ES2968153T3 - Composición nasal de tapentadol - Google Patents
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Abstract
Una composición intranasal como dosis unitaria, que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad equivalente a aproximadamente 19,3 mg de tapentadol de base libre; y al menos un portador nasal. Después de la administración intranasal al ser humano, un valor de Cmax medio de tapentadol logrado con dicha dosis unitaria es equivalente o mayor que un valor de Cmax medio de tapentadol logrado mediante la administración oral al ser humano de una composición de liberación inmediata que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que equivale a 50 mg de tapentadol base libre. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición nasal de tapentadol
Campo de la divulgación
En el presente documento se develan composiciones farmacéuticas para administración nasal que comprenden tapentadol, su preparación y su uso en el tratamiento del dolor.
Antecedentes de la divulgación
El tapentadol es 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol. Una forma particularmente preferida es la sal hidrocloruro, monohidrocloruro de 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol. Tapentadol es un fármaco altamente soluble y su solubilidad depende del pH. Se considera un medicamento de clase BCS - I. El hidrocloruro de tapentadol puede representarse estructuralmente de la siguiente forma.
El tapentadol es un analgésico de acción central que tiene actividad tanto de agonista del receptor opioide p como de inhibición de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina) con una inhibición mínima de la recaptación de serotonina. Este modo de acción dual hace que el tapentadol sea particularmente útil en el tratamiento tanto del dolor nociceptivo como del dolor neuropático. La evidencia de ensayos clínicos sobre dolor agudo y crónico no relacionado con el cáncer, dolor relacionado con el cáncer y dolor neuropático respalda un efecto ahorrador de opioides que reduce algunos de los efectos adversos típicos relacionados con los opioides. Específicamente, la reducción de los efectos adversos gastrointestinales emergentes durante el tratamiento con tapentadol en comparación con el agonista del receptor opioide p puro equianalgésico da como resultado una mejor tolerabilidad y adherencia al tratamiento.
La patente de Estados Unidos n. 6,248,737 desvela tapentadol y su sal hidrocloruro. Tapentadol está disponible comercialmente como la marca NUCYNTA® en comprimidos orales de 50 mg, 75 mg y 100 mg (equivalentes de base libre), indicados para el alivio del dolor agudo de moderado a intenso.
La administración oral de tapentadol produce una baja biodisponibilidad (32%) debido al extenso metabolismo de primer paso donde se metaboliza aproximadamente el 97% del tapentadol administrado. Ninguno de los metabolitos contribuye a la actividad analgésica. La solubilidad lipídica del tapentadol es aproximadamente 2,8, que es comparativamente baja. Al ser un analgésico opioide, el tapentadol es útil para el tratamiento del dolor intenso, como el dolor postoperatorio, el dolor por cáncer, etc. En tales casos, las náuseas y los vómitos son un problema frecuentemente asociado y, por lo tanto, se observa un cumplimiento deficiente del paciente con la administración oral. Además, para el tratamiento del dolor irruptivo, las formulaciones orales son inadecuadas porque la absorción se produce al menos 45 minutos después de la administración, lo que no es adecuado en el tratamiento del dolor irruptivo, ya que este retraso en la absorción suele ser más largo que el episodio de dolor irruptivo. La concentración sérica máxima de tapentadol normalmente se observa aproximadamente 1,25 horas después de la dosis oral. El sabor amargo del tapentadol no es agradable para el paciente y contribuye a un mal cumplimiento del mismo.
En general, se sabe que los opioides muestran una mayor variabilidad entre sujetos (Clinical Pharmacology and Therapeutics; 2007; 81; 429-444). Se ha observado que la vía de administración puede tener un impacto en la variabilidad entre sujetos. Se ha observado que la variación de la absorción después de la vía intranasal puede ser mayor que la vía intramuscular o subcutánea (Acta Anesthesiol Scand 2002; 46; 759-770). Al igual que otros opioides, el tapentadol también tiene una alta variabilidad entre sujetos cuando se administra por vía oral, como se indica enTapentadol Clinical study report synopsisR331333-PAI-30003 (KF 5503/32). El alto aclaramiento de tapentadol puede ser una de las razones de esta alta variabilidad entre sujetos.
Por tanto, existe la necesidad de una forma de dosificación alternativa de tapentadol que supere los problemas anteriores, tales como el sabor amargo, los efectos adversos, etc., y además proporcione un inicio de acción rápido con una reducción de la variabilidad entre sujetos y un mejor cumplimiento del paciente.
La publicación internacional n.2. WO 2005/020906 desvela una composición opioide intranasal para el tratamiento del dolor con biodisponibilidad mejorada y cumplimiento mejorado del paciente.
La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2006/0110333 desvela una composición para la absorción nasal de opioides que comprende carbonato de calcio y/o fosfato de calcio que tiene un tamaño de partícula de hasta 500 pm, con menor riesgo de desarrollar efectos secundarios en comparación con la vía oral.
La patente de Estados Unidos n.° 5,629,011 desvela una composición para administración nasal que comprende un metabolito polar de analgésico opioide que consiste en glucurónidos y sulfatos etéreos de analgésicos opioides.
La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2010/0227921 desvela que tapentadol está asociado con una alta variabilidad entre pacientes y por lo tanto puede faltar una respuesta uniforme del paciente. Por lo tanto, para superar los problemas, se preparan aminoácidos y profármacos de carbamato peptídico de tapentadol.
El documento WO2013011477 desvela una composición nasal que comprende tapentadol o sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un vehículo nasal.
Es bien sabido por el experto que, aparte de muchos factores, la solubilidad en lípidos desempeña un papel crucial en la absorción del fármaco a través de la mucosa nasal. Los fármacos con alta lipofilicidad tienen una mayor tendencia a ser absorbidos a través de la mucosa nasal en comparación con una absorción casi insignificante de los fármacos de baja lipofilicidad. Se ha probado que las formulaciones intranasales de fármacos de baja lipofilicidad como la morfina dan menos biodisponibilidad en comparación con la administración intravenosa, cuando se administran en forma de solución. Por lo tanto, es necesario administrarlos con un agente como el quitosano, que proporciona un tiempo más prolongado para el transporte del fármaco a través de la membrana nasal, antes de que la formulación se elimine mediante el mecanismo de eliminación mucociliar.
La información divulgada en el presente documento se basa en la observación de que se pueden lograr parámetros farmacocinéticos de tapentadol comparables mediante la administración intranasal de una monodosis de tapentadol más baja en un ser humano en comparación con la administración oral de una monodosis de tapentadol más alta de una forma farmacéutica de liberación inmediata.
