[go: up one dir, main page]

ES2965468T3 - Compuestos heterocíclicos para uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents

Compuestos heterocíclicos para uso en el tratamiento del cáncer Download PDF

Info

Publication number
ES2965468T3
ES2965468T3 ES19753454T ES19753454T ES2965468T3 ES 2965468 T3 ES2965468 T3 ES 2965468T3 ES 19753454 T ES19753454 T ES 19753454T ES 19753454 T ES19753454 T ES 19753454T ES 2965468 T3 ES2965468 T3 ES 2965468T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
methyl
halogen
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19753454T
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Blencowe
Mark Charles
Tennyson Ekwuru
Harry Finch
Robert Heald
Hollie Mccarron
Martin Stockley
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Artios Pharma Ltd
Original Assignee
Artios Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Artios Pharma Ltd filed Critical Artios Pharma Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2965468T3 publication Critical patent/ES2965468T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

La solicitud se refiere a derivados de amidas heterocíclicas y su uso en el tratamiento y profilaxis del cáncer, y a composiciones que contienen dichos derivados y procesos para su preparación. (Fórmula (I)). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos para uso en el tratamiento del cáncer
Campo de la invención
La invención se refiere a derivados de amidas heterocíclicos y a su uso en el tratamiento y profilaxis del cáncer, y a composiciones que contienen dichos derivados y procedimientos para su preparación.
Antecedentes de la invención
La reparación sólida de las roturas de doble cadena del ADN (RDC) es esencial para el mantenimiento de la estabilidad del genoma y la viabilidad celular. Las RDC se pueden reparar mediante una de tres vías principales: recombinación homóloga (RH), unión de extremos no homólogos (UENH) y UENH alternativa (UENH-alt). La unión de extremos mediada por microhomología (UEMM) es el mecanismo mejor caracterizado. La reparación mediada por RH es un mecanismo de alta fidelidad esencial para una reparación precisa y sin errores, previniendo la estabilidad genómica que predispone al cáncer. Por el contrario, la UENH y la UEMM son vías propensas a errores que pueden dejar cicatrices mutacionales en el sitio de reparación. La UEMM puede funcionar en paralelo a las vías RH y UENH (Truong et al. PNAS 2013, 110 (19), 7720-7725).
La supervivencia de las células cancerosas, a diferencia de las células normales, a menudo depende de la mala regulación de las vías de respuesta al daño del ADN (RDA). Por ejemplo, una mayor dependencia de una vía (a menudo mutagénica) para hacer frente a la inactivación de otra o al mayor estrés de replicación resultante de una mayor proliferación. Una RDA aberrante también puede sensibilizar las células cancerosas a tipos específicos de daño en el ADN, por lo que una RDA defectuosa puede aprovecharse para desarrollar terapias dirigidas contra el cáncer. Fundamentalmente, las células cancerosas con deterioro o inactivación de RH y UENH se vuelven hiperdependientes de la reparación del ADN mediada por UEMM. Los datos genéticos, biológicos celulares y bioquímicos han identificado Polθ (UniProtKB - 075417 (DPOLQ_HUMAN) como la proteína clave en la UEMM (Kent et al. Nature Structural & Molecular Biology (2015), 22(3), 230-237, Mateos-Gómez et al. Nature (2015), 518(7538), 254-257). Polθ es una enzima multifuncional, que comprende un dominio helicasa N-terminal (tipo SF2 HEL308) y un dominio de ADN polimerasa de baja fidelidad C-terminal (tipo A) (Wood & Doublié DNA Repair (2016), 44, 22-32). Se ha demostrado que ambos dominios tienen funciones mecanicistas concertadas en UEMM. El dominio helicasa media la eliminación de la proteína RPA de los extremos del ADNhs y estimula la reasociación. El dominio polimerasa extiende los extremos del ADNhs y llena los espacios restantes.
Por lo tanto, la inactivación terapéutica de Polθ desactivaría la capacidad de las células para realizar la UEMM y proporcionaría una nueva estrategia dirigida en una variedad de contextos tumorales definidos. En primer lugar, se ha demostrado que Polθ es esencial para la supervivencia de células con RH defectuosa (RHD) (p. ej., letales sintéticas con deficiencia de FA/BRCA) y está regulada por incremento en líneas celulares tumorales HRD (Ceccaldi et al. Nature (2015), 518(7538), 258-262). Los estudiosin vivotambién muestran que Polθ está significativamente expresada en exceso en subconjuntos de cánceres de ovario, útero y mama RHD con un mal pronóstico asociado (Higgins y al. Oncotarget (2010), 1, 175-184, Lemée et al. PNAS (2010), 107(30), 13390-13395, Ceccaldiet al.(2015), más arriba).Es importante destacar que Polθ está en gran medida reprimida en tejidos normales, pero se ha demostrado que está regulada por incremento en muestras de cáncer compatibles, lo que correlaciona su expresión elevada con la enfermedad (Kawamura et al. International Journal of Cancer (2004), 109(1), 9-16). En segundo lugar, su supresión o inhibición confieren radiosensibilidad a las células tumorales. Finalmente, la inhibición de Polθ posiblemente podría prevenir la reversión funcional dependiente de UEMM de las mutaciones de BRCA2 que subyace a la aparición de resistencia al cisplatino y PARPi en los tumores.
Por tanto, existe la necesidad de proporcionar inhibidores de Polθ eficaces para el tratamiento del cáncer.
El documento de patente WO2015/010297A1 se refiere a métodos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1/2 que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un derivado de sulfonamida heterocíclico.
El documento de patente WO2013/107291 A1 se refiere a métodos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1/2 que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un derivado de sulfonamida heterocíclico.
Compendio de la invención
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del<mismo, en donde:>
W representa =C(R<4>)-o =N-;
R<1>, R<2>, R<3>y R<4>representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8, ciano o -NR<x>R<y>;
X representa -C(H)(R<6>)-, -N(R<14>)-o -O-;
<R5 representa hidrógeno, -CH2-Rz u oxo, de modo que cuando X representa -N(R14)-o -O-, R5 representa oxo;>
R<6>representa hidrógeno, -OR<15a>, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanol C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halógeno, -NR<v>R<w>, -CH2-NR<v>R<w>, -Z-arilo o heterociclilo, en donde dichos grupos arilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos oxo, hidroxi, alcanol C1-C6, -CO-alquilo C1-C6(tal como -COMe) o -COO-alquilo C1-C6(tal como -COOtBu);
<Z representa un enlace o alquilenilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un átomo de oxígeno;>
R<7>representa hidrógeno, -CH2-R<z>o -OR<15b>, de modo que cuando X representa -N(H)-o -O-, R<7>representa hidrógeno; R<8>representa alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6o cicloalquilo C3-C8;
Y representa -C(R<9>)= o -N=;
R<9>, R<10>, R<11>, R<12>y R<13>representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-<C6, cicloalquilo C3-C8, halógeno, haloalquilo C1-C6 o -NRmRn o dos grupos adyacentes de dichos grupos R9, R10, R11,>R<12>y R<13>se pueden unir para formar un anillo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S y dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6o halógeno;
R<14>representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alcanol C1-C6, -V-CO-NR<m>R<n>, -V-NR<m>R<n>, -V-SO2-alquilo C1-C6, -V-O-SO2-<NRmRn, -V-SO2-NRmRn, -V-S(=NH)(=O)(alquilo C1-C6), -V-NH-SO2-alquilo C1-C6, -V-N=S(=O)(alquilo C1-C6)2, -V->heterociclilo, en donde dicho anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, -CO-alquilo C1-C6, -NR<m>-CO-alquilo C1-C6o alcanol C1-C6;
V representa un enlace o un conector seleccionado entre -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- y -CH2-CH(OH)-CH2-;
R<15a>y R<15b>representan independientemente hidrógeno o R<15a>y R<15b>se unen para formar un sistema anular saturado<de 5 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6;>
R<m>y R<n>representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6;
R<v>, R<w>, R<x>y R<y>representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -CO-alquilo C1-C6o heterociclilo, en donde dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con o uno más grupos hidroxi, amino o sulfona y dicho anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, hidroxi, alcanol C1-C6o -CO-alquilo C1-C6; y R<z>representa hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6o alcanol C1-C6.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Según un aspecto de la invención que se puede mencionar, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde:
<W representa =C(R4)-o =N-;>
R<1>, R<2>, R<3>y R<4>representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, ciano o -NR<x>R<y>;
X representa -C(H)(R<6>)-, -N(H)-o -O-;
R<5>representa hidrógeno, -CH2-R<z>u oxo, de modo que cuando X representa -N(H)-o -O-, R<5>representa oxo;
<R6 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanol C1-C6, cicloalquilo C3-C8,>halógeno, -NR<v>R<w>o heterociclilo;
R<7>representa hidrógeno, -CH2-R<z>o hidroxi, de modo que cuando X representa -N(H)-o -O-, R<7>representa hidrógeno; R<8>representa alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6o cicloalquilo C3-C8;
Y representa -C(R<9>)= o -N=;
<R9, R10, R11, R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8,>halógeno o haloalquilo C1-C6;
R<v>, R<w>, R<x>y R<y>representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -CO-alquilo C1-C6o heterociclilo, en donde dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi, amino o sulfona y dicho anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos<oxo o –CO-alquilo C1-C6; y>
R<z>representa alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6o alcanol C1-C6.
Según un primer aspecto de la invención que se puede mencionar, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del<mismo, en donde:>
W representa =C(R<4>)-o =N-;
R<1>, R<2>, R<3>y R<4>representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8, ciano o -NR<x>R<y>;
X representa -C(H)(R<6>)-, -N(R<14>)-o -O-;
<R5 representa hidrógeno, -CH2-Rz u oxo, de modo que cuando X representa -N(R14)-o -O-, R5 representa oxo;>
R<6>representa hidrógeno, -O<15a>, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanol C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halógeno, -NR<v>R<w>, -CH2-NR<v>R<w>, -Z-arilo o heterociclilo, en donde dichos grupos arilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos oxo, hidroxi, alcanol C1-C6, -CO-alquilo C1-C6(tal como -COMe) o -COO-alquilo C1-C6(tal como -COOtBu);
<Z representa un enlace o alquilenilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un átomo de oxígeno;>
R<7>representa hidrógeno, -CH2-R<z>o -OR<15b>, de modo que cuando X representa -N(H)-o -O-, R<7>representa hidrógeno; R<8>representa alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6o cicloalquilo C3-C8;
Y representa -C(R<9>)= o -N=;
R<9>, R<10>, R<11>, R<12>y R<13>representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-<C6, cicloalquilo C3-C8, halógeno o haloalquilo C1-C6 o dos grupos adyacentes de dichos grupos R9, R10, R11, R12 y R13>se pueden unir para formar un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S;
R<14>representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alcanol C1-C6o -SO2-alquilo C1-C6;
R<15a>y R<15b>representan independientemente hidrógeno o R<15a>y R<15b>se unen para formar un sistema anular saturado<de 5 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6;>
R<v>, R<w>, R<x>y R<y>representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -CO-alquilo C1-C6o heterociclilo, en donde dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi, amino o sulfona y dicho anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, hidroxi, alcanol C1-C6o -CO-alquilo C1-C6; y R<z>representa alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6o alcanol C1-C6.<Los términos "halo" o "halógeno", como se emplea en el presente documento, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.>El término "ciano", como se emplea en el presente documento, se refiere a un grupo en donde un átomo de carbono tiene un triple enlace a un átomo de nitrógeno.
El término "alquilo C1-C6", como se emplea en el presente documento como grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares.
El término "alquenilo C2-C6", como se emplea en el presente documento como grupo o parte de un grupo, se refiere a<un grupo hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble>enlace. Los ejemplos de tales grupos incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares.
El término "alcoxi C1-C6" como se emplea en el presente documento como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo C1-C6que contiene un átomo de oxígeno, en donde alquilo C1-C6se define como en el presente documento. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi o propoxi.
<El término "alcanol C1-C6" tal como se emplea en el presente documento como grupo o parte de un grupo se refiere a>un grupo alquilo C1-C6que contiene un átomo de oxígeno, en donde alquilo C1-C6se define como en el presente documento.
El término "haloalquilo C1-C6" como se emplea en el presente documento como un grupo o parte de un grupo se refiere a un grupo alquilo C1-C6como se define en el presente documento en donde uno o más de un átomo de hidrógeno se<reemplazan por un halógeno. El término "haloalquilo C1-C6" por lo tanto, alquilo incluye monohaloalquilo C1-C6 y>también polihaloalquilo C1-C6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno reemplazados por un halógeno, por lo que el haloalquilo C1-C6puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Los ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares.
El término "cicloalquilo C3-C8", como se emplea en el presente documento, se refiere a un anillo hidrocarbonado<monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,>ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
El término "oxo" como se emplea en el presente documento se refiere al grupo =O.
El término "amino" como se emplea en el presente documento se refiere al grupo -NR'R", en donde R' y R" representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.
<El término "heterociclilo", como se emplea en el presente documento, se refiere a un sistema anular monocíclico o>bicíclico, no aromático, parcialmente saturado o completamente saturado, que contiene, por ejemplo, de 3 a 12 miembros en el anillo. Cada anillo puede contener hasta cinco heteroátomos seleccionados típicamente entre nitrógeno, azufre y oxígeno.
Los ejemplos particulares de "heterociclilo" incluyen morfolina, piperidina (p. ej., piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-<3-ilo y piperidin-4-ilo), piperidinona, pirrolidina (p. ej., pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo), pirrolidona,>azetidina, pirano (2H-pirano o 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (p. ej., tetrahidropiran-4-ilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, pirazolin-2-ilo, pirazolidina, piperazinona y piperazina.
Se apreciará que el término "heterociclilo" incluye la referencia a espiro y derivados heterocíclicos con puente. Los<ejemplos de tales derivados espiro y heterocíclicos con puente incluyen: hexahidropirrolo[2,3-c]pirrolidinilo,>diazaespiro[3,4]octanilo, diazaespiro[4,4]nonilo, oxa-azaespiro[3,4]octanilo, oxa-azaespiro[4,4]nonilo, tetrahidrofuro[3,4-c]pirrolidinilo, oxaazaespiro[3,3]heptilo, diazaespiro[4,5]decanilo, diazaespiro[3,4]octanilo, octahidro-naftiridinilo, tetrahidropirazino-oxazinilo, oxadiazospiro[5,5]undecanilo y oxabiciclo[2,2,1]heptanilo.
El término "opcionalmente sustituido" como se emplea en el presente documento se refiere a un grupo que puede<estar sustituido o no sustituido con un sustituyente como se define en el presente documento.>
Realizaciones
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I)<a>:
en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, X, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>se definen como antes en el presente documento o se definen<como en cualquier realización definida en el presente documento.>
En una realización adicional, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I)<b>:
en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>se definen como antes en el presente documento o se definen como en cualquier realización definida en el presente documento.
<En una realización, W representa =C(R4)-. En una realización alternativa, W representa =N-. En una realización, W>representa =C(H)-, =C(CN)-o =N-. En una realización adicional, W representa =C(H)-o =C(CN)-.
En una realización, R<1>representa:
hidrógeno;
alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo);
<alquenilo C2-C6 (tal como etenilo); alcoxi C1-C6 (tal como metoxi);>
halógeno (tal como cloro); o
-NR<x>R<y>(tal como -N(Me)2o -N(Me)(Et)).
En una realización que se puede mencionar, R<1>representa:
hidrógeno;
alquilo C1-C6(tal como metilo);
alcoxi C1-C6(tal como metoxi); o
<-NRxRy (tal como -N(Me)2 o -N(Me)(Et)).>
En una realización adicional, R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo).
En una realización, R<2>representa:
hidrógeno;
halógeno (tal como cloro); o
<alquilo C1-C6 (tal como metilo).>
En una realización, R<2>representa hidrógeno.
En una realización, R<3>representa:
alquilo C1-C6(tal como metilo, etilo o isopropilo);
alquenilo C2-C6(tal como -C(=CH2)(Me));
<halógeno (tal como bromo);>
haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo o -C(H)(Me)-CF3); o
haloalcoxi C1-C6(tal como difluorometoxi).
En una realización que se puede mencionar, R<3>representa:
alquilo C1-C6(tal como metilo, etilo o isopropilo); o
<haloalquilo C1-C6 (tal como trifluorometilo).>
En una realización adicional, R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo).
En una realización, R<4>representa:
hidrógeno; o
ciano.
<En una realización adicional, R4 representa hidrógeno.>
En una realización, R<x>y R<y>representar alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo). En una realización adicional, R<x>y R<y>representan ambos alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo). En otra realización más, R<x>y R<y>representan ambos metilo o uno representa metilo y el otro representa etilo.
En una realización, W representa =C(R<4>)-y:
<R1 representa alquilo C1-C6 (tal como metilo), R2 representa hidrógeno, R3 representa haloalquilo C1-C6 (tal>como trifluorometilo) y R<4>representa ciano; o
R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa alquilo C1-C6(tal como metilo o isopropilo) y R<4>representa ciano; o
R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1-<C6 (tal como trifluorometilo o -CH(Me)-CF3) y R4 representa hidrógeno; o>
R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa alquilo C1-C6(tal como isopropilo) y R<4>representa hidrógeno; o
R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa halógeno (tal como cloro), R<3>representa alquilo C1-C6(tal como metilo) y R<4>representa hidrógeno; o
R<1>representa alcoxi C1-C6(tal como metoxi), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y R<4>representa ciano; o
R<1>representa -NR<x>R<y>(tal como -N(Me)2o -N(Me)(Et)), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y R<4>representa ciano; o
<R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno, R3 representa haloalquilo C1-C6 (tal como trifluorometilo)>y R<4>representa ciano; o
R<1>representa hidrógeno, R<2>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<3>representa alquilo C1-C6(tal como etilo) y R<4>representa hidrógeno; o
R<1>representa halógeno (tal como cloro), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal como<trifluorometilo) y R4 representa hidrógeno; o>
R<1>representa halógeno (tal como cloro), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalcoxi C1-C6(tal como difluorometoxi) y R<4>representa hidrógeno; o
R<1>representa alquenilo C2-C6(tal como etenilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y R<4>representa hidrógeno; o
<R1 representa alquilo C1-C6 (tal como metilo), R2 representa hidrógeno, R3 representa haloalcoxi C1-C6 (tal>como difluorometoxi) y R<4>representa hidrógeno; o
R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa alquenilo C2-C6(tal como -C(Me)(=CH2)) y R<4>representa hidrógeno; o
R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa halógeno (tal como<bromo) y R4 representa hidrógeno.>
En una realización que se puede mencionar, W representa =C(R<4>)-y:
R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y R<4>representa ciano; o
R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa alquilo C1-C6(tal como<metilo o isopropilo) y R4 representa ciano; o>
R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y R<4>representa hidrógeno; o
R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa alquilo C1-C6(tal como isopropilo) y R<4>representa hidrógeno; o
<R1 representa alquilo C1-C6 (tal como metilo), R2 representa halógeno (tal como cloro), R3 representa alquilo>C1-C6(tal como metilo) y R<4>representa hidrógeno; o
R<1>representa alcoxi C1-C6(tal como metoxi), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y R<4>representa ciano; o
R<1>representa -NR<x>R<y>(tal como -N(Me)2o -N(Me)(Et)), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo<C1-C6 (tal como trifluorometilo) y R4 representa ciano; o>
R<1>representa hidrógeno, R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y R<4>representa ciano; o
R<1>representa hidrógeno, R<2>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<3>representa alquilo C1-C6(tal como etilo) y R<4>representa hidrógeno.
<En una realización adicional, W representa =C(R4)-y: R1 representa alquilo C1-C6 (tal como metilo), R2 representa>hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y R<4>representa hidrógeno R<1>representa hidrógeno
En una realización alternativa, W representa =N- y: R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno y R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y R<4>representa hidrógeno.
<En una realización, X representa -C(H)(R6)-o -O-. En una realización adicional, X representa>
-C(H)(R<6>)-. En una realización alternativa, X representa -O-. En otra realización alternativa más, X representa -N(R<14>)-.
En una realización, R<5>representa:
hidrógeno; o
oxo.
En una realización alternativa, R<5>representa hidrógeno. En otra realización alternativa más, R<5>representa oxo. En<otra realización alternativa más, R5 representa - CH2-Rz.>
En una realización, R<z>representa hidrógeno.
