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ES2968227T3 - Compuestos, composiciones y procedimientos de uso - Google Patents

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ES2968227T3 ES17883239T ES17883239T ES2968227T3 ES 2968227 T3 ES2968227 T3 ES 2968227T3 ES 17883239 T ES17883239 T ES 17883239T ES 17883239 T ES17883239 T ES 17883239T ES 2968227 T3 ES2968227 T3 ES 2968227T3
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Duane Burnett
Joseph VACCA
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Aquinnah Pharmaceuticals Inc
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Abstract

En el presente documento, se describen compuestos, composiciones y métodos para modular la formación de inclusiones y gránulos de estrés en células relacionadas con la aparición de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades musculoesqueléticas, cáncer, enfermedades oftalmológicas e infecciones virales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos, composiciones y procedimientos de uso
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a compuestos, composiciones y su uso en procedimientos para modular la formación de inclusiones y gránulos de estrés en células, y para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades musculoesqueléticas, cáncer, enfermedades oftalmológicas e infecciones víricas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Uno de los rasgos distintivos de muchas enfermedades neurodegenerativas es la acumulación de inclusiones proteicas en el cerebro y el sistema nervioso central. Estas inclusiones son agregados insolubles de proteínas y otros componentes celulares que provocan daños en las células y alteran su funcionamiento. Se ha encontrado que proteínas como la tau, la a-sinucleína, la huntingtina y la □-amiloide forman inclusiones en el cerebro y están relacionadas con el desarrollo de varias enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y la enfermedad de Huntington. Recientemente, la proteína TDP-43 fue identificada como uno de los principales componentes de las inclusiones proteicas que tipifican las enfermedades neurogenerativas Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) y Demencia Lobar Frontotemporal con inclusiones de ubiquitina (FTLD-U) (Ash, P.E., et al. (2010) Hum Mol Genet 19(16):3206-3218; Hanson, K.A., et al. (2010) J Biol Chem 285:11068-11072; Li, Y., et al. (2010) Proc Natl Acad Sci U.S.A. 107(7):3169-3174; Neumann, M., et al. (2006) Science 314:130-133; Tsai, K.J.,etal. (2010) JExpMed207:1661-1673; Wils, H., et al. (2010) Proc Natl Acad Sci U.S.A. 170:3858-3863). Las anomalías en la biología de TDP-43 parecen ser suficientes para causar la enfermedad neurodegenerativa, ya que los estudios han indicado que las mutaciones en TDP-43 se producen en la ELA familiar (Barmada, S.J., et al. (2010) J Neurosci 30:639-649; Gitcho, M.A., et al. (2008) Ann Neurol 63(4): 535-538; Johnson, B.S., et al. (2009) J Biol Chem 284:20329-20339; Ling, S.C., et al. (2010) Proc Natl Acad Sci U.S.A. 107:13318-13323; Sreedharan, J., et al. (2008) Science 319:1668-1672).
Además, se ha encontrado que TDP-43 desempeña un papel en la maquinaria de los gránulos de estrés (Colombrita, C., etal. (2009) J Neurochem 111(4):1051-1061; Lies-Yesucevitz, L., etal. (2010) PLoS One 5(10):e13250). El análisis de la biología de las principales proteínas que se acumulan en otras enfermedades neurodegenerativas ha permitido importantes avances en nuestra comprensión de la fisiopatología de las inclusiones de TDP-43, así como el desarrollo de nuevas plataformas de descubrimiento de fármacos.
El docunento WO2012162249 describe procedimientos para modular la formación de inclusiones y gránulos de estrés en células.
En la actualidad, se cree que los agregados que se acumulan en enfermedades neurodegenerativas como la ELA, la FTLD-U, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington se acumulan lentamente y son muy difíciles de desagregar o quizás no se pueden desagregar. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de composiciones y procedimientos que puedan disgregar rápidamente estas proteínas acumuladas, más específicamente, TDP-43 y/o inhibir la formación de agregados por completo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada una de las variables y subvariables del mismo se describen en el presente documento, por ejemplo, en la Descripción Detallada que figura a continuación. En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) se formula como una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica).
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, una enfermedad o trastorno musculoesquelético, un cáncer, una enfermedad o trastorno oftalmológico(por ejemplo,una enfermedad o trastorno retiniano), y/o una infección viral.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la modulación de gránulos de estrés. En algunas realizaciones, el sujeto padece una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, una enfermedad o trastorno musculoesquelético, un cáncer, una enfermedad o trastorno oftalmológico(por ejemplo,una enfermedad o trastorno retiniano) y/o una infección vírica.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la modulación de la formación de la inclusión de TDP-43. En algunas realizaciones, el sujeto padece una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, una enfermedad o trastorno musculoesquelético, un cáncer, una enfermedad o trastorno oftalmológico(por ejemplo,una enfermedad o trastorno retiniano) y/o una infección vírica. Cualquier procedimiento de tratamiento que comprenda la administración del compuesto (I) de la presente invención, no forma parte de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
FIG. 1 es una tabla de compuestos ejemplares de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig o enfermedad de Charcot, es una enfermedad neurodegenerativa mortal que se presenta con una incidencia aproximada de 1/100.000 (Mitchell, J.D. y Borasio, G.D., (2007) Lancet 369:2031-41). En la actualidad no existe ninguna terapia para la ELA, y el tiempo medio de supervivencia de los pacientes desde la aparición de la enfermedad es de unos cuatro años. La ELA se presenta con debilidad motora en las extremidades distales que progresa rápidamente hacia las proximales (Mitchell, J.D. y Borasio, G.D., (2007) Lancet 369:2031-41; Lambrechts, D.E., et al. (2004) Trends Mol Med 10:275-282). Los estudios de la última década han indicado que la TDP-43 es la principal proteína que se acumula en las motoneuronas afectadas en la ELA esporádica (Neumann, M., et al. (2006) Science 314:130-133). Se desconocen las causas de la ELA esporádica, pero la identificación de las principales especies patológicas que se acumulan en la médula espinal de los pacientes de ELA representa un avance fundamental para la investigación de esta enfermedad. Hasta la fecha, la TDP-43 es la única proteína que se ha relacionado tanto genética como patológicamente con la ELA esporádica, que representa la forma predominante de la enfermedad. Múltiples trabajos han identificado mutaciones en TDP-43 asociadas a ELA esporádica y familiar (Sreedharan, J., et al. (2008) Science 319:1668-1672; Gitcho, M.A., et al. (2008)Ann Neurol 63(4):535-538; Neumann, M., et al. (2006) Science 314:130-133). Los inhibidores de la muerte celular y de las inclusiones ligadas al TDP-43 representan un enfoque terapéutico novedoso para la ELA, y también pueden dilucidar la vía bioquímica ligada a la formación de inclusiones de TDP-43 (Boyd, J.B., et al. (2014) J Biomol Screen 19(1):44-56). Como tal, TDP-43 representa una de las dianas más prometedoras para la farmacoterapia de la ELA.
TDP-43 es una proteína nuclear de unión a ARN que se transloca al citoplasma en momentos de estrés celular, donde forma inclusiones citoplasmáticas. Estas inclusiones se colocalizan entonces con agregados reversibles de proteína-ARNm denominados "gránulos de estrés" (SG) (Anderson P. y Kedersha, N. (2008) Trends Biochem Sci 33:141-150; Kedersha, N. yAnderson, P. (2002) Biochem SocTrans 30:963-969; Lagier-Tourenne, C., et al. (2010) Hum Mol Genet 19:R46-R64). Bajo muchas condiciones inductoras de estrés(por ejemplo,tratamiento con arsenito, privación de nutrientes), TDP-43 puede co-localizarse con SGs. La naturaleza reversible de la agregación basada en SG ofrece una vía biológica que podría aplicarse para revertir la patología y la toxicidad asociadas a la formación de inclusiones de TDP-43. Los estudios muestran que los agentes que inhiben la formación de SG también inhiben la formación de inclusiones de TDP-43 (Liu-Yesucevitz, L., et al. (2010) PLoS One 5(10):e13250). La relación entre TDP-43 y los gránulos de estrés es importante porque proporciona un enfoque novedoso para dispersar las inclusiones de TDP-43 utilizando vías fisiológicas que normalmente regulan este proceso SG reversible.... La investigación de los elementos particulares de la vía de la SG que regulan la formación de la inclusión de TDP-43 puede identificar enfoques selectivos de intervención terapéutica para retrasar o detener la progresión de la enfermedad. La biología de los gránulos de estrés también regula la autofagia y la apoptosis, ambas relacionadas con la neurodegeneración. Por lo tanto, los compuestos que inhiben la agregación de TDP-43 pueden desempeñar un papel en la inhibición de la neurodegeneración.
Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento debe interpretarse como una referencia a los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Compuestos
Por consiguiente, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A es cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; el anillo B es indolilo o pirrolopiridinilo; o bencimidazolilo; X es C(R')(R"), O, o S(O)x; L<1>es -NHCH<2 ->; L<2>es -C(O)NRA<'>o -NRAC(O)-; cada R1 es independientemente alquilo C i-C6, halo, azido, ciclopropilo, 2-propiniloxi, ciano, -C(O)RD, o-ORB; cada R3 es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, ciano, nitro, azido, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -ORB, -C(O)RD, -C(O)ORB, -NRARC, -NRAC(O)RD, -S(O)xRE, -OS(O)xRE, -C(O)NRAS(O)xRE, -NRAS(O)xRE, o -S(O)xNRA, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-5 R5; o cada R2 es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, ciano o nitro; cada uno de R' y R" es independientemente H, alquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6; cada R5 es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, ciano u oxo; o dos R5, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo (por ej, un anillo de 3-7 miembros), opcionalmente sustituido con 1-5 R6; cada RA, RB, RC, RDo RE es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 R6; o RA y RC, junto con los átomos a los que está unido cada uno, forman un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 R8; cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, heteroalquenilo C2-C6, heteroalquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, ciano o nitro; cada uno de n, o y p es independientemente 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6; y x es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, el anillo A es un arilo o un heteroarilo. En algunas realizaciones, el anillo A es arilo. En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo. En algunas realizaciones, el anillo A es
En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo. En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo nitrogenado (por ejemplo, un heteroarilo nitrogenado de 6 miembros). En algunas realizaciones, el anillo A es piridilo o pirimidinilo. En algunas realizaciones, el anillo A es
En algunas realizaciones, el anillo A es un benzofurano o un azabenzofurano. En algunas realizaciones, el anillo A es
en el que cada grupo R1 puede estar en un anillo de 5 o 6 miembros).
En algunas realizaciones, el anillo A es un benzoxazol (por ejemplo,
en el que cada grupo R1 puede estar en un anillo de 5 o 6 miembros).
En algunas realizaciones, el anillo A es un isoxazol (por ejemplo,
En algunas realizaciones, el anillo A es un cicloalquilo. En algunas realizaciones, el anillo A es un cicloalquilo de 3 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es ciclopropilo (por ejemplo,
)-En algunas realizaciones, el anillo A es indanilo (por ejemplo,
en el que cada grupo R1 puede estar en el anillo de 5 o 6 miembros).
En algunas realizaciones, el anillo A es un heterociclilo. En algunas realizaciones, el anillo A es un heterociclo de 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es un heterociclilo oxigenado. En algunas realizaciones, el anillo A es tetrahidropiranilo (por ejemplo,
)-En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
donde n es 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, o es 0.
En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1.
En algunas realizaciones, R1 es Me, fluoro, cloro, azido, ciclopropilo, 2-propiniloxi, ciano, -C(O)-(4-etinil)fenil), -OCH3 u -OCF3. En algunas realizaciones, R1 es halo (por ejemplo, fluoro o cloro).
En algunas realizaciones, el anillo B es
, por ejemplo,
en el que cada grupo R3 , si no se especifica, puede estar en un anillo de 5 o 6 miembros). En algunas realizaciones, el anillo B es indolilo
en el que cada grupo R3 , si no se especifica, puede estar en el anillo de 5 o 6 miembros).
En algunas realizaciones, el anillo B es
en el que cada grupo R3 , si no se especifica, puede estar en el anillo de 5 o 6 miembros).
En algunas realizaciones, p es 0. En algunas realizaciones, p es 1.
En algunas realizaciones, R<3>es -ORB(p. ej.,-OCH<3>uOCF<3>), haloalquilo C<1 ->C<6>(p. ej.,-CF<3>), halo(p. ej.,F o Cl), amino, azido, nitro, ciano, cicloalquilo(p. ej.,ciclopropilo) o S(O)xRe(p. ej.,-SO<2>Me). En algunas realizaciones, R<3>es -ORB(por ejemplo,-OCH<3>u OCF<3>).
En algunas realizaciones, X es C(R')(R"). En algunas realizaciones, cada uno de R' y R" es independientemente H. En algunas realizaciones, X es S(O)x. En algunas realizaciones, x es 1. En algunas realizaciones, x es 2. En algunas realizaciones, X es SO2.
En algunas realizaciones, X es O.
En algunas realizaciones, L<2>es C(O)NRA<->. En algunas realizaciones, RA es alquilo C<1 ->C<6>(porejemplo, -CH<2>CH<3>) o C<1 ->C<6>haloalquilo(por ejemplo,-CH<2>CF<3>). En algunas realizaciones, RA es alquilo C<1 ->C<6>(por ejemplo,-CH<2>CH<3>). En algunas realizaciones, rA es haloalquilo C<1 ->C<6>(por ejemplo, -CH<2>CF<3>).
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), o (I-d):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Anillo A, Anillo B, X, L1, L2, R1, R2, R3, n, o, p, y sus subvariables son como se ha descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-e):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Anillo A, Anillo B, L1, L2, R1, R2, R3, n, o, p, y sus subvariables son como se ha descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-f), Fórmula (I-g), o Fórmula (I-h):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo A, L1, L2, R1, R2, R3, n, p y sus subvariables son como se ha descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-i), Fórmula (I-j), o Fórmula (I-k):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L1, L2, R1, R2, R3, n, p y sus subvariables son como se ha descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I)(por ejemplo,el compuesto de las Fórmulas (I-a), (I-b), (I-c), (I d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), o (I-k)) es un compuesto descrito en la FIG. 1.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
�
Compuestos deuterados
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, algunos compuestos de Fórmula (I)) están enriquecidos con deuterio.
El deuterio (Do 2H) es un isótopo estable y no radiactivo del hidrógeno y tiene un peso atómico de 2,0144. El hidrógeno se presenta de forma natural como una mezcla de los isótopos 1H (hidrógeno o protio), D(2Ho deuterio) y T (3Ho tritio). La abundancia natural de deuterio es del 0,015 %. Un experto en la materia reconoce que en todos los compuestos químicos con un átomo de H, el átomo de H representa en realidad una mezcla de H y D, siendo aproximadamente el 0,015 % D. Por lo tanto, los compuestos con un nivel de deuterio enriquecido superior a su abundancia natural del 0,015 % deben considerarse no naturales y, en consecuencia, novedosos con respecto a sus homólogos no enriquecidos.
Los efectos de la modificación del deuterio sobre las propiedades metabólicas de un compuesto no son predecibles, incluso cuando los átomos de deuterio se incorporan en lugares conocidos del metabolismo. Sólo preparando y probando realmente un compuesto deuterado se puede determinar si la tasa de metabolismo diferirá de la de su homólogo no deuterado, y en qué medida. Véase, por ejemplo, Fukuto et al. (J. Med. Química. 1991, 34, 2871-76). Muchos compuestos tienen múltiples sitios donde es posible el metabolismo. El lugar o lugares donde se requiere la sustitución por deuterio y el grado de deuteración necesario para ver un efecto sobre el metabolismo, si lo hay, serán diferentes para cada compuesto.
A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Asimismo, a menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "D" o "deuterio", se entiende que la posición tiene deuterio en una abundancia que es al menos 3000 veces mayor que la abundancia natural de deuterio, que es del 0,015 % (es decir, el término "D" o "deuterio" indica al menos aproximadamente 45 % de incorporación de deuterio).
El término "factor de enriquecimiento isotópico", tal como se utiliza aquí, significa la relación entre la abundancia isotópica de D en la posición especificada en un compuesto de esta invención y la abundancia natural de ese isótopo.
El aumento de la cantidad de deuterio presente en un compuesto (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) se denomina "enriquecimiento en deuterio", y tales compuestos se denominan compuestos "enriquecidos en deuterio". Si no se indica específicamente, el porcentaje de enriquecimiento se refiere al porcentaje de deuterio presente en el compuesto.
En otras realizaciones, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada deuterio presente en un sitio designado en un sitio potencial de deuteración en el compuesto de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio).5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio). Se entiende que el factor de enriquecimiento isotópico de cada deuterio presente en un sitio designado como sitio de deuteración es independiente de otros sitios de deuteración. Por ejemplo, si hay dos sitios de deuteración en un compuesto, uno de ellos podría deuterarse al 52,5 %, mientras que el otro podría deuterarse al 75 %. El compuesto resultante se consideraría un compuesto en el que el factor de enriquecimiento isotópico es de al menos 3500 (52,5 %).
Dado que la abundancia natural de deuterio es de aproximadamente 0,015 %, se esperaría que un pequeño porcentaje de compuestos naturales de Fórmula (I) tuviera un compuesto natural con un deuterio presente.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) comprenden una cantidad de enriquecimiento en deuterio superior a la cantidad de enriquecimiento en deuterio presente en los compuestos de Fórmula (I) naturales.
Todos los porcentajes dados para la cantidad de deuterio presente son porcentajes molares.
Puede ser difícil en el laboratorio lograr el 100 % de deuteración en cualquier sitio de una cantidad de compuesto a escala de laboratorio (por ejemplo, miligramo o mayor). Cuando se menciona la deuteración al 100 % o se muestra específicamente un átomo de deuterio en una estructura, se supone que puede seguir habiendo un pequeño porcentaje de hidrógeno. El enriquecimiento en deuterio puede conseguirse intercambiando protones con deuterio o sintetizando la molécula con materiales de partida enriquecidos.
Procedimientos de uso
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para modular la formación de gránulos de estrés, el procedimiento comprende contactar una célula con un compuesto de Fórmula (I). En algunas realizaciones, se inhibe la formación de gránulos de estrés. En algunas realizaciones, el gránulo de estrés está disgregado. En algunas realizaciones, se estimula la formación de gránulos de estrés.
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) inhibe la formación de un gránulo de estrés. El compuesto de Fórmula (I) puede inhibir la formación de un gránulo de estrés en al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 % o un 100 % (es decir, inhibición completa) en relación con un control.
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) desagrega un gránulo de tensión. El compuesto de Fórmula (I) puede dispersar o disgregar un gránulo de estrés en al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 % o un 100 % (es decir, dispersión completa) en relación con un control.
En algunas realizaciones, el gránulo de estrés comprende la proteína de unión al ADN TAR-43 (TDP-43), el antígeno intracelular de células T 1 (TIA-1), la proteína de unión al ARN citotóxico asociada al gránulo 1 (TIAR, TIAL1), Proteína de unión a proteínas activadoras de GTPasas 1 (G3BP-1), proteína de unión a proteínas activadoras de GTPasas 2 (G3BP-2), tris tetraprolina (TTP, ZFP36), fusionada en sarcoma (FUS), o proteína del retraso mental del cromosoma X frágil (FMRP, FMR1).
En algunas realizaciones, el gránulo de estrés comprende la proteína de unión al ADN TAR-43 (TDP-43), el antígeno intracelular de células T 1 (TIA-1), la proteína de unión al ARN citotóxico asociada al gránulo 1 (TIAR, TIAL1), proteína de unión a proteínas activadoras de GTPasas 1 (G3BP-1), proteína de unión a proteínas activadoras de GTPasas 2 (G3BP-2), fusionada en sarcoma (FUS), o proteína del retraso mental del cromosoma X frágil (FMRP, FMR1).
En algunas realizaciones, el gránulo de estrés comprende la proteína de unión al ADN TAR-43 (TDP-43), el antígeno intracelular de células T 1 (TIA-1), la proteína de unión al ARN citotóxico asociada al gránulo 1 (TIAR, TIAL1), la proteína de unión a la proteína activadora de la GTPasa 1 (G3BP-1), la proteína de unión a la proteína activadora de la GTPasa 2 (G3BP-2), o fusionada en sarcoma (FUS).
En algunas realizaciones, el gránulo de estrés comprende la proteína de unión al ADN TAR-43 (TDP-43).
En algunas realizaciones, el gránulo de estrés comprende el antígeno intracelular de células T 1 (TIA-1).
En algunas realizaciones, el gránulo de estrés comprende TIA-1 proteína de unión a ARN asociada a gránulos citotóxicos similar a 1 (TIAR, TIAL1).
En algunas realizaciones, el gránulo de estrés comprende la proteína 1 de unión a proteína activadora de GTPasa (G3BP-1).
En algunas realizaciones, el gránulo de estrés comprende la proteína de unión a proteína activadora de GTPasa 2 (G3BP-2).
En algunas realizaciones, el gránulo de estrés comprende tris tetraprolina (TTP, ZFP36).
En algunas realizaciones, el gránulo de estrés comprende sarcoma fusionado (FUS).
En algunas realizaciones, el gránulo de estrés comprende la proteína X frágil del retraso mental (FMRP, FMR1).
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para modular la formación de inclusiones de TDP-43, comprendiendo el procedimiento poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula (I). En algunas realizaciones, se inhibe la formación de inclusiones de TDP-43. En algunas realizaciones, la inclusión de TDP-43 está desagregada. En algunas realizaciones, se estimula la formación de inclusiones de TDP-43.
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) inhibe la formación de una inclusión de TDP-43. El compuesto de Fórmula (I) puede inhibir la formación de una inclusión de TDP-43 en al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 % o un 100 % (es decir, inhibición completa) en relación con un control.
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) desagrega una inclusión de TDP-43. El compuesto de Fórmula (I) puede dispersar o disgregar una inclusión de TDP-43 en al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 % o un 100 % (es decir, dispersión completa) en relación con un control.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, una enfermedad o trastorno musculoesquelético, un cáncer, una enfermedad o trastorno oftalmológico(por ejemplo,una enfermedad o trastorno retiniano), y/o una infección vírica, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) a un sujeto que lo necesite.
En algunas realizaciones, los procedimientos se llevan a cabo en un sujeto que padece una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, una enfermedad o trastorno musculoesquelético, un cáncer, una enfermedad o trastorno oftalmológico(por ejemplo,una enfermedad o trastorno retiniano), y/o una infección viral.
En algunas realizaciones, los procedimientos se llevan a cabo en un sujeto que padece una enfermedad o trastorno neurodegenerativo. En algunas realizaciones, los procedimientos se llevan a cabo en un sujeto que padece una enfermedad o trastorno musculoesquelético. En algunas realizaciones, los procedimientos se llevan a cabo en un sujeto que padece cáncer. En algunas realizaciones, los procedimientos se llevan a cabo en un sujeto que padece una enfermedad o trastorno oftalmológico(porejemplo, una enfermedad o trastorno de la retina). En algunas realizaciones, los procedimientos se llevan a cabo en un sujeto que sufre una infección viral o infecciones virales.
En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) a un sujeto que lo necesite. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En algunas realizaciones, el sujeto es un nematodo. En algunas realizaciones, el sujeto es humano.
En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden además el paso de diagnosticar al sujeto con una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, una enfermedad o trastorno musculoesquelético, un cáncer, una enfermedad o trastorno oftalmológico(por ejemplo,una enfermedad o trastorno retiniano), o una infección viral antes de la administración de un compuesto de Fórmula (I). En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden además el paso de diagnosticar al sujeto una enfermedad o trastorno neurodegenerativo antes de la administración de un compuesto de Fórmula (I).
En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal (FTD), FTLD-U, FTD causada por mutaciones en la proteína progranulina o proteína tau(p. ej.,deficiencia de progranulina), demencia frontotemporal con miopatía de cuerpos de inclusión, demencia frontotemporal con enfermedad de la motoneurona, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, corea de Huntington, enfermedades priónicas (p. ej. , enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Huntington), Enfermedad de Creutzfeld-Jacob, encefalopatía espongiforme bovina, Kuru y tembladera), enfermedad de los cuerpos de Lewy, enfermedad difusa de los cuerpos de Lewy (DLBD), enfermedades de repetición poliglutamínica (poliQ), enfermedades de repetición trinucleotídica, enfermedades degenerativas cerebrales, demencia presenil, demencia senil, parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), parálisis supranuclear progresiva (PSP), parálisis bulbar progresiva (PBP), parálisis psuedobulbar, atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA), esclerosis lateral primaria, enfermedad de Pick, afasia primaria progresiva, demencia corticobasal, demencia asociada al VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson con demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, atrofia multisistémica, atrofia muscular espinal (AME,e.g.,AME tipo I(porejemplo, enfermedad de Werdnig-Hoffmann), AME tipo II, AME tipo III(porejemplo, Kugelberg-Welander) y AME congénita con artrogriposis), atrofia muscular espinobulbar progresiva(p. e j., enfermedad de Enfermedad de Kennedy), síndrome postpolio (SPP), ataxia espinocerebelosa, neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa (PANK), enfermedad degenerativa espinal/enfermedades degenerativas de la motoneurona, trastorno de la motoneurona superior, trastorno de la motoneurona inferior, trastornos relacionados con la edad y demencias, síndrome de Hallervorden-Spatz, infarto cerebral, traumatismo cerebral, encefalopatía traumática crónica, accidente isquémico transitorio, Lytigo-bodig (demencia esclerosis lateral amiotrófica-parkinsonismo), demencia Guam-parkinsonismo, esclerosis del hipocampo, degeneración corticobasal, enfermedad de Alexander, enfermedad de Apler, enfermedad de Krabbe, neuroborreliosis, neurosífilis, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Tay -Sachs, enfermedad de Schilder, enfermedad de Batten, síndrome de Cockayne, síndrome de Kearns-Sayre, El síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker y otras encefalopatías espongiformes transmisibles, la paraparesia espástica hereditaria, el síndrome de Leigh, las enfermedades desmielinizantes, las lipofuscinosis ceroides neuronales, la epilepsia, los temblores, la depresión, la manía, la ansiedad y los trastornos de ansiedad, los trastornos del sueño(e.g.,narcolepsia, insomnio familiar fatal), lesiones cerebrales agudas (por ejemplo, ictus, traumatismo craneoencefálico) autismo, otras enfermedades o trastornos relacionados con la expresión aberrante de TDP-43 y la proteostasis alterada, y cualquier combinación de las mismas.
En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal (FTD), la FTLD-U, la FTD causada por mutaciones en la proteína progranulina o la proteína tau(p. ej.,fTLD deficiente en progranulina), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington (EH), corea de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, demencia senil, parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), parálisis supranuclear progresiva (PSP), enfermedad de Pick, afasia primaria progresiva, demencia corticobasal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson con demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, atrofia multisistémica, atrofia muscular espinal (AME), ataxia espinocerebelosa, enfermedad degenerativa espinal/enfermedades degenerativas de la motoneurona, síndrome de Hallervorden-Spatz, infarto cerebral, traumatismo cerebral, encefalopatía traumática crónica, ataque isquémico transitorio, Lytigo-bodig (demencia por esclerosis lateral amiotrófica-parkinsonismo), esclerosis del hipocampo, degeneración corticobasal, enfermedad de Alexander, síndrome de Cockayne, y cualquier combinación de las mismas.
En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa es la demencia frontotemporal (FTD). En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
En algunas realizaciones, la enfermedad musculoesquelética se selecciona del grupo que consiste en distrofia muscular, distrofia muscular facioescapulohumeral (por ejemplo, FSHD1 o FSHD2), ataxia de Freidrich, atrofia muscular progresiva (PMA), encefalomiopatía mitocondrial (MELAS), esclerosis múltiple, miopatía por cuerpos de inclusión, miositis por cuerpos de inclusión(por ejemplo,miositis esporádica por cuerpos de inclusión), atrofia muscular post-polio (PPMA), enfermedad de la motoneurona, miotonía, distrofia miobr t, sacropenia, neuropatía motora multifocal, miopatías inflamatorias, parálisis y otras enfermedades o trastornos relacionados con la expresión aberrante de TDP-43 y la proteostasis alterada.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) pueden usarse para prevenir o tratar síntomas causados por o relacionados con dichas enfermedades musculoesqueléticas, por ejemplo, cifosis, hipotonía, pie caído, disfunciones motoras, debilidad muscular, atrofia muscular, pérdida neuronal, calambres musculares, marcha alterada o aberrante, distomas, astrocitosis(porejemplo, astrocitosis en las médulas espinales), enfermedad hepática, enfermedad respiratoria o insuficiencia respiratoria, inflamación, dolor de cabeza y dolor(porejemplo, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor en las piernas o dolor inflamatorio).
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, un melanoma, cáncer de glándula suprarrenal, cáncer del tracto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro o del sistema nervioso central, cáncer de bronquios, blastoma, carcinoma, un condrosarcoma, cáncer de la cavidad oral o faringe, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer gastrointestinal, glioblastoma, carcinoma hepático, hepatoma, cáncer de riñón, leucemia, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer oftalmológico, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer del sistema nervioso periférico, cáncer de próstata, sarcoma, cáncer de glándulas salivales, cáncer de intestino delgado o apéndice, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de útero o endometrio, cáncer de vulva y cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en blastoma, carcinoma, glioblastoma, carcinoma hepático, linfoma, leucemia y cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona entre linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin. En algunas realizaciones, el cáncer es un linfoma no Hodgkin, seleccionado del grupo que consiste en un linfoma de células B(por ejemplo,linfoma difuso de células B grandes, linfoma mediastínico primario de células B, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño, linfoma de células del manto, linfomas de células B de zona marginal, linfomas extraganglionares de células B marginales, linfomas del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), linfoma de células B de la zona marginal modal, linfoma de células B de la zona marginal esplénica, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocitario, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia de células pilosas y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC)) y un linfoma de células T (por ej, linfoma/leucemia linfoblástica T precursora, linfoma periférico de células T, linfoma cutáneo de células T, linfoma de células T del adulto(p. ej., linfoma latente de células T del adulto, linfoma crónico de células T del adulto, linfoma agudo de células T del adulto, linfoma linfomatoso de células T del adulto), linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma extraganglionar de células T asesinas naturales de tipo nasal (ENKL), linfoma intestinal de células T asociado a enteropatía (EATL)(por ejemplo,EATLtipo I y EATLtipo II), y linfoma anaplásico de células grandes (ALCL)).
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno oftalmológico(porejemplo, enfermedad o trastorno de la retina) se selecciona entre degeneración macular(por ejemplo,degeneración macular asociada a la edad), diabetes retinopatía, histoplasmosis, agujero macular, arrugamiento macular, distrofia cristaliniana de Bietti, desprendimiento de retina, adelgazamiento de retina, retinoblastoma, retinopatía del prematuro, síndrome de Usher, desprendimiento vítreo, enfermedad de Refsum, retinosis pigmentaria, oncocercosis, coroideremia, amaurosis congénita de Leber, retinosquisis(p. ej., retinosquisis juvenil), enfermedad de Stargardt y oftalmoplejía.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno oftalmológico(porejemplo, enfermedad o trastorno de la retina) se selecciona entre degeneración macular(por ejemplo,degeneración macular asociada a la edad), diabetes retinopatía, histoplasmosis, agujero macular, fruncimiento macular, distrofia cristalina de Bietti, retinoblastoma, retinopatía del prematuro, síndrome de Usher, enfermedad de Refsum, retinosis pigmentaria, oncocercosis, coroideremia, amaurosis congénita de Leber, retinosquisis(porejemplo, retinosquisis juvenil) y enfermedad de Stargardt.
En algunas realizaciones, la infección vírica está causada por un virus seleccionado del grupo que consiste en el virus del Nilo Occidental, el virus respiratorio sincitial (VRS), el virus del herpes simple 1, el virus del herpes simple 2, el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la hepatitis A, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, los virus de la gripe, la varicela, los virus de la gripe aviar, la viruela, los virus de la poliomielitis, el VIH-1, el VIH-2, el virus del Ébola y cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, la infección vírica está causada por un virus seleccionado del grupo que consiste en el virus del herpes simple 1, el virus del herpes simple 2, el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la hepatitis A, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el VIH-1, el VIH-2, el virus del Ébola y cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, la infección viral es VIH-1 o VIH-2.
En algunas realizaciones, la patología de la enfermedad o trastorno neurodegenerativo, enfermedad o trastorno musculoesquelético, cáncer, enfermedad o trastorno oftalmológico(por ejemplo,enfermedad o trastorno retiniano), y/o infección viral comprende gránulos de estrés.
En algunas realizaciones, la patología de la enfermedad o trastorno comprende gránulos de estrés. Por gránulos de estrés se entiende que el número de gránulos de estrés en una célula del sujeto ha cambiado en relación con un sujeto de control y/o sano o en relación con antes de la aparición de dicha enfermedad o trastorno. Las enfermedades y trastornos patológicos ejemplares que incorporan gránulos de estrés incluyen enfermedades neurodegenerativas, enfermedades musculoesqueléticas, cánceres, enfermedades oftalmológicas(porejemplo, enfermedades de la retina) e infecciones víricas.
En otro aspecto, la invención proporciona procedimientos para diagnosticar una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad musculoesquelética, un cáncer, una enfermedad oftalmológica(por ejemplo,una enfermedad retiniana), o una infección viral en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar un compuesto de Fórmula (I) al sujeto. En algunas realizaciones, la invención proporciona procedimientos para diagnosticar una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto, el procedimiento comprende administrar un compuesto de Fórmula (I) al sujeto. Para su uso en diagnóstico, un compuesto de Fórmula (I) puede modificarse con una etiqueta.
En otro aspecto, la invención proporciona procedimientos de modulación de gránulos de estrés que comprenden el contacto de una célula con un compuesto de Fórmula (I).
En otro aspecto, la invención proporciona procedimientos para modular la formación de inclusiones de TDP-43 que comprenden poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula (I). En algunas realizaciones, TDP-43 se expresa induciblemente. En algunas realizaciones, la línea celular es una línea celular neuronal.
En algunas realizaciones, la célula se trata con un estresor fisicoquímico. En algunas realizaciones, el estresor fisicoquímico se selecciona entre arsenito, privación de nutrientes, choque térmico, choque osmótico, un virus, estrés genotóxico, radiación, estrés oxidativo, estrés oxidativo, un inhibidor mitocondrial y un estresor reticular endoplásmico. En algunas realizaciones, el estresor fisicoquímico es la radiación ultravioleta o de rayos X. En algunas realizaciones, el estresor fisicoquímico es el estrés oxidativo inducido por FeClz o CuCh y un peróxido.
En otro aspecto más, la invención proporciona un procedimiento de cribado para moduladores de la agregación de TDP-43 que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula (I) con una célula que expresa TDP-43 y desarrolla inclusiones espontáneas.
En algunas realizaciones, el gránulo de estrés comprende TDP-43, es decir, es una inclusión de TDP-43. Por consiguiente, en algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) es un modulador de las inclusiones de TDP-43.
En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En algunas realizaciones, el sujeto es humano.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además el paso de diagnosticar al sujeto la enfermedad o trastorno neurodegenerativo, la enfermedad o trastorno musculoesquelético, el cáncer, la enfermedad o trastorno oftalmológico o la infección viral antes del inicio de dicha administración. En algunas realizaciones, la patología de dicha enfermedad o trastorno neurodegenerativo, dicha enfermedad o trastorno musculoesquelético, dicho cáncer, dicha enfermedad o trastorno oftalmológico y dicha infección vírica comprende gránulos de estrés. En algunas realizaciones, la patología de dicha enfermedad neurodegenerativa, dicha enfermedad o trastorno musculoesquelético, dicho cáncer, dicha enfermedad o trastorno oftalmológico y dicha infección vírica comprende inclusiones de TDP-43.
TDP-43 y otras proteínas de unión a ARN funcionan tanto en el núcleo como en el citoplasma para procesar ARNm, porejemplo,empalmando ARNm, cortando intrones de ARNm, cortando regiones no traducidas de ARNm o modificando la traducción de proteínas en la sinapsis, el axón, la dendrita o el soma. Por lo tanto, dirigirse a otras proteínas que funcionan de forma análoga a la TDP-43 o procesando el ARNm también puede ser beneficioso para prevenir y tratar la neurodegeneración resultante de la enfermedad. Por ejemplo, la proteína del retraso mental por X frágil 1 (FMRP) es esencial para el desarrollo cognitivo normal (Nakamoto, M., et al. (2007) Proc Natl Acad Sci U.S.A.
104:15537-15542). Los sistemas de señalización que afectan a la función de TDP-43 también podrían afectar a esta proteína, mejorando así la función cognitiva. Esto puede ser especialmente importante en la sinapsis, donde se comunican las neuronas. Sin querer atarse a una teoría, los sistemas de señalización a los que se dirigen los compuestos de Fórmula (I) también pueden modificar estos procesos, que desempeñan un papel en la neurodegeneración o las enfermedades mentales(por ejemplo,la esquizofrenia).
La respuesta celular al estrés sigue una curva en forma de U. La sobreinducción de esta vía, como la observada en muchas enfermedades neurodegenerativas, puede ser perjudicial para las células. Sin embargo, una disminución de la estimulación de esta vía también puede ser perjudicial para las células, porejemplo, en caso de estrés agudo, como un ictus. Así, la acción apropiada para algunas enfermedades es la inhibición de la formación de gránulos de estrés, mientras que para otras enfermedades, la estimulación de la formación de gránulos de estrés es beneficiosa.
En algunas realizaciones, la proteína TDP-43 en un gránulo de estrés puede ser de tipo salvaje o una forma mutante de TDP-43. En algunas realizaciones, la forma mutante de TDP-43 comprende una adición, deleción o sustitución de aminoácidos, porejemplo,en relación con la secuencia de tipo salvaje de TDP-43. En algunas realizaciones, la forma mutante de TDP-43 comprende una sustitución de aminoácidos en relación con la secuencia de tipo salvaje, porejemplo,una sustitución G294A, A135T, Q331K o Q343R. En algunas realizaciones, la proteína TDP-43 en un gránulo de estrés comprende una modificación postraduccional, por ejemplo ,lafosforilación de una cadena lateral de aminoácidos, porejemplo,T103, S104,<s>409 o S410. En algunas realizaciones, la modificación postraduccional de la proteína TDP-43 en un gránulo de estrés puede modularse mediante el tratamiento con un compuesto de la invención.
Procedimientos de tratamiento
Enfermedades neurodegenerativas:Sin querer atarse a una teoría, los compuestos de Fórmula (I) pueden utilizarse para retrasar la progresión de enfermedades neurodegenerativas en las que la patología incorpora gránulos de estrés. Entre estas enfermedades se encuentran la ELA y la demencia frontotemporal, en las que la TDP-43 es la proteína predominante que se acumula para formar la patología. Este grupo también incluye la enfermedad de Alzheimer y la FTLD-U, donde TDP-43 y otras proteínas de los gránulos de estrés se co-localizan con la patología de tau. Debido a que los moduladores de las inclusiones de TDP-43, como los compuestos de Fórmula (I), pueden actuar bloqueando las enzimas que señalan la formación de gránulos de estrés(porejemplo, las tres enzimas que fosforilan eIF2a: PERK, GCN2 y HRI), los compuestos de Fórmula (I) también pueden revertir gránulos de estrés que podrían no incluir TDP-43. En consecuencia, los compuestos de Fórmula (I) pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y trastornos en los que la patología incorpora gránulos de estrés, como la corea de Huntington y la enfermedad de Creutzfeld-Jacob. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y trastornos que implican proteinopatía multisistémica por TDP-43.
El término "enfermedad neurodegenerativa", tal como se utiliza aquí, se refiere a una enfermedad neurológica caracterizada por la pérdida o degeneración de neuronas. El término "enfermedad neurodegenerativa" incluye enfermedades causadas por la implicación de factores genéticos o la muerte celular (apoptosis) de neuronas atribuida a la acumulación anormal de proteínas, etc. Además, las enfermedades neurodegenerativas incluyen los trastornos neurodegenerativos del movimiento y las afecciones neurodegenerativas relacionadas con la pérdida de memoria y/o la demencia. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen las tauopatías y las □-sinucleopatías. Entre las enfermedades neurodegenerativas ejemplares se incluyen la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal (DFT), la DFT-U, la DFT causada por mutaciones en la proteína progranulina o en la proteína tau(por ejemplo,deficiencia de progranulina), demencia frontotemporal con miopatía de cuerpos de inclusión, demencia frontotemporal con enfermedad de la motoneurona, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis lateral amiotrófica con demencia, enfermedad de Huntington, corea de Huntington, enfermedades priónicas (p. ej. , enfermedad de Creutzfeld-Jacob), enfermedad de Huntington, enfermedad de Huntington, enfermedad de Huntington, enfermedad de Huntington, Enfermedad de Creutzfeld-Jacob, encefalopatía espongiforme bovina, Kuru o tembladera), enfermedad de los cuerpos de Lewy, enfermedad difusa de los cuerpos de Lewy (DLBD), enfermedades de repetición poliglutamínica (poliQ), enfermedades de repetición trinucleotídica, enfermedades degenerativas cerebrales, demencia presenil, demencia senil, parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), parálisis supranuclear progresiva (PSP), parálisis bulbar progresiva (PBP), parálisis psuedobulbar, atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA), esclerosis lateral primaria, enfermedad de Pick, afasia primaria progresiva, demencia corticobasal, demencia asociada al VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson con demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, atrofia multisistémica, atrofia muscular espinal (AME, e.g., AME tipo I (por ejemplo, enfermedad de Werdnig-Hoffmann) AME tipo II, AME tipo III (por ejemplo, enfermedad de Kugelberg-Welander) y AME congénita con artrogriposis), atrofia muscular espinobulbar progresiva (por ejemplo, Enfermedad de Kennedy), síndrome postpolio (SPP), ataxia espinocerebelosa, neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa (PANK), enfermedad degenerativa espinal/enfermedades degenerativas de la motoneurona, trastorno de la motoneurona superior, trastorno de la neurona motora inferior, trastornos relacionados con la edad y demencias, síndrome de Hallervorden-Spatz, Lytigo-bodig (demencia por esclerosis lateral amiotrófica-parkinsonismo), demencia Guam-parkinsonismo, esclerosis del hipocampo, degeneración corticobasal, enfermedad de Alexander, enfermedad de Apler, enfermedad de Krabbe, neuroborreliosis, neurosífilis, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, enfermedad de Batten, síndrome de Cockayne, síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, paraparesia espástica hereditaria, síndrome de Leigh, enfermedades desmielinizantes, epilepsia, temblores, depresión, manía, trastornos de ansiedad y angustia, trastornos del sueño (p.g., narcolepsia, insomnio familiar fatal), lesiones cerebrales agudas (por ejemplo, ictus, traumatismo craneoencefálico) y autismo. Tal como se utiliza en el presente documento, el término " □-sinucleopatía" se refiere a un trastorno o enfermedad neurodegenerativa que implica la agregación de □-sinucleína o □-sinucleína anormal en las células nerviosas del cerebro (Ostrerova, N., et al. (1999) J Neurosci 19:5782:5791; Rideout, H.J., et al. (2004) J Biol Chem 279:46915-46920). las sinucleopatías incluyen la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Parkinson con demencia, la demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Pick, el síndrome de Down, la atrofia multisistémica, la esclerosis lateral amilotrófica (ELA) y el síndrome de Hallervorden-Spatz.
Tal como se utiliza aquí, el término "tauopatía" se refiere a una enfermedad neurodegenerativa asociada con la agregación patológica de la proteína tau en el cerebro. Las taupatías incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick, la degeneración corticobasal, la enfermedad de los granos argirófilos (AGD), la parálisis supranuclear progresiva, la demencia frontotemporal, la degeneración lobar frontotemporal o el complejo de Pick.
Enfermedades musculoesqueléticas:Las enfermedades y trastornos musculoesqueléticos, tal como se definen en el presente documento, son afecciones que afectan a los músculos, ligamentos, tendones y articulaciones, así como a las estructuras óseas que los sostienen. Sin querer ceñirnos a una teoría, se ha demostrado que la expresión aberrante de ciertas proteínas, como la isoforma de longitud completa de DUX4, inhibe el recambio proteico y aumenta la expresión y agregación de proteínas citotóxicas, incluida la TDP-43 insoluble, en células musculares esqueléticas (Homma, S. et al. Ann Clin Transl Neurol (2015) 2:151-166). Como tales, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (II) y Fórmula (III) pueden usarse para prevenir o tratar una enfermedad musculoesquelética, por ejemplo , una enfermedad musculoesquelética que resulta en la acumulación de TDP-43 y otras proteínas de gránulos de estrés, porejemplo,en el núcleo, citoplasma o cuerpos celulares de una célula muscular o neurona motora. Entre las enfermedades musculoesqueléticas ejemplares se incluyen la distrofia muscular, la distrofia muscular facioescapulohumeral(porejemplo, FSHD1 o FSHD2), la ataxia de Freidrich, la atrofia muscular progresiva (PMA), la encefalomiopatía mitocondrial (MELAS), la esclerosis múltiple, la miopatía por cuerpos de inclusión, la miositis por cuerpos de inclusión(por ejemplo,miositis esporádica por cuerpos de inclusión), atrofia muscular post-polio (PPMA), enfermedad de la motoneurona, miotonía, distrofia miobr t, sacropenia, espasticidad, neuropatía motora multifocal, miopatías inflamatorias, parálisis y otras enfermedades o trastornos relacionados con la expresión aberrante de TDP-43 y la proteostasis alterada. Además, los compuestos de Fórmula (I) pueden utilizarse para prevenir o tratar síntomas causados por o relacionados con dichas enfermedades musculoesqueléticas, por ejemplo , cifosis, hipotonía, pie caído, disfunciones motoras, debilidad muscular, atrofia muscular, pérdida neuronal, calambres musculares, marcha alterada o aberrante, distonías, astrocitosis(porejemplo, astrocitosis en las médulas espinales), enfermedad hepática, inflamación, dolor de cabeza y dolor(porejemplo, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor de piernas, dolor inflamatorio). En algunas realizaciones, una enfermedad musculoesquelética o un síntoma de una enfermedad musculoesquelética puede solaparse con una enfermedad neurodegenerativa o un síntoma de una enfermedad neurodegenerativa.
Cánceres:Las células cancerosas crecen rápidamente y en entornos con poco oxígeno mediante la activación de distintos elementos de la respuesta celular al estrés. Los investigadores han demostrado que los fármacos dirigidos a distintos elementos de la respuesta al estrés pueden ser antineoplásicos. Por ejemplo, la rapamicina bloquea mTOR, aumenta la autofagia e inhibe algunos tipos de tumores. Los inhibidores proteasomales, como velcade (Millenium Pharma), se utilizan para tratar algunos tipos de cáncer. Los inhibidores de la HSP90, como la 17-alilaminogeldanamicina (17AAG), se encuentran actualmente en fase de ensayo clínico contra el cáncer. Sin querer ceñirse a una teoría, los compuestos de Fórmula (I) también pueden utilizarse para el tratamiento del cáncer, ya que recientemente se ha empezado a comprender mejor el papel de la TDP-43 en el procesamiento del ARN y la señalización de los factores de transcripción (Lagier-Tourenne, C., et al. (2010) Hum Mol Genet 19:R46-R64; Ayala, Y. M., et al. (2008) Proc Natl Acad Sci U.S.A. 105(10):3785-3789). Además, los moduladores de TDP-43 pueden combinarse con una o más terapias contra el cáncer, como la quimioterapia y la radioterapia.
Un "cáncer" en un sujeto se refiere a la presencia de células que poseen características típicas de las células cancerígenas, como proliferación incontrolada, inmortalidad, potencial metastásico, rápida tasa de crecimiento y proliferación, y ciertos rasgos morfológicos característicos. A menudo, las células cancerosas estarán en forma de tumor, pero dichas células pueden existir solas dentro de un animal, o pueden ser una célula cancerosa no tumorigénica, como una célula leucémica. En algunas circunstancias, las células cancerosas estarán en forma de tumor; dichas células pueden existir localmente dentro de un animal, o circular en el torrente sanguíneo como células independientes, por ejemplo, células leucémicas. Entre los ejemplos de cáncer se incluyen el cáncer de mama, un melanoma, cáncer de la glándula suprarrenal, cáncer del tracto biliar, cáncer de vejiga, cáncer cerebral o del sistema nervioso central, cáncer de bronquios, blastoma, carcinoma, un condrosarcoma, cáncer de la cavidad oral o faringe, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, glioblastoma, carcinoma hepático, hepatoma, cáncer de riñón, leucemia, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer oftalmológico, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer del sistema nervioso periférico, cáncer de próstata, sarcoma, cáncer de glándulas salivales, cáncer de intestino delgado o apéndice, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de útero o endometrio y cáncer de vulva.
Otros cánceres ejemplares incluyen tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de células T, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula biliar, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer oftalmológico, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (células pequeñas y/o no pequeñas), derrame peritoneal maligno, derrame pleural maligno, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (células germinales), cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de pene, retinoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejidos blandos, carcinomas de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides, neoplasias trofoblásticas, cáncer de útero, cáncer de vagina, cáncer de vulva y tumor de Wilm.
Los linfomas ejemplares incluyen el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin. Otros ejemplos de linfoma no hodgkiniano son los linfomas de células B(por ejemplo,linfoma difuso de células B grandes, linfoma mediastínico primario de células B, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño, linfoma de células del manto, linfomas de células B de zona marginal, linfomas extraganglionares de células B marginales, linfomas del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), linfoma de células B de la zona marginal modal, linfoma de células B de la zona marginal esplénica, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia de células pilosas y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC)) y linfomas de células T(p.ej., leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño).g., linfoma/leucemia linfoblástica T precursora, linfoma periférico de células T, linfoma cutáneo de células T, linfoma de células T del adulto(p. ej., linfoma latente de células T del adulto, linfoma crónico de células T del adulto, linfoma agudo de células T del adulto, linfoma linfomatoso de células T del adulto), linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma extraganglionar de células T asesinas naturales de tipo nasal (ENKL), linfoma intestinal de células T asociado a enteropatía (EATL)(por ejemplo,EATLtipo I y EATL tipo II), y linfoma anaplásico de células grandes (ALCL)).
Enfermedades oftalmológicas:Las enfermedades y trastornos oftalmológicos(porejemplo, enfermedades y trastornos de la retina), tal como se definen en el presente documento, afectan a la retina y a otras partes del ojo y pueden contribuir al deterioro de la visión y a la ceguera. Varias enfermedades oftalmológicas(por ejemplo,las retinopatías) se caracterizan por la acumulación de inclusiones proteicas y gránulos de estrés dentro o entre las células del ojo, porejemplo,las células retinianas y los tejidos cercanos. Además, una enfermedad oftalmológica(por ejemplo,una enfermedad de la retina) también puede ser síntoma o precursora de enfermedades neurogenerativas, como la ELA y la FTD (Ward, M.E., et al. (2014) J Exp Med 211(10):1937). Por lo tanto, el uso de compuestos que pueden inhibir la formación de inclusiones proteicas y gránulos de estrés, incluidos los compuestos de Fórmula (I), puede desempeñar un papel importante en la prevención o el tratamiento de enfermedades oftalmológicas(por ejemplo, enfermedades de la retina).
Las enfermedades oftalmológicas ejemplares(porejemplo, enfermedades de la retina) incluyen la degeneración macular(por ejemplo,la degeneración macular asociada a la edad), la diabetes retinopatía, la histoplasmosis, el agujero macular, el fruncimiento macular, la distrofia cristaliniana de Bietti, el desprendimiento de retina, el adelgazamiento de retina, el retinoblastoma, la retinopatía del prematuro, el síndrome de Usher, el desprendimiento vítreo, la enfermedad de Refsum, la retinosis pigmentaria, la oncocercosis, la coroideremia, la amaurosis congénita de Leber, la retinosquisis(p. ej., retinosquisis juvenil), enfermedad de Stargardty oftalmoplejía.
Infecciones víricas:Los gránulos de estrés suelen formarse durante las enfermedades víricas, ya que las infecciones víricas suelen implicar el secuestro de la maquinaria reproductora celular hacia la producción de proteínas víricas. En este caso, los inhibidores de los gránulos de estrés pueden ser útiles para interferir en la función viral. Otros virus parecen inhibir la formación de SG para evitar que la célula movilice una respuesta de estrés. En tal caso, un inductor de gránulos de estrés puede interferir con la actividad viral y ayudar a combatir las infecciones virales(por ejemplo,Salubrinal, un inhibidor de la fosfatasa eIF2a e inductor de gránulos de estrés). Dos virus sobre los que se ha investigado la biología de la SG son el virus del Nilo Occidental y el virus respiratorio sincitial (VRS) (Emara, M.E. y Brinton, M. A. (2007) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 104(21): 9041-9046). Por lo tanto, el uso de compuestos que pueden inhibir la formación de inclusiones proteicas y gránulos de estrés, incluidos los compuestos de Fórmula (I), puede ser útil para la prevención y/o el tratamiento de una infección vírica.
Algunos virus ejemplares son el virus del Nilo Occidental, el virus respiratorio sincitial (VRS), el virus de Epstein-Barr (VEB), los virus de la hepatitis A, B, C y D, los virus del herpes, los virus de la gripe, la varicela, los virus de la gripe aviar, la viruela, los virus de la poliomielitis, el VIH y el virus del Ébola.
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, o se deduzca implícitamente del contexto, los siguientes términos y expresiones tienen el significado que se indica a continuación. A menos que se indique explícitamente lo contrario, o que resulte evidente por el contexto, los términos y frases que figuran a continuación no excluyen el significado que el término o frase ha adquirido en la técnica a la que pertenece. Las definiciones se proporcionan para ayudar a describir realizaciones particulares y no pretenden limitar la invención reivindicada, ya que el alcance de la invención está limitado únicamente por las reivindicaciones. Además, salvo que el contexto exija lo contrario, los términos en singular incluirán los plurales y los términos en plural incluirán los singulares.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "compuestos" y "agente" se utilizan indistintamente para referirse a los inhibidores/antagonistas/agonistas de la invención. En ciertas realizaciones, los compuestos son pequeñas moléculas orgánicas o inorgánicas, porejemplo,con pesos moleculares inferiores a 7500 amu, preferiblemente inferiores a 5000 amu, y aún más preferiblemente inferiores a 2000, 1500, 1000, 750, 600, o 500 amu. En ciertas realizaciones, una clase de moléculas orgánicas o inorgánicas pequeñas son no peptídicas, por ejemplo, que contienen 2, 1 o ningún enlace peptídico y/o sacárido.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes o condiciones de reacción utilizados en el presente documento deben entenderse modificados en todos los casos por el término "aproximadamente" El término "aproximadamente", cuando se utiliza en relación con porcentajes, puede significar ±1 %.
Los términos singulares "un", "uno, una" y "el, la" se refieren a uno o a más de uno, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Del mismo modo, se entiende que la palabra "o" incluye "y" a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Aunque se pueden utilizar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos en la práctica o ensayo de la presente divulgación, a continuación se describen procedimientos y materiales adecuados.
Como se usa aquí, el término "administrar" se refiere a la colocación de una composición en un sujeto por un procedimiento o ruta que resulta en la localización al menos parcial de la composición en un sitio deseado tal que se produce el efecto deseado. Un compuesto o composición descrito en el presente documento puede administrarse por cualquier vía adecuada conocida en la técnica, incluidas las vías oral o parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica, de las vías respiratorias (aerosol), pulmonar, nasal, rectal, intratecal y tópica (incluidas la administración bucal y sublingual).
Los términos "disminución", "reducido", "reducción", "disminuir" o "inhibir" se utilizan aquí generalmente para referirse a una disminución en una cantidad estadísticamente significativa. En algunas realizaciones, los términos "reducido", "reducción", "disminuir" o "inhibir" significan una disminución de al menos aproximadamente 0,1 % con respecto al nivel de referencia.1 % en comparación con un nivel de referencia, por ejemplo, una disminución de al menos aproximadamente 1 %, o al menos aproximadamente 5 %, o al menos aproximadamente 10 %, o al menos aproximadamente 15 %, o al menos aproximadamente 20 %, o al menos aproximadamente 30 %, o al menos aproximadamente 40 %, o al menos aproximadamente 50 %, o al menos aproximadamente 60 %, o al menos aproximadamente 70 %, o al menos aproximadamente 80 %, o al menos aproximadamente 90 % o hasta una disminución del 100 % (por ejemplo, nivel ausente en comparación con una muestra de referencia), o cualquier disminución entre el 1-100 %, porejemplo,10-100 % en comparación con un nivel de referencia.
Los términos "aumentar", "incrementar", "potenciar" o "activar" se utilizan aquí para referirse en general a un aumento de una cantidad estáticamente significativa. En algunas realizaciones, los términos "aumentar", "incrementar", "potenciar" o "activar" significan un aumento de al menos aproximadamente 0,1 % con respecto al nivel de referencia.1 % en comparación con un nivel de referencia, por ejemplo una disminución de al menos aproximadamente 1 %, o al menos aproximadamente 5 %, o al menos aproximadamente 10 %, o al menos aproximadamente 15 %, o al menos aproximadamente 20 %, o al menos aproximadamente 30 %, o al menos aproximadamente 40 %, o al menos aproximadamente 50 %, o al menos aproximadamente 60 %, o al menos aproximadamente 70 %, o al menos aproximadamente 80 %, o al menos aproximadamente 90 % o hasta un aumento del 100 %(por ejemplo, nivel ausente en comparación con una muestra de referencia), o cualquier aumento entre el 1-100 %, porejemplo,10-100 % en comparación con un nivel de referencia.
Por "tratamiento", "prevención" o "mejora" de una enfermedad o trastorno se entiende retrasar o prevenir la aparición de dicha enfermedad o trastorno, revertir, aliviar, mejorar, inhibir, ralentizar o detener la progresión, el agravamiento o el deterioro de la progresión o la gravedad de una afección asociada a dicha enfermedad o trastorno. En una realización, al menos aproximadamente síntoma de una enfermedad o trastorno se alivia en al menos aproximadamente 1 %, o al menos aproximadamente 5 %, o al menos aproximadamente 10 %, o al menos aproximadamente 15 %, o al menos aproximadamente 20 %, o al menos aproximadamente 30 %, o al menos aproximadamente 40 %, o al menos aproximadamente 50 %.
Como se usa en el presente documento, una cantidad de un compuesto o combinación eficaz para tratar un trastorno(porejemplo, un trastorno como se describe en el presente documento), "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto o combinación que es eficaz, tras la administración de dosis única o múltiple a un sujeto, para tratar a un sujeto, o para curar, aliviar o mejorar a un sujeto con un trastorno(por ejemplo, un trastorno como se describe en el presente documento) más allá de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está al alcance de los expertos en la materia. Por lo general, una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar en función de los antecedentes del sujeto, la edad, la afección, el sexo, así como la gravedad y el tipo de afección médica del sujeto, y la administración de otros agentes farmacéuticamente activos.