Sumario de la divulgación
En el presente documento se desvela una composición intranasal para su uso en seres humanos, que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo nasal; en donde una monodosis de dicha composición comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable en una cantidad que es equivalente a aproximadamente 19,3 mg de tapentadol en base libre en donde el volumen de una monodosis es de aproximadamente 25 pl a aproximadamente 150 pl.
También se desvela en el presente documento una composición intranasal que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo nasal; en donde una monodosis de dicha composición comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es equivalente a aproximadamente 19,3 mg de tapentadol base libre en donde el volumen de una monodosis es de aproximadamente 25 pl a aproximadamente 150 pl, para su uso en el tratamiento del dolor en seres humanos, en donde la composición se administra por vía intranasal.
Breve descripción de los dibujos
Lafigura 1muestra la concentración plasmática media (ng/ml) para la formulación del ejemplo 3 al nivel de dosis 3S (17,5 mg/70 pl), la formulación del ejemplo 2 al nivel de dosis 2S (22,5 mg/100 pl) y la formulación oral de 50 mg del ejemplo comparativo 4 (equivalentes de base libre).
Lafigura 2muestra la concentración plasmática media (ng/ml) para la formulación del ejemplo 3 al nivel de dosis 3B (17,5 mg/70 pl) *2 (administrado en cada fosa nasal), la formulación del ejemplo 2 al nivel de dosis 2B (22,5 mg/100 pl)*2 (administrado en cada fosa nasal)), y 100 mg de la formulación oral del ejemplo comparativo 3 (equivalentes de base libre).
Definiciones
El término "aproximadamente", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una variación del 20%. El término "principalmente aproximadamente", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una variación del 10%. En algunas realizaciones de la presente invención, el término "aproximadamente" puede definirse preferiblemente como "principalmente aproximadamente".
Una cantidad indicada para un ingrediente de la composición que no esté precedida por el término "aproximadamente" o "principalmente" no significa que no haya variación para el término indicado, ya que un experto entendería que siempre existe alguna posibilidad de una grado de variabilidad generalmente asociado con el error experimental.
Como se desvela en el presente documento, se puede cargar una "monodosis" en un vial o recipiente que mediante el uso de un aerosol nasal adecuado se puede administrar a un ser humano. Es posible que un vial pueda contener un volumen de composición que tenga múltiples "monodosis" y administre monodosis en pulverizaciones únicas o múltiples.
El término "administración" o "administrado" o "administrar" como se usa en el presente documento se refiere a la administración de una monodosis de una composición descrita en el presente documento a un ser humano. Un experto entenderá que dicha monodosis se puede administrar en una única pulverización en una fosa nasal. Un experto también entenderá que dicha monodosis se puede administrar en una única pulverización en cada fosa nasal, lo que es sinónimo de administración en ambas fosas nasales. La monodosis puede administrarse en intervalos de tiempo repetidos, según sea necesario.
La expresión "composición de liberación inmediata que comprende tapentadol" como se usa en el presente documento se refiere a Nucynta® para administración oral.
La unidad de concentración "% p/v" es una medida de la cantidad en peso de un ingrediente específico en función del volumen total de la composición.
Las sales farmacéuticamente aceptables de tapentadol, como se describen en el presente documento, son sales de adición de ácido en las que el ácido se selecciona entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido embónico, ácido (2S,3S)-dibenzoiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido sebácico, ácido 1-hidroxi-naftoico , ácido fosfórico, ácido L-(+)-tartárico, ácido lisínico, ácido L-lisínico, ácido D-(+)-málico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido L-(+)- láctico, ácido S-(+)-mandélico, ácido (+)-alcanfor-10-sulfónico, ácido glucónico, ácido L-(+)-ascórbico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido hexanoico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido gentísico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido nítrico, ácido orótico, ácido múcico, ácido algínico y ácido acesulfámico, ácido nicotínico, bromuro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido hipúrico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido malónico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido cítrico, ácido láctico. Preferiblemente, se usa sal de adición de ácido clorhídrico de tapentadol para las composiciones descritas en el presente documento.
El término "composición", tal como se utiliza en el presente documento, se define como una solución, suspensión o dispersión.
La expresión "inhibidor del crecimiento de cristales", tal como se utiliza en el presente documento, se define como un agente que facilita la formación de una composición nasal homogénea de tapentadol y previene la formación de cristales.
El uso de los términos "un" y "una" y "el/la" y referencias similares en el contexto de los términos aquí citados deben interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que el contexto lo contradiga claramente.
Descripción detallada de la divulgación
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto. Las realizaciones y/o ejemplos de la siguiente descripción que no están cubiertos por las reivindicaciones adjuntas no se consideran parte de la presente invención.
Los siguientes párrafos detallan diversas realizaciones de la divulgación.
Realización A
A1. Una monodosis que tiene un volumen de aproximadamente 25 gl a aproximadamente 150 gl, que comprende:
tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad equivalente a aproximadamente 19,3 mg de tapentadol base libre; y al menos un vehículo nasal; en el que después de la administración intranasal al ser humano un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado con dicha monodosis es equivalente o mayor que un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado mediante la administración oral al ser humano de una composición de liberación inmediata que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que equivale a 50 mg de tapentadol base libre.
A2. La monodosis según A1, en la que la administración intranasal de la monodosis al ser humano proporciona un valor de la Cmáx media de tapentadol que oscila entre aproximadamente 40 ng/ml y aproximadamente 65 ng/ml.
A3. La monodosis según A1, en la que una relación entre el valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzada mediante dicha administración intranasal de la monodosis y el valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzada mediante dicha administración oral oscila entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 2,0.
A4. La monodosis según A1, en la que la administración intranasal de la monodosis al ser humano proporciona el valor del AUC<0-6>media de tapentadol que oscila desde aproximadamente 115 h*ng/ml hasta aproximadamente 182 h*ng/ml.
A5. La monodosis según A1, en la que una proporción entre el valor del AUC<0-6>media de tapentadol alcanzado por dicha administración intranasal de la monodosis y el valor del AUC<0-6>media de tapentadol alcanzado mediante dicha administración oral oscila entre aproximadamente 0,9 y aproximadamente 1,7.
A6. La monodosis según A1, en la que la administración intranasal de la monodosis al ser humano proporciona el valor medio de Tmáx de aproximadamente 1 hora o menos.
A7. La monodosis según A1, en la que la administración intranasal de la monodosis al ser humano proporciona el valor de Tmáx medio de aproximadamente 0,2 h a aproximadamente 0,8 h.
A8. La monodosis según A1, en la que la composición de liberación inmediata comprende hidrocloruro de tapentadol.