En una realización, R<6>representa:
hidrógeno;
-O<15a>(tal como hidroxi);
<halógeno (tal como flúor);>
alcanol C1-C6(tal como CH2OH);
alcoxi C1-C6(tal como metoxi);
-NR<v>R<w>(tal como -NH2, -NMe2, -N(H)(Me), -N(H)(COMe), -N(H)((CH2)2OH),
-N(H)((CH2)2SO2Me), N(Me)((CH2)2SO2Me), -N(H)(pirrolidinilo), -N(Me)(pirrolidinilo),<-N(H)(azetidinilo), -N(H)(oxetanilo), -N(Me)(oxetanilo), -N (H)(ciclopentilo),>
-N(Me)(ciclopentilo), -N(H)(tetrahidropiranilo), -N(Me)(tetrahidropiranilo) o
-N(H)((CH2)2NH2), en donde dichos anillos de pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o ciclopentilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos oxo, hidroxi, -CO-alquilo C1-C6(tal como -COMe) o -COO-alquilo C1-C6(tal como -COOtBu);
<-CH2-NRvRw (tal como -CH2-N(Me)2);>
-Z-arilo (tal como -CH2-O-CH2-fenilo); o
heterociclilo (tal como azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi o alcanol C1-C6(tal como CH2OH).
En una realización que se puede mencionar, R<6>representa:
<hidrógeno;>
hidroxi;
halógeno (tal como flúor);
alcoxi C1-C6(tal como metoxi);
-NR<v>R<w>(tal como -NH2, -NMe2, -N(H)(Me), -N(H)(COMe), -N(H)((CH2)2OH),
<-N(H)((CH2)2SO2Me), N(Me)((CH2)2SO2Me), -N(H)(pirrolidinilo), -N(Me)(pirrolidinilo),>-N(H)(azetidinilo), -N(H)((CH2)2NH2), en donde dicho anillo de pirrolidinilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo o –CO-alquilo C1-C6(tal como -COMe); o
heterociclilo (tal como morfolinilo o piperazinilo).
En una realización adicional, R<6>representa hidroxi.
<En una realización, R7 representa:>
hidrógeno; o
-O<15b>(tal como hidroxi).
En una realización que se puede mencionar, R<7>representa:
hidrógeno; o
hidroxi.
En una realización adicional, R<7>representa -O<15b>(tal como hidroxi).
<En una realización, X representa -C(H)(R6)-y:>
R<5>, R<6>y R<7>representan cada uno hidrógeno; o
R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa -O<15a>(tal como hidroxi); o
R<5>y R<6>representan ambos hidrógeno y R<7>representa -O<15b>(tal como hidroxi); o
R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa halógeno (tal como flúor); o
<R5 y R7 representan ambos hidrógeno y R6 representa alcoxi C1-C6 (tal como metoxi); o>
R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa -NR<v>R<w>(tal como -NH2, -NMe2,
-N(H)(Me), -N(H)((CH2)2OH), -N(H)((CH2)2SO2Me), N(Me)((CH2)2SO2Me),
-N(H)(pirrolidinilo), -N(Me)(pirrolidinilo), -N(H)(azetidinilo), -N(H)(oxetanilo),
-N(Me)(oxetanilo), -N (H)(ciclopentilo), -N(Me)(ciclopentilo), -N(H)(tetrahidropiranilo),<-N(Me)(tetrahidropiranilo) o -N(H)((CH2)2NH2), en donde dichos anillos de pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o>ciclopentilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos oxo, hidroxi, -CO-alquilo C1-C6(tal como -COMe) o -COO-alquilo C1-C6(tal como -COOtBu); o
R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa heterociclilo (tal como azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcanol C1-C6(es decir, grupos<CH2OH)); o>
R<5>representa hidrógeno, R<6>representa -O<15a>(tal como hidroxi) y R<7>representa - O<15b>(tal como hidroxi); o R<5>representa oxo y R<6>y R<7>representan ambos hidrógeno; o
R<5>representa oxo, R<6>representa -NR<v>R<w>(tal como -NH2o -N(H)(COMe)) y R<7>representa hidrógeno; o R<5>representa oxo, R<6>representa heterociclilo (tal como morfolinilo) y R<7>representa hidrógeno; o
<R5 representa oxo, R6 representa -O15a (tal como hidroxi) y R7 representa -O15b (tal como hidroxi); o>R<5>representa oxo, R<6>representa -O<15a>(tal como hidroxi) y R<7>representa hidrógeno; o
R<5>representa oxo, R<6>representa -Z-arilo (tal como -CH2-O-CH2-fenilo) y R<7>representa hidrógeno; o R<5>representa oxo, R<6>representa alcanol C1-C6(tal como CH2OH) y R<7>representa hidrógeno; o
R<5>representa oxo, R<6>representa hidrógeno y R<7>representa -O<15b>(tal como hidroxi); o
<R5 representa oxo, R6 representa -CH2-NRvRw (tal como -CH2-N(Me)2) y R7 representa hidrógeno; o>R<5>representa oxo, R<6>representa -O<15a>y R<7>representa -O<15b>, en donde R<15a>y R<15b>se unen para formar un sistema anular saturado de 5 a 7 (tal como 5) miembros (tal como dioxolanilo) que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6(tal como dos grupos metilo); o
R<6>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<5>representa -CH2-R<z>(tal como metilo).
<En una realización que se puede mencionar, X representa -C(H)(R6)-y:>
R<5>, R<6>y R<7>representan cada uno hidrógeno; o
R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa -O<15a>(tal como hidroxi); o
R<5>y R<6>representan ambos hidrógeno y R<7>representa -O<15b>(tal como hidroxi); o
R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa halógeno (tal como flúor); o
R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa alcoxi C1-C6(tal como metoxi); o
R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa -NR<v>R<w>(tal como -NH2, -NMe2,
-N(H)(Me), -N(H)((CH2)2OH), -N(H)((CH2)2SO2Me), N(Me)((CH2)2SO2Me),
<-N(H)(pirrolidinilo), -N(Me)(pirrolidinilo), -N(H)(azetidinilo), -N(H)(oxetanilo),>
-N(Me)(oxetanilo), -N (H)(ciclopentilo), -N(Me)(ciclopentilo), -N(H)(tetrahidropiranilo), -N(Me)(tetrahidropiranilo) o -N(H)((CH2)2NH2), en donde dichos anillos de pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o ciclopentilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos oxo, hidroxi, -CO-alquilo C1-C6(tal como -COMe) o -COO-alquilo C1-C6(tal como -COOtBu); o
<R5 y R7 representan ambos hidrógeno y R6 representa heterociclilo (tal como azetidinilo, pirrolidinilo,>morfolinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi o alcanol C1-C6(es decir, grupos CH2OH)); o
R<5>representa hidrógeno, R<6>representa -O<15a>(tal como hidroxi) y R<7>representa -O<15b>(tal como hidroxi); o R<5>representa oxo y R<6>y R<7>representan ambos hidrógeno; o
<R5 representa oxo, R6 representa -NRvRw (tal como -NH2 o -N(H)(COMe)) y R7 representa hidrógeno; o>R<5>representa oxo, R<6>representa heterociclilo (tal como morfolinilo) y R<7>representa hidrógeno; o
R<5>representa oxo, R<6>representa -O<15a>(tal como hidroxi) y R<7>representa -O<15b>(tal como hidroxi); o R<5>representa oxo, R<6>representa -O<15a>(tal como hidroxi) y R<7>representa hidrógeno; o
R<5>representa oxo, R<6>representa -Z-arilo (tal como -CH2-O-CH2-fenilo) y R<7>representa hidrógeno; o<R5 representa oxo, R6 representa alcanol C1-C6 (tal como CH2OH) y R7 representa hidrógeno; o>
R<5>representa oxo, R<6>representa hidrógeno y R<7>representa -O<15b>(tal como hidroxi); o
R<5>representa oxo, R<6>representa -CH2-NR<v>R<w>(tal como -CH2-N(Me)2) y R<7>representa hidrógeno; o R<5>representa oxo, R<6>representa -O<15a>y R<7>representa -O<15b>, en donde R<15a>y R<15b>se unen para formar un sistema anular saturado de 5 a 7 (tal como 5) miembros (tal como dioxolanilo) que puede estar opcionalmente<sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 (tal como dos grupos metilo).>
En una realización que se puede mencionar, X representa -C(H)(R<6>)-y:
R<5>, R<6>y R<7>representan cada uno hidrógeno; o
R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa hidroxi; o
R<5>y R<6>representan ambos hidrógeno y R<7>representa hidroxi; o
<R5 y R7 representan ambos hidrógeno y R6 representa halógeno (tal como flúor); o>
R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa alcoxi C1-C6(tal como metoxi); o
R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa -NR<v>R<w>(tal como -NH2, -NMe2,
-N(H)(Me), -N(H)((CH2)2OH), -N(H)((CH2)2SO2Me), N(Me)((CH2)2SO2Me),
-N(H)(pirrolidinilo), -N(Me)(pirrolidinilo), -N(H)(azetidinilo), -N(H)((CH2)2NH2), en donde dicho anillo de<pirrolidinilo puede estar opcionalmente sustituido con un oxo o un grupo>
-CO alquilo C1-C6(tal como -COMe); o
R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa heterociclilo (tal como morfolinilo o piperazinilo); o R<5>representa hidrógeno y R<6>y R<7>representan ambos hidroxi; o
R<5>representa oxo y R<6>y R<7>representan ambos hidrógeno; o
R<5>representa oxo, R<6>representa -NR<v>R<w>(tal como -NH2o -N(H)(COMe)) y R<7>representa hidrógeno; o R<5>representa oxo, R<6>representa heterociclilo (tal como morfolinilo) y R<7>representa hidrógeno; o
R<5>representa oxo y R<6>y R<7>representan ambos hidroxi.
En una realización adicional, X representa -C(H)(R<6>)-y: R<5>representa oxo y R<6>y R<7>representan ambos hidroxi.<En una realización, X representa -O- y: R5 representa oxo y R7 representa hidrógeno.>
En una realización, X representa -N(R<14>)-y:
R<5>representa oxo y R<7>y R<14>representan ambos hidrógeno; o
R<5>representa oxo, R<7>representa hidrógeno y R<14>representa:
alcanol C1-C6(tal como -CH2-CH(OH)Me, -(CH2)2-OH, -CH2-CHOH-CH2OH o
<-(CH2)2-CHOH-CH2OH);>
-V-SO2-alquilo C1-C6(tal como -SO2-Me o -(CH2)2-SO2-Me);
-V-SO2-NR<m>R<n>(tal como -(CH2)2-SO2-N(Me)2);
-V-NR<m>R<n>(tal como -(CH2)2-N(Me)2, -(CH2)3-N(Me)2o -CH2-CHOH-CH2-NMe2);
-V-CO-NR<m>R<n>(tal como -CH2-CONH2, -CH2-CON(Me)2, -(CH2)2-CON(Me)2o
<-(CH2)2-CON(H)(Me));>
-V-NH-SO2-alquilo C1-C6(tal como -(CH2)2-NH-SO2-Me);
-V-S(=NH)(=O)(alquilo C1-C6) (tal como -(CH2)2-S(=NH)(=O)(Me));
-VO-SO2-NR<m>R<n>(tal como -(CH2)2-O-SO2-NH2);
-V-N=S(=O)(alquilo C1-C6)2(tal como -(CH2)2-N=S(=O)(Me)2); o
<-V-heterociclilo (tal como -CH2-oxetanilo, -CH2-azetidinilo, -(CH2)2-azetidinilo,>
-CH2-oxazolidinilo, -(CH2)2-piperidinilo, -(CH2)2-piperazinilo, -(CH2)3-piperazinilo, -CH2-morfolinilo, -(CH2)2-morfolinilo, -CH2-CHOH-CH2-morfolinilo, -(CH2)2-tiomorfolinilo, -CH2-pirrolidinilo, -(CH2)2-pirrolidinilo o -CH2-CHOH-CH2-pirrolidinilo), en donde dicho anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, hidroxi, halógeno (tal como flúor),<ciano, alquilo C1-C6 (tal como metilo), -CO-alquilo C1-C6 (tal como -COMe), -NRm-CO-alquilo C1-C6>(tal como -NMe-COMe) o alcanol C1-C6(tal como -CH2OH o
-(CH2)2-OH).
En una realización que se puede mencionar, X representa -N(R<14>)-y:
R<5>representa oxo y R<7>y R<14>representan ambos hidrógeno; o
<R5 representa oxo, R7 representa hidrógeno y R14 representa alcanol C1-C6 (tal como>
-CH2-CH(OH)Me); o
R<5>representa oxo, R<7>representa hidrógeno y R<14>representa -SO2-alquilo C1-C6(tal como -SO2-Me).
En una realización, R<v>y R<w>representan hidrógeno, alquilo C1-C6(tal como metilo), -CO-alquilo C1-C6(tal como -COMe), cicloalquilo C3-C8(tal como ciclopentilo) o heterociclilo (tal como oxetanilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo o<pirrolidinilo), en donde dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi (tal>como (CH2)2OH), amino (tal como (CH2)2NH2) o sulfona (tal como (CH2)2SO2Me) y dicho anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo o –COC-alquilo C1-C6(tal como -COMe). En una realización que se puede mencionar, R<v>y R<w>representan hidrógeno, alquilo C1-C6(tal como metilo), -CO-alquilo C1-C6(tal como -COMe) o heterociclilo (tal como azetidinilo o pirrolidinilo), en donde dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente<sustituidos con uno o más grupos hidroxi (tal como (CH2)2OH), amino (tal como (CH2)2NH2) o sulfona (tal como>(CH2)2SO2Me) y dicho anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo o -COC-alquilo C1-C6(tal como -COMe) En una realización R<v>y R<w>representan ambos hidrógeno o alquilo C1-C6(tal como metilo) o uno representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-C6(tal como metilo) o uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6(tal como metilo) y el otro representa -CO-alquilo C1-C6(tal como -COMe), cicloalquilo C3-C8(tal como ciclopentilo) o heterociclilo (tal como azetidinilo, tetrahidropiranilo o pirrolidinilo), en donde dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi (tal como (CH2)2OH), amino (tal como<(CH2)2NH2) o sulfona (tal como (CH2)2SO2Me) y dicho anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con>uno o más grupos oxo o –COC-alquilo C1-C6(tal como -COMe). En una realización que se puede mencionar, R<v>y R<w>representan ambos hidrógeno o alquilo C1-C6(tal como metilo) o uno representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-C6(tal como metilo) o uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6(tal como metilo) y el otro representa -CO-alquilo C1-C6(tal como -COMe) o heterociclilo (tal como azetidinilo o pirrolidinilo), en donde dichos grupos alquilo pueden<estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi (tal como (CH2)2OH), amino (tal como (CH2)2NH2) o>sulfona (tal como (CH2)2SO2Me) y dicho anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo o –COC-alquilo C1-C6(tal como -COMe).
En una realización, R<8>representa alquilo C1-C6(tal como CH3, CD3, etilo o isopropilo) o cicloalquilo C3-C8(tal como ciclopropilo). En una realización que se puede mencionar, R<8>representa alquilo C1-C6(tal como metilo, etilo o<isopropilo). En una realización adicional, R8 representa alquilo C1-C6 (tal como CH3, CD3 o etilo). En una realización>adicional, R<8>representa alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo). En otra realización más, R<8>representa alquilo C1-C6(tal como CH3o CD3).
En una realización, Y representa -C(R<9>)=. En una realización alternativa, Y representa -N=.
En una realización, R<9>representa:
<hidrógeno;>
halógeno (tal como flúor o cloro); o
alcoxi C1-C6(tal como metoxi).
En una realización que se puede mencionar, R<9>representa:
hidrógeno;
<halógeno (tal como flúor); o>
alcoxi C1-C6(tal como metoxi).
En una realización que se puede mencionar, R<9>representa:
hidrógeno; o
halógeno (tal como flúor).
<En una realización adicional, R9 representa hidrógeno.>
En una realización, R<10>representa:
hidrógeno;
halógeno (tal como flúor, bromo o cloro);
alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo);
<alquenilo C2-C6 (tal como etenilo);>
hidroxi;
alcoxi C1-C6(tal como metoxi);
-NR<m>R<n>(tal como -NH2, -NHMe o -NMe2); o
R<10>y R<11>se unen para formar un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente<uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S (tal como un anillo de pirrolinilo, tetrahidropiranilo,>pirazolilo, morfolinilo, piridilo, furanilo o tiofenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo o flúor). En una realización que se puede mencionar, R<10>representa:
hidrógeno;
halógeno (tal como flúor, bromo o cloro);
alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo);
alquenilo C2-C6(tal como etenilo);
hidroxi;
<alcoxi C1-C6 (tal como metoxi); o>
R<10>y R<11>se unen para formar un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S (tal como un anillo de pirrolinilo o tetrahidropiranilo). En una realización que se puede mencionar, R<10>representa:
hidrógeno;
<halógeno (tal como flúor o cloro); o>
alquilo C1-C6(tal como metilo).
En una realización adicional, R<10>representa halógeno (tal como cloro).
En una realización, R<m>y R<n>representan independientemente hidrógeno o metilo. En una realización adicional, R<m>y R<n>representan ambos hidrógeno o R<m>y R<n>representan ambos metilo o uno de R<m>y R<n>representa hidrógeno y el otro<representa metilo.>
En una realización, R<11>representa:
hidrógeno;
halógeno (tal como flúor, bromo o cloro);
alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo);
<alquenilo C2-C6 (tal como etenilo);>
cicloalquilo C3-C8(tal como ciclopropilo);
haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo); o
R<11>y R<10>se unen para formar un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S (tal como un anillo de pirrolinilo, tetrahidropiranilo,<pirazolilo, morfolinilo, piridilo, furanilo o tiofenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo o flúor).>En una realización que se puede mencionar, R<11>representa:
hidrógeno;
halógeno (tal como flúor, bromo o cloro);
alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo);
<alquenilo C2-C6 (tal como etenilo);>
haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo); o
R<11>y R<10>se unen para formar un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S (tal como un anillo de pirrolinilo o tetrahidropiranilo). En una realización que se puede mencionar, R<11>representa:
<hidrógeno;>
halógeno (tal como flúor o cloro); o
haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo).
En una realización adicional, R<11>representa halógeno (tal como flúor).
En una realización, R<12>representa:
hidrógeno;
halógeno (tal como flúor o cloro);
alquilo C1-C6(tal como metilo);
<haloalquilo C1-C6 (tal como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo); o>
alcoxi C1-C6(tal como metoxi).
En una realización adicional, R<12>representa hidrógeno.
En una realización, R<13>representa:
hidrógeno; o
<halógeno (tal como flúor).>
En una realización que se puede mencionar, R<13>representa hidrógeno.