Tal como se utiliza en el presente documento, un "sujeto" es un ser humano o un animal. Por lo general, el animal es un vertebrado, como un primate, un roedor, un animal doméstico o un animal de caza. Entre los primates se incluyen los chimpancés, los monos cinomorfos, los monos araña y los macacos, porejemplo, los Rhesus. Los roedores son ratones, ratas, marmotas, hurones, conejos y hámsters. Los animales domésticos y de caza incluyen vacas, caballos, cerdos, ciervos, bisontes, búfalos, especies felinas, porejemplo, gato doméstico, especies caninas, porejemplo,perro, zorro, lobo, especies aviares, porejemplo,pollo, emú, avestruz, y peces, porejemplo,trucha, bagre y salmón. Paciente o sujeto incluye cualquier subconjunto de los anteriores, porejemplo,todos los anteriores, pero excluyendo uno o más grupos o especies como humanos, primates o roedores. En ciertas realizaciones, el sujeto es un mamífero, porejemplo, un primate, porejemplo,un humano. Los términos "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente en el presente documento. Los términos "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente en el presente documento.
El término "ácido nucleico", tal como se utiliza aquí, se refiere a una forma polimérica de nucleótidos, ya sean ribonucleótidos o desoxinucleótidos, o una forma modificada de cualquiera de los dos tipos de nucleótidos. Los términos también deben entenderse para incluir, como equivalentes, análogos de ARN o ADN hechos de análogos de nucleótidos y, según sea aplicable a la realización que se describe, polinucleótidos monocatenarios (como sentido o antisentido) y bicatenarios.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "modulador de gránulos de estrés" y "modulador de gránulos de estrés" se refieren a compuestos y composiciones de Fórmula (I) que modulan la formación y/o desagregación de gránulos de estrés.
El término "inclusión de TDP-43", tal como se utiliza aquí, se refiere a agregados proteicos que comprenden proteínas TDP-43. La proteína TDP-43 en la inclusión puede ser de tipo salvaje o una forma mutante de TDP-43.
Tal como se usan en el presente documento, los términos "modulador de la inclusión de TDP-43" y "modulador de la inclusión de TDP-43" se refieren a compuestos y composiciones de Fórmula (I) y Fórmula (II) que modulan la formación y/o desagregación de inclusiones citoplasmáticas de TDP-43.
Definiciones químicas seleccionadas
En varios lugares de la presente especificación, los sustituyentes de los compuestos de la invención se describen en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos y intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo C<1 - 6>" se refiere específicamente a metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
Para compuestos de la invención en los que una variable aparece más de una vez, cada variable puede ser una fracción diferente seleccionada del grupo Markush que define la variable. Por ejemplo, cuando se describe una estructura que tiene dos grupos R que están simultáneamente presentes en el mismo compuesto; los dos grupos R pueden representar diferentes fracciones seleccionadas del grupo Markush definido para R.
Se aprecia además que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. A la inversa, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Si un compuesto de la presente invención se representa en forma de nombre químico y como fórmula, en caso de discrepancia prevalecerá la fórmula.
El símbolo ya sea utilizado como enlace o mostrado perpendicular a un enlace, indica el punto en el que la fracción mostrada está unida al resto de la molécula, soporte sólido.
Los siguientes términos tienen los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención.
Tal como se utiliza aquí, "alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 24 átomos de carbono ("C<1 ->C<24>alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("C<1 ->C<12>alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("C<1 ->C<8>alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono (" alquilo C<1 ->C<6>"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("C<1 ->C<5>alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("C<1 ->C<4>alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("C<1 ->C<3>alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("C<1 ->C<2>alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("C<1>alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("C<2 ->C<6>alquilo"). Algunos ejemplos de gruposC<1 ->C<6>alquiloson metilo (C<1>), etilo (C<2>), n-propilo (C<3>), isopropilo (C<3>), n-butilo (C<4>), terc-butilo (C<4>), sec-butilo (C<4>), isobutilo (C<4>), n-pentilo (C<5>), 3-pentanilo (C<5>), amilo (C<5>), neopentilo (C<5>), 3-metil-2-butanilo (C<5>), amilo terciario (C<5>) y n-hexilo (C<6>). Otros ejemplos de grupos alquilo son el n-heptilo (C<7>) y el n-octilo (C<8>). Cada caso de un grupo alquilo puede estar independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C<1 -10>no sustituido (por ejemplo, -CH<3>). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C<1-6>sustituido.
Tal como se utiliza en el presente documento, "alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado ramificado o de cadena recta que tiene de 2 a 24 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono y ningún triple enlace ("alquenilo C<2 ->C<24>"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("C<2 ->C<10>alquenilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("C<2 ->C<8>alquenilo "). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("C<2 ->C<6>alquenilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C<2 ->C<5>"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("C<2 ->C<4>alquenilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C<2 ->C<3>"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C<2>"). El uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (como en el 2-butenilo) o terminales (como en el 1 -butenilo). Algunos ejemplos de grupos alquenilo C<2 ->C<4>son etenilo (C<2>), 1-propenilo (C<3>), 2-propenilo (C<3>), 1 -butenilo (C<4>), 2-butenilo (C<4>) y butadienilo (C<4>). Los ejemplos de grupos alquenilo C<2 ->C<6>incluyen los grupos alquenilo C<2-4>antes mencionados, así como pentenilo (C<5>), pentadienilo (C<5>) y hexenilo (C<6>). Otros ejemplos de alquenilo son el heptenilo (C<7>), el octenilo (C<8>) y el octatrienilo (C<8>). Cada caso de un grupo alquenilo puede estar independientemente opcionalmente sustituido, esdecir,no sustituido (un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes , por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C<2-10>no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C<2-6>sustituido.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 24 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono-carbono ("alquenilo C<2 ->C<24>"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("C<2 ->C<10>alquinilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("C<2 ->C<8>alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("C<2 ->C<6>alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("C<2 ->C<5>alquinilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("C<2 ->C<4>alquinilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C<2 ->C<3>"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 2 átomos de carbono ("C<2>alquilo"). El uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (como en el 2-butilo) o terminales (como en el 1-butilo). Algunos ejemplos de grupos alquinilo C<2 ->C<4>son el etileno (C<2>), el 1-propinilo (C<3>), el 2-propinilo (C<3>), el 1-butileno (C<4>) y el 2-butileno (C<4>). Cada instancia de un grupo alquinilo puede estar independientemente opcionalmente sustituido, esdecir,no sustituido (un "alquinilo no sustituido") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes , por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C<2-10>no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C<2-6>sustituido.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "heteroalquilo" se refiere a una cadena no cíclica estable recta o ramificada, o combinaciones de las mismas, que incluye al menos aproximadamente átomo de carbono y al menos aproximadamente heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heteroátomos O, N, P, S y Si pueden situarse en cualquier posición del grupo heteroalquilo. Los grupos heteroalquilo ejemplares incluyen: -CH<2 ->CH<2 ->O<.>CH<3>, -CH<2 ->CH<2 ->NH<.>CH<3>, -CH<2 ->CH<2 ->N(CH<3>)-CH<3>, -CH<2 ->S-CH<2->CH<3>, -CH<2 ->CH<2>, -NHCH<2 ->, -C(O)NH-, -C(O)N(CH<3>), - C(O)N(CH<2>CH<3>)-, -C(O)N(CH<2>CF<3>)-, -S(O)-CH<3>, -CH<2 ->CH<2 ->S(O)<2->CH<3>, -CH<=>CH-O-CH<3>, - Si(CH<3>)<3>, -CH<2->CH<=>N-OCH<3>, -CH=CH-N(CH<3>)-CH<3>, -O-CH<3>, y -O<.>CH<2 ->CH<3>. Hasta dos o tres heteroátomos pueden ser consecutivos, como, por ejemplo, -CH<2 ->NH<.>OCH<3>y -CH<2->O<.>Si(CH<3>)<3>. Cuando se mencione "heteroalquilo" seguido de grupos heteroalquilo específicos, como -CH<2>O o -NRCRD, se entenderá que los términos heteroalquilo y -CH<2>O o<.>NRCRD no son redundantes ni mutuamente excluyentes. Más bien, los grupos heteroalquilo específicos se citan para añadir claridad. Por lo tanto, el término "heteroalquilo" no debe interpretarse aquí como excluyente de grupos heteroalquilo específicos, como -CH<2>O o<.>NRCRD.
Tal como se utiliza en el presente documento, "arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos 4n+2 monocíclico o policíclico(porejemplo, bicíclico o tricíclico)(porejemplo, con 6, 10 o 14 electrones n compartidos en un conjunto cíclico) con 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillos aromáticos ("arilo C<6->C<1 4>"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en anillo ("arilo C<6>"; p .ej.,fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en anillo ("arilo C<10>"; porejemplo,naftilo como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en anillo ("C<14>arilo"; p .ej.,antracilo). Un grupo arilo puede describirse, por ejemplo, como un arilo de C<6->C<1o>miembros, en el que el término "miembros" se refiere a los átomos de anillo distintos del hidrógeno dentro de la fracción. Los grupos arilo incluyen el fenilo y el naftilo. Cada instancia de un grupo arilo puede estar independientemente opcionalmente sustituido, esdecir,no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es arilo C<6->C<14>no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es arilo C<6->C<14>sustituido.
"arilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo de arilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo de arilo, y en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos en el sistema de anillos de arilo. Los sistemas de anillos ejemplares de este tipo incluyen el indanilo, el tetrahidronaftilo y el tetrahidroisoquinolinilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico 4n+2 de 5-10 miembros(por ejemplo,con 6 o 10 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión está en el anillo arilo o heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). Grupos heteroarilo bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo(p. ej., indolilo, quinolinilo y carbazolilo) el punto de unión puede estar en cualquiera de los anillos, es decir, en el anillo que contiene un heteroátomo(p. ej.,2-indolilo) o en el anillo que no contiene un heteroátomo(p. ej.,5-indolilo). Un grupo heteroarilo puede describirse, por ejemplo, como un heteroarilo de 6-10 miembros, en el que el término "miembros" se refiere a los átomos de anillo distintos del hidrógeno dentro de la fracción.
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Cada caso de un grupo heteroarilo puede estar independientemente opcionalmente sustituido, esdecir,no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo sustituido de 5-14 miembros.
Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Algunos grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen tres heteroátomos son el triazolilo, el oxadiazolilo y el tiadiazolilo. Entre los grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen cuatro heteroátomos se incluye el tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen el piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen el triazinilo y el tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. Otros grupos heteroarilo ejemplares incluyen hemo y derivados de hemo, "heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo en los que el punto de unión está en el anillo heteroarilo, y en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos en el sistema de anillos heteroarilo. Los sistemas de anillos ejemplares de este tipo incluyen la 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridina y el 1,4,6,7-tetahidropirano[4,3-b]pirrol.
Tal como se utiliza aquí, "cicloalquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("C<3 ->C<10>cicloalquilo") y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en anillo ("C<3->C<a>cicloalquilo"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo ("C<3 ->C<6>cicloalquilo"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo ("C<3 ->C<6>cicloalquilo"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en anillo ("C<5 ->C<10>cicloalquilo"). Un grupo cicloalquilo puede describirse, por ejemplo, como un cicloalquilo de C<4->C<7>miembros, en el que el término "miembros" se refiere a los átomos de anillo distintos del hidrógeno dentro de la fracción. Los grupos cicloalquilo C<3.>C<6>ejemplares incluyen ciclopropilo (C<3>), ciclopropenilo (C<3>), ciclobutilo (C<4>), ciclobutenilo (C<4>), ciclopentilo (C<5>), ciclopentenilo (C<5>), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6) y ciclohexadienilo (C6). Los grupos cicloalquilo C<3 ->C<8>ejemplares incluyen los grupos cicloalquilo C<3 ->C<6>antes mencionados, así como el cicloheptilo (C<7>), el cicloheptenilo (C<7>), el cicloheptadienilo (C<7>), el cicloheptatrienilo (C<7>), el ciclooctilo (C<a>), el ciclooctenilo (C<a>), el cubanilo (C<a>), el biciclo[1 .1.1]pentanilo (C<5>), biciclo[2.2.2]octanilo (C<a>), biciclo[2.1.1]hexanilo (C6) y biciclo[3.1.1]heptanilo (C<7>). Los grupos cicloalquilo C<3.>C<10>ejemplares incluyen los grupos cicloalquilo C<3 ->C<a>antes mencionados, así como ciclononilo (C<9>), ciclononenilo (C<9>), ciclodecilo (C<10>), ciclodecenilo(Cvo),octahidro-1H-indenilo(Cg),decahidronaftalenilo (C<10>) y espiro[4.5]decanilo (C<10>). Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico ("cicloalquilo monocíclico") o contiene un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro, como un sistema bicíclico ("cicloalquilo bicíclico") y puede estar saturado o parcialmente insaturado. "Cicloalquilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo cicloalquilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión está en el anillo cicloalquilo, y en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos en el sistema de anillos cicloalquilo. Cada instancia de un grupo cicloalquilo puede estar independientemente opcionalmente sustituido, esdecir,no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C<3 ->C<10>no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C<3 ->C<10>sustituido.
"Heterociclilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3-10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro, como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico"), y puede ser saturado o parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterociclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos cicloalquilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo cicloalquilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo heterociclilo, como se define anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede describirse, por ejemplo, como un heterociclilo de 3-7 miembros, en el que el término "miembros" se refiere a los átomos del anillo que no son hidrógeno, es decir, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio, dentro de la fracción. Cada heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente, esdecir,no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos en el anillo de 1-4, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-8 miembros con átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-6 miembros con átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene un heteroátomo anular seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos heterocíclicos de 3 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Algunos grupos heterocíclicos de 4 miembros que contienen un heteroátomo son el azetidinilo, el oxetanilo y el tietanilo. Los grupos heterocíclicos de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrol-2,5-diona. Los grupos heterocíclicos de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Algunos grupos heterocíclicos de 5 miembros que contienen tres heteroátomos son el triazolinilo, el oxadiazolinilo y el tiadiazolinilo. Algunos grupos heterocíclicos de 6 miembros que contienen un heteroátomo son el piperidinilo, el tetrahidropiridinilo, el dihidropiridinilo y el tianilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Entre los grupos heterocíclicos de 6 miembros que contienen dos heteroátomos se incluyen los triazinanilos. Algunos grupos heterocíclicos de 7 miembros que contienen un heteroátomo son el azepanilo, el oxepanilo y el tiepanilo. Algunos grupos heterocíclicos de 8 miembros que contienen un heteroátomo son el azocanilo, el oxecanilo y el tiocanilo. Entre los grupos heterocíclicos de 5 miembros fusionados a un anillo arilo C6 (también denominados en el presente documento anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) se incluyen el indolinilo, el isoindolinilo, el dihidrobenzofuranoilo, el dihidrobenzotienilo y el benzoxazolinonilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros fusionados a un anillo arilo (también denominados en el presente documento anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen el tetrahidroquinolinilo y el tetrahidroisoquinolinilo.
Tal como se utiliza aquí, "ciano" se refiere al radical -CN.
Tal como se utilizan aquí, "halo" o "halógeno", independientemente o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
Tal como se utiliza en el presente documento, "haloalquilo" puede incluir estructuras alquilo que están sustituidas con uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" incluyen grupos haloalquilo en los que el halo es flúor(p. ej.,- alquilo C1-C6-CF3, - alquilo C1-C6-C2F). Ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen trifluoroetilo, trifluoropropilo, trifluorometilo, fluorometilo, diflurormetilo y fluroisopropilo.
Tal como se utiliza aquí, "hidroxi" se refiere al radical -OH.
Tal como se utiliza aquí, "nitro" se refiere a -NO2.
Tal como se utiliza aquí, "oxo" se refiere a -C=O.
Dos o más sustituyentes pueden unirse opcionalmente para formar grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los llamados sustituyentes formadores de anillos se encuentran normalmente, aunque no necesariamente, unidos a una estructura de base cíclica. En una realización, los sustituyentes formadores de anillos están unidos a miembros adyacentes de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a miembros adyacentes de una estructura base cíclica crean una estructura de anillo fusionado. En otra realización, los sustituyentes formadores de anillos están unidos a un único miembro de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a un único miembro de una estructura base cíclica crean una estructura espirocíclica. En otra realización, los sustituyentes formadores de anillos están unidos a miembros no adyacentes de la estructura base.
Los compuestos aquí descritos pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en varias formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos aquí descritos pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse de las mezclas por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, incluida la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca además los compuestos aquí descritos como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y alternativamente, como mezclas de varios isómeros.
Como se usa aquí, un compuesto enantiomérico puro está sustancialmente libre de otros enantiómeros o estereoisómeros del compuesto (es decir, en exceso enantiomérico). En otras palabras, una forma "S" del compuesto está sustancialmente libre de la forma "R" del compuesto y está, por tanto, en exceso enantiomérico de la forma "R". El término "enantioméricamente puro" o "enantiómero puro" indica que el compuesto contiene más del 75 % en peso, más del 80 % en peso, más del 85 % en peso, más del 90 % en peso, más del 91 % en peso, más del 92 % en peso, más del 93 % en peso, más del 94 % en peso, más del 95 % en peso, más del 96 % en peso, más del 97 % en peso, más del 98 % en peso, más del 99 % en peso, más del 99,5 % en peso o más del 99,9 % en peso del enantiómero.5 % en peso, o más del 99,9 % en peso, del enantiómero. En ciertas realizaciones, los pesos se basan en el peso total de todos los enantiómeros o estereoisómeros del compuesto.
En las composiciones proporcionadas aquí, un compuesto enantioméricamente puro puede estar presente con otros ingredientes activos o inactivos. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto R enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente un 90 % de excipiente y aproximadamente un 10 % de compuesto R enantioméricamente puro. En ciertas realizaciones, el compuesto R enantioméricamente puro en tales composiciones puede, por ejemplo, comprender, como mínimo, alrededor del 95 % en peso de compuesto R y, como máximo, alrededor del 5 % en peso de compuesto S, en peso total del compuesto. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende compuesto S enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente 90 % de excipiente y aproximadamente 10 % de compuesto S enantioméricamente puro. En ciertas realizaciones, el compuesto S enantioméricamente puro en tales composiciones puede, por ejemplo, comprender al menos aproximadamente un 95 % en peso de compuesto S y como máximo aproximadamente un 5 % en peso de compuesto R, en peso total del compuesto. En ciertas realizaciones, el principio activo puede formularse con poco o ningún excipiente o portador.
El compuesto aquí descrito también puede comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, el H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H( Do deuterio) y 3H (T o tritio); el C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; el O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O.
Muchos de los términos indicados anteriormente pueden utilizarse repetidamente en la definición de una fórmula o grupo y en cada caso tienen uno de los significados indicados anteriormente, independientemente unos de otros.
Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución dé lugar a un compuesto estable, porejemplo,que no sufra espontáneamente una transformación como por reordenación, ciclización, eliminación, etc.
Los equivalentes contemplados de los compuestos descritos anteriormente incluyen compuestos que de otro modo corresponden a los mismos, y que tienen las mismas propiedades generales de los mismos(por ejemplo,la capacidad de inhibir la formación de inclusiones de TDP-43), en los que se realizan una o más variaciones simples de sustituyentes que no afectan negativamente a la eficacia del compuesto. En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse por los procedimientos ilustrados en los esquemas de reacción generales, como, por ejemplo, los descritos a continuación, o mediante modificaciones de los mismos, utilizando materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles. En estas reacciones también es posible recurrir a variantes de por sí conocidas, pero que no se mencionan aquí.
A efectos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 67a Ed., 1986-87, cubierta interior. También a efectos de esta invención, se considera que el término "hidrocarburo" incluye todos los compuestos permitidos que tengan al menos aproximadamente átomo de hidrógeno y uno de carbono. En un aspecto amplio, los hidrocarburos permitidos incluyen compuestos orgánicos acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos que pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Composiciones farmacéuticas y vías de administración
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden utilizarse para tratar o mejorar un trastorno descrito en el presente documento, por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa, un cáncer, una enfermedad oftalmológica(por ejemplo,una enfermedad de la retina) o una infección vírica.
La cantidad y concentración de compuestos de Fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, así como la cantidad de la composición farmacéutica administrada a un sujeto, pueden seleccionarse basándose en factores clínicamente relevantes, tales como características médicamente relevantes del sujeto(por ejemplo,edad, peso, sexo y otras condiciones médicas), la solubilidad de los compuestos en las composiciones farmacéuticas, la potencia y actividad de los compuestos y la forma de administración de las composiciones farmacéuticas. Para más información sobre vías de administración y regímenes de dosificación, se remite al lector a Capítulo 25.3 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial), Pergamon Press 1990.
Aunque es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una formulación farmacéutica (composición), donde el compuesto se combina con uno o más diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Los compuestos según la invención pueden formularse para su administración de cualquier forma conveniente para su uso en medicina humana o veterinaria. Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que pueden utilizarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables como las que se describen a continuación o mediante otros procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Así, otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos anteriormente, formulados junto con uno o más portadores (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como se describe en detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse especialmente para su administración en forma sólida o líquida, incluidas las adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, empapes (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), pastillas para chupar, grageas, cápsulas, píldoras, comprimidos(porejemplo, (2) administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o una formulación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo, en forma de crema, pomada, parche de liberación controlada o aerosol aplicado sobre la piel; (4) intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, en forma de pesario, crema o espuma; (5) sublingual; (6) ocular; (7) transdérmica; (8) transmucosa; (9) nasal; o (10) intratecal. Además, los compuestos pueden implantarse en un paciente o inyectarse mediante un sistema de administración de fármacos. Véase, por ejemplo, Urquhart, et al., (1994) Ann Rev Pharmacol Toxicol 24:199-236; Lewis, ed. "Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals" (Plenum Press, Nueva York, 1981); Patente estadounidense n° 3.773.919 y Patente estadounidense n° 353.270.960.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, significa aquella cantidad de un compuesto, material o composición que comprende un compuesto de la presente invención que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, porejemplo,inhibiendo las inclusiones de TDP-43, en al menos una subpoblación de células de un animal y bloqueando así las consecuencias biológicas de esa función en las células tratadas, a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
Las expresiones "administración sistémica", "administrada sistémicamente", "administración periférica" y "administrada periféricamente", tal y como se utilizan en el presente documento, se refieren a la administración de un compuesto, fármaco u otro material que no sea directamente en el sistema nervioso central, de forma que entre en el sistema del paciente y, por lo tanto, esté sujeto a metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
La expresión "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente documento, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, que interviene en el transporte de los antagonistas sujetos desde un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, como almidón de maíz y fécula de patata; (3) celulosa, y sus derivados, como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, como propilenglicol; (11) polioles, como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponadores, como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isobrt; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; (21) ciclodextrinas como Captisol®; y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición ácida poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, hidriódico o fosfórico, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos como el acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, Itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico y metanosulfónico. También se incluyen sales de aminoácidos como el arginato, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galactunórico (véase, por ejemplo, Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición básica o ácida. Estas sales pueden prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Otros portadores farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la materia son adecuados para la presente invención.
También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como colorantes, agentes desmoldeantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfito sódico y sulfito sódico; (2) antioxidantes solubles en aceite, como palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), lecitina, galato de propilo y alfa-tocoferol; y (3) agentes quelantes de metales, como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico y ácido fosfórico.
Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquier procedimiento bien conocido en el arte de la farmacia. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material de soporte para producir una única forma de dosificación variará en función del huésped que se esté tratando y del modo de administración concreto. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material de soporte para producir una única forma de dosificación será generalmente aquella cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. Generalmente, del cien por cien, esta cantidad oscilará entre aproximadamente el 1 por ciento y aproximadamente el noventa y nueve por ciento de principio activo, preferentemente entre aproximadamente el 5 por ciento y aproximadamente el 70 por ciento, más preferentemente entre aproximadamente el 10 por ciento y aproximadamente el 30 por ciento.
Los procedimientos de preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de asociar un compuesto de la presente invención con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden presentarse en forma de cápsulas, cachets, píldoras, comprimidos, pastillas (utilizando una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales, conteniendo cada uno de ellos una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también puede administrarse en forma de bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el principio activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extensores, como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, como el glicerol; (4) agentes desintegradores, como el agar-agar, el carbonato cálcico, el almidón de patata o de tapioca, el ácido algínico, ciertos silicatos y el carbonato sódico; (5) agentes retardadores de la disolución, como la parafina; (6) aceleradores de la absorción, como los compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, como, por ejemplo, el alcohol cetílico y el monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, como el caolín y la arcilla bentonita; (9) lubricantes, como el talco, el estearato de calcio, el estearato de magnesio, los polietilenglicoles sólidos, el laurilsulfato de sodio y sus mezclas; y (10) colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponadores. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como relleno en cápsulas de gelatina blanda y dura utilizando excipientes como la lactosa o los azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse con aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, almidón glicolato sódico o carboximetilcelulosa sódica reticulada), tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden opcionalmente marcarse o prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. También pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo en su interior utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que puedan disolverse en agua estéril, o en algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden tener una composición tal que liberen el ingrediente o ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una determinada porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de forma retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada, si procede, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del principio activo, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes de uso común en la técnica, como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulgentes, como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y sus mezclas.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, sorbitol polioxietilenado y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal, vaginal o uretral pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes no irritantes adecuados o portadores que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.
Alternativa o adicionalmente, las composiciones pueden formularse para su administración a través de un catéter, stent, alambre u otro dispositivo intraluminal. La administración a través de estos dispositivos puede ser especialmente útil para la administración en el corazón, el pulmón, la vejiga, la uretra, el uréter, el recto o el intestino. Además, las composiciones pueden formularse para su administración a través de un puerto de diálisis.
Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
Los modos de administración ejemplares incluyen inyección, infusión, instilación, inhalación o ingestión. "Inyección" incluye la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intraventricular, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, intracerebroespinal e intraesternal. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por infusión o inyección intravenosa.
Las expresiones "administración parenteral" y "administrado parenteralmente", tal como se utilizan aquí, significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, normalmente por inyección, e incluyen la inyección y la infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isobr ts estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isobrt con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (como glicerol, propilenglicol y polietilenglicol) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol y ácido fenol sórbico. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos, como azúcares y cloruro sódico, en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse por la inclusión de agentes que retrasan la absorción, como el monoestearato de aluminio y la gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma farmacéutica administrada parenteralmente se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices de microencápsulas de los compuestos en cuestión en polímeros biodegradables como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción entre el fármaco y el polímero, y de la naturaleza del polímero empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Algunos ejemplos de otros polímeros biodegradables son los poli(ortoésteres) y los poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones compatibles con el tejido corporal.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos, a seres humanos y animales, pueden administrarse per se o como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, 0,1 a 99,5 % (más preferentemente, 0,5 a 90 %) de principio activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
La adición del compuesto activo de la invención a la alimentación animal se realiza preferentemente preparando una premezcla para piensos adecuada que contenga el compuesto activo en una cantidad eficaz e incorporando la premezcla a la ración completa. Alternativamente, se puede mezclar en el pienso un concentrado intermedio o un suplemento alimenticio que contenga el ingrediente activo. La forma de preparar y administrar estas premezclas y raciones completas se describe en obras de referencia (como "Applied Animal Nutrition", W.H. Freedman and CO., San Francisco, EE.UU., 1969 o "Livestock Feeds and Feeding" O and B books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977).
Los procedimientos de introducción también pueden ser proporcionados por dispositivos recargables o biodegradables. En los últimos años se han desarrollado y probadoin vivodiversos dispositivos poliméricos de liberación lenta para la administración controlada de fármacos, incluidos biofármacos proteínicos. Pueden utilizarse diversos polímeros biocompatibles (incluidos hidrogeles), tanto biodegradables como no degradables, para formar un implante que libere de forma sostenida un compuesto en un lugar determinado.
Preferiblemente, el sujeto es un mamífero. El mamífero puede ser un ser humano, un primate no humano, un ratón, una rata, un perro, un gato, un caballo o una vaca, pero no se limita a estos ejemplos. Los mamíferos distintos de los humanos pueden utilizarse ventajosamente como sujetos que representan modelos animales de trastornos asociados con enfermedades o trastornos neurodegenerativos, cáncer o infecciones víricas.
Además, los procedimientos aquí descritos pueden utilizarse para tratar animales domésticos y/o mascotas. Un sujeto puede ser hombre o mujer. Puede tratarse de un sujeto al que se le haya diagnosticado o identificado previamente una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, una enfermedad o trastorno asociado al cáncer, una enfermedad o trastorno asociado a una infección vírica, o una o más complicaciones relacionadas con dichas enfermedades o trastornos, pero no es necesario que se haya sometido ya a tratamiento.
Dosificaciones
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particulares, sin ser tóxica para el paciente.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado, o el éster, sal o amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto particular empleado, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historia médica previa del paciente a tratar, y factores similares bien conocidos en las artes médicas.
Un médico o veterinario con conocimientos ordinarios en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz necesaria de la composición farmacéutica. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar las dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica a niveles inferiores a los requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta conseguir el efecto deseado.
El compuesto y el agente farmacéuticamente activo pueden administrarse al sujeto en la misma composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas diferentes (al mismo tiempo o en momentos diferentes). Cuando se administran en momentos diferentes, el compuesto y el agente farmacéuticamente activo pueden administrarse dentro de los 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 60 minutos, 2 horas, 3 horas, 4, horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas de la administración del otro agente. Cuando el inhibidor y el agente farmacéuticamente activo se administran en diferentes composiciones farmacéuticas, las vías de administración pueden ser diferentes.
La cantidad de compuesto que puede combinarse con un material portador para producir una única forma de dosificación será generalmente aquella cantidad del inhibidor que produzca un efecto terapéutico. Generalmente del cien por cien, esta cantidad oscilará entre aproximadamente el 0,1 % y el 99 % de inhibidor, preferiblemente entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 70 %, más preferiblemente entre el 10 % y aproximadamente el 30 %.
La toxicidad y la eficacia terapéutica pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, porejemplo,para determinar la LD<50>(la dosis letal para el 50 % de la población) y la ED<50>(la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación LD<50/>ED<50>. Se prefieren las composiciones que presentan grandes índices terapéuticos.
Los datos obtenidos de los ensayos en cultivos celulares y los estudios en animales pueden utilizarse en la formulación de una gama de dosis para su uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED<50>con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y de la vía de administración utilizada.
La dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Puede formularse una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentración plasmática circulante que incluya la IC<50>(es decir, la concentración del terapéutico que logra una inhibición semimáxima de los síntomas) determinada en cultivo celular. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución. Los efectos de cualquier dosis concreta pueden controlarse mediante un bioensayo adecuado.
La dosis puede ser determinada por un médico y ajustada, según sea necesario, para adaptarse a los efectos observados del tratamiento. Generalmente, las composiciones se administran de modo que el compuesto de Fórmula (I) se administra a una dosis de 1 ng/kg a 200 mg/kg, 10 ng/kg a 100 mg/kg, 10 ng/kg a 50 mg/kg, 100 ng/kg a 20 mg/kg, 100 ng/kg a 10 mg/kg, 100 ng/kg a 1 mg/kg, 1 pg/kg a 100 mg/kg, 1 pg/kg a 50 mg/kg, 1 pg/kg a 20 mg/kg, 1 |jg/kg a 10 mg/kg, 1 pg/kg a 1 mg/kg, 10 pg/kg a 10 mg/kg, 10 pg/kg a 50 mg/kg, 10 pg/kg a 20 mg/kg, 10 pg/kg a 10 mg/kg, 10 pg/kg a 1 mg/kg, 100 pg/kg a 50 mg/kg, 100 pg/kg a 20 mg/kg, 1 mg/kg a 100 mg/kg, 1 mg/kg a 50 mg/kg, 1 mg/kg a 20 mg/kg, 1 mg/kg a 10 mg/kg, 1 pg/kg a 10 mg/kg, 10 mg/kg a 100 mg/kg, 10 mg/kg a 50 mg/kg, 10 mg/kg a 20 mg/kg o 50 mg/kg a 100 mg/kg. Se entenderá que las gamas aquí indicadas incluyen todas las gamas intermedias, por ejemplo la gama de 1 mg/kg a 10 mg/kg incluye de 1 mg/kg a 2 mg/kg, de 1 mg/kg a 3 mg/kg, de 1 mg/kg a 4 mg/kg, de 1 mg/kg a 5 mg/kg, de 1 mg/kg a 6 mg/kg, de 1 mg/kg a 7 mg/kg, de 1 mg/kg a 8 mg/kg, 1 mg/kg a 9 mg/kg, 2 mg/kg a 10 mg/kg, 3 mg/kg a 10 mg/kg, 4 mg/kg a 10 mg/kg, 5 mg/kg a 10 mg/kg, 6 mg/kg a 10 mg/kg, 7 mg/kg a 10 mg/kg, 8 mg/kg a 10 mg/kg y 9 mg/kg a 10 mg/kg. Debe entenderse además que los intervalos intermedios a los dados anteriormente también están dentro del alcance de esta invención, por ejemplo, en el intervalo de 1 mg/kg a 10 mg/kg, intervalos de dosis tales como 2 mg/kg a 8 mg/kg, 3 mg/kg a 7 mg/kg, y 4 mg/kg a 6 mg/kg.
Con respecto a la duración y frecuencia del tratamiento, es típico que los clínicos expertos monitoricen a los sujetos para determinar cuándo el tratamiento está proporcionando beneficio terapéutico, y para determinar si aumentar o disminuir la dosis, aumentar o disminuir la frecuencia de administración, interrumpir el tratamiento, reanudar el tratamiento o hacer otra alteración al régimen de tratamiento. La pauta de dosificación puede variar de una vez a la semana a una vez al día en función de una serie de factores clínicos, como la sensibilidad del sujeto a los fármacos. La dosis deseada puede administrarse de una sola vez o dividirse en subdosis, por ejemplo , de 2 a 4 subdosis y administrarse a lo largo de un periodo de tiempo, porejemplo,a intervalos apropiados a lo largo del día u otro horario apropiado. Estas subdosis pueden administrarse como formas farmacéuticas unitarias. En algunas realizaciones, la administración es crónica, porejemplo,una o más dosis diarias durante un periodo de semanas o meses. Ejemplos de esquemas de dosificación son la administración diaria, dos veces al día, tres veces al día o cuatro o más veces al día durante un periodo de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses o 6 meses o más.
La presente invención contempla la formulación de los compuestos sujetos en cualquiera de las composiciones y preparaciones farmacéuticas antes mencionadas. Además, la presente invención contempla la administración a través de cualquiera de las vías de administración anteriores. Un experto en la materia puede seleccionar la formulación y la vía de administración adecuadas en función de la afección tratada y del estado general de salud, la edad y el tamaño del paciente.
EJEMPLOS
A continuación se proporcionan ejemplos para facilitar una comprensión más completa de la invención. Los siguientes ejemplos ilustran modos ejemplares de realizar y poner en práctica la invención.
Los compuestos marcados con * se proporcionan con fines comparativos.
General. Todas las reacciones sensibles al oxígeno y/o a la humedad se llevaron a cabo bajo atmósfera de N2 en material de vidrio que se secó con llama al vacío (0,5 mmHg) y se purgó con N2 antes de su uso. Todos los reactivos y disolventes se adquirieron a proveedores comerciales y se utilizaron tal como se recibieron, o se sintetizaron de acuerdo con las referencias a pie de página. Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Bruker 400 (400 MHz 1H, 75 MHz 13C) o Varian (400 MHz 1H, 75 M<hz>13C). Los desplazamientos químicos de protones y carbonos se indican en ppm (8) referidos al disolvente de RMN. Los datos se presentan como sigue: desplazamientos químicos, multiplicidad (br = amplio, s = singlete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete; constante de acoplamiento (s) en Hz). A menos que se indique lo contrario, los datos de RMN se obtuvieron a 25 °C. La cromatografía instantánea se realizó con gel de sílice de malla 100-200. La cromatografía líquida/espectrometría de masas (LCMS) se realizó en Agilent 1200HPLC y 6110MS. La cromatografía analítica en capa fina (TLC) se realizó en placas de gel de sílice de 0,2 mm. La visualización se realizó con luz UV y tinción acuosa de permanganato potásico (KMnO4) seguida de calentamiento.
Tabla 1: Abreviaturas
Ejemplo 1. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(bencMammo)cidohexM)-N-etiMH-mdol-2-carboxamida (Compuesto 100)
Procedimiento general para la preparación del Compuesto 2:A una mezcla de terc-butil ((1R,3S)-3-aminocidohexil)carbamato 1 (300 mg, 1,4 |jmol, 1,0 eq), acetaldehído (154 mg, 1,40 |jmol, 1,00 eq) en 5 mL de CHCI3 se añadió ácido acético (25. mg, 420 jmol, 0,30 equivalentes) bajo N2. La mezcla se agitó durante 0,5 horas a 25 °C, después se añadió NaBH4 (53 mg, 1,4 jmol, 1,0 eq) y se agitó a 25 °C durante otras 11,5 horas bajo atmósfera de N2 . La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 5 ml de agua y se extrajo con tres porciones de 5 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 5 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC (acetato de etilo:metanol = 5/1) para obtener 110 mg de amina de etilo 2 como una goma de color amarillo claro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 3:Se desgasificó y purgó tres veces una mezcla de ácido1H-indol-2-carboxílico(60 mg, 372 ^mol, 1,0 eq), amina 2 (90 mg, 372 ^mol, 1,0 eq), HATU (156 mg, 409 ^mol, 1,1 eq), TEA (56 mg, 558 ^mol, 1,5 eq) en 4 mL de DMF. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora bajo N2. La reacción se controló por LCMSy se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 15 ml de agua y se extrajo con tres porciones de 5 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 5 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener 85 mg de amida 3 como goma incolora.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 4:A una mezcla de amida 3 (85 mg, 220 ^mol, 1,0 eq) en 2 mL de acetato de etilo se añadieron 5 mL de HCl 4m en acetato de etilo (91 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. Se concentró a presión reducida para obtener 70 mg de amina 4 (cruda, como sal HCl) como sólido blanco. Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 100:A una mezcla de amina 4 (55 mg, 171 ^mol, 1,0 eq como sal HCl) en 3 mL de metanol se añadieron secuencialmente, TEA (17 mg, 171 ^mol, 1,0 eq), benzaldehído (22 mg, 205 ^mol, 1,2 eq), ácido acético (10 mg, 171 ^mol, 1,0 eq) y NaBH3CN (13 mg, 205 ^mol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora en atmósfera de N2. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC (condición TFA) para obtener 52 mgs del compuesto 100 (62 % de rendimiento, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOLd) 5 ppm 7,61 - 7,66 (m, 1 H) 7,42 - 7,54 (m, 5 H) 7,42 - 7,54 (m, 1 H) 7,20 -7,27 (m, 1 H) 7,05 - 7,12 (m, 1 H) 6,81 (br s, 1 H) 4,27 (br s, 3 H) 3,70 (br s, 2 H) 3,30 (br s, 1 H) 2,36 (br d, J=10,14 Hz, 1 H) 2,22 (br s, 1 H)27 (br s, 3 H) 3,70 (br s, 2 H) 3,30 (br s, 1 H) 2,36 (br d, J=10,14 Hz, 1 H) 2,22 (br d, J=8,60 Hz, 1 H) 1,77-2,11 (m, 4H) 1,31 - 1,57 (m, 5 H)
LCMS (ESI+): m/z 376,3 (M+H)
Rotación:
[cc]2D° =<->63<.>22<° ±>3<.>64<°>
(c = 1 g/100 mL de metanol)
Los siguientes compuestos podrían prepararse análogamente:
1H RMN (400 MHz, METANOLd) 5 ppm 7,60 (br s, 1 H) 7,38 - 7,51 (m, 6 H) 7,21 (br s, 1 H) 7,06 (br s, 1 H) 6,79 (br s, 1 H) 4,52 (br d, J=13,45 Hz, 1 H) 4,37 (br s, 1 H) 4,20 (br s, J=13,01 Hz, 1 H) 3,72 (br s, 2 H) 3,46 (brs, 1 H)20 (d, J=13.01 Hz, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 3.46 (s, 1 H) 2.75 (d, J=5.73 Hz, 3 H)2.01 -2.29 (m, 4 H) 1.82 - 1.95 (m, 2 H) 1.63 (d, J=13.67 Hz, 2 H) 1.34 (d, J=4.41 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 376,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd) 5 ppm 7,51 (d, br, J=8,16 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,60 Hz, 1 H) 6,96 - 7,24 (m, 7 H) 6,82 (s, 1 H) 3,42 - 3.73 (m, 4 H) 3,12 (br s, 1 H) 1,94 - 2,01 (m, 1 H) 1,69 - 1,92 (m, 6 H) 1,60 (br s, 1 H) 1,42 - 1,49 (m, 1 H) 1,26 (br t, J=7,06 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 376,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7.60 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 6 H) 7.20 (t, J=7.61 Hz, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 6.78 (br s, 1 H) 4.24 (s, 3 H) 3.66 (br s, 2 H) 3.22-3.28 (m, 1 H) 2.33 (br d, J=11.25 Hz, 1 H )2.19(brd , J=11.91 Hz, 1 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 1.76-2.08 (m, 4 H) 1.29- 1.53 (m, 5 H)
LCMS (ESI+): m/z 376,0 (M+H)
Compuesto 104
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,52 (d, br, J=7,94 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 7,00 - 7,21 (m, 7 H) 6,82 (s, 1 H) 3,47 - 3.68 (m, 4 H) 3,12 (br s, 1 H) 1,97 (br d, J=12,57 Hz, 1 H) 1,71 - 1,91 (m, 6 H) 1,60 (br s, 1 H) 1,46 (br d, J=11,69 Hz, 1 H) 1,27- 1,29 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 376,0 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,30 (br s, 1 H) 7,60 (d, J=7,95 Hz, 1 H) 7,29 - 7,40 (m, 2 H) 7,20-7.24 (m, 1 H) 7,11 -7,18 (m, 3 H) 7,04- 7,09 (m, 1 H)6,71 (br s, 1 H )4,55(brt, J=11,98 Hz, 1 H)4,34 (br t, J=6.30 Hz, 1 H) 3,57 (br s, 1 H) 2,80 - 3,03 (m, 2 H) 2,67 - 2,79 (m, 1 H) 2,30 - 2,42 (m, 1 H) 2,09 (br d, J=11.62 Hz, 1 H) 1,97-2,05 (m, 1 H) 1,76- 1,88 (m, 3 H) 1,48- 1,63 (m, 3 H) 1,36- 1,44 (m, 1 H) 1,09-1,34 (m, 5 H)
LCMS (ESI+): m/z 402,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9.40 (br s, 1 H) 7.59 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 3 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 6.70 (br s, 1 H) 4.55 (br t, J=11.98 Hz, 1 H) 4.30 (t, J=6.66 Hz, 1 H) 3.57 (br s, 1 H) 3.48 - 3.63 (m, 1 H) 2.79 - 2.98 (m, 2 H) 2.67 -2.77 (m, 1 H) 2.73 (dt, J=15.80, 7.81 Hz, 1 H) 2.39 (dtd, J=12.38, 7.63, 7.63, 4.65 Hz, 1 H) 2.16 (br d, J=10.15 Hz, 1 H) 1.81 -1.95 (m, 3 H) 1.66- 1.79 (m, 2 H) 1.39- 1.59 (m, 4 H) 1.29 (brs, 3 H) 1.06- 1.20 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 402,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 10,00 (br s, 1 H) 9,67 (br s, 1 H) 7,60 (br d, J=7,94 Hz, 1 H) 7,27 - 7,42 (m, 2 H) 7,01 - 7,23 (m, 5 H) 6,90 (br s, 1 H)90 (br s, 1 H) 6,72 (br s, 1 H) 3,91 (br s, 2 H) 3,59 (br s, 3 H) 3,01 (brs, 1 H) 2,23 (brs, 1 H) 1,76-2,14 (m, 5 H) 1,31 (brs, 5 H)
LCMS (ESI+): m/z 394,0 (M+H)
Ejemplo 2. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(bencN(metN)ammo)cidohexM)-N-etiMH-mdol-2-carboxamida (Compuesto 105*)
Procedimiento general para la preparación del Compuesto 105:A una mezcla del compuesto 101 (80 mg, 213 |jmol, 1,0 eq) y paraformaldehído (19 mg, 213 jmol, 1,0 eq) en 1 mL de metanol se añadió ácido acético (1,3 mg, 21,3 jmol, 0,1 eq), NaBH3CN(14 mg, 213 jmol, 1,0 eq) en una porción a 25 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 25 °C durante 24 horas. La reacción se monitorizó por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se filtró y el licor madre se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para obtener 14,8 mg del compuesto 105 (13,6 % de rendimiento, sal TFA) como aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,60 (br s, 1 H) 7,38 - 7,51 (m, 6 H) 7,21 (br s, 1 H) 7,06 (br s, 1 H) 6,79 (br s, 1 H) 4,52 (br d, J=13,45 Hz, 1 H) 4,37 (br s, 1 H) 4,20 (br s, J=13,01 Hz, 1 H) 3,72 (br s, 2 H) 3,46 (br s, 1 H)20 (d, J=13.01 Hz, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 3.46 (s, 1 H) 2.75 (d, J=5.73 Hz,3H)2.01 - 2.29 (m, 4 H) 1.82 - 1.95 (m, 2 H) 1.63 (d, J=13.67 Hz, 2 H) 1.34 (d, J=4.41 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 390,3 (M+H)
Ejemplo 3. Síntesis de N-etil-N-((1S,3R)-3-((3-fluorobencil)amino)cidohexil)-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 106) y N-etil-N-((1S,3S)-3-((3-fluorobencil)amino)ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 107)
Compuesto 106 Compuesto 107
Procedimiento general para la preparación del compuesto6: Una mezcla de compuesto 5 (3,0 g, 14,0 mmol, 1,0 eq), etanamina (951 mg, 21 mmol, 1,5 eq), ácido acético (84,5 mg, 1,4 mmol, 81 jL , 0,1 eq) en 30 mLde metanol se agitó a 25 °C durante 0,5 h. A la mezcla se añadió NaBHaCN (1,8 g, 28 mmol, 2,0 eq) y después la mezcla se agitó a 25 °C durante 11 horas. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 10 mL de agua y se concentró a presión reducida para eliminar el metanol. Se extrajo con tres porciones de 20 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 3,8 g del compuesto deseado 6 como aceite amarillo acrudo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto7: A una mezcla de ácido1H-indol-2-carboxílico(1,3 g, 8,3 mmol, 1,0 eq), HATU (3,1 g, 8,3 mmol, 1,0 eq), t Ea (1,3 g, 12,4 mmol, 1,5 eq) en 25 mL de DMF agitada a 25 °C durante 0,5 horas se añadió el compuesto 6 (2,0 g, 8,3 jmol, 1,0 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 11,5 horas. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mL de acetato de etilo y se lavó dos veces con 30 mL de agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron cinco veces con 50 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 3:1) para dar 1,3 g del compuesto 7 (rendimiento del 39 %) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 8:Una mezcla del compuesto 7 (750 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq) en 6 mL de HCl 4M en acetato de etilo se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 560 mg del compuesto 8 como sólido blanco (utilizado crudo como sal HCl).
Procedimiento general para la preparación de los compuestos 106 y 107:A una mezcla de compuesto 8 (80,0 mg, 250 jmol, 1,0 eq , HCl), 3-fluorobenzaldehído (46 mg, 373 jmol, 1,5 eq), ácido acético (7,5 mg, 124 jmol, 0.5 eq) y TEA (12,6 mg, 124 |jmol, 0,5 eq) en 1 mL de metanol se añadió NaBHaCN (31,2 mg, 497 jmol, 2,0eq)y la mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se filtró. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición neutra) para dar 42,5 mg del compuesto 106 (43 % de rendimiento) como sólido blanco y 14,8 mg del compuesto 107 (14,5 % de rendimiento) como sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 9,23 (brs, 1H)7,63(brd, J=7,9 Hz, 1H)7,41 (d, J=8,4 Hz, 1H) 7,31 - 7.25 (m, 2H) 7,15 - 7,10 (m, 1H) 7,09 - 7,02 (m, 2H) 6,93 (brt, J=8,5 Hz, 1H) 6,73 (br s, 1H) 4,54 (brt, J=12.5 Hz, 1H) 3,83 (s, 2H) 3,61 (br s, 2H) 2,67 (br s, 1H) 2,14 (br d, J=10,8 Hz, 1H) 1,97 (br d, J=11,7 Hz, 1H) 1.92-1.81 (m, 2H) 1.49- 1.38 (m, 2H) 1.49 - 1.38 (m, 1H) 1.33 (brs, 3H) 1.23 (brs, 1H) 1.13- 1.03 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 394.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)8 ppm 9,26 (br s, 1H) 7,52 (br s, 1H) 7,40 (d, J=8,2 Hz, 1H) 7,28 (s, 1H) 7,18 (brs, 1H) 7,13-7,02 (m, 3H) 7,01 -6,88 (m, 2H) 3,86 - 3,73 (m, 2H) 3.62-3,49 (m, 1H) 3,20 (brs, 1H) 1,98 (br d, J=11,7 Hz, 1H) 1,93- 1,83 (m, 2H) 1,82-1,71 (m, 2H) 1,71 -1,63 (m, 2H) 1,52 (brs, 3H) 1,47 - 1,41 (m, 1H) 1,35- 1,24 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 394.1 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)8 ppm 9,55 (brs, 1H) 8,57 (d, J=1,1 Hz, 1H) 8,52- 8,49 (m, 1H) 7,70 - 7,63 (m, 2H) 7,43 (d, J=8,2 Hz, 1H) 7,29 - 7,26 (m, 1H) 7,25 - 7,23 (m, 1H) 7,16 - 7,10 (m, 1H) 6,74 (br s, 1H)74 (br s, 1H) 4,62 - 4,52 (m, 1H)3,85(s, 2H) 3,63 (brs, 2H) 2,69 (brs, 1H)2,16(brd, J=11,7 Hz, 1H)2.03 - 1.96 (m, 1H) 1.94- 1.84 (m, 2H) 1.67 (brs, 3H) 1.52- 1.40 (m, 2H) 1.35 (brs, 2H) 1.15-1.04 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 377,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)8 ppm 9,39 (br s, 1H) 8,54 (br s, 1H) 8,47 (br d, J=4,0 Hz, 1H) 7,54 (brs, 2H) 7,41 (d, J=8,4 Hz, 1H) 7,29 - 7,26 (m, 1H) 7,25 (brs, 1H) 7,12 (t, J=7,5 Hz, 1H) 6,93 (brs, 1H) (br s, 1H) 5,13 (br s, 1H) 3,82 - 3,72 (m, 2H) 3,57 (br s, 1H) 3,20 (br s, 1H) 2,00 - 1,88 (m, 3H) 1,87 - 1,79 (m, 2H) 1,75 (br d, J=14,8 Hz, 2H) 1,70 (brs, 1H) 1,51 -1,41 (m, 2H) 1,32 (brs, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 377,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,24 (br s, 1H) 7,50 (br s, 1H) 7,40 (d, J=7,7 Hz, 1H) 7,29 -7,25 (m, 1H) 7,20 (br s, 2H) 7,13 - 7,07 (m, 1H) 6,99 - 6,80 (m, 3H) 3,80 - 3.65 (m, 2H) 3,54 (br s, 1H) 3,18 (br s, 1H) 1,96 (br d, J=13,7 Hz, 2H) 1,90 - 1,79 (m, 2H) 1,78- 1,70 (m, 2H) 1,65 (brt, J=11,4 Hz, 3H) 1,49 -1,38 (m, 2H) 1,36-1,21 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 394.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,57 (brs, 1H)7,63(brd, J=7,9 Hz, 1H)7,42 (d, J=7,9 Hz, 1H) 7.29 - 7,27 (m, 1H) 7,24 (br d, J=1,8 Hz, 2H) 7,15 - 7,09 (m, 1H) 6,99 (t, J=8,8 Hz, 2H) 6,83 - 6,58 (m, 1H) 4.56 (brt, J=11,8 Hz, 1H)3,79 (s, 2H) 3,70 - 3,46 (m, 1H) 2,67 (brs, 1H) 2,19 - 2,12 (m, 1H) 1,97 (brd, J=12.3 Hz, 1H) 1,92- 1,82 (m, 2H) 1,62-1,51 (m, 2H) 1,50- 1,40 (m, 3H) 1,34 (brs, 3H) 1,14-1,02 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 394,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,59 (br s, 1H) 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,45 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,38 - 7,32 (m, 1H) 7.31 - 7,27 (m, 1H) 7,25 - 7,18 (m, 3H) 7,17 - 7,10 (m, 1H) 6,77 (br s, 1H) 4,65 (br d, J=11,0 Hz, 1H) 4,37 (t, J=6.6 Hz, 1H) 3,65 (brs, 1H) 3,04-2,96 (m, 1H) 2,91 (brs, 1H) 2,80 (td, J=7,9, 15,8 Hz, 1H) 2,50 - 2,41 (m, 1H) 2,28 - 2.04 (m, 2H) 2.01 - 1.87 (m, 3H) 1.85 - 1.75 (m, 1H) 1.66 - 1.47 (m, 3H) 1.37 (brs, 3H) 1.28-1.11 (m, 1H) 1.28-1.11 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 402,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 9,28 (brs, 1H) 7,59 (brd, J=7,9 Hz, 1H)7,40 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7.35- 7,27 (m, 1H)7,21 -7,09(m , 4H) 7,03 - 6,81 (m, 2H) 5,33 (brs, 1H) 4,30 (brs, 1H) 3,67 - 3,46 (m, 2H) 3.42 (brs, 1H) 3,00 - 2,89 (m, 1H)2,78 (td, J=7,9, 15,8 Hz, 1H)2,51 (brs, 1H) 2,09 (br d, J=11,8 Hz, 1H)1.94 (brd, J=9,6 Hz, 2H) 1,73 (brs, 1H) 1,66 (brd, J=10,1 Hz, 4H) 1,61 -1,52 (m, 2H) 1,32 (brs, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 402,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 9,33 (br s, 1H) 7,52 (br d, J=6,6 Hz, 1H) 7,34 (br d, J=8,2 Hz, 2H) 7,22 - 7,19 (m, 1H) 7,22 - 7,19 (m, 1H) 7,17 - 7,09 (m, 3H) 7,08 - 7,02 (m, 1H) 4,22 (brt, J=6.8 Hz, 1H) 3,59 - 3,37 (m, 3H) 2,96 - 2,84 (m, 1H) 2,72 (td, J=8,0, 15,9 Hz, 1H) 2,45 - 2,32 (m, 1H) 1,95 - 1,78 (m, 5H) 1,73- 1,53 (m, 4H) 1,46 (br s, 1H) 1,35 (brt, J=13,9 Hz, 1H) 1,25 (br s, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 402,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9.31 (br s, 1H) 7.70 - 7.62 (m, 1H) 7.45 - 7.38 (m, 1H) 7.33 -7.26 (m, 2H) 7.20 (brd, J=7.3 Hz, 2H) 7.17-7.07 (m, 2H) 6.84 (br s, 1H)4.61 (br d, J=14.3 Hz, 1H) 4.26 (br s, 1H) 3.76 (br s, 2H) 3.47 - 3.24 (m, 3H) 3.04 (br s, 1H) 2.49 (br s, 4H) 2.39 - 2.06 (m, 3H) 1.89 (br s, 2H) 1.71 (brd, J=13.2 Hz, 1H) 1.41 (brs, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 402,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,46 (br s, 1H) 7,66 (d, J=8,2 Hz, 1H) 7,42 (d, J=8,2 Hz, 1H) 7,33 - 7.27 (m, 2H) 7,26 - 7,22 (m, 1H) 7,18 (br d, J=7,3 Hz, 1H) 7,16 - 7,07 (m, 2H) 6,86 (s, 1H) 4,76 (s, 2H) 3.78 (br d, J=6,6 Hz, 3H) 3,57 (br s, 1H) 3,15 (br d, J=5,7 Hz, 1H) 2,60 - 2,37 (m, 1H) 2,44 (br s, 2H) 2,34 -2.23 (m, 1H) 2,30 (brs, 1H) 2,17 (brd, J=15,9Hz, 2H) 2,04 (brs, 2H) 1,94- 1,67 (m, 2H) 1,43 (brt, J=7,1 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 402,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,25 (br s, 1H) 7,64-7,62 (d, 1H) 7,40-7,38 (d, 1H) 7,26 - 7,24 (t, 1H) 7,12 - 7,10 (t, 1H) 6,72 (brs, 1H)4,53 (t, 1H) 2,74-2,70(t, 2H) 2,70 (m, 1H) 2,12-2,10 d, 1H74-2,70 (t, 2H) 2,70 (m, 1H) 2,12-2,10 d, 1H) 1,95-1,85 (m, 3H) 1,57-1,45 (m,11H) 1,16-0,95 (m, 1) 0,62-,060 (m, 1H) 0,42-0,37 (d, 2H) 0,02-0,01 (d, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 354.1 (M+H) 1
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,39 (br s, 1H) 7,59 (d,J=7,9Hz, 1H) 7,37 (d,J=8,2Hz, 1H) 7,24-7.20 (m, 1H) 7.10-7.03 (m, 1H) 7.10 - 7.03 (m, 1H) 6.69 (brs, 1H)4.48 (brs, 1H)3.88 (br dd, J=3.7, 11.2 Hz, 2H) 3,70 - 3,39 (m, 2H) 3,29 (brt,J=11,7Hz, 2H) 2,65 -2,54 (m, 1H) 2,49 (d,J=6,6Hz, 2H) 2,11 -2.03 (m, 2H) 1,93- 1,78 (m, 3H) 1,65- 1,52 (m, 3H) 1,47- 1,35 (m, 2H) 1,31 -1,16 (m, 5H) 1,03 (brd,J=11,9Hz, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 384,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 9,26 (br s, 1H) 7,62 (br d,J=7,7Hz, 1H) 7,42 (br d,J=7,7Hz, 1H) 7,28 (s, 1H) 7,16 - 7,09 (m, 1H) 6,92 (br s, 1H) 3,88 (br s, 1H) 3.72 (ddb,J=6,9,14,2 Hz, 1H) 3,54 (brs, 2H) 3,30 (br s, 2H) 3,11 (br s, 1H) 2,45 (br s, 2H) 1,90 (br s, 3H) 1,82 - 1,66 (m, 6H) 1,55 (br s, 5H) 1,34 -1,25 (m, 4H)
LCMS (ESI+): m/z 384,2 (M+H)
Ejemplo 4. Síntesis de N-((1S,3R)-3-benzamidocidohexM)-N-etiMH-indol-2-carboxamida (Compuesto 200*)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 200:A una mezcla del compuesto 8 (100 mg, 311 jmol, 1,0 eq, HCl), TEA (157 mg, 1,6 |jmol, 215 |jL, 5,0 eq) en 2 mL de diclorometano se añadió cloruro de benzoilo (65,5 mg, 466 jmol, 54 jL , 1,5 eq) a 0 °C y la mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se filtró. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición neutra) para dar 32,7 mg del compuesto 200 como sólido blanco (rendimiento del 27 %).1
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,28 (brs, 1H)7,76(d, J=7,5 Hz, 2H) 7,69 (br d, J=7,9 Hz, 1H) 7.52-7,47 (m, 1H) 7,43 (t, J=7,7 Hz, 3H) 7,31 - 7,27 (m, 1H) 7,17-7,11 (m, 1H)6,81 (s, 1H)6,02(brd, J=7.3 Hz, 1H) 4,19 - 4,09 (m, 1H) 3,64 (br s, 1H) 2,36 (br s, 1H) 2,14 (br d, J=10,1 Hz, 1H) 1,93 (br t, J=15.0 Hz, 2H) 1,75 (brs, 3H) 1,56 (brd, J=13,0 Hz, 1H) 1,59-1,51 (m, 1H) 1,37 (brs, 3H) 1,28-1,17 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 390,2 (M+H)
Ejemplo 5. Síntesis de N-etil-N-((1S,3R)-3-((4-fluorobencil)amino)ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 123)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 16:A una mezcla del compuesto 15 (95,0 g, 832,0 mmol, 1.0eq)en 2,5 L de metanol se añadió NO2.6H2O (197,8 g, 832,0 mmol, 1,0eq)en 5 porciones a 25 °C durante 1 hora. A continuación, la mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas más. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se filtró para dar 190,0 g de producto crudo compuesto 16 que se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 17:Una mezcla del compuesto 16 (190,0 g, 785,9 mmol, 1.0 eq), HCl (238,8 g, 2,4 mol, 234,1 mL, 36 % de pureza, 3,0 eq) en 900 mL de agua se agitó a 70-80 °C durante 4 horas. La reacción se controló por HPLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el agua. El residuo se diluyó con 800 mL de etanol y se agitó a 25 °C durante 0,5 horas, filtrándose a continuación. La torta de filtración se lavó con dos porciones de 500 mL de etanol para dar 43,0 g del compuesto 17 (29 % de rendimiento, sal de 2HCl) como un sólido rosa que se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 18:A una disolución del compuesto 17 (71,0 g, 379,5 mmol, 1.0 eq, sal 2HCl) en 560 mL de etanol y 350 mL de agua se añadió NaHCO3 (111,6 g, 1,3 mol, 3,5 eq). Después se añadió gota a gota durante 0,5 horas a 0 °C carbonocloridato de bencilo (68,0 g, 398 mmol, 56,6 mL, 1,05 eq) en 70 mL de dioxano. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 horas. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que quedara un -10 % de reactivo 17 . La mezcla de reacción se concentró para eliminar los disolventes. La mezcla se acidificó mediante la adición de HCl 1N hasta pH ~ 1. La mezcla acuosa se extrajo con dos porciones de 500 mL de diclorometano. A la solución acuosa se le hizo básica a pH ~ 13 mediante la adición de NaOH añadido y después se extrajo con cuatro porciones de 800 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1000 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 46 g del compuesto 18 (49 % de rendimiento) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 19A:A una solución del compuesto 18 (40,0 g, 161,1 mmol, 1.0eq)en 600 mL de metanol se añadió ácido L-tartárico (24,2 g, 161,1 mmol, 1,0eq)y la mezcla se agitó durante 1 hora a 25 °C. La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y la torta filtrada se lavó con 200 mL de metanol. La torta de filtración se disolvió en 100 mL de agua, y el pH se ajustó a ~ 12 con 15 % aq. NaOH. Se extrajo con tres porciones de 100 mL de diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4y se concentró para dar 17 g del compuesto 19A (43 % de rendimiento) como sólido blanco, que se utilizó para las siguientes reacciones sin purificación.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 20:Se agitó durante 1 hora a 15 °C una mezcla del compuesto 19A (5,0 g, 20,1 mmol, 1,0 eq), acetaldehído (2,2 g, 20,1 mmol, 2,8 mL, 1,0 eq), ácido acético (363 mg, 6.0 mmol, 0,34 mL, 0,3 eq) en 20 mL de Ch CI3. Se añadió NaBH4 (762 mg, 20,1 mmol, 1,0 eq), la mezcla se agitó a 15 °C durante otras 11 horas bajo atmósfera de N2. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 20 mL de agua y 20 mL de diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con 20 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (ISCO®; columna flash de sílice SepaFlash® de 40 g, eluyente de gradiente 0-20 % de metanol:acetato de etilo @ 60 mL/min) para dar 3,7 g del compuesto 20 (66 % de rendimiento) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 21:Una mezcla del compuesto 20 (2,7 g, 9,8 mmol, 1,0 eq), ácido 1H-indol-2-carboxílico (1,6 g, 9,8 mmol, 1,0 eq), HATU (4,5 g, 11,7 mmol, 1,2 eq), TeA (2,0 g, 19 .5 mmol, 2,7 mL, 2,0 eq) en 30 mL de DMF se desgasificó y purgó con N2tres veces, y después la mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas bajo atmósfera de N2 . La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 50 mL de agua y 100 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó tres veces con 150 mL de agua y 50 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (ISCO®; columna flash de sílice SepaFlash® de 80 g, eluyente de gradiente 0 - 40 % de acetato de etilo:éter de petróleo @ 60 mL/min) para dar 28 g de compuesto 21 crudo (64 % de rendimiento) como espuma blanca que se utilizó directamente en el paso siguiente.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 4:Una mezcla del compuesto 21 (2,7 g, 4,2 mmol, 1,0 eq), Pd/C (100 mg, pureza del 50 %) en 5 mL de metanol se desgasificó y purgó con Hz tres veces. La mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas en atmósfera de H2 (15 psi). La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 1,6 g de compuesto 4 crudo como una goma blanca que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 123:Una mezcla de compuesto 4 (50,0 mg, 175,2 pmol, 1.0 eq), 4-fluorobenzaldehído (21,7 mg, 175 pmol, 1,0 eq), ácido acético (10,5 mg, 175 pmol, 1,0 eq), NaBHaCN(22,0 mg, 350 pmol, 2,0 eq) en 2 mL de metanol se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 60,8 mg del compuesto 123 (66,0 % de rendimiento, sal TFA) como sólido blanco.