Realización B
B1. Una monodosis que tiene un volumen de aproximadamente 25 gl a aproximadamente 150 gl, que comprende: tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad equivalente a aproximadamente 19,3 mg de tapentadol base libre; y al menos un vehículo nasal; en el que después de la administración intranasal a cada fosa nasal del ser humano, un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado con dicha monodosis es equivalente o mayor que un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado mediante la administración oral a un ser humano de una composición de liberación inmediata que comprende tapentadol o un producto farmacéuticamente aceptable. sal del mismo en una cantidad equivalente a aproximadamente 100 mg de tapentadol base libre.
B2. La monodosis según B1, en la que la administración intranasal de la monodosis a cada fosa nasal del ser humano proporciona un valor de la Cmáx media de tapentadol que oscila entre aproximadamente 98 ng/ml y aproximadamente 155 ng/ml.
B3. La monodosis según B1, en la que una relación entre el valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzada mediante dicha administración intranasal de la monodosis en cada fosa nasal y el valor de la Cmáx medio de tapentadol alcanzada mediante dicha administración oral oscila entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2.
B4. La monodosis según B1, en la que la administración intranasal de la monodosis a cada fosa nasal del ser humano proporciona el valor del AUC<0-6>media de tapentadol que oscila desde aproximadamente 230 h*ng/ml hasta aproximadamente 365 h*ng/ml.
B5. La monodosis según B1, en la que una proporción entre el valor del AUC<0-6>media de tapentadol alcanzado con dicha administración intranasal de la monodosis a cada fosa nasal del ser humano y el valor del AUC<0-6>media de tapentadol alcanzado mediante dicha administración oral oscila entre aproximadamente 0,9 y aproximadamente 2,0.
B6. La monodosis según B1, en la que la administración intranasal de la monodosis a cada fosa nasal del ser humano proporciona el valor de Tmáx de aproximadamente 1 hora o menos.
B7. La monodosis según B1, en la que la administración intranasal de la monodosis al ser humano proporciona el valor de Tmáx medio de aproximadamente 0,2 h a aproximadamente 0,6 h.
B8. La monodosis según B1, en la que la composición de liberación inmediata comprende hidrocloruro de tapentadol.
Realización C
C1. Una monodosis que tiene un volumen de aproximadamente 25 gl a aproximadamente 150 gl, que comprende: tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad equivalente a aproximadamente 19,3 mg de tapentadol base libre; y al menos un vehículo nasal, en el que la eficacia terapéutica de tapentadol conseguida administrando por vía intranasal a una fosa nasal o ambas fosas nasales dicha monodosis en un ser humano para el tratamiento del dolor es equivalente a la eficacia terapéutica conseguida administrando por vía oral a un ser humano una composición de liberación inmediata que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad equivalente a aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg de base libre de tapentadol, respectivamente.
C2. La monodosis según C1, en la que la composición de liberación inmediata comprende hidrocloruro de tapentadol.
Realización D
D1. Una dosis que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde la cantidad de tapentadol en dicha dosis, que tiene un volumen de aproximadamente 25 gl a aproximadamente 150 gl, es equivalente a aproximadamente 19,3 mg de tapentadol base libre; y en el que después de la administración intranasal de la dosis, un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado mediante dicha administración intranasal es equivalente o mayor que un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado mediante la administración oral a un ser humano de una composición de liberación inmediata que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad equivalente a 50 mg de tapentadol base libre, para su uso en el tratamiento del dolor en humanos, en el que la dosis se administra por vía intranasal.
D2. La dosis de D1, en la que la administración intranasal de la dosis al ser humano proporciona el valor de la Cmáx media de tapentadol que oscila entre aproximadamente 40 ng/ml y aproximadamente 65 ng/ml D3. La dosis de D1, en la que la relación entre el valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzada mediante dicha administración intranasal y el valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzada mediante dicha administración oral oscila entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 2,0.
D4. La dosis de D1, en la que la administración intranasal de la dosis a cada fosa nasal del ser humano proporciona el valor de la Cmáx media de tapentadol que oscila entre aproximadamente 98 ng/ml y aproximadamente 155 ng/ml.
D5. La dosis de D4, en la que la relación entre el valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzada mediante dicha administración intranasal y el valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzada mediante dicha administración oral oscila entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 5,0.
D6. La dosis de D1, en la que la administración intranasal de la dosis al ser humano proporciona el valor de Tmáx inferior a aproximadamente 1 hora.
D7. La dosis de D1, en la que la administración intranasal de la dosis al ser humano proporciona el valor de Tmáx que oscila entre aproximadamente 0,2 horas y aproximadamente 0,8 horas.
D8. La dosis de D1, en la que la administración intranasal de la dosis al ser humano proporciona el valor del AUC<0-6>media de tapentadol que oscila desde aproximadamente 115 h*ng/ml hasta aproximadamente 182 h*ng/ml.
D9. La dosis de D1, en la que una proporción entre el valor del AUC<0-6>media tapentadol alcanzado por dicha administración intranasal y el valor del AUC<0-6>media de tapentadol alcanzado mediante dicha administración oral oscila entre aproximadamente 0,9 y aproximadamente 1,7.
D10. La dosis de D1, en la que la administración intranasal de la dosis a cada fosa nasal del ser humano proporciona el valor del AUC<0-6>media de tapentadol que oscila entre aproximadamente 230 h*ng/ml hasta aproximadamente 365 h*ng/ml.
D11. La dosis de D1, en la que una proporción entre el valor del AUC<0-6>media de tapentadol alcanzado por dicha administración intranasal y el valor del AUC<0-6>media de tapentadol alcanzado mediante dicha administración oral oscila entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 3,5.
D12. La dosis según D1, en la que la composición de liberación inmediata comprende hidrocloruro de tapentadol.
Realización E
E1. Una dosis que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que la cantidad de tapentadol en la dosis, que tiene un volumen de aproximadamente 25 pl a aproximadamente 150 pl, es equivalente a aproximadamente 19,3 mg de tapentadol base libre; y en el que después de la administración de la dosis a cada fosa nasal, un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado mediante dicha administración intranasal es equivalente o mayor que un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado mediante la administración oral a un ser humano de una composición de liberación inmediata que comprende tapentadol o un producto farmacéuticamente aceptable. sal del mismo en una cantidad equivalente a 100 mg de tapentadol base libre, para uso en el tratamiento del dolor en humanos, en donde la dosis se administra por vía intranasal a cada fosa nasal del ser humano.
E2. La dosis de E1, en la que el valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzada mediante dicha administración intranasal oscila entre aproximadamente 98 ng/ml y aproximadamente 155 ng/ml.
