ES2971217T3 - Conjugado de paclitaxel-ácido hialurónico en el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo invasivo - Google Patents
Conjugado de paclitaxel-ácido hialurónico en el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo invasivo Download PDFInfo
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Abstract
Se describe una composición farmacéutica, compuesta esencialmente por el profármaco paclitaxel asociado a diluyentes/excipientes farmacológicamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) mediante instilaciones intravesicales según una dosis única semanal de 600 mg de dicho profármaco, o dos dosis semanales iguales a un total de 1.200 mg, durante 12 o 6 semanas consecutivas de tratamiento. El profármaco de paclitaxel utilizado se preparó según un proceso de síntesis indirecta entre moléculas de ácido hialurónico (HA) y paclitaxel mediante la introducción de un espaciador (ácido 4-bromobutírico) entre el ácido hialurónico y el agente quimioterapéutico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Conjugado de paclitaxel-ácido hialurónico en el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo invasivo
OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un profármaco de paclitaxel asociado con diluyentes/excipientes farmacológicamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) mediante instilaciones intravesicales de acuerdo con un esquema terapéutico que implica la administración de una dosis única semanal de 600 mg de dicho profármaco durante 12 semanas consecutivas de tratamiento.
El profármaco de paclitaxel utilizado fue preparado de acuerdo con un proceso de síntesis indirecta entre moléculas de ácido hialurónico (HA) y paclitaxel mediante la introducción de un espaciador (ácido 4-bromobutírico) entre el ácido hialurónico y el agente quimioterapéutico.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Los tumores malignos de la vejiga se forman habitualmente a partir de su tejido epitelial y, por lo tanto, son carcinomas. Sólo en muy pocos casos, el cáncer de vejiga tiene un origen diferente y, por lo tanto, pertenece a las categorías de melanomas, linfomas o sarcomas. La mayoría de los tumores de vejiga son carcinomas de transición (o uroteliales), ya que derivan del epitelio de transición. Los carcinomas de vejiga de células escamosas y los adenocarcinomas son mucho más raros.
Un tumor que invade el músculo detrusor se denomina carcinoma músculo invasivo (MIBC) ya que tiende a metastatizar diseminándose a los ganglios linfáticos o a otros órganos; sin embargo, aproximadamente el 75-85% de los pacientes recién diagnosticados tienen un carcinoma de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) que se clasifica como:
- Ta, carcinoma papilar confinado a la superficie de la mucosa (alrededor del 70% de los NMIBC);
- T1, carcinoma papilar que atraviesa la mucosa (alrededor del 20% de los NMIBC);
- CIS (CarcinomaIn Situ),un tumor plano confinado a la mucosa, a menudo multifocal (alrededor del 10% de los NMIBC), con un alto grado de anaplasia, se considera el precursor del carcinoma músculo invasivo.
El síntoma más común del cáncer de vejiga es la hematuria (sangre en la orina), en el 78,3% de los pacientes es macrohematuria o hematuria macroscópica, visible a simple vista. La sospecha de carcinoma también puede presentarse en pacientes con síntomas inespecíficos que afectan al tracto urinario inferior, asociados a un aumento del estímulo urinario y su frecuencia con disuria (dificultad para la emisión de orina). Estos síntomas son más frecuentes en pacientes con CIS respecto de los tumores papilares, en todos los casos sugieren la necesidad de una evaluación urológica. La ausencia de marcadores tumorales específicos y la variabilidad con la que se presenta la hematuria se encuentran entre las principales causas de infraestimación de este tumor. La confirmación diagnóstica se obtiene con un examen histológico mediante biopsia transuretral.
El estándar de tratamiento del cáncer de vejiga es la resección transuretral del tumor de vejiga (TURBT). La cirugía endoscópica puede ir seguida de:
- para NMIBC: instilaciones intravesicales de fármacos quimioterapéuticos como, por ejemplo, mitomicina C, o inmunoterapias como el bacilo de Calmette-Guérin (BCG). El tratamiento con BCG es actualmente la mejor terapia para el CarcinomaIn Situ.La finalidad de estas instilaciones es la prevención de las recurrencias que se presentan con una frecuencia del 30-60% y que requieren un seguimiento del paciente durante al menos 5 años;
- para MIBC: cistectomía y radioterapia a menudo en combinación con quimioterapia.