1HRMN (400 MHz, DMSO-d<e>) 8 ppm 11,52 (br s, 1 H) 8,81 (br s, 2 H) 7,58 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,48 - 7,55 (m, 2 H) 7,39 (d, J=8,16 Hz, 1 H) 7,21 - 7,29 (m, 2 H) 7,15 (t, J=7,61 Hz, 1 H) 7,01 (t, J=7,50 Hz, 1 H) 6,70 (br s, 1 H)01 (t, J=7,50 Hz, 1 H) 6,70 (br s, 1 H) 4,18 (br s, 3 H) 3,42 - 3,60 (m, 2 H) 3,19 (br s, 1 H) 2,22 (br d, J=10,58 Hz, 1 H) 2,05 (s, 1 H) 1,60- 1,90 (m, 4 H) 1,14-1,39 (m, 5 H)
LCMS (ESI+): m/z 394,2 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d<e>) 8 ppm 11,51 (sb, 1 H) 7,57 (d, J=7,94 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 7,23 (sb, 1 H) 7,14 (t, J=7,50 Hz, 1 H) 6,95 - 7,04 (m, 2 H) 6,87 (sb, 1 H) 6,65 (sb, 1 H) 4,24 - 4,34 (m, 1 H) 4,19 (sb, 1 H)24 - 4,34 (m, 1 H)4,19(brs, 1 H )3,46(brs, 1 H )2,85(brs, 1 H) 2,54-2,71 (m, 2 H) 2,29 (br s, 1 H) 1,86-2,00 (m, 1 H) 1,38- 1,80 (m, 6 H) 1,12-1,34 (m, 5 H)0,96 (brd, J=11,25 Hz, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 420,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 11,50 (br s, 1 H) 7,57 (d, J=7,94 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 7,23 - 7.29 (m, 1 H) 7,13 (t, J=7,50 Hz, 1 H) 6,95 - 7,04 (m, 2 H) 6,87 - 6,94 (m, 1 H) 6,64 (br s, 1 H) 4,26 (br s, 1 H) 4.19 (brt, J=6,28 Hz, 1 H) 3,48 (br s, 1 H) 2,84 (brd, J=6,84 Hz, 1 H) 2,58-2,71 (m, 2 H) 2,28-2,34 (m, 1 H) 2.07 (brd, J=9,92 Hz, 1 H) 1,51 - 1,86 (m, 6 H) 1,44 (q, J=11,54 Hz, 1 H) 1,11 -1,36 (m, 5 H) 1,01 (brd, J=13,67 Hz, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 420,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 11,53 (br s, 1 H) 9,26 (br s, 2 H) 8,67 (dbb, J=5,07 Hz, 2 H) 7,58 (dbb, J=5,73 Hz, 3 H) 7,39 (dbb, J=8,38 Hz, 1 H) 7,10 - 7,19 (m, 1 H) 7,01 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 6,70 (br s, 1 H) 4,30 (br s, 2 H) 3,50 (br s, 2 H) 3,23 (brs, 1 H) 2,55 (br s, 1 H) 2,17 -2,31 (m, 1 H) 2,05 (brs, 1 H) 1,60- 1,94 (m, 4 H) 1,32 (br t, J=8,93 Hz, 2 H) 1,21 (br s, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 377,1 (M+H)
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 11,51 (brs, 1 H) 8,44 (br d, J=4,41 Hz, 1 H) 7,70 (td, J=7,66, 1,65 Hz, 1 H) 7.55 (br d, J=8,16 Hz, 1 H) 7,33 - 7,44 (m, 2 H) 7,17 - 7,22 (m, 1 H) 7,09 - 7,16 (m, 1 H) 6,99 (t, J=7,28 Hz, 1 H) 6.56 (brs, 1 H) 4,22 (brt, J=12,13 Hz, 1 H) 3,81 (s, 2 H) 3,43 (brs, 2 H) 2,42 (brs, 1 H) 2,19 -2,32 (m, 1 H) 2.00 (d br, J=10,36 Hz, 1 H) 1,63- 1,86 (m, 3 H) 1,37-1,61 (m, 2 H) 1,09- 1,27 (m, 4 H) 0,89- 1,03 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 377,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 11,52 (br s, 1 H) 8,77 - 8,92 (m, 2 H) 7,59 (d, J=7,89 Hz, 1 H) 7,36-7,44 (m, 3 H) 7,16 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 7,03 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=8,77 Hz, 2 H) 6,70 (br s, 1 H)70 (br s, 1 H) 4,23 (br s, 1 H) 4,12 (br s, 2 H) 3,74 (br s, 3 H) 3,27 - 3,40 (m, 2 H) 3,15 (br s, 1 H) 2,23 (dónico, J=10,96 Hz, 1 H) 2,06 (brs, 1 H) 1,60- 1,94 (m, 4 H) 1,16-1,40 (m, 5 H)
LCMS (ESI+): m/z 406,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 9,30 (br s, 1 H) 7,32 - 7,37 (m, 4 H) 7,21 (t, J=8,01 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 6,89 (br s, 1 H) 6,52 (d,J=7,82Hz, 1 H) 4,57 (br s, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 3,85 (s, 2 H) 3.51 - 3,75 (m, 2 H) 3,65 (br s, 1 H )2 ,75(brt, J=11,07 Hz, 1 H)2,11 - 2,26 (m, 1 H) 2,02 (br d, J=11,49 Hz, 1 H) 1,91 (br d,J=13,69Hz, 2 H) 1,58 (br d,J=12,23Hz, 5 H) 1,36 (br s, 3 H) 1,15 (br d, J=11,49 Hz, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 406,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,45 (br s, 1 H) 9,13 (s, 1 H) 8,73 (s, 2 H) 7,66 (d, J=7,94 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=8,16 Hz, 1 H) 7,24 - 7,29 (m, 1 H) 7,08 - 7,17 (m, 1 H )6,76(brs, 1 H)76(brs, 1 H )4,56(brt,J=12,13Hz, 1 H) 3,86 (s, 2 H) 3,64 (br s, 1 H) 2,69 (br s, 1 H) 2,16 (br d, J=11,47 Hz, 1 H) 1,86 - 2,05 (m, 3 H) 1,30- 1,65 (m, 8 H) 1,02-1,15 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 378,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,42 (br s, 1 H) 8,59 (s, 2 H) 7,64 (d, J=7,95 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,20-7,26 (m, 1 H) 7,06 - 7,14 (m, 1 H )6,73(brs, 1 H )4 ,53(brt, J=11,98 Hz, 1 H) 3,79 (s, 2 H) 3,62 (br s, 1 H) 2,70 (s, 3 H) 2,61 - 2,67 (s, 3 H)53 (tb, J=11,98 Hz, 1 H) 3,79 (s, 2 H) 3,62 (sb, 1 H) 2,70 (s, 3 H) 2,61 - 2,67 (m, 1 H) 2,13 (db,J=10,39Hz, 1 H) 1,81 - 2,02 (m, 3 H) 1,29 - 1,61 (m, 8 H) 0,98 - 1,12 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 392,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,54 (br s, 1 H) 8,46 (s, 2 H) 7,64 (d, J=7,95 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 7,22-7,26 (m, 1 H) 7,08 - 7,15 (m, 1 H )6,73(brs, 1 H )4 ,54(brt, J=11,92 Hz, 1 H) 3,98 (s, 3 H) 3,75 (s, 2 H) 3,62 (br s, 1 H) 2,66 (br t, 1 H)54 (br t, J=11,92 Hz, 1 H) 3,98 (s, 3 H) 3,75 (s, 2 H) 3,62 (br s, 1 H) 2,66 (brt,J=10,88Hz, 1 H)2,13 (br d, J=8,93 Hz, 1 H) 1,80-2,02 (m, 3 H) 1,27- 1,65 (m, 8 H) 0,98 1,13 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 408,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,35 (br s, 1 H) 8,63 (s, 2 H) 7,67 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,19 Hz, 1 H) 7,27- 7,33 (m, 1 H) 7,12 - 7,18 (m, 1 H )6,77(brs, 1 H) 4,55 (brt, J=11,86 Hz, 1 H) 3,86 (s, 2 H) 3,66 (br s, 1 H) 2,69 (brt, J=10,88 Hz, 1 H)55 (brt, J=11.86 Hz, 1 H) 3.86 (s, 2 H) 3.66 (br s, 1 H) 2.69 (brt,J=10.88Hz, 1 H)2.11 -2.21 (m, 1 H) 1.86-2.05 (m, 3 H) 1.31 -1.67 (m, 8 H) 1.00-1.14 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 412.1 (M+H)
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 9,44 (br s, 1H), 7,65 (br d,J=8,2Hz, 1H), 7,43 (br d,J=8.2 Hz,1H), 7,34 (s, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 4H), 7,13 (brt, J=7,3 Hz, 1H), 6,72 (br s, 1H), 4,57 (br t,J=11.8Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,16 (d,J=10,4Hz, 1H), 1,99 (d,J=11,7Hz, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,63- 1,44 (m, 4H), 1,34 (s, 3H), 1,15-1,03 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 410,2 (M+H)
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,45 (br s , 1H), 7,65 (br d,J=7,9Hz, 1H), 7,43 (brd, J=8,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 5H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 6,70 (br s, 1H), 4,56 (t b,J=11.8Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,67 (s, 1H), 2,16 (d,J=11,2Hz, 1H), 1,98 (d,J=12,6Hz, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,62- 1,42 (m, 4H), 1,35 (s, 3H), 1,15-1,02 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 410,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 8,85 (d, J=4,89 Hz, 2 H) 7,62 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,41 - 7,52 (m, 2 H) 7,22 (t, J=7,21 Hz, 1 H) 7,03 - 7,11 (m, 1 H) 6,81 (br s, 1 H) 4,51 -4,60 (m, 2 H) 4,26 - 4,51 (m, 2 H) 3,68 (br s, 2 H) 3,41 (brs, 1 H) 2,38 (brd, J=11,00 Hz, 1 H) 2,50 (br s, 1 H)26-4.51 (m, 1 H) 3.68 (brs, 2 H) 3.41 (br s, 1 H) 2.38 (br d,J=11.00Hz, 1 H) 2.23 (br s, 1 H) 1.99 - 2.11 (m, 2 H) 1.80 - 1.97 (m, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 1.35 (brt, J=6.97 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 378,1 (M+H) 1
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 9,23 (d, J=0,98 Hz, 1 H) 8,82 (d, J=5,26 Hz, 1 H) 7,55 - 7,65 (m, 2 H) 7.44 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 7,04 - 7,11 (m, 1 H) 6,75 - 6,85 (m, 1 H) 6,81 (br s, 1 H) 4.53 (s, 2 H) 4,28 - 4,49 (m, 1 H) 3,69 (br s, 2 H) 3,38 (br s, 1 H) 2,38 (br d, J=11,86 Hz, 1 H) 2,22 (br s, 1 H) 2,00 -2,12 (m, 2 H) 1,82- 1,97 (m, 2 H) 1,45- 1,53 (m, 2 H) 1,35 (brt, J=6,97 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 378,1 (M+H)
Ejemplo 6. Síntesis de N-etN-N-((1S,3R)-3-((3-fluorobencN)ammo)cidohexM)-1H-pirrolo[3,2-b]pmdm-2-carboxamida (Compuesto 150)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 24:Se desgasificó y purgó con N2 tres veces una mezcla del compuesto 20 (200,0 mg, 723,7 |jmol, 1,0 eq), ácido 1H-pirrolo[3, 2-b] piridin-2-carboxílico (117,3 mg, 723,7 |jmol, 1.0 eq), HATU (275 mg, 724 jmol, 1,0 eq), TEA (146,5 mg, 1,5 jmol, 2,0 eq) en 6 mL de DMF. La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas en atmósfera de N2 . La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 10 mL de agua y 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó tres veces con 30 mL de agua y 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó mediante TLC-prep (acetato de etilo:éter de petróleo=3: 1) para dar 100 mg del compuesto 24 (33 % de rendimiento) como una goma incolora.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 25:Una mezcla del compuesto 24 (100,0 mg, 238 jmol, 1.0 eq), Pd/C (100,0 mg, pureza del 50 %), NH3.H2O(0,5 mL) en 5 mL de metanol y 5 mL de acetato de etilo se desgasificó y purgó con H2 tres veces. La mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas en atmósfera de H2 (15 psi). La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 60 mg de compuesto 25 crudo como una goma blanca y para ser utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 150:Una mezcla de compuesto 25 crudo (20,0 mg, 69,8 jmol, 1,0 eq), 3-fluorobenzaldehído (13,0 mg, 104,7 jmol, 1,5 eq), ácido acético (4,2 mg, 69,8 jmol, 1,0 eq), NaBHaCN (8,8 mg, 140 jmol, 2,0 eq) en 2 mL de metanol se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 18 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 15,8 mg del compuesto 150 (43 % de rendimiento, sal TFA) como una goma incolora.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d<e>) 8 ppm 13,09 (br s, 1 H) 9,13 (br s, 2 H) 8,72 (d, J=4,89 Hz, 1 H) 8,46 (br d, J=8,19 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J=8,31, 5,50 Hz, 1 H) 7,46-7,54 (m, 1 H) 7,32-7,43 (m, 2 H) 7,26 (brt, J=7,70 Hz, 1 H)26 (brt, J=7,70 Hz, 1 H) 7,07 (br s, 1 H) 4,24 (br s, 2 H)4,07 (br s, 1 H) 3,50 (br s, 2 H) 3,18 (br s, 1 H) 2,25-2,35 (m, 1 H) 2,08 (brd, J=5,01 Hz, 1 H) 1,63- 1,95 (m, 4 H) 1,14-1,42 (m, 5 H)
LCMS (ESI+): m/z 395.2 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d<e>) 8 ppm 11,76 (br s, 1 H) 8,35 (d, J=4,41 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 7,22 - 7,33 (m, 4 H) 7,11 - 7,19 (m, 2 H) 6,69 (br s, 1 H) 4,16 (br s, 1 H) 3,72 (br s, 2 H)72 (br s, 2 H) 3,37 - 3,47 (m, 2 H) 2,34-2,44 (m, 1 H )2,02(brs, 1 H) 1,62-1,91 (m, 4 H) 1,39 - 1,62 (m, 1 H) 1,37 -1,62 (m, 1 H)1,16 (brt, J=6,50 Hz, 4 H) 0,96 (brd, J=12,35 Hz, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 377,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 12,99 (br s, 1 H) 9,04 (br s, 2 H) 8,70 (d, J=4,77 Hz, 1 H) 8,41 (br d, J=8.19 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J=8,19, 5,50 Hz, 1 H) 7,51 - 7,60 (m, 2 H) 7,29 (brt, J=8,74 Hz, 2 H) 7,05 (br s, 1 H) 4,21 (br s, 2 H)21 (br s, 2 H) 4,07 (br s, 1 H) 3,51 (br s, 1 H) 3,41 - 3,57 (m, 1 H) 3,18 (br s, 1 H) 2,25 - 2,35 (m, 1 H) 2,07 (br s, 1 H) 1,62 - 1,92 (m, 4 H) 1,27 -1,41 (m, 1 H) 1,33 (br s, 1 H) 1,23 (br t, J=6,85 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 395.2 (M+H)
Ejemplo 7. Síntesis de N-((1S,3R)-3-((3-fluorobencN)ammo)ddohexN)-N-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-mdol-2-carboxamida (Compuesto 170)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 26:Una mezcla del compuesto 19A (1,0 g, 4,0 mmol, 1,0eq),2,2,2-trifluoroacetato de metilo (1,6 g, 12,1 mmol, 3,0eq)en 10 mL de metanol se agitó a 80 °C durante 12 horas. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido. El sólido se diluyó con 10 mL de HCl (1M) y se extrajo dos veces con 20 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 25 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 1,39 g del compuesto deseado 26 como sólido blanco crudo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 27:A una mezcla del compuesto 26 (1,39 g, 4,0 mmol, 1,0eq)en 10 mL de THF se añadió BH3.THF (1M, 12,1 mL, 3,0eq)a 25 °C, y después la mezcla se agitó a 70 °C durante 24 horas bajo atmósfera de N2 . La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se inactivó añadiendo 15 mL de metanol y 6 mL de HCl (1M) y agitando a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se concentró para obtener un aceite. El aceite se diluyó con 20 mL de agua y se basificó con Na2CO3 hasta pH=9-10, después se extrajo dos veces con 15 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 2:1) para dar 700 mg del compuesto 27 (53 % de rendimiento) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 28:A una mezcla del compuesto 27 (320 mg, 969 pmol, 1,0eq),ácido 1H-indol-2-carboxílico (156 mg, 969 pmol, 1,0eq)en 5 mL de piridina se añadió POCh (446 mg, 2,9 mmol, 3,0eq)a 0 °C, y después la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La reacción se controló porTLC y se dejó funcionar hasta que se completó. A la mezcla de reacción se añadieron 13 mL de NH4Cl saturado gota a gota para apagar el POCl3, después la mezcla se concentró a presión reducida para eliminar la piridina y el agua. La goma resultante se diluyó con 30 mL de acetato de etilo y se lavó dos veces con 40 mL de HCl (1M). Las capas orgánicas se lavaron con 50 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 560 mg del compuesto deseado 28 como una goma cruda de color marrón. Este material se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 29:Una mezcla del compuesto 28 (520 mg, 1,1 mmol, 1,0eq),Pd/C (100 mg, 50 % de pureza) en 10 mL de metanol se desgasificó y purgó con H2 tres veces. La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 horas en atmósfera de H2 (15 psi). La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se filtró y luego se concentró a presión reducida para dar 285 mg del compuesto deseado 28 como un sólido amarillo crudo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 170:Una mezcla del compuesto 29 (100 mg, 295 pmol, 1,0 eq), 3-fluorobenzaldehído (55mg, 442 pmol, 1,5eq),NaBHsCN (37 mg, 589 pmol,2,0 eq),ácido acético (1,8 mg, 29,5 pmol, 0,1eq)en 2 mL de metanol se agitó a 25 °C durante 12 horas. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se filtró. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición TFA para dar52,9 mg del compuesto 170 (rendimiento del 32 %, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)6 ppm 9,81 (br d,J=8,2Hz, 2H) 7,63 (d,J=8,1Hz, 1H) 7,40 (d,J=8.2Hz, 1H) 7,29 (t,J=7,6Hz, 1H) 7,22 (q,J=7,3Hz, 1H) 7,18-7 ,13 (m, 1H) 7,09 (br d, J=7,6 Hz, 2H) 6.95 (brt,J=8,0Hz, 1H) 6,68 (s, 1H) 4,17 (brd, J=7,7 Hz, 3H) 3,93 (brs, 2H) 3,01 (brs, 1H)2,30(brd,J=11,4Hz, 1H) 2,19 -1,98 (m, 2H) 1,96 -1,81 (m, 2H) 1,71 (brs, 1H) 1,38-1,21 (m, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 448,2 (M+H)
El siguiente compuesto puede prepararse análogamente:
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)6 ppm 9,72 - 9,46 (m, 1H) 7,64 (d, J=8,1 Hz, 1H) 7,41 (br d,J=8,3Hz, 1H) 7,36 - 7,29 (m, 3H) 7,20 - 7,13 (m, 1H) 6,96 (brt, J=8.4 Hz, 2H) 6,69 (s, 1H) 4,21 (brd,J=8,3Hz, 3H) 3,89 (brs, 2H) 3,02 -2,70 (m, 2H) 2,30 (brd,J=10,3Hz, 1H)2,17 (s, 1H) 1,99-1,82 (m, 3H) 1,74 (brs, 1H) 1,27 (brs, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 448,2 (M+H)
Ejemplo 8. Síntesis de N-((1S,3S)-3-((3-fluorobencN)ammo)ciclohexN)-N-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-mdol-2-carboxamida (Compuesto 172) y N-((1S,3R)-3-((3-fluorobencN)ammo)ciclohexN)-N-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-mdol-2-carboxamida (Compuesto 173)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 31:Una mezcla del compuesto 30 (3,0 g, 14,1 mmol, 1,0eq),2,2,2-trifluoroetanamina (2,1 g, 21,1 mmol, 1,5eq),ácido acético (167 mg, 2,8 mmol, 0,2eq)en 30 mLde metanol se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. A la mezcla se añadió NaBH3CN (1,8 g, 28,1 mmol, 2,0eq)y se agitó a 25 °C durante 11,5 horas. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 10 mL de agua y se concentró a presión reducida para eliminar el metanol. Se extrajo con tres porciones de 20 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 4,2 g del compuesto deseado 31 como aceite amarillo crudo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 32:A una mezcla de compuesto 31 (500 mg, 1,7 mmol, 1,0eq),compuesto 3 (272 mg, 1,7 mmol, 1,0eq)en 10 mL de piridina se añadió POCh (777 mg, 5,1 mmol, 3,0eq)a 0 °C, y después la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. A la mezcla de reacción se añadieron 10 mL de NH4Cl saturado gota a gota para apagar el POCh, después la mezcla se concentró a presión reducida para eliminar la piridina y el agua. La goma resultante se diluyó con 30 mL de acetato de etilo y se lavó dos veces con 40 mL de HCl (1M). Las capas orgánicas se lavaron con 50 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 390 mg del compuesto deseado 32 como una goma amarilla cruda que se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 33:Una mezcla del compuesto 32 (30 mg, 68 pmol, 1,0eq)en 250 pL de TFA y 2 mL de diclorometano se agitó a 25 °C durante 1 hora. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se basificó con 3 mL de NaHCO3 saturado, después la capa de diclorometano se secó sobre Na2SO4 y se concentró con N2 para dar 15 mg del compuesto deseado 33 como un aceite amarillo crudo.
Procedimiento general para la preparación de los compuestos 172 y 173.Una mezcla del compuesto 33 (80 mg, 235,7 pmol, 1,0 eq), 3-fluorobenzaldehído (44mg, 354 pmol, 1,5eq),NaBH3CN(30 mg, 472 pmol, 2,0eq),ácido acético (7 mg, 118 pmol, 0,5eq)en 2 mL de metanol se agitó a 25 °C durante 12 horas. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se filtró. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición neutra) para dar 29,7 mg del compuesto 172 (rendimiento del 27,9 %) como sólido blanco y 4,1 mg del compuesto 173 (rendimiento del 3,6 %) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 9,53 (br s, 1H) 7,51 (d,J=8,2Hz, 1H) 7,42 (dd,J=0,8,8,3 Hz, 1H) 7,32-7,26 (m, 1H) 7,18 - 7,08 (m, 3H) 7,05-6,99 (m, 2H)6,93(dt, J=1.9, 8,4 Hz, 1H) 4,33 - 4,12 (m, 2H) 3,85-3,69 (m, 2H) 3,27-3,19 (m, 1H)2,04(d br,J=13,0Hz, 1H) 1,97- 1,83 (m, 2H) 1,81 -1,62 (m, 5H) 1,53 -1,42 (m, 1H) 1,10 (s br, 1H)
LCMS (ESI+). m/z 448.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,30 (br s, 1H) 7,66 (d, J=8,2 Hz, 1H) 7,43 (dd, J=0,7, 8,2 Hz, 1H) 7,34-7,26 (m, 2H) 7,19-7,13 (m, 1H) 7,11 - 7,02 (m, 2H) 6,99 - 6,92 (m, 1H)6,76 (d,J=1.3Hz, 1H)4,57 (brt,J=11,4Hz, 1H) 4,31 - 4,18 (m, 2H) 3,84 (s, 2H) 2,72-2,61 (m, 1H) 2,27-2 ,17 (m, 1H) 2,05 - 1,89 (m, 3H) 1,66- 1,56 (m, 3H) 1,44- 1,34 (m, 1H) 1,16-1,03 (m, 1H)
LCMS (ESI+). m/z 448,2 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga.
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,51 (br s, 1H) 8,52 (d,J=1,8Hz, 1H) 8,47 (dd,J=1,5,4,9 Hz, 1H) 7,53 (d, J=8,2 Hz, 1H)53 (d, J=8,2 Hz, 1H) 7,47 (br d, J=7,7 Hz, 1H) 7,41 (dd,J=0,8,8,3 Hz, 1H) 7,30 (ddd,J=1,1,7,0, 8.2 Hz, 1H) 7,13 (dt,J=0,9, 7,5 Hz,1H) 7,07 - 6,99 (m, 2H) 4,22 (q,J=8,8 Hz,2H) 3,74 (d,J=2,0Hz, 2H) 3.23 (t,J=2,8Hz, 1H) 2,04 - 1,93 (m, 3H) 1,92 - 1,78 (m, 2H) 1,77 - 1,65 (m, 4H) 1,53 - 1,42 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 431.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 9,33 (br s, 1H) 8,57 (d,J=1,8Hz, 1H) 8,52 (dd,J=1,5,4,9 Hz, 1H) 7,67 (d,J=7.9Hz, 2H) 7,43 (d,J=8,2Hz, 1H) 7,31 (dt,J=1,0,7,7 Hz, 1H) 7,25 (br d,J=4,9Hz, 1H) 7,19 - 7,13 (m, 1H) 6.77 (d,J=1,5Hz, 1H) 4,57 (brs, 1H) 4,31 -4,17 (m, 2H) 3,86 (s, 2H) 2,68 (tt,J=3,6,11,1 Hz, 1H) 2,21 (br d,J=11.9Hz, 1H) 2,02 (br d,J=12,1Hz, 1H) 1,95 (br d,J=11,7Hz, 2H) 1,62- 1,56 (m, 3H) 1,49 - 1,37 (m, 1H) 1,15-1,04 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 431.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,78 - 9,64 (m, 1H) 8,37 (d,J=6,0Hz, 2H) 7,48 (d, J=8,2 Hz, 1H) 7,42 (dd,J=0,7,8,4 Hz, 1H) 7,30 (dt,J=1,1,7,6 Hz, 1H) 7,16 - 7,10 (m, 3H) 7,03 (s, 1H)03 (s, 1H) 4,22 (q, J=8,6 Hz, 2H) 3,74 (s, 2H) 3,21 (br s, 1H) 2,03 - 1,93 (m, 2H) 1,91 (br s, 1H) 1,91 - 1,83 (m, 1H) 1,79 -1,63 (m, 4H) 1,53-1,41 (m, 1H) 1,11 (brs, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 431.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,38 (brs, 1H) 8,57-8,51 (m, 2H) 7,65 (dd, J=0,7, 7,9 Hz, 1H) 7.43 (dd,J=0,7,8,2 Hz, 1H) 7,31 (ddd,J=1,1,7,1, 8,3 Hz, 1H) 7,27 (s, 1H) 7,26 (s, 1H) 7,19 - 7,14 (m, 1H) 6.75 (d,J=1,5Hz, 1H) 4,56 (brt,J=10,6Hz, 1H) 4,30 - 4,20 (m, 2H) 3,86 (s, 2H) 2,65 (tt,J=3,7,11.1 Hz, 1H) 2,25-2,18 (m, 1H) 2,04- 1,90 (m, 3H) 1,66- 1,55 (m, 3H) 1,46 - 1,35 (m, 1H) 1,15-1,01 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 431.1 (M+H) 1
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,35 (br s, 1H) 7,48 (dd,J=7,9Hz, 1H) 7,40 (dd, J=0,9, 8,4 Hz, 1H) 7,28 (ddd,J=1,1,7,0, 8,2 Hz, 1H) 7,25 - 7,21 (m, 2H) 7,21 - 7.16 (m, 2H) 7,14 - 7,08 (m, 2H) 4,29 - 4,10 (m, 2H) 3,81 - 3,69 (m, 2H) 3,22 (t,J=2,9Hz, 1H) 2,04 (br d,J=13,0Hz, 1H) 1,97 - 1,85 (m, 2H) 1,77 - 1,60 (m, 4H) 1,53- 1,39 (m, 4H)
LCMS (ESI+): m/z 430.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 9,45 (br s, 1H) 7,64 (d,J=8,2Hz, 1H) 7,41 (d,J=7,9 Hz,1H) 7,34-7,31 (m, 3H) 7,30 - 7,27 (m, 1H) 7,26-7,22 (m, 1H) 7,17-7,12 (m, 1H)6,74 (d,J=1.5Hz, 1H)4,57(br t,J=11,7Hz, 1H) 4,31 - 4,15 (m, 2H) 3,83 (s, 2H) 2,67 (tt,J=3,7,11,0 Hz, 1H)2.21 (brd,J=11,9Hz, 1H)2,03 - 1,88 (m, 3H) 1,64- 1,56 (m, 3H) 1,54- 1,35 (m, 2H) 1,15-1,03 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 430.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,38 (br s, 1H) 7,50 (dd,J=7,9Hz, 1H) 7,41 (dd, J=0,7, 8,4 Hz, 1H) 7,30 (ddd,J=1,1,7,1, 8,3 Hz, 1H) 7,16-7,10 (m, 2H) 7,16 - 7,10 (m, 1H), 7.06 (s, 1H)6,82 (t, J=8,7 Hz, 2H) 4,20 (q, J=8,8 Hz, 2H) 3,74 - 3,63 (m, 2H) 3,21 (t,J=2,8Hz, 1H) 2,04 - 1,92 (m, 2H) 1,91 - 1,82 (m, 1H) 1,76-1,61 (m, 4H) 1,51 -1,41 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 448.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 9,44 (br s, 1H) 7,63 (dd, J=8,2 Hz, 1H) 7,42 (dd, J=0,7, 8,4 Hz, 1H) 7,32 - 7,25 (m, 3H) 7,15 (dt,J=0,9,7,5 Hz, 1H) 7,02 - 6,96 (m, 2H) 6,74 (d,J=1,3Hz, 1H) 4,56 (br t, J=11,5 Hz, 1H)56 (brt,J=11,5Hz, 1H) 4 ,30-4 ,14 (m, 2H) 3,79 (s, 2H) 2,65 (tt,J=3,7,11,1 Hz, 1H) 2,20 (br d,J=11,9Hz, 1H) 2,01 - 1,89 (m, 3H) 1,66 - 1,57 (m, 3H) 1,50 - 1,40 (m, 1H) 1,14 -1,02 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 448,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,29 (br s, 1H) 7,63 (d, J=8,2 Hz, 1H) 7,42 (d, J=8,2 Hz, 1H) 7,29 (t,J=7.5Hz, 1H) 7,17 - 7,11 (m, 1H) 7,05 (s, 1H) 4,28 - 4,12 (m, 2H) 3,87 (br dd,J=3,2,10,9 Hz, 1H) 3,73 (br d,J=8.8Hz, 1H) 3,32 - 3,20 (m, 2H) 3,10 (br s, 1H) 2,43 - 2,37 (m, 1H) 1,93 (br d,J=12,3Hz, 2H) 1,87- 1,78 (m, 1H) 1.73-1,62 (m, 4H) 1,57 (brd,J=12,3Hz, 3H) 1,50- 1,38 (m, 3H) 1,29-1,18 (m, 2H) 1,16 - 1,04 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 438,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 9,38 (br s, 1H) 7,68 (d,J=7,9 Hz,1H) 7,44 (d,J=8,2 Hz,1H) 7,31 (t,J=7,7Hz, 1H) 7,16 (t, J=7,5 Hz, 1H)6,81 (s, 1H)4,60(brs, 1H)4,34-4,11 (m, 2H) 3,96 (br dd, J=3,9, 11,1 Hz, 2H) 3,37 (brt, J=11,4 Hz, 2H) 2,64 - 2,50 (m, 3H)96(brdd,J=3,9,11,1 Hz, 2H) 3,37 (brt,J=11,4Hz, 2H) 2,64-2,50 (m, 3H) 2,20-2,11 (m, 1H) 2.00- 1,89 (m, 3H) 1,63 (brd,J=11,5Hz, 3H) 1,51 -1,38 (m, 3H) 1,37- 1,22 (m, 3H) 1,11 -0,98(m , 1H)
LCMS (ESI+): m/z 438,2 (M+H)
Ejemplo 9: Síntesis de N-((3R,5S)-5-(bencilamino)tetrahidro-2H-piran-3-il)-N-etil-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 300) y N-((3R,5R)-5-(bencilamino)tetrahidro-2H-piran-3-il)-N-etil-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 301)
Compuesto 301
Procedimiento general para la preparación del compuesto 35:Al compuesto 34 (200 mg, 1,8 mmol, 1,0eq)se añadió bencilamina (169 mg, 1,6 mmol, 0,9eq)en 2 mL de diclorometano y MeOH (200 pL) en una porción a 25 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 horas. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y obtener 350 mg del producto crudo 3-(bencilamino)-2H-piran-5-ona 35 en forma de aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 36:A una mezcla del compuesto 35 (350 mg, 1,7 mmol, 1,0 eq) y Boc2O (564 mg, 2,6 mmol, 1,5 eq) en 5 mL de diclorometano se añadió DMAP (21 mg, 172 pmol, 0,1 eq), Et3N (348 mg, 3,4 mmol, 2,0eq)en una porción a 25 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SiO2, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para obtener 250 mg del compuesto deseado 36 (48 % de rendimiento) en forma de aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 37:A una solución del compuesto 36 (250 mg, 824 |jmol, 1,0 eq) en 10 mL de etanol se añadió Na2CO3 (87 mg, 824 jmol, 1,0eq),Pd/C (200 mg, 10 % de pureza) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (45 psi) a 50 °C durante 16 horas. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 10 ml de agua y se extrajo con tres porciones de 20 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 15 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 230 mg del compuesto 37 crudo deseado como aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 38:A una mezcla del compuesto 37 (230 mg, 748 jmol, 1,0eq)en 3 mL de diclorometano se añadió acetato de (1,1-diacetoxi-3-oxo-1,2-benziodoxol-1-il) (317 mg, 748 jmol, 1,0eq)en una porción a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se calentó a 25 °C y se agitó durante 3 horas. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 10 ml de Na2SO3 acuoso y después se diluyó con 5 mL de NaHCO3 acuoso y se extrajo con tres porciones de 5 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 10 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener 160 mg del compuesto 38 (rendimiento del 70 %) en forma de aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 39:A una mezcla del compuesto 38 (65 mg, 213 jmol, 1,0 eq) y etanamina (9,6 mg, 213 jmol, 1,0eq)en 1 mL de metanol se añadió NaBH3CN (13,4 mg, 213 jmol, 1,0eq)y ácido acético (1,3 mg, 21,3 jmol, 0,1eq)en una porción a 25 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 2 ml de agua y se extrajo con tres porciones de 5 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 5 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SO2, éter de petróleo:acetato de etilo =1:1) para obtener 40 mg del compuesto 39 (56 % de rendimiento) como aceite amarillo claro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 40:A una mezcla de ácido 1H-indol-2-carboxílico (15 mg, 93 jmol, 1,0 eq) y compuesto 39 (28 mg, 84 jmol, 0,9eq)en 1 mL de DMF se añadió HATU (39 mg, 102 jmol, 1,1 eq), Et3N (14. mg, 140 jmol, 1,5eq)en una porción a 25 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 40 °C durante 16 horas. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 5 ml de agua y se extrajo con tres porciones de 5 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 5 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 40 mg del compuesto 40 (90 % de rendimiento) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación de los compuestos 300 y 301:A una mezcla del compuesto 40 (40 mg, 84 jmol, 1,0eq)en 2 mL de diclorometano se añadió TFA(308 mg, 2,7 mmol, 200 jL , 32,3eq)en una porción a 25 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 3 mL de NaHCO3 acuoso y se extrajo con tres porciones de 5 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 5 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición neutra) para obtener 6,9 mg del compuesto 300 (19,4 % de rendimiento) como sólido blanco y 3,0 mg del compuesto 301 (9,3 % de rendimiento) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)8 ppm 9,38 (br s, 1H), 7,64 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,41 (d,J=8,2Hz, 1H), 7,35 - 7.32 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,30 - 7,23 (m, 3H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,07 (ddd,J=1,8,4,2, 10.8 Hz, 1H), 3,99 (ddb, J=7,3 Hz, 1H), 3,83 (d,J=4,0Hz, 2H), 3,63 (brs, 2H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,09-3.01 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.29 (brd,J=11.7Hz, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.52 (brs, 2H), 1.32 (brs, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 378,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 9,22 (br s, 1H), 7,55 (d,J=8,2Hz, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 3H), 7,20 - 7,17 (m, 2H), 7,09 - 7.03 (m, 1H), 3,95 (ddb,J=3,9,10,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,82 - 3,79 (m, 3H), 3,57 (br s, 3H), 3,46 (dd,J=1,8,11,9 Hz, 1H), 2,95 (br s, 1H), 2,10 (sbbb, 2H), 1,31 -1,23 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 378,3 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga.
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,26 (br s, 1H), 7,66 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7.34 - 7,27 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 6,86 (d,J=1,8Hz, 1H), 4,63 (br s, 1H), 4.47 - 4,37 (m, 1H), 4,07 (ddb,J=2,6,10,8 Hz, 3H), 3,82 (d,J=4,0Hz, 2H), 3,54 - 3,45 (m, 1H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 2,97 -2,87 (m, 1H), 2,29 (db,J=11,7Hz, 1H), 1,76 (q,J=11,4Hz, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 432,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,14 (br s, 1H), 7,56 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7 ,27-7,25 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,18-7,16 (m, 2H), 7,11 -7,06(m , 1H), 4,33-4,21 (m, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 4,00 (dd br, J=3,0, 12,0 Hz, 2H), 3,00 (dd br, J=3,0, 12,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,21 (m, 1H).33 - 4,21 (m, 1H), 4,15-4,06(m , 1H), 4,00 (dd br,J=3,0,12,0Hz, 2H), 3,81 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3.80-3,75 (m, 3H), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,48 (dd, J=2,1, 12,0 Hz, 1H), 2,98 (br s, 1H), 2 ,14-2,04 (m, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 432,0 (M+H)
Ejemplo 10: Síntesis de N-etM-N-((1S,3R)-3-((3-(4-etMbenzoM)bencM)-ammo)cidohexM)-1H-mdol-2-carboxamida (Compuesto 312)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 47:Al compuesto 48 (2,8 g, 11,3 mmol, 1,0 eq) en 40 mL de diclorometano se añadió dicloruro de oxalilo (5,7 g, 45,2 mmol, 4,0 eq)y DMF (83 mg, 1,1 mmol, 0,1 eq). La mezcla se agitó a 19 °C durante 0,2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para dar 3,0 g de cloruro ácido 47 como sólido blanco crudo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 48:Al compuesto 47 (1,1 g, 11,3 mmol, 1,0 eq) en piridina (17,8 g, 225 mmol, 20,0 eq) se añadió cloruro de 4yodobenzoilo (3,0 g, 11,3 mmol, 1,0 eq) en 20 mL de diclorometano. La mezcla se agitó a 18 °C durante 0,5 horas. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se vertió en 20 mL de agua y luego se extrajo dos veces con porciones de 25 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=3: 1 a 1:1) para dar 2,8 g del compuesto 48 como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 49:Al compuesto 48 (2,5 g, 8,6 mmol, 1,0 eq) y etil(triisopropil)silano (3,1 g, 17,2 mmol, 2,0 eq) en 20 mL de THF se añadió TEA (2,6 g, 25,8 mmol, 3,0 eq), Pd(PPha)2Cl2 (603mg, 859 pmol, 0,1 eq) y Cul (164 mg, 859 pmol, 0,1 eq). La mezcla se agitó a 55 °C durante 12 horas bajo N2. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se vertió en 20 mL de agua y luego se extrajo con tres porciones de 20 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice, éter de petróleo:acetato de etilo=3:1 a 1:1) para dar 2,8 g del compuesto 49 como aceite amarillo crudo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 50:Al 3-bromobenzonitrilo (1,8 g, 9,8 mmol, 1,3 eq) y el compuesto 49 (2,6 g, 7,5 mmol, 1,0 eq) en THF (30 mL) se añadió n-BuLi (2,5 M, 3,5 mL, 1,15 eq) a -78 °C bajo N2. La mezcla se agitó a -78 °C durante 0,2 horas. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se vertió en 20 mL de agua y luego se extrajo con tres porciones de 20 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice de malla 100-200, éter de petróleo:acetato de etilo=5:1 a 3:1) para dar 2,2 g del compuesto 50 como aceite amarillo crudo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 51:Al compuesto 50 (100 mg, 258 pmol, 1,0 eq) en 4 mL de THF se añadió DiBAL-H (1M, 1,0 mL, 4,0 eq) a -70 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C, y se agitó a 0 °C durante 2 horas. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se vertió en 5 mL de MeOH y ácido acético (2:1), y se agitó durante 5 min. A continuación, se añadieron 10 mL de agua a la mezcla. La mezcla se extrajo dos veces con 10 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC-prep (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar 80 mg del compuesto 51 como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 52:Al compuesto 51 (80 mg, 204 pmol, 1,0 eq) en 3 mL de diclorometano se añadió DMP (104 mg, 244 pmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó porTLC-prep (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar 55 mg del compuesto 52 como sólido amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 53:A la amina intermedia 4 (20 mg, 70 |jmol, 1,0 eq) y el compuesto 52 (27,4 mg, 70,1 jmol, 1,0 eq) en 2 mL de metanol se añadió NaBH3CN (8,8 mg, 140 jmol, 2,0 eq). La mezcla se agitó a 10 °C durante 12 horas. La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC-prep (diclorometano:metanol = 10: 1) para dar 23 mg del compuesto 53 como sólido amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 312:Al compuesto 53 (23 mg, 35 jmol, 1,0 eq) en 2 mL de THF se añadió TBAF (1 M, 3,0eq).La mezcla se agitó a 15 °C durante 0,2 horas. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición TFA). El eluyente (30 mL) se ajustó a pH = 7,5 y se extrajo dos veces con 20 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar 6,7 mg del compuesto 312 (36 % de rendimiento) como sólido blanco.
1HRMN (400 MHz, DMSO.da) 8 ppm 11,49 (br s, 1 H) 7,67 - 7,73 (m, 3 H) 7,59 - 7,66 (m, 3 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.38 (d,J=8.16Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.61 Hz, 1 H) 6.95 - 7.03 (m, 1 H) 6.50 - 6.64 (m, 1 H) 4.45 (s, 1 H)45 (s, 1 H) 4,12 - 4,30 (m, 1 H) 3,81 (br s, 2 H) 3,46 (br s, 2 H) 3,14 (s, 1 H) 2,10 - 2,25 (m, 1 H) 1,92 - 2.07 (m, 1 H) 1,84 (d br, J=9,92 Hz, 1 H) 1,64 - 1,77 (m, 2 H) 1,49 - 1,64 (m, 1 H) 1,37 - 1,48 (m, 1 H) 1,11 - 1,31 (m, 6 H)
LCMS (ESI+): m/z 504,2 (M+H)
Ejemplo 11: Síntesis de N-((3R,SS)-5-(bencNammo)-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-M)-N-etiMH-mdol-2-carboxamida (Compuesto 313) y N-((3R,5R)-5-(bencilamino)-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-N-etil-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 314)
Compuesto 313 Compuesto 314
Procedimiento general para la preparación del compuesto 55:Una mezcla del compuesto 54 (500 mg, 3,8 mmol, 1,0 eq), bencilamina (412 mg, 3,8 mmol, 1,0 eq) en 20 mL de diclorometano se agitó a 25 °C durante 1 hora bajo atmósfera de N2. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. Se evaporó a presión reducida para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (ISCO®; columna flash de sílice SepaFlash® de 20 g, eluyente de 0 -100 % acetato de etilo:éter de petróleo gradiente @ 60 mL/min) para dar 740 mg del compuesto 55 (88 % de rendimiento) como espuma marrón.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 56:Se agitó a 25 °C durante 12 horas una mezcla del compuesto 55 (640 mg, 2,9 mmol, 1,0 eq), carbonato de terc-butilo y terc-butoxicarbonilo (955 mg, 4,4 mmol, 1,50 eq), TEA (591 mg, 5,8 mmol, 2,0 eq), DMAP (71,3 mg, 584 pmol, 0,2 eq) en 15 mL de diclorometano. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. Se evaporó a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (ISCO®; columna flash de sílice SepaFlash® de 20 g, eluyente de gradiente 0 - 20 % acetato de etilo:éter de petróleo @ 60 mL/min) para dar 440 mg del compuesto 56 (47 % de rendimiento) como una goma marrón.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 57:Una mezcla del compuesto 56 (300 mg, 939 pmol, 1,0 eq) en 5 mL de diclorometano se enfrió a 0 °C. Se añadió m-CPBA (477 mg, 2,4 mmol, 85 % de pureza, 2,5 eq) en porciones, se agitó durante 1 hora a la temperatura y después se dejó calentar a 25 °C durante otra 1 hora. La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 10 mL de Na2SO3 acuoso saturado y 15 mL de diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con 10 mL de NaHCO3 acuoso saturado y 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 390 mg de compuesto 57 en crudo como goma amarilla y utilizarse en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 58:Una mezcla del compuesto 57 (300 mg, 854 pmol, 1,0 eq), Pd/C (900 mg, pureza del 50 %) y Na2CO3 (91 mg, 854 pmol, 1,0 eq) en 15 mL de etanol se desgasificó y purgó con H2tres veces. La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas en atmósfera de H2 (45 psi). La reacción se controló por LCMS y TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un residuo que se sometió a partición entre 10 mL de agua y 15 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó mediante TLC-prep (éter de petróleo:acetato de etilo = 1.): 1) para dar 170 mg del compuesto 58 (56 % de rendimiento) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 59:A una mezcla del compuesto 58 (120 mg, 338 pmol, 1,0 eq) en 6 mL de diclorometano se añadió DMP (286 mg, 675 pmol, 2,0 eq) en dos porciones a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se agitó durante 1 hora, después se dejó calentar hasta 25 °C y se agitó durante otra 1 hora bajo atmósfera de N2 . La reacción se controló por TLC y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 15 mL de Na2SO3 acuoso saturado y 15 mL de diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con 15 mL de NaHCO3 acuoso saturado y 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo que se purificó por TLC-prep (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar 120 mg del compuesto 59 crudo como una goma incolora.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 60:Se agitó durante 0,5 horas una mezcla del compuesto 59 (100 mg, 283 pmol, 1,0 eq), etanamina (38,3 mg, 849 pmol, 3,0 eq), ácido acético (17 mg, 283 pmol, 1,0 eq) en 3 mL de metanol. Se añadió NaBH3CN (35,6 mg, 566 pmol, 2,0 eq) y la mezcla se agitó a 25 °C durante otras 11,5 horas bajo atmósfera de N2. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. Se evaporó a presión reducida para dar un residuo que se sometió a partición entre 10 mL de HCl 1N y 10 mL de acetato de etilo. Se separó la capa acuosa y se extrajo con dos porciones de 10 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 mL de NaHCO3 acuoso saturado y 20 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 85 mg de compuesto 60 en crudo como una goma incolora y utilizarse en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 61:A una mezcla de compuesto 60 (50 mg, 131 pmol, 1,0 eq), ácido 1H-indol-2-carboxílico (84,3 mg, 523 pmol, 4,0 eq) en 3 mL de piridina se añadió POCh (80 mg, 523 pmol, 4,0 eq) en porciones (0,5 equivalentes respectivamente por 20 min) a 25 °C bajo atmósfera de N2. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a partición entre 10 mL de NH4Cl saturado y 10 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 40 mg de compuesto 61 crudo como goma marrón que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación de los compuestos 313 y 314:A una mezcla de compuesto 61 crudo (50 mg, 95 pmol, 1,0 eq) en 4 mL de diclorometano se añadió 1 mL de TFA. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. Se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó por HPLC-prep (condición neutra) para obtener 1,6 mg del compuesto 313 (rendimiento del 3,7 %) como goma marrón y 3,6 mg del compuesto 314 (rendimiento del 8,9 %) como sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 11,29 (br s, 1 H) 7,50 (br d, J=8,33 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 7,13 - 7,27 (m, 6 H) 7,02 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 5,05 - 5.15 (m, 1 H) 3,65 - 3,78 (m, 3 H) 3,56 (d br, J=7,45 Hz, 2 H) 3,41 (s br, 1 H) 3,21 - 3,36 (m, 3 H) 2,17 - 2,32 (m, 2 H) 2,06 (d br, J=14,47 Hz, 1 H) 1,22 (t br, J=7,02 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 426.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,15 (br s, 1 H) 7,67 (br d, J=8,33 Hz, 1 H) 7,42 (br d, J=8,33 Hz, 1 H) 7,27 - 7,37 (m, 6 H) 7,11 - 7,17 (m, 1 H) 6,84 (s, 1 H) 3,82 - 3,88 (m, 2 H) 3,75 (br s, 2 H) 3,34 - 3,43 (m, 2 H) 3,29 (br s, 1 H)82 - 3,88 (m, 2 H) 3,75 (br s, 2 H) 3,34 - 3,43 (m, 2 H) 3,29 (br s, 1 H) 3,16 (br d, J=10,09 Hz, 1 H) 2,81 (brt, J=12,72 Hz, 1 H) 2,28 (brs, 2 H) 1,43 (br s, 4 H)
LCMS (ESI+): m/z 426.1 (M+H)
Ejemplo 12. Síntesis de N-etil-N-((1S,3R)-3-((3-feniloxetan-3-il)amino)ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 318*)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 62:A una mezcla del compuesto 4 (100 mg, 311 jmol, 1,0 eq, sal HCl) en 5 mL de 1, 1-dicloroetano se añadió TEA (63 mg, 621 jmol, 2,0 eq), después oxetan-3-ona (67 mg, 932 |jmol, 3,0 eq) y Ti(i-PrO)4 (265 mg, 932 jmol, 3,0 eq). La mezcla se agitó durante 12 horas a 65 °C bajo atmósfera de N2. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. Se evaporó a presión reducida para dar 110 mg de compuesto 62 crudo como una goma marrón, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 318:A una mezcla de compuesto 62 crudo (110 mg) en 4 mLde THF enfriado a -10 °C bajo atmósfera de N2 se añadió bromo(fenil)magnesio (3 M, 1,1 mL) gota a gota, después la mezcla se agitó a 11 °C durante 1 hora. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 10 mL de NH4Cl acuoso saturado y 10 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 11,1 mg del compuesto 318 (6,3 % de rendimiento, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 9,74 (br s, 1 H) 7,40 - 7,65 (m, 7 H) 7,26 - 7,31 (m, 1 H) 7,13 (br t, J=7,50 Hz, 1 H) 6,62 - 6,96 (m, 1 H) 5,22 - 5 .45 (m, 2 H) 5,03 (br s, 2 H) 3,98 (s, 1 H) 3,57 (br s, 2 H) 2,60 (br s, 1 H) 2,01 -2,20 (m, 1 H) 1,51 -1,96 (m, 7 H) 1,29 (brs, 3 H) 1,13 (br s, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 418,2 (M+H)
Ejemplo 13. Síntesis de N-((1S,3R)-3-((3-azidobencM)ammo)cidohexM)-N-etM-1H-mdol-2-carboxamida (Compuesto 316)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 63:A una mezcla del compuesto 4 (100 mg, 311 jmol, 1,0 eq , HCl) y 3-yodobenzaldehído (72 mg, 311 jmol, 1,0eq)en 2 mL de metanol se añadió ácido acético (1,9 mg, 31 |jmol, 0,1eq),trietilamina (3,1 mg, 31,1 jmol, 0,1eq)en una porción a 20 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 20 °C durante 30 min, después se añadió NaBHaCN (19,5 mg, 310,7 jmol, 1,0eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 5 mL de agua a 20 °C, y se extrajo con tres porciones de 5 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 5 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SiO2, éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener 100 mg del compuesto 63 (64 % de rendimiento) como sólido amarillo claro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 316:A una mezcla del compuesto 63 (80 mg, 160 jmol, 1,0 eq) y azida sódica (10,4 mg, 160 jmol, 1,0eq)en 2 mL de DMSO se añadió Cul (6,1 mg, 32 jmol, 0,2 eq), N,N'-dimetiletil-1,2-diamina (2.8 mg, 32 jmol, 0,2 eq), (2R)-2-[(1S)-1,2-dihidroxietil]-4-hidroxi-5-oxo-2H-furan-3-olato sódico (6,3 mg, 32 jmol,0,2 eq)en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 15 °C durante 10 min, después se calentó a 70 °C y se agitó durante 12 horas. La reacción se controló por LCMS y se dejó funcionar hasta que se completó. La mezcla de reacción se inactivó con 2 mL de NaClO a 15 °C, se diluyó con 2 mL de agua y se extrajo con tres porciones de 5 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 5 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para obtener 7,2 mg del compuesto 316 (8,2 % de rendimiento, sal TFA) como sólido blanco.1
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 10,15 - 9,75 (m, 2H), 7,54 (d,J=7,9Hz, 1H), 7,32 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,11 - 6,98 (m, 3H), 6,88 (br s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 3,80 (br s, 2H), 3,55 (br s, 2H), 2,96 (br s, 1H), 2,21 (br s, 1H).71 (br s, 1H), 3,80 (br s, 2H), 3,55 (br s, 2H), 2,96 (br s, 1H), 2,21 (br s, 1H), 1,99 (br s, 1H), 1,88 (br d,J=10,8Hz, 2H), 1,78 (br s, 2H), 1,26 (br s, 6H)
LCMS (ESI+): m/z 417,2 (M+H)
El siguiente compuesto se preparó de forma análoga:
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,93 (brs, 1H), 9,69 (br s, 1H), 7,64 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,40 (brd,J=8,3Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 4H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.80 (brs, 2H), 3.89 (brs, 2H), 3.64 (br s, 2H), 3.07 (brs, 1H), 2.30 (brs, 1H), 2.15-1.79 (m, 5H), 1.35 (brs, 6H)
LCMS (ESI+): m/z 417,2 (M+H)
Ejemplo 14. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(bencMammo)cidohexM)-N-etiMH-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 400)
Compuesto 400
Procedimiento general para la preparación del compuesto 16:A una mezcla de diamina 15 (300 g, 2,6 mol, 1,0 eq) en 4 L de metanol se añadió NiCh-6H2O (625 g, 2,6 mol, 1,0 eq) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró para dar un residuo. El residuo se lavó con 1,5 L de metanol y se filtró para obtener 700 g del compuesto 16 (crudo) como sólido verde.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 17:A la mezcla del compuesto 16 (350 g, 1,5 mol, 1,0 eq) en 3 L de H2Ose añadió HCl 12 M (156 mL, 3,0 eq) en una porción a 15 °C. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para reducir el H2Oy, a continuación, se añadieron 2 L de EtOH para producir sólidos. Los sólidos se filtraron para dar 200 g del compuesto 17 como sal de dihidrocloruro (1,1 mol, 36,9 % de rendimiento,) como sólido rosa claro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 18:A una solución del compuesto 16 (200 g, 1,1 mol, 1,0 eq, sal de 2HCl) en 1,6 L de EtOH y 1 L de H2O se añadió NaHCO3 (314,3 g, 3,7 mol, 145,5 mL, 3,5 eq). Se añadió gota a gota CbzCl (218,8 g, 1,3 mol, 182,3 mL, 1,2 eq) en 220 mL de dioxano durante 0,5 h a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 2 L de HCl (2M) para que el pH ~1 a 15 °C, y después se extrajo dos veces con 1,2 L de EtOAc. A la capa acuosa se le añadió NaOH sólido para hacer pH ~13, y después se extrajo la mezcla cuatro veces con 8 L de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 L de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 250 g del compuesto 18 (crudo) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación de los compuestos 19A y 19B: A una mezcla del compuesto 18 (220,0 g, 886 mmol, 1,0 eq) en 3 L de metanol se añadió ácido 2,3-dihidroxibutanodioico (63,8 g, 425,3 mmol, 0,5 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 15 °C durante 30 min, después se calentó a 50 °C y se agitó durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y la torta filtrada se lavó dos veces con 4 L de metanol para dar 120 g de compuesto (301 mmol, 34,0 % de rendimiento, sal D-tartrato) como sólido blanco. La resolución fue supervisada por el SFC. La sal amínica 19B resuelta se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Además, la concentración de los licores madre dio 200 g de compuesto 19A en crudo se obtuvo como sólido de color rosa claro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 64:A una mezcla del compuesto 19B (120 g, 483 mmol, 1,0 eq) en 2 L de diclorometano se añadió (Boc)2O(105,5 g, 483 mmol, 111,0 mL, 1,0 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 500 mLde NH4Cla 15 °C, y después se diluyó con 500 mL de H2O y se extrajo tres veces con 3 L de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 1 L de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 150 g del compuesto 64 (431 mmol, 89 % de rendimiento) obtenido como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 1:A una solución del compuesto 64 (75,0 g, 215 mmol, 1,0 eq) en 2 L de EtOH se añadió Pd/C (40 g, 10 % de pureza) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (15 psi) a 15 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar 66 g del compuesto 1 (308 mmol, 72 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 2:Se enfrió a 0 °C una mezcla del compuesto 1 (5 g, 23,3 mmol, 1 eq) en 30 mL de DMF y 30 mL de CH3CN. Se añadió K2CO3 (6,5 g, 46,7 mmol, 2 eq), seguido de la adición de EtI (3,5 g, 22,2 mmol, 1,8 mL, 0,95 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante 4 hora en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 100 mL de agua y 60 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó tres veces con 90 mL de agua y 30 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3 g de compuesto 2 en crudo como una goma blanca y utilizarse en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento alternativo para la preparación del compuesto 2:A una mezcla del compuesto 1 (500 mg, 2,3 mmol, 1,0 eq) y acetaldehído (231 mg, 2,1 mmol, 293 pL, 0,9 eq) en 5 mL de CHCh se añadió ácido acético (28,0 mg, 467 pmol, 27 pL, 0,2 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 15 °C durante 30 min, después se añadió NaBH4 (88,3 mg, 2,3 mmol, 1,0 eq) a 15 °C y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 5 mL de HCl acuoso 1M (a pH = 1) a 15 °C y se extrajo con 5 mL de EtOAc. La fase acuosa se trató con Na2CO3 saturado hasta pH = 10, después se extrajo cuatro veces con 40 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 30 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 400 mg de compuesto 2 crudo como aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 65:A una solución de ácido 1H-benzo[d]imidazol-2-carboxílico (161 mg, 990 pmol, 1,2 eq) en 2 mL de DMF se añadió HATU (377 mg, 990 pmol, 1,2 eq) y Te a (167 mg, 1.6 mmol, 229 pL, 2,0 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas, después se añadió N-[(1R,3S)-3-(etilamino)ciclohexil] carbamato de terc-butilo, compuesto 2, (200 mg, 825 pmol, 1,0 eq) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 15 °C durante 15,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 5 mL de agua y 5 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite. El aceite se purificó mediante TLC-pre (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar 150 mg del compuesto 65 (388 pmol, 47 % de rendimiento) como una goma incolora.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 66:Una mezcla del compuesto 65 (150 mg, 388 |jmol, 1,0eq)en 2 mL de HCl/EtOAc (4M) se agitó a 15 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 180 mg de compuesto 66 crudo (sal HCl) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 400:A una solución del compuesto 66 (180 mg, 558 jmol, 1,0 eq , sal HCl) y benzaldehído (59 mg, 558 jmol, 56,4 jL , 1,0eq)en 2 mL de metanol se añadió ácido acético (3,4 mg, 5 jmol, 0,1eq).La mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. A esta mezcla se añadió NaBHaCN (42 mg, 669 jmol, 1,2eq)y la mezcla de reacción resultante se agitó a 15 °C durante 15,5 horas más. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 55,4 mg del compuesto 400 (111 jmol, 20 % de rendimiento, 98,4 % de pureza, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOL^) 8 ppm 7,67 (s, 2H) 7,47-7,38 (m, 7H) 5,04 (s, 1H) 4,27-4,25 (m, 2H) 3,92 3,86 (m, 1H) 3,62-3.56 (m, 1H)3,26 (s, 1H) 2,49-2,26 (m, 1H) 2,17-2,05 (m, 4H) 1,97-1,93 (m, 1H) 1,83-1,70 (m, 2H) 1,32-1,25 (d,J=26Hz,3H)
LCMS (ESI+): m/z 377,3 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga.