E3. La dosis de E1, en la que la relación entre el valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzada mediante dicha administración intranasal y el valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzada mediante dicha administración oral oscila entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 2,0.
E4. La dosis de E1, en la que el valor de Tmáx alcanzado mediante dicha administración intranasal es inferior a aproximadamente 1 hora.
E5. La dosis de E1, en la que el valor de Tmáx alcanzado mediante dicha administración intranasal oscila entre aproximadamente 0,2 horas y aproximadamente 0,6 horas.
E6. La dosis de E1, en la que el valor del AUC<0-6>media de tapentadol alcanzado mediante dicha administración intranasal oscila entre aproximadamente 230 h*ng/ml y aproximadamente 365 h*ng/ml.
E7. La dosis de E1, en la que una proporción entre el valor del AUC<0-6>media tapentadol alcanzado por dicha administración intranasal y el valor del AUC<0-6>media de tapentadol alcanzado mediante dicha administración oral oscila entre aproximadamente 0,9 y aproximadamente 2,0.
E8. La dosis según E1, en la que la composición de liberación inmediata comprende hidrocloruro de tapentadol.
Realización F (queda fuera del alcance más restringido de la invención reivindicada)
F1. Una composición intranasal para su uso en el tratamiento del dolor en un ser humano que proporciona una reducción de la dosis de tapentadol en comparación con una composición oral de liberación inmediata que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo la composición intranasal: una dosis terapéuticamente eficaz de tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo nasal farmacéuticamente aceptable; en donde la proporción entre la cantidad de tapentadol, basada en la cantidad de base libre de tapentadol en la dosis intranasal y la cantidad de tapentadol, basada en la cantidad de base libre de tapentadol en la dosis oral se selecciona del grupo que consiste en aproximadamente 1:1,5 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2,5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos y aproximadamente 1:3,5 o menos; y en el que la dosis intranasal y la dosis oral, cuando se administran al ser humano, exhiben una biodisponibilidad sustancialmente equivalente.
F2. La composición según F1, en la que la composición intranasal se utiliza en el tratamiento del dolor en el ser humano produciendo una biodisponibilidad sustancialmente equivalente de tapentadol en el ser humano que la composición oral.
F3. La composición según F1, en la que la cantidad de tapentadol, basada en la cantidad de base libre de tapentadol, en la dosis oral es de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg. mg.
F4. La composición según F1, en la que cada una de la composición intranasal y la composición oral comprende hidrocloruro de tapentadol, y en la que la cantidad de hidrocloruro de tapentadol en la dosis oral es de aproximadamente 58 a 117 mg y la cantidad de hidrocloruro de tapentadol en la dosis intranasal se selecciona de entre el grupo que consiste en aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 22,5 a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg, aproximadamente 35 mg a 40 mg, aproximadamente 40 mg a 45 mg y aproximadamente 45 mg a 50 mg, y en donde la composición oral es una composición de liberación inmediata.
F5. La composición según F1, en la que la composición intranasal comprende hidrocloruro de tapentadol y un vehículo nasal.
F6. La composición según F1, en la que la biodisponibilidad de la dosis intranasal y la dosis oral se miden después de la administración de una dosis única a humanos.
F7. La composición según F1, en la que la composición intranasal es para proporcionar alivio del dolor de moderado a intenso, preferiblemente dolor agudo.
F8. La composición según F1, en la que la composición oral de liberación inmediata comprende hidrocloruro de tapentadol.
Realización G (queda fuera del alcance más restringido de la invención reivindicada)
G1. Una composición intranasal para su uso en el tratamiento del dolor en un ser humano que proporciona una eficacia terapéutica sustancialmente equivalente a la eficacia terapéutica proporcionada por una composición oral de liberación inmediata que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo la composición intranasal: una dosis terapéuticamente eficaz de tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo nasal farmacéuticamente aceptable; en donde la proporción entre la cantidad de tapentadol, basada en la cantidad de base libre de tapentadol, en la dosis intranasal y la cantidad de tapentadol, basada en la cantidad de base libre de tapentadol en la dosis oral se selecciona del grupo que consiste en aproximadamente 1:1,5 o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2,5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos y aproximadamente 1:3,5 o menos; y en el que la dosis intranasal y la dosis oral, cuando se administran al ser humano, exhiben una biodisponibilidad sustancialmente equivalente.
G2. La composición según G1, en la que la cantidad de tapentadol, basada en la cantidad de base libre de tapentadol, en la dosis oral es de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg.
G3. La composición según G1, en la que cada una de la composición intranasal y la composición oral comprende hidrocloruro de tapentadol, y en la que la cantidad de hidrocloruro de tapentadol en la dosis oral es de aproximadamente 58 a aproximadamente 117 mg y la cantidad de hidrocloruro de tapentadol en la dosis intranasal se selecciona del grupo que consiste en aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 22,5 a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg, aproximadamente 35 mg a 40 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 45 mg y aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg, y en donde la composición oral es una composición de liberación inmediata.
G4. La composición según G1, en la que la composición intranasal comprende hidrocloruro de tapentadol y un vehículo nasal.
G5. La composición según G1, en la que la biodisponibilidad de la dosis intranasal y la dosis oral se miden después de la administración de una dosis única a un ser humano.
G6. La composición según G1, en la que la composición intranasal es para proporcionar alivio del dolor de moderado a intenso, preferiblemente dolor agudo.
G7. La composición según G1, en la que la composición oral de liberación inmediata comprende hidrocloruro de tapentadol.
Realización H (queda fuera del alcance más restringido de la invención reivindicada)
H1. Un kit para la administración de tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un ser humano para su uso en el tratamiento del dolor mientras proporciona una reducción de la dosis de tapentadol en comparación con una composición oral de liberación inmediata que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho kit : (i) una composición para administración intranasal que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo nasal farmacéuticamente aceptable; y (ii) un recipiente equipado con una bomba pulverizadora adaptada para administrar la composición en una fosa nasal o en cada fosa nasal del ser humano, en el que el recipiente está configurado de manera que administra la dosis terapéuticamente eficaz en una o en dos pulverizaciones, y en el que la proporción entre la cantidad de tapentadol, basada en la cantidad de tapentadol base libre en la dosis intranasal y la cantidad de tapentadol, basada en la cantidad de tapentadol base libre en la dosis oral se selecciona del grupo que consiste en aproximadamente 1:1,5. o menos, aproximadamente 1:2 o menos, aproximadamente 1:2,5 o menos, aproximadamente 1:3 o menos y aproximadamente 1:3,5 o menos, y en el que la dosis intranasal y la dosis oral, cuando se administran al ser humano, exhiben sustancialmente biodisponibilidad equivalente.