La cistectomía radical es un procedimiento quirúrgico que implica extirpar la vejiga y posiblemente otros órganos pélvicos.
La clasificación de riesgo de recurrencia y progresión de la enfermedad que se obtiene del examen histológico permite definir la oportunidad de los siguientes tratamientos adyuvantes:
- los pacientes con bajo riesgo de recurrencia se someten a TURBT para eliminar todas las lesiones visibles, posteriormente reciben (dentro de las primeras horas después de la cirugía) una dosis perioperatoria única de quimioterapia intravesical;
- los pacientes con riesgo intermedio de recurrencia y bajo riesgo de progresión son sometidos a la administración de una única dosis perioperatoria de quimioterapia intravesical, seguida de una terapia adyuvante basada en quimioterapia intravesical o instilaciones inmunoterapéuticas (BCG);
- los pacientes con alto riesgo de progresión (especialmente con CIS) siempre son sometidos a terapia adyuvante intravesical con BCG; sin embargo, un alto porcentaje de pacientes adquiere resistencia a este tratamiento. Para los pacientes que no responden o son refractarios a BCG, la única opción terapéutica que queda es, por lo tanto, la cistectomía radical con derivación urinaria concomitante, de lo contrario el carcinoma evoluciona hacia la forma infiltrante.
BCG es un fármaco mal tolerado que puede provocar diferentes efectos secundarios tales como prostatitis, orquitis, artritis y, rara vez, también obstrucciones uretrales. Un paciente que no responde a BCG es un paciente que no se beneficia de esta terapia, generalmente pertenece al grupo de pacientes que han sido tratados previamente con BCG pero que posteriormente ya no responden a la misma terapia, mientras que los pacientes definidos como refractarios son aquellos para quienes los efectos tóxicos del fármaco superan con creces los beneficios.
El tratamiento del cáncer de vejiga es uno de los más costosos debido a las altas tasas de recurrencia que, por lo tanto, requieren estrategias de vigilancia intensiva con exámenes periódicos (cistoscopia, análisis de sangre y orina).
En particular, el tratamiento de tumores no músculo invasivos (NMIBC) es más costoso que el de tumores invasivos (MIBC) específicamente debido a la alta tasa de recurrencias locales que implican intervenciones de resección repetidas y pruebas de control, además de ciclos de instilaciones intravesicales de quimioterapia o fármacos inmunoterapéuticos; por último, cabe señalar que en el caso de CIS que no responden al tratamiento con BCG, la única opción terapéutica sigue siendo la cistectomía radical, una intervención muy invasiva que tiene importantes consecuencias en la calidad de vida del paciente.
En Italia, el coste anual para el tratamiento de esta enfermedad representa el 7% de todo el gasto en materia de salud, ya que el cáncer de vejiga es el quinto cáncer en el mundo occidental por incidencia y el segundo entre los tumores del tracto urinario después del carcinoma de próstata.
El paclitaxel (Taxol®) es un agente antitumoral (Huizing MT et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404) que ejerce su acción antiproliferativa actuando sobre la organización de los microtúbulos del sistema citoesquelético celular, impidiendo su reorganización normal durante la división mitótica (Manfredi JJ et al., J Cell Biol, 1982, 94: 688-696).
Las principales indicaciones terapéuticas del paclitaxel son el tratamiento del cáncer de mama avanzado, cáncer de pulmón, cáncer de ovario resistente al tratamiento de quimioterapia estándar, cáncer de vejiga, cáncer de próstata y endometrio. Debido a su alta lipofilicidad, la administración de este agente quimioterapéutico genera numerosos problemas, pero, por su eficacia, ciertamente también es un candidato para el tratamiento local del cáncer de vejiga; Sin embargo, las altas concentraciones del fármaco utilizado para las instilaciones en la vejiga hacen que el paclitaxel penetre en el urotelio, lo que produce una absorción tóxica sistémica significativa de este fármaco.