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 = 9,27 (s, 1H), 8,44 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 5H), 7,38 (br s, 1H), 4,29 (s, 3H), 3.81 - 3,59 (m, 2H), 2,41 (br d, J=10,5 Hz, 1H), 2,25 (br s, 1H), 2,14 -2,02 (m, 1H).81 - 3,59 (m, 2H), 2,41 (d br, J=10,5 Hz, 1H), 2,25 (s br, 1H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,96 (s br, 2H), 1,61 -1,41 (m, 2H), 1,37 (t br, J=6,8 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 377,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 ppm 5,99 (d,J=7,9Hz, 1H), 5,87 (br s, 5H), 5,80 (d,J=7,9Hz, 1H), 5,63 (t,J=7,2Hz, 1H), 5,54 - 5,49 (m, 1H), 2,65 (br s, 2H), 2,38 (br s, 1H), 2,06 - 1,85 (m, 2H), 1,76 - 1,72 (m, 3H), 1,56 (br s, 1H), 0,05 (br s, 1H).38 (br s, 1H), 2,06 - 1,85 (m, 2H), 1,76 - 1,72 (m, 3H), 1,56 (br s, 1H), 0,75 (s, 4H), 0,57 (br s, 1H), 0,47 - 0,35 (m, 2H), 0,27 (br s, 1H), -0,20 (br s, 2H), -0,34 (br s, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 390,2 (M+H) 1
1H RMN (400 MHz, METANOL^) 8 ppm 9,12 (s, 1H) 8,25 (dd,J=6,31,6 Hz, 2H) 7,47 (d,J=19,2Hz, 5H) 7,16 (d, J=32Hz, 1H) 4,15-4,02 (m, 1H)27 (s, 2H) 4,15-4,02 (m, 1H) 3,64-3,59 (m, 2H) 3,20 (s, 1H) 2,40 (d,J=9,6Hz, 1H) 2,23-1,78 (m, 5H) 1,47-1,31 (m, 5H)
LCMS (ESI+): m/z 377,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,61 (s, 1H) 8,01-7,96 (m, 1H) 7,54-7,49 (m, 7H) 4,26 (d,J=27,2 Hz, 2H)4,09-4,08 (m, 0,5H) 3,65-3,51 (m, 1.5H) 3,03-3,02 (m, 1H) 2,43-2,41 (m, 1H) 2,27-2,06 (m, 2H) 1,96-1,94 (m, 2H) 1,78-1,75 (m, 1H) 1,35-1,32 (m, 1H) 1,14-1,13 (m, 1H) 1,12-1,10 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 338,2 (M+H)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 405*:
A una mezcla de compuesto 2 (100 mg, 413 ^mol, 1,0 eq), TEA (84 mg, 825 ^mol, 114 ^L, 2,0eq)en 1 mL de diclorometano se añadió cloruro de benzoilo (75 mg, 536 ^mol, 1,3eq)a 0 °C, y después la mezcla se agitó a 15 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mL de Nh4CI y se extrajo dos veces con 16 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite incoloro que se purificó mediante TLC-pre (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar 95 mg del compuesto 11 (274 ^mol, 67 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro.
El compuesto 11 fue desprotegido y benzilado utilizando los procedimientos descritos anteriormente para dar:
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,47 (t,J=3,2Hz, 8H) 7,37-7,35 (m, 2H) 4,22 (s, 3H) 3,56-3,46 (m, 3H) 2,95 (s, 1H) 2,36-2,23 (m, 3H) 2,07-1,68 (m, 3H) 1,44-1,29 (m, 3H) 1,10 (s, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 337,2 (M+H)
Ejemplo 15. Síntesis alternativa de N-((1S,3R)-3-(bencilamino)ciclohexil)-N-etil-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 400)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 68:A una disolución del compuesto 2 (7,7 g, 32 mmol, 1 eq) en 150 mL de diclorometano se añadió Et3N (9,6 g, 95 mmol, 13,2 mL, 3 eq) y CbzCl (6,5 g, 38 mmol, 5,4 mL, 1,2 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (altura de la columna: 250 mm, diámetro: 100 mm, gel de sílice de malla 100-200, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1 a 5:1) para dar 3,2 g del compuesto 68 (4,5 mmol, 14,3 % de rendimiento, 53,3 % de pureza) como aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 69:A una mezcla del compuesto 68 (3,2 g, 8,5 mmol, 1 eq) en 40 mL de DMF enfriada a 0 °C se añadió NaH (1,7 g, 42,5 mmol, pureza del 60 %, 5 eq) en porciones y la mezcla se agitó durante 0,5 horas a 15 °C. Se añadió lentamente bromuro de bencilo (2,9 g, 17,0 mmol, 2,0 mL, 2 eq) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 1,5 horas más en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 50 mL de agua y 50 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó cuatro veces con 100 mL de agua y 30 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 15:1 a 5:1) para dar 3,4 g del compuesto 69 (7,3 mmol, 86 % de rendimiento) como una goma incolora.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 70:Una mezcla del compuesto 69 (3,4 g, 7,3 mmol, 1 eq), Pd/C al 10 % (6 g) y NH3.H2O (1,8 g, 13 mmol, 2 mL, pureza del 25 %) en 50 mL de EtOH se desgasificó y purgó con H23 veces. La mezcla se agitó a 15 °C durante 2 horas en atmósfera de H2 (15 psi). La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 1,8 g de compuesto 70 crudo como una goma blanquecina y para ser utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 71:Una mezcla del compuesto 70 (0,7 g, 2,1 mmol, 1 eq), ácido 1H-benzimidazol-2-carboxílico (358 mg, 2,2 mmol, 1,1 eq), HATU (881 mg, 2,3 mmol, 1,1 eq), TEA(426 mg, 4.2 mmol, 586 pL, 2 eq) en 10 mL de DMF se desgasificó y purgó con N23 veces, y después la mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 20 mL de agua y 20 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó tres veces con 45 mL de agua y 15 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (ISCO®; columna flash de sílice SepaFlash® de 20 g, eluyente de gradiente 0-20 % de acetato de etilo/éter de petróleo @ 60 mL/min) para dar 0,37 g del compuesto 71 (745 pmol, 35 % de rendimiento, 95,9 % de pureza) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación alternativa del compuesto 400:Una mezcla del compuesto 71 (0,5 g, 1,1 mmol, 1 eq) en 15 mL de HCl/EtOAc (4 M) se agitó a 15 °C durante 0,5 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar 446 mg del compuesto 400 (1,0 mmol, 94 % de rendimiento, 95,2 % de pureza, sal HCl) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,83 - 7,89 (m, 2 H) 7,60 - 7,69 (m, 2 H) 7,54 (br s, 2 H) 7,45 (br s, 3 H) 4,28 (br s, 2 H) 4. (br s, 1 H)07 (br s, 1 H) 3,60 (br d, J=5,95 Hz, 2 H) 3,31 - 3,42 (m, 1 H) 2,52 (br s, 1 H) 1,73-2,31 (m, 5 H) 1,22- 1,55 (m, 5H)
LCMS (ESI+): m/z 377,2 (M+H)
Ejemplo 16. Segunda síntesis alternativa de N-((1S,3R)-3-(bencMammo)ciclohexM)-N-etiMH-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 400)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 20.A una disolución del compuesto 19A (100 g, 251 mmol, 1,0eq,L-tartrato) en 1 L de DMF se añadió K2CO3 (104 g, 753 mmol, 3,0eq)a 25 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min, y a continuación se añadieron bromoetano (30,1 g, 276 mmol, 1,1 eq), y KI (4,2 g, 25 mmol, 0,1eq)a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 1 L de agua y se extrajo con tres porciones de 500 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 500 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 20 crudo (70 g, crudo) como sólido rosa claro que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 72:A una solución del compuesto 20 (70 g, 253 mmol, 1,0eq)en 1 L de diclorometano se añadió BoczO (82,9 g, 380 mmol, 1,5eq)a 25 °C. Después de la adición, se añadió Et3N (38,4 g, 380 mmol, 1,5eq)a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 500 mL de HCl 1N a 25 °C, y después se diluyó con 200 mL de agua y se extrajo con tres porciones de 500 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con tres con 300 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 3:1) para obtener 70 g del compuesto 72, 73 % de rendimiento como aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 20':Una mezcla del compuesto 72 (15 g, 39,8 mmol, 1,0eq)en 200 mL de HCl/acetato de etilo (4M) se agitó a 28 °C durante 0,5 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla se evaporó a presión reducida para obtener 10,7 g del compuesto 20' como sal HCl, 85,9 % de rendimiento obtenido como sólido blanco. El proceso en dos pasos de conversión al análogo N-Boc y desprotección fue útil para la purificación del compuesto 20. El producto resultante era lo suficientemente puro como para ser utilizado directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 73:A una disolución del compuesto 20' (13 g, 42 mmol, 1,0 eq , HCl), ácido 1H-benzimidazol-2-carboxílico (10,1 g, 62 mmol, 1,5eq)en 100 mL de DMF se añadió Et3N (12,6 g, 125 mmol, 3eq)a 28 °C. Tras la adición, se añadió gota a gota HATU (23,7 g, 62,3 mmol, 1,5eq)en 100 mL de DMF a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 28 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 200 mL de agua y la mezcla se extrajo con tres porciones de 200 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 200 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para obtener 16 g del compuesto 73 (92 % de rendimiento) como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 66:A una disolución del compuesto 73 (15 g, 36 mmol, 1,0eq)en 200 mL de alcohol etílico se añadió Pd(OH¿ (6,7 g, 9,6 mmol, pureza del 20 %, 0,27eq)y NH3.H2O(10,2 g, 72,7 mmol, pureza del 25 %, 2,0eq)bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 20 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el licor madre se concentró a presión reducida para obtener 10,2 g de compuesto 66 crudo como un sólido amarillo claro que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general parala preparación del compuesto 400:A una disolución del compuesto 66 (10 g, 35 mmol, 1,0eq),benzaldehído (3,5 g, 33 mmol, 0,95eq)en 70 mL de dicloroetano y 35 mL de alcohol metílico se añadió ácido acético (210 mg, 3,5 mmol, 0,1eq)a 20 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, y después se añadió NaBHaCN (2,4 g, 38 mmol, 1,1 eq) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 100 mL de agua a 20 °C, y después se extrajo con tres porciones de 100 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 100 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (ISCO®; columna flash de sílice SepaFlash® de 220 g, eluyendo con un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo en éter de petróleo @ 60 mL/min) para obtener 8,4 g del compuesto 400.
Ejemplo 17. Síntesis de N-((1S,3R)-3-((3-azidobencN)ammo)cidohexN)-N-etiMH-pirrolo[3,2-b]piridm-2-carboxamida (Compuesto 406)
Compuesto 406
Procedimiento general para la preparación del compuesto 74:A una mezcla de ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico (1,35 g, 8,3 mmol, 1,0 eq) y HATU (3,2 g, 8,3 mmol, 1,0 eq) en 10 mL de DMF se añadió TEA (1,3 g, 12,5 mmol, 1,7 mL, 1,5 eq) en una porción a 15 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 30 min, después se añadió la amina 2 (2,0 g, 8,3 mmol, 1,0 eq) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla se agitó a 15 °C durante 30 min, después se añadió la amina 2 (2,0 g, 8,3 mmol, 1,0 eq) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 20 mL de agua y se extrajo tres veces con 30 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 30 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1 a 0:1) para dar 0,7 g de amida 74 (22 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 75:Una mezcla del compuesto 74 (0,7 g, 1,8 mmol, 1,0 eq) en 10 mL de HCl/EtOAc (4 M) se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar 0,5 g del compuesto 75 (86 % de rendimiento, sal HCl) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación de 3-azidobenzaldehído:
A una mezcla de ácido (3-formilfenil)borónico (500 mg, 3,3 mmol, 1,0 eq) en 10,0 mL de MeOH se añadió NaN3 (325 mg, 5,0 mmol, 1,5 eq) y Cu(OAc)2 (60,5 mg, 333 ^mol, 0,1 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a
15 °C durante 10 min, después se calentó a 55 °C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 2 mL de H2O a 15 °C, y después se extrajo tres veces con 6 mL de DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 6 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar 360 mg de 3-azidobenzaldehído (74 % de rendimiento) como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 406:A una solución del compuesto 75 (50,0 mg, 155 ^mol,
1,0 eq, sal HCl) en 1 mL de dCm se añadió 3-azidobenzaldehído (25,1 mg, 170 ^mol, 1,1 eq) y ácido acético (930,1
^g, 15,5 ^mol, 0,1 eq) a 15 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, y a continuación se añadió NaBH(OAc)3 (32,8 mg, 155 ^mol, 1 eq) a 15 °C. La mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el licor madre se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó por
HPLC-prep (condición neutra) para dar 9,8 mg del compuesto 406 como sólido blanco.
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,45 (brs, 1H), 8,46 (dd, J=1,3, 4,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,2 Hz,
1H), 7.23 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=4,5, 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,85 (br d, J=7.9
Hz, 1H), 4,50 (brs, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,68 (brs, 1H), 3,48 (brs, 1H), 2,63 (brs, 1H), 2,09 (br d, J=10.1 Hz,
1H), 1,94 (br d, J=12,3 Hz, 1H), 1,84 (brd, J=14,1 Hz, 2H), 1,41 -1,18(m ,6H ), 1,09-0,99 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 418,2 (M+H)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 4-azidobenzaldehído:
A una mezcla de ácido (4-formilfenil)borónico (200 mg, 1,3 mmol, 1,0 eq) en 5,0 mL de MeOH se añadió Cu(OAc)2
(24,2 mg, 133 ^mol, 0,1 eq) y NaN3 (129,7 mg, 2,0 mmol, 1,5 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 15 °C durante 10 min, después se calentó a 55 °C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC-prep (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar 100 mg de 4-azidobenzaldehído (680 ^mol, 51 % de rendimiento) se obtuvo como aceite amarillo.
El compuesto 407 se preparó de forma análoga al compuesto 406 utilizando 4 azidobenzaldehído:
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,42 (brs, 1H), 8,46 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,2 Hz, 1H),
7,24 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=4,6, 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,2 Hz, 2H), 4,49 (brt, J=11.8 Hz, 1H), 3, (s, 2H), 3,71 - 3,58 (m, 1H), 3,47 (br s, 1H), 2,62 (br s, 1H), 2,09 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 1,92 (ddr, J=13,2 Hz,
1H), 1,84 (ddr, J=12,8 Hz, 2H), 1,39-1,18 (m, 6H), 1,08- 0,96 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 418,2 (M+H)
Ejemplo 18 (como referencia). Síntesis de análogos de aminas a,a-disustituidos
Procedimiento general para la preparación del compuesto 75a:Se agitó una mezcla de N-(3-oxociclohexil) carbamato de terc-butilo 5 (372 mg, 1,7 mmol, 0,9 eq), 2-(4-metoxifenil)propan-2-amina (0,3, 1,9 mmol, 1 eq), AcOH (58,2 mg, 968 |jmol, 55 |jL, 0.5 eq) en 4 mL de MeOH se agitó a 15 °C durante 0,5 horas, después se añadió NaBHaCN (243 mg, 3,9 mmol, 2 eq) a 15 °C y después la mezcla se agitó a 70 °C durante 11,5 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 1 mL de H2O, se concentró a presión reducida y se extrajo tres veces con 6 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SO2, eluyendo con acetato de etilo:metanol = 10:1) para dar 0,14 g del compuesto 75a como un aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 76a:A una mezcla del compuesto 75a (0,14 g, 386 jmol, 1 eq) en 2 mL de DMF se añadió NaH (309 mg, 7,7 mmol, 60 % de pureza, 20 eq) a 0 °C y la mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. Se añadió yoduro de etilo (1,2 g, 7,7 mmol, 618 jL , 20 eq) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 3,5 horas. La mezcla se inactivó cuidadosamente con 50 mL de NH4Cl acuoso saturado helado gota a gota, después se extrajo tres veces con 20 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite. El residuo se purificó por TLC-prep (SO2, eluyendo con acetato de etilo:metanol = 10:1) para dar 30 mg del compuesto 76a (trans) como un aceite amarillo y 16 mg del compuesto 76a (cis) se obtuvo como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 77a:Una mezcla del compuesto 76a (cis) (16 mg, 41 jmol, 1 eq) en 3 mL de HCl/EtOAc (4M) se agitó a 15 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 17 mg del compuesto 77a (cis, sal HCl) como una goma cian.
Los análogos trans se prepararon de forma análoga:
Procedimiento general para la preparación del compuesto 408:Una mezcla de ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico (9,5 mg, 58,5 jmol, 1 eq), HATU (22,3 mg, 58,5 jmol, 1 e q ), TEA(11,9 mg, 117 jmol, 16.3 jL , 2 eq) en 1 mL de DMF se agitó a 15 °C durante 0,5 horas, después se añadió el compuesto 77a (cis) (17 mg, 58,5 jmol, 1 eq, sal HCl) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 11,5 horas. La mezcla de reacción se filtró. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 11 mg del compuesto 408 (19,6 jmol, 34 % de rendimiento, 97,9 % de pureza, sal TFA) como sólido amarillo claro.1
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 = 8,71 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,62 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=5,8, 8,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,03 (s, 3H), 3.93-3,77 (m, 4H), 3,53 (d, J=6,4 Hz, 2H), 3,08 (s, 1H), 2,17-1,75 (m, 1H).93 - 3,77 (m, 4H), 3,53 (db br, J=6,4 Hz, 2H), 3,08 (sb br, 1H), 2,17 -1,75 (m, 10H), 1,67 (sb br, 3H), 1,44-1,26 (m, 2H), 1,20 (tb br, J=6,7 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 435,2 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 5= 8,68(d, J=5,6 Hz, 1H), 8,62 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=5,9, 8,3 Hz, 1H), 7,61 (brd, J=7,8 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7.01 (br d, J=8,7 Hz, 2H), 4,38 (brs, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (brd, J=6,7 Hz, 1H), 3,01 (br d, J=8,7 Hz, 1H).01 (ddr, J=8,7 Hz, 2H), 4,38 (sdr, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (ddr, J=6,7 Hz, 3H), 2 ,16-1,88 (m, 3H), 1,84 (sdr, 6H), 1,78- 1,49 (m, 5H), 1,21 (t, J=7,1 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 435,3 (M+H)
H NMR (400MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,67 (d,J=5,7Hz, 1H), 8,59 (d,J=8,2Hz, 1H), 7,77 (dd,J=5,8,8,3 Hz, 1H), 7,68 (br s, 2H), 7.19 (br s, 2H), 7,00 (br s, 1H), 3,86 (br s, 1H), 3,50 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,06 (br s, 1H), 1,87- 1,56 (m, 12H), 1,32 (brs, 2H), 1,18 (tónico, J=6,9 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 423.3 (M+H)
Compuesto
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)5 = 9,86 (br s, 1H), 8,54 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 3H), 7,13-6.72 (m, H) 4,35 (brs, 1H), 3,63-3,50 (brs, 2H), 2,53 (br s, 1H), 1,86-1,84 (m, 3H), 1,77-1,73 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 6H), 1,48-1,45 (m, 2H) 1,27-1,25 (m, 3H) 1,05-1,02 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 405,2 (M+H)
Ejemplo 19. Síntesis de N-etN-N-((1S,3R)-3-(((R)-2,2,2-trifluoro-1-(pmmidm-5-N)etN)ammo)cidohexM)-1H-mdol-2-carboxamida (Compuesto 412) y N-etM-N-((1S,3R)-3-(((S)-2,2,2-tN fluoro-1-(pirimidm-5-il)etil)amino)ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 413*)
Procedimiento general para la preparación de 2,2,2-trifluoro-1-(pirimidin-5-il)etan-1-ona:A una mezcla de 5-bromopirimidina (5,0 g, 31,5 mmol, 1,0 eq) en THF (40 mL) se añadió n-BuLi (2,5 M, 13,2 mL, 1,1 eq) gota a gota a -107 °C (EtOH/enfriamiento en baño de nitrógeno líquido). La mezcla se agitó a -107°C durante 0,5 horas, y después se añadió a la mezcla 2,2,2-trifluoroacetato de metilo (4,0 g, 31,5 mmol, 3,2 mL, 1,0 eq) en THF (5 mL) a -107°C. La solución amarilla clara resultante se calentó lentamente hasta -60 °C durante 1 hora, se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se dejó calentar hasta 15 °C durante 0,5 horas. La reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 50 mL de NH4Cl sat. ac., extraído dos veces con porciones de 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con 100 mL de salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. Al residuo se le añadieron 20 mL de DCM y 10 mL de éter de petróleo hasta su precipitación. Los sólidos se filtraron para dar 2,5 g de 2,2,2-trifluoro-1-(pirimidin-5-il)etan-1-ona como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 78:A una mezcla de 2,2,2-trifluoro-1-(pirimidin-5-il)etan-1-ona (1,0 g, 5,7 mmol, 1,0 eq) en MeOH (15 mL) se añadió TiCU (32,3 mg, 170 jmol, 0,03 eq) a 0 °C, seguido de la adición de NaBH4 (430 mg, 11,4 mmol, 2,0 eq) en lotes a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 20 mL de H2Oy se extrajo con tres porciones de 20 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 0,9 g de compuesto 78 crudo como un aceite amarillo que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 79:A una mezcla del compuesto 78 (540 mg, 3,0 mmol, 1,0 eq) y TEA (920 mg, 9,1 mmol, 1,3 mL, 3,0 eq) en d Cm (10 mL) se añadió MsCl (417 mg, 3,6 mmol, 1,2 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. La mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 20 mL de H2Oy se extrajo dos veces con porciones de 15 mL de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:2) para dar 0,6 g del compuesto 79 como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación de los compuestos 412 y 413.A una mezcla del compuesto 4 (50 mg, 155 |jmol, 1,0 eq, sal HCl) y TEA (78,6 mg, 777 jmol, 5,0 eq) en acetonitrilo (1 mL) se añadió el compuesto 79 (159 mg, 621 jmol, 4,0 eq) y KI (7,7 mg, 47 jmol, 0,3 eq) a 15 °C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 16 horas, y después se agitó a 50 °C durante 24 horas. La reacción se monitorizó mediante LCMS. La mezcla de reacción se concentró al vacío para reducir el acetonitrilo y después se añadieron 3 mL de DCM. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante TLC-prep (SO2, eluyendo con acetato de etilo:metanol = 10): 1), y luego se purificó de nuevo por HPLC-prep de fase inversa (condición TFA) para dar 1,2 mg del compuesto 412 (rendimiento del 1,3 %, sal TFA) como sólido blanco y 1,9 mg del compuesto 413 (rendimiento del 2,0 %, sal TFA) como sólido blanco. Obsérvese que la configuración de los dos isómeros en el centro quiral recién formado se asignó arbitrariamente.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,54 (br s, 1 H) 8,25 (s, 2 H) 7,63 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,35 (d br, J=7,70 Hz, 1 H) 7,18 (t, J=7,64 Hz, 1 H) 7,01 - 7,08 (m, 1 H) 6,79 (s, 1 H)79 (s, 1 H) 4,36 (br s, 1 H) 3,77 (br s, 1 H) 3,47 (br d,J=11,49Hz, 3 H) 2,07 (br s, 1 H) 1,73 - 1,93 (m, 3 H) 1,56 - 1,72 (m, 2 H) 1,38 (br d, J=11,86 Hz, 1 H) 1,16-1,29 (m, 4 H)
LCMS (ESI+): m/z 446,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,68 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,64 (br d, J=8,16 Hz, 1 H) 7,44 (br d, J=8,16 Hz, 1 H) 7,22 (br t, J=7,50 Hz, 1 H )7,08(brt, J=7,61 Hz, 1 H )6,82(brs, 1 H)82(brs, 1 H)4,46(brs, 2 H) 3,71 (q, J=10,44 Hz, 3 H) 3,02 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 2,19 (br d, J=9,92 Hz, 1 H) 1,89 - 2,05 (m, 4 H) 1,82 (br s, 1 H) 1,43 - 1,60 (m, 2 H) 1,32 (br s, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 446,2 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,40 - 7,65 (m, 7 H) 7,23 (t, J=7,21 Hz, 1 H) 7,06 - 7,13 (m, 1 H) 6,33 - 6,71 (m, 1 H) 5,05 (br s, 1 H) 4,17 (br s, 1 H)17 (br s, 1 H) 3,51 - 3,74 (m, 2 H) 2,73 (br s, 1 H) 2,29 (br d,J=10,39Hz, 1 H) 1,91 (br s, 2 H) 1,65 - 1,84 (m, 3 H) 1,33 (br t,J=6,97Hz, 5 H)
LCMS (ESI+): m/z 444,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,40 - 7,64 (m, 7 H) 7,22 (t, J=7,64 Hz, 1 H) 7,03 - 7,12 (m, 1 H) 6,65 (br s, 1 H) 4,92 - 5,02 (m, 1 H) 4. (br s, 1 H)24 (br s, 1 H) 3,60 (br s, 2 H) 2,69 (br d, J=8,80 Hz, 1 H) 2,09 (br d,J=10,51Hz, 2 H) 1,91 (brd,J=10,88Hz, 1 H) 1,64- 1,85 (m, 3H) 1,13-1,37 (m, 5 H)
LCMS (ESI+): m/z 444,2 (M+H)
Ejemplo 20. Síntesis de N-etN-N-((1S,3R)-3-(((R)-2,2,2-trifluoro-1-fenMetM)ammo)cidohexM)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida (Compuesto 416) y N-etil-N-((1S,3R)-3-(((S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil)amino)cidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida (Compuesto 417*)
Procedimiento general para la preparación de los compuestos 416 y 417:A una mezcla del compuesto 75 (50 mg, 175 |jmol, 1,0 eq) y 2,2,2-trifluoro-1-feniletan-1-ona (36,6 mg, 210 jmol, 1,2 eq) en DCM (1 mL) se añadió TÍCI4 (16,6 mg, 88|jmol, 0,5 eq) a 15 °C, seguido de la adición de TEA (53,2 mg, 526jmol, 3,0 eq) gota a gota y la mezcla se agitó durante 12 horas a 15 °C. A esta mezcla se añadió lentamente NaBH3CN (22,0 mg, 350 jmol, 2,0 eq) en MeOH (1 mL). A esta mezcla se añadió lentamente NaBHaCN (22,0 mg, 350 jmol, 2,0 eq) en MeOH (1 mL), después la mezcla se agitó a 15 °C durante otras 2 horas bajo atmósfera de N2. La reacción se monitorizó mediante LCMS. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar un residuo que se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 14,3 mg del compuesto 416 (rendimiento del 15 %, sal TFA) como sólido blanco y 10,2 mg del compuesto 417 (rendimiento del 10,4 %, sal TFA) como sólido blanco. Obsérvese que la configuración de los dos isómeros en el centro quiral recién formado se asignó arbitrariamente.
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 5 ppm 8,69 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=5,9, 8,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,37 (m, 5H), 7,11 (br s, 1H), 3,94 (br s, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 2,96 (br s, 1H), 2,77 - 2,48 (m, 1H), 2,50 (br s, 1H).94 (br s, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 2,96 (br s, 1H), 2,77 - 2,48 (m, 1H), 2,26 (br d,J=11,2Hz, 1H), 2,09- 1,87 (m, 4H), 1,73 (br s, 1H), 1,40-1,16 (m, 5H)
LCMS (ESI+): m/z 445.1 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 5 ppm 8,67 (d. br.,J=5,5Hz, 1H), 8,61 (d. br., J=8,4 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,55 (s. br., 5H), 7,09 (s. br., 1H), 4,12 - 3,80 (m, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 2H), 3,02 - 2,84 (m, 1H), 2,76 - 2,54 (m, 1H).12 - 3,80 (m, 1H), 3,64-3,52 (m, 2H), 3,02-2,84 (m, 1H), 2 ,76-2,54 (m, 1H), 2,16 (br s, 2H), 1,96- 1,63 (m, 4H), 1,34-1,19 (m, 5H)
LCMS (ESI+): m/z 445,2 (M+H)
Ejemplo 21. Síntesis de N-etN-N-((1S,3R)-3-((1-fenMddopropN)ammo)ddohexM)-1H-pirrolo[3,2-b]pmdma-2-carboxamida (Compuesto 418*)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 80:Una mezcla de clorhidrato de l-fenilciclopropanamina (477 mg, 2,8 mmol, 1 eq), TEA(142 mg, 1,4 mmol, 196 pL, 0,5eq)en 10 mL de MeOH se agitó mediante equipo de ultrasonidos durante 1 min, después se añadió el compuesto 5 (0,6 g, 2,8 mmol, 1eq)y AcOH (84,5 mg, 1,4 mmol, 0,5eq)y la mezcla se agitó a 15 °C durante 29 min. Se añadió NaBH3CN (354 mg, 5,6 mmol, 2eq)y la mezcla se agitó a70 °C durante 11,5 horas. La mezcla de reacción se inactivó con 6 mL de H2O, se concentró a presión reducida y se extrajo dos veces con 10 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (SO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar 0,8 g de compuesto 80 crudo como un aceite amarillo claro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 81:A una mezcla del compuesto 80 (780 mg, 2,3 mmol, 1eq)en 10 mL de DMF se añadió NaH (466 mg, 11,7 mmol, 60 % de pureza, 5 eq) a 0 °C y la mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. Se añadió yoduro de etilo (1,8 g, 11,7 mmol, 932 pL, 5eq)a 15 °C y la mezcla se agitó a 15 °C durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 50 mL de NH4Cl acuoso saturado helado gota a gota para apagar el NaH, después la mezcla se extrajo dos veces con 20 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (SO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 1:1) para dar 280 mg del compuesto trans 81a (629 pmol, 27 % de rendimiento, 80,6 % de pureza) como aceite amarillo y 400 mg del compuesto cis 81 (970 pmol, 42 % de rendimiento, 87,0 % de pureza) como aceite amarillo.6 % de pureza) como aceite amarillo y 400 mg del compuesto cis 81 (970 pmol, 42 % de rendimiento, 87,0 % de pureza) como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 82:Una mezcla del compuesto 81 (400 mg, 1,1 mmol, 1eq)en 10 mL de HCl/EtOAc (4<m>) se agitó a 15 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 330 mg de compuesto 82 crudo (sal HCl) como sólido amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto418: Se agitó a 15 °C durante 0,5 horas una mezcla de ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico (69 mg, 426 pmol, 1 eq), HATU (162 mg, 426 pmol, 1eq),TEA (86 mg, 851 pmol, 119 pL, 2eq)en 2 mL de DMF.5 horas, después se añadió el compuesto 30 (110 mg, 426 pmol, 1 eq , sal HCl) a 15 °C y la mezcla se agitó a 15 °C durante 11,5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 53,5 mg del compuesto 418 (98 pmol, 23 % de rendimiento, 95,0 % de pureza, sal TFA) como sólido marrón.
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 = 8,67 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,62 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=5,7, 8,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,27 (m, 5H), 7,22 - 6,90 (m, 1H), 3,90 (br s, 1H), 3.66 - 3,48 (m, 2H), 3,07 - 2,76 (m, 1H), 2,38 -2,03 (m, 2H), 2,01 -1,67 (m, 4H), 1,44 (brt,J=3,7Hz, 2H), 1,42-1,30 (m, 4H), 1,27 (brt, J=7,0 Hz, 2H), 1,29 - 1,24 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 403,3 (M+H)
Los siguientes compuestos se hicieron de forma análoga:
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 5=7,575=7.57 (brd,J=7.9Hz, 1H), 7.44 (brd,J=7.7Hz, 3H), 7.31 (brt,J=7.2Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.23 (brt, J=11.9 Hz, 1H), 3.58 (brs, 2H), 2.50 (br s, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 1.91 -1.72 (m, 3H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 - 1.05 (m, 2H), 1.03-0.94 (m, 3H), 0.91 (brs, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 402,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 5 = 8,68 (d,J=5,4Hz, 1H), 8,61 (d,J=8,3Hz, 1H), 7,78 (dd, J=5,7, 8,3 Hz, 1H), 7,63 (br d,J=6,0Hz, 2H), 7,50 - 7,42 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 4,49 (br s, 1H), 3,57 (br d, J=6,8 Hz, 2H), 3,50 (brs, 1H), 2,5 (brs, 1H).13 (s, 1H), 4,49 (brs, 1H), 3,57 (brd,J=6,8Hz, 2H), 3,50 (brs, 1H), 2,15 (brs, 2H), 2,00- 1,76 (m, 5H), 1,74- 1,59 (m, 2H), 1,56- 1,29 (m, 3H), 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 403,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 5 = 7,63 (d,J=7,9Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,29 (brs, 2H), 7,21 (br t,J=7,0Hz, 3H), 7,16 - 7,04 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,98 (s, 1H), 1,82 (d,J=9,2Hz, 2H), 1,76 -1,49 (m, 4H), 1,74- 1,49 (m, 1H), 1,31 -1,14 (m, 5H), 0,73 (s, 4H)
LCMS (ESI+): m/z 402,2 (M+H)
Ejemplo 22. Síntesis de N-((1S,3R)-3-((3-fluorobencN)ammo)cidohexM)-N-(2,2,2-tnfluoroetM)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida (Compuesto 422)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 83:Una mezcla del compuesto 19A (2 g, 8,1 mmol, 1,0eq)y 2,2,2-trifluoroacetato de metilo (3,1 g, 24,2 mmol, 3,0eq)en 20 mL de MeOH se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido. El sólido se diluyó con 10 mL de HCl (1M) y se extrajo dos veces con 20 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 25 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 83 (2,2 g, crudo) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 84:Una mezcla del compuesto 83 (2,2 g, 6,4mmol, 1,0eq)en 20 mL de THF se añadió BH3.THF (1 M, 44,7 mL, 7,0eq)a 25 °C, y después la mezcla se agitó a 70 °C durante 36 horas bajo atmósfera de N2 . La mezcla se inactivó con 15 mL de metanol y 6 mL de HCl (1M) y se agitó a 70 °C durante 1 hora. Se concentró para obtener un aceite. El aceite se diluyó con 20 mL de agua y se basificó con Na2CO3 hasta pH = 9-10, y se extrajo dos veces con porciones de 15 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con porciones de 20 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 20/1 a 2:1) para obtener la amina 84 (810 mg, 2,5 mmol, rendimiento del 38 %) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación de 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etilo:A una mezcla de ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico (5 g, 30,8 mmol, 1eq)en 50 mL de alcohol etílico se añadió H2SO4 (15,4 g, 154 mmol, 98 % de pureza, 5 eq) a 15 °C, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió NaOH (15 % en agua) para neutralizar el H2SO4 hasta que el pH ~7-8. Se formó un precipitado que se filtró. La torta de filtración se lavó con 50 mL de agua para obtener el producto crudo (parte 1). Los licores madre se concentraron a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 20 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar un sólido (parte 2). La mezcla de sólidos de las partes 1 y 2 se combinó para producir el éster etílico como un sólido blanco que podía utilizarse directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 85:A una mezcla de 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etilo (3,95 g, 20,8 mmol, 1eq)en 40 mL de DMF se añadió NaH (1,3 g, 31,2 mmol, pureza del 60 %, 1,5eq)a 0 °C y la mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. Se añadió SEM-Cl (5,2 g, 31,2 mmol, 1,5eq)y la mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas bajo atmósfera de N2. A la mezcla de reacción se le añadió en 150 mL de NH4Cl saturado helado gota a gota para apagar el NaH, después se extrajo la mezcla con dos porciones de 100 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 85 (12,9 g, crudo) como un aceite marrón.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 86:Una mezcla del compuesto 85 (6 g, 18,7 mmol, 1eq),NaOH (2,3 g, 56,2 mmol, 3eq)en 30 mL de alcohol etílico y 30 mL de agua se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite resultante se diluyó con 30 mL de agua y se extrajo dos veces con porciones de 20 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar un aceite. El aceite se diluyó con 30 mL de agua y se acidificó a pH = 6 mediante HCl (1 N) y después se extrajo con tres porciones de 20 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener la parte 1 (4,3 g, cruda) como sólido marrón tras filtración. Las capas acuosas acidificadas se extrajeron de nuevo con tres porciones de 10 mL de acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener la parte 2 (130 mg, cruda) como un sólido amarillo. La mezcla de la parte 1 y la parte 2 se obtuvo como un sólido blanco 86 que podía utilizarse directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 87:A una mezcla del compuesto 86 (300 mg, 1,0 mmol, 1eq)en 3 mL de diclorometano se añadió DMF (37,5 mg, 513 pmol, 0,5eq)y (COCl)2 (261 mg, 2,1 mmol, 2eq),y después la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 87 (350 mg, crudo) como un sólido marrón negro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 88:A una mezcla de N-[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetilamino)ciclohexil]carbamato de bencilo 87 (140 mg, 424 pmol, 1eq)en 1,5 mL de piridina se añadió el compuesto 84 (263,5 mg, 848 pmol, 2eq)en 1 mL de diclorometano a 0 °C, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un aceite. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 88 (70 mg, 100 pmol, 24 % de rendimiento, 86,0 % de pureza) como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 89:A una mezcla del compuesto 88 (80 mg, 132 pmol, 1eq)en 1,5 mL de DMF se añadió NaH (6,4 mg, 159 pmol, 60 % de pureza, 1,2 eq) a 0 °C y la mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. se añadió 1-(Bromometil)-3-fluoro-benceno (27,5 mg, 146 pmol, 1,1eq)y se agitó la mezcla a 15 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se añadió a 10 mL de NH4Cl saturado helado gota a gota para apagar el NaH, después la mezcla se extrajo dos veces con porciones de 5 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 100 mg del compuesto 89 como un aceite amarillo crudo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 422:Una mezcla del compuesto 89 (100 mg, 140 |jmol, 1eq)en 1 mLde AcOH y HBr(1 mL) se agitó a 15 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se basificó con NaOH (4M en agua) hasta alcanzar un pH ~7-8. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un sólido. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para obtener el compuesto 422 (7,6 mg, 13,0 jmol, 9 % de rendimiento, 96,2 % de pureza, TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 = 8,71 (d,J=5,7Hz, 1H), 8,62 (d,J=8,3Hz, 1H), 7,80 (dd, J=5,7, 8,3 Hz, 1H), 7,53-7,42 (m, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,23-7.15 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.14 (br s, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.45 (brd,J=11.8Hz, 1H), 2.21 (br s, 1H), 2.13-1.82 (m, 4H), 1.50- 1.37 (m, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 449.1 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga.
1H RMN (400 MHz, DMSO.da) 8 ppm 13,08 (s, 1H) 9,11 (s, 2H) 8,71 (d, J=5,2 Hz, 1H) 8,39 (d,J=7,2Hz, 1H) 7,64 (d,J=5,2Hz, 1H) 7,55 (dd, J=5,6,8.8 Hz, 2H) 7,27 (t,J=8,8Hz, 2H) 7,15 (s, 1H) 4,46-4,41(m, 2H) 4,19 (s, 3H) 3,16 (s, 1H) 2,32 (d,J=11,6Hz, 1H) 2,05 (s, 1H) 1,88-1,77 (m, 4H) 1,33 (s, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 449,2 (M+H)
Ejemplo 23. Síntesis de N-((1S,3R)-3-((2-(4-metoxifenM)propan-2-N)ammo)cidohexM)-N-(2,2,2-tnfluoroetM)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxamida (Compuesto 424*)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 90:A una mezcla de 4-metoxiacetofenona (3,0 g, 20,0 mmol, 1eq)en 30 mL de THF se añadió gota a gota MeMgBr (3 M, 20,0 mL, 3 eq) a 5 °C, y después la mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas bajo atmósfera de N2. La reacción se controló por<t>L<c>y se dejó funcionar hasta que se detectó una nueva mancha importante de mayor polaridad. La mezcla de reacción se inactivó con 80 mL de disolución helada saturada de NH4Cl, se extrajo dos veces con porciones de 30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite . El residuo se purificó mediante TLC-pre (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto 90 (2,1 g, crudo) como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 91:A una mezcla del compuesto 90 (260 mg, 1. 6 mmol, 1eq)en 1,5 mL de CCl4 se añadió HCl (12M, 521 jL , 4 eq) a 0 °C, y después se agitó la mezcla a 0 °C durante 5 min. La TLC indicó que se detectaban dos nuevas manchas de menor polaridad. Se separó la capa orgánica. El producto crudo compuesto 91 en la capa orgánica (CCl4) se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 92:Una mezcla del compuesto 88 (100 mg, 169 jmol, 1eq),Pd/C (0,2 g, pureza del 50 %), NH3-H2O(11,9 mg, 84,6 jmol, pureza del 25 %, 0,5eq)en 20 mL de alcohol etílico se desgasificó y purgó con H23 veces. La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 horas en atmósfera de H2 (15 psi). La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 92 (70 mg, 145 jmol, 86 % de rendimiento, 97,7 % de pureza). Este compuesto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 93:Una mezcla del compuesto 92 (60 mg, 128 jmol, 1eq)y TEA (258 mg, 2,6 mmol, 20eq)en 1 mL de acetonitrilo se enfrió a 0 °C y después se añadió a 0 °C el compuesto 91 crudo (47,1 mg, 255 jmol, 2eq)en 3 mL de CCl4 ., La mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mL de solución saturada de NH4Cl y se extrajo dos veces con porciones de 6 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 8 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite. El residuo se purificó mediante TLC-prep (SO2, eluyendo con acetato de etilo:metanol = 10): 1) para obtener el compuesto 93 (12 mg, 19,4 jmol, rendimiento del 15 %) como un aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 424:Una mezcla del compuesto 93 (12 mg, 19 jmol, 1eq)en 1 mL de HCl (6M) se agitó a 30 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se basificó con NaOH (sólido) hasta pH ~9-10. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un sólido. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para obtener el compuesto 424 (5 mg, 7,9 jmol, 41 % de rendimiento, 94,8 % de pureza, TFA) como sólido blanco.1
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 = 8,71 (db br, J=5,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=5,7, 8,1 Hz, 1H), 7,55 (db br, J=8,7 Hz, 2H), 7,06 - 6.95 (m, 3H), 4,34 (q, J=8,7 Hz, 2H), 4,00 - 3,75 (m, 4H), 3,05 (br t,J=11,3Hz, 1H), 2,05-1,71 (m, 11H), 1,64 (brd, J=11,7 Hz, 1H), 1,38-1,21 (m, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 341.1 (M+H)
Ejemplo 24. Síntesis adicional de análogos heterocíclicos del lado izquierdo (LHS); Síntesis del intermediario N-((lS,3R)-3-aminociclohexil)-N-etil-1H-indol-2-carboxamida (4)
compuestos
En esta ruta, se llevaron a cabo dos pasos (del Compuesto 2 al Compuesto 2') para la purificación.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 94:A una disolución del compuesto 2 (7,7 g, 31,7 mmol, 1 eq) en 150 mL de DCM se añadió Et3N (9,6 g, 95 mmol, 13,2 mL, 3 eq) y CbzCl (6,5 g, 38 mmol, 5,4 mL, 1,2 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (altura de columna: 250 mm, diámetro: 100 mm, gel de sílice de malla 100-200, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1 - 5:1) para dar 3,2 g del compuesto 94 (4,5 mmol, 14 % de rendimiento, 53,3 % de pureza) como aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 2':A una disolución del compuesto 94 (1 g, 2,7 mmol, 1 eq) en 15 mL de MeOH se añadió Pd/C (1 g, 10 % de pureza) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (15psi) a 15 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 0,79 g de compuesto 2' crudo como aceite incoloro que se utilizó en etapas posteriores sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 3:Una mezcla de compuesto 2' (3,0 g, 12,4 mmol, 1 eq), ácido 1H-indol-2-carboxílico (2,0 g, 12,4 mmol, 1 eq), HATU (4,7 g, 12,4 mmol, 1 eq), TEA (2,5 g, 24,8 mmol, 3,5 mL, 2 eq) en 40 mL de DMF se desgasificó y purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 15 °C durante 2 horas en atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se sometió a partición entre 50 mL de agua y 60 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó cuatro veces con 100 mL de agua y 30 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (SO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 4:1) para dar 1,4 g de compuesto 3 en crudo como sólido amarillo claro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 4:Una mezcla del compuesto 3 (0,7 g, 1,8 mmol, 1 eq) en 10 mL de HCl/EtOAc (4 M) se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar 0,47 g del compuesto 4 (1,5 mmol, rendimiento del 80 %, sal de HCl) como sólido blanco.
Ejemplo 25 (como referencia). Síntesis de los intermediarios aldehidos A-1 y A-2
Procedimiento general para la preparación del aldehido A-1:
A una mezcla de 3-(but-3-in-1-il)-3-(2-yodoetil)-3H-diazirina (70 mg, 282 ^mol, 1 eq) y 4-hidroxibenzaldehído (34,5 mg, 282 ^mol, 1 eq) en 1 mL de DMF se añadió Cs2CO3 (276 mg, 847 ^mol, 3 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas. El residuo se vertió en 2 mL de agua. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de 1 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 2 mL de salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacíopara dar 40 mg de aldehido A-1 crudo como aceite amarillo que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del aldehido A-2:
A una mezcla de 3-(but-3-in-1-il)-3-(2-yodoetil)-3H-diazirina (70 mg, 282 ^mol, 1 eq) y 3-hidroxibenzaldehído (34,5 mg, 282 ^mol, 1 eq) en 1 mL de DMF se añadió Cs2CO3 (276 mg, 847 ^mol, 3 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 3 mL de H2Oy se extrajo tres veces con 9 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 6 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó medianteTLC-pre (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar 40 mg de A-2 crudo como aceite incoloro.
Ejemplo 26. Síntesis del aldehido intermedio A-3
Procedimiento general para la preparación de ciclopropanocarbaldehído oxima:Una mezcla de ciclopropanocarboxaldehído (1,0 g, 14,3 mmol, 1,1 mL, 1,0eq)en 25 mL de MeOH y 25 mL de agua se enfrió a 0 °C, después se añadieron NH2<o>H-HCI (1,2 g, 17,1 mmol, 1,2 eq), Na2CO3 (907 mg, 8,6 mmol, 0,6 eq). La mezcla se agitó a 12 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. Se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH y la porción acuosa restante se extrajo dos veces con 50 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 900 mg de ciclopropanocarbaldehído oxima crudo como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación de cloruro de N-hidroxiciclopropanocarbimidoilo:A una mezcla de ciclopropanocarbaldehído oxima (900 mg, 10,6 mmol, 1,0eq)en 15 mL de DMF se añadió NCS (1,6 g, 11,6 mmol, 1,1eq)a 40 °C, después la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se sometió a partición entre 20 mL de agua y 25 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó tres veces con 30 mL de agua y 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,0 g de cloruro de N-hidroxiciclopropanocarbimidoilo crudo como líquido incoloro.
Procedimiento general para la preparación de (3-ciclopropilisoxazol-5-il)metanol:Una mezcla de prop-2-in-1-ol (1,3 g, 23 mmol, 1,3 mL, 3,0eq)en 15 mL de Th F se enfrió a 0 °C, después se añadió cloruro de N-hidroxiciclopropanocarbimidoilo (900 mg, 7.5 mmol, 1,0eq),ZnCh (2,1 g, 15 mmol, 705 ^L, 2,0eq),TEA (2,7 g, 26 mmol, 3,7 mL, 3,5eq)se añadieron sucesivamente a esa temperatura. La mezcla se agitó a 30 °C durante 12 hora en atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se sometió a partición entre 15 mL de agua y 15 mL de EtOAc y la mezcla se filtró. La fase orgánica se separó, se lavó con 15 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,0 g de (3-cidopropilisoxazol-5-il)metanol crudo como líquido amarillo claroProcedimiento general para la preparación del aldehido A-3:A una mezcla de (3-ciclopropilisoxazol-5-il)metanol (50,0 mg, 359 ^mol, 1,0 eq) en 2 mL de DCM se añadió DMP (229 mg, 539 ^mol, 167 ^L, 1,5eq).La mezcla se agitó a 15 °C durante 2 horas en atmósfera de N2 . La solución de reacción que contenía A-3 se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación.
Ejemplo 27. Síntesis de los aldehidos intermedios A-4 y A-5
Procedimiento general para la preparación del aldehido A-4:
A una mezcla de ácido (4-formilfenil)borónico (200 mg, 1,3 mmol, 1,0 eq) en 5,0 mL de MeOH se añadió Cu(OAc)2 (24,2 mg, 133 ^mol, 0,1 eq), NaN3 (130 mg, 2,0 mmol, 1,5 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 15 °C durante 10 min, después se calentó a 55 °C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC-prep (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar 100 mg de 4-azidobenzaldehído (A-4) (680 ^mol, 51 % de rendimiento) obtenidos como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del aldehídoA-5:
A una mezcla de ácido (3-formilfenil)borónico (500 mg, 3,3 mmol, 1,0 eq) en 10 mL de MeOH se añadió NaN3 (325 mg, 5,0 mmol, 1,5 eq) Cu(OAc)2 (61 mg, 333 ^mol, 0,1 eq) en una porción a 15 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 15 °C durante 10 min, después se calentó a 55 °C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 2 mL de H2O a 15 °C y se extrajo tres veces con 6 mL de DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 6 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar 360 mg de aldehido A-5 (2,5 mmol, 74 % de rendimiento) como aceite amarillo.
Ejemplo 28. Síntesis del aldehído intermedio A-6
Procedimiento general para la preparación de 5-ciclopropilisoxazol-3-carboxilato de metilo:Una mezcla de 4-ciclopropil-2,4-dioxo-butanoato de metilo (900 mg, 5,3 mmol, 1,0 eq), hidroxilamina (1,1 g, 16 mmol, 3,0 eq, sal HCl) en 10 mL de EtOH se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un aceite. El aceite se diluyó con 10 mL de agua y se extrajo dos veces con 16 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite incoloro que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 100): de 1 a 20: 1) para dar 175 mg de 5-ciclopropilisoxazol-3-carboxilato de metilo (1,05 mmol, 20 % de rendimiento) como aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación de (5-ciclopropilisoxazol-3-il)metanol:A una mezcla de 5-ciclopropilisoxazol-3-carboxilato de metilo (175 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq) en 2 mLde EtOH se añadió NaBH4(99 mg, 2,6 mmol, 2,5 eq) a 0 °C y después la mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con 10 mL de H2O, se concentró a presión reducida y se extrajo dos veces con 20 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 106 mg de (5-ciclopropilisoxazol-3-il)metanol crudo como un aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación del aldehido A-6:A una mezcla de (5-ciclopropilisoxazol-3-il)metanol (20,0 mg, 143,7 ^mol, 1,0 eq) en 1,0 mL de DCM se añadió DMP (61 mg, 144 ^mol, 45 ^L, 1,0 eq) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 2,5 horas. Se añadió otra porción de DMP (61 mg, 144 ^mol, 45 ^L, 1,0 eq) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 11,5 horas. El producto crudo 5-ciclopropilisoxazol-3-carbaldehído A-6 en el disolvente se utilizó en los pasos posteriores sin purificación adicional.