H2. El kit según H1, en el que la bomba de pulverización es una bomba de pulverización multidosis medida que está adaptada para administrar la dosis intranasal terapéuticamente eficaz en una pulverización.
H3. El kit según H1, en el que la cantidad de tapentadol, basada en la cantidad de base libre de tapentadol en la dosis oral es de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 m, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg.
H4. El kit según H1, en el que cada una de la composición intranasal y la composición oral comprende hidroclorurohidrocloruro de tapentadol, en el que la cantidad de hidrocloruro de tapentadol en la dosis oral es de aproximadamente 58 a aproximadamente 117 mg y la cantidad de hidrocloruro de tapentadol en la dosis intranasal se selecciona de entre el grupo que consiste en aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 22,5 mg, aproximadamente 22,5 a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg, aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 45 mg y aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg, y en donde la composición oral es una composición de liberación inmediata.
H5. El kit según H1, en el que la dosis intranasal proporciona alivio del dolor de moderado a intenso, preferiblemente dolor agudo.
H6. El kit según H1, en el que la composición comprende una solución acuosa de tapentadol o hidrocloruro de tapentadol.
H7. El kit según H1, en el que la biodisponibilidad de la dosis intranasal y la dosis oral se miden después de la administración de una dosis única a un ser humano.
H8. El kit según H1, en el que la composición oral de liberación inmediata comprende hidrocloruro de tapentadol.
En una realización general, la monodosis, dosis o dosis terapéuticamente eficaz según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento anteriormente comprende hidrocloruro de tapentadol en una cantidad que es equivalente a aproximadamente 19,3 mg de base libre de tapentadol en un volumen de aproximadamente 25 gl a aproximadamente 150 gl.
Composiciones
Las composiciones desveladas en el presente documento contienen tapentadol o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) en una cantidad equivalente a aproximadamente 0,9 a aproximadamente 49,9% p/v de base libre de tapentadol, o cualquier valor intermedio, incluyendo, por ejemplo, 1,0, 1,1, 1,2,...hasta 15, 15,1, 15, 2,...hasta 19,3, 19,4, 19,5,...hasta 21,5, 21,6, 21,7,...hasta 33,1, 33,2, 33,3,...hasta 49,9 % p/v. Las composiciones ilustradas en el presente documento contienen una cantidad de base libre de tapentadol de 15 % p/v, 19,3 % p/v, 21,5 % p/v y 33,1 % p/v. Lo más preferiblemente, la composición contiene aproximadamente 19,3% p/v de base libre de tapentadol.
Las composiciones o monodosis según cualquiera de las realizaciones están compuestas por un vehículo nasal (o un vehículo nasal farmacéuticamente aceptable) seleccionado entre un agente mucoadhesivo, un solubilizante, un edulcorante, un conservante, un agente aromatizante y un vehículo.
Los ejemplos de agentes mucoadhesivos incluyen, entre otros, polímeros poliacrílicos como carbopol, policarbófilos, carboximetilcelulosa o su sal farmacéuticamente aceptable, celulosa microcristalina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (es decir, hipromelosa), metilcelulosa, poloxámeros, pectina, xantano. gomas, alginatos, gelatina solos o en cualquier combinación de los mismos. Un agente mucoadhesivo preferido se selecciona entre hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa o su sal farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones nasales desveladas en el presente documento pueden contener aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 % p/v de un agente mucoadhesivo o cualquier valor entre, incluyendo, por ejemplo, 0,1,0,15, 0,2, 0,25, 0,30, 0,35, 0, 4,... hasta 5 %. Virginia Occidental. Una cantidad de un agente mucoadhesivo ejemplificado en el presente documento es aproximadamente 0,1% p/v de hidroxipropilmetilcelulosa.
Los ejemplos de solubilizantes (o inhibidores del crecimiento de cristales) incluyen, entre otros, succinato de d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), (15)-hidroxiestearato de macrogol (Solutol HS 15), copolímero de polioxietileno-polioxipropileno (Poloxamer, Pluronic , como poloxámero 188), copolímero dibloque PEO-PLLA, tribloque PEG-PLGA-PEG, copolímero, ciclodextrinas, hidroxipropil betadex, derivados de aceite de ricino polioxietileno, povidona, sulfobutiléter-b-ciclodextrina, tricaprilina, trioleína, monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán. (ésteres de ácidos grasos de sorbitán), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, polisorbato 80, polisorbato 20 o macrogol-15-hidroxiesterato, solos o en combinación de los mismos. Un solubilizante preferido es el copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, tal como poloxámero 188.
Se observa que el aumento de la concentración de tapentadol en la solución conduce a la formación de cristales cuando se almacena durante un período prolongado (más de 3 días). Esto hace que la formulación no sea homogénea y, por tanto, no sea adecuada para la administración nasal. Este crecimiento de cristales puede conducir además a una alteración del efecto terapéutico del fármaco. El solubilizante puede funcionar como inhibidor del crecimiento de cristales, lo que permite la fabricación de una composición que tiene una concentración más alta y que permite el almacenamiento a largo plazo.
Las composiciones nasales descritas en el presente documento pueden contener de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10,0 % p/v de un solubilizante o cualquier valor entre, incluyendo, por ejemplo, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9,... hasta 10,0 % p/v. Una cantidad de un solubilizante ilustrado en el presente documento es aproximadamente 0,6% p/v.
El edulcorante se selecciona del grupo que comprende aspartamo, sacarina sódica, acesulfamo potásico, azúcar invertido seco, dextrosa, glucosa, fructosa, galactosa, levulosa, maltosa, neotamo, sucralosa, neotamo y mezclas de los mismos. El edulcorante preferido es la sucralosa. Otro edulcorante preferido es el neotamo.
Las composiciones nasales descritas en el presente documento pueden contener de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% de un edulcorante o cualquier valor entre, incluyendo, por ejemplo, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6,... hasta 1,0% p/v. Una cantidad de edulcorante ejemplificada en el presente documento es aproximadamente 0,5 % p/v.
Los conservantes adecuados incluyen, entre otros, cloruro de benzalconio, benzoato de sodio, metil, etil, propil o butil parabeno, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, cloruro de bencetonio, clorobutanol, sorbato de potasio o una combinación de los mismos. Un conservante preferido es el cloruro de benzalconio.
Las composiciones nasales descritas en el presente documento pueden contener de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 % p/v de un conservante o cualquier valor entre, incluyendo, por ejemplo, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05,... hasta 0,1 y 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, hasta 1% p/v. Una cantidad de edulcorante ejemplificada en el presente documento es aproximadamente 0,5 % p/v.