El disolvente de solubilización utilizado actualmente en los protocolos clínicos normales para la administración de paclitaxel es Cremophor EL que, sin embargo, provoca múltiples fenómenos de hipersensibilidad.
En los últimos años se han realizado numerosos intentos experimentales para superar los problemas resultantes de la formulación de paclitaxel en Cremophor, tanto para hacerlo soluble en agua como también para definir nuevos procedimientos de administración. Se han realizado intentos, por ejemplo, de encapsular el agente anticancerígeno mencionado anteriormente en liposomas, nanocápsulas y microesferas que consisten en una pared polimérica formada por copolímeros biodegradables (tales como ácido poliláctico o polifosfoéster) y copolímeros no biodegradables (tales como como etileno-acetato de vinilo).
También se han realizado intentos para preparar micelas coprecipitando paclitaxel con fosfatidilcolina/sales biliares en disolvente orgánico (Nuijen B et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).
Se han realizado varios intentos para solubilizar el fármaco antes mencionados con ciclodextrinas, pero las nuevas formulaciones no han dado los resultados deseados (Nuijen B et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143 153).
También se conoce el uso de PEG (polietilenglicol) para la derivatización del fármaco quimioterapéutico antes mencionado mediante su esterificación; sin embargo, la nueva molécula demostró ser extremadamente soluble en agua, pero con una estabilidad limitada.
Finalmente, se desarrolló un sistema de liberación de paclitaxel conjugándolo con la proteína albúmina sérica (HSA): se encontró que el conjugado de paclitaxel-HSA era extremadamente soluble en agua, capaz de transportar hasta 30 moléculas de agente quimioterapéutico, pero los experimentosin vitrorevelaron una eficacia antitumoral menor en comparación con el paclitaxelper se(Nuijen B et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).
También se sintetizó recientemente el conjugado de paclitaxel con ácido hialurónico (HA) derivatizado con moléculas de hidrazida unidas al grupo carboxilo del HA mediante un enlace amida (Luo Y et al., Biomacromolecules. 2000, 1(2): 208- 218).
El enlace entre paclitaxel y HA permite que el fármaco llegue directamente a la superficie de la membrana de la célula tumoral, caracterizándose dicha célula por una sobreexpresión del receptor de HA, CD44. Por lo tanto, el paclitaxel conjugado con HA demuestra ser capaz de unirse específicamente al CD44 de la célula tumoral, permitiéndole entrar en el citoplasma celular donde se activa gracias a la hidrólisis del enlace fármaco/HA. Este mecanismo de transporte selectivo de fármacos se denomina "dirigido" a la célula diana.
Además, el artículo de BASSI et al.: "Paclitaxel-Hyaluronic Acid for Intravesical Therapy of Bacillus Calmette-Guérin Refractory CarcinomaIn Situof the Bladder: Results of a Phase I Study(Paclitaxel-ácido hialurónico para la terapia intravesical del carcinoma refractario al bacilo de Calmette-Guérin in situ de la vejiga: resultados de un estudio de faseI)", JOURNAL OF UROLOGY, vol. 185, no. 2, 1 de febrero de 2011 (2011-02-01), páginas 445-449, XP027595068, divulga el uso de un conjugado de paclitaxel y ácido hialurónico, que se denomina ONCOFID-P-B y se sintetiza usando ácido 4-bromobutírico. El conjugado se utilizó en un estudio clínico de fase I en pacientes con carcinomain siturefractario a BCG. El grado de derivatización fue del 16,3%. El conjugado se administró semanalmente en un ciclo de 6 semanas. La primera dosis fue de 150 mg, la dosis del siguiente nivel fue de 300, 450, 600 y 750 mg.
El HA es un heteropolisacárido compuesto de residuos alternos de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina. Es un polímero de cadena lineal con un peso molecular que oscila entre 50.000 y 13 x 106 Da, dependiendo de la fuente de la que se obtenga y de los procedimientos de preparación utilizados. Está presente en la naturaleza en los geles pericelulares, en la sustancia fundamental del tejido conectivo de los organismos vertebrados (de los cuales representa uno de los componentes principales), en el líquido sinovial de las articulaciones, en el humor vítreo y en el cordón umbilical.