En una realización, Y representa -C(R<9>)= y:
cada uno de R<9>, R<10>, R<11>, R<12>y R<13>representa hidrógeno; o
cada uno de R<9>, R<10>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<12>representa alquilo C1-C6(tal como metilo); o<cada uno de R9, R10 y R13 representa hidrógeno y R11 y R12 representan ambos halógeno (tal como flúor o>cloro); o
cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa halógeno (tal como flúor) y R<12>representa alquilo C1-C6(tal como metilo); o
cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa halógeno (tal como flúor) y R<12>representa<haloalquilo C1-C6 (tal como fluorometilo o trifluorometilo); o>
cada uno de R<9>, R<10>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<12>representa haloalquilo C1-C6(tal como fluorometilo o difluorometilo); o
cada uno de R<9>, R<10>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<12>representa halógeno (tal como cloro); o cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa halógeno (tal como flúor) y R<12>representa<alcoxi C1-C6 (tal como metoxi); o>
cada uno de R<9>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<10>y R<12>representan ambos halógeno (tal como flúor o cloro); o
cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y R<12>representa halógeno (tal como flúor); o
<cada uno de R9, R11, R12 y R13 representa hidrógeno y R10 representa alquilo C1-C6 (tal como metilo);>cada uno de R<9>, R<11>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<10>representa halógeno (tal como cloro);
cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<10>y R<11>representan ambos halógeno (tal como flúor, bromo o cloro);
cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa alquilo C1-C6(tal como metilo) y R<12 representa halógeno (tal como cloro);>
cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo) y R<11>representa halógeno (tal como cloro o flúor);
cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa alcoxi C1-C6(tal como metoxi) y R<11>representa halógeno (tal como flúor);
<cada uno de R9, R12 y R13 representa hidrógeno, R10 representa alcoxi C1-C6 (tal como metoxi) y R11>representa alquilo C1-C6(tal como metilo);
cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa halógeno (tal como cloro) y R<11>representa alquilo C1-C6(tal como metilo);
R<12>y R<13>representan ambos hidrógeno, R<9>y R<11>representan ambos halógeno (tal como flúor) y R<10>representa alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo);
<cada uno de R10, R12 y R13 representa hidrógeno y R9 y R11 representan ambos halógeno (tal como cloro,>bromo o flúor);
R<9>y R<12>representan ambos hidrógeno y cada uno de R<10>, R<11>y R<13>representa halógeno (tal como cloro o flúor);
cada uno de R<11>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<9>y R<10>representan ambos halógeno (tal como cloro o<flúor);>
cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa hidroxi y R<11>representa halógeno (tal como flúor);
cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa alquenilo C2-C6(tal como etenilo) y R<11>representa halógeno (tal como flúor)
<cada uno de R9, R12 y R13 representa hidrógeno, R10 representa hidroxi y R11 representa alquilo C1-C6 (tal>como metilo);
cada uno de R<10>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<9>y R<12>representan ambos halógeno (tal como flúor o cloro);
R<10>y R<13>representan ambos hidrógeno, R<11>y R<12>representan ambos halógeno (tal como flúor o cloro) y R<9 representa alcoxi C1-C6 (tal como metoxi);>
R<12>y R<13>representan ambos hidrógeno y cada uno de R<9>, R<10>y R<11>representa halógeno (tal como flúor o cloro);
R<12>y R<13>representan ambos hidrógeno, R<9>y R<11>representan ambos halógeno (tal como flúor) y R<10>representa alquenilo C2-C6(tal como etenilo);
cada uno de R9, R12 y R13 representa hidrógeno y R10 y R11 se unen para formar un anillo de pirrolinilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo o piridilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo;
R<10>y R<13>representan ambos hidrógeno y cada uno de R<9>, R<11>y R<12>representa halógeno (tal como cloro o flúor); o
cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa halógeno (tal como cloro) y R<11>representa<cicloalquilo C3-C8 (tal como ciclopropilo).>
En una realización que se puede mencionar, Y representa -C(R<9>)= y:
cada uno de R<9>, R<10>, R<11>, R<12>y R<13>representa hidrógeno; o
cada uno de R<9>, R<10>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<12>representa alquilo C1-C6(tal como metilo); o cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno y R<11>y R<12>representan ambos halógeno (tal como flúor o<cloro); o>
cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa halógeno (tal como flúor) y R<12>representa alquilo C1-C6(tal como metilo); o
cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa halógeno (tal como flúor) y R<12>representa haloalquilo C1-C6(tal como fluorometilo o trifluorometilo); o
<cada uno de R9, R10, R11 y R13 representa hidrógeno y R12 representa haloalquilo C1-C6 (tal como fluorometilo>o difluorometilo); o
cada uno de R<9>, R<10>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<12>representa halógeno (tal como cloro); o cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa halógeno (tal como flúor) y R<12>representa alcoxi C1-C6(tal como metoxi); o
<cada uno de R9, R11 y R13 representa hidrógeno y R10 y R12 representan ambos halógeno (tal como flúor o>cloro); o
cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y R<12>representa halógeno (tal como flúor); o
cada uno de R<9>, R<11>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<10>representa alquilo C1-C6(tal como metilo);<cada uno de R9, R11, R12 y R13 representa hidrógeno y R10 representa halógeno (tal como cloro);>
cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<10>y R<11>representan ambos halógeno (tal como flúor, bromo o cloro);
cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa alquilo C1-C6(tal como metilo) y R<12>representa halógeno (tal como cloro);
<cada uno de R9, R12 y R13 representa hidrógeno, R10 representa alquilo C1-C6 (tal como metilo o etilo) y R11>representa halógeno (tal como cloro o flúor);
cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa alcoxi C1-C6(tal como metoxi) y R<11>representa halógeno (tal como flúor);
cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa alcoxi C1-C6(tal como metoxi) y R<11 representa alquilo C1-C6 (tal como metilo);>
cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa halógeno (tal como cloro) y R<11>representa alquilo C1-C6(tal como metilo);
R<12>y R<13>representan ambos hidrógeno, R<9>y R<11>representan ambos halógeno (tal como flúor) y R<10>representa alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo);
<cada uno de R10, R12 y R13 representa hidrógeno y R9 y R11 representan ambos halógeno (tal como cloro,>bromo o flúor);
R<9>y R<12>representan ambos hidrógeno y cada uno de R<10>, R<11>y R<13>representa halógeno (tal como cloro o flúor);
cada uno de R<11>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<9>y R<10>representa ambos halógeno (tal como cloro o<flúor);>
cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa hidroxi y R<11>representa halógeno (tal como flúor);
cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa alquenilo C2-C6(tal como etenilo) y R<11>representa halógeno (tal como flúor)
<cada uno de R9, R12 y R13 representa hidrógeno, R10 representa hidroxi y R11 representa alquilo C1-C6 (tal>como metilo);
cada uno de R<10>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<9>y R<12>representan ambos halógeno (tal como flúor o cloro);
R<10>y R<13>representan ambos hidrógeno, R<11>y R<12>representan ambos halógeno (tal como flúor o cloro) y R<9 representa alcoxi C1-C6 (tal como metoxi);>
R<12>y R<13>representan ambos hidrógeno y cada uno de R<9>, R<10>y R<11>representa halógeno (tal como flúor o cloro);
R<12>y R<13>representan ambos hidrógeno, R<9>y R<11>representan ambos halógeno (tal como flúor) y R<10>representa alquenilo C2-C6(tal como etenilo);
<cada uno de R9, R12 y R13 representa hidrógeno y R10 y R11 se unen para formar un anillo de pirrolinilo o>tetrahidropiranilo; o
R<10>y R<13>representan ambos hidrógeno y cada uno de R<9>, R<11>y R<12>representa halógeno (tal como cloro o flúor).
En una realización que se puede mencionar, Y representa -C(R<9>)= y:
<cada uno de R9, R10, R11, R12 y R13 representa hidrógeno; o>
cada uno de R<9>, R<10>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<12>representa alquilo C1-C6(tal como metilo); o cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno y R<11>y R<12>representan ambos halógeno (tal como flúor o cloro); o
cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa halógeno (tal como flúor) y R<12>representa<alquilo C1-C6 (tal como metilo); o>
cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa halógeno (tal como flúor) y R<12>representa haloalquilo C1-C6(tal como fluorometilo o trifluorometilo); o
cada uno de R<9>, R<10>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<12>representa haloalquilo C1-C6(tal como fluorometilo o difluorometilo); o
<cada uno de R9, R10, R11 y R13 representa hidrógeno y R12 representa halógeno (tal como cloro); o>cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa halógeno (tal como flúor) y R<12>representa alcoxi C1-C6(tal como metoxi); o
cada uno de R<9>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<10>y R<12>representan ambos halógeno (tal como flúor); o cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y<R12 representa halógeno (tal como flúor); o>
cada uno de R<9>, R<11>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<10>representa alquilo C1-C6(tal como metilo); o cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<10>y R<11>representan ambos halógeno (tal como flúor o cloro).
En una realización adicional, Y representa -C(R<9>)= y:
<cada uno de R9, R12 y R13 representa hidrógeno y R10 y R11 representan ambos halógeno (tal como flúor o cloro), de>manera que cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa halógeno (tal como cloro) y R<11>representa halógeno (tal como flúor).
En una realización alternativa, Y representa -N= y:
R<11>y R<13>representan ambos hidrógeno, R<10>representa alquilo C1-C6(tal como metilo) y R<12>representa<haloalquilo C1-C6 (tal como trifluorometilo);>
R<10>y R<11>se unen para formar un anillo de pirrolinilo y R<12>y R<13>representan ambos hidrógeno;
R<12>y R<13>representan ambos hidrógeno, R<10>representa alquilo C1-C6(tal como metilo) y R<11>representa halógeno (tal como flúor);
cada uno de R<11>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<10>representa -NR<m>R<n>(tal como - NH2, -NHMe o -NMe2);<R12 y R13 representan ambos hidrógeno y R10 y R11 se unen para formar un anillo de pirrolinilo, morfolinilo,>furanilo o tiofenilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo, flúor o cloro; o
R<13>representa hidrógeno, R<12>representa halógeno (tal como cloro) y R<10>y R<11>se unen para formar un anillo de pirrolinilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo.
En una realización que se puede mencionar, Y representa -N= y:
<R11 y R13 representan ambos hidrógeno, R10 representa alquilo C1-C6 (tal como metilo) y R12 representa>haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo); o
R<10>y R<11>se unen para formar un anillo de pirrolinilo y R<12>y R<13>representan ambos hidrógeno.
En una realización que se puede mencionar, Y representa -N= y:
R<11>y R<13>representan ambos hidrógeno, R<10>representa alquilo C1-C6(tal como metilo) y R<12>representa haloalquilo<C1-C6 (tal como trifluorometilo).>
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que es la base libre de un compuesto de los Ejemplos 1-245 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización que se puede mencionar, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que es la base libre de un compuesto de los Ejemplos 1-163 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización que se puede mencionar, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que es la base libre de un compuesto de los Ejemplos 1-67 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto distinto del compuesto del Ejemplo 65.
<En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto distinto del compuesto del Ejemplo 163.>
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto distinto de un compuesto de los Ejemplos 65 y 163.
Una referencia a un compuesto de fórmula (I) y subgrupos del mismo también incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros (incluidos isómeros geométricos y estereoquímicos), tautómeros, ésteres y formas protegidas de los mismos, por ejemplo, como se analiza a continuación; preferiblemente, sales, tautómeros, isómeros o solvatos de los mismos;<y más preferiblemente, sales, tautómeros o solvatos de los mismos. En adelante, los compuestos y sus formas iónicas,>sales, solvatos, isómeros (incluidos isómeros geométricos y estereoquímicos), tautómeros, ésteres y formas protegidas de los mismos tal como se definen en cualquier aspecto de la invención (excepto compuestos intermedios en procedimientos químicos) se denominan "compuestos de la invención".
Sales
<Determinados compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo, sales de adición de ácido o,>en determinados casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen las formas de sal de los compuestos.
Las sales de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un radical alcalino<o ácido mediante métodos químicos convencionales tales como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts:>Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, tapa dura, 388 páginas, agosto de 2002. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con la base o ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se utilizan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol,<isopropanol o acetonitrilo.>
Sales de adición de ácidos (mono-odi-sales) pueden formarse con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyenmono-odi-sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (p. ej. L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+)-alcanfórico, alcanforsulfónico, (+)-(1S)-<alcanfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico,>etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (p. ej. D-glucurónico), glutámico (p. ej. L-glutámico), α-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, ácidos halhídricos (p. ej. bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico), isetiónico, láctico (p. ej. (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, 1-<hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, pirúvico, L->piroglutámico, salicílico, 4-aminosalicílico, sebácico, esteárico, ácido succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, p-toluenosulfónico, undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico.
Un grupo particular de sales consiste en sales formadas a partir de ácidos acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico,<nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico,>metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico. Una sal particular es la sal hidrocloruro.
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen una función amina, éstos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo, mediante reacción con un agente alquilante según métodos bien conocidos por el experto en la técnica.<Tales compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (I).>
Los compuestos de la invención pueden existir comomono-odi-sales dependiendo del pKadel ácido a partir del cual se forma la sal.
Se apreciará que para uso en medicina las sales de los compuestos de fórmula (I) deberían ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas resultarán evidentes para los expertos en la técnica.<Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977,>66, pág. 1-19. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, p. ej. ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico y ácidos orgánicos, p. ej. ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Se pueden utilizar otras sales, p. ej., oxalatos o formiatos, por ejemplo, en el aislamiento de compuestos de fórmula (I) y están incluidas dentro del alcance de esta invención. Sin embargo, también se pueden preparar sales que no son farmacéuticamente aceptables como formas intermedias que después se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas de sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.<Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido con uno o más equivalentes del>ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
Solvatos
Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar<complejos con disolventes en los que reaccionan o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen>como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. En una realización, los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen el hidrato de los mismos.
En una realización, dicha forma cristalina de los compuestos de fórmula (I) es un cocristal o coformador. Tales<cocristales o coformadores se pueden preparar utilizando moléculas solubles en agua tales como sacarina, cafeína,>nicotinamida o ácidos carboxílicos. Los coformadores pueden prepararse como describen Emami S et al (2018) en Biolmpacts 8(4), 305-320.
También se incluyen dentro del alcance del compuesto y diversas sales de la invención sus polimorfos.
Enantiómeros
<Cuando están presentes centros quirales presentes en compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro>de su alcance todos los enantiómeros y diastereoisómeros posibles, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero determinado puede obtenerse mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecíficas o asimétricas. La invención también se extiende a cualquier forma tautomérica o mezclas de las mismas.
Pureza
Dado que los compuestos de fórmula (I) están destinados a ser utilizados en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno de ellos se proporciona preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos 60% pura, más adecuadamente al menos 75% pura y preferiblemente al menos 60% pura, más adecuadamente al menos 75% pura y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% pura (los<porcentajes se proporcionan en peso por peso). Se pueden utilizar preparaciones impuras de los compuestos para>preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas.
Procedimientos
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y derivados de los mismos. Los siguientes esquemas son ejemplos de esquemas sintéticos que se pueden<utilizar para sintetizar los compuestos de la invención. En los siguientes esquemas, los grupos reactivos pueden>protegerse con grupos protectores y desprotegerse según técnicas bien establecidas.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
en donde R<1>, R<2>, R<3>, W, R<5>, X y R<7>se definen como en el presente documento, con un compuesto de fórmula (III):
en donde R<8>, Y, R<10>, R<11>, R<12>y R<13>se definen como en el presente documento;
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
en donde R<5>, X, R<7>, R<8>, Y, R<10>, R<11>, R<12>y R<13>se definen como en el presente documento, con un compuesto de fórmula (V):
en donde R<1>, R<2>, R<3>y W se definen como en el presente documento y L<1>representa un grupo eliminable adecuado,<tal como un átomo de halógeno (p. ej., cloro);>
(c) desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I);
(d) interconvertir un compuesto de fórmula (I) o derivado protegido del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o derivado protegido del mismo; y
(e) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
<El procedimiento (a) típicamente comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de>fórmula (II) en presencia de reactivos adecuados, tales como EtOAc, piridina y T3P.
El procedimiento (b) típicamente comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) en presencia de reactivos adecuados, tales como DIPEA en NMP, en condiciones adecuadas, tales como calentamiento a una temperatura adecuada (tal como 100°C).
<Los compuestos de fórmula (II) y (IV) se pueden preparar según los procedimientos descritos en el presente>documento. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar según el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1 y los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar según el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 2.
Los compuestos de fórmula (III) y (V) son conocidos o se pueden preparar según procedimientos conocidos.
<Un experto en la técnica conoce una amplia gama de interconversiones de grupos funcionales bien conocidas para el>procedimiento (d) para convertir un compuesto precursor en un compuesto de fórmula (I) y se describen en Advanced Organic Chemistry por Jerry March, cuarta edición, John Wiley & Sons, 1992. Por ejemplo, las posibles funcionalizaciones catalizadas por metal tales como las que utilizan reactivos de organoestaño (reacción de Stille), los reactivos de Grignard y las reacciones con nucleófilos de nitrógeno se describe en 'Palladium Reagents and Catalysts'<[Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] y Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volumen 1,>Editado by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].
Si fuera apropiado, las reacciones descritas en el presente documento van seguidas o precedidas por una o más reacciones conocidas por los expertos en la técnica y se realizan en un orden apropiado para lograr las sustituciones requeridas en R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>y R<13>definidas en el presente documento para<proporcionar otros compuestos de fórmula (I). Ejemplos no limitantes de tales reacciones cuyas condiciones se pueden>encontrar en la bibliografía incluyen:
protección de funciones reactivas,
desprotección de funciones reactivas,
halogenación,
<deshalogenación,>
desalquilación,
alquilación de amina, anilina, alcohol y fenol,
reacción de Mitsunobu sobre grupos hidroxilo.
reacciones de cicloadición en grupos apropiados,
reducción de nitro, ésteres, ciano, aldehídos,
reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición,
acilación,
<sulfonilación/introducción de grupos sulfonilo,>
saponificación/hidrólisis de grupos éster,
amidación o transesterificación de grupos éster,
esterificación o amidificación de grupos carboxílicos,
intercambio de halógenos,
<sustitución nucleofílica con amina, tiol o alcohol,>
aminación reductora,
formación de oxima en grupos carbonilo e hidroxilamina,
S-oxidación,
N-oxidación,
<salificación.>
Se reconoce que la secuencia de reacciones que implican acoplamiento y reducción de arilo se puede variar. También se reconoce que una amplia gama de catalizadores basados en paladio es adecuada para realizar reacciones de acoplamiento de arilo.
También se puede reconocer que la separación de isómeros puede ocurrir en cualquier fase adecuada en la secuencia<sintética. Cabe destacar que tal separación quiral constituye un aspecto clave de la invención y que tal separación>puede realizarse según la metodología descrita en el presente documento o puede realizarse según una metodología conocida. También se reconoce que puede ser beneficioso formar temporalmente un derivado protegido de un intermedio en la síntesis, por ejemplo, una amina protegida con Boc o una amida protegida con SEM, con el fin de facilitar la separación cromatográfica, la resolución quiral o proporcionar resultados mejorados de solubilidad o<rendimientos en etapas particulares.>
En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que la reacción tenga lugar en una ubicación indeseable de la molécula. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y métodos para proteger y desproteger grupos funcionales en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 4ª Edición; John Wiley and Sons, 2007).
<Un grupo hidroxi se puede proteger, por ejemplo, como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un>éter terc-butílico; un éter de tetrahidropiranilo (THP); un éter bencílico, benzhidrílico (difenilmetílico) o tritílico (trifenilmetílico); un éter trimetilsilílico o terc-butildimetilsilílico; o un éster acetílico (-OC(=O)CH3).
Un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un carbamato
(-NRCO-OR), por ejemplo, como: una metilamida (-NHCO-CH3); un carbamato de bencilo
<(-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz o NH-Z); como un carbamato de terc-butilo (-NHCOOC(CH3)3, NH-Boc); un carbamato>de 2-bifenil-2-propilo (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, NH-Boc), como un carbamato de 9-fluorenilmetilo (-NH-Fmoc), como un carbamato de 6-nitroveratrilo (-NH-Nvoc), como un carbamato de 2-trimetilsililetilo (-NH-Teoc), como un carbamato de 2,2,2-tricloroetilo
(-NH-Troc), como un carbamato de alilo (-NH-Alloc), o como un carbamato de 2(-fenilsulfonil)etilo (-NH-Psec).
<Otros grupos protectores para aminas, tales como aminas cíclicas y grupos heterocíclicos N-H, incluyen grupos>toluenosulfonilo (tosilo) y metanosulfonilo (mesilo), grupos bencilo tales como un grupopara-metoxibencilo (PMB) y grupos tetrahidropiranilo (THP).
Un grupo ácido carboxílico puede protegerse como un éster, por ejemplo, como: un éster alquílico C1-C7(p. ej. un éster metílico; un ésterterc-butílico); un éster haloalquilo C1-C7(p. ej. un éster trihaloalquílico C1-C7); un éster<trialquil(C1-C7)sililalquílico C1-C7; o un éster aril(C5-C20)alquílico C1-C7 (p. ej. un éster bencílico; un éster nitrobencílico;>ésterpara-metoxibencílico.
Los expertos en la técnica entenderán que ciertos compuestos de la invención se pueden convertir en otros compuestos de la invención según métodos químicos convencionales.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente mediante reacción con el ácido o<derivado de ácido apropiados.>
Utilidad terapéutica
Los compuestos de la invención, subgrupos y ejemplos de los mismos, son inhibidores de la actividad polimerasa Pοlθ y pueden ser útiles para prevenir o tratar enfermedades o afecciones descritas en el presente documento. Además, los compuestos de la invención, y sus subgrupos, serán útiles para prevenir o tratar enfermedades o afecciones<mediadas por Pοlθ.>
Las referencias a la prevención o profilaxis o tratamiento de una patología o afección tal como el cáncer incluyen dentro de su alcance aliviar o reducir la incidencia del cáncer.
Así, por ejemplo, se prevé que los compuestos de la invención serán útiles para aliviar o reducir la incidencia del cáncer.
<Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población adulta. Los compuestos>de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población pediátrica.