Los ejemplos de agente(s) aromatizante(s) incluyen, entre otros, sabor anís, sabor manzana, sabor albaricoque, sabor plátano, sabor máscara amarga, sabor menta, sabor cítrico, sabor naranja, sabor menta mentol, sabor menta, sabor menta, sabor. menta verde, sola o en cualquier combinación de las mismas. Un sabor preferido es el sabor a menta verde.
Las composiciones nasales desveladas en el presente documento pueden contener desde aproximadamente 0,01 % p/v hasta aproximadamente 0,5 % p/v de un agente aromatizante o cualquier valor entre, incluyendo, por ejemplo, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,6, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10,... hasta 0,5% p/v. La cantidad de un agente aromatizante ejemplificado en el presente documento es aproximadamente 0,1 % p/v.
Ejemplos de vehículos incluyen, entre otros, solución salina, agua, dextrosa o combinaciones de los mismos. Un vehículo preferido es agua purificada. La cantidad de vehículo depende de las cantidades de los demás ingredientes que se encuentran en la composición nasal. La cantidad de vehículo es la cantidad suficiente (c.s.) que se requiere para establecer un volumen determinado.
El pH de las composiciones descritas en el presente documento puede ser de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,4 y todos los valores intermedios, incluidos, por ejemplo, 4,1,4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7,... hasta 7,4. Un pH preferido de las composiciones descritas en el presente documento puede ser aproximadamente 4,5. El pH se puede ajustar usando un agente de ajuste del pH, que incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. En determinados casos, puede resultar útil incluir un agente tampón en una cantidad que preferiblemente no irrite la mucosa nasal. Un agente tampón incluye un agente que resiste los cambios de pH. Los agentes tampón de ejemplo incluyen, entre otros, sales de citrato, acetato o fosfato. Los agentes tampón más preferidos se seleccionan entre citrato de sodio, acetato de sodio, fosfato de sodio y/o combinaciones de los mismos.
Por tanto, la monodosis o composición según cualquiera de las realizaciones desveladas en el presente documento que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad equivalente a aproximadamente 19,3% p/v de base libre de tapentadol y un vehículo nasal, en el que el vehículo nasal es seleccionado entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 5% p/v de un agente mucoadhesivo; de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10,0% p/v de un solubilizante; de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% de un edulcorante; de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 % p/v de un conservante, de aproximadamente 0,01% p/v a aproximadamente 0,5% p/v de un agente aromatizante y una cantidad suficiente de un vehículo acuoso. Preferiblemente, la monodosis o composición comprende un agente mucoadhesivo seleccionado entre hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa o su sal farmacéuticamente aceptable, el solubilizante comprende un poloxámero, el edulcorante seleccionado entre sucralosa y neotamo, el conservante comprende cloruro de benzalconio y el agente aromatizante comprende un sabor a menta verde.
Más preferiblemente, la monodosis o composición según cualquiera de las realizaciones comprende un vehículo nasal seleccionado de aproximadamente 0,1% p/v de hidroxipropilmetilcelulosa, aproximadamente 0,6% p/v de un poloxámero, aproximadamente 0,5% p/v de un edulcorante, aproximadamente 0,02% p/v de un conservante y una cantidad suficiente de un vehículo acuático.
Las composiciones descritas en el presente documento proporcionan un inicio de acción rápido en comparación con una composición oral de liberación inmediata, en la que la Cmáx se puede lograr en un período de tiempo más corto en comparación con la administración oral. La composición o monodosis divulgada en el presente documento proporciona un valor de Cmáx medio que varía de aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 65 ng/ml o de aproximadamente 98 ng/ml a aproximadamente 155 ng/ml; un valor del AUC<0-6>media que oscila desde aproximadamente 115 h*ng/ml hasta aproximadamente 182 h*ng/ml o aproximadamente 230 h*ng/ml hasta aproximadamente 365 h*ng/ml y valor T máx de aproximadamente 1 hora o menos.
Las composiciones desveladas en el presente documento proporcionan una monodosis en un volumen de aproximadamente 25 gl a aproximadamente 150 gl, o cualquier valor entre, incluyendo, por ejemplo, 30 gl, 35 gl, 40 gl. .. hasta 70 gl, 75 gl, 80 gl, ...hasta 100 gl, 105 gl, 110 gl, ...hasta 150 gl. Las realizaciones ilustradas descritas en el presente documento administran una monodosis de aproximadamente 70 gl o aproximadamente 100 gl o aproximadamente 140 gl en una o ambas fosas nasales. Las composiciones o monodosis descritas en el presente documento, cuando se administran por vía intranasal, tienen un aerosol que tiene una relación de ovalidad entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2, o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1,5 o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1,3 cuando se mide a aproximadamente 2,5 cm, y en las que el aerosol produce gotitas de las cuales menos de aproximadamente el 10%, preferiblemente menos de aproximadamente el 5%, más preferiblemente menos de aproximadamente el 2%, tienen un diámetro de menos de aproximadamente 10 gm.
Las composiciones o monodosis descritas en el presente documento, cuando se administran por vía intranasal, tienen un aerosol que comprende una niebla de gotitas de las cuales menos de aproximadamente el 10%, preferiblemente menos de aproximadamente el 5%, más preferiblemente menos de aproximadamente el 2%, tienen un diámetro de menos de aproximadamente 10%. gm, y en el que las gotitas se caracterizan por (i) Dv(50) de entre aproximadamente 40 gm y aproximadamente 150 gm, preferiblemente entre aproximadamente 50 gm y aproximadamente 120 gm; y/o (ii) Dv(90) inferior a aproximadamente 350 gm. La distribución del tamaño de las gotas se mide mediante el método de difracción láser con Spraytec.®.
Un kit descrito en el presente documento puede comprender además instrucciones de uso, por ejemplo en forma de un inserto o etiqueta.
Las composiciones o monodosis descritas en el presente documento pueden ser útiles para el tratamiento del dolor, y particularmente del dolor agudo. El dolor agudo se selecciona entre, entre otros, dolor irruptivo por cáncer, dolor dental o dolor asociado con afecciones médicas que incluyen cirugías de guardería, apendicectomía, colecistectomía, clavos, placas, fijación de huesos fracturados, apósitos para quemaduras, apósitos para yeyunostomía y apósitos para heridas.