La presente invención propone superar los inconvenientes de la técnica anterior descrita anteriormente y se refiere a una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un profármaco de paclitaxel asociado con diluyentes/excipientes farmacológicamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga no infiltrante mediante instilaciones intravesicales. de acuerdo con un esquema terapéutico que implica la administración de una dosis única semanal de 600 mg de dicho profármaco durante 12 semanas consecutivas de tratamiento.
El profármaco de paclitaxel utilizado en el esquema terapéutico descrito anteriormente se preparó de acuerdo con un proceso de síntesis indirecta entre moléculas de ácido hialurónico (HA) y paclitaxel, mediante la introducción de un espaciador (ácido 4-bromobutírico) entre el ácido hialurónico y el agente quimioterapéutico. Esta síntesis se describe en el documento de patente EP2045270, que afirma que la conjugación con HA vuelve soluble el paclitaxel: por lo tanto, su administración puede ser realizada sin los múltiples fenómenos de hipersensibilización que usualmente se producen durante el uso del fármaco debido a la presencia de Cremophor EL, el disolvente de solubilización actualmente utilizado en protocolos clínicos normales para la administración de paclitaxel, como fármaco liposoluble.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que consiste en un profármaco de paclitaxel asociado con diluyentes/excipientes farmacológicamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) mediante instilación intravesical, en particular carcinomain situ(CIS) de vejiga y preferentemente en el tratamiento de CIS que no responde o refractario es al tratamiento con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG), en el que dicha composición farmacéutica se administra como una dosis única semanal de 600 mg durante 12 semanas consecutivas de tratamiento, en el que el profármaco de paclitaxel consiste en el conjugado químico entre paclitaxel y ácido hialurónico mediante la introducción de moléculas de ácido 4-<bromobutírico como espaciador entre>H<a y paclitaxel, estando dicho HA indirectamente unido al paclitaxel mediante>el enlace éster entre el carboxilo de HA y el espaciador de ácido 4-bromobutírico unido a su vez con un enlace éster a través de su carboxilo al grupo hidroxilo del carbono en C2' de paclitaxel, con un grado de derivatización dentro del intervalo de 18-21% peso/peso, preferentemente igual a 20% p/p, estando el grado de derivatización del profármaco definido como el porcentaje en peso de paclitaxel frente al peso del profármaco de paclitaxel-HA.
La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la presente invención es preferentemente para su uso en el tratamiento de CIS que no responde o es refractario al tratamiento con BCG y el profármaco de paclitaxel-HA consiste en el conjugado químico entre paclitaxel y ácido hialurónico con un grado de derivatización dentro del intervalo de 18-21% peso/peso.
La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la presente invención es preferentemente para su uso en el tratamiento de carcinoma de vejiga no músculo invasivo (NMIBC), particularmente carcinomain situ(CIS) de vejiga y preferentemente en el tratamiento de CIS que no responde o es refractario al tratamiento con BCG, y el profármaco de paclitaxel-HA consiste en el conjugado químico entre paclitaxel y ácido hialurónico con un grado de derivatización igual al 20% peso/peso.
La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la presente invención es incluso más preferentemente para su uso en el tratamiento del carcinomain situ(CIS) de vejiga que no responde o es refractario al tratamiento con BCG.
En una realización preferente, la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la presente invención es para su uso en el tratamiento del carcinomain situ(CIS) de vejiga que no responde o es refractario al tratamiento con BCG, en el que dicha composición farmacéutica se administra como dosis única semanal de 600 mg durante 12 semanas consecutivas de tratamiento y dicho profármaco consiste en el conjugado químico entre paclitaxel y HA que tiene un peso molecular promedio en peso que oscila entre 160.000 a 230.000 Da, preferentemente con un grado de derivatización igual al 20% peso/peso.