Como consecuencia de su inhibición de Pοlθ, los compuestos serán útiles para proporcionar un medio para desactivar la capacidad de las células para realizar UEMM. Por tanto, se prevé que los compuestos puedan resultar útiles en el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos tales como el cáncer. Además, los compuestos de la invención<pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las que existe un trastorno asociado con la acumulación de>células.
Sin estar ligado a ninguna teoría, se espera que los inhibidores de Polθ de la presente invención demuestren ciertas propiedades para que sean de particular utilidad en el tratamiento terapéutico de ciertos cánceres. Por ejemplo, en una realización, los inhibidores de Polθ de la presente invención son adecuadamente letales en tumores sólidos<primarios y secundarios con deficiencia de BRCA1 y BRCA2, incluidos los de mama, ovario, próstata y páncreas.>En una realización adicional, los inhibidores de Polθ de la presente invención son adecuadamente letales en una variedad de tumores sólidos primarios y secundarios que tienen RHD por mecanismos distintos a la deficiencia de BRCA, tales como aquellos con hipermetilación del promotor. En estos tumores en los que ninguna vía de reparación de RDC puede estar regulada por disminución completamente, Polθi se puede administrar junto con otro modulador<de RDA, tal como un inhibidor de PARP, un inhibidor de DNA-PK, un inhibidor de ATR, un inhibidor de ATM, un>inhibidor de wee1 o un inhibidor de CHK1.
En una realización adicional, los inhibidores de Pοlθ de la presente invención son adecuadamente letales en tumores primarios y secundarios de mama, ovario, próstata y páncreas que conservan deficiencia de BRCA1 pero que, después o no de la exposición a la medicación con PARPi, son resistentes al tratamiento con PARPi.
<En una realización adicional, los inhibidores de Pοlθ de la presente invención aumentan adecuadamente ORR, incluida>CRR, retrasarán la aparición de la resistencia a PARPi, aumentarán el tiempo hasta la recaída y la DFS, y aumentarán la OS de tumores primarios y secundarios (mama, ovario, próstata y páncreas) con RHD (deficiente en BRCA1/2 y otros mecanismos de RHD) cuando se administran con programas de tratamiento con PARPi.
En una realización adicional, los inhibidores de Polθ de la presente invención muestran adecuadamente enfermedad<sintética y/o letalidad sintética en una variedad de tumores con pérdida de actividad ATM (ATM-/-) particularmente en>el contexto de p53 WT. Los tipos de tumores incluirán alrededor de 10% de todos los tumores sólidos, incluidos los gástricos, pulmonares, mamarios y CCR, junto con LLC. La medicación conjunta con otro modificador de RDA, tal como un inhibidor de DNA-PK, un inhibidor de PARP o un inhibidor de ATR, puede mejorar aún más tal actividad. Los inhibidores de Pοlθ resensibilizarán la LLC a la quimioterapia y la quimioinmunoterapia clásicas cuando haya surgido<resistencia a los fármacos. Por tanto, según una realización adicional, la composición farmacéutica de la presente>invención comprende adicionalmente un inhibidor de ADN-PK, un inhibidor de PARP o un inhibidor de ATR.
En una realización adicional, los inhibidores de Polθ de la presente invención muestran adecuadamente enfermedad sintética y/o letalidad sintética en una variedad de tumores con deficiencia en el procedimiento de reparación de roturas de la doble cadena de ADN de unión de extremos no homólogos (DUENH). Los tipos de tumores incluirán<aproximadamente de 2 a 10% de todos los tumores sólidos, incluidos los de próstata, páncreas, cervical, mama,>pulmón, vejiga y esófago. La medicación conjunta con otro modificador de RDA, tal como un inhibidor de PARP, un inhibidor de ATM, un inhibidor de wee1, un inhibidor de CHK o un inhibidor de ATR, puede mejorar aún más tal actividad. Los inhibidores de Polθ sensibilizarán aún más las células cancerosas del DUENH a las quimioterapias que inducen RDC de ADN y a las terapias basadas en radiación ionizante. Por tanto, según una realización adicional, la composición farmacéutica de la presente invención comprende adicionalmente un inhibidor de PARP, un inhibidor de ATM, un inhibidor de wee1, un inhibidor de CHK o un inhibidor de ATR.
En una realización adicional, los inhibidores de Polθ de la presente invención reducen adecuadamente la respuesta al<estrés de replicación del ADN durante la quimioterapia de tumores competentes en RH tales como tumores de ovario,>NSCL y de mama que expresan en exceso Polθ. Esto aumentará ORR del tratamiento y aumentará OS. Tales efectos son particularmente probables con la citarabina (Ara-C) y la hidroxiurea utilizadas en una amplia variedad de leucemias, incluida la LMC, y la gestión de los carcinomas de células escamosas.
En una realización adicional, los inhibidores de Polθ de la presente invención sensibilizan de manera adecuada y<selectiva los tumores sólidos a la radioterapia, incluyendo EBRT y braquiterapia, con poca o ninguna sensibilización>de los tejidos normales. En un entorno de intención curativa fraccionada, esto aumentará el control locorregional y aumentará la supervivencia. Esto será particularmente evidente en el tratamiento del CPCNP, CCECC, cáncer de recto, cáncer de próstata y cáncer de páncreas.
En una realización adicional, los inhibidores de Polθ de la presente invención muestran adecuadamente enfermedad<sintética y/o letalidad sintética en tumores con eliminación de PTEN tales como CaP, con o sin medicación conjunta>con un PARPi. Además, tales tumores exhibirán una sensibilidad exquisita a la radioterapia tanto por la eliminación de PTEN como por la radiosensibilidad inducida por el inhibidor de Pοlθ.
En una realización adicional, los inhibidores de Pοlθ de la presente invención suprimen adecuadamente la actividad de la polimerasa TLS, sensibilizando tumores sólidos primarios y secundarios (p. ej., mama, pulmón, ovario, CCR) a<fármacos (p. ej., cisplatino, mitomicina y ciclofosfamida), así como reduciendo la adquisición de mutaciones inducidas por>fármacos implicadas en la resistencia tumoral que conducen a una prolongación de la remisión y un aumento del TTR.
En una realización adicional, los inhibidores de Pοlθ de la presente invención resensibilizan adecuadamente la LMC positiva para BCR-ABL que ha desarrollado resistencia a imatinib, así como otros tumores sólidos con niveles elevados de ligasa IIIα, niveles reducidos de ligasa IV y mayor dependencia de la reparación de RDC por UEalt.
<En una realización adicional, los inhibidores de Polθ de la presente invención muestran adecuadamente enfermedad>sintética y/o letalidad sintética en cánceres de mama primarios y secundarios RE resistentes a inhibidores de aromatasa, que nuevamente muestran niveles elevados de ligasa IIIα, niveles reducidos de ligasa IV y una mayor dependencia de la reparación de RDC por UEalt.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente<documento para su uso en el tratamiento de tumores caracterizados por una deficiencia en la recombinación homóloga>(RHD).
Se apreciará que las referencias en el presente documento a "deficiencia en la recombinación homóloga (RHD)" se refieren a cualquier variación genética que dé como resultado una deficiencia o pérdida de función del gen de recombinación homóloga resultante. Los ejemplos de dicha variación genética incluyen mutaciones (p. ej., mutaciones<puntuales), sustituciones, deleciones, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), haplotipos, anomalías>cromosómicas, Variación del Número de Copias (CNV), epigenética, inversiones de ADN, reducción de la expresión y localización errónea.
En una realización, dichos genes de recombinación homóloga se seleccionan entre cualquiera de: ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, BARD1, RAD51C, RAD50, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG,<FANCI, FANCL, FANCM, PALB2 (FANCN), FANCP (BTBD12), ERCC4 (FANCQ), PTEN, CDK12, MRE11, NBS1,>NBN, CLASPIN, BLM, WR<n>, SMARCA2, SMARCA4, LIG1, RPA1, RPA2, BRIP1 y PTEN.
Se apreciará que las referencias en el presente documento a "deficiencia de unión de extremos no homólogos (DUENH)" se refieren a cualquier variación genética que dé como resultado una deficiencia o pérdida de función del gen de recombinación homóloga resultante. Los ejemplos de dicha variación genética incluyen mutaciones (p. ej.,<mutaciones puntuales), sustituciones, deleciones, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), haplotipos, anomalías>cromosómicas, Variación del Número de Copias (CNV), epigenética, inversiones de ADN, reducción de la expresión y localización errónea.
En una realización, dichos genes de unión de extremos no homólogos se seleccionan entre uno cualquiera o más de: LIG4, NHEJ1, POLL, POLM, PRKDC, XRCC4, XRCC5, XRCC6y DCLRE1C.
<Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente>documento para su uso en el tratamiento de tumores que expresan en exceso Polθ.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de tumores que tienen niveles elevados de ligasa IIIα, niveles reducidos de ligasa IV y una mayor dependencia de la reparación de RDC por UEalt.
Los ejemplos de cánceres (y sus homólogos benignos) que pueden tratarse (o inhibirse) incluyen, entre otros, tumores de origen epitelial (adenomas y carcinomas de diversos tipos, incluidos adenocarcinomas, carcinomas escamosos, carcinomas de células transicionales y otros carcinomas) tales como carcinomas de vejiga y tracto urinario, mama, tracto gastrointestinal (incluido esófago, estómago (gástrico), intestino delgado, colon, recto y ano), hígado (carcinoma<hepatocelular), vesícula biliar y sistema biliar, páncreas exocrino, riñón, pulmón (por ejemplo, adenocarcinomas,>carcinomas de pulmón de células pequeñas, carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinomas bronquioalveolares y mesoteliomas), cabeza y cuello (por ejemplo, cánceres de lengua, cavidad bucal, laringe, faringe, nasofaringe, amígdalas, glándulas salivales, cavidad nasal y senos paranasales), ovario, trompas de Falopio, peritoneo, vagina, vulva, pene, cuello uterino, miometrio, endometrio, tiroides (por ejemplo, carcinoma folicular de<tiroides), suprarrenal, próstata, piel y anexos (por ejemplo, melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma>escamoso). carcinoma de células, queratoacantoma, nevus displásico); neoplasias malignas hematológicas (es decir, leucemias, linfomas) y trastornos hematológicos premalignos y trastornos de malignidad limítrofe, incluidas neoplasias malignas hematológicas y afecciones relacionadas del linaje linfoide (por ejemplo, leucemia linfocítica aguda [LLA], leucemia linfocítica crónica [LLC], linfomas de células B tal como linfoma de células B grandes difuso [LCBGD], linfoma<folicular, linfoma de Burkitt, linfoma de células del manto, linfoma MALT, linfomas y leucemias de células T, linfomas>de células asesinas naturales [NK], linfomas de Hodgkin, leucemia de células pilosas, gammapatía monoclonal de significado incierto, plasmocitoma, mieloma múltiple y trastornos linfoproliferativos postrasplante), y neoplasias malignas hematológicas y afecciones relacionadas de linaje mieloide (por ejemplo, leucemia mielógena aguda [LMA], leucemia mielógena crónica [LMC], leucemia mielomonocítica crónica [LMMC], síndrome hipereosinofílico, trastornos<mieloproliferativos, tales como policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria, síndrome>mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimal, por ejemplo sarcomas de tejidos blandos, huesos o cartílagos tales como osteosarcomas, fibrosarcomas, condrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, liposarcomas, angiosarcomas, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Ewing, sarcomas sinoviales, sarcomas epitelioides, tumores del estroma gastrointestinal, histiocitomas benignos y malignos<y dermatofibrosarcoma protuberans; tumores del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, astrocitomas,>gliomas y glioblastomas, meningiomas, ependimomas, tumores pineales y schwannomas); tumores endocrinos (por ejemplo, tumores pituitarios, tumores suprarrenales, tumores de células de los islotes, tumores paratiroideos, tumores carcinoides y carcinoma medular de tiroides); tumores oculares y anexiales (por ejemplo, retinoblastoma); tumores de células germinales y trofoblásticos (por ejemplo, teratomas, seminomas, disgerminomas, molas hidatidiformes y<coriocarcinomas); y tumores pediátricos y embrionarios (por ejemplo, meduloblastoma, neuroblastoma, tumor de>Wilms y tumores neuroectodérmicos primitivos); o síndromes, congénitos o no, que dejan al paciente susceptible a la malignidad (por ejemplo, xeroderma pigmentoso).
Muchas enfermedades se caracterizan por una angiogénesis persistente y no regulada. Las enfermedades proliferativas crónicas suelen ir acompañadas de una angiogénesis profunda, que puede contribuir o mantener un<estado inflamatorio y/o proliferativo, o que conduce a la destrucción del tejido mediante la proliferación invasiva de>vasos sanguíneos. Se ha descubierto que el crecimiento tumoral y la metástasis dependen de la angiogénesis. Por tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles para prevenir e interrumpir el inicio de la angiogénesis tumoral. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de metástasis y cánceres metastásicos.
<La metástasis o enfermedad metastásica es la propagación de una enfermedad de un órgano o parte a otro órgano o>parte no adyacente. Los cánceres que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen tumores primarios (es decir, células cancerosas en el sitio de origen), invasión local (células cancerosas que penetran e infiltran los tejidos normales circundantes en el área local) y tumores metastásicos (o secundarios) es decir, tumores que se han formado a partir de células malignas que han circulado a través del torrente sanguíneo (diseminación hematógena) o<vía linfática o a través de cavidades corporales (transcelómica) a otros sitios y tejidos del cuerpo.>
Los cánceres particulares incluyen carcinoma hepatocelular, melanoma, esófago, renal, colon, colorrectal, pulmón, p. ej. mesotelioma o adenocarcinoma de pulmón, cánceres de mama, vejiga, gastrointestinal, ovario y próstata.
Un aspecto adicional proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección como se describe en el presente documento, en particular cáncer.
<Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento del crecimiento tumoral, patogénesis, resistencia a la>quimioterapia y radioterapia sensibilizando las células a la quimioterapia y como agente antimetastásico.
La potencia de los compuestos de la invención como inhibidores de Pοlθ se puede medir utilizando los ensayos biológicos y biofísicos establecidos en los ejemplos del presente documento y el nivel de afinidad exhibido por un compuesto determinado se puede definir en términos de valor de CI50. Los compuestos particulares de la presente<invención son compuestos que tienen un valor de CI50 inferior a 1 µM, más particularmente inferior a 0,1 µM.>
En el documento de patente WO 2017/062754 se ha descrito un rol para la pérdida de Polθ que potencia la eficacia de la edición de genes mediada por CRISPR. Por lo tanto, es probable que los compuestos inhibidores de Pοlθ sean útiles para mejorar la eficiencia de las metodologías de edición basadas en CRISPR y/o las terapias de edición basadas en CRISPR. Además, es probable que la inhibición de Pοlθ mediada por compuestos reduzca la frecuencia de eventos de integración aleatoria y, por lo tanto, proporcione una ruta para mejorar cualquier problema de seguridad de la tecnología mediada por CRISPR. Por tanto, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento en una metodología de edición basada en CRISPR y/o terapias de edición basadas en CRISPR, tales como la mejora de la eficacia de la metodología de edición<basada en CRISPR y/o las terapias de edición basadas en CRISPR.>
Composiciones farmacéuticas
Si bien es posible que el compuesto activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (p. ej., una formulación). En una realización, esta es una composición farmacéutica estéril.
Por lo tanto, la presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas, como se define<anteriormente, y métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende (p. ej., mezclar) al menos un>compuesto de fórmula (I) (y subgrupos del mismo como se define en el presente documento), junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos, como se describe en el presente documento.
El excipiente o los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar entre, por ejemplo, portadores<(p. ej., un portador sólido, líquido o semisólido), adyuvantes, diluyentes, cargas o agentes voluminizantes, agentes>granulantes, agentes de recubrimiento, agentes de control de la liberación, agentes aglutinantes, disgregantes, agentes lubricantes, conservantes, antioxidantes, agentes tamponadores, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, agentes enmascarantes del sabor, estabilizantes o cualquier otro excipiente utilizado convencionalmente en composiciones farmacéuticas. A continuación, se exponen con más detalle<ejemplos de excipientes para diversos tipos de composiciones farmacéuticas.>
El término "farmacéuticamente aceptable" como se emplea en el presente documento se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto (p. ej., humano) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas u otro problema o complicación, proporcional a una razón beneficio/riesgo razonable. Cada portador,<excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la>formulación.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) se pueden formular según técnicas conocidas, véase, por ejemplo, Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EE. UU.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para administración oral, parenteral,<tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o transdérmica. Cuando las>composiciones están destinadas a la administración parenteral, se pueden formular para administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o para el suministro directo a un órgano o tejido diana mediante inyección, infusión u otros medios de suministro. El suministro puede ser mediante inyección en bolo, infusión a corto plazo o infusión a largo plazo y se puede realizar mediante suministro pasivo o mediante la utilización de una bomba de<infusión o un controlador de jeringa adecuados.>
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, codisolventes, agentes tensioactivos, mezclas de disolventes orgánicos, agentes formadores de complejos con ciclodextrina, agentes emulsionantes (para formar y estabilizar formulaciones en emulsión), componentes de liposomas para formar<liposomas, polímeros gelificables para formar geles poliméricos, protectores de liofilización y combinaciones de>agentes para, entre otras cosas,estabilizar el ingrediente activo en una forma soluble y hacer que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral también pueden adoptar la forma de suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes (R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical<Research, Vol 21(2) 2004, pág. 201-230).>
Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo, ampollas selladas, viales y jeringas precargadas, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere sólo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. En una realización, la formulación se proporciona como un ingrediente farmacéutico activo en un frasco para su posterior<reconstitución utilizando un diluyente apropiado.>
La formulación farmacéutica se puede preparar liofilizando un compuesto de fórmula (I), o subgrupos del mismo. La liofilización se refiere al procedimiento de secado por congelación de una composición. Por lo tanto, en el presente documento se utilizan secado por congelación y liofilización como sinónimos.
Se pueden preparar soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos<estériles.>
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral también pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso.
Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal en forma de un aceite de girasol, aceite cártamo, aceite de maíz o aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales espesantes o de recubrimiento tales como, lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Las composiciones de la presente invención también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes para ajustar la tonicidad tales como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En una realización particular de la invención, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración i.v., por ejemplo, mediante inyección o infusión. Para la administración intravenosa, la solución se puede dosificar tal cual o se puede inyectar en una bolsa de perfusión (que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como solución salina al 0,9% o dextrosa al 5%), antes de la administración.
En otra realización particular, la composición farmacéutica se encuentra en una forma adecuada para administración subcutánea (s.c.).
Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para administración oral incluyen comprimidos (recubiertos o no recubiertos), cápsulas (de cubierta dura o blanda), comprimidos oblongos, píldoras, pastillas para chupar, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, comprimidos sublinguales, obleas o parches tales como parches bucales.
Así, las composiciones de comprimidos pueden contener una dosificación unitaria de compuesto activo junto con un diluyente o portador inerte tal como un azúcar o un alcohol de azúcar, p. ej.; lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no derivado de azúcar tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio o una celulosa o un derivado de la misma tal como celulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y almidones tales como almidón de maíz. Los comprimidos también pueden contener ingredientes convencionales tales como agentes aglutinantes y de granulación tales como polivinilpirrolidona, disgregantes (p. ej., polímeros entrecruzados hinchables tales como carboximetilcelulosa entrecruzada), agentes lubricantes (p. ej., estearatos), conservantes (p. ej., parabenos), antioxidantes (p. ej., BHT), agentes tamponadores (por ejemplo, tampones de fosfato o citrato) y agentes efervescentes tales como mezclas de citrato/bicarbonato. Tales excipientes son bien conocidos y no es necesario tratarlos en detalle aquí.
Los comprimidos se pueden diseñar para liberar el fármaco al entrar en contacto con los fluidos del estómago (comprimidos de liberación inmediata) o para liberarlo de manera controlada (comprimidos de liberación controlada) durante un período prolongado de tiempo o en una región específica del tracto GI.
Las formulaciones de cápsulas pueden ser de gelatina dura o gelatina blanda y pueden contener el componente activo en forma sólida, semisólida o líquida. Las cápsulas de gelatina se pueden formar a partir de gelatina animal o equivalentes sintéticos o derivados vegetales de la misma.
Las formas de dosificación sólidas (p. ej., comprimidos, cápsulas, etc.) pueden estar recubiertas o sin recubrir. Los recubrimientos pueden actuar como una película protectora (p. ej., un polímero, cera o barniz) o como un mecanismo para controlar la liberación de fármacos o con fines estéticos o de identificación. El recubrimiento (p. ej., un polímero tipo Eudragit™) puede diseñarse para liberar el componente activo en una ubicación deseada dentro del tracto gastrointestinal. Por tanto, el recubrimiento puede seleccionarse de manera que se degrade en determinadas condiciones de pH dentro del tracto gastrointestinal, liberando así selectivamente el compuesto en el estómago o en el íleon, duodeno, yeyuno o colon.