Ejemplo 29. Síntesis del aldehido intermedio A-7
Procedimiento general para la preparación de 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxilato de metilo:Se enfrió a 0 °C una mezcla de propiolato de metilo (774 mg, 9,2 mmol, 766 ^L, 1,0 eq), TEA(1,9 g, 18,4 mmol, 2,6 mL, 2,0 eq) en 10 mLde MeOH. Se añadió gota a gota cloruro de N-hidroxiciclopropanocarboximidoilo (1,1 g, 9,2 mmol, 1,0 eq) en 5 mL de MeOH, después se agitó la mezcla a 14 °C durante 12 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con 15 mL de EtOAc, se lavó con 15 mL de HCl 1N, 15 mL de NaHCO acuoso saturado y 15 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 0,6 g de 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxilato de metilo crudo como líquido amarillo claro.
Procedimiento general para la preparación de (3-ciclopropilisoxazol-4-il)metanol: A una mezcla de 3-ciclopropilisoxazol-4-carboxilato de metilo (500 mg, 3,0 mmol, 1,0 eq) en 5 mL de EtOH enfriado a 0 °C, se añadió en porciones NaBH4 (283 mg, 7,5 mmol, 2,5 eq), después se dejó calentar la mezcla hasta 15 °C gradualmente y se agitó durante 12 horas bajo atmósfera de N2. Se inactivó añadiendo 5 mL de agua y se concentró a presión reducida. La capa acuosa restante se extrajo tres veces con 15 mL de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 0,3 g de (3-ciclopropilisoxazol-4-il)metanol crudo como líquido incoloro.
Procedimiento general para la preparación del aldehido A-7:A una mezcla de (3-ciclopropilisoxazol-4-il)metanol (120 mg, 862 ^mol, 1,0 eq) en 2 mL de DCM se añadió DMP (549 mg, 1,3 mmol, 400 ^L, 1,5 eq) en porciones a 15 °C y la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción que contenía A-7 se utilizó directamente en el siguiente paso de reacción.
Ejemplo 30. Síntesis de N-((1S,3R)-3-((4-(2-(3-(but-3-m-1-N)-3H-diazirin-3-N)etoxi)bencN)ammo)ciclohexN)-N-etil-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 425*)
A una disolución del compuesto 4 (40,0 mg, 124 ^mol, 1,0 eq, sal HCl) en 1 mL de MeOH se añadió 4-[2-(3-but-3-indiazirin-3-il)etoxi]benzaldehído A-1 (36,1 mg, 149 ^mol, 1,2 eq), AcOH (746 ^g, 12,4 ^mol, 0,1 eq) a 15 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 miny,a continuación, se añadió NaBHsCN (7,8 mg, 124 ^mol, 1 eq) a 15 °C. La mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el licor madre se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 16,8 mg del compuesto 425 (26,5 ^mol, 21 % de rendimiento, 98,5 % de pureza, sal TFA) como sólido amarillo claro.
1H RMN (400MHz, METANOL-d<4>) 8 ppm 7,62 (d,J=7,9Hz,1H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,07 (t,J=7.5Hz, 1H), 6,98 (brd, J=8,6 Hz, 2H), 6,79 (brs, 1H), 4,34 (brs, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,87 - 3,83 (m, 2H), 3.68 (sb, 2H), 3,24 (sb, 1H), 2,33 (db,J=11,2Hz, 1H), 2,26 (t,J=2,6Hz, 1H), 2,18 (db,J=11,2Hz, 1H), 2.05 (dt, J=2.8, 7.4 Hz, 3H), 1.91 -1.83 (m, 4H), 1.67 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.41 (br d,J=11.2Hz, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 4H)
LCMS (ESI+): m/z 512,2 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,62 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,21 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7.09 - 6,99 (m, 4H), 6,80 (br d,J=9,0Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,90 - 3,83 (m, 2H), 3.66 (br s, 2H), 3,36 - 3,32 (m, 1H), 2,35 (br d,J=10,8Hz, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,22 (br s, 1H), 2,05 (dt, J=2.6, 7,5 Hz, 3H), 1,97 - 1,85 (m, 4H), 1,70 - 1,64 (m, 2H), 1,51 - 1,38 (m, 2H), 1,34 (br t,J=6,7Hz, 4H)
LCMS (ESI+): m/z 512,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 7,63 (d, J=7,95 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=8,31, 0,73 Hz, 1 H) 7,17-7,31 (m, 2 H) 7.03 - 7,11 (m, 1 H) 6,90 - 6,96 (m, 2 H) 6,86 (dt, J=8,74, 1,31 Hz, 1 H) 6,79 (br s, 1 H) 4,22 - 4,48 (m, 1 H) 4..11 -4.22 (m, 2 H) 3.67 (brs, 2 H) 3.26 (brs, 1 H)2.34 (brd, J=11.25 Hz, 1 H) 2.19 (brd, J=10.27 Hz, 1 H) 1.97 - 2.09 (m, 1 H)97 - 2,09 (m, 1 H) 1,88 - 1,97 (m, 2 H) 1,84 (br s, 1 H) 1,37 - 1,53 (m, 2 H) 1,34 (br t, J=6,97 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 392,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,65 (d,J=7,9Hz, 1H), 7,46 (d,J=8,3Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,24 (dt,J=1,0,7,6 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,81 (brs, 1H), 4,36 (brs, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,69 (br s, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 2,35 (br d, 1H), 1,33 (d,J=8,6Hz, 2H).36 (br s, 1H), 4,16 (br s, 2H), 3,69 (br s, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 1H), 2,35 (br d,J=11,4Hz, 1H), 2,20 (br d,J=11.2Hz, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,99 - 1,80 (m, 3H), 1,54 -1,41 (m, 2H), 1,36 (br t,J=7,0Hz, 4H)
LCMS (ESI+): m/z 392,2 (M+H)
Compuesto 429
1H RMN (400 MHz, METANOL-d<4>) 8 ppm 7,57 - 7,64 (m, 3 H) 7,42 - 7,46 (m, 1 H) 7,37 (br d, J 8,38 Hz, 2 H) 7,22 (td, J=7,61, 1,10 Hz, 1 H) 7,04 - 7,10 (m, 1 H) 6,80 (brs, 1 H) 4 ,23-4.45 (m, 3 H) 3,69 (brs, 2 H) 3,34 (br s, 1 H) 2,36 (br d,J=11,47 Hz, 1H) 2,21 (br d,J=11,69 Hz, 1H) 2,02 - 2,09 (m, 1 H) 1,78 - 2,01 (m, 3 H) 1,38 - 1,56 (m, 2 H) 1,34 (br t, J=6,95 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 460.2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOL.d4) 8 ppm 7,55 - 7,64 (m, 2 H) 7,46 - 7,53 (m, 2 H) 7,42 - 7,45 (m, 1 H) 7,39 (br d, J=8,16 Hz, 1 H) 7,22 (td, J=7,61, 1,10 Hz, 1 H) 7,03 - 7,10 (m, 1 H) 6,80 (br s, 1 H) 4,25 - 4,44 (m, 3 H)25 - 4.44 (m, 3 H) 3.69 (br s, 2 H) 3.33 (br s, 1 H) 2.36 (br d, J=11.69 Hz, 1 H) 2.22 (br d,J=12.13Hz, 1 H) 2.02-2.11 (m, 1 H) 1.80-2.01 (m, 3 H) 1.38- 1.56 (m, 2 H) 1.35 (brt, J=6.95 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 460.2 (M+H)
Compuesto 4
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,14 (s, 1H), 8,05 (brs, 1H), 7,84 (brd,J=7,7Hz, 1H), 7.73 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,62 (d,J=7,9Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,22 (t,J=7,6Hz, 1H), 7,10-7.04 (m, 1H), 6,80 (brs, 1H), 4,39 (br s, 2H), 3,68 (br s, 2H), 3,34 (br s, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,37 (br d,J=10,4Hz, 1H), 2,23 (br s, 1H), 2,10-1,81 (m, 4H), 1,50- 1,39 (m, 2H), 1,34 (brs, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 454,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 8,05 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,76 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,63 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=8.31, 0.86 Hz, 1 H) 7.19- 7.27 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8.25, 7.09, 1.04 Hz, 1 H) 7.05-7.11 (m, 1 H) 6.81 (brs, 1 H) 4. (s, 3 H)40 (s, 3 H) 3,70 (brs, 2 H)3,34 (brs, 1 H) 3,14 (s, 3 H) 2,37 (brd, J=10,64 Hz, 1 H) 2,23 (brd, J=11,00 Hz, 1 H) 2.02 - 2,13 (m, 1 H) 1,80-2,01 (m, 1 H) 1,80-2,01 (m, 2 H) 1,41 -1,57 (m, 2 H) 1,35 (brt, J=6,97 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 454,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,59 (d. br., J=7,06 Hz, 1 H) 7,40 - 7,53 (m, 2 H) 7,33 (s. br., 1 H) 7,18-7,26 (m, 1 H) 7,01 -7,16 (m, 3 H)6,78(s. br., 1 H)4,51 (d. br.,J=4.41Hz, 2 H) 4,36 (brs, 1 H) 3,67 (br s, 2 H) 3,23-3,29 (m, 1 H) 2,35 (brs, 1 H)2,19 (brs, 1 H) 1,81 -2,09 (m, 4 H) 1,44 (brs, 2 H) 1,33 (dónico, J=5,73 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 434,2 (M+H)
Compuesto 434
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)8 ppm 10,61-10,39 (m, 1H), 8,52 (d,J=3,6Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,08-6,90 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6.29 (d,J=6,8Hz, 2H), 4,56 (br s, 1H), 3,72-3,61 (m, 4H), 2,66 (brs, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 3H), 1,64-1,62 (m, 1H), 1,52-1,38 (m, 6H), 1,09- 1,07 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 394,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,68 (d,J=5,73Hz, 1 H) 8,62 (d,J=8,38 Hz, 1H) 7,78 (dd,J=8,38, 5,73Hz, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 6,37 (br s, 1 H) 4,47 (br s, 2 H)47 (br s, 2 H) 4,09 (br s, 1 H) 3,62 (br d, J=7,06 Hz, 2 H) 2,37 (br d,J=10,58Hz, 1 H) 1,86 - 2,24 (m, 6 H) 1,24 - 1,58 (m, 6 H) 1,02 -1,12 (m, 2 H) 0,81 (br s, 2 H)
LCMS (ESI+): m/z 408,2 (M+H)
Compuesto 436
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 5 ppm 8,65 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=5,6, 8,3 Hz, 1H), 7,08 (brs, 1H), 6,19(s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,11 (br s, 1H), 3,63 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 2,37 (br d, J=10,4 Hz, 1H), 2,22-1,98 (m, 4H), 1,93 (brs, 2H), 1,43 (brs, 2H), 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,13 (brdd, J=2,2, 8,2 Hz, 2H), 0 ,97-0,97 (m, 1H), 0,93 (brs, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 408,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 8,67 (d, J=6Hz, 1H) 8,60 (d, J=8,4 Hz, 1H) 7,79-7,76 (m, 1H) 7,12 (s, 1H) 6,52 (s, 1H) 4,50 (s, 2H) 4,11 (s, 1H)11 (s, 1H) 3,62 (d, J=6Hz, 2H) 3,53 (s, 1H) 2,38 (d,J=11,6Hz, 1H) 2,31 (s, 3H) 2,15-1,95 (m, 5H) 1,42 (s, 2H) 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 382,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 5 = 8,91 (s, br, 1H), 8,70-8,68 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,63-8,58 (m, 2H), 7,80 7,77 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,29 (s, br, 1H), 4,15-4,11 (m, 2H), 3,65-3,64 (m, 2H), 2,42-2,39 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 1H).29 (brs, 1H), 4,15-4,11 (m, 2H), 3,65-3,64 (m, 2H), 2,42-2,39 (m, 1H), 2,19-1,95 (m, 6H), 1,45-1,44 (m, 2H), 1,35-1,32 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 368.1 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 5 = 8.69 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=5.7, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.15 (brs, 1H), 3.65 (brd, J=6.8 Hz, 2H), 3.54-3.36 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.45 (br s, 1H), 2.27 - 2.01 (m, 3H), 1.96 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.50 (br s, 2H), 1.34 (br t, J=7.0 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 399.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 8,68 (d, J=5,81 Hz, 1 H) 8,63 (d,J=7,74Hz, 1 H) 8,21 (d,J=4,41 Hz,1 H) 7,79 (t, J=6,62 Hz, 1 H) 7,03 - 7,17 (m, 2 H) 6,96 (s, 1 H) 4,28 (s, 2 H) 4,04 - 4,22 (m, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 3,63 (d, J=6,39 Hz, 2 H) 3,33 - 3,43 (m, 1 H)04 - 4.22 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.63 (br d, J=6.39 Hz, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 1 H) 2.41 (br d,J=10.80Hz, 1 H) 2.19 (br s, 2 H) 1.74 - 2.09 (m, 2 H) 1.38 - 1.60 (m, 2 H) 1.32 (brt, J=6.73 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 408,3 (M+H)
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,57 (brs, 1H), 8,52 (dd,J=1,1,4,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7.77 - 7,70 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,21 (dd,J=4,4,8,3 Hz, 1H), 7 ,12-6,84 (m, 1H), 4.56 (brs, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,84 - 3,51 (m, 2H), 2,74 (brt,J=11,0Hz, 1H), 2,18 (br d,J=12,3Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.91 (br d,J=13.6Hz, 1H), 1.67- 1.52 (m, 2H), 1.50- 1.24 (m, 4H), 1.18-1.06 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 418,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,70 (d,J=5,7Hz, 1H), 8,63 (d,J=8,3Hz, 1H), 8,24 (brs, 1H), 8,14 (dbdr, J=8,9 Hz, 1H), 7,79 (dd,J=5,6,8,3 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,56 - 4,49 (m, 2H), 4,17 (br s, 1H), 3,71 -3,60 (m, 2H), 3,42 (br s, 1H), 2,8 (br s, 1H).56 - 4.49 (m, 2H), 4.17 (br s, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.42 (br s, 1H), 2.48 (br d,J=10.3Hz, 1H), 2.28 (brs, 1H), 2.13-1.93 (m, 3H), 1.51 (brs, 2H), 1.35 (t,J=7.0Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 435,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 9,62 (brs, 1H), 8,45 (d,J=4,6Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 -7.65 (m, 2H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,13 (dd,J=4,5,8,3 Hz, 1H), 7,05-6,78 (m, 1H), 4.49 (brs, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,76-3,45 (m, 2H), 2,67 (br s, 1H), 2,12 (dbdr,J=11,5Hz, 1H), 1,97 (dbdr,J=11.2Hz, 1H), 1,85 (br d,J=13,7Hz, 2H), 1,57- 1,45 (m, 2H), 1,41 -1,19 (m, 4H), 1,12-1,00 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 418,2 (M+H) 1
1H RMN (400MHz, METANOL-d<4>) 5 ppm 8,69 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,62 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=5,7, 8,3 Hz, 1H), 7,66 (br d,J=7,6Hz, 1H), 7,54 (br d,J=6,1Hz, 1H), 7,38 (brt,J=7,6Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (br s, 1H), 4,55 (br s, 2H), 4,14 (br s, 1H).33 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 4.55 (brs, 2H), 4.14 (br s, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 2.43 (brd,J=11.0 Hz,1H), 2.29- 1.90 (m, 5H), 1.49 (brs, 2H), 1.33 (t,J=7.0Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 417,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,62 (d,J=5,3Hz, 1H), 8,47 (d,J=8,2Hz, 1H), 7,68 (dd, J=5,6, 8,3 Hz, 1H), 7,06 (brs, 1H), 6,27 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.63 (brd, J=5.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (br d,J=11.0Hz, 1H), 2.21 - 1.89 (m, 5H), 1.43 (br s, 2H), 1.32 (t,J=6.9Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 382,1 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOL.d4) 8 ppm 8,69 (d, J=5,6 Hz, 1H) 8,62 (d, J=8Hz, 2H) 7,91(s,1H) 7,81-7,74 (m, 2H) 7,14 (s, 1H) 7,14 (s, 1H) 4,72 (s, 1H)72 (s, 1H) 4,15-4,11 (m, 1H) 3,65 (d,J=6,8Hz, 2H) 3,41-3,33 (m, 3H) 2,42 (d,J=10,4Hz, 1H) 2,22-1,96 (m, 5H) 1,49 (s, 2H) 1,34 (t,J=7,2Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 384,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,69 (d, J=5,2 Hz, 2 H) 8,62 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,81-7,78 (m, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,13 (m, 1 H) 4,46 (s, 2 H) 4,16-4,06 (m, 1 H)16-4,06 (m, 1 H) 3,64 (d,J=6,4Hz, 2 H) 3,53 (s, 3 H) 2,42 (d,J=10,8Hz, 1 H) 2,22-1,96 (m, 5 H) 1,48 (s, 2 H) 1,34 (t,J=6,8Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 367,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,70 (d,J=5,6Hz, 1H) 8,64 (d, J=8,4 Hz, 1H) 7,80 (d, J=5,6, 8 Hz, 1H) 7,72 (s,1H) 7,14 (s,1H)14 (s,1H) 4,18 (s,1H) 3,64 (d,J=4,8Hz, 2H) 3,33(s,2H) 2,43-2,36 (m, 4H) 2,21 1,95 (m, 1H) 1,44 (s, 2H) 1,34 (t, J=7,2 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 381,2 (M+H) 1
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)8 ppm 9,26 (s, br, 1 H) 7,59 (s, br, 1 H) 7,38 - 7,51 (m, 3 H) 7,28 - 7,32 (m, 1 H) 7,21 - 7,26 (m, 1 H) 7,13 (t,J=7,22Hz, 1 H) 6,68 (s, br, 1 H) 4,53 - 4,62 (m, 1 H) 3,97 (s, 2 H) 3,63 (s, br, 2 H) 2,62 - 2,79 (m, 1 H) 2,09 - 2,29 (s, br, 1 H)53 - 4,62 (m, 1 H) 3,97 (s, 2 H) 3,63 (br s, 2 H) 2,62 -2,79 (m, 1 H) 2,09 - 2,29 (m, 4 H) 1,80 - 2,04 (m, 3 H) 1,50 - 1,69 (m, 4 H) 1,24 -1,47 (m, 4 H) 1,05 - 1,24 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 430,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,80 - 7,91 (m, 2 H) 7,53 - 7,61 (m, 2 H) 7,37 - 7,47 (m, 3 H) 7,18 -7,26 (m, 1 H) 7,03 - 7,10 (m, 1 H) 6,79 (br s, 1 H) 4,56 - 4,66 (m, 2 H) 4,26 - 4,44 (m, 2 H) 3,56 - 3,79 (m, 2 H) 3,33 (br s, 1 H) 2,38 (br d, J=10,80 Hz, 1 H)26 - 4,44 (m, 1 H) 3,56 - 3,79 (m, 2 H) 3,33 (br s, 1 H) 2,38 (br d,J=10,80Hz, 1 H) 2,21 (br d,J=9,70Hz, 1 H) 1,78 - 2,09 (m, 4 H) 1,39 - 1,55 (m, 2 H) 1,34 (t,J=7,06Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 432,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 8,05 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 7,54 - 7,60 (m, 2 H) 7,47 - 7,53 (m, 1 H) 7,44 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 7,21 (t, J=7,50 Hz, 1 H) 7,06 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 6,80 (br s, 1 H) 4,83 (s, 2 H)83 (s, 2 H) 4,39 (br s, 1 H) 3,69 (br s, 2 H) 3,40 - 3,57 (m, 1 H) 2,42 (dbb, J=11,47 Hz, 1 H) 2,24 (br s, 1 H) 1,98-2,11 (m, 2 H) 1,78 - 1,97 (m, 2 H) 1,49 (tbbb, J=9,59 Hz, 2 H) 1,26 - 1,42 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 433,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,57 (br s, 1 H) 7,59 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,20 - 7,26 (m, 1 H) 7,04 (m, 1 H) 6,67 (br s, 1 H) 6,48 (s, 1 H) 6,20 (dd, J=1.2, 5,6 Hz, 1 H) 4,47 (tb, J=12Hz, 1 H) 3,65-3,46 (m, 4 H) 2,58 (m, 1 H) 2,07 (db,J=11,6Hz, 1 H) 1,90 - 1,82 (m, 3 H) 1,51-1,40 (m, 2 H) 1,41 1,28 (m, 5 H) 1,01-0,98 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 393,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 5 ppm 8,91 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J=6,8 Hz, 2H), 6,82 (br s, 1H), 4,37-4,27 (m, 3H), 3,70 (br s, 2H), 3,31 3,28 (m, 1H), 2,37 (br d, J=11,2 Hz, 1H).37-4,27 (m, 3H), 3,70 (brs, 2H), 3,31-3,28(m, 1H), 2,37 (brd, J=11,2 Hz, 1H), 2,21 (brd, J=11,6 Hz, 1H), 2,08-1,95 (m, 4H), 1,49-1,43 (m, 2H) 1,38-1,35 (t, J=6,8 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 367,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,66 (d. br., J=8,1 Hz, 1H), 7,46 (d. br., J=8,2 Hz, 1H), 7,24 (t. br., J=7,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,83 (s. br., 1H), 4,81 (s, 2H), 4,39 (s. br., 1H), 3,69 (s. br., 2H), 3,43 (s. br., 1H), 2,82 (s, 3H), 2,40 (d. br., J=10,3 Hz, 1H), 2,39 (s. br., 1H).69 (s, 2H), 3,43 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,40 (d, J=10,3 Hz, 1H), 2,23 (s, 1H), 2,05 (s, 2H), 1,99 - 1,82 (m, 2H), 1,49 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,36 (t, J=6,8 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 398.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,30 (br s, 1 H) 7,60 (br d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,39 (br d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,20-7,26 (m, 1 H) 7,07 (brt, J=7,17 Hz, 1 H) 6,70 (br s, 1 H) 5,80 (br s, 1 H) 4,40 (brs, 1 H) 3,87 (br s, 2 H) 3,56 (br s, 2 H) 2,66 (br s, 1 H) 2,07 (br s, 1 H) 1,25 (br s, 1 H)40 (br s, 1 H) 3,87 (br s, 2 H) 3,56 (br s, 2 H) 2,66 (br s, 1 H) 2,07 (br s, 1 H) 1,77 - 1,95 (m, 4 H) 1,54 (br s, 1 H) 1,24 - 1,43 (m, 4 H) 1,09 (br s, 1 H) 0,94 (br d, J=7,50 Hz, 3 H) 0,73 (br s, 2 H)
LCMS (ESI+): m/z 407,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,31 (br s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 7,60 (d, J=7,94 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 7,20 - 7,25 (m, 1 H) 7,04 - 7,10 (m, 1 H) 6,71 (br s, 1 H) 4,50 (tbdr, J=11,80 Hz, 1 H) 3,42 -3,76 (m, 4 H)42 - 3,76 (m, 4 H) 2,64 (br s, 1 H) 2,09 (br d, J=11,47 Hz, 1 H) 1,82 - 1,97 (m, 3 H) 1,71 - 1,77 (m, 1 H) 1,48- 1,59 (m, 2 H) 1,40 (brdd,J=16,43,12,46 Hz, 4 H) 0,99- 1,09 (m, 1 H) 0,87-0,97 (m, 4 H)
LCMS (ESI+): m/z 407,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,21 (d. br., J=5,29 Hz, 1 H) 7,62 (d. br., J=7,94 Hz, 1 H) 7,44 (d. br., J=8,16 Hz, 1 H) 7,22 (t, J=7,61 Hz, 1 H) 7,02 - 7,11 (m, 2 H) 6,95 (s, 1 H) 6,79 (s. br., 1 H) 4,30 - 4,51 (m, 1 H) 4,26 (s, 2 H)30 - 4.51 (m, 1 H) 4.26 (s, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 3.67 (br s, 2 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 2.36 (br d, J=11.03 Hz, 1 H) 2.20 (brs, 1 H) 1.79-2.08 (m, 4 H) 1.38- 1.53 (m, 2 H) 1.33 (brt, J=6.62 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 407,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,63 (d, J=8Hz, 1H) 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1H) 7,22 (t, J=8Hz, 1H) 7,07 (t, J=8Hz, 1H) 6,81 (s, 1H) 6,51 (s, 1H) 4,53 (s, 2H) 4.36 (s, 1H) 3,68 (s, 2H) 3,58 (s, 1H) 2,36-2,31 (m, 3H) 2,18 (d,J=10,8Hz, 1H) 2,04 (d,J=13,2Hz, 1H) 2,02-1,92 (m, 3H) 1,49-1,42 (m, 2H) 1,38-1,33 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 381,2 (M+H)
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 9,46 (br s, 1H), 9,53 - 9,41 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7.60 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,10 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H).70 (br s, 1H), 4,53 (brt, J=11,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,60 (brs, 2H), 2,70 (br s, 1H), 2,15 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.60 - 1.38 (m, 3H), 1.32 (brs, 3H), 1.16-1.03 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 417,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,65 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,83 (br s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,69 (br s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2,38 (d, J=10,9 Hz, 1H), 2,22-2,12 (m, 2H), 2,09-1,91 (m, 3H), 1,87 (s, 1H), 1,55- 1,40 (m, 2H), 1,36 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,19 - 1,10 (m, 2H), 1,00-0,92 (m, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 407,3 (M+H)
Compuesto 461
1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 9,41 (s, 1H), 7,59 (d, J=8 Hz, 1H), 7,36 (d, J=12,4 Hz, 2H), 7,23 7,19 (m, 2H), 7,06 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,51 (t, J=12 Hz, 1H), 3,62 (s, 4H), 2,63 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (d, J=12 Hz, 1H).51 (t, J=12 Hz, 1H), 3,62 (s, 4H), 2,63 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,93-1,83 (m, 3H), 1,54-1,28 (m, 6H), 1,06 (dd, J=11,2,22,8 Hz,1H)
LCMS (ESI+): m/z 380,2 (M+H)
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,29 (s, 1H), 7,68 (d, J=8 Hz, 1H), 7,43 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,2 Hz, 2H), 7,15 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,56 (t, J=12 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,70 (t, J=10,8 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,16 (d, J=10,8 Hz, 1H).89 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,70 (t, J=10,8 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,16 (d, J=12,4 Hz, 1H), 2,00 (d, J=12 Hz, 1H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,50 (s, 1H), 1,47-1,36 (m, 5H), 1,33-1,07 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 381.1 (M+H)
Ejemplo 31. Síntesis de N-etN-N-((1S,3R)-3-((4-(4-(prop-2-m-1-Noxi)benzoN)bencM)ammo)cidohexM)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida (Compuesto 463)
Procedimiento general para la preparación de N,4-dimetoxi-N-metilbenzamida.Una mezcla de ácido 4-metoxibenzoico (5,0 g, 33 mmol, 1,0 eq), EDCI (7,6 g, 39 mmol, 1,2 eq), HOBt (6,7 g, 49 mmol, 1,5 eq) y TEA(6.7 g, 66 mmol, 9,1 mL, 2.0 eq) en 75 mL de DMF se agitó durante 10 min, después se añadió clorhidrato de N-metoximetanamina (3,9 g, 39,4 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante otras 12 horas en atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se sometió a partición entre 100 mL de agua y 100 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó tres veces con 150 mL de agua y 50 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5 g de N,4-dimetoxi-N-metilbenzamida cruda como líquido incoloro que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional
Procedimiento general para la preparación de 4-(4-metoxibenzoil)benzonitrilo.Una mezcla de 4-bromobenzonitrilo (932 mg, 5,1 mmol, 1,0 eq) en 10 mL de THF se enfrió a -70 °C. Se añadió gota a gota n-BpLi (2,5 M, 2,1 mL, 1,0 eq) y la mezcla se agitó durante 30 min, después se añadió lentamente N,4-dimetoxi-N-metilbenzamida (1,0 g, 5,1 mmol, 1.0 eq) en 5,0 mL de THF. La mezcla se agitó durante 30 min a esa temperatura, después se dejó calentar a 15 °C y se agitó durante 1 hora más en atmósfera de N2. Se inactivó con 10 mL de agua helada, se extrajo dos veces con 30 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 15 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo.acetato de etilo = 30.1 a 20.1) para dar 1,1 g de 4-(4-metoxibenzoil)benzonitrilo crudo como sólido amarillo claro que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación de 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo:Una mezcla de 4-(4-metoxibenzoil)benzonitrilo (1,0 g, 4,2 mmol, 1,0 eq), AlCh (1,7 g, 12,6 mmol, 690 pL, 3,0 eq) en 15,0 mL de tolueno se desgasificó y se purgó con N2tres veces. La mezcla se agitó a 110 °C durante 1 hora en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en 20 mL de agua, se filtró para dar 530 mg de 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo crudo como sólido púrpura claro y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación de 4-(4-(prop-2-in-1-iloxi)benzoil)benzonitrilo.Una mezcla de 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo (530 mg, 2,4 mmol, 1,0 eq), 3-bromoprop-1-ino (1,4 g, 11,9 mmol, 1,0 mL, 5,0 eq), K2CO3 (983 mg, 7,1 mmol, 3,0 eq) en 8,0 mL de acetona se agitó a 30 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 10 mL de agua y 10 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante TLC-prep (eluyendo con éter de petróleo.acetato de etilo = 3.1) para dar 310 mg de 4-(4-(prop-2-in-1-iloxi)benzoil)benzonitrilo (1,19 mmol, rendimiento del 50 %) como sólido amarillo.
Procedimiento general para la preparación de 4-(hidroxi(4-(prop-2-in-1-iloxi)fenil)metil)benzaldehído.Se enfrió a -70 °C una mezcla de 4-(4-(prop-2-in-1-iloxi)benzoil)benzonitrilo (100 mg, 383 pmol, 1,0 eq) en 2,0 mL de THF. Se añadió gota a gota DIBAL-H (1 M, 1,5 mL, 4,0 eq). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 hora en atmósfera de N2. Se inactivó añadiendo 05 mL de MeOH/HOAc (2/1, v/v), 4 mL de agua, se filtró, y el filtrado resultante se extrajo dos veces con 10 mL de EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 80 mg de 4-(hidroxi(4-(prop-2-in-1-iloxi)fenil)metil)benzaldehído crudo como una goma amarilla clara que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del aldehido A-8:A una mezcla de 4-(hidroxi(4-(prop-2-in-1-iloxi)fenil)metil)benzaldehído (80 mg, 300 pmol, 1,0 eq) en 2,0 mL de DCM se añadió DMP (191 mg, 451 pmol, 1,5 eq) en porciones, después la mezcla se agitó a 15 °C durante 1,5 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción que contenía A-8 se utilizó directamente en el siguiente paso.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 463:A una mezcla del compuesto 25 (50 mg, 155 pmol, 1,0 eq, sal HCl) en 1 mL de MeOH se añadió TEA (15,7 mg, 155 pmol, 1,0 eq), 4-(4-prop-2-inoxibenzoil)benzaldehído(A8) (41 mg, 155 |jmol, 1 eq, crudo de la mezcla de reacción). La mezcla se agitó durante 30 min a 15 °C y se añadió NaBHaCN (19,5 mg, 310 jmol, 2,0 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante otras 2 horas en atmósfera de N2. Se filtró y el filtrado se purificó por HPLC-prep (condición TFA) en primer lugar, y después se volvió a purificar por HPLC-prep (condición neutra) para dar 5,6 mg del compuesto 463 (10 jmol, 7 % de rendimiento, 99,2 % de pureza) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,38 (br d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,79 (br d, J=8,68 Hz, 2 H) 7.71 (ddr, J=6,72 Hz, 2 H) 7,53 (ddr, J=6,85 Hz, 2 H) 7,27 (dd, J=8,19, 4,52 Hz, 1 H) 7,12 (ddr, J=8,80 Hz, 2 H) 6,85 (sdr, 1 H) 4,29 (sdr, 1 H)29 (br s, 1 H) 3,94 (br s, 2 H) 3,64 (br s, 2 H) 3,04 (t, J=2,38 Hz, 1 H) 2,60 (br s, 1 H) 2,21 (brd,J=11,62Hz, 1 H) 1.83-2.12 (m, 4 H) 1.54- 1.82 (m, 2 H) 1.54- 1.82 (m, 1 H) 1.33 (brt, J=6.97 Hz, 4 H) 1.17 (brd, J=11.13 Hz, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 535.3 (M+H)
Ejemplo 32. Síntesis de N-((1S,3R)-3-((benzo[d]oxazol-6-NmetN)ammo)ciclohexM)-N-etiMH-mdol-2-carboxamida (Compuesto 464)
Procedimiento general para la preparación del compuesto464: Se agitó una mezcla del compuesto 4 (50,0 mg, 155,4 jmol, 1,0 eq, sal HCl), 1,3-benzoxazol-6-carbaldehído (27,4 mg, 186 jmol, 1,2 eq), TEA (7,9 mg, 78 jmol, 0,5 eq) y AcOH (4,7 mg, 78 jmol, 4,4 jL , 0,5 eq) en 2,0 mL de MeOH durante 0,5 horas.7 mg, 78 jmol, 4,4 jL , 0,5 eq) en 2,0 mL de MeOH se agitó a 15 °C durante 0,5 horas, después se añadió NaBHaCN (19,5 mg, 311 jmol, 2,0 eq) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 11 horas. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se purificó por HPLC-prep (condición neutra) para dar 12,8 mg del compuesto 464 (29,9 jmol, 19 % de rendimiento, 97,3 % de pureza) como sólido marrón.1
1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 9,19 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7.35 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=1,2, 8,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 6,66 (br s, 1H), 4.54-4,42 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,56 (br s, 2H), 2,65 (brt, J=10,7 Hz, 1H), 2,12 (brd, J=11,2 Hz, 1H), 1,95 (brd, J=12.2 Hz, 1H), 1,88- 1,78 (m, 2H), 1,50- 1,33 (m, 4H), 1,31 -1,22 (m, 1H), 1,28 (brs, 2H), 1,10 - 0,99 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 417.1 (M+H)
Ejemplo 33. Síntesis de N-etil-N-((1S,3R)-3-((tiazol-2-ilmetil)amino)cidohexil)-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 465)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 465:A una mezcla del compuesto 4 (20,0 mg, 62 |jmol, 1,0 eq, sal HCl) en 1,0 mL de DCE y 1,0 mL de MeOH se añadió TEA (6,3 mg, 62,1 jmol, 1,0 eq), después se añadieron tiazol-2-carbaldehído (7,7 mg, 68 jmol, 1,1 eq), HOAc (4,5 mg, 75 jmol, 1,2 eq) y la mezcla se agitó durante 4 horas a 10 °C. Se añadió NaBH(OAc)3 (19,8 mg, 93 jmol, 1,5 eq) y la mezcla se agitó durante otras 8 horas en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 25 °C y se agitó durante otras 12 horas. Se evaporó a presión reducida y se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 5,8 mg del compuesto 465 (11,2 jmol, 18 % de rendimiento, 96,1 % de pureza, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,90 (d, J=3,31 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=3,31 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=7,94 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 7,21 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,03 - 7,10 (m, 1 H) 6,80 (br s, 1 H) 4,64 - 4,74 (m, 2 H) 4,36 (br s, 1 H)64 - 4,74 (m, 2 H) 4,36 (br s, 1 H) 3,67 (br s, 2 H) 3,38 (br s, 1 H) 2,36 (br d,J=10,80Hz, 1 H) 2,19 (br d, J=9,04 Hz, 1 H) 1,79-2,09 (m, 4 H) 1,40- 1,54 (m, 2 H) 1,27- 1,38 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 383,2 (M+H)
El siguiente compuesto se preparó de forma análoga:
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,57 (s, 1 H) 7,56 - 7,64 (m, 2 H) 7,39 - 7,46 (m, 1 H) 7,21 (td, J=7,61, 0,88 Hz, 1 H) 6,80 (br s, 1 H) 4,40 (s, 3 H)40 (s, 3 H )3,67(brs, 2 H )2,35(brd,J=10,58Hz, 1 H)2,19 (br d, J=9,48 Hz, 1 H) 1,79 - 2,09 (m, 4 H) 1,39 - 1,54 (m, 2 H) 1,25 - 1,38 (m, 4H)
LCMS (ESI+): m/z 366,2 (M+H)
Ejemplo 34. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(((5-ddopropiM,3,4-tiadiazol-2-N)metN)ammo)ddohexM)-N-etiMH-mdol-2-carboxamida (Compuesto 467)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 467:A una mezcla del compuesto 4 (30 mg, 93 jmol, 1 eq, sal HCl), 2-(bromometil)-5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol (61,3 mg, 280 jmol, 3 eq) y KI (7,7 mg, 47 jmol, 0,5 eq) en 1 mL de DMF se añadió Et3N (28,3 mg, 280 jmol, 39 jL , 3 eq). La mezcla se desgasificó y se purgó con N2 tres veces, y después se agitó a 15 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se filtró y el licor madre se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 16 mg del compuesto 467 (29 jmol, 31 % de rendimiento, 97,6 % de pureza, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,66 (d,J=7,9 Hz,1H), 7,46 (d,J=8,2 Hz,1H), 7,24 (t,J=7,6 Hz,1H), 7 ,12-7,07 (m, 1H), 6,84 (brs, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,39 (brs, 1H), 3.70 (s, 2H), 3,48 - 3,38 (m, 1H), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,40 (d,J=10,6Hz, 1H), 2,22 (d, J=9,4 Hz, 1H), 2,11 -1,81 (m, 4H), 1,53- 1,43 (m, 2H), 1,39-1,31 (m, 5H), 1,17-1,13 (m, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 424,2 (M+H)
Ejemplo 35. Síntesis de 2-(bromometil)-5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol (el bromuro utilizado en la síntesis del compuesto 467)
Procedimiento general para la preparación de 2-(2-(ddopropanocarbonil)hidrazineil)-2-oxoacetato de etilo:A una mezcla de ciclopropanocarbohidrazida (5 g, 50 mmol, 1 eq) y Et3N (15,2 g, 150 mmol, 20,9 mL, 3 eq) en 100 mL de DCM se añadió 2-cloro-2-oxo-acetato de etilo (6,8 g, 50 mmol, 5,6 mL, 1 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 1:1) para dar 9,1 g de 2-(2-(ciclopropanocarbonil)hidrazineil)-2-oxoacetato de etilo (45,5 mmol, 91 % de rendimiento) como aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación de 5-cidopropil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo:Una mezcla de 2-(2-(ciclopropanocarbonil)hidrazinil)-2-oxoacetato de etilo (9,1 g, 45,5 mmol, 1 eq) y reactivo de Lawesson (18,4 g, 45,5 mmol, 1 eq) en 100 mL de THF se desgasificó y purgó con N2tres veces. La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 150 mL de H2O a 15 °C, y después se extrajo tres veces con 300 mL de DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 200 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 8:1) para dar 8,5 g de 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (43 mmol, 94 % de rendimiento) como aceite amarillo claro.
Procedimiento general parala preparación de (5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metanol:A una solución de 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (5 g, 25,2 mmol, 1 eq) en 50 mL de EtOH se añadió NaBH4 (1,9 g, 50,4 mmol, 2 eq) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se diluyó con 30 mL de H2Oy se extrajo tres veces con 90 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 60 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 1,5 g de (5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metanol crudo (9,6 mmol, 38 % de rendimiento) como aceite incoloro que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación de 2-(bromometil)-5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol:Una mezcla de (5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metanol (1 g, 6,4 mmol, 1 eq) yPPh3 (1,9 g, 7,0 mmol, 1,1 eq), CBr4 (2,3 g, 7,0 mmol, 1,1 eq) en 15 mL de THF se desgasificó y purgó con N2 tres veces, y después la mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo =1:1) para dar 550 mg de 2-(bromometil)-5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol (2,25 mmol, 35 % de rendimiento, 89,6 % de pureza) como sólido amarillo.
Ejemplo 36. Síntesis de N-etil-N-((1S,3R)-3-((((5-metiM,3,4-oxadiazol-2-N)metN)ammo)ciclohexM)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida (Compuesto 468)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 468:A una mezcla del compuesto 25 (30 mg, 93 |jmol, 1 eq, sal HCl) y TEA (28 mg, 279 jmol, 3 eq) en 1 mL de DMF se añadió 2-(bromometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (49,3 mg, 279 jmol, 3 eq) a 15 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 12 horas bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 20,9 mg del compuesto 468 (41 jmol, 38 % de rendimiento, 97,4 % de pureza, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,69 (d, J=5,62 Hz, 1 H) 8,62 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,78 (dd, J=8,31, 5,75 Hz, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 4,66 (s, 2 H) 4,12 (br s, 1 H) 3,63 (br d, J=6.60 Hz, 2 H) 3,42 - 3,55 (m, 1 H) 2,58 (s, 3 H) 2,42 (br s, 1 H) 2,16 - 2,27 (m, 1 H) 2,01 (br d, J=5,38 Hz, 2 H) 1,89 - 1,97 (m, 2 H) 1,37 - 1,55 (m, 2 H) 1,32 (brt, J=6,91 Hz, 4 H)
LCMS (ESI+): m/z 383,2 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,64 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,22 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,03 - 7,12 (m, 1 H) 6,82 (br s, 1 H) 4,65 (s, 2 H) 4,36 (br s, 1 H) 3,68 (br s, 2 H) 3.43 (br s, 1 h) 3,37 -3,50 (m, 1 h) 2,58 (s, 3 h) 2,37 (brd, J=10,64 Hz, 1 h) 2 ,12-2,27 (m, 1 h) 1,97-2,11 (m, 2 h) 1,92 (brs, 2 h) 1,39 - 1,52 (m, 2 h) 1,35 (br t, J=6,72 Hz, 3 h)
LCMS (ESI+): m/z 382,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,41 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=4,8, 8.3 Hz, 1H), 6,86 (brs, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,39-4,24 (m, 1H), 4,31 (brs, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,63 (brs, 2H), 3.11 -2,95 (m, 1H), 2,60 (brs, 1H), 2,15 (brd, J=12,3 Hz, 1H), 2,01 -1,86 (m, 3H), 1,74 (brd, J=12.0 Hz, 1H), 1,60 (brd, J=12,2 Hz, 1H), 1,32 (brt, J=6,9 Hz, 3H), 1,26 (brd, J=6,5 Hz, 6H), 1,18-1,06 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 410,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd) 5 ppm 7,63 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7.10-7 ,03 (m, 1H), 6,81 (br s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,36 (br s, 1H), 3,67 (br s, 2H), 3.30 (sb, 1H), 3,06 (td, J=6,9, 13,9 Hz, 1H), 2,33 (db, J=11,2 Hz, 1H), 2,17 (db, J=11,5 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.97 -1.77 (m, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.33 (br t, J=6.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J=7.1 Hz, 6H)
LCMS (ESI+): m/z 409.2 (M+H)
Ejemplo 37. Síntesis de 2-(bromometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (el intermediario bromometil para la síntesis de los compuestos 468 y 469)
Procedimiento general para la preparación de 2-(2-acetilhidrazineil)-2-oxoacetato de etilo:A una mezcla de acetohidrazida (5,0 g, 68 mmol, 1,0 eq) y TEA (20,5 g, 203 mmol, 28,1 mL, 3,0 eq) en 100 mL de DCM se añadió 2-cloro-2-oxo-acetato de etilo (9,2 g, 68 mmol, 7,6 mL, 1,0 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:MeOH = 100:1 a 20:1) para dar 9,5 g de 2-(2-acetilhidrazinil)-2-oxoacetato de etilo crudo como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo:A una mezcla de 2-(2-acetilhidrazinil)-2-oxoacetato de etilo (6,1 g, 35,0 mmol, 1,0 eq) en 60 mL de DCM se añadió TEA (4,6 g, 45,5 mmol, 6,3 mL, 1,3 eq) y TosCl (8,0 g, 42,0 mmol, 1,2 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó dos veces con 140 mL de NH4Cl acuoso saturado. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (ISCO®; columna flash de sílice SepaFlash® de 80 g, eluyendo con un gradiente de 10 -30 % de acetato de etilo en éter de petróleo @ 50 mL/min) para dar 3,5 g de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (22,4 mmol, 64 % de rendimiento) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación de (5-metil-1, 3,4-oxadiazol-2-il)metanol:Una mezcla de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (2,5 g, 16,0 mmol, 1,0 eq) en 30 mL de EtOH se añadió NaBH4 (1,2 g, 32,0 mmol, 2 eq) a 0 °C y después la mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con 30 mL de H2O, se concentró a presión reducida y se extrajo tres veces con 90 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 1,2 g de (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanol (10,5 mmol, 66 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación de 2-(bromometil)-5-metil-1, 3, 4-oxadiazol:Una mezcla de (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanol (1,2 g, 10,5 mmol, 1 eq), CBr4 (3,5 g, 10,5 mmol, 1 eq) en 15 mL de THF se agitó a 15 °C durante 0,5 horas, después se añadió PPh3 (2,8 g, 10,5 mmol, 1 eq) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 11,5 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para dar 400 mg de 2-(bromometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (2,2 mmol, 20,5 % de rendimiento, 95,5 % de pureza) como un aceite amarillo claro.
Ejemplo 38. Síntesis de 5-(bromometil)-3-isopropil-isoxazol (el intermediario bromometil para la síntesis de los compuestos 470 y 471)
Procedimiento general para la preparación de oxima de isobutiraldehído: Una mezcla de 2-metilpropanal (5,0 g, 69,3 mmol, 6,3 mL, 1,0 eq) en 30 mL de MeOH y 30 mL de H2O se enfrió a 0 °C, después se añadió clorhidrato de hidroxilamina (5,8 g, 83 mmol, 1,2 eq) y Na2CO3 (4,4 g, 42 mmol, 0,6 eq) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas. Se concentró a presión reducida y la porción acuosa restante se extrajo dos veces con 50 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 2,8 g de isobutiraldehído oxima crudo como aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación de cloruro de N-hidroxiisobutirimidoilo:A una mezcla de isobutiraldehído oxima (2,7 g, 30,4 mmol, 1,0 eq) en 30,0 mL de DMF se añadió NCS (4,5 g, 33,5 mmol, 1,1 eq) a 40 °C, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 50 mL de agua y 30 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con 40 mL de agua y 20 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3,0 g de cloruro de N-hidroxiisobutirimidoilo crudo como un aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación de (3-isopropilisoxazol-5-il)metanol:Una mezcla de prop-2-in-1-ol (4,3 g, 77 mmol, 4,5 mL, 3,0 eq) en 30 mL de THF se enfrió a 0 °C, después se añadió cloruro de N-hidroxiisobutirimidoilo (3,1 g, 26 mmol, 1,0 eq), ZnCh (7.0 g, 51 mmol, 2,4 mL, 2,0 eq), TEA (9,0 g, 89 mmol, 12,4 mL, 3,5 eq) se añadieron sucesivamente a la temperatura y la mezcla se agitó a 40 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 30 mL de agua y 30 mL de EtOAc y la mezcla resultante se filtró. La fase orgánica se separó, se lavó con 15 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3,1 g de (3-isopropilisoxazol-5-il)metanol crudo como un aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación de 5-(bromometil)-3-isopropil-isoxazol:Una mezcla de (3-isopropilisoxazol-5-il)metanol (1,2 g, 8,5 mmol, 1 eq), CBr4 (3,1 g, 9,4 mmol, 1,1 eq) en 15 mL de THF se agitó a 15 °C durante 0,5 horas, después se añadió PPh3 (2,5 g, 9,4 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 40): 1) para dar 0,63 g de 5-(bromometil)-3-isopropil-isoxazol (3,1 mmol, 36 % de rendimiento) como aceite incoloro.
Ejemplo 39. Compuestos adicionales
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando aminaciones reductoras como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 30:
1H RMN (400 MHz, METANOLd) 5 ppm 7,62 - 7,69 (m, 2 H) 7,46 - 7,60 (m, 3 H) 7,30 - 7,43 (m, 3 H) 5,23 (br t, J=11,47 Hz, 1 H) 4,29 - 4,38 (m, 2 H) 4,23 (br s, 1 H) 3,86 - 4.09 (m, 1 H) 3,46 - 3,68 (m, 1 H) 3,32 - 3,44 (m, 1 H) 2,33-2,56 (m, 1 H) 2,15 - 2,30 (m, 1 H) 1,88-2,14 (m, 3 H) 1,67- 1,87 (m, 1 H) 1,36- 1,62 (m, 2 H) 1,24- 1,36 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 461,2 (M+H) 1
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,56 - 7,69 (m, 4 H) 7,29 - 7,44 (m, 4 H) 5,24 (br t, J=11,80 Hz, 1 H) 4,31 (br s, 2 H) 4,22 (br s, 1 H) 3,87 - 4,08 (m, 1 H) 3,46 - 3.68 (m, 1 H) 3,36 (d br, J=11,91 Hz, 1 H) 2,33 2,56 (m, 1 H) 2,19 (d br, J=11,03 Hz, 1 H) 1,88-2,14 (m, 3 H) 1,65- 1,86 (m, 1 H) 1,35- 1,62 (m, 2 H) 1,24 1,34 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 461,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOL.d4) 8 ppm 9,01 (br s, 1 H) 8,21 - 8,35 (m, 1 H) 7,97 - 8,15 (m, 3 H) 7,65 (br s, 2 H) 7,37 (br s, 2 H) 5,12 (br s, 1 H) 4,44 - 4,56 (m, 2 H) 4,24 (br s, 1 H) 392 (d. br., J=15,66 Hz, 1 H) 3,60 (d. br., J=9,04 Hz, 1 H) 3,39 (s. br., 1 H) 2,39 - 2,58 (m, 1 H) 2,21 (s. br., 1 H) 1,64 - 2,12 (m, 4 H) 1,40 -1,61 (m, 2 H) 1,22- 1,36 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 417,2 (M+H)
Compuesto 475
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,67 (br s, 2H), 7,52 (dbb, J=4,2 Hz, 2H), 7,37 (dd, J=3,1, 6,0 Hz, 2H), 7,23 - 7,13 (m, 2H), 5,11 - 5,00 (m, 1H), 5,11 - 5,00 (m, 1H), 4,30 - 4,22 (m, 2H), 3.89 (ddb, J=7,2, 18,4 Hz, 1H), 3,67-3,52 (m, 1H), 3,27 (brs, 1H), 2,52-2,34 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 1H), 2,11 -1,88 (m, 3H), 1,86 - 1,66 (m, 1H), 1,56 - 1,36 (m, 2H), 1,34 - 1,21 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 395.2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,57 - 7,72 (m, 3 H) 7,44 - 7,56 (m, 1 H) 7,29 - 7,42 (m, 4 H) 5,27 (br s, 1 H) 4,53 (br s, 2 H) 4,24 (br s, 1 H) 3,86 - 4.07 (m, 1 H) 3,52 - 3,70 (m, 1 H) 3,34 - 3,45 (m, 1 H) 2,20 -2,57 (m, 5 H) 1,91 -2,18 (m, 3 H) 1,70- 1,89 (m, 1 H) 1,39-1,62 (m, 2 H) 1,25- 1,37 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 431,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,66 (d. br., J=2,43 Hz, 2 H) 7,30 - 7,41 (m, 3 H) 6,97 - 7,10 (m, 3 H) 5,14 (s. br., 1 H) 4,23 (s. br., 2 H) 3,76 - 4,02 (m, 4 H) 3,50 - 3,66 (m, 1 H) 3,31 (s. br., 1 H) 2,33 - 2,53 (m, 1 H) 2,12-2,28 (m, 1 H) 1,87 - 1,88 (m, 1 H)50-3,66(m, 1 H)3,31 (brs, 1 H) 2,33 - 2,53 (m, 1 H) 2,12-2,28 (m, 1 H) 1,87-2,12 (m, 3 H) 1,66- 1,86 (m, 1 H) 1,36- 1,59 (m, 2 H) 1,21 -1,34 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 407,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLxU) 5 ppm 7,47 - 7,73 (m, 3 H) 7,31 - 7,43 (m, 3 H) 7,03 - 7,20 (m, 2 H) 5,17 (brs, 1 H) 4,55 (br s, 2 H) 4,23 (br s, 1 H) 3,94 (brdd, J=18,46, 6.60 Hz, 1 H) 3,61 (td, J=14,37, 7,09 Hz, 1 H) 3,34- 3,45 (m, 1 H) 2,38-2,58 (m, 1 H)2,22 (brs, 1 H) 1,91 -2,15 (m, 3 H) 1,69- 1,89 (m, 1 H) 1,39- 1,61 (m, 2 H) 1,24- 1,37 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 435,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5 ppm10,91 - 11,20 (m, 1 H) 7,59-7,79 (m, 1 H) 7,41 - 7,49 (m, 2 H) 7.36 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,19 - 7,30 (m, 2 H) 7,09 - 7,18 (m, 2 H) 6,49 (s, 1 H) 5,79 - 5,90 (m, 1 H) 4,51 (br t, J=12.17 Hz, 1 H) 4,16 - 4,26 (m, 1 H) 3,88 - 3,96 (m, 2 H) 3,52 (q, J=6,89 Hz, 1 H) 2,65 - 2,84 (m, 1 H) 2,07 -2.29 (m, 1 H) 1,75- 1,98 (m, 3 H) 1,33- 1,58 (m, 3 H) 1,26 (td, J=6,91, 3,42 Hz, 3 H) 0,99-1,13 (m, 1 H) LCMS (ESI+): m/z 417,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,70 (br s, 2 H) 7,49 (ddrdr, J=6,24 Hz, 1 H) 7,29 - 7,44 (m, 4 H) 7,22 (brs, 1 H) 5,10 (ddr, J=11,62 Hz, 1 H) 4,30 (brs, 2 H) 4,23 (brs, 1 H) 3,92 (ddr, J=19,32 Hz, 1 H)92 (d.br., J=19,32 Hz, 1 H) 3,54 - 3,71 (m, 1 H) 3,34 - 3,43 (m, 1 H) 2,37 - 2,57 (m, 1 H) 1,91 -2,31 (m, 4 H) 1,66 - 1,88 (m, 1 H) 1,38 - 1,62 (m, 2 H) 1,22 - 1,37 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 395.2 (M+H)
Ejemplo 40. Síntesis del 3-metilbenzofurano-2-carbaldehído (el aldehido para la síntesis del compuesto 476)
Procedimiento general para la preparación de N-metoxi-N, 3-dimetilbenzofurano-2-carboxamida:Una mezcla de ácido 3-metilbenzofurano-2-carboxílico (0,5 g, 2,8 mmol, 1 eq), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (415 mg, 4,3 mmol, 1.5 eq), HATU (1,2 g, 3,1 mmol, 1,1 eq), TEA (718,0 mg, 7,1 mmol, 987,6 ^L, 2,5 eq) en 5 mL de DMF se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 15 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 10 mL de agua y 10 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó cuatro veces con 20 mL de agua y 5 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 0,62 g de N-metoxi-N,3-dimetilbenzofurano-2-carboxamida cruda como una goma amarilla que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación de 3-metilbenzofurano-2-carbaldehído:A una mezcla de N-metoxi-N,3-dimetilbenzofurano-2-carboxamida (0,6 g, 2,8 mmol, 1 eq) en 10 mL de THF enfriado a -70 °C se añadió LAH (215 mg, 5,7 mmol, 2 eq) en porciones, después la mezcla se agitó a -70 °C durante 1 hora bajo atmósfera de N2. Se inactivó añadiendo 0,25 mL de agua lentamente, seguido de la adición de 0,25 mL de NaoH acuoso al 15 % y 0,75 mL de agua. La mezcla se filtró y el filtrado se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto crudo que se purificó porTLC-pre (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar 250 mg de 3-metilbenzofurano-2-carbaldehído (1,6 mmol, 55 % de rendimiento) como sólido amarillo.
Ejemplo 41. Síntesis del 5-fluorobenzofurano-2-carbaldehído (el aldehído para la síntesis del compuesto 478)
Procedimiento general para la preparación de 2-(2,2-dietoxietoxi)-5-fluorobenzaldehído:A una mezcla de 5-fluoro-2-hidroxi-benzaldehído (0,5 g, 3,6 mmol, 1 eq), K2CO3 (986 mg, 7,1 mmol, 2 eq) en10m L de DMF se añadió 2-bromo-1,1-dietoxi-etano (774 mg, 3,9 mmol, 591 pL, 1,1 eq) gota a gota a 15 °C. La mezcla se agitó a 140°C durante 4 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 140 °C durante 4 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 10m Lde agua y10m Lde EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó tres veces con 30 mL de agua y 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,0 g de producto crudo 2-(2,2-dietoxietoxi)-5-fluorobenzaldehído como líquido marrón y que se utilizará en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación de 5-fluorobenzofurano-2-carbaldehído:Se desgasificó una mezcla de 2-(2,2-dietoxietoxi)-5-fluorobenzaldehído crudo (1 g, 3,9 mmol, 1 eq) en 15 mL de HOAc y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a100°C durante 12 horas en atmósfera de N2. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar 0,4 g de 5-fluorobenzofurano-2-carbaldehído (2,4 mmol, 63%de rendimiento) como sólido amarillo.