En la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la presente invención, el profármaco de paclitaxel se formula preferentemente en agua isotónica estéril que contiene 5% de glucosa.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que consiste en un profármaco de paclitaxel asociado con diluyentes/excipientes farmacológicamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga mediante instilación intravesical, en la que dicha composición farmacéutica se administra (es decir, se instila en la vejiga):
• como una dosis única semanal de 600 mg durante 12 semanas consecutivas de tratamiento, en la que dicho profármaco de paclitaxel consiste en el conjugado químico entre paclitaxel y ácido hialurónico (en lo sucesivo definido como profármaco de paclitaxel-HA o simplemente profármaco) a través de ácido 4-bromobutírico con un grado de derivatización dentro del intervalo de 18%-21% peso/peso (p/p), preferentemente igual a 20% p/p,
en el que el cáncer de vejiga es un carcinoma no músculo invasivo (NMIBC), en particular carcinomain situ(CIS) de vejiga, preferentemente en el tratamiento de CIS que no responde o es refractario al tratamiento con BCG.
En la presente descripción, por el grado de derivatización del profármaco mencionado anteriormente, el Solicitante pretende definir el porcentaje en peso de paclitaxel frente al peso del profármaco de paclitaxel-HA, por lo tanto, 100 mg de dicho profármaco con un grado de derivatización que oscila entre 18% y 21% p/p, contendrá 18 mg, 19 mg, 20 mg o 21 mg del agente quimioterapéutico paclitaxel mencionado anteriormente dependiendo del grado de derivatización indicado: por consiguiente, para ilustrar mejor, el grado de derivatización al 20% p/p contiene 20 mg de paclitaxel por 100 mg de profármaco.
Sin embargo, es obvio para un experto en la técnica que al final de dichos procesos de síntesis industrial, siempre puede estar presente una pequeña variación en las relaciones de peso entre las moléculas, por lo que el Solicitante describe y reivindica posteriormente el intervalo de derivatización del profármaco antes mencionado que oscila entre 18% y 21% p/p, pretende reivindicar todos los valores porcentuales escritos que comprenden ± 1%: a modo de ejemplo, el grado de 20% p/p debe entenderse, por lo tanto, como siendo 20% ± 1%.
El profármaco de paclitaxel-HA usado en el esquema terapéutico descrito anteriormente se preparó de acuerdo con un proceso de síntesis indirecta (descrito en EP2045270) entre moléculas de ácido hialurónico y paclitaxel introduciendo moléculas de ácido 4-bromobutírico como espaciador entre el ácido hialurónico y el agente quimioterapéutico mencionado anteriormente, y se resume a continuación en un esquema amplio como sigue:
- el grupo carboxílico del espaciador se activa mediante un agente activador tal como, por ejemplo, una carbodiimida y, de este modo, se hace adecuado para la esterificación de la función hidroxilo del carbono en C2' de paclitaxel; el enlace que se forma de este modo entre el espaciador y el paclitaxel es de un tipo éster. La sustitución nucleofílica del carboxilo de HA por el bromo de dicho espaciador (es decir, el ácido 4-bromobutírico) se obtiene posteriormente, por contacto directo en medio anhidro con la sal de TBA (tetrabutilamonio) de HA. De este modo, también en este caso, se crea un enlace éster entre HA y el espaciador previamente unido al paclitaxel; alternativamente, la sustitución nucleofílica del carboxilo HA con el bromo del espaciador puede tener lugar antes de la unión del propio espaciador al componente taxánico.
En resumen, el profármaco de paclitaxel-HA reivindicado por el Solicitante tiene un enlace éster entre el carboxilo del polisacárido mencionado anteriormente y el espaciador, unido a su vez (de nuevo con un enlace éster) a través de su carboxilo al grupo hidroxilo de carbono en C2' de paclitaxel.