En lugar de, o además de, un recubrimiento, el fármaco se puede presentar en una matriz sólida que comprende un agente controlador de la liberación, por ejemplo, un agente retardador de la liberación que puede adaptarse para liberar el compuesto de manera controlada en el tracto gastrointestinal. Alternativamente, el fármaco se puede presentar en un recubrimiento de polímero, p. ej., un recubrimiento de polímero de polimetacrilato, que puede adaptarse para liberar selectivamente el compuesto en condiciones de acidez o alcalinidad variables en el tracto gastrointestinal. Alternativamente, el material de matriz o el recubrimiento retardador de la liberación pueden adoptar la forma de un polímero erosionable (p. ej., un polímero de anhídrido maleico) que se erosiona sustancialmente de manera continua a medida que la forma de dosificación pasa a través del tracto gastrointestinal. En otra alternativa, el recubrimiento puede diseñarse para que se disgregue bajo la acción microbiana en el intestino. Como alternativa adicional, el compuesto activo puede formularse en un sistema de suministro que proporcione control osmótico de la liberación del compuesto. Las formulaciones de liberación osmótica y otras formulaciones de liberación retardada o<sostenida (p. ej., formulaciones basadas en resinas de intercambio iónico) se pueden preparar según métodos bien>conocidos por los expertos en la técnica.
El compuesto de fórmula (I) se puede formular con un portador y administrar en forma de nanopartículas, ayudando la mayor área superficial de las nanopartículas a su absorción. Además, las nanopartículas ofrecen la posibilidad de penetración directa en la célula. Los sistemas de suministro de fármacos con nanopartículas se describen en<"Nanoparticle Technology for Drug Delivery", editado por Ram B Gupta y Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN>9781574448573, publicado el 13 de marzo de 2006. Las nanopartículas para el suministro de fármacos también son descritos en J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, y por Sinha et al., Mol. Cancer Ther. 1 de agosto (2006) 5, 1909.
Las composiciones farmacéuticas típicamente comprenden de aproximadamente 1% (p/p) a aproximadamente 95%<(p/p) de ingrediente activo y de 99% (p/p) a 5% (p/p) de un excipiente o combinación de excipientes farmacéuticamente>aceptables. En particular, las composiciones comprenden de aproximadamente 20% (p/p) a aproximadamente 90% (p/p) de ingrediente activo y de 80% (p/p) a 10% de un excipiente o combinación de excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, particularmente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente activo. Las composiciones<farmacéuticas según la invención pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en forma de>ampollas, viales, supositorios, jeringas precargadas, grageas, comprimidos o cápsulas.
El excipiente o los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar según la forma física deseada de la formulación y se pueden seleccionar, por ejemplo, entre diluyentes (p. ej., diluyentes sólidos tales como cargas o agentes voluminizantes; y diluyentes líquidos tales como disolventes y codisolventes), disgregantes, agentes<tamponadores, lubricantes, auxiliares de flujo, agentes controladores de la liberación (p. ej., polímeros o ceras que>retardan o retrasan la liberación), aglutinantes, agentes de granulación, pigmentos, plastificantes, antioxidantes, conservantes, agentes aromatizantes, agentes enmascarantes del sabor, agentes de ajuste de la tonicidad y agentes de recubrimiento.
El experto en la técnica tendrá la experiencia para seleccionar las cantidades apropiadas de ingredientes para utilizar<en las formulaciones. Por ejemplo, las comprimidos y cápsulas típicamente contienen 0-20% de disgregantes, 0-5%>de lubricantes, 0-5% de auxiliares de flujo y/o 0-99% (p/p) de cargas/o agentes voluminizantes (dependiendo de la dosis del fármaco). También pueden contener 0-10% (p/p) de aglutinantes poliméricos, 0-5% (p/p) de antioxidantes y 0-5% (p/p) de pigmentos. Los comprimidos de liberación lenta contendrían además 0-99% (p/p) de polímeros que controlan la liberación (p. ej., retardadores) (dependiendo de la dosis). Los recubrimientos de película del comprimido<o la cápsula contienen típicamente 0-10% (p/p) de polímeros, 0-3% (p/p) de pigmentos y/o 0-2% (p/p) de plastificantes.>
Las formulaciones parenterales típicamente contienen 0-20% (p/p) de tampones, 0-50% (p/p) de codisolventes y/o 0-99% (p/p) de agua para inyectables (API) (dependiendo de la dosis y de si está secada por congelación). Las formulaciones para depósito intramuscular también pueden contener 0-99% (p/p) de aceites.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener combinando el ingrediente activo con<portadores sólidos, si se desea granulando una mezcla resultante, y procesando la mezcla, si se desea o es necesario,>después de la adición de excipientes apropiados, a comprimidos, núcleos de grageas o cápsulas. También es posible incorporarlos a una matriz polimérica o cerosa que permita que los ingredientes activos se difundan o se liberen en cantidades medidas.
Los compuestos de la invención también pueden formularse como dispersiones sólidas. Las dispersiones sólidas son<fases dispersas homogéneas extremadamente finas de dos o más sólidos. Las soluciones sólidas (sistemas>molecularmente dispersos), un tipo de dispersión sólida, son bien conocidas por su uso en tecnología farmacéutica (véase (Chiou y Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)) y son útiles para aumentar las tasas de disolución y aumentar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua.
Esta invención también proporciona formas de dosificación sólidas que comprenden la solución sólida descrita<anteriormente. Las formas de dosificación sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos masticables y>comprimidos dispersables o efervescentes. Se pueden mezclar excipientes conocidos con la solución sólida para proporcionar la forma de dosificación deseada. Por ejemplo, una cápsula puede contener la solución sólida mezclada con (a) un disgregante y un lubricante, o (b) un disgregante, un lubricante y un tensioactivo. Además, una cápsula puede contener un agente voluminizante, tal como lactosa o celulosa microcristalina. Un comprimido puede contener<la solución sólida mezclada con al menos un disgregante, un lubricante, un tensioactivo, un agente voluminizante y un>deslizante. Un comprimido masticable puede contener la solución sólida mezclada con un agente voluminizante, un lubricante y, si se desea, un agente edulcorante adicional (tal como un edulcorante artificial) y sabores adecuados. También se pueden formar soluciones sólidas pulverizando soluciones de fármaco y un polímero adecuado sobre la superficie de portadores inertes tales como cuentas de azúcar ("bolitas de colores"). Posteriormente, estas cuentas se pueden cargar en cápsulas o comprimir en comprimidos.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar a un paciente en "paquetes para pacientes" que contienen un ciclo completo de tratamiento en un solo paquete, típicamente un blíster. Los paquetes para pacientes tienen una<ventaja sobre las recetas tradicionales, donde un farmacéutico divide el suministro al paciente de un producto>farmacéutico de un suministro a granel, en el sentido de que el paciente siempre tiene acceso al prospecto contenido en el paquete para el paciente, que típicamente falta en las recetas de los pacientes. Se ha demostrado que la inclusión de un prospecto mejora el cumplimiento por parte del paciente de las instrucciones del médico.
Las composiciones para uso tópico y suministro nasal incluyen pomadas, cremas, aerosoles, parches, geles, gotas<líquidas e inserciones (por ejemplo, inserciones intraoculares). Tales composiciones pueden formularse según>métodos conocidos.
Los ejemplos de formulaciones para administración rectal o intravaginal incluyen pesarios y supositorios que pueden formarse, por ejemplo, a partir de un material ceroso o moldeable que contiene el compuesto activo. También se pueden utilizar soluciones del compuesto activo para administración rectal.
<Las composiciones para administración por inhalación pueden adoptar la forma de composiciones en polvo inhalables>o aerosoles líquidos o en polvo, y se pueden administrar en forma convencional utilizando dispositivos inhaladores de polvo o dispositivos dispensadores de aerosol. Tales dispositivos son bien conocidos. Para la administración por inhalación, las formulaciones en polvo típicamente comprenden el compuesto activo junto con un diluyente sólido inerte en polvo tal como lactosa.
<Los compuestos de fórmula (I) generalmente se presentarán en forma de dosificación unitaria y, como tales,>típicamente contendrán suficiente compuesto para proporcionar un nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación puede contener de 1 nanogramo a 2 gramos de ingrediente activo, p. ej. de 1 nanogramo a 2 miligramos de ingrediente activo. Dentro de estos rangos, los subrangos particulares de compuesto son de 0,1 miligramos a 2 gramos de ingrediente activo (más habitualmente de 10 miligramos a 1 gramo, p. ej., de 50 miligramos<a 500 miligramos), o de 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo, de 1 microgramo a 10 miligramos), p. ej. de 0,1>miligramos a 2 miligramos de ingrediente activo).
Para composiciones orales, una forma farmacéutica unitaria puede contener de 1 miligramo a 2 gramos, más típicamente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo de 50 miligramos a 1 gramo, p. ej., de 100 miligramos a 1 gramo, de compuesto activo.
<El compuesto activo se administrará a un paciente que lo necesite (por ejemplo, un paciente humano o animal) en una>cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado.
Métodos de tratamiento
Los compuestos de fórmula (I) y los subgrupos como se definen en el presente documento pueden ser útiles en la profilaxis o el tratamiento de una variedad de estados patológicos o afecciones mediados por Pοlθ. Los ejemplos de<tales estados patológicos y afecciones se exponen anteriormente y, en particular, incluyen cáncer.>
Los compuestos generalmente se administran a un sujeto que necesita dicha administración, por ejemplo, un paciente humano o animal, particularmente un ser humano.
Los compuestos típicamente se administrarán en cantidades que sean terapéutica o profilácticamente útiles y que generalmente no sean tóxicas. Sin embargo, en ciertas situaciones (por ejemplo, en el caso de enfermedades que<amenazan la vida), los beneficios de administrar un compuesto de fórmula (I) pueden superar las desventajas de>cualquier efecto tóxico o efecto secundario, en cuyo caso puede considerarse deseable administrar compuestos en cantidades que estén asociadas con un grado de toxicidad.
Los compuestos se pueden administrar durante un período prolongado para mantener efectos terapéuticos beneficiosos o se pueden administrar sólo durante un período corto. Alternativamente, se pueden administrar de<manera continua o de una manera que proporcione una dosificación intermitente (p. ej., de manera pulsátil).>
Una dosis diaria típica del compuesto de fórmula (I) puede estar en el rango de 100 picogramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, más típicamente de 5 nanogramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal, y más habitualmente de 10 nanogramos a 15 miligramos por kilogramo de peso corporal (p. ej., de 10 nanogramos a 10 miligramos, y más típicamente de 1 microgramo por kilogramo a 20 miligramos por kilogramo, por ejemplo, de 1<microgramo a 10 miligramos por kilogramo) por kilogramo de peso corporal, aunque se pueden administrar dosis>mayores o menores cuando sea necesario. El compuesto de fórmula (I) se puede administrar diariamente o de forma repetida cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 21 o 28 días por ejemplo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral en una variedad de dosis, por ejemplo, de 1 a 1500 mg, de 2 a 800 mg o de 5 a 500 mg, p. ej., de 2 a 200 mg o de 10 a 1000 mg, incluyendo los ejemplos de dosis particulares 10, 20, 50 y 80 mg. El compuesto se puede administrar una o más de una vez cada día. El compuesto se puede administrar de forma continua (es decir, tomar todos los días sin interrupción durante la duración del régimen de tratamiento). Alternativamente, el compuesto se puede administrar de forma intermitente (es decir, tomar de forma<continua durante un período determinado, tal como una semana, después suspender durante un período, tal como>una semana y después tomar de forma continua durante otro período, tal como una semana, y así sucesivamente durante toda la duración del régimen de tratamiento). Los ejemplos de regímenes de tratamiento que implican administración intermitente incluyen regímenes en donde la administración se realiza en ciclos de una semana de actividad y una semana de descanso; o dos semanas de actividad y una de descanso; o tres semanas de actividad y<una semana de descanso; o dos semanas de actividad y dos semanas de descanso; o cuatro semanas con dos>semanas de descanso; o una semana con tres semanas de descanso - para uno o más ciclos, p. ej.2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 o más ciclos.
En un programa de dosificación particular, a un paciente se le administrará una infusión de un compuesto de fórmula (I) durante períodos de una hora diaria durante hasta diez días, en particular hasta cinco días durante una semana, y<se repetirá el tratamiento a un intervalo deseado tal como de dos a cuatro semanas, en particular cada tres semanas.>Más particularmente, a un paciente se le puede administrar una infusión de un compuesto de fórmula (I) durante períodos de una hora al día durante 5 días y repetir el tratamiento cada tres semanas.
En otro programa de dosificación particular, a un paciente se le administra una infusión durante 30 minutos a 1 hora seguida de infusiones de mantenimiento de duración variable, por ejemplo, de 1 a 5 horas, p. ej., 3 horas.
<En otro programa de dosificación particular, se administra al paciente una infusión continua durante un período de 12>horas a 5 días, y en particular una infusión continua de 24 horas a 72 horas.
En otro programa de dosificación particular, al paciente se le administra el compuesto por vía oral una vez a la semana. En otro programa de dosificación particular, al paciente se le administra el compuesto por vía oral una vez al día durante entre 7 y 28 días, tal como 7, 14 o 28 días.
<En otro programa de dosificación particular, al paciente se le administra el compuesto por vía oral una vez al día>durante 1 día, 2 días, 3 días, 5 días o 1 semana seguido de la cantidad requerida de días de descanso para completar un ciclo de una o dos semanas.
En otro programa de dosificación particular, al paciente se le administra el compuesto por vía oral una vez al día durante 2 semanas seguido de 2 semanas de descanso.
<En otro programa de dosificación particular, al paciente se le administra el compuesto por vía oral una vez al día>durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso.
En otro programa de dosificación particular, al paciente se le administra el compuesto por vía oral una vez al día durante 1 semana seguido de 1 semana de descanso.
Sin embargo, en última instancia, la cantidad de compuesto administrado y el tipo de composición utilizada serán<proporcionales a la naturaleza de la enfermedad o estado fisiológico que se está tratando y quedarán a discreción del>médico.
Se apreciará que los inhibidores de Polθ se pueden utilizar como agente único o combinados con otros agentes anticancerosos. Se pueden realizar experimentos combinados, por ejemplo, como describen Chou TC, Talalay P. en Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv<Enzyme Regulat 1984;22: 27-55.>
Los compuestos como se definen en el presente documento se pueden administrar como el único agente terapéutico o se pueden administrar en terapia combinada con uno o más compuestos (o terapias) para el tratamiento de un estado patológico particular, por ejemplo, una enfermedad neoplásica tal como un cáncer como se ha definido anteriormente. Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear<ventajosamente combinados con uno o más agentes medicinales, más particularmente, con otros agentes>anticancerosos o adyuvantes (agentes de apoyo en la terapia) en la terapia del cáncer. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos o tratamientos que se pueden administrar junto (ya sea simultáneamente o en diferentes intervalos de tiempo) con los compuestos de fórmula (I) incluyen, pero sin limitarse a:
• Inhibidores de topoisomerasa I;
•<Antimetabolitos;>
• Agentes dirigidos a tubulina;
• Inhibidores del aglutinante del ADN y de topoisomerasa II;
• Agentes alquilantes;
• Anticuerpos monoclonales;
• Antihormonas;
•<Inhibidores de la transducción de señales;>
• Inhibidores del proteasoma;
• Inhibidores de la ADN metil transferasa;
• Citocinas y retinoides;
• Terapias dirigidas a cromatina;
•<Radioterapia; y>
• Otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Los ejemplos particulares de agentes anticancerosos o adyuvantes (o sales de los mismos) incluyen, pero sin limitarse a, cualquiera de los agentes seleccionados entre los grupos (i)-(xlvi), y opcionalmente el grupo (xlvii), a continuación:
(i) Compuestos de platino, por ejemplo, cisplatino (opcionalmente combinado con amifostina), carboplatino u<oxaliplatino;>
(ii) Compuestos de taxano, por ejemplo, paclitaxel, partículas unidas a proteína de paclitaxel (Abraxane<™>), docetaxel, cabazitaxel o larotaxel;
(iii) Inhibidores de topoisomerasa I, por ejemplo, compuestos de camptotecina, por ejemplo, camptotecina, irinotecán (CPT11), SN-38 o topotecán;
<(iv) Inhibidores de topoisomerasa II, por ejemplo, epipodofilotoxinas antitumorales o derivados de podofilotoxina,>por ejemplo, etopósido o tenipósido;
(v) Alcaloides de vinca, por ejemplo, vinblastina, vincristina, vincristina liposomal (Onco-TCS), vinorelbina, vindesina, vinflunina o vinvesir;
(vi) Derivados de nucleósidos, por ejemplo, 5-fluorouracilo (5-FU, opcionalmente combinado con leucovorina),<gemcitabina, capecitabina, tegafur, UFT, S1, cladribina, citarabina (Ara-C, arabinósido de citosina), fludarabina,>clofarabina o nelarabina;
(vii) Antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, aminopterina o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina, tiopurina, 6-mercaptopurina o hidroxiurea (hidroxicarbamida);
(viii) Agentes alquilantes, tales como mostazas nitrogenadas o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamida,<clorambucilo, carmustina (BCNU), bendamustina, tiotepa, melfalán, treosulfán, lomustina (CCNU), altretamina,>busulfán, dacarbazina, estramustina, fotemustina, ifosfamida (opcionalmente) combinada con mesna), pipobromán, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo, mecloretamina, metilciclohexilcloroetilnitrosurea o nimustina (ACNU);
(ix) Antraciclinas, antracenodionas y fármacos relacionados, por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina<(opcionalmente combinada con dexrazoxano), formulaciones liposomales de doxorrubicina (p. ej. Caelyx™,>Myocet<™>, Doxil<™>), idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, amsacrina o valrubicina;
(x) Epotilonas, por ejemplo, ixabepilona, patupilona, BMS-310705, KOS-862 y ZK-EPO, epotilona A, epotilona B, desoxiepotilona B (también conocida como epotilona D o KOS-862), aza-epotilona B (también conocida como como BMS-247550), aulimalida, isolaulimalida o lueterobina;
<(xi) Inhibidores de ADN metil transferasa, por ejemplo, temozolomida, azacitidina o decitabina, o SGI-110;>(xii) Antifolatos, por ejemplo, metotrexato, pemetrexed disódico o raltitrexed;
(xiii) Antibióticos citotóxicos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina o mitramicina;
(xiv) Agentes fijadores de tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol;
(xv) Inhibidores de la Transducción de señales tales como inhibidores de Quinasa (p. ej., inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), inhibidores de VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular), inhibidores de PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), MTKI (inhibidores de<quinasa multidiana), inhibidores de Raf, inhibidores de mTOR, por ejemplo, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib,>dasatinib, lapatinib, dovotinib, axitinib, nilotinib, vandetanib, vatalinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus, everolimus (RAD 001), vemurafenib (PLX4032/RG7204), dabrafenib, encorafenib o un inhibidor de quinasa IkB tal como SAR-113945, bardoxolona, BMS-066, BMS-345541, IMD-0354, IMD-2560 o IMD-1041, o inhibidores de MEK tales como Selumetinib (AZD6244) y Trametinib (GSK121120212);
<(xvi) Inhibidores de la aurora quinasa, por ejemplo, AT9283, barasertib (AZD1152), TAK-901, MK0457 (VX680),>cenisertib (R-763), danusertib (PHA-739358), alisertib (MLN-8237) o MP-470;
(xvii) Inhibidores de CDK, por ejemplo, AT7519, roscovitina, seliciclib, alvocidib (flavopiridol), dinaciclib (SCH-727965), 7-hidroxi-estaurosporina (UCN-01), JNJ-7706621, BMS-387032 (también conocido como SNS-032), PHA533533, PD332991, ZK-304709 o AZD-5438;
<(xviii) Inhibidores de PKA/B e inhibidores de la vía de PKB (akt), por ejemplo, inhibidores de AKT tales como KRX->0401 (perifosina/NSC 639966), ipatasertib (GDC-0068; RG-7440), afuresertib (GSK-2110183; 2110183), MK-2206, MK-8156, AT13148, AZD-5363, fosfato de triciribina (VQD-002; fosfato de triciribina monohidrato (API-2; TCN-P; TCN-PM; VD-0002), RX-0201, NL-71-101, SR-13668, PX-316, AT13148, AZ-5363, Semaphore, SF1126 o Enzastaurina HCl (LY317615) o inhibidores de MTOR tales como análogos de rapamicina tales como RAD 001<(everolimus), CCI 779 (temsirolemus), AP23573 y ridaforolimus, sirolimus (originalmente conocido como>rapamicina), AP23841 y AP23573, inhibidores de calmodulina, p. ej., CBP-501 (inhibidores de la translocación de la cabeza de horquilla), enzastaurina HCl (LY317615) o inhibidores de PI3K tales como dactolisib (BEZ235), buparlisib (BKM-120; NVP-BKM-120), BYL719, copanlisib (BAY-80-6946), ZSTK-474, CUDC-907, apitolisib (GDC-0980; RG-7422), pictilisib (pictrelisib, GDC-0941, RG-7321), GDC-0032, GDC-0068, GSK-2636771,<idelalisib (anteriormente CAL-101, GS 1101, GS-1101), MLN1117 (INK1117), MLN0128 (INK128), IPI-145>(INK1197), LY-3023414, ipatasertib, afuresertib, MK-2206, MK-8156, LY-3023414, LY294002, SF1126 o PI-103, o sonolisib (PX-866);