En el presente documento se describen procesos para preparar composiciones. La composición puede estar en forma de polvo seco con un tamaño de partícula adecuado o puede estar en forma líquida. Preferiblemente, una monodosis o una composición está en forma líquida, que puede ser una suspensión, una solución o una dispersión. El proceso comprende la etapa de mezclar tapentadol o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) con al menos un vehículo nasal. Tapentadol o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) y vehículo nasal se pueden mezclar en cualquier orden para preparar la mezcla, solución, suspensión o dispersión final. En una realización, se prepara una composición o una monodosis mezclando un agente mucoadhesivo y un solubilizante para preparar una solución o una dispersión; añadir tapentadol o su sal farmacéuticamente aceptable con dicha solución o dispersión. Opcionalmente, secar la solución o la dispersión con una técnica de secado adecuada que incluye liofilización o secado por pulverización.
Las composiciones o monodosis descritas en el presente documento se pueden administrar a través de un aerosol nasal o cualquier aplicador nasal adecuado. La composición nasal puede ser un recipiente multidosis o un recipiente de monodosis, preferiblemente en un recipiente multidosis.
Ejemplos
Los aspectos de la divulgación se ilustran mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos 1-4. Formulaciones de hidrocloruro de tapentadol
Ejemplos Ej. 1 Ej. 2 Ej. 3 Ej. 4 Ingrediente %, p/v %, p/v %, p/v %, p/v Hidroclorurotapentadol17,5% 22,5% 25% 38,5%
Hipromelosa 0,1% 0,1% 0,1% 0,1%
Poloxámero 0,6% 0,6% 0,6% 0,6% Neotamo 0,5% 0,5% 0,5% 0,5%
Solución de
de benzalcon0,02% 0,02% 0,02% 0,02%
Sabor a men
verde Novam0,1% 0,1% 0,1% 0,1%
Agua purifica<eguntas>reguntas
100% 100%ntas al ntas al 100%
pH 4,66 4,63 4,65 4,44 Embalaje3 100 pl 100 pl 0 pl y 70 pl y 140 pl
Dosis administrada<17,5>22,5 25 mg/pulveriz /pulverización ymg/pulverizaciónmg/pulverización 17,5 mg/pulveri /pulverización aCarga en un recipiente multidosis con una bomba nasal de volumen especificado.
Las concentraciones respectivas de hidrocloruro de tapentadol en las realizaciones ejemplificadas son: ejemplo 1 (175 mg/ml), ejemplo 2 (225 mg/ml), ejemplo 3 (250 mg/ml) y ejemplo 4 (385 mg/ml). El ejemplo 2 es una formulación según la presente invención.
Los ejemplos 1, 3 y 4 representan formulaciones de referencia. En ciertos casos, es conveniente determinar la concentración de tapentadol en las respectivas realizaciones ejemplificadas. Esto se puede lograr multiplicando la concentración de hidrocloruro de tapentadol por el peso molecular de la base libre de tapentadol (221,34 mg/mmol) y luego dividiendo por el peso molecular del hidrocloruro de tapentadol (257,80 mg/mmol). En vista de esta relación, las concentraciones respectivas de tapentadol (base libre) en las realizaciones ejemplificadas son: Ejemplo 1 (150,3 mg/ml), Ejemplo 2 (193,2 mg/ml), ejemplo 3 (214,6 mg/ml) y ejemplo 4 (330,6 mg/ml).
Procedimiento:Se disolvió la cantidad tabulada de hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa) en agua purificada. Se añadió poloxámero 188 a la solución obtenida y se agitó para formar una solución homogénea. A la solución obtenida se añadió neotamo. Se disolvió hidrocloruro de tapentadol en la solución obtenida, seguido de la adición de cloruro de benzalconio y sabor a menta verde novamint. El volumen de la solución se completó con agua purificada.
Patrones de pulverización
Distribución del tamaño de las gotas (DSD) por difracción láser.
Efecto de los parámetros del dispositivo:Los patrones de pulverización observados para cada composición muestran que la proporción de ovalidad es aproximadamente 1, lo que significa que a diferentes distancias de administración el patrón de pulverización sigue siendo el mismo, y lo que asegura la distribución eficaz de las gotitas en las fosas nasales y, por lo tanto, reduce la variabilidad en absorción. Los valores observados de distribución del tamaño de las gotas (DSD) para cada composición muestran una formación efectiva del tamaño de las gotas. Generalmente, las gotas más pequeñas tienden a depositarse en el cornete inferior de la mucosa nasal, que tiene un aclaramiento más lento que el cornete medio y superior; para la administración sistémica siempre es preferible que el depósito máximo se realice en el cornete medio.
Parámetros farmacocinéticos de monodosis de la formulación oral (Fuente Nucynta® Revisión de farmacología clínica y biofarmacia de la FDA ("CPBR") para NDA 22-304)
Una dosis de 50 mg de tapentadol base libre equivale a una dosis de 58,24 mg de hidrocloruro de tapentadol, mientras que una dosis de 100 mg de tapentadol base libre equivale a 116,48 mg de hidrocloruro de tapentadol.
Datos farmacocinéticos después de la administración nasal
Las formulaciones se probaron en seres humanos para los siguientes objetivos: (i) reducción de la dosis por vía intranasal en comparación con la administración oral; (ii) efecto del volumen de administración; (iii) efecto de la concentración; y (iv) efecto de la superficie.
En un estudio farmacocinético (PK), a 4 grupos de ocho (6+2) adultos sanos cada uno se les administró un nivel de dosificación intranasal como se resume a continuación.
Se recogieron muestras antes de la administración y hasta 16 horas después de la dosificación. Se analizó el contenido de tapentadol en las muestras mediante LC-MS/Ms . Los datos farmacocinéticos de ese estudio se muestran en la siguiente tabla.
Datos farmacocinéticos de los ejemplos de formulación 2 y 3
Lafigura 1muestra la concentración plasmática media (ng/ml) después de la administración de (i) formulación del ejemplo 3 en el nivel de dosis 3S, 17,5 mg de hidrocloruro de tapentadol (equivalente a 15 mg de base libre de tapentadol) administrados en una única fosa nasal (S) usando un volumen de dosificación de 70 pl; (ii) formulación del ejemplo 2 en el nivel de dosis 2S, 22,5 mg de hidrocloruro de tapentadol (equivalente a 19,3 mg de tapentadol de base libre) administrados en una fosa nasal única (S) usando un volumen de dosificación de 100 pl; y (iii)ejemplo 4 (administración oral de una composición de liberación inmediata que contiene 50 mg de tapentadol de base libre).
Lafigura 2muestra la concentración plasmática media (ng/ml) después de la administración de (i) formulación del ejemplo 3 en el nivel de dosis 3B, 17,5 mg de hidrocloruro de tapentadol administrados en ambas (B) fosas nasales usando un volumen de dosificación de 70 pl para cada fosa nasal (cantidad de dosificación total: 35 mg de hidrocloruro de tapentadol (equivalente a 30 mg de base libre de tapentadol); (ii) formulación del ejemplo 2 en el nivel de dosis 2B, 22,5 mg de hidrocloruro de tapentadol administrados en ambas (B) fosas nasales usando un volumen de dosificación de 100 pl para cada fosa nasal (cantidad de dosificación total: 45 mg de hidrocloruro de tapentadol (equivalente a 38,6 de base libre de tapentadol); y (iii ) ejemplo comparativo 3 (administración oral de una composición de liberación inmediata que contiene 100 mg de tapentadol base libre).