El HA utilizado para la síntesis del profármaco de paclitaxel-HA puede derivarse a partir de cualquier fuente, por ejemplo, mediante extracción de crestas de gallo (por ejemplo de acuerdo con los documentos de patente EP0138572 o WO2018020458), o mediante medios tecnológicos (por ejemplo de acuerdo con los documentos de patente EP2614088 o EP2614087), o preferentemente por fermentación (por ejemplo de acuerdo con el documento de patente EP0716688), y que tiene un peso molecular promedio en peso que oscila entre 400 y 3 * 106 Da, en particular entre 400 y 1 * 106 Da, incluso más particularmente de 160.000 a 230.000 Da (el peso molecular promedio en peso se refiere al calculado mediante el procedimiento de "viscosidad intrínseca" (Terbojevich et al., Carbohydr Res, 1986, 363-377)).
El profármaco de paclitaxel-HA con un grado de derivatización que oscila entre 18% y 21% p/p descrito y reivindicado por el Solicitante se prepara preferentemente a partir de un HA de origen fermentativo con un peso molecular promedio en peso que oscila entre 160.000 y 230.000 Da; es preferible el profármaco con un grado del 20% p/p, nuevamente preparado a partir de un HA de origen fermentativo con un peso molecular promedio en peso que oscila entre 160.000 y 230.000 Da, por lo tanto, 600 mg del profármaco de paclitaxel-HA mencionado anteriormente contienen 120 mg de agente quimioterapéutico paclitaxel.
El profármaco de paclitaxel-HA, reivindicado por el Solicitante en el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo invasivo, tiene por lo tanto el enlace éster entre el carboxilo del HA y el espaciador de ácido 4-bromobutírico, a su vez unido con un enlace éster por medio de su carboxilo al grupo hidroxilo del carbono en C2' de paclitaxel, con un grado de derivatización que oscila entre 18% y 21% p/p; el profármaco utilizado en el ensayoin vivodescrito a continuación se preparó a partir de un HA de origen fermentativo con un peso molecular promedio en peso que oscilaba entre 160.000 y 230.000 Da y con un grado de derivatización del 20% p/p.
El profármaco de paclitaxel-HA descrito y reivindicado se prepara como una composición farmacéutica con diluyentes/excipientes farmacológicamente aceptables; dicho profármaco se prepara preferentemente en agua isotónica estéril, que contiene 5% de glucosa, a fin de obtener esta composición como una solución acuosa estéril e isotónica que consiste esencialmente en el propio profármaco.
Ejemplo de la preparación del profármaco de paclitaxel-HA con un grado de derivatización del 20% p/p
Preparación del derivado de éster de HA (el HA usado para esta síntesis tiene un peso molecular promedio en peso que oscila entre 160.000 y 230.000 Da) con paclitaxel con un grado de esterificación del carboxilo del 20% p/p:
Se añadió 185,2 mg de ácido 4-bromobutírico, 254,6 mg de EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) y 32,4 mg de DMAP (4-dimetilaminopiridina) a 308,7 mg de paclitaxel disueltos en 15 ml de diclorometano. Posteriormente se añadió agua a la solución: se recogió la fase orgánica, separada de la fase acuosa (que contenía el residuo de bromuro), mientras que se eliminó la fase acuosa. A la solución orgánica obtenida se le añadieron 25 ml de N-heptano a 10 °C, obteniéndose la cristalización del producto intermedio, luego se aisló por filtración y posteriormente se secó. De esta manera, se obtuvieron 301 mg de producto intermedio seco. Se añadieron 164 mg de este intermedio a una solución de 566 mg de HA-TBA (sal de HA con tetrabutilamonio) disueltos en 26 ml de NMP. Después de 2 días de reacción a una temperatura de 38 °C, se añadió a la solución 1 ml de bromuro de sodio saturado. Después de 1 hora, se añadió lentamente etanol gota a gota. A continuación, el producto obtenido se precipitó en etanol puro y se lavó en etanol-agua (8,5/1,5), se volvió a lavar con etanol al 100% y después se secó a 40 °C. El producto se analizó mediante análisis HPLC para controlar el grado de derivatización real y el grado de pureza del profármaco preparado.