(xix) Inhibidores de Hsp90, por ejemplo, AT13387, herbimicina, geldanamicina (GA), 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG), p. ej. NSC-330507, Kos-953 y CNF-1010, hidrocloruro de 17-<dimetilaminoetilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-DMAG), p. ej. NSC-707545 y Kos-1022, NVP-AUY922>(VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024 (BIIB-021 una purina oral), ganetespib (STA-9090), SNX-5422 (SC-102112) o IPI-504;
(xx) Anticuerpos monoclonales (no conjugados o conjugados con radioisótopos, toxinas u otros agentes), derivados de anticuerpos y agentes relacionados, tales como anticuerpos anti-CD, anti-VEGFR, anti-HER2, anti-<CTLA4, anti-PD-1 o anti-EGFR, por ejemplo, rituximab (CD20), ofatumumab (CD20), ibritumomab tiuxetan>(CD20), GA101 (CD20), tositumomab (CD20), epratuzumab (CD22), lintuzumab (CD33), gemtuzumab ozogamicina (CD33), alemtuzumab (CD52), galiximab (CD80), trastuzumab (anticuerpo contra HER2), pertuzumab (HER2), trastuzumab-DM1 (HER2), ertumaxomab (HER2 y CD3), cetuximab (EGFR), panitumumab (EGFR), necitumumab (EGFR), nimotuzumab (EGFR), bevacizumab (VEGF), catumaxumab (EpCAM y CD3),<abagovomab (CA125), farletuzumab (receptor de folato), elotuzumab (CS1), denosumab (ligando RANK),>figitumumab (IGF1R), CP751,871 (IGF1R), mapatumumab (receptor TRAIL), metMAB (met), mitumomab (gangliósido GD3), naptumomab estafenatox (5T4), siltuximab (IL6), o agentes inmunomoduladores tales como anticuerpos bloqueantes de CTLA-4 y/o anticuerpos contra PD-1 y PD-L1 y/o PD-L2, por ejemplo, ipilimumab (CTLA4), MK-3475 (pembrolizumab, anteriormente lambrolizumab, anti-PD-1), nivolumab (anti-PD-1), BMS-<936559 (anti-PD-L1), MPDL320A, AMP-514 o MEDI4736 (anti-PD-L1), o tremelimumab (anteriormente>ticilimumab, CP-675,206, anti-CTLA-4);
(xxi) Antagonistas de receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM) o inhibidores de la síntesis de estrógenos, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno;
<(xxii) inhibidores de aromatasa y fármacos relacionados, tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona>aminoglutetimida, mitotano o vorozol;
(xxiii) Antiandrógenos (es decir, antagonistas de receptores de andrógenos) y agentes relacionados, por ejemplo, bicalutamida, nilutamida, flutamida, ciproterona o ketoconazol;
(xxiv) Hormonas y análogos de las mismas tales como medroxiprogesterona, dietilestilbestrol (también conocido<como dietilestilbestrol) u octreotida;>
(xxv) Esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), fluoximestrona o gosipol,
(xxvi) Inhibidor esteroideo del citocromo P45017alfa-hidroxilasa-17,20-liasa (CYP17), p. ej. abiraterona;
(xxvii) Agonistas o antagonistas de hormona liberadora de gonadotropina (GnRA), por ejemplo, abarelix, acetato<de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida, triptorelina, buserelina o deslorelina;>
(xxviii) Glucocorticoides, por ejemplo, prednisona, prednisolona, dexametasona;
(xxix) Agentes diferenciadores, tales como retinoides, rexinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo, acután, alitretinoína, bexaroteno o tretinoína;
<(xxx) inhibidores de farnesiltransferasa, por ejemplo, tipifarnib;>
(xxxi) Terapias dirigidas a cromatina tales como inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), por ejemplo, panobinostat, resminostat, abexinostat, vorinostat, romidepsina, belinostat, entinostat, quisinostat, pracinostat, tefinostat, mocetinostat, givinostat, CUDC-907, CUDC-101, ACY-1215, MGCD-290, EVP-0334, RG-2833, 4SC-202, romidepsina, AR-42 (Universidad Estatal de Ohio), CG-200745, ácido valproico, CKD-581, butirato de sodio,<ácido suberoilanilido hidroxámico (SAHA), depsipéptido (FR 901228), dacinostat (NVP-LAQ824), R306465/JNJ->16241199, JNJ-26481585, tricostatina A, clamidocina, A-173, JNJ-MGCD-0103, PXD-101 o apicidina;
(xxxii) Inhibidores del proteasoma, por ejemplo, bortezomib, carfilzomib, delanzomib (CEP-18770), ixazomib (MLN-9708), oprozomib (ONX-0912) o marizomib;
(xxxiii) Fármacos fotodinámicos, por ejemplo, porfímero sódico o temoporfina;
<(xxxiv) Agentes anticancerosos derivados de organismos marinos tales como trabectidina;>
(xxxv) Fármacos radiomarcados para radioinmunoterapia, por ejemplo, con un isótopo emisor de partículas beta (p. ej., Yodo-131, Itrio-90) o un isótopo emisor de partículas alfa (p. ej., Bismuto-213 o Actinio-225), por ejemplo, ibritumomab o yodo tositumomab;
(xxxvi) Inhibidores de telomerasa, por ejemplo, telomestatina;
<(xxxvii) Inhibidores de metaloproteinasas de matriz, por ejemplo, batimastat, marimastat, prinostat o metastat;>(xxxviii) Interferones recombinantes (tal como interferón-γ e interferón-α) e interleucinas (p. ej., interleucina 2), por ejemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b o peginterferón alfa 2b;
(xxxix) Moduladores selectivos de la inmunorespuesta, por ejemplo, talidomida o lenalidomida;
(xl) Vacunas Terapéuticas tales como sipuleucel-T (Provenge) u OncoVex;
<(xli) Los agentes activadores de citocinas incluyen Picibanil, Romurtida, Sizofirano, Virulizina o Timosina;>
(xlii) Trióxido de arsénico;
(xliii) Inhibidores de receptores acoplados a proteína G (GPCR), por ejemplo, atrasentán;
(xliv) Enzimas tales como L-asparraginasa, pegaspargasa, rasburicasa o pegademasa;
(xlv) Inhibidores de la reparación del ADN tales como inhibidores de PARP, por ejemplo, olaparib, velaparib,<iniparib, rucaparib (AG-014699 o PF-01367338), talazoparib o AG-014699;>
(xlvi) inhibidores de la respuesta al daño del ADN tales como inhibidores de ATM AZD0156 MS3541, inhibidores de ATR AZD6738, M4344, inhibidor de M6620 wee1 AZD1775;
(xlvii) Agonistas del receptor de Muerte (p. ej., ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL)), tales como mapatumumab (anteriormente HGS-ETR1), conatumumab (anteriormente AMG 655), PRO95780,<lexatumumab, dulanermina, CS-1008, apomab o ligandos TRAIL recombinantes tales como ligando TRAIL/Apo2>humano recombinante;
(xlviii) Agentes profilácticos (complementos); es decir, agentes que reducen o alivian algunos de los efectos secundarios asociados con los agentes de quimioterapia, por ejemplo
o agentes antieméticos,
o agentes que previenen o disminuyen la duración de la neutropenia asociada a la quimioterapia y previenen las complicaciones que surgen de niveles reducidos de plaquetas, glóbulos rojos o glóbulos blancos, por ejemplo, interleucina-11 (p. ej., oprelvecina), eritropoyetina (EPO) y análogos de las mismas (p. ej., darbepoetina alfa), análogos del factor estimulante de colonias tales como<factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) (p. ej., sargramostim), y>factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y análogos de los mismos (p. ej., filgrastim, pegfilgrastim),
o agentes que inhiben la resorción ósea tales como denosumab o bifosfonatos, p. ej. zoledronato, ácido zoledrónico, pamidronato e ibandronato,
o<agentes que suprimen las respuestas inflamatorias tales como dexametasona, prednisona y>prednisolona,
o agentes utilizados para reducir los niveles sanguíneos de la hormona del crecimiento e IGF-I (y otras hormonas) en pacientes con acromegalia u otros tumores raros productores de hormonas, tales como las formas sintéticas de la hormona somatostatina, p. ej., acetato de octreotida, o<antídoto para fármacos que disminuyen los niveles de ácido fólico tales como la leucovorina o el>ácido folínico,
o agentes para el dolor, p. ej. opiáceos como morfina, diamorfina y fentanilo,
o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como inhibidores de COX-2, por ejemplo, celecoxib, etoricoxib y lumiracoxib,
o<agentes para la mucositis, p. ej. palifermina,>
o agentes para el tratamiento de efectos secundarios que incluyen anorexia, caquexia, edema o episodios tromboembólicos, tales como acetato de megestrol.
En una realización, el agente anticanceroso se selecciona entre interferones recombinantes (tal como interferón-γ e interferón α) e interleucinas (p. ej., interleucina 2), por ejemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferón alfa 2a,<interferón alfa 2b o peginterferón alfa 2b; interferón-α2 (500 µ/ml), en particular interferón-β; e inhibidores de la>transducción de señales tales como inhibidores de quinasa (p. ej., inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), inhibidores de VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular), inhibidores de PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), MTKI (inhibidores de quinasa multidiana), inhibidores de Raf, inhibidores de mTOR, por ejemplo, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib,<dovotinib, axitinib, nilotinib, vandetanib, vatalinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus, everolimus (RAD 001),>vemurafenib (PLX4032/RG7204), dabrafenib, encorafenib o un inhibidor de la quinasa IkB tal como SAR-113945, bardoxolona, BMS-066, BMS-345541, IMD-0354, IMD-2560 o IMD-1041, o inhibidores de MEK tales como Selumetinib (AZD6244) y Trametinib (GSK121120212), en particular inhibidores de Raf (p. ej., vemurafenib) o inhibidores de MEK (p. ej., trametinib).
<Cada uno de los compuestos presentes en las combinaciones de la invención se puede administrar en esquemas de>dosis que varían individualmente y mediante diferentes rutas. Como tal, la posología de cada uno de los dos o más agentes puede diferir: cada uno se puede administrar al mismo tiempo o en momentos diferentes. Un experto en la técnica conocería a través de su conocimiento general los regímenes de dosificación y las terapias combinadas que se deben utilizar. Por ejemplo, el compuesto de la invención se puede utilizar combinado con uno o más agentes<diferentes que se administran según su régimen combinado existente. A continuación, se proporcionan ejemplos de>regímenes combinados convencionales.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente a una dosificación de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m<2>) de superficie corporal, por ejemplo, de 75 a 250 mg/m<2>, particularmente para paclitaxel a una dosificación de aproximadamente 175 a 250 mg/m<2>y para docetaxel a aproximadamente 75 a 150 mg/m<2>por curso de tratamiento.<El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente a una dosificación de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado>(mg/m<2>) de superficie corporal, por ejemplo, de 1 a 300 mg/m<2>, particularmente para irinotecán a una dosificación de aproximadamente 100 a 350 mg/m<2>y para topotecán a aproximadamente 1 a 2 mg/m<2>por curso de tratamiento. El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra ventajosamente a una dosificación de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m<2>) de superficie corporal, por ejemplo, de 50 a 250 mg/m<2>, particularmente para etopósido a una<dosificación de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para teniposido a aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por curso de>tratamiento.
El alcaloide de vinca antitumoral se administra ventajosamente a una dosificación de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m<2>) de superficie corporal, particularmente para vinblastina a una dosificación de aproximadamente 3 a 12 mg/m<2>, para vincristina a una dosificación de aproximadamente 1 a 2 mg/m<2>, y para vinorelbina a una dosificación de aproximadamente 10 a 30 mg/m<2>por curso de tratamiento.
El derivado de nucleósido antitumoral se administra ventajosamente a una dosificación de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m<2>) de superficie corporal, por ejemplo, de 700 a 1500 mg/m<2>, particularmente para 5-FU a una<dosificación de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina a una dosificación de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para>capecitabina a aproximadamente 1000 a 2500 mg/m<2>por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como la mostaza nitrogenada o la nitrosourea se administran ventajosamente a una dosificación de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m<2>) de superficie corporal, por ejemplo, de 120 a 200 mg/m<2>, particularmente para ciclofosfamida a una dosificación de aproximadamente 100 a 500 mg/m<2>, para clorambucilo a<una dosificación de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina a una dosificación de aproximadamente 150>a 200 mg/m<2>y para lomustina a una dosificación de aproximadamente 100 a 150 mg/m<2>por curso de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra ventajosamente a una dosificación de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m<2>) de superficie corporal, por ejemplo, de 15 a 60 mg/m<2>, particularmente para doxorrubicina a una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m<2>, para daunorrubicina a una dosificación de aproximadamente 25 a<45 mg/m2 y para idarrubicina a una dosificación de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamiento.>
El agente antiestrógeno se administra ventajosamente a una dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg diarios dependiendo del agente particular y de la afección que se esté tratando. El tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral a una dosificación de 5 a 50 mg, particularmente de 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. Toremifeno se administra ventajosamente<por vía oral a una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante el tiempo>suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. Anastrozol se administra ventajosamente por vía oral a una dosificación de aproximadamente 1 mg una vez al día. Droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral a una dosificación de aproximadamente 20 a 100 mg una vez al día. Raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral a una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día. Exemestano se administra ventajosamente por vía oral a<una dosificación de aproximadamente 25 mg una vez al día.>
Los anticuerpos se administran ventajosamente a una dosificación de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m<2>) del área de superficie corporal, o como se conoce en la técnica, si es diferente. Trastuzumab se administra ventajosamente a una dosificación de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m<2>) de superficie corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m<2>por curso de tratamiento.
<Cuando el compuesto de fórmula (I) se administra en terapia combinada con uno, dos, tres, cuatro o más agentes>terapéuticos diferentes (particularmente uno o dos, más particularmente uno), los compuestos se pueden administrar simultánea o secuencialmente. En el último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un período y en una cantidad y manera que sean suficientes para asegurar que se logre un efecto ventajoso o sinérgico. Cuando se administran secuencialmente, se pueden administrar a intervalos muy cercanos (por ejemplo, durante un período<de 5 a 10 minutos) o a intervalos más largos (por ejemplo, con 1, 2, 3, 4 o más horas de diferencia, o incluso períodos>más largos cuando sea necesario), siendo la pauta posológica precisa proporcional a las propiedades del agente o los agentes terapéuticos. Estas dosificaciones se pueden administrar, por ejemplo, una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, que se puede repetir, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 días.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para su uso<en terapia, en donde dicho compuesto se utiliza combinado con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos más. En>otra realización se proporciona un medicamento para tratar el cáncer que comprende un compuesto de fórmula (I) en donde dicho medicamento se utiliza combinado con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos más. La invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para mejorar o potenciar la tasa de respuesta en un paciente que padece un cáncer en donde el paciente está siendo tratado con<uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos más.>
Se apreciará que el método particular y el orden de administración y las respectivas cantidades y regímenes de dosificación para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal y compuesto particular de la presente invención que se administre, su vía de administración, el tumor particular que se está tratando y el anfitrión particular que se está tratando. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente el método óptimo y<el orden de administración y las cantidades y el régimen de dosificación utilizando métodos convencionales y en vista>de la información expuesta en el presente documento.
La razón en peso del compuesto según la presente invención y los uno o más agentes anticancerosos cuando se administran como una combinación puede ser determinada por el experto en la técnica. Dicha razón y la dosificación exacta y frecuencia de administración dependen del compuesto particular según la invención y del otro u otros agentes<anticancerosos utilizados, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando,>la edad, el peso, el sexo, dieta, el momento de administración y el estado físico general del paciente particular, el modo de administración así como otros medicamentos que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Una razón en peso particular para el presente compuesto de fórmula (I) y otro agente anticanceroso puede variar de 1/10 a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, incluso más en particular de 1/3 a 3/1.
<Los compuestos de la invención también se pueden administrar junto con tratamientos no quimioterapéuticos tales>como radioterapia, terapia fotodinámica, terapia génica; cirugía y dietas controladas.
Los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones terapéuticas en la sensibilización de células tumorales para radioterapia y quimioterapia. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador" o se pueden administrar combinados con otro<"radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador". En una realización, el compuesto de la invención se utiliza como>quimiosensibilizador.
El término "radiosensibilizador" se define como una molécula administrada a pacientes en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiación ionizante.
<El término "quimiosensibilizador" se define como una molécula administrada a pacientes en cantidades>terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o promover el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar con agentes quimioterapéuticos.
En una realización, el compuesto de la invención se administra con un "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador". En una realización, el compuesto de la invención se administra con un "inmunosensibilizador".
<El término "inmunosensibilizador" se define como una molécula administrada a pacientes en cantidades>terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a un inhibidor de Pοlθ.
Muchos protocolos de tratamiento del cáncer emplean actualmente radiosensibilizadores junto con radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR<4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina,>fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos.
La terapia fotodinámica (TFD) de los cánceres emplea luz visible como activador de radiación del agente sensibilizante. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero sin limitarse a: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a,<naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos.>
Los radiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos diferentes, incluidos, pero sin limitarse a: compuestos de la invención; compuestos que promueven la incorporación de radiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación<adicional; u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otras enfermedades.>
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos diferentes, incluidos, pero sin limitarse a: compuestos de la invención; compuestos que promueven la incorporación de quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor u otros compuestos<terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otras enfermedades. Se ha descubierto que los antagonistas del>calcio, por ejemplo, verapamilo, son útiles combinados con agentes antineoplásicos para establecer la quimiosensibilidad en células tumorales resistentes a los agentes quimioterapéuticos aceptados y para potenciar la eficacia de tales compuestos en tumores malignos sensibles a fármacos.
Los ejemplos de sensibilizadores inmunitarios incluyen los siguientes, pero sin limitarse a: agentes<inmunomoduladores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales tales como anticuerpos de punto de control inmunitario>[p. ej. anticuerpos bloqueantes de CTLA-4 y/o anticuerpos contra PD-1 y PD-L1 y/o PD-L2, por ejemplo, ipilimumab (CTLA4), MK-3475 (pembrolizumab, anteriormente lambrolizumab, anti-PD-1), nivolumab (anti-PD-1), BMS-936559 (anti-PD-L1), MPDL320A, AMP-514 o MEDI4736 (anti-PD-L1), o tremelimumab (anteriormente ticilimumab, CP-675,206, anti-CTLA-4)]; o inhibidores de la Transducción de Señales; o citocinas (tales como interferones<recombinantes); o virus oncolíticos; o adyuvantes inmunitarios (p. ej., BCG).>
Los inmunosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos diferentes, incluidos, pero sin limitarse a: compuestos de la invención; compuestos que promueven la incorporación de inmunosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes terapéuticos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra enfermedad.
Para su uso en terapia combinada con otro agente quimioterapéutico, el compuesto de fórmula (I) y uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos diferentes pueden formularse, por ejemplo, juntos en una forma de dosificación que contenga dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos, es decir, en una composición farmacéutica unitaria que<contiene todos los agentes. En una realización alternativa, los agentes terapéuticos individuales pueden formularse>por separado y presentarse juntos en forma de un kit, opcionalmente con instrucciones para su uso.