Según los resultados presentados para el nivel de dosis 2S en comparación con el ejemplo comparativo 1, se puede observar que una dosis única en el nivel de dosis S (es decir, 19,3 mg de tapentadol base libre) alcanza una concentración plasmática máxima de 50,78 ± 41,0 ng/ml. mientras que la misma cantidad de tapentadol administrado por vía oral alcanza una Cmáx de aproximadamente 15,3 ng/ml. Por consiguiente, el valor de la Cmáx media alcanzado mediante la administración intranasal de Nivel de Dosis 2S es al menos aproximadamente dos veces mayor que el valor de la Cmáx media alcanzada mediante la administración oral a un ser humano de una dosis única de una composición de liberación inmediata que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un cantidad que equivale a aproximadamente 19,3 mg de tapentadol base libre. Más específicamente, el valor de la Cmáx media alcanzado mediante la administración intranasal de nivel de dosis 2S es aproximadamente tres veces mayor que el valor de la Cmáx media alcanzado mediante la administración oral a un ser humano de una dosis única de una composición de liberación inmediata que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eso equivale a aproximadamente 19,3 mg de tapentadol base libre.
En función de los resultados presentados para los Niveles de Dosis 2S y 2B en comparación con los Ejemplos Comparativos 4 y 3, respectivamente, se pueden determinar fácilmente las siguientes conclusiones. El inicio temprano de la acción se logró con la formulación intranasal versus la formulación oral. Los parámetros FC observados para el nivel de dosis 2S (Ejemplo 2, formulación con una cantidad de dosificación total de 22,5 mg de hidrocloruro de tapentadol (equivalente a 19,3 mg de base libre de tapentadol)) fueron comparables a los parámetros FC normalizados para el ejemplo comparativo. 4 (formulación oral 50 mg de tapentadol base libre). Los parámetros FC observados para el nivel de dosis 2B (Ejemplo 2, formulación con una cantidad de dosificación total de 45 mg de hidrocloruro de tapentadol (equivalente a 38,6 mg de base libre de tapentadol)) fueron comparables a los parámetros PK observados para el ejemplo comparativo. 3 (formulación oral 100 mg de tapentadol base libre).
Claims (14)
1. Una composición intranasal para su uso en seres humanos, que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo nasal; en donde una monodosis de dicha composición comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable en una cantidad que es equivalente a aproximadamente 19,3 mg de tapentadol base libre en donde el volumen de una monodosis es de aproximadamente 25 gl a aproximadamente 150 gl.
2. La composición según la reivindicación 1, en donde después de la administración intranasal al ser humano, un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado mediante dicha monodosis es equivalente o mayor que un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado mediante la administración oral al ser humano de una dosis única de un composición de liberación inmediata que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad equivalente a 50 mg de tapentadol base libre.
3. La composición según la reivindicación 2, en donde después de la administración intranasal al ser humano, el valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado por dicha monodosis oscila entre aproximadamente 40 ng/ml y aproximadamente 65 ng/ml.
4. La composición según la reivindicación 1, en donde después de la administración intranasal al ser humano, el valor del AUC<0-6>media de tapentadol alcanzado por dicha monodosis oscila entre aproximadamente 115 h*ng/ml y aproximadamente 182 h*ng/ml.
5. La composición según la reivindicación 1, en la que después de la administración intranasal de la monodosis a cada fosa nasal del ser humano, un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado por dicha monodosis es equivalente o mayor que un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado mediante la administración oral a un ser humano una dosis única de una composición de liberación inmediata que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad equivalente a aproximadamente 100 mg de base libre de tapentadol.
6. La composición según la reivindicación 5, en donde después de la administración intranasal de la monodosis a cada fosa nasal del ser humano, un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado con dicha monodosis oscila entre aproximadamente 98 ng/ml y aproximadamente 155 ng/ml.
7. La composición según la reivindicación 5, en la que después de la administración intranasal de la monodosis a cada fosa nasal del ser humano, un valor del AUC<0-6>media de tapentadol alcanzado con dicha monodosis oscila entre aproximadamente 230 h*ng/ml y aproximadamente 365 h*ng/ml.
8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde después de la administración intranasal al ser humano, el valor medio de la Tmáx alcanzado con dicha monodosis es de aproximadamente 1 hora o menos.
9. La composición según la reivindicación 8, en donde después de la administración intranasal al ser humano, el valor medio de la Tmáx alcanzado con dicha monodosis es de aproximadamente 0,2 horas a aproximadamente 0,8 horas.
10. Una composición intranasal que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo nasal; en donde una monodosis de dicha composición comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es equivalente a aproximadamente 19,3 mg de tapentadol base libre en donde el volumen de una monodosis es de aproximadamente 25 gl a aproximadamente 150 gl, para su uso en el tratamiento del dolor en humanos, en donde la composición se administra por vía intranasal.
11. La composición para su uso según la reivindicación 10, en donde después de la administración intranasal al ser humano, un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado mediante dicha monodosis es equivalente o mayor que un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado mediante la administración oral a un ser humano de una Monodosis de una composición de liberación inmediata que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad equivalente a 50 mg de tapentadol base libre.
12. La composición para su uso según la reivindicación 10, en donde después de la administración intranasal de la monodosis a cada fosa nasal del ser humano, un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado con dicha monodosis es equivalente o mayor que un valor de la Cmáx media de tapentadol alcanzado mediante la administración por vía oral a un ser humano de una monodosis de una composición de liberación inmediata que comprende tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad equivalente a 100 mg de tapentadol base libre.
13. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el vehículo nasal se selecciona de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 % p/v de un agente mucoadhesivo; de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10,0 % p/v de un solubilizante; de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % de un edulcorante; de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 % p/v de un conservante, de aproximadamente 0,01 % p/v a aproximadamente 0,5 % p/v de un agente aromatizante y una cantidad suficiente de un vehículo acuoso.
14. La composición para su uso según la reivindicación 13, en donde el agente mucoadhesivo se selecciona entre hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el solubilizante comprende un poloxámero, el edulcorante se selecciona entre sucralosa y neotamo, el conservante comprende cloruro de benzalconio y el agente saborizante comprende un sabor a menta verde.
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