En el ensayo clínico que se describe a continuación, el Solicitante demostró cómo el tratamiento mediante instilación intravesical del profármaco al 20% (descrito anteriormente) en pacientes con CIS que no responde o es refractario a BCG, como una administración única en una dosis semanal de 600 mg durante 12 semanas consecutivas de tratamiento, provocó la resolución completa del carcinoma CIS en 15 pacientes de los 20 tratados, sustrayéndolos de este modo de la cistectomía radical necesaria para evitar la progresión de este carcinoma hacia su forma metastásica.
Ensayos clínicos
Objetivos:
1. Evaluar la eficacia del procedimiento de tratamiento para el cáncer de vejiga NMIBC, en particular el CarcinomaIn Situ(CIS) que no responde o es refractario a BCG, mediante la instilación intravesical de la composición farmacéutica que consiste esencialmente en el profármaco de paclitaxel-HA administrado como una única dosis semanal de 600 mg durante 12 semanas consecutivas, en la que dicho profármaco tiene un grado de derivatización del 20% p/p; esta evaluación se realiza mediante cistoscopia de la vejiga al final del tratamiento, y biopsia relativa de la mucosa vesical con citología de su urotelio. "Paciente con respuesta positiva completa" (CR) se define como un paciente que, al final de las 12 instilaciones, tiene tanto el examen bióptico con citología como la cistoscopia relativa negativa, es decir, no hay células tumorales presentes o detectables en todo el espesor de la mucosa;
2. Evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento con dicho profármaco, analizando/registrando no sólo todos los eventos adversos que ocurren durante y al final del tratamiento, sino también evaluando la posible absorción sistémica de paclitaxel después de la administración del profármaco. Para ello, los pacientes son sometidos periódicamente a análisis hematológicos con análisis de orina y reconocimiento médico.
Preparación de la composición farmacéutica del profármaco de paclitaxel-HA.
La forma farmacéutica final se presentó como una solución para instilación intravesical que consistía en 600 mg del profármaco de paclitaxel-HA descrito anteriormente, preparado en 50 ml de agua isotónica estéril que contenía 2,5 mg de glucosa (por lo tanto, el profármaco se preparó en un 5% glucosa).
Esta solución tenía una concentración final de profármaco en glucosa de 12 mg/ml.
Tratamiento
Al final del ensayo, se reclutaron 20 pacientes con CIS que no respondían o eran refractarios a BCG, es decir, pacientes candidatos a una cistectomía radical, ya que el tratamiento del paciente con el bacilo de Calmette-Guérin no había conducido a ninguna respuesta positiva a esta inmunoterapia. Fueron tratados de conformidad con el protocolo descrito y reivindicado, es decir, mediante instilación intravesical con una dosis única semanal de 600 mg de profármaco de paclitaxel-HA (previamente descrito) durante 12 semanas consecutivas de tratamiento. La solución en glucosa que contenía el profármaco se infundió lentamente en la vejiga (en 5 minutos) mediante un catéter intravesical, seguido de un tiempo de residencia del fármaco en la vejiga de 120 minutos; durante este tratamiento se indicó al paciente que girara sobre su lado derecho alternando con su lado izquierdo cada 30 minutos para asegurar un contacto completo de la composición en toda la superficie interna de la vejiga.
Cualquier evento adverso fue reportado rápidamente al médico quien realizó controles periódicos. También se tomaron muestras de sangre tanto al inicio del ensayo como al final de cada instilación, para evaluar la absorción sistémica de paclitaxel. Al finalizar el ensayo, cada paciente fue sometido a un examen médico con cistoscopia y biopsia de la mucosa vesical con citología de urotelio, muestras hematológicas y análisis de orina, para la evaluación clínica final.
Resultados
1. Evaluación de la eficacia del procedimiento de tratamiento de CIS que no responde o es refractario a BCG:
Se clasificaron 15 de 20 pacientes tratados como pacientes con respuesta positiva completa y, por lo tanto, definidos con CR: este resultado mostró por lo tanto cómo el 75% de los pacientes tratados, todos ellos potencialmente candidatos a una cistectomía radical para reducir el riesgo de transformación del tumor a partir de NMIBC a MIBC, fueron CR al ser pacientes negativos tanto al examen endoscópico como al análisis bióptico al no presentar ninguna célula tumoral detectable a nivel de vejiga tras la citología de mucosa y urotelio.