Ejemplo 42. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(bencNammo)ciclohexN)-4-ciano-N-etN-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 481)
Procedimiento general para la preparación del intermediario 95:Se desgasificó una mezcla del compuesto 70 (35,0 mg, 105 pmol, 1,0 eq), ácido 5-cianobenzimidazol-2-carboxílico (70,6 mg, 316 pmol, 3,0 eq, HCl), TEA(54 mg, 526 pmol, 5,0 eq), HATU (80,1 mg, 211 pmol, 2,0 eq) en DMF (1,5 mL) y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 30 °C durante 2 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 3 mL de agua y 3 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó tres veces con 3 mL de agua y una vez con 2 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC-prep (eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar 15,0 mg de compuesto 95 crudo como una goma incolora que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 481:Una mezcla del compuesto 95 (15,0 mg, 29,9 pmol, 1,0 eq), TFA(154 mg, 1,4 mmol, 0,1 mL, 45 eq) en DCM (0,5 mL) se agitó a 18 °C durante 0,5 horas. Se evaporó a presión reducida para dar el producto crudo. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 5,8 mg del compuesto 481 (37 % de rendimiento, sal TFA) como sólido blanco.1
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,91 (br d,J=7,94Hz, 1 H) 7,70 - 7,78 (m, 1 H) 7,43 - 7,53 (m, 6H) 5,38 (br s, 1 H) 4,36 (s, 2 H) 4,22 - 4,31 (m, 1 H) 3,42 - 3,73 (m, 2 H) 3.36 (br s, 1 H) 2,83 (br s, 1 H) 2,39 (dónico,J=10,36Hz, 1 H)2,25(dónico, J=12,57 Hz, 1 H) 1,89-2,13(m , 3 H) 1,74- 1,87(m, 2 H) 1,39-1,59 (m, 2 H) 1,30 - 1,37 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 402,2 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,23 - 7,45 (m, 7 H) 6,97 - 7,09 (m, 1 H) 4,61 (br s, 2 H) 4,30 (br s, 1 H) 3,90-4.00 (m, 3 H) 3.50-3.68 (m, 2 H) 2.21 -2.38(m , 1 H) 1.77-2.13 (m, 4H) 1.56 - 1.72 (m, 2 H) 1.15 - 1.38 (m, 1 H) 1.15-1.40 (m, 6 H)
LCMS (ESI+): m/z 395.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,59 - 7,66 (m, 1 H) 7,63 (dd,J=8,93,4,74 Hz, 1 H) 7,40 - 7,53 (m, 5 H) 7,33 (dd, J=9,04, 2,20 Hz, 1 H) 7,07 - 7,17 (m, 1 H) 5,25 (brt,J=11.58Hz, 1 H) 4,26 (br s, 2 H) 3,89 -4,11 (m, 1 H) 3,48 - 3,66 (m, 1 H) 3,34 (br s, 1 H) 2,32 - 2,53 (m, 1 H) 2,16 - 2,27 (m, 1 H) 1,88 - 2,12 (m, 3 H) 1,64 - 1,86 (m, 1 H) 1,24 - 1,53 (m, 7 H)
LCMS (ESI+): m/z 395.2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,45 (d. br., J=16,10Hz, 5 H) 7,18 - 7,30 (m, 2 H)6,82 (d. br., J=7,50 Hz, 1 H) 4,95 - 4,97 (m, 1 H) 4,25 (s. br., 3 H) 4,00 (s., 3 H) 3,80 - 3,97 (m, 1 H) 3,51 - 3,66 (m, 1 H) 3,18 -3,29 (m, 1 H) 2,33 - 2,58 (m, 1 H)80 - 3,97 (m, 1 H) 3,51 - 3,66 (m, 1 H) 3,18 - 3,29 (m, 1 H) 2,33 - 2,58 (m, 1 H) 1,88-2,27 (m, 5 H) 1,65- 1,85 (m, 2H) 1,27- 1,46 (m, 5 H) 1,18-1,24 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 407,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 8,09 (d,J=10,52Hz, 1 H) 7,78 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 7,60 - 7,67 (m, 1 H) 7,42-7,54 (m, 5 H) 5,27 (brt, J=11,84 Hz, 1 H) 4,20-4,32 (m, 2 H) 3,92-4,14 (m, 1 H)92-4,14 (m, 1 H) 3,52 - 3,71 (m, 1 H) 3,36 (br s, 1 H) 2,34 - 2,56 (m, 1 H) 2,18 - 2,29 (m, 1 H) 1,89 - 2,12 (m, 3 H) 1,67 - 1,88 (m, 1 H) 1,38 - 1,57 (m, 2 H) 1,32 (t, J=7,02 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 402,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 5 ppm 9,10 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 5H), 7,01 (br s, 1H), 4,26 (br s, 2H), 4,11 (br s, 1H), 3,69 - 3,52 (m, 2H), 3,13 (br s, 1H), 2,39 (br d, J=11,0 Hz, 1H).11 (brs, 1H), 3 ,69 3,52 (m, 2H), 3,13 (brs, 1H), 2,39 (br d,J=11,0Hz, 1H), 2,25- 1,73 (m, 6H), 1,42 (brs, 2H), 1,32 (brt,J=6,9Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 378,2 (M+H)
Ejemplo 43. Síntesis del 4-cianobenzimidazol-2-carboxílico (intermediario utilizado para sintetizar el compuesto 481)
Procedimiento general para la preparación de 2-amino-3-nitrobenzonitrilo:Se burbujeó una solución de EtOH anhidro (20 mL) a través de NH3 a 0 °C para obtener NH3/EtOH 7M. Se transfirió a un tubo sellado que contenía 2-cloro-3-nitrobenzonitrilo (0,5 g, 2,7 mmol, 1,0 eq). La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta 18 °C y luego se agitó a 110 °C durante 12 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida para eliminar la mayor parte del disolvente y dar 0,5 g de 2-amino-3-nitrobenzonitrilo crudo como sólido amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación de 2, 3-diaminobenzonitrilo:Una mezcla de 2-amino-3-nitrobenzonitrilo crudo (150,0 mg, 920 ^mol, 1,0 eq), Fe (257 mg, 4,6 mmol, 5,0 eq), NH4Cl (246 mg, 4,6 mmol, 5,0 eq) en EtOH (3 mL) y agua (1,5 mL) se agitó a 60 °C durante 0,5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un residuo. Se diluyó con 5 mL de agua y 5 mL de EtOAc, se separó la capa orgánica y se lavó una vez con 2 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 50,0 mg de 2,3-diaminobenzonitrilo crudo como sólido marrón que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación de 2-(triclorometil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carbonitrilo:A una mezcla de 2,3-diaminobenzonitrilo (50,0 mg, 376 ^mol, 1,0 eq) en DCM (1 mL) se añadió 2,2,2-tricloroetanimidato de metilo (86,1 mg, 488 ^mol, 1,3 eq), seguido de la adición de TFA(107,0 mg, 939 ^mol, 2,5 eq). La mezcla se agitó a 18 °C durante 2 horas en atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con 5 mL de DCM y se filtró. El filtrado se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Los 97,8 mg de 2-(triclorometil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carbonitrilo crudo en 5 mL de DCM se obtuvieron como solución marrón y se utilizaron directamente en el paso siguiente.
Procedimiento general para la preparación del ácido 4-ciano-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxílico:A una solución de 2-(triclorometil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carbonitrilo crudo (97,8 mg, 375,5 ^mol, 1,0 eq) en DCM (5 mL) se añadió NaOH (2,0 M, 376 ^L, 2,0 eq). La mezcla se evaporó a presión reducida para eliminar la mayor parte del DCM. A la mezcla resultante se añadió MeOH (2 mL) y se agitó a 17 °C durante 0,5 horas. La mezcla se concentróal vacíopara eliminar el disolvente y el residuo resultante se diluyó con 1 mL de agua y 2 mL de EtOAc y se filtró. La capa de EtOAC se eliminó del filtrado y la capa acuosa, acidificada con HCl concentrado hasta pH~3, se evaporó a presión reducida para dar el producto crudo. Este residuo se diluyó con 1 mL de MeOH, se filtró para eliminar la sal y el filtrado se concentró para dar 85,0 mg de ácido 4-ciano-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxílico crudo (sal HCl) como sólido amarillo que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 44. Síntesis de N-((1S,3R)-3-((benzo[d]oxazol-6-ilmetM)ammo)ciclohexM)-N-etiMH-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 487)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 487:Una mezcla del compuesto 66 (35 mg, 122 ^mol, 1,0 eq), 1,3-benzoxazol-6-carbaldehído (18,0 mg, 122 ^mol, 1,0 eq), HOAc (7,3 mg, 122 ^mol, 1 eq) en 1 mL de MeOH se agitó a 25 °C durante 30 min, después se añadió NaBH3CN (15,4 mg, 244 ^mol, 2,0 eq) y la mezcla se agitó durante otras 11,5 horas a 25 °C. Se inactivó añadiendo 1 gota de agua, 1,0 eq). Se inactivó añadiendo 1 gota de agua y se filtró para dar el filtrado. El filtrado se purificó por HPLC-prep (condición neutra) para obtener 3,2 mg del compuesto 487 (6,8 ^mol, 5,6%de rendimiento, 88,7 % de pureza) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 10,75 (br s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 7,57 - 7,62 (m, 1 H) 7,48 - 7,84 (m, 3 H) 7.29-7,36 (m, 2 H) 7,29-7,36 (m, 1 H )5,92(brt, J=11,36 Hz, 1 H) 4,51 (brt,J=12,57Hz, 1 H) 4,26 (q, J=6.91 Hz, 1 H) 3,99 (d, J=4,85 Hz, 2 H) 3,56 (q, J=6,98 Hz, 1 H) 2,72 - 2,90 (m, 1 H) 2,14 - 2,34 (m, 1 H) 2.02 (br d,J=12,13Hz, 1 H) 1,91 (brd, J=11,47 Hz, 2 H) 1,41 -1,61 (m, 3 H) 1,27- 1,34 (m, 3 H) 1,06-1,19 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 418,2 (M+H)
Los siguientes compuestos podrían prepararse análogamente a partir del compuesto 66:
Compuesto 488
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,99 - 8,13 (m, 2 H) 7,47 - 7,72 (m, 4 H) 7,34 (br s, 2 H) 5,18 (br s, 1 H) 4,84 (br s, 2 H) 4,26 (br s, 1 H) 3,96 (br dd, J=17.79, 7.15 Hz, 1 H) 3.41 - 3.71 (m, 2 H) 2.38 - 2.61 (m, 1 H) 2.11 -2.35 (m, 2 H) 1.83-2.10 (m, 3 H) 1.75 (brd, J=12.10 Hz, 1 H) 1.41 - 1.59 (m, 2 H) 1.23- 1.36 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 434.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 10,87 - 11,36 (m, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,61 - 7,81 (m, 2 H) 7,44 (ddb, J=8,31, 2,69 Hz, 2 H) 7,14 - 7,35 (m, 3 H) 5,79 - 5,92 (m, 1 H) 4,50 (br s, 1 H) 4,20 (q, J=6.81 Hz, 1 H) 3,90 (d, J=5,99 Hz, 2 H) 3,52 (q, J=6,97 Hz, 1 H) 2,60 - 2,84 (m, 1 H) 2,08 - 2,27 (m, 1 H) 1,75 - 2,00 (m, 4 H) 1,36- 1,62 (m, 4 H) 1,26 (td, J=6,85, 4,16 Hz, 3 H) 0,98-1,14 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 418,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 10,55 - 10,79 (m, 1 H) 7,68 - 7,79 (m, 1 H) 7,56 - 7,65 (m, 1 H) 7,40 - 7,48 (m, 1 H) 7,17 - 7,32 (m, 4 H) 7,07 (s, 1 H) 5,84 (brt, J=11,69 Hz, 1 H) 4,46 (brt, J=12,57 Hz, 1 H) 4,21 (q, J=6,98 Hz, 2 H)21 (q, J=6,98 Hz, 1 H) 4,07 (d, J=4,41 Hz, 2 H) 3,51 (q, J=6,91 Hz, 1 H) 2,68 - 2,88 (m, 1 H) 2 ,07-2.29 (m, 1 H) 1,74 -2,00 (m, 3 H) 1,38- 1,62 (m, 6 H) 1,25 (dt, J=10,58, 7,06 Hz, 3 H) 0,97 1,13 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 433.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 10,89 - 11,14 (m, 1 H) 8,50 (br d,J=3,31 Hz, 1H) 7,63 - 7,84
(m, 2 H) 7.51 (br d,J=7,50Hz, 1 H) 7,27 - 7,37 (m, 2 H) 7,16 (dd, J=8,16, 4,85 Hz, 1 H) 6,81 (d, J=5,07 Hz, 1
H) 5,92 (brt, J=11.36 Hz, 1 H) 4,56 (brt,J=12,02Hz, 1 H) 4,27 (q, J=6,91 Hz, 1 H) 4,00 - 4,09 (m, 2 H) 3,58
(q, J=6,98 Hz, 1 H) 2,71 -2.90 (m, 1 H) 2,13-2,34 (m, 1 H) 1,83-2,04 (m, 3 H) 1,41 - 1,65 (m, 3 H) 1,32 (q, J=6,76 Hz, 3 H) 1,06 - 1,20 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 418,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,12 - 8,33 (m, 2 H) 7,46 - 7,73 (m, 3 H) 7,26 - 7,39 (m, 3 H) 6,80 -6,94 (m, 1 H) 4,74 - 4,88 (m, 2 H) 4,37 (t.b., J=12,04 Hz, 1 H) 3,91 - 4,00 (m, 1 H) 3,72 - 3,83 (m, 2 H) 3,64 (m, 1 H)55 - 3.64 (m, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 2.57 (brt, J=11.13Hz, 1 H) 2.17-2.32 (m, 1 H) 1.80 2.11 (m, 3 H) 1.41 - 1.74 (m, 2 H) 1.32 (brt, J=6.97 Hz, 2 H) 122 (brt, J=6.85 Hz, 1 H) 1.04- 1.18 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 417,3 (M+H)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,85 (brd, J=19,93 Hz, 2 H) 8,29 (dd, J=13,88, 6,91 Hz, 1 H) 7,61 -7,69
(m, 2 H) 7,52 - 7,58 (m, 1 H) 7.43 (brt, J=10,21 Hz, 1 H) 7,24 - 7,32 (m, 2 H) 6,74 (dd, J=8,56, 6,60 Hz, 1 H)
6,58 (t, J=6,72 Hz, 1 H) 6,52 (brd, J=6,24 Hz, 1 H) 5.28 (brt, J=11,92 Hz, 1 H) 4,29 (brd, J=3,91 Hz, 2 H)
3,95-4,21 (m, 2 H) 3,44-3,54 (m, 1 H) 3,13 - 3,29 (m, 1 H) 2,39 (brs, 1 H) 2.26 (dbr, J=10,27 Hz, 1 H)2,12
(s br, 1 H) 1,72 - 1,94 (m, 3 H) 1,56 - 1,71 (m, 1 H) 1,29- 1,44 (m, 2 H) 1,24 (q, J=7,09 Hz, 2 H) 1,19 - 1,27
(m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 416,2 (M+H)
Ejemplo 45. Síntesis de furo[3,2-b]piridina-2-carbaldehído (el aldehido utilizado en la síntesis del compuesto
491)
Procedimiento general para la preparación de 2-(dietoximetil)furo[3,2-b]piridina:Una mezcla de 2-yodo-3-hidroxipiridina (1 g, 4,5 mmol, 1,0 eq), 3,3-dietoxiprop-1-ino (754,0 mg, 5,9 mmol, 1,3 eq), TEA (4,1 g, 41 mmol, 9.0 eq), CuI (172 mg, 905 ^mol, 0,2 eq) y Pd(PPh3)2Cl2 (318 mg, 453 ^mol, 0,1 eq) en 10 mL de THF se desgasificó y purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 70 °C durante 14 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 2:1) para obtener 820 mg de 2-(dietoximetil)furo[3,2-b]piridina (3,7 mmol, 82 % de rendimiento) como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación de furo[3,2-b]piridina-2-carbaldehído:A una mezcla de 2-(dietoximetil)furo[3,2-b]piridina en 2 mL de THF y 0,5 mL de agua se añadió TFA (770,0 mg, 6,8 mmol, 7,5 eq), la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora bajo atmósfera de N2. Se diluyó con 2 mL de agua, se basificó con solución de NaOH 2N hasta pH = 9 y se extrajo dos veces con 9 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para obtener
130 mg de furo[3,2-b]piridina-2-carbaldehído crudo como un aceite amarillo claro que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional para preparar el compuesto 491.
Ejemplo 46. Síntesis de imidazo[1,5-a]piridina-6-carbaldehído (el aldehído utilizado en la síntesis del compuesto 492)
Procedimiento general para la preparación de N-metoxi-N-metilimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxamida:A una solución de ácido imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (70 mg, 432 ^mol, 1,0 eq) y HATU (197 mg, 518 ^mol, 1,2 eq) en 1 mL de DMF se añadió TEA (131 mg, 1,3 mmol, 3 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 10 miny,a continuación, se añadió clorhidrato de N-metoximetanamina (50,5 mg, 518 ^mol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en 5 mL de agua helada y se extrajo con cinco porciones de 3 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó porTLC-prep (SiO2) para obtener 110 mg de N-metoxi-N-metilimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxamida cruda como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación de imidazo[1,5-a]piridina-6-carbaldehído:A una disolución de N-metoxi-N-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (110 mg, 536 ^mol, 1,0 eq) en 2 mL de THF se añadió LAH (30,5 mg, 804 ^mol, 1,5 eq) en porciones a 0 °C. Tras la adición, la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 1 mL de agua a 0 °C, se diluyó con 5 mL de agua y finalmente se extrajo con cuatro porciones de 3 mLde acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 70 mg de imidazo[1,5-a]piridina-6-carbaldehído crudo como un aceite naranja que se utilizó para preparar el compuesto 492 sin purificación adicional.
Ejemplo 47. Síntesis de indolizina-2-carbaldehído (el aldehido utilizado en la síntesis del compuesto 493)
Procedimiento general para la preparación de N-metoxi-N-metilindolizina-2-carboxamida: Una mezcla de ácido indolizina-2-carboxílico (0,2 g, 1,2 mmol, 1 eq), N-metoximetanamina (182 mg, 1,9 mmol, 1,5 eq, HCl), HATU (566 mg, 1.5 mmol, 1,2 eq), TEA (251 mg, 2,5 mmol, 2 eq) en 3 mL de DMF se desgasificó y purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 28 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 5 mL de agua y 5 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con 5 mL de agua y 5 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 190 mg de N-metoxi-N-metilindolizina-2-carboxamida cruda como aceite marrón negro que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento para la preparación de indolizina-2-carbaldehído: A una disolución de N-metoxi-N-metilindolizina-2-carboxamida (190 mg, 930 ^mol, 1,0 eq) en 2 mL de THF se añadió LAH (53,0 mg, 1,4 mmol, 1,5 eq) en porciones a 0°C. Tras la adición, la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 1.5 mL de agua y 4,5 mL de solución de NaOH (15 %) a 0 °C. Se diluyó con 15 mL de agua y se extrajo con tres porciones de 7 ml de acetato de etilo. Se diluyó con 15 mL de agua y se extrajo con tres porciones de 7 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 7 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 182 mg de indolizina-2-carbaldehído crudo como sólido marrón negro.
Ejemplo 48. Síntesis de N-etN-N-((1S,3R)-3-((imidazo[1,2-a]piridm-2-NmetN)ammo)ciclohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 494)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 494:Se agitó una mezcla del compuesto 66 (20 mg, 70 ^mol, 1,0 eq), imidazo[1,2-a]piridina-2-carbaldehído (8,2 mg, 56 ^mol, 0,8 eq), HOAc (4,2 mg, 70 ^mol, 1 eq) en 1 mL de DCE y 0,5 mL de MeOH.5 mL de MeOH se agitó durante 30 min a 25 °C, después se añadió NaBH3cN (8,8 mg, 140 ^mol, 2 eq) y la mezcla se agitó durante otra 1 hora bajo atmósfera de N2. Se inactivó añadiendo 2 gotas de agua y se filtró para obtener el filtrado. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC-prep (condición neutra) para obtener 9,2 mg del compuesto 494 (21,8 ^mol, 31, % de rendimiento, 98,9 % de pureza) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 10,87 - 11,53 (m, 1 H) 8,02 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,44 - 7,86 (m, 4 H) 7,30 (br s, 2 H) 7,09 - 7,17 (m, 1 H) 6,73 (t, J=6,73 Hz, 1 H) 5,84 - 5,94 (m, 1 H) 4,61 (brt, J=12.13 Hz, 1 H) 4,18 - 4,34 (m, 1 H) 4,01 (s, 2 H) 3,58 (q, J=6,98 Hz, 1 H) 2,75 - 2,90 (m, 1 H) 2,18 - 2,34 (m, 1 H) 2,03 (br d, J=12,13 Hz, 3 H) 1,40- 1,66 (m, 3 H) 1,28- 1,35 (m, 3 H) 1,07-1,21 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 417,2 (M+H)
Ejemplo 49. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(((3-cidopropiMsoxazol-5-M)metM)ammo)cidohexM)-N-etiMH-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 495)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 495:Una mezcla del compuesto 66 (35 mg, 122 jmol, 1,0 eq), 5-(bromometN)-3-cidopropiNsoxazol (49,4 mg, 244 jmol, 2,0 eq), Et3N (37,1 mg, 367 jmol, 3,0 eq) y KI (10,1 mg, 61,1 |jmol, 0,5 eq) en 1 mL de DMF se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se filtró y el licor de filtración se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para obtener 24,4 mg del compuesto 495 (46,7 jmol, 38,2 % de rendimiento, 99,9 % de pureza, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,69 (br s, 2 H) 7,39 (m, 2 H) 6,38-6,36 (m, 1 H) 4,92-4,95 (m, 0,5 H) 4,48-4,45 (m, 2 H) 4,19-4,18 (m, 0,5 H) 3,86-3,83 (m, 1 H)86-3,83 (m, 1 H) 3,82-3,81 (m, 1 H) 3,62-3,54 (m, 1 H) 2,47-2,45 (m, 1 H) 2,19-1,83 (m, 6 H) 1,40-1,24 (m, 5 H) 1,07-1,06 (m, 2 H) 0,80-0,77 (m, 2 H)
LCMS (ESI+): m/z 408,2 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9.31 (br s, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.13-7.09 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (brs, 1H), 4.56-4.51 (brt, J=11.6 Hz, 1H),4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.63 (br s, 2H), 2.72 (br s, 1H), 2.16 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 2.06 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 1.94- 1.86 (m, 2H), 1.29- 1.50 (m, 2H), 1.44- 1.25 (m, 4H), 1.16-1.06 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 441,2 (M+H)
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 11,26 - 11,34 (d, J=86 Hz 1H), 7,84- 7,60 (m, 2H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,22 (m, 4H ),5 ,96-5,91 (m, 1H), 4,58 (brt, J=12,2 Hz, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H),4.24 - 4,14 (m, 2H), 3,62 (q, J=7,0 Hz, 1H), 2,87 - 2,74 (m, 1H), 2,31 - 2,17 (m, 1H), 2,08 (br d, J=12,1 Hz, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,67 - 1,46 (m, 3H), 1,35 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,20- 1,09 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 442,2 (M+H)
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,35 (br s, 1H), 7,67 (dd,J=2,6,6,0 Hz, 1H), 7,54 - 7.51 (m, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,88 (br s, 1H), 6,50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4,56 (brusco, 1H), 4,23-4,15 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,66 (brusco, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2.22-2,06 (m, 2H), 1,94 (d,J=13,9Hz, 2H), 1,60- 1,45 (m, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,17 -1,07 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 471,3 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,77 - 7,67 (m, 5H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,11 (br t, J=9,3 Hz, 1H), 5,35 (brt, J=11,8 Hz, 1H), 4,78 - 4.74 (m, 2H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,64 - 3,43 (m, 2H), 2,54 - 2,45 (m, 1H), 2,12 - 2,07 (m, 1H), 2,13 - 1,85 (m, 4H), 1,51 -1,46 (m, 2H), 1,35 - 1,31 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 460.2 (M+H)
Ejemplo 50. Síntesis del 5-(bromometil)-3-ciclopropilisoxazol (el bromuro utilizado en la síntesis del compuesto 495)
Procedimiento general para la preparación de ciclopropanocarbaldehído oxima:A una disolución de ciclopropanocarbaldehído (5 g, 71 mmol, 1,0 eq) en 50 mL de MeOH y 50 mL de agua se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (6,0 g, 86 mmol, 1,2 eq) y Na2CO3 (4,5 g, 43 mmol, 0,6 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 horas. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se diluyó con 30 mL de agua y se extrajo con cuatro porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 50 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 4,7 g de ciclopropanocarbaldehído oxima crudo como aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación de cloruro de N-hidroxiddopropanocarbimidoilo:A una mezcla de ciclopropanocarbaldehído oxima (4,7 g, 55 mmol, 1,0 eq) en 60 mL de DMF se añadió NCS (8,1 g, 61 mmol, 1,1 eq) a 25 °C, después la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 100 mL de agua y se extrajo con tres porciones de 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó tres veces con 50 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 6,6 g de cloruro de N-hidroxiciclopropanocarbimidoilo crudo como aceite verde claro.
Procedimiento general para la preparación de (3-cidopropilisoxazol-5-il)metanol:Una mezcla de prop-2-in-1-ol (1,4 g, 25 mmol, 3 eq) en 10 mL de se enfrió a 0 °C, después se añadieron secuencialmente cloruro de N-hidroxiciclopropanocarbimidoilo (1 g, 8,4 mmol, 1,0 eq), ZnCh (2,3 g, 17 mmol, 2,0 eq), TEA(3,0 g, 29 mmol, 3,5 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con 15 mL de agua y 15 mL de EtOAc, la mezcla se filtró. La fase orgánica se separó, se lavó con 15 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 860 mg de (3-cidopropilisoxazol-5-il)metanol crudo como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación de 5-(bromometil)-3-ciclopropilisoxazol:Se desgasificó una mezcla de (3-ciclopropilisoxazol-5-il)metanol (100 mg, 719 ^mol, 1,0 eq)y CBr4 (262 mg, 791 ^mol, 1,1 eq)PPh3 (207 mg, 791 ^mol, 1,1 eq) en 2 mL de<t>H<f>y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 horas en atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 2 mL de aguay,a continuación, se extrajo con tres porciones de 2 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 2 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 100 mg de 5-(bromometil)-3-ciclopropilisoxazol (495 ^mol, 69 % de rendimiento) como sólido amarillo.
Ejemplo 51. Síntesis de 2-(bromometil)benzofurano-3-carbonitrilo (el bromuro utilizado en la síntesis de los compuestos 496, 497 y 498)
Procedimiento general para la preparación de 2H-cromo-3-carbonitrilo:Una mezcla de 2-hidroxibenzaldehído (5 g, 41 mmol, 4,4 mL, 1 eq), prop-2-enenitrilo (10,9 g, 205 mmol, 13,6 mL, 5eq),DABCO (1,0 g, 9,0 mmol, 991 ^L, 0,2eq)se agitó a 90 °C durante 12 horas en atmósfera de N2 . La mezcla se evaporó a presión reducida para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar 5,6 gde2H-cromo-3-carbonitrilo(36mmol, 87 % de rendimiento) como sólido amarillo claro.
Procedimiento general para la preparación de 2-metilbenzofurano-3-carbonitrilo:Una mezcla de2H-cromo-3-carbonitrilo(3g, 19,1 mmol, 1 eq), NaN3 (1,4 g, 21,0 mmol, 1,1eq)en 30 mL de DMSO se desgasificó y purgó con N2 tres veces, y después la mezcla se agitó a 160 °C durante 30 min bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 30 mL de agua y 30 mL de EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó tres veces con 60 mL de agua y 20 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1 a 15:1) para dar 1,7 g de 2-metilbenzofurano-3-carbonitrilo (10,8 mmol, 57 % de rendimiento) como sólido amarillo claro.
Procedimiento general para la preparación de 2-(bromometil)benzofurano-3-carbonitrilo:Una mezcla de 2-metilbenzofurano-3-carbonitrilo (2,3 g, 14,6 mmol, 1,0eq),AIBN (479 mg, 2,9 mmol, 0,2eq)y NBS (2,9 g, 16,0 mmol, 1,1eq)en 23 mL de CCl4 se desgasificó y purgó con N2 tres veces, y después la mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar 0,9 g de 2-(bromometil)benzofurano-3-carbonitrilo (3,8 mmol, 26 % de rendimiento) como sólido amarillo.
Ejemplo 52. Síntesis de N-((1S,3R)-3-((5-ciclopropiM,3,4-tiadiazol-2-N)ammo)ciclohexil)-N-etiMH-mdol-2-carboxamida (Compuesto 499*)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 97:A una disolución del compuesto 96 (500 mg, 1,8 mmol, 1 eq) preparada a partir del compuesto 68 y HCl en EtOAc, se añadió 2-bromo-5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol (557 mg, 2,7 mmol, 1,5eq)en 8 mL de DMSO DIEA (1,2 g, 9,1 mmol, 5eq)y CsF (1,4 g, 9,1 mmol, 5eq).La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 horas. El residuo se vertió en 10 mL de agua. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de 10 mL de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con 10 mL de salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante TLC-pre (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto 97 (130 mg, 325 ^mol, 18 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 98:Una mezcla del compuesto 97 (110 mg, 275 |jmol, 1eq)en 2 mL de ácido acético que contenía 0,2 mL de HBr (40 %) se desgasificó y purgó con N2 tres veces, y después la mezcla se agitó a 15 °C durante 2 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 10 mL de solución acuosa 4 M de NaOH (pH=12) y 5 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 5 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El producto crudo compuesto 98 (23 mg) se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 499:A una disolución de ácido 1H-indol-2-carboxílico (13 mg, 81 jmol, 1,0 eq) en 1 mLde DMF se añadió HATU (37 mg, 97 jmol, 1,2eq),Et3N(12 mg, 121 jmol, 1,5eq)a 15 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, y a continuación se añadió el compuesto 98 (21 mg, 81 jmol, 1,0 eq) a 15 °C. La mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para obtener el compuesto 499 (7,7 mg, 15 jmol, 18 % de rendimiento, 100 % de pureza, TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,62 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,21 (dt,J=1,1,7,6 Hz, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,41 (br s, 1H), 3,60 (brd,J=17,9Hz, 3H), 2,31 -2,17(m , 2H), 2,08 (br d, J=11,5 Hz, 1H), 1,98- 1,86 (m, 2H), 1,83 - 1,09 (br d, J=11,5Hz, 1H).31 -2,17(m , 2H), 2,08 (d,J=11,5Hz, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 1,48 (d,J=12,8Hz, 1H), 1,31 (t,J=6,9Hz, 4H), 1,18 - 1,11 (m, 2H), 1,01 - 0,93 (m, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 410.1 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,63 (d,J=7,9Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,21 (t,J=7,7Hz, 1H), 7,06 (t,J=7,7Hz, 1H), 6,81 (br s, 1H), 4,43 (brs, 1H), 3,62 (brs, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,27 (br d, J=11,0 Hz, 1H), 2,09 (br d, J=10,5 Hz, 1H).54 (s, 3H), 2,27 (d,J=11,0Hz, 1H), 2,09 (d,J=10,5Hz, 1H), 2,01 - 1,87 (m, 2H), 1,79 (d,J=13,2Hz, 2H), 1,49 (d,J=12,3Hz, 1H), 1,31 (t,J=6,8Hz, 4H)
LCMS (ESI+): m/z 384,1 (M+H) 1
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,69 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,62 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=5,9, 8,3 Hz, 1H), 7,57 (br s, 5H), 7,12 (br s, 1H), 4,12 (br s, 1H), 3,62 (q, J=7,0 Hz, 3H), 2,21 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 2,11-1,73 (br s, J=6,1 Hz, 1H).12 (br s, 1H), 3,62 (q,J=7,0Hz, 3H), 2,21 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 2,11-1,73 (m, 4H), 1,48 (brd,J=7,0,14,2 Hz, 1H), 1,30 (brs, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 363,0 (M+H)
Ejemplo 53. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(bencMammo)cidohexM)-N-etN-6,6-dimetiM,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carboxamida (Compuesto 502*)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 1-1:A una disolución de 2,2-dimetiltetrahidro-4H-piran-4-ona (1,0 g, 7,8 mmol, 1,0 eq) en tolueno (10 mL) se añadió morfolina (1,0 g, 11,7 mmol, 1,0 mL, 1,5 eq) y PTSA (134 mg, 780 pmol, 0,1 eq). La mezcla se agitó a 110 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y dar 1 ,3gde compuesto 1 -1 crudo en forma de aceite amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento generalpara la preparación de 3-bromo-2-(hidroxiimino)propanoato de etilo: A una mezcla de 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (5,0 g, 25,6 mmol, 1,0 eq) en EtOH (50 mL) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (1,8 g, 25,6 mmol, 1,0 eq) a 20 °C, y después la mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. Se concentró a presión reducida para eliminar el EtOH. A la porción acuosa restante se añadieron 20 mL de H2O y se extrajo dos veces con porciones de 30 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 30 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 4,63 g de 3-bromo-2-(hidroxiimino)propanoato de etilo como sólido blanco, que se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 1-2.Una mezcla de 3-bromo-2-(hidroxiimino)propanoato de etilo (680 mg, 3,2 mmol, 1,0 eq), compuesto 1 -1 (1,3 g, 6,5 mmol, 2,0 eq), 4A MS (0,7 g) en tolueno (5 mL) se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 1,0gde compuesto I-2 crudo como aceite amarillo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación de 6, 6-dimetil-1, 4, 6, 7-tetrahidropirano[4, 3-bJpirrol-2-carboxilato de etilo:
A una solución del compuesto 1-2 (1,0 g, 3,1 mmol, 1,0 eq) en tolueno (5 mL) se añadió TFA (559 mg, 4,9 mmol, 1,6 eq) 4A MS (1,0 g) y monóxido de carbono;4,5,6triferratriciclopentano-1-diona (772 mg, 1,5 mmol, 0,5 eq). La mezcla se agitó a 110 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 15:1 a 3:1) para dar 250 mg de 6,6-dimetil-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carboxilato de etilo como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del ácido 6, 6-dimetil-1,4,6,7-tetrahidropirano[4, 3-b]pirrol-2-carboxílico:Se desgasificó una mezcla de 6,6-dimetil-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carboxilato de etilo (250 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq) y NaOH (134,4 mg, 3,4 mmol, 3,0 eq) en EtOH (1,5 mL) y H2O (1,5 mL) y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a15°C durante 0,5 horas en atmósfera de N2 y, a continuación, se calentó a 40 °C durante 12 horas. La mezcla de reacciónseconcentró al vacío y el residuo se diluyó con 1 mL de HC1 (1 M) (pH=3) y se extrajo con tres porciones de 2 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar 0,2 g de ácido 6,6-dimetil-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carboxílico crudo como sólido amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación de 6, 6-dimetil-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carbonil fluoruro:Una mezcla de ácido 6,6-dimetil-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carboxílico (50,0 mg, 256 pmol, 1,0 eq), piridina (12,2 mg, 154 pmol, 0,6 eq) y 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina (17.3 mg, 128 pmol, 0,5 eq) en ACN (1 mL) se desgasificó y se purgó con N2 tres veces, y después la mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 2 mL de H2O y después se extrajo con tres porciones de 2 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar 35,0 mg de fluoruro de 6,6-dimetil-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carbonilo crudo como aceite amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-3:Una mezcla de fluoruro de 6,6-dimetil-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carbonilo (35,0 mg, 178 ^mol, 1 eq) y compuesto 70 (59,0 mg, 178 ^mol, 1,0 eq), EtaN (19,8 mg, 195 ^mol, 1,1 eq) en DCM (1 mL) se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo =1:1) para dar 35,0 mg de compuesto 1-3 crudo como una goma amarilla, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 502:Se desgasificó una mezcla del compuesto I-3 (35,0 mg, 68,7 ^mol, 1,0 eq) y TFA (154 mg, 1,4 mmol, 0,1 mL, 19,7 eq) en DCM (1 mL) y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 1 mL de Na2CO3 saturado acuoso (hasta pH ~ 12) a 0 °C, y después se extrajo con tres porciones de 2 mL de DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición neutra) para dar 4,0 mg del compuesto 502 (rendimiento del 13 %) como sólido blanco.
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,25 (br s, 1H), 7 ,36- 7,30 (m, 4H), 7 ,28- 7,22 (m, 1H), 6,16 (brs, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,44 (br s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,51 (brs, 2H), 2,68 (br s, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,11 (brd, J=10,6 Hz, 1H), 1,98 (brd, J=11,9 Hz, 1H).68 (s, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,11 (d, J=10,6 Hz, 1H), 1,98 (d,J=11,9Hz, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 2H), 1,51 - 1,38 (m, 3H), 1,33 - 1,23 (m, 9H), 1,16 - 1,04 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 410,2 (M+H)
El compuesto 503 se preparó mediante un procedimiento análogo de dos pasos que implicaba el acoplamiento del ácido 1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carboxílico a la amina 66 y la desprotección con TFA en DCM.
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,36 (brs, 1 H) 7,18 - 7,34 (m, 5 H) 6,09 (brs, 1 H) 4,58 (s, 2 H) 4,31 (br s, 1 H) 3,88 (t, J=5,56 Hz, 2 H) 3.80 (s, 2 H) 3,44 (br s, 3 H) 2,67 (br t, J=5,38 Hz, 3 H) 1,93 - 2,14 (m, 2 H) 1,67- 1,86 (m, 2 H) 1,40- 1,62 (m, 2 H) 1,10-1,36 (m, 5 H)
LCMS (ESI+): m/z 382,2 (M+H)
Ejemplo 54 (como referencia). Síntesis del ácido 1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carboxMico (utilizado para sintetizar los compuestos 502 y 503)
Procedimiento general para la preparación del acido 1,4,6, 7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carboxílico:A una mezcla de éster etílico del ácido 1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carboxílico (80 mg, 410 ^mol, 1,0 eq) en MeOH (1 mL) y H2O (0,3 mL) se añadió NaOH (49 mg, 1,2 mmol, 3,0 eq) en una porción a 15 °C. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentróin vacuopara reducir el MeOH, después la mezcla se ajustó con HCl (1 N) a pH~4 produciendo algunos sólidos. Los sólidos se aislaron por filtración para dar 60 mg del compuesto ácido 1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-b]pirrol-2-carboxílico como sólido rojo claro, que se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación.
Ejemplo 55. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(bencMammo)cidohexM)-N-etN-1,5,6,7-tetrahidropirano[3,2-b]pirrol-2-carboxamida (Compuesto 511*)
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-5:Se añadió gota a gota POCI3 (3,1 g, 20,0 mmol, 1 eq) a DMF (1,46 g, 20,0 mmol, 1 eq) durante 5 minutos a 0 °C. Se añadió diclorometano (10 mL) y se retiró el baño de hielo. Se añadió diclorometano (10 mL) y se retiró el baño de hielo. La reacción se mantuvo a 25 °C durante 1 hora y después se volvió a enfriar a 0 °C. La dihidro-2H-piran-3(4H)-ona 1-4 (2 g, 20,0 mmol, 1 eq) en 5 mLde diclorometano se añadió gota a gota en 5 minutos. La reacción se mantuvo a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 20 mL de NH4Cl sat., y se extrajo tres veces con 30 mL de DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO2 eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 20:1) para dar 470 mg del compuesto 1-5 como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-6:A una mezcla del compuesto 1-5 (470 mg, 3,2 mmol, 1 eq) y ácido 3-etoxi-3-oxo-propanoico (847 mg, 6,4 mmol, 2,0 eq) en 5 mL de piridina se añadió piperidina (54,6 mg, 641 |jmol, 0,2 eq) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 20 mL de HCl 2N, después se extrajo la mezcla tres veces con 15 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 mL de HCl 1N, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacíopara dar 0,6 g de compuesto 1-6 crudo como aceite marrón, que se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 7-7:A la mezcla del compuesto I-6 (0,6 g, 2,8 mmol, 1 eq) en 10 mL de DMSO se añadió NaN3 (360 mg, 5,5 mmol, 2 eq) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 30 mL de H2O. La mezcla se extrajo tres veces con 30 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó por TLC-pre (SO2 eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar 160 mg del compuesto 1-7 como sólido amarillo claro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-8:A la mezcla del compuesto 1-7 (150 mg, 768 jmol, 1 eq) en 2 mL de MeOH y 0,5 mL de H2O se añadió NaOH (92 mg, 2,3 mmol, 3 eq) en una porción a 25 °C. La mezcla se agitó a 40 °C durante 12 horas. La mezcla se agitó a 40 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se ajustó con HCl 4N hasta pH~3, Los sólidos resultantes se filtraron para dar 80 mg del compuesto 1-8 (62 % de rendimiento) como sólido rojo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-9:A una solución del compuesto 1-8 (56 mg, 335 jmol, 1.0 eq), piridina (15,9 mg, 201 jmol, 0,6 eq) en 6 mL de CH3CN se añadió 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina (18,1 mg, 134 jmol, 0,4 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 6 mL de H2O y se extrajo tres veces con 24 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 58 mg de compuesto 1-9 crudo como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-10:A una solución del compuesto 1-9 (58 mg, 343 jmol, 1.0 eq) en 2 mL de<d>C<m>se añadió Et3N (52 mg, 514 jmol, 1,5 eq) y N-bencil-N-[(1R,3S)-3-(etilamino)ciclohexil]carbamato de terc-butilo (114 mg, 343 jmol, 1,0 eq). La mezcla se agitó a 25 °C bajo atmósfera de N2 durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó medianteTLC-pre (SiO2 eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar 40 mg del compuesto 1-10 como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 511:A una solución del compuesto 1-10 (40 mg, 83 |jmol, 1 eq) en 1 mL de DCM se añadieron 0,2 mL de TFA. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para obtener 26,4 mg del compuesto 511 (62 % de rendimiento, sal TFA) como sólido amarillo.
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,50-7,46 (m, 5H), 6,06 (s, 1H), 4,34 (br s, 1H), 4,25 (s, 2H), 4 ,06 4,04 (m, 2H), 3,57 (td, J=6,7, 13,3 Hz, 2H), 3.30 - 3,27 (m, 1H), 2,68 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,29 - 2,019 (m, 2H), 2,05- 1,05 (m, 2H).30- 3.27 (m, 1H), 2.68 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.29-2.019 (m, 2H), 2.05- 1.95 (m, 3H), 1.88 1.71 (m, 3H), 1.49- 1.36 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 382,2 (M+H)
Ejemplo 56. Síntesis de 4,4-dióxido de N-((1S,3R)-3-(bencNammo)cidohexN)-N-etN-1,5,6,7-tetrahidrotiopirano[3,2-b]pirrol-2-carboxamida (Compuesto 512*)
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-11: Se añadió gota a gota POCh (2,0 g, 12,9 mmol, 1,2 mL, 1,5eq)a DMF (944 mg, 12,9 mmol, 1,5eq)durante 5 minutos a 0 °C. A esta mezcla se añadieron 5 mL de DCM y se retiró el baño de hielo. A esta mezcla se añadieron 5 mL de DCM y después se retiró el baño de hielo. La reacción se mantuvo a 20 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió la dihidro-2H-tiopiran-3(4H)-ona (1 g, 8,6 mmol, 1eq)en 5 mL de DCM gota a gota durante 5 minutos. La reacción se mantuvo a 20 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 10 mL de agua helada a 0 °C, y después se extrajo tres veces con 30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 30 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SO2 eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para obtener 0,5 g del compuesto 1-11 (36 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 1-12:Se desgasificó una mezcla del compuesto I-11 (0,5 g, 3,1 mmol, 1eq),ácido 3-etoxi-3-oxo-propanoico (812 mg, 6,2 mmol, 2eq)y piperidina (52,4 mg, 615 jmol, 0,2eq)en 3 mL de piridina y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 0,7 g de compuesto 1-12 crudo como aceite amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 1-13:Una mezcla del compuesto 1-12 (0,6 g, 2,6 mmol, 1eq)y azida sódica (335 mg, 5,2 mmol, 2eq)en 6 mL de DMSO se desgasificó y purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 2 mL de agua y se extrajo tres veces con 6 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 6 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SO2 eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para obtener 50 mg del compuesto 1-13 (9 % de rendimiento) como sólido amarillo.
Procedimiento general parala preparación del compuesto I-14:A una disolución del compuesto 1-13 (50 mg, 237 pmol, 1 eq) en 1 mL de EtOH se añadió H2O2 (223 mg, 2,4 mmol, 35 % de pureza, 10eq),NaOAc (1,9 mg, 23,7 pmol, 0,1 eq), disodio;dioxido(dioxo)tungsteno (13,9 mg, 47,3 pmol,0,2 eq)a 0 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a 20 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 1 mL de Na2SO3 aq saturado, y después se extrajo tres veces con 3 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 50 mg de compuesto 1-14 crudo como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-15:Una mezcla del compuesto 1-14 (40 mg, 164 pmol, 1eq)y NaOH (19,7 mg, 493 pmol, 3eq)en 0,2 mL de EtOH y 0,2 mL de agua se desgasificó y purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 horas en atmósfera de N2, después se calentó a 40 °C y se agitó durante 12 horas. El residuo se diluyó con 1 mL de HCl 1M (hasta pH=3) y se extrajo tres veces con 3 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar 30 mg de compuesto crudo I-15 como aceite amarillo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-16:Se desgasificó una mezcla del compuesto 1-15 (30 mg, 139 pmol, 1eq),piridina (5,5 mg, 70 pmol, 0,5eq)y 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina (11 mg, 84 pmol, 0,6eq)en 0,5 mL de acetonitrilo y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 30 mg de compuesto 1-16 crudo como sólido amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-17:Una mezcla del compuesto 1-16 (30 mg, 138 pmol, 1 eq), compuesto 70 (37 mg, 111 pmol, 0,8eq)y Et3N (28 mg, 276 pmol, 2eq)en 0,5 mL de DCM se desgasificó y purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas en atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SO2 eluyendo con acetato de etilo) para obtener 20 mg de compuesto 1-17 crudo como sólido amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 512:Se desgasificó una mezcla del compuesto 1-17 (20 mg, 38 pmol, 1eq)y TFA(1,4 mmol, 0,1 mL) en 1 mL de DCM y se purgó con N2tres veces. La mezcla se agitó a 20 °C durante 10 min en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para obtener 4,6 mg del compuesto 512 (20 % de rendimiento, sal TFA) como sólido amarillo.1
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,51 - 7,44 (m, 5H), 6,76 (br s, 1H), 4,31 - 4,22 (m, 3H), 3,58 (br s, 2H), 3,35 (br s, 1H), 2,86 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2 ,50-2.39 (m, 3H), 2,30 (br d, J=10,6 Hz, 1H), 2,21 (brd, J=11,7 Hz, 1H), 2 ,06-2,00 (m, 1H), 1,95- 1,72 (m, 3H), 1,54- 1,33 (m, 3H), 1,30 (brt, J=6,7 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 430.1 (M+H)
Ejemplo 57. Síntesis de N-((3R,5S)-5-(((R)-2,3-dihidro-1H-mden-1-N)ammo)tetrahidro-2H-piran-3-M)-N-etil-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 504*), N-((3S,SR)-5-(((R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-N)ammo)tetrahidro-2H-piran-3-M)-N-etil-1H-mdol-2-carboxamida(Compuesto505*),N-((3R,SR)-5-(((R)-2,3-dihidro-1H-mden-1-il)amino)tetrahidro-2H-piran-3-il)-N-etil-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 506*) y N-((3S,SS)-5-(((R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)tetrahidro-2H-piran-3-il)-N-etil-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 507*)
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-18.Una mezcla de tetrahidropiran-3,5-diona (214 mg, 1,9 mmol, 1,0 eq), (R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (3x250 mg, 1,9mmol, 1,0 eq) y AcOH (11,3 mg, 188 pmol, 0,1 eq) en 3 mL de DCE se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 10 mL de agua y 10 mL de diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo 1-18 (1,3 g, crudo) como un sólido negro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 1-19:Una mezcla del compuesto 1-18 (1,3 g, 5,7 mmol, 1,0 eq), BoczO (2,5 g, 11,3 mmol, 2,0eq),TEA(1,2 g, 11,3 mmol, 2,0eq)y DMAP (69,3 mg, 567,0 pmol, 0,1eq)en 15 mL de diclorometano se agitó a 15 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y obtener un aceite marrón negro. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con éter de petróleo.acetato de etilo = 1.0 a 20.1) para obtener el compuesto 1-19 (1,1 g, 3,3 mmol, 59 % de rendimiento) como un aceite marrón.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-20.A una solución del compuesto 1-19 (1 g, 3,0 mmol, 1,0eq)en 10 mL de EtOH se añadió Na2CO3 (322 mg, 3,0 mmol, 1,0eq)y Pd/C (10 mg, 10 % de pureza). La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con Hz varias veces. La mezcla se agitó bajo H2 (50 psi) a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y obtener un aceite amarillo. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 10 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua. La fase orgánica se separó, se lavó con 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudoI-20 (880 mg, crudo) como un aceite amarillo claro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-21.A una disolución del compuesto I-20 (880 mg, 2,6 mmol, 1,0eq)en 10 mL de diclorometano se añadió DMP (1,1 g, 2,6 mmol, 1,0eq)a 0 °C. La mezcla se dejó agitar a 30 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 15 mL de solución saturada de Na2SO3 a 0 °C, y después se diluyó con 15 mL de acetato de etilo y se extrajo con 15 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 15 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto crudo 1-21 (1 g) como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-22.A una disolución del compuesto I-21 (1 g, 3,0 mmol, 1,0 eq) y etanamina (136 mg, 3,0 mmol, 1,0 eq) en 10 mL de alcohol metílico se añadió AcOH (18,1 mg, 302 pmol, 0,1 eq). La mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas, después se añadió NaBH3CN (228 mg, 3,6 mmol, 1,2 eq) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 15,5 horas adicionales a 15 °C. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 10 mL de agua a 0 °C, y después se diluyó con 10 mL de acetato de etilo y se extrajo con 10 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto crudo 1-22 (700 mg) como un aceite amarillo claro.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-23.A una solución de ácido 1H-indol-2-carboxílico (376 mg, 2,3 mmol, 1,2 eq) en 10 mL de DMF se añadió HATU (886 mg, 2,3 mmol, 1,2eq)y TEA (393 mg, 3,9 mmol, 2,0eq).La mezcla se agitó a 15 °C durante 0,5 horas. A continuación se añadió el compuesto I-22 (700 mg, 1,9 mmol, 1,0eq), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 15 °C durante 15,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 10 mL de agua y 10 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 1-23 (380 mg, 755 |jmol, 39 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación de los compuestos 504, 505, 506, 507:Una mezcla del compuesto 1-23 (380 mg, 755 jmol, 1,0eq)en 4 mL de diclorometano y 1 mL de TFA se agitó a 15 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y obtener un aceite amarillo. El residuo se purificó por HPLC-prep (en condiciones TFA) para obtener el compuesto 504 (17 mg, 32 jmol, 4 % de rendimiento, 98,2 % de pureza, TFA) como sólido blanco, el compuesto 505 (500 jg , 0,80 jmol, 0,1 % de rendimiento, 82,9 % de pureza, TFA) como sólido blanco, y el compuesto 507 (3,2 mg, 5,8 jmol, 0,8 % de rendimiento, 94,2 % de pureza, TFA) como sólido blanco.9 % de pureza, TFA) como sólido blanco, el compuesto 506 (3,2 mg, 5,8 jmol, 0,8 % de rendimiento, 94,2 % de pureza, TFA) como sólido blanco, y el compuesto 507 (2,5 mg, 4,4 jmol, 0,6 % de rendimiento, 90,2 % de pureza, TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,66 (dd, J=3,2 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,47-4,28 (m, 2H), 4,08-4,06 (m, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 3H).47-4,28 (m, 2H), 4,08-4,06 (m, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 3H), 3,47 (t, J=10,8 Hz, 1H), 3,44-3,05 (m, 2H), 2,67-2,27 (m, 4H), 1,41-1,37 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 404,2 (M+H)
1HRMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,58 (d, J=8Hz, 1H)7,42(d, J=8Hz, 1H) 7,23-7,21 (m, 1H) 7,19-7,14 (m, 3H) 7,09-7,07 (m, 1H) 7.05 (s, 1H) 6,88 (d, J=8,4 Hz, 1H) 4,01-3,93 (m, 2H) 3,67-3,61 (m, 3H) 2,99 (s, 2H) 2,81 (s, 3H) 2,34 (s, 2H) 1,82 (s, 2H) 0,89 (d, J=7,6 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 404,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,25 (dd, J=8,4, 19,6 Hz, 2H) 7,07-6,94 (m, 4H) 6,80-6,74 (m, 3H) 4,47 (dd, J=7,2, 16 Hz, 1H)47 (dd, J=7,2, 16 Hz, 1H) 3,92-3,80 (m, 3H) 3,40-3,37 (m, 3H) 3,02-2,92 (m, 4H) 2,44-2,17 (m, 4H) 1,11 (t, J=6,8, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 404,2 (M+H)
Compuesto 507*
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,28-7,20 (m, 2H) 7,07-6,94 (m, 4H) 6,80-6,72 (m, 3H) 4,49-4,28 (m, 1H) 3,90-3.75 (m, 4H) 3,60 (t,J= 8,4 Hz, 2H) 3,40-3,36 (m, 2H) 3,02-2,90 (m, 2H) 2,44-2,41 (m, 2H) 2,27 2,25 (m, 2H) 2,04-2,01 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 404.1 (M+H)
Los siguientes compuestos se hicieron análogamente empezando con la (S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina:
Compuesto
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 9,21 (brs, 1H), 7,60 (d,J=7,9 Hz,1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,28 (br s, 1H), 7.22 (t,J=7,6Hz, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 3H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,76 (br s, 1H), 4,27 (br d, J=7,1 Hz, 1H), 4.12 - 3,88 (m, 2H), 3,58 (br s, 2H), 3,51 - 3,41 (m, 1H), 3,07 (br s, 2H), 2,94 (br s, 1H), 2,74 (td,J=7,7,15.7 Hz, 1H), 2 ,48-2,26 (m, 2H), 2,19 (dbr,J=9,7Hz, 1H), 1,75 (sbr, 2H), 1,42 (dbr,J=13,5Hz, 1H), 1,28 (sbr, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 404,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 7,27 (dd br,J=7,8,16,6 Hz, 2H), 7,15-7,06 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 3H), 4,57-4,45(m , 1H), 3,85-3.66(m , 1H), 3.42 (brs, 3H), 3.10-2.91 (m, 2H), 2.82 (br s, 1H), 2.45 (br d,J=7.7Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.12 (br d,J=13.0Hz, 3H), 1.98 (br s, 2H), 1.14 -1.03 (m, 4H)
LCMS (ESI+): m/z 404,2 (M+H)
Ejemplo 58. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(((5-cidopropiM,3,4-oxadiazol-2-M)metM)ammo)cidohexM)-N-etiMH-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 513):
Procedimiento general para la preparación de 5-cidopropil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo:A una disolución de 2-(2-(ciclopropanocarbonil)hidrazinil)-2-oxoacetato de etilo (3 g, 15,0 mmol, 1eq)en 30 mL de DCM se añadió Et3N (2,0 g, 19,5 mmol, 1,3eq)y TosCI (3,4 g, 18,0 mmol, 1,2eq)a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 30 mL de agua a 20 °C, y después se extrajo tres veces con 90 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con 90 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 3:1) para obtener 1 g de 5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (37 % de rendimiento) como aceite incoloro.
Procedimiento general para la preparación de (5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanol:A una solución de 5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (300 mg, 1,7 mmol, 1eq)en 3 mL de EtOH se añadió NaBH4 (156 mg, 4,1 mmol, 2,5eq)a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 horas. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 2 mL de agua a 0 °C, y después se extrajo tres veces con 6 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 4 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 140 mg de (5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanol crudo como aceite incoloro, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación de (5-ciclopropil-1,3, 4-oxadiazol-2-il)metanosulfonato de metilo:A una solución de (5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanol (50 mg, 356,8 pmol, 1eq)en 0,5 mL de DCM se añadió Et3N (36 mg, 357 pmol, 1eq)y MsCl (41 mg, 357 pmol, 1eq).La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 50 mg de (5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanosulfonato de metilo crudo como aceite incoloro, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 513:Una mezcla de (5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanosulfonato de metilo (50 mg, 229 ^mol, 1 eq) y N-[(1S,3R)-3-aminociclohexil]-N-etil-1H-benzimidazol-2-carboxamida 66 (66 mg, 229 ^mol, 1eq),KI (3.8 mg, 23 ^mol, 0,1 eq) , TEA (46,4 mg, 458 ^mol, 2 eq) en 1 mL de DMF se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con 1 mL de agua y se extrajo tres veces con 3 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 2 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por TLC-prep (SiO2 eluyendo con acetato de etilo), y se purificó de nuevo por HPLC-prep (condición neutra) para obtener 2,4 mg del compuesto 513 (rendimiento del 2,5 %) como sólido blanco.
1HRMN(400MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 10,53 - 10,38 (m, 1H), 7 ,77-7,70 (m, 1H), 7,44 (s-br, 1H), 7,31 -7,21 (m, 2H), 5,85 (s-br, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,98 - 3,93 (m, 2H), 3,48 (q, J=7,1 Hz, 1H), 2,80 - 2,62 (m, 1H), 2,19 - 1,99 (m, 1H).98 - 3,93 (m, 2H), 3,48 (q, J=7,1 Hz, 1H), 2,80 - 2,62 (m, 1H), 2,19-1,99 (m, 2H), 1,96- 1,73 (m, 3H), 1,49- 1,34 (m, 3H), 1,25 (td, J=7,1, 16,5 Hz, 3H), 1,09 - 0,97 (m, 5H)
LCMS(ESI+): m/z 409.2 (M+H)
Ejemplo 59. Síntesis de N-etM-N-((1S,3R)-3-((mdoMzm-6-MmetM)ammo)cidohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 514)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 514:A una disolución del compuesto 66 (40 mg, 140 ^mol, 1 eq) en 1 mL de MeOH se añadió indolizina-6-carbaldehído (26,4 mg, 182 ^mol, 1,3eq)y HOAc (0,8 mg, 14 ^mol, 0,1eq)a 25 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y, a continuación, se añadió NaBH3CN(8,8 mg, 140 ^mol, 1 eq) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 3 horas. La mezcla se filtró para dar el filtrado que se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 39,1 mg del compuesto 514 (53 % de rendimiento, sal TFA) como sólido marrón negro.1
1H RMN (400 MHz, DM SO d) 5 ppm 8,80 - 8,99 (m, 2 H) 8,41 (br d, J=8,56 Hz, 1 H) 7,54 - 7,69 (m, 3 H) 7,49 (t, J=9.23 Hz, 1 H) 7,29 (dt, J=5,99, 2,75 Hz, 2 H) 6,77 - 6,84 (m, 2 H) 6,44 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 5,32 (br t, J=11.74 Hz, 1 H) 4,13-4,18 (m, 1 H)4,15(d br, J=4,52 Hz, 2 H) 3,95 - 4,09 (m, 1 H) 3,49 (d br, J=6,97 Hz, 1 H) 3.15 - 3,36 (m, 1 H) 2,20 - 2,44 (m, 5 H) 2,13 (br s, 2 H) 1,56 - 2,03 (m, 4 H) 1,30 - 1,47 (m, 2 H) 1,20 -1,27 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 416,2 (M+H)
Ejemplo 60. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(((5-ddopropMisoxazol-3-M)metM)ammo)ddohexM)-N-etiMH-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 515):
Procedimiento general para la preparación de 5-ciclopropilisoxazol-3-carboxilato de etilo:Una mezcla de 2-nitroacetato de etilo (1,0 g, 7,6 mmol, 2,5 eq), etilciclopropano (0,2 g, 3,0 mmol, 1 eq), DABCO (33,9 mg, 303 ^mol, 0,1 eq) en 2 mL de EtOH se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 150 °C durante 30 min en condiciones de microondas. Se evaporó a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 30: 1) para dar 0,4 g de 5-ciclopropilisoxazol-3-carboxilato de etilo como líquido incoloro.