2. Evaluación de la seguridad y tolerabilidad del tratamiento con este profármaco:
Los análisis de sangre de los pacientes tratados para evaluar la posible absorción sistémica de paclitaxel no produjeron valores cuantificables del fármaco; además, no se reportaron eventos adversos como "graves", ni hubo cambios significativos en los valores hematológicos y clínicos medidos periódicamente en los pacientes reportados, sin alteración de sus signos vitales.
Este ensayo clínico demostró de forma inequívoca la eficacia del procedimiento de tratamiento objeto de la invención ya que permitió que los pacientes con CIS que no respondían o eran refractarios al tratamiento con BCG pudieran evitar la cistectomía radical.
Con la presente solicitud de patente, el Solicitante describe y reivindica una composición farmacéutica que consiste esencialmente en el profármaco de paclitaxel-HA asociado con diluyentes/excipientes farmacológicamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) mediante instilación intravesical, en particular de carcinomain situ(CIS) de vejiga, preferentemente en el tratamiento de CIS que no responde o es refractario al tratamiento con BCG, en el que esta composición farmacéutica se administra como una dosis única semanal de 600 mg durante 12 semanas consecutivas de tratamiento en el que dicho profármaco consiste en el conjugado químico entre paclitaxel y HA, que tiene preferentemente un peso molecular promedio en peso que oscila entre 160.000 y 230.000 Da, en el que dicho HA está unido indirectamente a paclitaxel a través del enlace éster entre el carboxilo de HA y el espaciador de ácido 4-bromobutírico, unido a su vez con un enlace éster a través de su carboxilo al grupo hidroxilo del carbono en C2' de paclitaxel con un grado de derivatización dentro del intervalo de 18-21% peso/peso (definido como el porcentaje en peso de paclitaxel frente al peso del profármaco de paclitaxel-HA), y preferentemente igual al 20% p/p.
Claims (6)
1. Una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un profármaco de paclitaxel asociado con diluyentes/excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) mediante instilación intravesical, en particular carcinomain situ(CIS) de vejiga y preferentemente en el tratamiento de CIS que no responde o es refractario al tratamiento con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG), en el que dicha composición farmacéutica se administra como una dosis única semanal de 600 mg durante 12 semanas consecutivas de tratamiento, y en el que el profármaco de paclitaxel consiste en el conjugado entre paclitaxel y ácido hialurónico (HA) introduciendo moléculas de ácido 4-bromobutírico como un espaciador entre HA y paclitaxel, estando dicho HA unido indirectamente al paclitaxel a través del enlace éster entre el carboxilo de HA y el espaciador de ácido 4-bromobutírico unido a su vez con un enlace éster a través de su carboxilo al grupo hidroxilo del carbono en C2' de paclitaxel, con un grado de derivatización dentro del intervalo de 18-21% peso/peso, preferentemente 20% p/p, estando el grado de derivatización del el profármaco definido como el porcentaje en peso de paclitaxel frente al peso del profármaco de paclitaxel-HA.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC), en particular el carcinomain situ(CIS) de vejiga y preferentemente en el tratamiento de CIS que no responde o es refractario al tratamiento con BCG, en el que el profármaco de paclitaxel-HA consiste en el conjugado químico entre paclitaxel y ácido hialurónico con un grado de derivatización igual al 20% peso/peso.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para su uso en el tratamiento del carcinomain situ(CIS) de vejiga que no responde o es refractario al tratamiento con BCG.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento del carcinomain situ(CIS) de vejiga que no responde o es refractario al tratamiento con BCG, en la que dicho profármaco consiste en el conjugado químico entre paclitaxel y HA que tiene un peso molecular promedio en peso que oscila entre 160.000 y 230.000 Da.
5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el profármaco de paclitaxel-HA consiste en el conjugado químico entre paclitaxel y ácido hialurónico con un grado de derivatización igual al 20% peso/peso.
6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el profármaco de paclitaxel se formula en agua isotónica estéril que contiene 5% de glucosa.
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