Procedimiento general para la preparación de (5-ciclopropilisoxazol-3-il)metanol:A una disolución de 5-ciclopropilisoxazol-3-carboxilato de etilo (100 mg, 552 ^mol, 1,0 eq) en 2,0 mL de EtOH se añadió NaBH4 (52,2 mg, 1,4 mmol, 2,5 eq) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con 3 mL de H2O a 25 °C y se extrajo tres veces con 9 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó medianteTLC-pre(SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar 70,0 mg de (5-ciclopropilisoxazol-3-il)metanol como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación de 3-(bromometil)-5-ciclopropilisoxazol: A una solución de (5-ciclopropilisoxazol-3-il)metanol (70,0 mg, 503 ^mol, 1,0 eq) en 1 mL de THF se añadió PPh3 (145 mg, 553 ^mol, 1,1 eq) y CBr4 (184 mg, 553 ^mol, 1,1 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC-pre (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar 32,6 mg de 3-(bromometil)-5-ciclopropilisoxazol (rendimiento del 32 %) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 515:Una mezcla de 3-(bromometil)-5-ciclopropilisoxazol (32,6 mg, 161 ^mol, 2,0 eq), N-[(1S,3R)-3-aminociclohexil]-N-etil-1H-benzimidazol-2- carboxamida 66 (23,1 mg, 80,7 ^mol, 1,0 eq), Et3N (24,5 mg, 242 ^mol, 3 eq) y KI (6,7 mg, 40 ^mol, 0,5 eq).1 mg, 80,7 ^mol, 1,0 eq), E^N (24,5 mg, 242 ^mol, 3 eq) y KI (6,7 mg, 40 ^mol, 0,5 eq) en 1 mL de DMF se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 horas en atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición neutra) para dar 7,3 mg del compuesto 515 (22 % de rendimiento) como sólido blanco.1
1H RMN (400MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 10,98- 10,85 (d, J=50,8 Hz 1H), 7,82 (brt, J=8,9 Hz, 1H), 7,53 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 5,95 - 5,89 (m, 1H), 4,60 - 4,55 (m, 1H), 4,28 (tt, J=6.9, 13,4 Hz, 1H), 3,87 - 3,86 (m, 2H), 3,58 (q, J=7,0 Hz, 1H), 2,82 - 2,70 (m, 1H), 2,27 - 2,24 (m, 1H), 2.03 - 2,00 (m, 4H), 1,54 - 1,43 (m, 3H), 1,37 - 1,30 (m, 3H), 1,14 - 0,99 (m, 3H), 0,96 - 0,89 (m, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 408,2 (M+H)
Ejemplo 61. Síntesis de 5-ciano-N-etM-N-((1S,3R)-3-((3-fluorobencN)ammo)cidohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 516):
Procedimiento general para la preparación de 2-(tridorometil)-1H-benzo-[d]imidazol-5-carbonitrilo:A una disolución de 3,4-diaminobenzonitrilo (2 g, 15,0 mmol, 1eq)en 20 mL de DCM se añadió 2,2,2-tricloroetanimidato de metilo (3,5 g, 19,5 mmol, 1,3eq),seguido de la adición de TFA(4,3 g, 37,6 mmol, 2,5eq)a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado naranja que contenía el producto crudo, 2-(triclorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo, se utilizó en el siguiente paso sin tratamiento.
Procedimiento general para la preparación del ácido 5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxílico:A la mezcla cruda de 2-(triclorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo (3,9 g, 15,0 mmol, 1eq)en DCM se añadió NaOH (1,5 M, 30 mL, 3,0eq).El DCM se eliminó al vacío y se añadieron 30 mL de metanol. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 5 mL de HCl 1N (pH = 2). La mezcla de reacción se filtró para dar 2 g de ácido 5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxílico (rendimiento del 60 %, sal HCl) como sólido amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-24:A una disolución de ácido 5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxílico (0,5 g, 2,2 mmol, 1eq,sal de HCl) en 5 mLde DMF se añadió HATU (1,0 g, 2,7 mmol, 1,2 eq), Et3N (453 mg, 4,5 mmol, 2eq)a 20°C. Tras la adición, se añadió el compuesto 2 (596 mg, 2,5 mmol, 1,1 eq) a 20 °C. La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 12 horas. La reacción se inactivó lentamente con agua helada y después se extrajo tres veces con 15 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 10 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 10): 1 a 1:1) para obtener 480 mg del compuesto I-24 (rendimiento del 52 %) como una goma amarilla.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-25:Se desgasificó una mezcla del compuesto 1-24 (50 mg, 122 pmol, 1eq)y TFA(6,8 mmol, 0,5 mL) en 5 mL de DCM y se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 25 °C durante 10 min en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 50 mg de compuesto 1-25 crudo (sal TFA) como goma incolora que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 516:A una disolución del compuesto 1-25 (30 mg, 71 pmol, 1eq,sal TFA) en 1 mL de MeOH se añadió 3-fluorobenzaldehído (7,9 mg, 64 pmol, 0,9eq),AcOH (0,4 mg, 7,1 pmol, 0,1eq)a 25 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, y a continuación se añadió NaBH3CN (4,4 mg, 71 pmol, 1 eq) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para obtener 16,1 mg del compuesto 516 (43 % de rendimiento, sal TFA) como sólido blanco.1
1H RMN (400MHz, METANOL^) 8 ppm 8,09 (br s, 1H), 7,78 (brd, J=8,4 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7.53 7,46 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7 ,25-7,18 (m, 1H), 5,37-5,26 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4.22 (brs, 1H), 4,12 - 3,93 (m, 1H), 3,67 -3,48 (m, 1H), 3,36 (brd, J=9,5 Hz, 1H), 2 ,57-2,33 (m, 1H), 2.23 (brs, 1H), 2,13-1,85 (m, 3H), 1,83- 1,65 (m, 1H), 1,58- 1,38 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 420.1 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
1H RMN (400 MHz, METANOLxU) 5 ppm 7,96 - 8,15 (m, 1 H) 7,73 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 7,61 - 7,70 (m, 2 H) 7,51 - 7,60 (m, 1 H) 7.40 (br t, J=7,76 Hz, 1 H) 7,28 - 7,36 (m, 1 H) 7,06 - 7,11 (m, 1 H) 5,26 - 5,37 (m, 1 H) 4,57 (s, 2 H) 4,25 (brt, J=11.74 Hz, 1 H) 3,95-4,15 (m, 1 H) 3,63 (tq, J=13,98, 6,86 Hz, 1 H) 3,34 - 3,44 (m, 1 H) 2,36 - 2,61 (m, 1 H) 2,20 - 2.31 (m, 1 H) 1,91 - 2,17 (m, 3 H) 1,70 - 1,88 (m, 1 H) 1,41 - 1,61 (m, 2 H) 1,33 (brt, J=6,97 Hz, 3 H) 1,20 (t, J=7,09 Hz, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 442,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLxU) 5 ppm 7,81 - 8,03 (m, 1 H) 7,57 - 7,71 (m, 1 H) 7,45 - 7,56 (m, 2 H) 7,34 -7,42 (m, 1 H) 7,17 - 7,32 (m, 2 H) 5,19 - 5,28 (m, 1 H) 4,42 (s, 2 H) 4,09 - 4,18 (m, 1 H) 3,83 - 4,02 (m, 1 H) 3,40 - 3,60 (m, 1 H) 3,28 (br s, 1 H) 2,29 - 2,45 (m, 1 H) 2,17 - 2,08 (m, 1 H)83 - 4,02 (m, 1 H) 3,40 - 3,60 (m, 1 H) 3,28 (br s, 1 H) 2,29 - 2,45 (m, 1 H) 2,17 - 2,28 (m, 3 H) 2,07 - 2,16 (m, 1 H) 1,79 - 2,05 (m, 3 H) 1,59 -1,79 (m, 1 H) 1,30- 1,53 (m, 2 H) 1,21 (t, J=7,03 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 456,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLxU) 5 ppm 8,00 (s, 1 H) 7,68 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 7,50 - 7,56 (m, 1 H) 7,44 (dt, J=8,25, 5,65 Hz, 2 H) 7,04-7 ,15 (m, 2 H) 5,16 (brt, J=11,80 Hz, 1 H) 4 ,07-4 ,23 (m, 2 H) 3,83-4,02 (m, 1 H)83 - 4.02 (m, 1 H) 3.40 - 3.60 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 2.24 - 2.46 (m, 1 H) 2.07 - 2.19 (m, 1 H) 1.78 -2.03 (m, 3 H) 1.57- 1.75 (m, 1 H) 1.29-1.51 (m, 2 H) 1.22 (brt, J=6.91 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 420,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLxU) 5 ppm 7,94 - 8,10 (m, 1 H) 7,77 (br d, J=8,16 Hz, 1 H) 7,66 - 7,74 (m, 2 H) 7 ,54-7,65 (m, 2 H) 7,47 - 7,53 (m, 1 H) 5,33 (brt, J=11,80 Hz, 1 H) 4,73 (s, 2 H) 4,17-4.29 (m, 1 H) 3,94 4,09 (m, 1 H) 3,33-3,71 (m, 3 H) 2,38 - 2,56 (m, 1 H) 2,15-2,31 (m, 1 H) 1,69-2,14 (m, 4 H) 1,44- 1,62 (m, 1 H) 1,42- 1,60 (m, 1 H) 1,27-1,34 (m, 2 H) 1,24-1,35 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 467.1 (M+H) 1
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5) 5 ppm 8,11 (d, J=16,66 Hz, 2 H) 7,76 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 7,68 (br s, 1 H) 7.49-7,59 (m, 2 H) 7,38 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 5,76 (brt, J=11,62 Hz, 1 H)4,52(brs, 1 H) 4,23 (q, J=6.58 Hz, 1 H) 3,99 (d, J=7,02 Hz, 2 H) 3,56 - 3,67 (m, 1 H) 2,73 - 2,88 (m, 1 H) 2,17 - 2,36 (m, 1 H) 2,02 - 2.11 (m, 1 H) 1,95-2,02 (m, 1 H) 1,90 (brs, 1 H) 1,42- 1,68 (m, 4 H) 1,35 (q, J=7,31 Hz, 3 H) 1,12- 1,26 (m, 1 H)
L C M S (E S I+ ): m /z 443 ,2 (M H )
Ejemplo 62. Síntesis del análogo deuterado N-etil-N-((1S,3R)-3-((femlmetil-d2)ammo)cidohexM)-1H-mdol-2-carboxamida (Compuesto 521):
Procedimiento general para la preparación del compuesto 521:A una disolución del compuesto 4 (30 mg, 105 |jmol, 1eq)en 1 mL de MeOD se añadió gota a gota deuterio(fenil)metanona (13,5 mg, 126 jmol, 1,2eq)a 25 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Se añadió NaBD4 (6,0 mg, 158 jmol, 1,5 eq) a 25 °C . La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 horas . La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 22,6 mg del compuesto 521 (41 % de rendimiento, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,62 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 7,41 - 7,52 (m, 6 H) 7,19 - 7,25 (m, 1 H) 7,04 - 7,11 (m, 1 H) 6,80 (br s, 1 H) 4,35 (br s, 1 H)35 (br s, 1 H) 3,68 (br s, 2 H) 3,22 - 3,30 (m, 1 H) 2,35 (br d,J=10,96Hz, 1 H) 2,20 (br d,J=10,09Hz, 1 H) 1,75 - 2,07 (m, 4 H) 1,27 - 1,53 (m, 5 H)
LCMS (ESI+): m/z 378,2 (M+H)
Ejemplo 63. Síntesis del análogo deuterado N-etil-N-((1S,3R)-3-((femlmetN-d2)ammo)ddohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 522):
Procedimiento general para la preparación del compuesto 522:A una disolución del compuesto 4 (30 mg, 105 jmol, 1 eq) en 1 mL de MeOD se añadió gota a gota deuterio(fenil)metanona (13,5 mg, 126 jmol, 1,2eq)a 25 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 3 horas, y después se añadió NaBD4 (5,9 mg, 157 jmol, 1,5 eq) a 25 °C . La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 horas . La mezcla se filtró y el filtrado resultante se concentró y purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 46,8 mg del compuesto 522 (90 % de rendimiento, sal TFA) como sólido blanco.1
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,73 (br s, 2 H) 7,32 - 7,58 (m, 7 H) 4,82 (br s, 1 H) 4,21 (br s, 1 H) 3,51 -3,90 (m, 2 H) 3,17-3,34 (m, 1 H) 2,38-2,57 (m, 1 H) 1,65-2,31 (m, 5H) 1,18-1,62 (m, 5H)
LCMS (ESI+): m/z 379,2 (M+H)
Ejemplo 64: Síntesis de compuestos fluorados (Compuestos 523-528)
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-26:A una disolución del compuesto 2 (330 mg, 1,8 mmol, 1 eq) en 3 mL de DMF se añadió TEA(278 mg, 2,8 mmol, 1,5 eq) a 25 °C. Tras la adición, se añadió gota a gota HATU (836 mg, 2,2 mmol, 1,2 eq) en 3 mL de DMF a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 5 mL de agua y se extrajo tres veces con 15 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 10 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo que se purificó porTLC-prep(SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1.): 1) para dar 450 mg del compuesto 1-26 (rendimiento 61 %) como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto I-27:Una mezcla del compuesto 1-26 (450 mg, 1,1 mmol, 1,0eq)en 2 mL de HCl/EtOAc 4M se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 349 mg del compuesto 1-27 (sal HCl, rendimiento del 92 %) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 523:El compuesto 1-27 (40 mg, 117 jmol, 1 eq, sal HCl) se disolvió en 0,3 mL de MeOH y 0,6 mL de DCE. A la mezcla se añadió Et3N (1,2 mg, 12 jmol, 0,1 eq) para alcanzar un pH ~ 8, y después se añadió benzofurano-2-carbaldehído (17,2 mg, 117 jmol, 1 eq). A la mezcla se añadió HOAc (0,7 mg, 12 |jmo¡, 0,1 eq) ajustando el pH a ~5. La mezcla se agitó durante 0,5 horas a 25 °C. A la mezcla se añadió NaBHaCN (7,4 mg, 117 jmol, 1 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificópor HPLC-prep(condición TFA) para dar 9,8 mg del compuesto 523 (rendimiento del 15 %, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 6 ppm 7,64 - 7,62 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,30 -7,28 (m, 2H), 7,26-7,04(m , 2H), 5,29 (brt, J=11,4 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,21 (brs, 1H), 4..09 - 3,92 (m, 1H), 3,62 - 3,56 (m, 1H), 3,54 - 3,53 (m, 1H), 2,51 - 2,49 (m, 1H), 2,22 (br s, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 3H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,44 - 1,42 (m, 2H), 1,29 (q, J=7,5 Hz, 3H).
LCMS (ESI+): m/z 435,2 (M+H)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 524:
El compuesto 1-13 (30 mg, 88,0 jmol, 1 eq, HCl) se disolvió en 0,3 mL de MeOH y 0,6 mL de DCE. A la mezcla se añadió Et3N (0,9 mg, 8,8 jmol, 0,1 eq) para alcanzar un pH ~8 y, a continuación, se añadió 3-metilbenzofurano-2-carbaldehído (14,1 mg, 88,0 jmol, 1 eq). A la mezcla se añadió HOAc (0,53 mg, 8,8 jmol, 0,1 eq) ajustando el pH a ~5. La mezcla se agitó durante 0,5 horas a 25 °C. A la mezcla se añadió NaBHaCN (5,5 mg, 88,0 jmol, 1 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para obtener 7,9 mg del compuesto524(rendimiento del 15 %, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400MHz, METANOL-d<4>) 5 ppm 7,58 - 7,52 (m, 3H), 7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,32 - 7,11 (m, 1H), 5,34 (d br, J=12,6 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,04 (s br, 1H), 3,69 - 3.54 (m, 2H), 2,49 (d, J=10,1 Hz, 1H), 2,36 - 2,34 (m, 2H), 2,29 (s, 2H), 2,24 (s, 1H), 2,07 - 2,05 (m, 2H), 1,98 - 1,84 (m, 1H), 1,49 - 1,44 (m, 2H), 1,32 - 1,29 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 449,2 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
1H RMN (400MHz, 400MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 11,23(m, 1H), 7,45 (brs, 1H), 7,26-7,23(m, 2H), 7,09 (br d,J=7,1Hz, 3H), 6 ,97-6,92 (m, 1H), 5,87 (brt,J=11,2Hz, 1H), 4,25 (q,J=7.1Hz, 1H), 3,85 (d,J=6,6Hz, 2H), 3,59 (q,J=6,8Hz, 1H), 2,81 - 2,77 (m, 1H), 2,24 - 1,94 (m, 1H), 1,93 - 1,90 (m, 2H), 1,57 -1,51 (m, 3H), 1,35-1,31 (m, 3H), 1,29-1,11 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 413.3 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,64 (ddb, J=4,7, 8,7 Hz, 1H), 7,53 (ddb, J=5,5 Hz, 2H), 7,33 (dd, J=2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,20-7,15 (m, 3H), 5,28 (tbb, J=11,7 Hz, 1H), 4,26 (brs, 2H), 4..07-3.96 (m, 1H), 3.63 3.53 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 2.21 (brs, 1H), 2.09- 1.94 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.32 - 1.30 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 413.3 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,71 - 7,69 (m, 3H), 7,65 (dd, J=2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,13 (m, 1H), 5,27 (brt, J=11,7 Hz, 1H), 4,36 (brs, 2H), 4,05 - 3.96 (m, 1H), 3,63 - 3,60 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,51 - 2,48 (m, 1H), 2,22 - 2,08 (m, 1H), 2,05 - 2,01 (m, 1H), 1,94 - 1,92 (m, 3H), 1,46 - 1,44 (m, 1H), 1,33 -1,31 (m, 2H), 1,29 - 1,28 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 420.3 (M+H) 1
1H RMN (400MHz, METANOL-d<4>) 5 ppm 7,91 (brs, 1H), 7,83 (brs, 2H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,35 (dd,J=1,5,8,8 Hz, 1H), 7,14 (brt,J= 9,2 Hz, 1H), 5,23 (brt,J=11,2 Hz, 1H), 4,34 (brs, 2H), 4 ,03-3,96 (m, 1H), 3,63 3,54 (m, 1H), 3,35 (br s, 1H), 2,34 (br s, 2H).34 (br s, 2H), 4,03 - 3,96 (m, 1H), 3,63 - 3,54 (m, 1H), 3,35 (br s, 1H), 2 ,52-2,34 (m, 1H), 2,22 (brs, 1H), 2,11 - 1,95 (m, 3H), 1,87 - 1,70 (m, 1H), 1,49- 1,43 (m, 2H), 1,33 -1,28 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 420,2 (M+H)
Ejemplo 65. Síntesis de N-etM-N-((1S,3R)-3-(((2-metMbenzo[d]oxazol-6-M)metM)ammo)ciclohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 530)
A una solución del compuesto 66 (50 mg, 174,6 ^mol, 1 eq) en 1 mL de MeOH se añadió 2-metil-1,3-benzoxazol-6-carbaldehído (30,9 mg, 192,1 ^mol, 1,1 eq)yHOAc(1,1 mg, 17,5 ^mol, 0,1 eq). La mezclase agitó durante 0,5 horas a 25 °C. Después se añadió NaBH3CN (16,5 mg, 261,9 ^mol, 1,5 eq) y la mezcla se agitó durante 11,5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se purificó porHPLC-prep(condición neutra) para obtener 30,9 mg del compuesto 530 (40,6 % de rendimiento, 99,1 % de pureza) como sólido blanco.
1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) S ppm 11,34-11,21 (m, 1H), 7,77- 7,70 (m, 1H), 7,53- 7,48 (m, 2H), 7.42 (d,J=5,5Hz, 1H), 7,27 (br s, 2H), 7,21 - 7,19 (m, 1H), 5,91 - 5,85 (m, 1H), 4,54 (brt,J=11,9Hz, 1H), 4.24 (q,J=6,9Hz, 1H), 3,91 - 3,89 (m, 2H), 3,55 (q,J=7,0Hz, 1H), 2,79 - 2,76 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2.31 -2,11 (m, 1H), 1,97- 1,82 (m, 3H), 1,54- 1,47 (m, 3H), 1,29 (t,J=7,0Hz, 3H), 1,27- 1,09 (m, 1H).
LCMS (ESI+): m/z 432,2 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga
1H RMN (400 MHz, METANOLd) S ppm 7,55 - 7,66 (m, 3 H) 7,38 - 7,52 (m, 1 H) 7,24 - 7,37 (m, 3 H) 4,75 (brt, J=11,91 Hz, 1 H) 4,24 - 4,38 (m, 1 H) 3,83 - 3.95 (m, 3 H) 3,47 - 3,62 (m, 1 H) 2,44 - 2,75 (m, 4 H) 2,12 -2,24 (m, 1 H) 1,91 -2,06 (m, 1 H) 1,36- 1,87 (m, 4 H) 1,15- 1,32 (m, 4 H) 0,99-1,14 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 432,2 (M+H)
Ejemplo 66. Síntesis de 5-ciano-N-etil-N-((1S,3R)-3-((4-fluorobencil)amino)ciclohexil)-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 532
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-21: A una disolución de ácido 5-ciano-1H-indol-2-carboxílico (0,5 g, 2,7 mmol, 1 eq) y compuesto 20 (840 mg, 2,7 mmol, 1 eq, sal HCl) en 10 mL de DMF se añadió TEA (815 mg, 8,0 mmol, 1,1 mL, 3 eq) a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. Se añadió a la mezcla HATU (1,8 g, 4,8 mmol, 1,8 eq) en 2 mL de DMF a 0 °C y la mezcla se agitó a 20 °C durante 11,5 horas. Luego se sometió a partición entre 10 mL de agua y 60 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 15 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar ~1 g del compuesto J-21 (41%de rendimiento, 49%de pureza) como un sólido amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-4: A una solución del compuesto J-21 (0,5 g, 551 |jmol, 1 eq) se añadió HBr (7,3 g, 36 mmol, 4,9 mL, 40 % de pureza, 65 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se basificó con NaOH 4M hasta pH~11, se extrajo con 100 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 15 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 0,2 g del compuesto J-4 como sólido amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto532: A una solución del compuesto J-4 (40 mg, 129 jmol, 1 eq) y 4-fluorobenzaldehído (24,0 mg, 193 jmol, 1,5 eq) en 1 mL de MeOH se añadió HOAc (774 ug, 12,9 jmol, 0,1 eq) a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. Se añadió NaBHaCN (12,1 mg, 193 jmol, 1,5 eq) a la mezcla. La mezcla se agitó a 20 °C durante 11,5 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 1 mL de agua a 20 °C, y después la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo que se purificó porHPLC-prep(condición HCl) para dar 25 mg del compuesto 532 (rendimiento del 40 %, pureza del 93,2 %, sal HCl) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,13 (s, 1 H) 7,49 - 7,63 (m, 4 H) 7,23 (t, J=8,68 Hz, 2 H) 6,97 (br s, 1 H) 4,96 (br s, 1 H) 4,28 (s, 3 H) 3. (s, 3 H)71 (br s, 2 H) 2,38 (br d, J=10,15 Hz, 1 H) 2,23 (br d, J=9,29 Hz, 1 H) 1,76-2,14 (m, 4 H) 1,41 -1,61 (m, 2 H) 1,37 (brt, J=6,85 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 419.1 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga utilizando diferentes aldehídos:
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)8 ppm 10,17 (br s, 1 H) 7,60 - 8,15 (m, 1 H) 7,41 - 7,57 (m, 4 H) 7,27 (s, 2 H) 6,59 (s, 2 H) 4,46 (br t, J=11,49 Hz, 1 H) 4,03 (s, 2 H) 3. (br s, 2 H)56 (br s, 2 H) 2,74 (br s, 1 H) 1,99 -2,13 (m, 2 H) 1,80- 1,97 (m, 2 H) 1,61 (quin, J=11,46 Hz, 2 H) 1,25- 1,43 (m, 3 H) 1,24- 1,25 (m, 1 H) 1,09 - 1,23 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 441,2 (M+H)
1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 8 ppm 8,10 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,21 (dt,J=2,2,8,5 Hz, 1H), 6,93 (br s, 1H), 4,28 (s, 3H), 3,67 (brs, 3H), 2,35 (brd, J=11,5 Hz, 1H), 2,20 (br d, J=9,3 Hz, 1H).28 (s, 3H), 3,67 (br s, 3H), 2,35 (br d,J=11,5Hz, 1H), 2,20 (br d,J=9,3Hz, 1H), 2,06 - 1,92 (m, 4H), 1,45 - 1,39 (m, 2H), 1,34 (br t,J=6,9Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 419,2 (M+H) 1
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 8,07 (br s, 1 H) 7,59 - 7,64 (m, 2 H) 7,46 - 7,54 (m, 2 H) 7,39 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 7,29 - 7,35 (m, 1 H) 6,93 (br s, 1 H) 4,75 - 4.87 (m, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,33 (d br, J=7,58 Hz, 1 H) 3,70 (s br, 2 H)2,31 -2,42(m , 4 H) 2,20 - 2,29 (m, 1 H) 1,83-2,11 (m,4H) 1,43-1,56 (m, 2 H) 1,29-1,39 (m, 3 H)
L C M S (E S I+ ): m /z 455.1 (M H )
Ejemplo 67. Síntesis de 5-dano-N-((1S,3R)-3-(((3-danobenzofuran-2-M)metN)ammo)ddohexM)-N-etiMH-mdol-2-carboxamida (Compuesto 536)
A una solución del compuesto J-4 (29 mg, 93 |jmol, 1 eq) en 0,5 mL de DMF se añadió 2-(bromometil)benzofurano-3-carbonitrilo (26 mg, 112 jmol, 1,2eq),KI (7,8 mg, 47 jmol, 0,5eq)y TEA (28 mg, 280 jmol, 3eq).La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró para dar el filtrado, que se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 15,7 mg del compuesto 536 (29 % de rendimiento, 99,0 % de pureza, sal TfA) como sólido blanco.
1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,08 (s, 1H), 7,77 (d,J=7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,59 -7,57 (m, 2H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,30 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3,48 - 3,43 (m, 1H), 2,41 (d,J=11,2Hz, 1H), 2,24 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,09 - 2,06 (m, 2H), 1,99 - 1,94 (m, 2H), 1,51 - 1,42 (m, 2H), 1,35 (t, J=6,8 Hz, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 466.1 (M+H)
El compuesto 537 se preparó análogamente usando 3-(bromometil)-5-ciclopropil-isoxazol.
1H RMN (400MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8,12 (s, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 6,95 (brs, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 3H), 3,66-3,59(m , 2H), 3,45-3,40(m , 1H), 2,37 (dbr, J=9,3 Hz, 1H), 2,19-2,17 (m, 2H), 2,14 (dbr, J=11,9 Hz, 1H), 1,45 - 3,40 (m, 1H), 1,37 (dbr, J=9,3 Hz, 1H).37 (d, J=9,3 Hz, 1H), 2,19 -2,17 (m,2H), 2,14 (d,J=11,9Hz, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,42 -1,36 (m, 2H), 1,34 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,16-1,13 (m, 2H), 0,96-0,94 (m, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 432,2 (M+H)
Ejemplo 68. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(bencilamino)cidohexil)-5-ciano-N-etil-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 538)
A una solución del compuesto J-21 (0,5 g, 1,1 mmol, 1eq)se añadió HBr (44,7 g, 221 mmol, 30 mL, 40%de pureza). La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se basificó añadiendo NaOH 4M hasta pH~11 y se extrajo con 100 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con 15 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar una mezcla de los dos productos, que se purificó por HPLC-prep (condición neutra) para dar 100 mg del compuesto J-4 (322 jmol, 29 % de rendimiento) como sólido amarillo y 38,2 mg del compuesto 538 (8,3 % de rendimiento, 98,3 % de pureza) como sólido blanco.1
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 9,67 (br s, 1 H) 7,94 (br s, 1 H) 7,42 (s, 2 H) 7,23 - 7,30 (m, 4 H) 7,22 (br s, 1 H) 6,42 - 6,88 (m, 1 H) 4,41 (br s, 1 H) 3,78 (s, 2 H)78 (s, 2 H) 3,34 - 3,68 (m, 2 H) 2,64 (s, 1 H) 2,10 (d, J=9,66 Hz, 1 H) 1,95 (d, J=12,72 Hz, 1 H) 1,73- 1,88 (m, 2 H) 1,16-1,46 (m, 6 H) 0,97 -1,12 (m, 1 H)
L C M S (E S I+ ): m /z 401.1 (M H )
Ejemplo 69. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(bencMammo)cidohexM)-N-etN-5-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 539)
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-3: A una mezcla de 4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina (0,1 g, 521 |jmol, 1 eq) en 2 mL de diclorometano enfriado a 0 °C se añadieron sucesivamente 2,2,2-tricloroetanimidato de metilo (119 mg, 676 jmol, 1,3 eq), TFA(148 mg, 1,3 mmol, 2,5 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó porTLC-prep (SO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar 0,1 g del compuesto J-3 (44 % de rendimiento, sal TFA) como sólido amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-5: Una mezcla de 2-(triclorometil)-5-(trifluorometoxi)-1H-benzimidazol J-3 (0,1 g, 231 jmol, 1 eq, sal TFA), compuesto 14 (69 mg, 208 jmol, 0,9 eq), K2CO3 (319 mg, 2,3 mmol, 10 eq) en 4 mL de acetonitrilo y 2 mL de agua se agitó a 50 °C durante 12 horas bajo atmósfera de N2. A la mezcla se añadieron 5 mL de agua; se extrajo dos veces con 10 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por TLC-prep (SO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar 65 mg del compuesto J-5 (rendimiento del 50 %) como una goma incolora.
Procedimiento general para la preparación del compuesto539: Una mezcla del compuesto J-5 (60 mg, 107 jmol, 1 eq) en 0,3 mL de TFA y 2 mL de diclorometano se agitó a 25 °C durante 0,5 horas bajo atmósfera de N2. Se evaporó a presión reducida para dar 60 mg del compuesto 539 (93 % de rendimiento, 95,8 % de pureza, sal TFA) como una espuma de color amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,70 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 7,40 - 7,53 (m, 5 H) 7,22 -7,30 (m, 1 H) 5,29 (br t,J=11,80Hz, 1 H) 4,26 (br s, 2 H) 3,91 -4.11 (m, 1 H) 3,51 - 3,66 (m, 1 H) 3,31 -3,39 (m, 1 H) 2,32-2,54 (m, 1 H) 2,20 (d br,J=13,01Hz, 1 H) 1,87-2,12 (m, 3 H) 1,66- 1,85 (m, 1 H) 1,35-1,59 (m, 2 H) 1,27- 1,34 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 461,3 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las diaminas análogas correspondientes mediante los análogos triclorometilados y el acoplamiento con el intermedio 14 seguido de desprotección como se detalla anteriormente (las preparaciones de diamina se incluyen a continuación):
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,36 (s, 1 H) 7,85 - 8,02 (m, 2 H) 7,41 - 7,60 (m, 5 H) 5,04 - 5,17 (m, 1 H) 4,17-4,38 (m, 2 H) 3,86 - 4,09 (m, 1 H) 3,38-3,75 (m, 2 H) 3,20 (s, 3 H) 2,37 - 2,63 (m, 1 H) 1,68-1,68 (s, 3 H)86 - 4,09 (m, 1 H) 3,38 - 3,75 (m, 2 H) 3,20 (s, 3 H) 2,37 - 2,63 (m, 1 H) 1,68 - 2,32 (m, 5 H) 1,40 -1,63 (m, 2 H) 1,27- 1,38 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 445,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLck) 5 ppm 7,44 - 7,59 (m, 6 H) 7,35 (s, 1 H) 7,14 (d br, J=8,44 Hz, 1 H) 5,24 (s br, 1 H) 4,28 (s br, 2 H) 3,84 - 4,09 (m, 1 H) 3,63 (s br, 1 H) 2,35 - 2.56 (m, 1 H) 2,22 (br s, 1 H) 1,91 - 2,14 (m, 3 H) 1,91 -2,14 (m, 1 H) 1,67- 1,88 (m, 1 H) 1,42 (brd, J=13,20 Hz, 2 H) 1,21 - 1,36 (m, 3 H) 1,03 (brd, J=7,70 Hz, 2 H) 0,75 (q, J=5,14 Hz, 2 H)
LCMS (ESI+): m/z 417,2 (M+H)
Ejemplo 70. Síntesis de los compuestos J-6 y J-7
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-6:
A una solución de 4-(metilsulfonil)-2-nitroanilina (0,1 g, 463 ^mol, 1 eq) en 2 mL de EtOH y 0,8 mL de H2Ose añadió polvo de hierro (129 mg, 2,3 mmol, 5 eq) y NH4C1 (247 mg, 4,6 mmol, 10 eq). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar 80 mg de compuesto J-6 crudo como sólido marrón, que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-7:
Una mezcla de 4-bromo-2-nitroanilina (300 mg, 1,4 mmol, 1 eq), ácido ciclopropilborónico (154 mg, 1,8 mmol, 1,3 eq), Pd(OAc)2 (15,5 mg, 69,1 ^mol, 0,05 eq), P(Cy)s (194 mg, 138 ^mol, 20%pureza, 0.1 eq) y K3PO4 (1,0 g, 4,8 mmol, 3,5 eq) en 0,3 mL de H2Oy 6 mL de tolueno se desgasificó y purgó con N23 veces, y después la mezcla se agitó a 100 °C durante 12 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo: acetato de etilo =15:1 a 7: 1) para dar220 mg de 4-ciclopropil-2-nitro-anilina (1,2 mmol, 89 % de rendimiento) como una goma roja.
La nitroanilina obtenida se redujo entonces utilizando polvo de hierro para dar la diamina J-7 requerida que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Ejemplo 71. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(bencNammo)ciclohexN)-N-etN-5-(trifluorometoxi)-1H-mdol-2-carboxamida (Compuesto 542)
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-8: A una solución del compuesto 14 (80 mg, 241 ^mol, 1 eq) en 1 mL de DMF se añadió ácido 5-(trifluorometoxi)-1H-indol-2-carboxílico (71 mg, 289 ^mol, 1,2 eq) y EtaN (36,5 mg, 360,9 ^mol, 1,5 eq). A la mezcla se añadió HATU (101 mg, 265 ^mol, 1,1 eq) gota a gota en 1 mL de Dm F a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. A la mezcla de reacción se le añadió 1 mL de H2O a 25 °C y se extrajo tres veces con 3 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 mL de H2O, 1 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo, que se purificó porTLC-prep(SiO2, eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener 55 mg del compuesto J-8 (41 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 542:A una solución del compuesto J-8 (55 mg, 98 ^mol, 1 eq) en 1 mL de diclorometano se añadieron 0,2 mL de TFA. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. Después se concentró a presión reducida. El residuo se purificópor TLC-prep(SiO2, eluyendo con acetato de etilo:metanol = 8:1) para obtener 23 mg del compuesto 542 (rendimiento del 38 %, pureza del 94,4 %, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400MHz, METANOLd) 5 ppm 7,50- 7,46 (m, 2H), 7 ,36- 7,25 (m, 5H), 7,13 (br d,J=8,8Hz, 1H), 6,65 (br s, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,85 - 3.78 (m, 2H), 3.60 (br s, 2H), 2.59 (br s, 1H), 2.16 (brd,J=11.2Hz, 1H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.70- 1.57 (m, 2H), 1.31 - 1.27 (m, 4H), 1.12 (brd,J=10.4Hz, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 460.3 (M+H)
Procedimiento general para la preparación de J-9
Procedimiento general para la preparación del compuesto 1-(terc-butil) 2-etil 5-bromo-1H-indol-1,2-dicarboxilato:A una solución de 5-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo (300 mg, 1,1 mmol, 1 eq) en 2 mL de diclorometano se añadió TEA (226 mg, 2,2 mmol, 2 eq), DMAP (13,7 mg, 112 ^mol, 0,1 eq) y Boc2O(366 mg, 1,7 mmol, 1,5 eq). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Luego se sometió a partición entre 5 mL de agua y 15 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 5 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 7:1) para dar 350 mg de 1 -(terc-butil) 2- 5-bromo-1H-indol-1,2-dicarboxilato de etilo (85 % de rendimiento) como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 1-(terc-butil) 2-etil 5-ciclopropil-1H-indol-1,2-dicarboxilato:
Una mezcla de 1 -(terc-butil) 2-etil 5-bromo-1H-indol-1,2-dicarboxilato (0,3 g, 815 ^mol, 1 eq), ácido ciclopropilborónico (91 mg, 1,1 mmol, 1,3 eq), Pd(OAc)2 (9,1 mg, 41 ^mol, 0.05 eq), K3<p>04 (432 mg, 2,0 mmol, 2,5 eq) y P(Cy)3 (114 mg, 82 ^mol, 20 % de pureza, 0,1 eq) en 10 mL de tolueno y 0,5 mL de H2O se desgasificó y purgó con N2 tres veces. A continuación, la mezcla se agitó a 120 °C durante 3 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1 a 10:1) para dar 220 mg de 1 -(terc-butil) 2- 5-cidopropiMH-indoM,2-dicarboxNato de etilo (82 % de rendimiento) como sólido amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-9: A una solución de 1 -(terc-butil) 2-etil 5-ciclopropil-1H-indol-1,2-dicarboxilato (220 mg, 668 |jmol, 1 eq) en 5 mL de MeOH se añadió NaoH (2 M, 1,6 mL, 5 eq). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se diluyó con 10 mL de agua y se acidificó con HCl 1M hasta pH~2, después se extrajo con 30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 15 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 150 mg de compuesto J-9 crudo como sólido amarillo, que se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al compuesto 542 acoplando el ácido apropiado con la amina 14 mediante el procedimiento HATU, seguido de desprotección:
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,44 - 7,56 (m, 5 H) 7,31 - 7,41 (m, 2 H) 7,03 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 6,73 (brs, 1 H) 4,21 -4,45 (m, 3 H) 3,70 (br s, 2 H) 3,23 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 2,37 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 2,23 (d, J=10,27 Hz, 1 H) 1,82-2,11 (m, 5 H) 1,41 -1,58 (m, 2 H) 1,36 (t, J=6,85 Hz, 3 H) 0,89 - 0,98 (m, 2 H) 0,68 (q, J=5,14 Hz, 2 H)
LCMS (ESI+): m/z 416.3(M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,02 (s, 1 H) 7,61 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,59 - 7,64 (m, 1 H) 7,45 -7,54 (m, 6 H) 6,96 (brs, 1 H) 4,28 (s, 3 H) 3. (brs, 2 H)71 (s, 2 h) 3,35 (s, 1 h) 2,38 (d, J=11,86 Hz, 1 h) 2,23 (d, J=11,74 Hz, 1 h) 1,82-2,13 (m, 4 h) 1,41 -1,57 (m, 2 h) 1,30- 1,40 (m, 3 h)
LCMS (ESI+): m/z 444.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 8,10 (br s, 1 H) 7,91 (br d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,74 (br d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,41 - 7,61 (m, 5 H) 4,77 - 4,87 (m, 1 H) 4,26 - 4,36 (m, 2 H) 4,22 (br s, 1 H) 3,88 (td, J=14.09, 7,64 Hz, 1 H) 3,61 - 3,69 (m, 1 H) 3,38 (d br, J=13,45 Hz, 1 H) 2,39-2,62 (m, 1 H) 2,18-2,31 (m, 1 H) 1,94-2,08 (m, 3 H) 1,68 - 1,82 (m, 1 H) 1,44 - 1,62 (m, 2 H) 1,26 - 1,39 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 445,3 (M+H) 1
1H RMN (400 MHz, METANOLd<4>) 8 ppm 8,35 (s, 1 H) 7,79 (dd,J=8,74,1,41 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,68 Hz, 1 H) 7,41 - 7,57 (m, 5 H) 7,01 (br s, 1 H) 4,28 (s, 3 H) 3,52 - 3,81 (m, 2 H) 3,22 - 3,31 (m, 1 H) 3,15 (s, 3 H)52 -3.81 (m, 2 H) 3.22-3.31 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 2.39 (br d,J=10.76Hz, 1 H) 2.23 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 1.81 -2.11 (m, 4H) 1.29- 1.54 (m, 5 H)
LCMS (ESI+): m/z 454,2 (M+H)
Ejemplo 72. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(bencilamino)ciclohexil)-N-etil-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto 547)
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-10: A una disolución del compuesto 20 (450 mg, 1,4 mmol, 1 eq , sal HCl), ácido 5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico (284 mg, 1,6 mmol, 1,1eq)y TEA (437 mg, 4,3 mmol, 3eq)en 3 mL de DMF se añadió gota a gota HATU (656 mg, 1,7 mmol, 1,2eq)en 1,5 mL de Dm F a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 horas. Después se inactivó añadiendo 5 mL de agua y 5 mL de acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo tres veces con 12 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 8 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 6:1 a 2:1) para dar 621 mg del compuesto J-10 (1,4 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-11: A una disolución del compuesto J-10 (600 mg, 1,4 mmol, 1 eq) y NH3.H2O(385 mg, 2,7 mmol, pureza del 25 %, 2eq)en 8 mL de EtOH se añadió Pd/C (10 %, 0,8 g) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces, y después se agitó a 25 °C durante 0,5 horas con H2 (15 psi). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 350 mg del compuesto J-11 (84 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuesto547: A una disolución del compuesto J-11 (30 mg, 99 jmol, 1 eq) en 1 mL de MeoH se añadieron HOAc (594 |jg, 9,9 jmol, 0,1eq)y benzaldehído (12,6 mg, 119 jmol, 1,2eq)a 25 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min, y después se añadió NaBHaCN (6,2 mg, 99 jmol, 1 e q ). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 11,5 horas. Después se filtró y el filtrado se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar 24,7 mg del compuesto 547 (48 % de rendimiento, 98,5 % de pureza, sal<t>F<a>) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,46 - 7,55 (m, 5 H) 7,43 (dd, J=8,93, 4,40 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J=9,60, 2,38 Hz, 1 H) 7,03 (td, J=9,17, 2,57 Hz, 1 H) 6,80 (br s, 1 H) 4,22 - 4.44 (m, 3 H) 3,69 (br s, 2 H) 3,24 - 3,32 (m, 1 H) 2,37 (br d, J=10,64 Hz, 1 H) 2,23 (br d, J=11,98 Hz, 1 H) 2 ,03-2,13 (m, 1 H) 1,95 (brs, 3 H) 1,40 -1,58 (m, 2 H) 1,36 (brt, J=6,97 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 394,2 (M+H)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga al compuesto 547 utilizando los aldehídos apropiados:
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,62 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,35 - 7,52 (m, 3 H) 7,22 - 7,35 (m, 2 H) 7,03 (td, J=9,17, 2,45 Hz, 1 H) 6,79 (brs, 1 H) 4,52 (s, 2 H)52 (s, 2 H) 4,33 (sb, 1 H) 3,69 (sb, 2 H) 3,34 - 3,41 (m, 1 H) 2,30-2,43 (m, 4 H) 2,18 - 2,28 (m, 1 H) 1,79-2,12 (m, 4 H) 1,28- 1,59 (m, 5 H)
LCMS (ESI+): m/z 448,2 (M+H) 1
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 8 ppm 7,48 - 7,56 (m, 1 H) 7,43 (dd, J=8,99, 4,46 Hz, 1 H) 7,28 - 7,37 (m, 3 H) 7,23 (td, J=8,56, 2,57 Hz, 1 H) 7,03 (td, J=9,17, 2,45 Hz, 1 H) 6,80 (br s, 1 H) 4,30 (s, 3 H)30 (s, 3 H) 3,69 (br s, 2 H) 3,35 - 3,43 (m, 1 H) 2,37 (br d, J=11,00 Hz, 1 H) 2,23 (br d, J=10,88 Hz, 1 H) 2,07 (br d, J=13,20 Hz, 1 H) 1,94 (brs, 3 H) 1,40- 1,59 (m, 2 H) 1,36 (brt, J=7,03 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 412.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,64 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 1 H) 7,33 - 7,46 (m, 2 H) 7,22 - 7,32 (m, 2 H) 7,05 (s, 1 H) 7,01 (td, J=9,17, 2,57 Hz, 1 H) 6,76 (brs, 1 H) 4,50-4.55(m , 1 H) 4,33(ddr, J=10,03 Hz, 1 H) 3,66 (sdr, 2 H) 3,32 (sdr, 1 H) 2,36 (ddr, J=9,54 Hz, 1 H) 2,21 (ddr, J=10,03 Hz, 1 H) 1,77 -2,09 (m, 4 H) 1,38- 1,54 (m, 2 H) 1,33 (t, J=6,97 Hz, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 434.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 9,60 (br s, 1 H) 7,29 (dd, J=8,93, 4,30 Hz, 1 H) 7,17 - 7,24 (m, 3 H) 6,89 - 6,99 (m, 3 H) 6,40 - 6,80 (m, 1 H) 4,41 - 4,55 (m, 1 H) 373 (s, 2 H) 3,35 - 3,69 (m, 2 H) 2,61 (br s, 1 H) 2,08 (br d, J=11,25 Hz, 1 H) 1,92 (brd, J=12,57 Hz, 1 H) 1,74- 1,87 (m, 2 H) 1,36- 1,63 (m, 5 H) 1,18 (s, 1 H) 0,95- 1,09 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 412,2 (M+H)
Ejemplo 73. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(((5-ciclopropMisoxazol-3-M)metN)ammo)ciclohexM)-N-etN-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 552
Una mezcla de compuesto 1-27 (30 mg, 98,9 |jmol, 1 eq), 3-(bromometil)-5-cidopropil-isoxazol (29,9 mg, 148 |jmol, 1,5eq),TEA (30,0 mg, 297 jmol, 3eq)y KI (8.2 mg, 49 jmol, 0,5 eq) en 1 mL de DMF se desgasificó y purgó con N2 3 veces, y después la mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas bajo atmósfera de N2. Se filtró, y el filtrado se purificó porHPLC-prep(condición TFA) para dar 17,1 mg del compuesto 552 (29 % de rendimiento, 91,4 % de pureza, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 7,41 (dd,J=4,5,8,9 Hz, 1H), 7,30 (dd,J=2,4,9,6 Hz, 1H), 7.00 (dt,J=2,6,9,2 Hz, 1H), 6,79 (brs, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,35 (d,J=1,1Hz, 3H), 3,65 (br s, 2H), 3.36-3,31 (m, 1H), 2,34 (d,J=10,9Hz, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,34 - 1,32 (m, 2H), 1,31 (t,J=7,0Hz, 3H), 1,14 -1,11 (m, 2H), 0,95 - 0,93 (m, 2H)
LCMS (ESI+): m/z 425,2 (M+H)
El compuesto 553 se preparó análogamente usando 2-(bromometil)benzofurano-3-carbonitrilo:
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,67 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,47 - 7.40 (m, 2H), 7,33 (dd, J=4,4, 8,9 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=2,3, 9,5 Hz, 1H), 6,90 (dt, J=2,4, 9,2 Hz, 1H), 6.68 (br s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,21 (br s, 1H), 3,57 (br s, 2H), 3,33 (br s, 1H), 2,29 (br s, J=9,7 Hz, 1H), 2,13 (br s, J=7,8 Hz, 1H), 1,98- 1,83 (m, 4H), 1,40- 1,34 (m, 2H), 1,25 -1,18 (m, 3H)
LCMS (ESI+): m/z 459.1 (M+H)
Ejemplo 74. Síntesis de N-etN-N-((1S,3R)-3-(((5-(trifluorometM)isoxazol-3-M)metM)ammo)ciclohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 554*)
Procedimiento general para la preparación de los compuestosJ-12, J-12a: se añadió 1, 1, 1,2,2-pentafluoro-2-yodoetano (4,4 g, 17,8 mmol, 1 eq) en una mezcla agitada en un tubo sellado de 35 mL de acetonitrilo y 30 mL de agua a -20 °C, seguido de prop-2-in-1-ol (1 g, 17,8 mmol, 1,1 mL, 1 eq).Aesta mezclase añadieron hidrosulfito sódico (3,1 g, 17,8 mmol, 1 eq) y NaHCOs (1,5 g, 17,8 mmol, 1 eq). Tras la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 4 horas. Luego se sometió a partición entre 20 mL de agua y 40 mL de diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con 20 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida (a unos 25 °C) para dar 5,4 g del compuesto J-12 y J-12a como un líquido amarillo claro, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-13: A una mezcla de (E)-4,4,5,5,5-pentafluoro-2-yodopent-2-en-1-ol y (Z)-4,4,5,5-pentafluoro-2-yodo-pent-2-en-1-ol (5,0 g, 16,6 mmol, 1 eq) en 35 mL de EtOH (pureza del 75 %) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (2.3 g, 33,1 mmol, 2 eq), K2CO3 (11,4 g, 82,8 mmol, 5 eq), y después se agitó la mezcla a 60 °C durante 12 horas bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se sometió a partición entre 30 mL de agua y 30 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 15 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 5:1) para dar 350 mg del compuesto J-13 (rendimiento del 13 %) como un líquido amarillo claro.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-14: A una mezcla de [5-(trifluorometil)isoxazol-3-il]metanol (50 mg, 299 ^mol, 1 eq), TEA (60,6 mg, 599 ^mol, 2 eq) en 1 mL de diclorometano se enfrió a 0 °C se añadió MsCl (41 mg, 359 ^mol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 3 mL de disolución acuosa sat. de NH4Cl y 5 mL de diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con 2 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 59 mg de compuesto J-14 crudo como líquido amarillo claro, que se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación.
Procedimiento general para la preparación del compuesto554: A una mezcla del compuesto 66 (45 mg, 157 ^mol, 1 eq) y [5-(trifluorometil)isoxazol-3-il]metanosulfonato de metilo (58 mg, 236 ^mol, 1,5 eq) en 2 mL de DMF se añadió TEA (31,8 mg, 314 ^mol, 2 eq) y KI (2,6 mg, 15,7 ^mol, 0,1 eq). La reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas en atmósfera de N2. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC-prep (condición TFA) para dar un sólido blanco. El sólido se purificó de nuevo mediante TLC-pre (SiO2, eluyendo con acetato de etilo:metanol = 10:1) para dar 9,7 mg del compuesto 554 (11 % de rendimiento, 99,3 % de pureza, sal TFA) como sólido blanco.1
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,55 - 7,72 (m, 1 H) 7,55 - 7,72 (m, 1 H) 7,62 (br s, 1 H) 7,55 - 7,72 (m, 1 H) 7,31 (br dd,J=5,73,2,87 Hz, 2 H) 7,03 - 7,12 (m, 1 H) 4,72 - 4,81 (m, 1 H) 4,34 (br t,J=11.80Hz, 1 H) 3,86 - 4,01 (m, 3 H) 3,57 (q, J=6,98 Hz, 1 H) 2,48 - 2,72 (m, 1 H) 2,11 - 2,26 (m, 1 H) 1,76 - 2,05 (m, 3 H) 1,57- 1,69 (m, 1 H) 1,40- 1,54 (m, 1 H) 1,18-1,35 (m, 4 H) 0,98-1,15 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 436.1 (M+H)
Ejemplo 75. Síntesis de N-((1S,3R)-3-(bencMammo)-1-metMciclohexM)-N-etiMH-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 555*) y N-((1S,3R)-3-(bencilamino)-1-metilciclohexil)-N-etil-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 556*)
Compuesto 555, r = h
Compuesto 556, r = f
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-16: Se agitó una mezcla de N-[(1S,3R)-3-amino-1-metilciclohexil]carbamato de bencilo J-15 (150 mg, 571,8 ^mol, 1 eq), benzaldehído (79 mg, 743 ^mol, 1.3 eq), HOAc (34 mg, 572 ^mol, 1 eq) en 3 mL de MeOH se agitó durante 30 min a 25 °C, después se añadió NaBHsCN (71,9 mg, 1,1 mmol, 2 eq) y la mezcla se agitó a 25 °C durante otras 11,5 horas bajo atmósfera de N2. Se inactivó añadiendo 5 mL de solución acuosa saturada de NaHCOs, se extrajo dos veces con 10 mL de acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 180 mg de compuesto J-16 crudo como goma de color amarillo claro, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-17: Una mezcla del compuesto J-16 (180 mg, 511 ^mol, 1 eq),Boc2O (167 mg, 766 ^mol, 1,5 eq), TEA (103,3 mg, 1,0 mmol, 2 eq) en 5 mL de diclorometano se agitó a 25 °C durante 12 horas bajo atmósfera de N2. Se inactivó añadiendo 5 mL de solución acuosa de HCl 1N, se extrajo dos veces con 10 mL de diclorometano, las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el producto crudo que se purificó porTLC-prep (SiO2, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar 180 mg del compuesto J-17 (78 % de rendimiento) como una goma incolora.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-18: A una mezcla del compuesto J-17 (130 mg, 287 ^mol, 1 eq) en 3 mL de DMF enfriada a 0 °C se añadió NaH (57,4 mg, 1,4 mmol, pureza del 60 %, 5 eq) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadió EtI (134,4 mg, 862 ^mol, 3 eq). La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta 25 °C y se agitó durante otras 11,5 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 5mL de agua y 10 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó tres veces con 15 mL de agua y 5 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 140 mg de compuesto J-18 crudo como aceite amarillo, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-19: Una mezcla del compuesto J-18 (140 mg, 291 ^mol, 1 eq), Pd/C (0,1 g, 10 % de pureza) en 10 mL de EtOH y 0,5 mL de NH3.H2O (25 % de pureza) se desgasificó y purgó con H2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 horas bajo atmósfera de H2 (15 psi). La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 93 mg del compuesto crudo J-19 como una goma blanca, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-20a:
A una mezcla de benceno-1,2-diamina (0,1 g, 924,7 ^mol, 1 eq) en 3 mL de diclorometano enfriado a 0 °C se añadió metil 2,2,2-tricloroetanimidato (212 mg, 1,2 mmol, 1,3 eq) y TFA (264 mg, 2,3 mmol, 2,5 eq) sucesivamente. A continuación, la mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 280 mg de compuesto J-20a crudo (sal TFA) como una goma amarilla.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-22a: Una mezcla del compuesto J-19 (20 mg, 58 ^mol, 1 eq), 2-(triclorometil)-1H-benzimidazol J-20a (24,2 mg, 69,3 ^mol, 1,2 eq, sal TFA), y K2CO3 (79,8 mg, 577 ^mol, 10 eq) en 1 mL de acetonitrilo y 0,5 mL de agua se agitó a 50 °C durante 1 hora bajo atmósfera de N2 . A la mezcla se añadieron 3 mL de agua; se extrajo dos veces con 5 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el producto crudo que se purificó por TLC-prep (SO2, eluyendo con éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar 25 mg del compuesto J-22a (51 |jmol, 88 % de rendimiento) como una goma incolora.
Procedimiento general para la preparación del compuesto555: Una mezcla del compuesto J-22a (25 mg, 51 jmol, 1 eq) en 0,3 mL de TFAy 2 mL de diclorometano se agitó a 25 °C durante 1 hora bajo atmósfera de N2. Se evaporó a presión reducida para dar 22 mg del compuesto 555 (rendimiento del 80 %, pureza del 93,9 %, sal TFA) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,62 - 7,69 (m, 2 H) 7,41 - 7,54 (m, 5 H) 7,32 - 7,40 (m, 2 H) 4,19 -4,32 (m, 2 H) 3,76 - 3,90 (m, 2 H) 3,36 - 3.49 (m, 1 H) 3,09 (db br,J=11,69Hz, 1 H) 2,26 (db br, J=10,80 Hz, 1 H) 1,93-2,17 (m, 4 H) 1,61 -1,76 (m, 4 H) 1,47 (qd, J=12,53, 3,86 Hz, 1 H) 1,16-1,30 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 391.3 (M+H)
El compuesto 556 se preparó de forma análoga acoplando 5-fluoro-2-(triclorometil)-1H-benzoimidazol con la amina J-19, seguido de desprotección. el 5-fluoro-2-(triclorometil)-1H-benzoimidazol se obtuvo mediante los procedimientos descritos anteriormente para dar:
1H RMN (400 MHz, METANOLd4) 5 ppm 7,62 (dd, J=8,82, 4,63 Hz, 1 H) 7,44 - 7,53 (m, 5 H) 7,32 (dd, J=8,93, 2,32 Hz, 1 H) 7,12 (td, J=9,32, 2,54 Hz, 1 H) 4,20 - 4,32 (m, 2 H) 3,84 - 3,98 (m, 2 H) 3,36 - 3,50 (m, 1 H)36 -3,50 (m, 1 H) 3,10 (dbr, J=11,69Hz, 1 H) 2,26 (dbr, J=11,69Hz, 1 H) 2,09 - 2,18 (m, 2 H) 1,93 - 2,08 (m, 2 H) 1,63 -1,76 (m, 4 H) 1,46 (qd,J=12,50,4,19 Hz, 1 H) 1,18-1,29 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 409.3 (M+H)
Ejemplo 76. Síntesis de 5-azido-N-etM-N-((1S,3R)-3-((4-(prop-2-m-1-Moxi)bencM)ammo)cidohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 557)
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-23: A una disolución de 4-nitrobenceno-1,2-diamina (1 g, 6,5mmol, 1 eq) en 15 mL de diclorometano se añadió 2,2,2-tricloroetanimidato de metilo (1,5 g, 8,5mmol, 1,1 mL, 1,3 eq) y TFA(1,8 g, 16,3 mmol, 1,2 mL, 2,5 eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. Se evaporó a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (SO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 8:1) para dar 1,8 g del compuesto J-23 (71 % de rendimiento, sal TFA) como sólido blanco.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-24: Una mezcla de N-[(1R,3S)-3-(etilamino)ciclohexil]carbamato de bencilo 20 (260 mg, 831,1 jmol, 1 eq, sal de HCl), compuesto J-23 (393 mg, 997 jmol, 1,2 eq, sal de TFA), K2CO3 (1,7 g, 12.4 mmol, 15 eq) en 10 mL de acetonitrilo y 5 mL de H2O se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 60 °C durante 4 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 10 mL de agua helada y 60 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 15 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 0,4 g de compuesto J-24 crudo como sólido marrón, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-25: A una disolución del compuesto J-24 (150 mg, 322 |jmol, 1 eq) en 5 mL de EtOH y 2 mL de H2Ose añadió Fe (89,9 mg, 1,6 mmol, 5 eq) y NH4Cl(172 mg, 3,2 mmol, 10 eq). La mezcla se agitó a 80 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió enH2O y se extrajo con 30 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida para dar 140 mg de compuesto J-25 crudo como una goma marrón, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-26: A una mezcla del compuesto J-25 (140 mg, 321 jmol, 1 eq) en 3 mL de HCl (6m ) enfriado a 0 °C se añadió gota a gota NaNO2 (44,3 mg, 643 jmol, 2 eq) en 0,6 mL de H2O y la mezcla se agitó durante 30 min. La sal de diazonio resultante se añadió a una solución enfriada de NaN3 (104,5 mg, 1,6 mmol, 5 eq), NaOAc (264 mg, 3,2 mmol, 10 eq) en 2,4 mL de H2O. La mezcla se calentó gradualmente hasta 25 °C y se agitó durante 1,5 horas más. Se particionó entre 15 mL de acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con 10 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 160 mg de compuesto J-26 crudo (sal HCl) como una goma roja, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-27: A una solución del compuesto J-26 (160 mg, 321 jmol, 1 eq, sal HCl) se añadió HBr (15,7 g, 78,0 mmol, 10,6 mL, pureza del 40 %, 243 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. Se basificó con NaOH 4M hasta pH~1 1, se extrajo con 80 mL de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 15 mL de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 0,1 g de compuesto J-27 crudo como sólido marrón, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuesto557: A una solución del compuesto J-27 (50 mg, 153 jmol, 1 eq) y 4-prop-2-inoxibenzaldehído (24,4 mg, 153 jmol, 1 eq) en 1 mL de MeOH se añadió HOAc (9,1 mg, 153 jmol, 1 eq). La mezcla se agitó durante 0,5 horas a 25 °C. Se añadió NaBHaCN (14,4 mg, 229 jmol, 1,5 eq) a la mezcla, y ésta se agitó a 25 °C durante 11,5 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 6 mL de agua y 12 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 5 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificópor HPLC-prep(condición neutra) para dar 14,7 mg del compuesto 557 (18 % de rendimiento, 90,3 % de pureza) como sólido rosa.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,42 - 7,78 (m, 1 H) 7,09 - 7,24 (m, 3 H) 6,94 (br d, J=8,68 Hz, 1 H) 6,85 (br d, J=8,31 Hz, 2 H) 5,83 (brt, J=11,74 Hz, 1 H)4,60 (dd, J=4,77, 2,20 Hz, 2 H) 4,51 (brt, J=12.04 Hz, 1 H) 4,18 (q, J=6,81 Hz, 1 H) 3,71 (d, J=5,62 Hz, 2 H) 3,52 (q, J=6,81 Hz, 1 H) 2,62 - 2,80 (m, 1 H) 2.43 (br s, 1 H) 2,03-2,25 (m, 1 H) 1,74- 1,99 (m, 4 H) 1,40- 1,50 (m, 2 H) 1,23-1,31 (m, 3 H) 0,95-1,11 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 472,2 (M+H)
El compuesto 558 sepreparó análogamente por aminación reductora usando 3-(prop-2-in-1-iloxi)benzaldehído:
Compuesto 558
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)8 ppm 7,42-7,76 (m, 1 H) 7,09-7,27 (m, 2 H) 6,93 (dd, J=8,68, 1,71 Hz, 1 H) 6.83 -6,90 (m, 2 H) 6,79 (brt, J=7,58 Hz, 1 H) 5,81 (brt, J=11,31 Hz, 1 H) 4,60 (s, 2 H) 4 ,43-4,54 (m, 1 H) 4.18 (q, J=6,68 Hz, 1 H) 3,76 (br d, J=7,09 Hz, 2 H) 3,53 (q, J=6,93 Hz, 1 H) 2,61 - 2,80 (m, 1 H) 2,45 (br d, J=1.96 Hz, 1 H) 2,05-2,25 (m, 1 H) 1,73-2,00 (m, 4 H) 1,35- 1,62 (m, 2 H) 1,27 (brt, J=6,48 Hz, 3 H) 0,94-1,13 (m, 1 H)
Los compuestos 559 y 560 se sintetizaron de forma análoga al compuesto 558 utilizando 3-nitrobenceno-1,2-diamina como material de partida.
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 3 H) 6,81 - 6,88 (m, 2 H) 6,77 (br s, 1 H) 5,96 (br s, 1 H)96 (br s, 1 H) 4,60 (d,J=2,43Hz, 2 H) 4,46 - 4,56 (m, 1 H) 4,15 (q,J=6,91Hz, 1 H) 3,66 - 3,74 (m, 2 H) 3,47 - 3,55 (m, 1 H) 3.51 (q, J=6,98 Hz, 1 H) 2,78 (brt, J=11,03 Hz, 1 H) 2,63 - 2,71 (m, 1 H) 2,41 - 2,46 (m, 1 H)2,11 (brdd,J=17,75,12.02 Hz, 1 H) 1,93 (ddb, J=11,47 Hz, 1 H) 1,77- 1,85 (m, 2 H) 1,42- 1,57 (m, 3 H) 1,22- 1,32 (m, 3 H) 0,97-1,11 (m, 1H)
LCMS (ESI+): m/z 472,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 7,12 - 7,22 (m, 3 H) 6,85 - 6,90 (m, 2 H) 6,71 - 6,82 (m, 2 H) 5,97 (br s, 1 H) 4,60 (dd, J=10,91, 2,32 Hz, 2 H)60 (dd,J=10,91,2,32 Hz, 2 H) 4,51 (brt, J=11,69Hz, 1 H) 4,15 (q, J=7,06 Hz, 1 H) 3,75 (d, J=4,19 Hz, 2 H) 3.47- 3,57 (m, 1 H) 2,78 (brt,J=10,80Hz, 1 H) 2,66 (brt, J=11,14 Hz, 1 H) 2,45 (dt,J=16,59,2,29 Hz, 1 H) 2,07 - 2.17 (m, 1 H) 1,92 - 1,97 (m, 1 H) 1,76 - 1,87 (m, 2 H) 1,40- 1,58 (m, 3 H) 1,22- 1,32 (m, 3 H) 0,95-1,11 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 472,2 (M+H)
Ejemplo 77. Síntesis de N-etN-5-mtro-N-((1S,3R)-3-((4-(prop-2-m-1-Noxi)bencN)ammo)cidohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 561) y 5-ammo-N-etN-N-((1S,3R)-3-((4-(prop-2-m-1-Moxi)bencM)ammo)cidohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 562)
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-28: A una solución del compuesto J-24 (0,2 g, 430 |jmol, 1 eq) se añadió HBr (21,1 g, 104 mmol, 14,1 mL, 40 % de pureza, 243 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se basificó con NaOH 4M hasta pH~1 1, se sometió a partición entre 15 mL de agua y 90 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 15 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 0,1 g de compuesto J-28 crudo como sólido amarillo, que se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación.
Procedimiento general para la preparación del compuesto561: A una disolución del compuesto J-28 (0,1 g, 302 pmol, 1 eq) y 4-prop-2-inoxibenzaldehído (48,3 mg, 302 pmol, 1 eq) en 2 mL de MeOH se añadió HOAc (18,1 mg, 302 pmol, 1 eq) a 25 °C. La mezcla se agitó durante 0,5 horas a 25 °C. Se añadió NaBH3CN(28,4 mg, 453 pmol, 1,5 eq) a la mezcla, y la mezcla se agitó a 25 °C durante 11,5 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 6 mL de agua y 12 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 5 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 120 mg de compuesto 561 en crudo .40 mg del producto crudo se purificaron por TLC-pre (SÍO2, eluyendo con acetato de etilo:metanol = 10:1) para dar 10,6 mg del compuesto 561 (rendimiento del 7%, pureza del 98,1 %) como sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 8,60 (br s, 1 H) 8,19 (dd, J=8,82, 2,20 Hz, 1 H) 7,58 - 7,69 (m, 1 H) 7,14 - 7,19 (m, 2 H)14 - 7,19 (m, 2 H) 6,78-6,92 (m, 2 H) 5,75 (brt, J=11,91 Hz, 1 H) 4,60 (dd, J=12,90, 2,32 Hz, 2 H) 4,48 - 4.56 (m, 1 H) 4,19 (q, J=6,91 Hz, 1 H) 3,72 (d, J=7,06 Hz, 2 H) 3,57 (q, J=7,13 Hz, 1 H) 2,66 - 2,79 (m, 2 H) 2,40 - 2.45 (m, 1 H) 2,07 - 2,26 (m, 1 H) 1,78 - 2,02 (m, 3 H) 1,50 - 1,65 (m, 2 H) 1,25 -1,35 (m, 3 H) 0,97- 1,22 (m, 2 H)
LCMS (ESI+): m/z 476,3 (M+H)
Además: 80 mg del producto crudo se purificaron por TLC-pre (SiO2, eluyendo con acetato de etilo:metanol = 10:1) para dar 60 mg del compuesto 561 , que se utilizó directamente en el paso siguiente.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 562:Una mezcla del compuesto 561 (60 mg, 126 pmol, 1 eq), Fe (35,2 mg, 631 pmol, 5 eq), NH4Cl(67,5 mg, 1,2 mmol, 10 eq) en 2 mL de EtOH y 0,8 mL de H2Ose desgasificó y purgó con N23 veces, y después la mezcla se agitó a 80 °C durante 0,5 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se filtró y el licor de filtración se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC-prep (condición neutra) para dar 21,8 mg del compuesto 562 (37 % de rendimiento, 94,6 % de pureza) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 7,40 - 7,55 (m, 3 H) 7,06 (br s, 2 H) 6,80 - 6,94 (m, 2 H) 4,48 - 4,81 (m, 3 H) 4,20 (br s, 2 H) 4,00 (br s, 1 H) 3,48 - 3.70 (m, 1 H)3,37(brs, 1 H) 3,11 - 3,28 (m, 1 H)2,97(t, J=2,38 Hz, 1 H) 2,31 -2,50 (m, 1 H)2,19 (brs, 1 H) 1,63-2,12 (m, 4 H) 1,44 (brs, 2 H) 1,19-1,38 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 446,3 (M+H)
Los compuestos 563 y 564 se prepararon análogamente mediante aminación reductora utilizando 3-(prop-2-in-1-iloxi)benzaldehído, y luego se redujeron mediante polvo de hierro.
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 8,53 - 8,65 (m, 1 H) 8,23 (dd, J=8,93, 1,96 Hz, 1 H) 7,69 - 7,80 (m, 1 H) 7,20 - 7,34 (m, 1 H) 6,87 - 7,08 (m, 3 H) 4,67 - 4,82 (m, 3 H) 4,28 - 4,41 (m, 1 H) 3,93 - 4.01 (m, 1 H) 3,81 - 3,92 (m, 2 H) 3,54 - 3,68 (m, 1 H) 2,87 - 3,00 (m, 1 H) 2,58 - 2,85 (m, 1 H) 2,17 - 2,34 (m, 1 H) 1,84 -2,00 (m, 3 H) 1,49-1,81 (m, 2 H) 1,24- 1,37 (m, 4 H) 1,05-1,22 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 476.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 10.26 (brs, 1 H) 7.57 (brdd, J=17.97, 7.83 Hz, 1 H) 7.21 -7.26 (m, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 2 H) 6.87 (br d, J=9.04 Hz, 1 H) 6.67 - 6.76 (m, 2 H) 5.91 (br s, 1 H) 4.69 (dd, J=8.93, 1.87 Hz, 2 H) 4.50 (br s, 1 H) 4.24 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 3.84 (br d, J=3.31 Hz, 2 H) 3.69 - 3.79 (m, 1 H) 3.53 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 2.67 - 2.87 (m, 1 H) 2.54 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 2.10 - 2.32 (m, 1 H) 1.78 - 2.06 (m, 4 H) 1.39- 1.49 (m, 1 H) 1.22- 1.36 (m, 4 H) 1.13 (brd, J=8.60 Hz, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 446,3 (M+H)
Los compuestos 565, 566, 567 y 568se sintetizaron de forma análoga utilizando un intermedio de bencimidazol 4-nitro sustituido como material de partida.
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 8,21 (d,J=8,38 Hz, 1H) 8,02 - 8,12 (m, 1 H) 7,37 (td,J=8,05,3,31 Hz, 1 H) 7,18 (br d,J=2.87Hz, 2 H) 6,86 (t, J=8,93 Hz, 2 H) 5,57 (brt,J=11,69Hz,1 H) 4,57 - 4,63 (m, 2 H) 4,44 (br s, 1 H) 4,11 (q, J=7,13 Hz, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 3,50 (q, J=7,06 Hz, 1 H) 2,64 - 2,73 (m, 1 H) 2,43 -2,46 (m, 1 H) 2,18 (br d, J=9,48 Hz, 1 H) 2,09 (br d, J=9.92 Hz, 1 H) 1,93 (ddr,J=12,79Hz, 1 H) 1,77 - 1,86 (m, 2 H) 1,37- 1,57 (m, 3 H) 1,26 (dt,J=16,37,7,14 Hz, 3 H) 0,97-1,12 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 476,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 8,21 (d, J=8,16 Hz, 1 H) 8,03 - 8,12 (m, 1 H) 7,37 (t, J=8,16 Hz, 1 H) 7,15 - 7.19 (m, 1 H) 7,15 - 7,19 (m, 1 H) 6,77-6 ,92 (m, 3 H) 5,57 (brt, J=12,24 Hz, 1 H) 4,62 (dd,J=13,23,1,98 Hz, 2 H) 4,43 (brt,J=12.02Hz, 1 H)4,11 (q, J=6,84 Hz, 1 H) 3,77 (s, 2 H) 3,50 (q, J=6,98 Hz, 1 H) 2,63 - 2,75 (m, 1 H) 2,46 (br d, J=13,23 Hz, 1 H) 2.05 - 2,23 (m, 1 H) 2,05 - 2,23 (m, 1 H) 1,74 - 1,97 (m, 3 H) 1,34-1,61 (m, 3 H) 1,18-1,31 (m, 3 H) 0,97-1,11 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 476,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 10,78 -11,13 (m, 1 H) 7,17 (br d, J=8,60 Hz, 2 H) 7,04 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 6,77 - 6.87 (m, 3 H) 6,45 (br d, J=7,72 Hz, 1 H) 5,84 (brt, J=11,80 Hz, 1 H) 4,57 - 4,62 (m, 2 H) 4,46 - 4,56 (m, 1 H) 4,29 (br s, 1 H) 4,10 - 4.22 (m, 1 H) 3,71 (d, J=8,16 Hz, 2 H) 3,45 - 3,55 (m, 1 H) 2,62 - 2,74 (m, 1 H) 2,44 (q, J=2,43 Hz, 1 H) 2,41 - 2,46 (m, 1 H) 2.04 - 2,25 (m, 1 H) 1,93 (d br,J=13,45Hz, 1 H) 1,76 -1,87 (m, 2 H) 1,35- 1,56 (m, 3 H) 1,17-1,31 (m, 3 H) 0,98-1,12 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 446,3 (M+H) 1
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 10,62 - 10,94 (m, 1 H) 7,14 - 7,19 (m, 1 H) 7,04 (brt, J=7,83 Hz, 1 H) 6,85 - 6.90 (m, 2 H) 6,76 - 6,85 (m, 2 H) 6,46 (dd, J=7,50, 2,87 Hz, 1 H) 5,82 (brt, J=11,69Hz, 1 H) 4,61 (dd, J=7,83, 2,32 Hz, 2 H) 4,45 - 4.55 (m, 1 H) 4,11 - 4,33 (m, 2 H) 3,76 (d, J=7,28 Hz, 2 H) 3,49 (q, J=6,76 Hz, 1 H) 2,62 - 2,75 (m, 1 H) 2,41 - 2,48 (m, 1 H) 2.05 - 2,26 (m, 1 H) 1,86 - 1,96 (m, 2 H) 1,75 - 1,86 (m, 1 H) 1,35- 1,56 (m, 3 H) 1,20-1,31 (m, 3 H) 0,98-1,11 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 446,3 (M+H)
Ejemplo 78. Síntesis de N-etil-N-((3R,5S)-5-(((R)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-mden-1-il)ammo)tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 569*)
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-30: Se agitó una mezcla de 5-fluoroindan-1-ona, J-29, (5 g, 33 mmol, 1 eq), (R)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (5 g, 41 mmol, 1,2 eq) y Ti(Oi-Pr)4 (11,4 g, 40,0 mmol, 11,8 mL, 1,2 eq) en 50 mL de THF durante 28 horas a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con 200 mL de acetato de etilo y 5 mL de salmuera. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con 200 mL de acetato de etilo y 5 mL de salmuera. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etilo = 8:1 a 5:1) para dar 1,7 g del compuesto J-30 (20 % de rendimiento) como sólido negro.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-31: A una disolución de (NE)-N-(5-fluoroindan-1-ilideno)-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,7 g, 6,7 mmol, 1,0 eq) y Ti(i-PrO)4 (191 mg, 671 pmol, 198,7 pL, 0,1 eq) en 15,0 mL de THF se añadió NaBH4 (762 mg, 20,1 mmol, 3,0 eq) y la reacción se calentó a 15,0 mL de<t>H<f>.1 eq) en 15,0 mL de THF se añadió NaBH4 (762 mg, 20,1 mmol, 3,0 eq) en porciones a -50 °C y la reacción se calentó a 15 °C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 1 mL de MeOH y se concentró para obtener el residuo. A continuación, el residuo se disolvió en 10 mL de diclorometano y se lavó con 20 mL de NH4Cl saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,8 g de compuesto J-31 crudo como sólido gris, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-32: Se agitó una solución de N-[(1R)-5-fluoroindan-1-il]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1.5 g, 5.9 mmol, 1.0 eq) en 20 mL de HCl/MeOH (4M) durante 1 hora a 15 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 1.1 g de compuesto J-32 crudo (sal HCl) como sólido amarillo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 1.1 g del compuesto crudo J-32 (sal HCl) como un sólido amarillo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-33: A una disolución de (1R)-5-fluoroindan-1-amina, J-32, (980 mg, 5,2 mmol, 1 eq, sal HCl) en 10 mL de 1,2-dicloroetano se añadió TEA (529 mg, 5,2 mmol, 727 pL, 1 eq) para neutralizarla a 15°C. Después se añadió tetrahidropirano-3,5-diona (596 mg, 5,2 mmol, 1 eq) y HOAc (31,4 mg, 522 pmol, 0,1 eq). La reacción se agitó durante 1 hora a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (SO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 0:1) para dar 820 mg del compuesto J-33 (63 % de rendimiento) como sólido amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-34: A una disolución de 3-[(1R)-5-fluoroindan-1-il]amino]-2H-piran-5-ona, J-33, (350 mg, 1,4 mmol, 1 eq), TEA(430 mg, 4,3 mmol, 589 pL, 3 eq) y<d>M<a>P (34,6 mg, 283.1 pmol, 0,20 eq) en 2 mL de 1,2-dicloroetano se añadió Boc2O(618 mg, 2,8 mmol, 650 pL, 2 eq) a 15 °C y la reacción se agitó durante 12 horas a 30 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (SÍO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 15:1 a 8:1) para dar 800 mg del compuesto J-34 (74 % de rendimiento, 91 % de pureza) como una goma rojo-marrón.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-35: A una solución de N-[(1R)-5-fluoroindan-1-il]-N-(5-oxo-2H-piran-3-il) carbamato de terc-butilo, J-34, (650 mg, 1,9 mmol, 1 eq) y Na2CO3 (198 mg, 1,9 mmol) en 15 mL de EtOH se añadió Pd/C (0,3 g, pureza del 10 %) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces y se agitó con H2 (50 psi) a 30 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo: acetato de etilo = 100:1 a 3:1) para dar 340 mg del compuesto J-35 (rendimiento del 52 %) como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-36: A una solución de N-[(1R)-5-fluoroindan-1-il]-N-(5-hidroxitetrahidropiran-3-il)carbamato de terc-butilo, J-35, (450 mg, 1,3 mmol, 1 eq) en 5 mL de diclorometano se añadió DMP (1,1 g, 2,6 mmol, 2 eq) por porciones a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 12 horas. Tras la adición, la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con 5 mL de Na2SO3 saturado y 5 mL de NaHCO3 saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (SO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1 a 8:1) para dar 290 mg del compuesto J-36 (65 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-37: A una solución de N-[(1R)-5-fluoroindan-1-il]-N-(5-oxotetrahidropiran- 3-il)carbamato de terc-butilo, J-36, (200 mg, 572 pmol, 1 eq) en 2 mL de MeOH se añadió AcOH (3,4 mg, 57,2 pmol, 0,1 eq) y etanamina (51,6 mg, 1,1 mmol, 2 eq) a 25 °C . Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y, a continuación, se añadió NaBH3CN(54,0 mg, 859 pmol, 1,5 eq). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 hora. Después se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó porTLC-prep (SiO2, eluyendo con éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar 160 mg del compuesto J-37 (74 % de rendimiento) como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación de los compuestosJ-38a y J-38b: A una disolución del compuesto J-37 (170 mg, 449 pmol, 1 eq), ácido 1H-benzimidazol-2-carboxílico (80,1 mg, 494 pmol, 1,1 eq) y TEA (136,4 mg, 1,4 mmol, 188 pL, 3 eq) en 2 mL de DMF se añadió gota a gota HATU (205 mg, 539 pmol, 1,2 eq) en 1 mL de DMF a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 5 horas. Luego se sometió a partición entre 2 mL de agua y 6 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 9 mL de agua y 6 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por TLC-prep (SO2, eluyendo con éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 110 mg del compuesto cis-forma J-38a (47 % de rendimiento) como una goma incolora y 25 mg del compuestotrans-formaJ-38b (11 % de rendimiento) como una goma incolora.
(Nota:la configuración de dos isómeros se asignó al azar)
Procedimiento general para la preparación del compuesto569: Una mezcla del compuesto J-38a (110 mg, 211 pmol, 1 eq) y TFA(308 mg, 2,7 mmol, 0,2 mL) en 1 mL de diclorometano se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó porHPLC-prep(condición TFA) para dar 20,1 mg del compuesto 569 (20 % de rendimiento, sal TFA) como sólido blanco.(Nota:la configuración se asignó aleatoriamente)
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 7,68 (s, br, 2 H) 7,30 - 7,53 (m, 3 H) 7,03 (s, br, 2 H) 5,36 (s, br, 1 H) 4,48 - 4,69 (m, 1 H) 3,93 - 4.41 (m, 3 H) 3,52 - 3,90 (m, 3 H) 3,05 - 3,21 (m, 2 H) 2,92 (sdr, 1 H) 2,35 - 2,70 (m, 2 H) 1,79-2,31 (m, 2 H) 1,21 -1,37 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 423.3 (M+H)
Ejemplo 79: Ensayo de eficacia in v itro de compuestos ejemplares
Se evaluó la eficacia de compuestos ejemplares de la invención en la inhibición de inclusiones de TDP-43 mediante un ensayo de concentración-respuesta. Brevemente, las células PC12 que expresan de forma estable una forma mutante de TDP-43 marcada con GFP (TDP'43Q331K::eGFP) se pretrataron durante 1 hora con compuestos ejemplares y se estresaron con 15 pM de arsenito sódico durante 23 horas para inducir la agregación de TDP-43. El efecto inhibidor sobre la agregación de TDP-43 se midió mediante microscopía de fluorescencia. La proporción de células con agregados de TDP-43 se calculó basándose en el número total de células con expresión detectable de GFP Se generó una curva dosis-respuesta de 10 puntos y se determinó el IC50 para cada compuesto ensayado, que se resume en la Tabla 2 a continuación. En la tabla, "A" indica un IC50 inferior a 100 nM, "B" indica un IC50 comprendido entre 100 nM y 500 nM; "C" indica un IC50 comprendido entre 500 nM y 2 pM; y "D" indica un IC50 superior a 2 pM.
Tabla 2: Eficacia de compuestos ejemplares
Procedimiento general para la preparación del compuesto557: A una solución del compuesto J-27 (50 mg, 153 |jmol, 1 eq) y 4-prop-2-inoxibenzaldehído (24,4 mg, 153 jmol, 1 eq) en 1 mL de MeOH se añadió HOAc (9,1 mg, 153 jmol, 1 eq). La mezcla se agitó durante 0,5 horas a 25 °C. Se añadió NaBHaCN (14,4 mg, 229 jmol, 1,5 eq) a la mezcla, y ésta se agitó a 25 °C durante 11,5 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 6 mL de agua y 12 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 5 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó porHPLC-prep(condición neutra) para dar 14,7 mg del compuesto 557 (18 % de rendimiento, 90,3 % de pureza) como sólido rosa.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,42 - 7,78 (m, 1 H) 7,09 - 7,24 (m, 3 H) 6,94 (br d, J=8,68 Hz, 1 H) 6,85 (br d, J=8,31 Hz, 2 H) 5,83 (brt, J=11,74 Hz, 1 H) 4,60 (dd, J=4,77, 2,20 Hz, 2 H) 4,51 (brt, J=12.04 Hz, 1 H) 4,18 (q, J=6,81 Hz, 1 H) 3,71 (d, J=5,62 Hz, 2 H) 3,52 (q, J=6,81 Hz, 1 H) 2,62 - 2,80 (m, 1 H) 2.43 (br s, 1 H) 2,03 - 2,25 (m, 1 H) 1,74 - 1,99 (m, 4H) 1,40 - 1,50 (m, 2 H) 1,23 - 1,31 (m, 3 H) 0,95 - 1,11 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 472,2 (M+H)
El compuesto 558 sepreparó análogamente por aminación reductora usando 3-(prop-2-in-1-iloxi)benzaldehído:
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)8 ppm 7,42-7,76 (m, 1 H) 7,09-7,27 (m, 2 H) 6,93 (dd, J=8,68, 1,71 Hz, 1 H) 6.83 -6,90 (m, 2 H) 6,79 (brt, J=7,58 Hz, 1 H) 5,81 (brt, J=11,31 Hz, 1 H) 4,60 (s, 2 H) 4 ,43-4,54 (m, 1 H) 4.18 (q, J=6,68 Hz, 1 H) 3,76 (br d, J=7,09 Hz, 2 H) 3,53 (q, J=6,93 Hz, 1 H) 2,61 - 2,80 (m, 1 H) 2,45 (br d, J=1.96 Hz, 1 H) 2,05-2,25 (m, 1 H) 1,73-2,00 (m, 4H) 1,35- 1,62 (m, 2 H) 1,27 (brt, J=6,48 Hz, 3 H) 0,94-1,13 (m, 1 H)
Los compuestos 559 y 560 se sintetizaron de forma análoga al compuesto 558 utilizando 3-nitrobenceno-1,2-diamina como material de partida.
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 3 H) 6,81 - 6,88 (m, 2 H) 6,77 (br s, 1 H) 5,96 (br s, 1 H)96 (br s, 1 H) 4,60 (d,J=2,43Hz, 2 H) 4,46 - 4,56 (m, 1 H) 4,15 (q,J=6,91Hz, 1 H) 3,66 - 3,74 (m, 2 H) 3,47 - 3,55 (m, 1 H) 3.51 (q, J=6,98 Hz, 1 H) 2,78 (brt, J=11,03 Hz, 1 H) 2,63 - 2,71 (m, 1 H) 2,41 - 2,46 (m, 1 H)2,11 (brdd,J=17,75,12.02 Hz, 1 H) 1,93 (ddb, J=11,47 Hz, 1 H) 1,77- 1,85 (m, 2 H) 1,42- 1,57 (m, 3 H) 1,22- 1,32 (m, 3 H) 0,97-1,11 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 472,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 7,12 - 7,22 (m, 3 H) 6,85 - 6,90 (m, 2 H) 6,71 - 6,82 (m, 2 H) 5,97 (br s, 1 H) 4,60 (dd, J=10,91, 2,32 Hz, 2 H)60 (dd,J=10,91,2,32 Hz, 2 H) 4,51 (brt, J=11,69Hz, 1 H) 4,15 (q, J=7,06 Hz, 1 H) 3,75 (d, J=4,19 Hz, 2 H) 3.47- 3,57 (m, 1 H) 2,78 (brt,J=10,80Hz, 1 H) 2,66 (brt, J=11,14 Hz, 1 H) 2,45 (dt, J=16,59, 2,29 Hz, 1 H) 2,07 - 2.17 (m, 1 H) 1,92 - 1,97 (m, 1 H) 1,76 - 1,87 (m, 2 H) 1,40- 1,58 (m, 3 H) 1,22- 1,32 (m, 3 H) 0,95-1,11 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 472,2 (M+H)
Ejemplo 77. Síntesis de N-etN-5-mtro-N-((1S,3R)-3-((4-(prop-2-m-1-Noxi)bencN)ammo)cidohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 561) y 5-ammo-N-etN-N-((1S,3R)-3-((4-(prop-2-m-1-Moxi)bencM)ammo)cidohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 562
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-28: A una solución del compuesto J-24 (0,2 g, 430 |jmol, 1 eq) se añadió HBr (21,1 g, 104 mmol, 14,1 mL, 40 % de pureza, 243 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se basificó con NaOH 4M hasta pH~11, se sometió a partición entre 15 mL de agua y 90 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 15 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 0,1 g de compuesto J-28 crudo como sólido amarillo, que se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación.
Procedimiento general para la preparación del compuesto561: A una disolución del compuesto J-28 (0,1 g, 302 pmol, 1 eq) y 4-prop-2-inoxibenzaldehído (48,3 mg, 302 pmol, 1 eq) en 2 mL de MeOH se añadió HOAc (18,1 mg, 302 pmol, 1 eq) a 25 °C. La mezcla se agitó durante 0,5 horas a 25 °C. Se añadió NaBH3CN(28,4 mg, 453 pmol, 1,5 eq) a la mezcla, y la mezcla se agitó a 25 °C durante 11,5 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre 6 mL de agua y 12 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 5 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 120 mg de compuesto 561 en crudo .40 mg del producto crudo se purificaron por TLC-pre (SiO2, eluyendo con acetato de etilo:metanol = 10:1) para dar 10,6 mg del compuesto 561(rendimientodel 7 % , pureza del 98,1 %) como sólido amarillo.1
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 8,60 (br s, 1 H) 8,19 (dd, J=8,82, 2,20 Hz, 1 H) 7,58 - 7,69 (m, 1 H) 7,14 - 7,19 (m, 2 H) 5,75 (brt, J=11,91 Hz, 1 H) 4,60 (dd, J=11,91 Hz, 1 H)14 - 7,19 (m, 2 H) 6,78 - 6,92 (m, 2 H) 5,75 (brt, J=11,91 Hz, 1 H) 4,60 (dd, J=12,90, 2,32 Hz, 2 H) 4,48 - 4.56 (m, 1 H) 4,19 (q, J=6,91 Hz, 1 H) 3,72 (d, J=7,06 Hz, 2 H) 3,57 (q, J=7,13 Hz, 1 H) 2,66 - 2,79 (m, 2 H) 2,40 - 2.45 (m, 1 H) 2,07 - 2,26 (m, 1 H) 1,78 - 2,02 (m, 3 H) 1,50 - 1,65 (m, 2 H) 1,25 - 1,35 (m, 3 H) 0,97 - 1,22 (m, 2 H)
LCMS (ESI+): m/z 476,3 (M+H)
Además: 80 mg del producto crudo se purificaron porTLC-pre (SO2, eluyendo con acetato de etilo:metanol = 10:1) para dar 60 mg del compuesto 561 , que se utilizó directamente en el paso siguiente.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 562:Una mezcla del compuesto 561 (60 mg, 126 pmol, 1 eq), Fe (35,2 mg, 631 pmol, 5 eq), NH4Cl(67,5 mg, 1,2 mmol, 10 eq) en 2 mL de EtoH y 0,8 mL de H2Ose desgasificó y purgó con N23 veces, y después la mezcla se agitó a 80 °C durante 0,5 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se filtró y el licor de filtración se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC-prep (condición neutra) para dar 21,8 mg del compuesto 562 (37 % de rendimiento, 94,6 % de pureza) como sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 7,40 - 7,55 (m, 3 H) 7,06 (br s, 2 H) 6,80 - 6,94 (m, 2 H) 4,48 - 4,81 (m, 3 H) 4,20 (br s, 2 H) 4,00 (br s, 1 H) 3,48 - 3.70 (m, 1 H)3,37(brs, 1 H) 3,11 - 3,28 (m, 1 H)2,97(t, J=2,38 Hz, 1 H) 2,31 -2,50 (m, 1 H)2,19 (brs, 1 H) 1,63-2,12 (m, 4 H) 1,44 (brs, 2 H) 1,19-1,38 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 446,3 (M+H)
Los compuestos 563 y 564 se prepararon análogamente mediante aminación reductora utilizando 3-(prop-2-in-1-iloxi)benzaldehído, y luego se redujeron mediante polvo de hierro.
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 8,53 - 8,65 (m, 1 H) 8,23 (dd, J=8,93, 1,96 Hz, 1 H) 7,69 - 7,80 (m, 1 H) 7,20 - 7,34 (m, 1 H) 6,87 - 7,08 (m, 3 H) 4,67 - 4,82 (m, 3 H) 4,28 - 4,41 (m, 1 H) 3,93 - 4.01 (m, 1 H) 3,81 - 3,92 (m, 2 H) 3,54 - 3,68 (m, 1 H) 2,87 - 3,00 (m, 1 H) 2,58 - 2,85 (m, 1 H) 2,17 - 2,34 (m, 1 H) 1,84 -2,00 (m, 3 H) 1,49-1,81 (m, 2 H) 1,24- 1,37 (m, 4 H) 1,05-1,22 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 476.1 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLORO FORMO-d) 8 ppm10.26 (brs, 1 H) 7.57 (brdd, J=17.97, 7.83 Hz, 1 H) 7.21 -7.26 (m, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 2 H) 6.87 (br d, J=9.04 Hz, 1 H) 6.67 - 6.76 (m, 2 H) 5.91 (br s, 1 H) 4.69 (dd, J=8.93, 1.87 Hz, 2 H) 4.50 (br s, 1 H) 4.24 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 3.84 (br d, J=3.31 Hz, 2 H) 3.69 - 3.79 (m, 1 H) 3.53 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 2.67 - 2.87 (m, 1 H) 2.54 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 2.10 - 2.32 (m, 1 H) 1.78 - 2.06 (m, 4 H) 1.39- 1.49 (m, 1 H) 1.22- 1.36 (m, 4 H) 1.13 (brd, J=8.60 Hz, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 446,3 (M+H)
Los compuestos 565, 566, 567 y 568se sintetizaron de forma análoga utilizando un intermedio de bencimidazol 4-nitro sustituido como material de partida.
Compuesto 565
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)8 ppm 8,21 (d, J=8,38 Hz, 1 H) 8,02 - 8,12 (m, 1 H) 7,37 (td, J=8,05, 3,31 Hz, 1 H) 7,18 (br d, J=2.87 Hz, 2 H) 6,86 (t, J=8,93 Hz, 2 H) 5,57 (brt,J=11,69Hz,1 H) 4,57 - 4,63 (m, 2 H) 4,44 (br s, 1 H) 4,11 (q, J=7,13 Hz, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 3,50 (q, J=7,06 Hz, 1 H) 2,64 - 2,73 (m, 1 H) 2,43 -2,46 (m, 1 H) 2,18 (br d, J=9,48 Hz, 1 H) 2,09 (br d, J=9.92 Hz, 1 H) 1,93 (ddr,J=12,79Hz, 1 H) 1,77 - 1,86 (m, 2 H) 1,37- 1,57 (m, 3 H) 1,26 (dt,J=16,37,7,14 Hz, 3 H) 0,97-1,12 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 476,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d) 5ppm 8,21 (d,J=8,16 Hz, 1H) 8,03 - 8,12 (m, 1 H) 7,37 (t,J=8,16 Hz,1 H) 7,15 - 7.19 (m, 1 H) 7,15 - 7,19 (m, 1 H) 6,77-6 ,92 (m, 3 H) 5,57 (brt,J=12,24Hz, 1 H) 4,62 (dd,J=13,23,1,98 Hz, 2 H) 4,43 (brt,J=12.02Hz, 1 H)4,11 (q, J=6,84 Hz, 1 H) 3,77 (s, 2 H) 3,50 (q, J=6,98 Hz, 1 H) 2,63 - 2,75 (m, 1 H) 2,46 (br d, J=13,23 Hz, 1 H) 2.05 - 2,23 (m, 1 H) 2,05 - 2,23 (m, 1 H) 1,74 - 1,97 (m, 3 H) 1,34-1,61 (m, 3 H) 1,18-1,31 (m, 3H) 0,97-1,11 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 476,2 (M+H)
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 10,78 -11,13 (m, 1 H) 7,17 (br d, J=8,60 Hz, 2 H) 7,04 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 6,77 - 6.87 (m, 3 H) 6,45 (br d, J=7,72 Hz, 1 H) 5,84 (brt, J=11,80 Hz, 1 H) 4,57 - 4,62 (m, 2 H) 4,46 - 4,56 (m, 1 H) 4,29 (br s, 1 H) 4,10 - 4.22 (m, 1 H) 3,71 (d, J=8,16 Hz, 2 H) 3,45 - 3,55 (m, 1 H) 2,62 - 2,74 (m, 1 H) 2,44 (q, J=2,43 Hz, 1 H) 2,41 - 2,46 (m, 1 H) 2.04 - 2,25 (m, 1 H) 1,93 (d br,J=13,45Hz, 1 H) 1,76 -1,87 (m, 2 H) 1,35- 1,56 (m, 3 H) 1,17-1,31 (m, 3 H) 0,98-1,12 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 446,3 (M+H) 1
1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-d)5 ppm 10,62 - 10,94 (m, 1 H) 7,14 - 7,19 (m, 1 H) 7,04 (brt, J=7,83 Hz, 1 H) 6,85 - 6,90 (m, 2 H) 6.76 - 6,85 (m, 2 H) 6,46 (dd, J=7,50, 2,87 Hz, 1 H) 5,82 (br t, J=11,69 Hz, 1 H) 4,61 (dd, J=7,83, 2,32 Hz, 2 H) 4,45 - 4.55 (m, 1 H) 4,11 - 4,33 (m, 2 H) 3,76 (d, J=7,28 Hz, 2 H) 3,49 (q, J=6,76 Hz, 1 H) 2,62 - 2,75 (m, 1 H) 2,41 - 2,48 (m, 1 H) 2.05 - 2,26 (m, 1 H) 1,86 - 1,96 (m, 2 H) 1,75 - 1,86 (m, 1 H) 1,35- 1,56 (m, 3 H) 1,20-1,31 (m, 3 H) 0,98-1,11 (m, 1 H)
LCMS (ESI+): m/z 446,3 (M+H)
Ejemplo 78. Síntesis de N-etil-N-((3R,SS)-5-(((R)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-mden-1-il)ammo)tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (Compuesto 569)
Procedimiento generalpara la preparación delcompuestoJ-30: Se agitó una mezcla de 5-fluoroindan-1-ona, J-29, (5 g, 33 mmol, 1 eq), (R)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (5 g, 41 mmol, 1,2 eq) y Ti(Oi-Pr)4 (11,4 g, 40,0 mmol, 11,8 mL, 1,2 eq) en 50 mL de THF durante 28 horas a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con 200 mLde acetato de etilo y 5 m L de salmuera. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con 200 mLde acetato de etilo y5 m L d e salmuera. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etilo = 8:1 a 5:1) para dar 1,7 g del compuesto J-30 (20%de rendimiento) como sólido negro.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-31: A una disolución de (NE)-N-(5-fluoroindan-1-ilideno)-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,7 g, 6,7 mmol, 1,0 eq) y Ti(i-PrO)4 (191 mg, 671 pmol, 198,7 pL, 0,1 eq) en 15,0mL de THF se añadió NaBH4 (762 mg, 20,1 mmol, 3,0 eq) y la reacción se calentó a 15,0 mL de THF.1 eq) en 15,0 mL de THF se añadió NaBH4 (762 mg, 20,1 mmol, 3,0 eq) en porciones a -50 °C y la reacción se calentó a 15 °C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 1 mLde MeOH y se concentró para obtener el residuo. A continuación, el residuo se disolvió en 10 mL de diclorometano y se lavó con 20 mL de NH4Cl saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,8 g de compuesto J-31 crudo como sólido gris, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-32: Se agitó una solución de N-[(1R)-5-fluoroindan-1-il]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1.5 g, 5.9 mmol, 1.0 eq) en 20 mL de HCl/MeOH (4M) durante 1 hora a 15 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 1.1 g de compuesto J-32 crudo (sal HCl) como sólido amarillo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 1.1 g del compuesto crudo J-32 (sal HCl) como un sólido amarillo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento generalpara la preparación del compuestoJ-33: Auna disolución de (1R)-5-fluoroindan-1-amina, J-32, (980 mg, 5,2 mmol, 1 eq, sal HCl) en10mLde1,2-dicloroetano se añadió TEA(529 mg, 5,2 mmol, 727 pL, 1 eq) para neutralizarla a 15°C. Después se añadió tetrahidropirano-3,5-diona (596 mg, 5,2 mmol, 1 eq) y HOAc (31,4 mg, 522 pmol, 0,1 eq). La reacción se agitó durante 1 hora a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 a0:1) paradar820mg del compuesto J-33 (63% de rendimiento) como sólido amarillo.
Procedimiento generalpara la preparación del compuestoJ-34: Auna disolución de 3-[(1R)-5-fluoroindan-1-il]amino]-2H-piran-5-ona, J-33, (350 mg, 1,4 mmol, 1 eq), TEA(430 mg, 4,3 mmol, 589 pL, 3 eq) y<d>M<a>P (34,6 mg, 283.1 pmol, 0,20 eq) en 2mLde1,2-dicloroetano se añadió Boc2O (618 mg, 2,8 mmol, 650 pL, 2 eq) a15 °C y la reacción se agitó durante 12 horas a 30 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo:acetato de etilo = 15:1 a 8:1) para dar 800 mg del compuesto J-34 (74 % de rendimiento, 91 % de pureza) como una goma rojo-marrón.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-35: A una solución de N-[(1R)-5-fluoroindan-1-il]-N-(5-oxo-2H-piran-3-il) carbamato de terc-butilo, J-34, (65o mg, 1,9 mmol, 1 eq) y Na2CO3 (198 mg, 1,9 mmol) en 15 mL de EtOH se añadió Pd/C (0,3 g, pureza del 10 %) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces y se agitó con H2 (50 psi) a 30 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (SO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo: acetato de etilo = 100:1 a 3:1) para dar 340 mg del compuesto J-35 (rendimiento del 52 %) como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-36: A una solución de N-[(1R)-5-fluoroindan-l-il]-N-(5-hidroxitetrahidropiran-3-il)carbamato de terc-butilo, J-35, (450 mg, 1,3 mmol, 1 eq) en 5 mL de diclorometano se añadió DMP (1,1 g, 2,6 mmol, 2 eq) por porciones a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 12 horas. Tras la adición, la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con 5 mL de Na2SO3 saturado y 5 mL de NaHCO3 saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (SO2, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo: acetato de etilo = 50:1 a 8:1) para dar 290 mg del compuesto J-36 (65 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación del compuestoJ-37: A una solución de N-[(1R)-5-fluoroindan-1-il]-N-(5-oxotetrahidropiran- 3-il)carbamato de terc-butilo, J-36, (200 mg, 572 pmol, 1 eq) en 2 mL de MeOH se añadió AcOH (3,4 mg, 57,2 pmol, 0,1 eq) y etanamina (51,6 mg, 1,1 mmol, 2 eq) a 25 °C . Tras la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y, a continuación, se añadió NaBH3CN(54,0 mg, 859 pmol, 1,5 eq). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 hora. Después se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó porTLC-prep (SiO2, eluyendo con éter de petróleo : acetato de etilo = 3:1) para dar 160 mg del compuesto J-37 (74 % de rendimiento) como aceite amarillo.
Procedimiento general para la preparación de los compuestosJ-38a y J-38b: A una disolución del compuesto J-37 (170 mg, 449 pmol, 1 eq), ácido 1H-benzimidazol-2-carboxílico (80,1 mg, 494 pmol, 1,1 eq) y TEA (136,4 mg, 1,4 mmol, 188 pL, 3 eq) en 2 mL de DMF se añadió gota a gota HATU (205 mg, 539 pmol, 1,2 eq) en 1 mL de DMF a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 5 horas. Luego se sometió a partición entre 2 mL de agua y 6 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con 9 mL de agua y 6 mL de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por TLC-prep (SO2, eluyendo con éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar 110 mg del compuesto cis-forma J-38a (47 % de rendimiento) como una goma incolora y 25 mg del compuestotrans-formaJ-38b (11 % de rendimiento) como una goma incolora.
(Nota:la configuración de dos isómeros se asignó al azar)
Procedimiento general para la preparación del compuesto569: Una mezcla del compuesto J-38a (110 mg, 211 pmol, 1 eq) y TFA(308 mg, 2,7 mmol, 0,2 mL) en 1 mL de diclorometano se desgasificó y purgó con N2 durante 3 veces, y después la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora bajo atmósfera de N2 . La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó porHPLC-prep(condición TFA) para dar 20,1 mg del compuesto 569 (20 % de rendimiento, sal TFA) como sólido blanco.(Nota:la configuración se asignó aleatoriamente)
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 7,68 (s, br, 2 H) 7,30 - 7,53 (m, 3 H) 7,03 (s, br, 2 H) 5,36 (s, br, 1 H) 4,48 - 4,69 (m, 1 H) 3,93 - 4.41 (m, 3 H) 3,52 - 3,90 (m, 3 H) 3,05 - 3,21 (m, 2 H) 2,92 (sdr, 1 H) 2,35 - 2,70 (m, 2 H) 1,79-2,31 (m, 2 H) 1,21 -1,37 (m, 3 H)
LCMS (ESI+): m/z 423.3 (M+H)
Ejemplo 79: Ensayo de eficacia in v itro de compuestos ejemplares
Se evaluó la eficacia de compuestos ejemplares de la invención en la inhibición de inclusiones de TDP-43 mediante un ensayo de concentración-respuesta. Brevemente, las células PC12 que expresan de forma estable una forma mutante de TDP-43 marcada con GFP (TDP'43Q331K::eGFP) se pretrataron durante 1 hora con compuestos ejemplares y se estresaron con 15 pM de arsenito sódico durante 23 horas para inducir la agregación de TDP-43. El efecto inhibidor sobre la agregación de TDP-43 se midió mediante microscopía de fluorescencia. La proporción de células con agregados de TDP-43 se calculó basándose en el número total de células con expresión detectable de GFP Se generó una curva dosis-respuesta de 10 puntos y se determinó el IC50 para cada compuesto ensayado, que se resume en la Tabla 2 a continuación. En la tabla, "A" indica un IC50 inferior a 100 nM, "B" indica un IC50 comprendido entre 100 nM y 500 nM; "C" indica un IC50 comprendido entre 500 nM y 2 pM; y "D" indica un IC50 superior a 2 pM.
Tabla 2: Eficacia de compuestos ejemplares de la invención
EQUIVALENTES
Se reconocerá que una o más características de cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas pueden combinarse y/o reorganizarse dentro del alcance de la invención para producir otras realizaciones que también están dentro del alcance de la invención.
Los expertos en la materia reconocerán, o podrán determinar mediante experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención aquí descritas. Dichos equivalentes se incluyen en el ámbito de la presente invención.
Los expertos en la materia reconocerán, o serán capaces de determinar, utilizando únicamente la experimentación rutinaria, numerosos equivalentes a las realizaciones específicas descritas específicamente en esta divulgación. Dichos equivalentes se incluyen en el ámbito de las reivindicaciones siguientes.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: El anillo A es un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; El anillo B es indolilo o pirrolopiridinilo; o benzimidazolilo; X es C(R')(R"), O, o S(O)x; L1 es -NHCH2-; L2 es -C(O)NRA-o-NRAC(O)-; cada R1 es independientemente alquilo C1-C6, halo, azido, ciclopropilo, 2-propiniloxi, ciano, -C(O)RD, o-ORB; cada R3 es independientemente alquilo C1.C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, ciano, nitro, azido, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -ORB, - C(O)RD, -C(O)ORB, -NRARC,-NRAC(O)RD, -S(O)xRE, -OS(O)xRE, -C(O)NRAS(O)xRE, - NRAS(O)xRE, o -S(O)xNRA, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 R5; o cada R2 es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, ciano o nitro; cada uno de R' y R" es independientemente H, alquilo C1-C6, o heteroalquilo C1-C6; cada R5 es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, ciano u oxo; o dos R5, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo (por ejemplo, un anillo de 3 7 miembros), opcionalmente sustituido con 1-5 R6; cada RA, RB, RC, RDo RE es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 R6; o RAy RC, junto con los átomos a los que está unido cada uno, forman un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 R8; cada R6 es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, heteroalquenilo C2-C6, heteroalquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, ciano o nitro; cada uno de n, o y p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y x es 0, 1 o 2; 2. El compuesto de la reivindicación 1, a) en el que el anillo A es arilo o heteroarilo o en el que el anillo A es fenilo, opcionalmente
    tal como ,
    o b) en la que el anillo A es un heteroarilo, opcionalmente un heteroarilo de 6 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno, opcionalmente i) en la que el anillo A es piridilo o pirimidinilo, tal como
    o ii) en el que el anillo A es un benzofurano o un azabenzofurano, tal como
    en el que cada grupo R1 puede estar en un anillo de 5 o 6 miembros; o iii) en el que el anillo A es un benzoxazol, tal como
    en el que cada grupo R1 puede estar en el anillo de 5 o 6 miembros; o iv) en el que el anillo A es un isoxazol , tal como (R 1)nV SVoU o "SVo ; o c) en el que el anillo A es cicloalquilo, opcionalmente i) un cicloalquilo de 3 miembros, opcionalmente en el que el anillo A es ciclopropilo, tal como
    o ii) indanilo, tal como
    en el que cada grupo R1 puede estar en el anillo de 5 o 6 miembros; o d) en el que el anillo A es un heterociclilo, opcionalmente un heterociclilo de 6 miembros o un heterociclilo oxigenado, opcionalmente en el que el anillo A es tetrahidropiranilo, tal como
    3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
    en el que n es 0, 1 o 2. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 0 o 1; y/o o es 0. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que cada R1 es independientemente Me, fluoro, cloro, azido, ciclopropilo, 2-propiniloxi, ciano, -C(O)-(4-etinil)fenilo, -OCH3 u OCF3. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, i) en el que el anillo B es
    como
    en el que cada grupo R3 , si no se especifica, puede estar en un anillo de 5 o 6 miembros; en particular, en el que el anillo B es indolilo , opcionalmente
    tal como
    en el que cada grupo R3 , si no se especifica, puede estar tanto en el anillo de 5 como en el de 6 miembros; o bien ii) donde el Anillo B es
    tal como
    donde cada grupo R3 , si no se especifica, puede estar tanto en el anillo de 5 como en el de 6 miembros. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que p es 0 o 1. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que cada R3 es independientemente-ORB, tal como -OCH3 uOCF3, haloalquilo C1-C6, tal como -CF3, halo, tal como F o Cl, amino, azido, nitro, ciano, cicloalquilo, tal como ciclopropilo, o S(O)xRE, tal como -SO2Me; opcionalmente en el que R3 es -ORB, tal como -OCH3. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es a) C(R')(R"), opcionalmente donde cada uno de R' y R" es H; o b) S(O)x, tal como SO2; o c) O. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que L2 es C(O)NRA-; opcionalmente en el que RA es alquilo C1-C6, tal como -CH2CH3, o C1-C6 haloalquilo, tal como -CH2CF3. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, a) donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), o (I-d):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Anillo A, Anillo B, X, L1, L2, R1, R2, R3, n, o, p, y sus subvariables son como se describen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes; y/o b) en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-e):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Anillo A, Anillo B, L1, L2, R1, R2, R3, n, p, y sus subvariables son como se describen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes; opcionalmente i) en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-f):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Anillo A, L1, L2, R1, R2, R3, n, p, y sus subvariables son como se describen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes; opcionalmente en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (1-g):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L1, L2, R1, R2, R3, n, p y sus subvariables son como se describen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes; o ii) en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-h):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L1, L2, R1, R2, R3, n, p y sus subvariables son como se describen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes; opcionalmente, en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-k):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L1, L2, R1, R2, R3, n, p y sus subvariables son como se describen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes; o iii) en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (1-i):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Anillo A, L1, L2, R1, R2, R3, n, p, y sus subvariables son como se describen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes; opcionalmente en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-j):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L1, L2, R1, R2, R3, n, p y sus subvariables son como se describen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
    ı62
    13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una mezcla con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 14. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de la reivindicación 13 para su uso en a) la modulación de gránulos de estrés; opcionalmente, en el que el gránulo de estrés comprende la proteína de unión al ADN TAR-43 (TDP-43), el antígeno intracelular de células T 1 (TIA-1), la proteína de unión al ARN citotóxico asociada a gránulos 1 (TIAR), Proteína de unión a proteínas activadoras de GTPasas 1 (G3BP-1), proteína de unión a proteínas activadoras de GTPasas 2 (G3BP-2), tris tetraprolina (TTP), fusionada en sarcoma (FUS), o proteína X frágil de retraso mental (FMRP); o b) modulando la formación de inclusiones de TDP-43. 15. El compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica según la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, una enfermedad o trastorno musculoesquelético, un cáncer, una enfermedad o trastorno oftalmológico, y/o una infección vírica; opcionalmente a) en la que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal (DFT), la DFT-U, la DFT causada por mutaciones en la proteína progranulina o la proteína tau(porejemplo, deficiencia de progranulina), demencia frontotemporal con miopatía de cuerpos de inclusión, demencia frontotemporal con enfermedad de la motoneurona, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, corea de Huntington, enfermedades priónicas (p. ej., enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Huntington), Enfermedad de Creutzfeld-Jacob, encefalopatía espongiforme bovina, Kuru o tembladera), enfermedad de los cuerpos de Lewy, enfermedad difusa de los cuerpos de Lewy (DLBD), enfermedades de repetición poliglutamínica (poliQ), enfermedades de repetición trinucleotídica, enfermedades degenerativas cerebrales, demencia presenil, demencia senil, parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), parálisis supranuclear progresiva (PSP), parálisis bulbar progresiva (PBP), parálisis psuedobulbar, atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA), esclerosis lateral primaria, enfermedad de Pick, afasia primaria progresiva, demencia corticobasal, demencia asociada al VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson con demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, atrofia multisistémica, atrofia muscular espinal (AME,e.g.,AME Tipo I(porejemplo, enfermedad de Werdnig-Hoffmann) AME Tipo II, AME Tipo III(porejemplo, Enfermedad de Kugelberg-Welander), o AME congénita con artrogriposis), atrofia muscular espinobulbar progresiva (por ejemplo, Enfermedad de Kennedy), síndrome postpolio (SPP), ataxia espinocerebelosa, neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa (PANK), enfermedad degenerativa espinal/enfermedades degenerativas de la motoneurona, trastorno de la motoneurona superior, trastorno de la motoneurona inferior, trastornos relacionados con la edad y demencias, síndrome de Hallervorden-Spatz, infarto cerebral, traumatismo cerebral, encefalopatía traumática crónica, accidente isquémico transitorio, Lytigo-bodig (demencia esclerosis lateral amiotrófica-parkinsonismo), demencia Guam-parkinsonismo, esclerosis del hipocampo, degeneración corticobasal, enfermedad de Alexander, enfermedad de Apler, enfermedad de Krabbe, neuroborreliosis, neurosífilis, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Tay -Sachs, enfermedad de Schilder, enfermedad de Batten, síndrome de Cockayne, síndrome de Kearns-Sayre, El síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker y otras encefalopatías espongiformes transmisibles, la paraparesia espástica hereditaria, el síndrome de Leigh, las enfermedades desmielinizantes, las lipofuscinosis ceroides neuronales, la epilepsia, los temblores, la depresión, la manía, la ansiedad y los trastornos de ansiedad, los trastornos del sueño(e.g.,narcolepsia, insomnio familiar fatal), lesiones cerebrales agudas(porejemplo, ictus, traumatismo craneoencefálico), autismo, o cualquier combinación de las mismas; o b) en la que la enfermedad musculoesquelética se selecciona del grupo que consiste en distrofia muscular, distrofia muscularfacioescapulohumeral (por ejemplo, FSHD1 o FSHD2), ataxia de Freidrich, atrofia muscular progresiva (PMA), encefalomiopatía mitocondrial (MELAS), esclerosis múltiple, miopatía por cuerpos de inclusión, miositis por cuerpos de inclusión(por ejemplo,miositis esporádica por cuerpos de inclusión), atrofia muscular postpolio (AMPP), enfermedad de la motoneurona, miotonía, distrofia miobr t, sacropenia, neuropatía motora multifocal, miopatías inflamatorias y parálisis; o bien c) en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, un melanoma, cáncer de glándula suprarrenal, cáncer del tracto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro o del sistema nervioso central, cáncer de bronquios, blastoma, carcinoma, un condrosarcoma, cáncer de cavidad oral o faringe, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, glioblastoma, carcinoma hepático, hepatoma, cáncer de riñón, leucemia, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer oftalmológico, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer del sistema nervioso periférico, cáncer de próstata, sarcoma, cáncer de glándulas salivales, cáncer de intestino delgado o apéndice, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de útero o de endometrio, cáncer de vulva, o cualquier combinación de los mismos particularmente donde el linfoma no Hodgkin se selecciona entre un linfoma de células B o un linfoma de células T; opcionalmente, en el que el linfoma de células B o de células T se selecciona del grupo que consiste en linfoma difuso de células B grandes, linfoma mediastínico primario de células B, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño, linfoma de células del manto, linfomas de células B de la zona marginal, linfomas de células B marginales extranodales, linfomas del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), linfoma de células B de la zona marginal modal, linfoma de células B de la zona marginal esplénica, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocitario, Macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia de células pilosas, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), linfoma/leucemia linfoblástica T precursora, linfoma periférico de células T, linfoma cutáneo de células T, linfoma latente de células T del adulto, linfoma crónico de células T del adulto, linfoma agudo de células T del adulto, linfoma linfomatoso de células T del adulto, linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma extraganglionar de células T asesinas naturales de tipo nasal (ENKL), linfoma intestinal de células T asociado a enteropatía (EATL) y linfoma anaplásico de células grandes (ALCL); o d) en la que la enfermedad oftalmológica se selecciona del grupo que consiste en degeneración macular, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, histoplasmosis, agujero macular, arrugamiento macular, distrofia cristaliniana de Bietti, desprendimiento de retina, adelgazamiento de retina, retinoblastoma, retinopatía del prematuro, síndrome de Usher, desprendimiento vítreo, enfermedad de Refsum, retinosis pigmentaria, oncocercosis, coroideremia, amaurosis congénita de Leber, retinosquisis, retinosquisis juvenil, enfermedad de Stargardt, oftalmoplejía, o cualquier combinación de las mismas; o e) en la que la infección vírica está causada por un virus seleccionado del grupo que consiste en el virus del Nilo Occidental, el virus respiratorio sincitial (VRS), el virus del herpes simple 1, el virus del herpes simple 2, el virus de Epstein-Barr (<v>E<b>), el virus de la hepatitis A, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, los virus de la gripe, la varicela, los virus de la gripe aviar, la viruela, los virus de la poliomielitis, el VIH-1, el VIH-2, el virus del Ébola y cualquier combinación de los mismos.
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