En una realización se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (I) con uno o más (p. ej., 1 o 2) agentes terapéuticos diferentes (p. ej., agentes anticancerosos como se describe anteriormente). En una realización adicional se proporciona una combinación de un inhibidor de Pοlθ como se describe en el presente documento y un<inhibidor de la vía P13K/AKT seleccionado entre: apitolisib, buparlisib, Copanlisib, pictilisib, ZSTK-474, CUDC-907,>GSK-2636771, LY-3023414, ipatasertib., afuresertib, MK-2206, MK-8156, Idelalisib, BEZ235 (dactolisib), BYL719, GDC-0980, GDC-0941, GDC-0032 y GDC-0068.
En otra realización se proporciona un compuesto de fórmula (I) combinado con uno o más (p. ej., 1 o 2) agentes terapéuticos diferentes (p. ej., agentes anticancerosos) para su uso en terapia, tal como en la profilaxis o tratamiento<del cáncer.>
En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos.
En otra realización, la invención se refiere al uso de una combinación según la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales.
<En una realización adicional, la invención se refiere a un producto que contiene un compuesto de fórmula (I) y uno o>más agentes anticancerosos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
EJEMPLOS
La invención se ilustrará ahora, pero no se limitará, con referencia a las realizaciones específicas descritas en los<siguientes ejemplos.>
Abreviaturas
ac. Acuoso
BOC terc-Butiloxicarbonilo
(Boc)2O Dicarbonato de di-terc-butilo
<dba Dibencilidenacetona>
Dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
DCM Diclorometano
DIPEA N,N-Diisopropiletilamina
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
<DMF Dimetilformamida>
DMSO Dimetilsulfóxido
EEDQ N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
EtOH Etanol
EtOAc Acetato de etilo
<H horas>
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
mín. minutos
NMO 4-óxido de 4-metilmorfolina
NMP N-Metilpirrolidinona
RMN Resonancia magnética nuclear
<PE Éter de petróleo>
rt Temperatura ambiente o temperatura ambiental
Sat Solución saturada
SCX-2 Columna de sílice funcionalizada con ácido propilsulfónico (sin protección
terminal)
<SFC Cromatografía de fluidos supercríticos>
T3P Solución de anhídrido 1-propanofosfónico
TBAB Bromuro de tetrabutilamonio
TBAF Fluoruro de tetra-n-butilamonio
TEA Trietilamina
<TFA Ácido trifluoroacético>
THF tetrahidrofurano
TLC Cromatografía en capa fina
Método típico de HPLC prep.
Para la purificación de muestras mediante HPLC se utilizaron típicamente las siguientes columnas; SunFire C18,<Xtimate C18, Phenomenex Gemini, Phenomenex Synergi C18, Phenomenex Luna, Waters Xbridge C18, Boston Prime>C18 y Shim-pack C18. Las fases móviles típicas utilizadas fueron agua y MeCN, con aditivos ácidos o alcalinos, tales como ácido fórmico (0,1% v/v) o hidróxido de amonio (0,05% v/v). Un método típico comenzaba con 95% de agua: 5% de MeCN y proporciones cada vez menos polares de agua y MeCN durante un período de 5 a 12 min, con un caudal típico de 25 mL/min. Para HPLC dirigida a masas, el espectrómetro de masas típico utilizado fue un Waters 3100 que<detectó masas entre 100 y 700 g/mol.>
Intermedio 1: 2-Cloro-6-metil-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo
Etapa a. A una solución de 1,1,1-trifluoropentano-2,4-diona (25 g, 162 mmoles) y 2-cianoacetamida (15 g, 178 mmoles) en EtOH (200 mL) se le añadió dietilamina (5,93 g, 81,1 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 12 h.<Al finalizar, precipitó un sólido de color blanco en EtOH. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se recogió, se secó>adicionalmente a vacío para proporcionar 2-hidroxi-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (24,5 g, 121 mmoles, bruto) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>203,0; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 6,51 (s, 1H), 2,33 (s, 3H).Etapa b.Se añadió cuidadosamente 2-hidroxi-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (24,5 g, 121 mmoles) a POCl3(400 mL) a rt y la<solución resultante se agitó a 110°C durante 12 h. Al finalizar, el POCl3 se eliminó cuidadosamente por destilación>para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-20% en PE) para proporcionar 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (24,5 g, 111 mmoles, rendimiento de 91,6%) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,50 (s, 1H), 2,73 (s, 3H).
Intermedio 2: Ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-pirrolidin-2-carboxílico
Una mezcla de ácido (2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico (número CAS 87691-27-8; 5 g, 21,6 mmoles), terc-butilclorodimetilsilano (3,91 g, 25,9 mmoles), imidazol (2,21 g, 32,4 mmoles) en DCM (3 mL) se<desgasificó y se purgó 3 veces con N2 y a continuación, la mezcla se agitó a rt durante 12 h bajo atmósfera de N2. La>mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl ac. (60 mL), se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con DCM (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar ácido (2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[tercbutil(dimetil)silil]oxi-pirrolidin-2-carboxílico (7,2 g, 20,8 mmoles, rendimiento 96%) en forma de un aceite de color<blanquecino.>
RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 4,42 - 4,20 (m, 1H), 4,26 - 4,07 (m, 1H), 3,64 - 3,44 (m, 1H), 3,14 - 2,99 (m, 1H), 2,43 - 2,31 (m, 1H), 1,91 - 1,76 (m, 1H), 1,40 - 1,33 (m, 9H), 0,85 - 0,76 (m, 9H), 0,23 - 0,16 (m, 6H).
Intermedio 3: Hidrocloruro de (2S,4S)-4-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.<Una solución del Intermedio 2 (2 g, 5,79 mmoles), N-metil-3-metil-anilina (468 mg, 3,86 mmoles) y T3P (7,37>g, 11,6 mmoles, 50% en peso en DMF) en piridina (20 mL) se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 5-25% en PE) para obtener (2S,4S)-4-[terc-<butil(dimetil)silil]oxi-2-[metil(m-tolil)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,23 g, rendimiento de 71%) en>forma de un aceite de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>449,7
Etapa b.Se disolvió (2S,4S)-4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-[metil(m-tolil)carbamoil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 2,67 mmoles) en HCl en 1,4-dioxano (4 M, 2 mL) y se agitó a rt durante 2 h. La solución se evaporó para<proporcionar (2S,4S)-4-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida (0,9 g, bruta, sal HCl) en forma de un sólido>de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>235,3
Intermedio 4: Ácido (2S,4S)-4-(benciloxi)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico
<A una solución de ácido (2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico (30 g, 123 mmoles) en THF (400>mL) se le añadieron NaH (11,42 g, 285 mmoles, 60% dispersión en aceite mineral) y bromuro de bencilo (26,63 g, 155,7 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 16 h. La mezcla se vertió lentamente en agua (200 mL) y se ajustó a pH = 2 mediante la adición lenta de HCl (2 M) y a continuación, se extrajo con EtOAc (400 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se trituró con PE/EtOAc = 10/1 a rt durante 30 min y el sólido se recogió mediante filtración. El disolvente residual se eliminó secando a vacío para proporcionar ácido (2S,4S)-4-(benciloxi)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-<carboxílico (36 g, 112 mmoles, 86% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.>
RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,55 - 7,25 (m, 5H), 4,55 - 4,40 (m, 2H), 4,25 - 4,10 (m, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 1,50 - 1,26 (m, 9H).
Intermedio 5: Ácido (3aS,4S,6aS)-2,2-dimetil-6-oxotetrahidro-4H-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxílico
Etapa a.<A una solución de (S)-(1-(benciloxi)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de terc-butilo (4,68 g, 16,6 mmoles) en>DCM (15 mL) se le añadió reactivo de Dess Martin (68 g, 50 mL, 24,2 mmoles, 15% en peso en DCM). Se observó una exotermia y la temperatura aumentó a 30°C. La mezcla se agitó a rt durante 1,5 h. La reacción se detuvo mediante la adición de una solución ac. sat. de NaHCO3(100 mL) y se agitó vigorosamente durante 1,5 h hasta que todo el reactivo de Dess-Martin se inactivó por completo. La mezcla bifásica se filtró sobre Celite. Se separaron las fases y la<fase acuosa se extrajo en DCM (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. La sustancia resultante se coevaporó>con tolueno (25 mL) para proporcionar (R)-(1-(benciloxi)-3-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (4,65 g) en forma de un aceite de color amarillo claro ligeramente turbio. Este aldehído bruto se utilizó sin ninguna purificación adicional en la siguiente etapa.
RMN<1>H (300 M Hz, CDCl3) δ ppm 9,61 (s, 1H), 7,51-7,08 (m, 5H), 5,47 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,96 (m,<1H), 3,71 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).>
Etapa b.Una solución de 2-(bis(2,2,2-trifluoroetoxi)fosforil)acetato de metilo (6,607 g, 20,77 mmoles) y 18-corona-6 (21,96 g, 83,08 mmoles; secado por coevaporación con tolueno antes de su uso) en THF seco (30 mL) se enfrió a -78°C y se añadió una solución de KHMDS en tolueno (0,7 M, 4,15 g, 29,7 mL, 20,8 mmoles) en 10 min. La mezcla se agitó durante 15 min a -78°C y se añadió gota a gota una solución de (R)-(1-(benciloxi)-3-oxopropan-2-il)carbamato<de terc-butilo (4,65 g, 16,6 mmoles) en THF anhidro (20 mL) en 15 min. La mezcla se agitó durante 2,5 h a -78°C. Se>añadió NH4Cl ac. sat. (100 mL) y la mezcla bifásica se calentó a rt. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo en EtOAc (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron para proporcionar 11,6 g de un aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-10% en heptanos) proporcionó (S,Z)-5-(benciloxi)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)pent-2-enoato de metilo<(3,70 g, 66,3%) en forma de un aceite incoloro>
Etapa c.A una solución de (S,Z)-5-(benciloxi)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)pent-2-enoato de metilo (3,70 g, 11,0 mmoles) en MeOH (25 mL) se le añadió cloruro de acetilo (8,66 g, 7,87 mL, 110 mmoles) gota a gota a 0°C. La solución se agitó a rt durante 3 h y se evaporó. El producto bruto hidrocloruro de (S,Z)-5-(benciloxi)-4-(cloro-15-azaneil)pent-2-enoato de metilo (3,00 g, 100%) se utilizó tal cual en la siguiente etapa.
Etapa d.<A una solución de hidrocloruro de (S,Z)-4-amino-5-(benciloxi)pent-2-enoato (3,00 g, 11,0 mmoles) en DCM>(30 mL), se le añadió difenilmetanimina (1,994 g, 11,00 mmoles) rt. Se formó un precipitado en 5 min y la mezcla se agitó a rt durante la noche. Se añadió una solución ac. sat. de NaHCO3(30 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron para proporcionar 4,34 g de un aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna (EtOAc al<0-10% en heptanos) proporcionó (S,Z)-5-(benciloxi)-4-((difenilmetilen)amino)pent-2-enoato de metilo (3,30 g, 75,1%)>en forma de un aceite incoloro.
Etapa e.A una solución de (S,Z)-5-(benciloxi)-4-((difenilmetileno)amino)pent-2-enoato de metilo (3,30 g, 8,26 mmoles) en una mezcla de agua (30 mL) y THF (30 mL) se le añadió NMO (2,42 g, 20,7 mmoles) a rt, seguido de la adición de tetróxido de osmio al 4% en agua (1,0 g, 1,0 mL, 0,2 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 24 h. Se añadió Na2SO3<y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se>secaron sobre Na2SO4y se concentraron a vacío para proporcionar 4,12 g de una sustancia bruta. La purificación mediante cromatografía (EtOAc al 0-20% en heptanos) proporcionó 2,90 g de un producto puro como una mezcla de isómeros sin y anti (predominantemente sin). Se aisló (2S,3S,4R)-5-(benciloxi)-4-((difenilmetileno)-amino)-2,3-dihidroxipentanoato de metilo (2,90 g, 81,0%) como una mezcla en equilibrio del diol acíclico y la oxazolidina cíclica.<No se determinó la proporción de isómeros sin y anti.>
Etapa f.A una solución de (2S,3S,4R)-5-(benciloxi)-4-((difenilmetilen)amino)-2,3-dihidroxipentanoato de metilo (2,90 g, 6,69 mmoles) y 2,2-dimetoxipropano (12,3 g, 14,65 mL, 118 mmoles) en benceno (220 mL), se le añadió ptoluenosulfonato de piridinio (505 mg, 2,01 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 3 h. Las sustancias volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (75 mL). La solución se lavó con<una solución ac. sat. de NaHCO3 (2 x 75 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para proporcionar 3,14 g>de un aceite de color pardo claro. La razón diastereomérica de los isómeros sin y anti fue 91,5:8,5, mediante HPLC. La purificación mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-15% en heptanos) proporcionó el isómero sin (4S,5S)-5-((R)-2-(benciloxi)-1-((difenilmetilen)amino)etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de metilo (2,77 g, 87,4%) en forma de un aceite incoloro.
<m/z ES+ [M+H]+ 474,3; RMN 1H (300 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,71 (m, 2H), 7,48 (m, 13H), 4,71 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,92>(m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
Etapa g.A una solución de (4S,5S)-5-((R)-2-(benciloxi)-1-((difenilmetilen)-amino)etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de metilo (2,77 g, 5,85 mmoles) en MeOH (180 mL) se le añadió hidróxido de paladio sobre carbono (277 mg, 0,39 mmoles). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 40 h. Se añadió Pd/C (10%<en peso, 100 mg) a la mezcla y se continuó la agitación en atmósfera de hidrógeno durante 72 h. La mezcla se filtró>sobre Celite y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (MeOH al 10% en DCM) proporcionó (3aS,6R,6aS)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidro-4H-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-ona 8 (0,874 g, 79,8%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa h.A una solución de (3aS,6R,6aS)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidro-4H-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-ona 8 (875<mg, 4,67 mmoles) en una mezcla de agua (12 mL), MeCN (8 mL) y tetracloruro de carbono (8 mL), se le añadió>peryodato de sodio (3,00 g, 14,0 mmoles) e hidrato de cloruro de rutenio (III) (105 mg, 0,467 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante la noche. Se añadió EtOAc (50 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre Na2SO4y se concentraron a vacío para proporcionar 250 mg de un sólido de color blanquecino. La fase acuosa se extrajo<nuevamente con THF (2 x 50 mL). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre Na2SO4 y>se añadieron al extracto en EtOAc. En total se aislaron 760 mg de un sólido de color blanquecino. La trituración en DCM proporcionó ácido (3aS,4S,6aS)-2,2-dimetil-6-oxotetrahidro-4H-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxílico (600 mg, 63,8%) en forma de un sólido de color blanquecino.
m/z ES+ [M+H]<+>202,0; RMN<1>H (300 M Hz, D2O) δ ppm 5,07 (dd, J = 5,3, 5,3 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,53<(d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H, 1,30 (s, 3H).>
Ejemplo 1
(S)-1-(3-Ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-metil-N-fenilpirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.Una mezcla de (S)-2-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina (0,88 g, 5,0 mmoles), 2-cloro-6-metil-4-<(trifluorometil)nicotinonitrilo (1,1 g, 5,0 mmoles) y DIPEA (2,79 mL, 15,0 mmoles) en NMP (10 mL) se calentó a 80°C>durante 45 min utilizando irradiación con microondas. Se añadió (S)-2-(terc-butoxi-carbonil)pirrolidina adicional (0,26 g, 1,5 mmoles) y la mezcla se calentó utilizando irradiación con microondas a 80°C durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (20 mL) y NaHCO3ac. sat. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron y se evaporaron. La sustancia bruta se purificó<mediante cromatografía en columna eluyendo con DCM. Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron>para proporcionar (2S)-1-[3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]pirrolidin-2-carboxilato de terc-butilo (1,59 g, 89%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>300,38; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,09 (s, 1H), 4,56 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 3,99 - 3,84 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (dt, J = 12,1, 7,7 Hz, 1H), 2,02 (p, J = 6,7 Hz, 2H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
Etapa b.<A una solución de (2S)-1-[3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-pirrolidin-2-carboxilato de terc-butilo (700>mg, 1,97 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió TFA (2,0 mL, 26 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante 2 h. Se añadió TFA adicional (4,0 mL, 52 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trató con tolueno y se evaporó tres veces para ayudar a eliminar el TFA residual. El residuo se trató adicionalmente con IPA y se evaporó, se trató con MeOH y se evaporó y finalmente se trató con EtOAc y se evaporó<para proporcionar ácido (2S)-1-[3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]pirrolidin-2-carboxílico, (715 mg). Este>material se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
m/z ES+ [M+H]<+>300,39; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 12,59 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,32 - 2,23 (m, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 3H).
Etapa c.A una solución de ácido (2S)-1-[3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]pirrolidin-2-carboxílico (70 mg, 0,234<mmoles) en EtOAc (2 mL) se le añadieron N-metilanilina (0,03 mL, 0,234 mmoles), piridina (0,08 mL, 0,936 mmoles)>y T3P (0,28 mL, 0,468 mmoles, 50% en peso en EtOAc) y la mezcla se agitó a rt durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3ac. sat. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. La mezcla bruta se purificó mediante HPLC prep. dirigida a masas para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 27%). m/z ES+ [M+H]<+>389,50; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-<d6) δ ppm 7,58 - 7,47 (m, 4H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 2H), 3,17 (s, 3H),>2,53 (s, 3H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 3H).
Ejemplo 2
(S)-1-(3-Ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-isopropil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.A una solución de N-isopropil-3-metil-anilina (0,164 g, 1,1 mmoles), ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-<2-carboxílico (0,22 g, 1,0 mmoles) y piridina (0,32 mL, 4,0 mmoles) en EtOAc (1 mL) a 0°C, se le añadió T3P (1,19>mL, 2,0 mmoles, 50% en peso en EtOAc) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se calentó a rt y se agitó durante 21 h. Se añadió más T3P (1,19 mL, 2,0 mmoles, 50% en peso en EtOAc) y la mezcla se agitó durante 24 h. La mezcla se enfrió a 0°C, se inactivó mediante la adición de HCl acuoso (0,5 M) y se extrajo en EtOAc. El extracto orgánico se lavó con HCl acuoso (0,5 M) y a continuación, con salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar (2S)-2-<[isopropil(m-tolil)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (338 mg, 97%) como una goma.>
m/z ES+ [M+H]<+>347,61; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,43 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,12 -6,94 (m, 2H), 4,74 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 1H), 3,34 - 3,29 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,87 - 1,73 (m, 4H), 1,43 - 1,38 (m, 9H), 0,98 - 0,92 (m, 6H).
Etapa b.Una solución de (2S)-2-[isopropil(m-tolil)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (320 mg, 0,924<mmoles) en DCM (8 mL) se trató con TFA (0,07 mL, 0,924 mmoles) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se>evaporó, se volvió a disolver en MeOH, se adsorbió sobre SCX-2, se lavó con MeOH y se eluyó con amoníaco metanólico (2 M). Las fracciones alcalinas se combinaron y se evaporó el disolvente para proporcionar (2S)-N-isopropil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida (134 mg, 59%).
m/z ES+ [M+H]<+>247,54; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 1H), 7,08 - 7,00<(m, 2H), 4,79 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,25 - 3,17 (m, 1H), 3,10 - 3,03 (m, 1H), 3,00 - 2,94 (m, 1H), 2,45 - 2,39 (m, 1H),>2,38 - 2,32 (m, 3H), 1,57 - 1,34 (m, 4H), 1,01 - 0,88 (m, 6H).
Etapa c.Una mezcla de (2S)-N-isopropil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida (50 mg, 0,20 mmoles), 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (45 mg, 0,20 mmoles) y DIPEA (0,11 mL, 0,61 mmoles) en NMP (2 mL) se calentó a 100°C, utilizando irradiación con microondas, durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3ac. sat.<y las capas se separaron. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (x2), se secaron y se evaporaron. El residuo>se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 5-30% en ciclohexano). Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (33 mg, 38%). m/z ES+ [M+H]<+>431,59; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 4,78 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 1H), 3,98 - 3,86 (m, 2H), 2,64 - 2,57 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 1H),<1,98 - 1,80 (m, 3H), 1,10 - 0,98 (m, 6H).>
Ejemplo 3
(2S,4S)-1-(3-Ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.A una solución de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (Número CAS 87691-<27-8; 0,75 g, 3,15 mmoles) en DCM (15 mL) se le añadieron N-metil-3-metil-anilina (0,8 mL, 6,292 mmoles) y EEDQ>(1,57 g, 6,29 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con HCl ac.2 M (2 x 25 mL), la capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo resultante se disolvió en DCM (6 mL), se trató con TFA (3,0 mL, 6,0 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se absorbió en SCX-2, se lavó con MeOH y se eluyó con amoníaco metanólico (7 M) y el disolvente se eliminó a vacío. La sustancia bruta se purificó<mediante cromatografía en columna ultrarrápida (amoníaco metanólico al 0-10% (7 M) en DCM) para proporcionar>(2S,4S)-4-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2- carboxamida, (0,368 g, 50%).
RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 -6,92 (m, 3H), 4,60 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,18 - 3,91 (m, 1H), 3,17 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,76 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,45 - 2,37 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,74 - 1,55 (m, 1H), 1,51 - 1,30 (m, 1H).
Etapa b.<A una solución de (2S,4S)-4-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida (200 mg, 0,854 mmoles) en>NMP (4 mL) se le añadióIntermedio 1(218 mg, 0,939 mmoles) y DIPEA (0,45 mL, 2,56 mmoles) y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con NaHCO3ac. sat. (20 mL) y a continuación, salmuera (20 mL), se secó y se evaporó. La sustancia bruta se purificó mediante HPLC prep. dirigida a masas. Las fracciones del producto se combinaron y evaporaron. La sustancia resultante se secó adicionalmente a<vacío durante 24 h para proporcionar el compuesto del título (0,290 g, 81%) en forma de un sólido de color blanco.>m/z ES+ [M+H]<+>419,45; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,19 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 5,34 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 9,7, 6,8 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 9,7, 7,2 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,53 (s, H), 2,37 (s, 3H), 2,23 - 2,04 (m, 1H), 1,89 - 1,61 (m, 1H).
Ejemplo 4
(2S,4S)-1-(3-Ciano-4,6-dimetilpiridin-2-il)-N-(3,4-difluorofenil)-4-hidroxi-N-metilpirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.A una solución delIntermedio 2(400 mg, 1,16 mmoles) y 3,4-difluoroanilina (299 mg, 2,32 mmoles) en piridina (4 mL) se le añadió T3P (2,22 g, 3,48 mmoles, 50% peso en DMF) y se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (40 mL), se diluyó con una solución ac. de NH4Cl (40 mL) y se extrajo con EtOAc (80 mL). El extracto orgánico se lavó con una solución ac. de NH4Cl (80 mL), se secó sobre<Na2SO4 y se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10% en PE) para>proporcionar 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (230 mg, 40% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>457,3
Etapa b.A una solución de 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((3,4-difluorofenil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de<(2S,4S)-terc-butilo (230 mg, 0,50 mmoles) en DMF (1 mL) se le añadió NaH (22 mg, 0,55 mmoles, dispersión al 60%>en aceite mineral) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (86 mg, 0,60 mmoles) a la mezcla a 0°C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar 4-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2-((3,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (237 mg, bruto) en forma de un aceite de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 471,3>
Etapa c.A una solución de 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((3,4-difluorofenil)-(metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (237 mg, bruto) en 1,4-dioxano (0,5 mL) se le añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 2 mL). La mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío para proporcionar (2S,4S)-N-(3,4-difluorofenil)-4-hidroxi-N-metilpirrolidin-2-carboxamida (140 mg, bruta) en forma de un sólido de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 257,2>
Etapa d.A una solución de (2S,4S)-N-(3,4-difluorofenil)-4-hidroxi-N-metilpirrolidin-2-carboxamida (129 mg, bruta) y 2-cloro-4,6-dimetilnicotinonitrilo (84 mg, 0,53 mmoles) en NMP (1 mL) se le añadió DIPEA (325 mg, 2,52 mmoles, 0,44 mL). La mezcla se agitó a 60°C durante 12 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron y se evaporaron. El<residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 14% de rendimiento) en>forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>387,0; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,43 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,99 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,53 - 4,44 (m, 1H), 4,33 - 4,27 (m, 1H), 4,23 - 4,18 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,50 - 2,30 (m, 6H), 2,17 - 2,05 (m, 2H).
Ejemplo 5
(2S,4S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(3-ciano-6-metil-4-(trifluoro-metil)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-metilpirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.Una solución delIntermedio4 (0,5 g, 1,56 mmoles), 3-cloro-4-fluoro-anilina (226 mg, 1,56 mmoles) y T3P (1,49 g, 4,67 mmoles, 50% en peso en EtOAc) en piridina (10 mL) se agitó a rt durante 3 h. La mezcla se evaporó, se trató con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó mediante<cromatografía en columna (EtOAc al 5-25% en PE) para proporcionar (2S,4S)-4-benciloxi-2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)->carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,46 g) en forma de un aceite de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>449,9
Etapa b.A una solución de (2S,4S)-4-benciloxi-2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (0,36 g, 0,80 mmoles) en DMF (5 mL) se le añadió NaH (48 mg, 1,20 mmoles, dispersión al 60% en aceite<mineral) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (137 mg, 0,96 mmoles) a>la mezcla a 0°C y a continuación, se agitó a rt durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar (2S,4S)-4-benciloxi-2-[(3-cloro-4-fluoro-fenilo)-metil-carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,3 g, bruto) en forma de un<aceite de color amarillo.>
m/z ES+ [M+H]<+>463,9
Etapa c.Una solución de (2S,4S)-4-benciloxi-2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metilcarbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (0,25 g, 0,54 mmoles) en HCl en 1,4-dioxano (4 M, 2 mL) se agitó a rt durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se evaporó para proporcionar (2S,4S)-4-benciloxi-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-pirrolidin-2-carboxamida (0,25 g,<bruta, sal HCl) en forma de un aceite de color amarillo.>
m/z ES+ [M+H]<+>363,8
Etapa d.Una solución de (2S,4S)-4-benciloxi-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-pirrolidin-2-carboxamida bruta (0,24 g, 0,60 mmoles, sal HCl),Intermedio 1(146 mg, 0,66 mmoles) y DIPEA (233 mg, 1,80 mmoles) en NMP (5 mL) se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc<(20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio,>se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 5-25% en PE) para proporcionar (2S,4S)-4-benciloxi-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-[3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-N-metilpirrolidin-2-carboxamida (0,11 g, 0,036 mmoles) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>547,9
Etapa e.<A una solución de (2S,4S)-4-benciloxi-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-[3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]->N-metil-pirrolidin-2-carboxamida (0,1 g, 0,18 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió BCl3(1 M, 3,66 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua fría (10 mL) y se ajustó a pH 8-9 con NaHCO3ac. sat. La mezcla se extrajo en EtOAc (10 mL x 3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El<residuo se purificó mediante HPLC prep. y se secó mediante liofilización para proporcionar el compuesto del título (44>mg, 0,095 mmoles) en forma de un sólido de color blanquecino. m/z ES+ [M+H]<+>457,8; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,61 - 7,60 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,70 - 4,66 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,17 - 2,05 (m, 2H).
Ejemplo 6
(2S,4S)-1-(3-Ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-hidroxi-N-metilpirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.Una mezcla delIntermedio 4(0,5 g, 1,56 mmoles, 1 eq), 4-fluoro-3-metil-anilina (234 mg, 1,87 mmoles, 1,2 eq) y T3P (2,98 g, 4,68 mmoles, 50% en peso en EtOAc) en piridina (2 mL) se agitó a rt durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 5-25% en PE) para proporcionar (2S,4S)-4-benciloxi-2-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (662 mg, rendimiento de 91%) en forma de un aceite incoloro.
<m/z ES+ [M+H]+ 429,3; RMN 1H (400M Hz, DMSO-d6) δ ppm 9,78 - 9,60 (m, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,21 (m,>5H), 7,13 - 7,00 (m, 1H), 4,52 - 4,42 (m, 2H), 4,32 - 4,12 (m, 2H), 3,64 (dd, J = 5,9, 11,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 2,43 (br s, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,49 - 1,24 (m, 9H)
Etapas b-c.Realizadas como se describe en la síntesis de las etapas c-d delEjemplo 5para proporcionar (2S,4S)-4-benciloxi-1-[3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-N-metil-pirrolidin-2-carboxamida.<m/z ES+ [M+H]+ 527,2>
Etapa d.Una mezcla de (2S,4S)-4-benciloxi-1-[3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-N-metil-pirrolidin-2-carboxamida (150 mg, 0,28 mmoles) y Pd/C (30 mg, carga de 10% en peso) en EtOH (10 mL) se agitó a rt durante 12 h en una atmósfera de hidrógeno (balón). Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (58 mg, 47% de<rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.>
m/z ES+ [M+H]<+>437,1; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 5,32 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,10 (m, 1H), 4,09 - 3,98 (m, 1H), 3,67 - 3,58 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,19 - 2,03 (m, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 1H)
Los ejemplos de laTabla 1se prepararon utilizando métodos similares a los descritos en la síntesis de losEjemplos 4-6.
Ejemplo 23
(2S,4R)-1-(3-Ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 3,utilizando ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (Número CAS 13726-69-7) en la etapa a. m/z ES+ [M+H]<+>419,38; RMN<1>H (400 M Hz,<DMSO-d6) δ ppm 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,02 (d, J = 3,3>Hz, 1H), 4,66 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,38 (br s, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,67 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,86 (t, J = 10,2 Hz, 1H).
Ejemplo 24
(2S,3R)-1-(3-Ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 3,utilizando ácido (2S,3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (Número CAS 186132-96-7) en la etapa a. m/z ES+ [M+H]<+>419,51; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 7,47 - 7,36 (m, 3H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,87 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,26 - 4,17 (m, 2H), 4,02 - 3,88 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,12 - 1,92 (m, 2H).
Ejemplo 25
(2S,3R)-1-(3-Ciano-4,6-dimetilpiridin-2-il)-3-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 3,utilizando ácido (2S,3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (Número CAS 186132-96-7) en la etapa a y 2-cloro-3-ciano-4,6-dimetilpiridina (Número<CAS 14237-71-9) en la etapa b. m/z ES+ [M+H]+ 365,47; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,45 - 7,28 (m, 3H),>7,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,17 - 4,03 (m, 1H), 4,00 - 3,87 (m, 1H), 3,82 - 3,67 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,34 (d, J = 4,6 Hz, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,06 - 1,89 (m, 2H).
Ejemplo 26
(2S,3S)-1-(3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 3, utilizando ácido (2S,3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-<hidroxipirrolidin-2-carboxílico (Número CAS 187039-57-2) en la etapa a. m/z ES+ [M+H]+ 419,47; RMN 1H (400 M Hz,>CD3OD) δ ppm 7,47 -7,34 (m, 3H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,44 (dt, J = 4,2, 1,3 Hz, 1H), 4,23 -4,14 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,11 - 1,99 (m, 1H).
Ejemplo 27
(2S,4S)-4-Hidroxi-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 3,utilizando 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (Número CAS 22123-14-4) en la etapa b. m/z ES+ [M+H]<+>394,2; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,50 - 7,40 (m, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 7,22 - 7,05 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,80 - 4,20 (m, 5H), 3,36 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,52 - 2,25 (m, 5H).
Ejemplo 28
(2S,4S)-4-Hidroxi-1-(4-isopropil-6-metilpiridin-2-il)-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 3, utilizando 2-cloro-4-isopropil-6-metilpiridina (Número CAS 1427502-12-2) en la etapa b. m/z ES+ [M+H]<+>368,2; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 7,50 - 7,46<(m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,67 - 4,62 (m, 1H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H),>3,67 - 3,59 (m, 1H), 3,31 (m, 3H), 3,02 - 2,95 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,44 (s, 3H)), 2,37 - 2,30 (m, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 1,33 - 1,28 (m, 6H).
Ejemplo 29
(2S,4S)-1-(5-Cloro-4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 3,utilizando 3,6-dicloro-2,4-dimetilpiridina (Número<CAS 1639373-35-5) en la etapa b.>
m/z ES+ [M+H]<+>374,2; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,28 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,58 - 4,55 (m, 1H)), 4,44 - 4,41 (m, 1H), 3,69 - 3,66(m, 1H), 3,51 - 3,47 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,12 - 2,10 (m, 2H).
Ejemplo 30
(2S,4S)-1-(3-ciano-6-metoxi-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.Una solución de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (Número CAS 13600-42-5; 0,5 g, 2,07 mmoles) y metóxido de sodio (106 mg, 1,97 mmoles) en MeOH (2 mL) se agitó a -10°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se filtró y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 25% en PE) para<proporcionar 2-cloro-6-metoxi-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (0,1 g, rendimiento de 20%) en forma de un sólido>de color amarillo.
RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,03 (d,J= 3,6 Hz, 3H).
Etapa b.Una solución delIntermedio 3(0,1 g, 0,37 mmoles, sal HCl), 2-cloro-6-metoxi-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (87 mg, 0,37 mmoles) y DIPEA (143 mg, 1,11 mmoles) en NMP (2 mL) se agitó a 60°C durante 16 h. Al<finalizar, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3).>La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL x 3), se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (47 mg, rendimiento de 29%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>435,4; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 4,86<(d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,43 - 4,18 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,18 - 2,05 (m, 2H).>
(2S,4S)-1-(3-Ciano-6-(etil(metil)amino)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.Una solución de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (Número CAS 13600-42-5; 0,5 g, 2,07 mmoles), N-metiletanamina (147 mg, 2,49 mmoles) y NaHCO3(523 mg, 6,22 mmoles) en EtOH (10 mL) se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró mediante evaporación. El residuo se purificó<mediante cromatografía en columna (EtOAc al 5-25% en PE) para proporcionar 2-cloro-6-[etil(metil)-amino]-4->(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (0,3 g, 49% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>264,0
Etapa b.Una solución de 2-cloro-6-[etil(metil)amino]-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitrilo (60 mg, 0,23 mmoles),Intermedio 3(53 mg, 0,23 mmoles, sal de HCl) y DIPEA (88 mg, 0,68 mmoles) en NMP (2 mL) se agitó a 60°C durante<16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10>mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (23 mg, rendimiento de 22%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>462,2; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,35 - 7,31 (m, 1H), 7,19 - 7,16 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 4,86 -<4,83 (m, 1H), 4,36 - 4,32 (m, 1H), 4,24 - 4,20 (m, 1H), 4,11 - 4,08 (m, 1H), 3,75 - 3,53 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,12 (s,>3H), 2,39 (s, 3H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,19 (t,J= 3,6 Hz, 3H).
Ejemplo 32
(2S,4S)-1-(3-Ciano-6-(dimetilamino)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 31,utilizando dimetilamina en la etapa a. m/z ES+ [M+H]<+>448,2; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 4,81 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 4,40 - 4,35 (m, 1H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,18 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 2H).
Ejemplo 33
(2S,4S)-1-(3-Ciano-4-isopropil-6-metilpiridin-2-il)-4-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.A una solución de (E)-5-metilhex-3-en-2-ona (5 g, 44,6 mmoles) en EtOH (50 mL) se le añadió 2-<cianoacetamida (4,12 g, 49,0 mmoles) y dietilamina (1,63 g, 22,3 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 24 h.>Al finalizar, la mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 30% en PE) para proporcionar 2-hidroxi-4-isopropil-6-metilnicotinonitrilo (3,69 g, rendimiento de 45%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]+ 177,2
Etapa b.<Se añadió lentamente 2-hidroxi-4-isopropil-6-metilnicotinonitrilo (3,69 g, 20,9 mmoles) a oxicloruro de fósforo>(61 g, 397 mmoles). La mezcla se agitó a 100°C durante 3 h. Al finalizar, la mezcla se vertió lentamente en agua con hielo (200 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 2-5% en PE) para proporcionar 2-cloro-4-isopropil-6-metilnicotinonitrilo (1,13 g, rendimiento de 28%) en forma de un sólido de color<amarillo claro. m/z ES+ [M+H]+ 195,1; RMN 1H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,10 (s, 1H), 3,40 - 3,25 (m, 1H), 2,60 (s, 3H),>1,32 (d,J= 6,8 Hz, 6H).
Etapa c.Se utilizó una mezcla de 2-cloro-4-isopropil-6-metilnicotinonitrilo (100 mg, 0,51 mmoles), Intermedio 3 (120 mg, 0,51 mmoles, sal HCl), DIPEA (199 mg, 1,54 mmoles) en NMP (1 mL). Se agitó a 60°C durante 16 h. Al finalizar, se añadieron EtOAc (10 mL) y agua (10 mL) a la mezcla de reacción y a continuación, se separaron. La fase acuosa<se extrajo con EtOAc (10 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se purificó>mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (16,7 mg, rendimiento de 8%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>393,1; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,42 - 7,19 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 5,25 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 4,44 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,62 (dd,J= 9,6, 7,2 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,12 - 3,06<(m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 1H), 1,25 - 1,15 (m, 6H).>
Ejemplo 34
(2S,4S)-1-(3-Ciano-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.A una solución de 4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (500 mg, 2,91 mmoles) en DCM (40 mL) se le añadió H2O2<(659 mg, 5,81 mmoles, solución acuosa al 30%), y a continuación, se añadió gota a gota TFA (663 mg, 5,81 mmoles)>a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla se inactivó con NH4Cl ac. sat. (40 mL) y se extrajo con DCM (30 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL x 3), se secó y se evaporó para proporcionar 1-óxido de 3-ciano-4-(trifluorometil)piridina (500 mg, bruto) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>189,2
Etapa b.1-Oxido de 3-ciano-4-(trifluorometil)piridina (500 mg, 2,66 mmoles) en POCl3(4,08 g, 26,6 mmoles) se agitó<a 110°C durante 12 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó mediante la adición de agua con hielo (10 mL) y se extrajo con>EtOAc (10 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL x 3), se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar 2-cloro-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (100 mg, rendimiento de 18% en dos etapas) en forma de un aceite incoloro.
m/z ES+ [M+H]<+>207,2
Etapa c.<A una solución de 2-cloro-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (50 mg, 0,24 mmoles) en NMP (1 mL) se le añadieron>DIPEA (78 mg, 0,61 mmoles) eIntermedio 3(55 mg, 0,20 mmoles, sal HCl). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 h. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (31 mg, rendimiento de 37%) en forma de un sólido de color pardo.
m/z ES+ [M+H]<+>405,2; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,63 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,19 (m, 4H), 7,14 (d,J<= 4,8 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,43 (m, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 3,65 - 3,60 (m,>1H), 3,14 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 1H).
Ejemplo 35
(2S,4S)-1-(4-Etil-5-metilpiridin-2-il)-4-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.<A una solución de trifluoro(vinil)borato de potasio (Número CAS 13682-77-4; 649 mg, 4,84 mmoles), 4-bromo->2-cloro-5-metil-piridina (Número CAS 867279-13-8; 500 mg, 2,42 mmoles), K2CO3(1,67 g, 12,1 mmoles) en 1,4-dioxano (20 mL) y agua (2 mL) se le añadió Pd(dppf)Cl,2·DCM (198 mg, 0,24 mmoles). La mezcla de reacción se purgó tres veces con N2y a continuación, se agitó a 80°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). La capa orgánica<combinada se lavó con salmuera (50 mL x 3), se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en>columna (EtOAc al 5-10% en PE) para proporcionar 2-cloro-5-metil-4-vinil-piridina (0,11 g, rendimiento de 27%) en forma de un aceite incoloro.
m/z ES+ [M+H]+ 154,2
Etapa b.Una solución de 2-cloro-5-metil-4-vinil-piridina (55 mg, 0,36 mmoles),Intermedio 3(97 mg, 0,36 mmoles,<sal HCl), Cs2CO3 (350 mg, 1,07 mmoles) y RuPhos-Pd-G2 (28 mg, 0,036 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó a>80°C durante 4 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (5 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (5 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 30% en PE) para proporcionar (2S,4S)-4-hidroxi-N-metil-1-(5-metil-4-vinil-2-piridil)-N-(m-tolil)pirrolidin-2-<carboxamida (0,12 g, rendimiento de 91%) en forma de un sólido de color blanco.>
m/z ES+ [M+H]+ 352,4
Etapa c.Una suspensión de (2S,4S)-4-hidroxi-N-metil-1-(5-metil-4-vinil-2-piridil)-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida (0,12 g, 0,34 mmoles) y Pd/C (12 mg, 10% en peso de carga) en MeOH (2 mL) se agitó a rt durante 3 h en balón de H2(1 atm). La mezcla se filtró y el producto filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 28% de rendimiento) en forma de un sólido de color gris. m/z ES+ [M+H]<+>354,2; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,86 (s,<1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,58 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,42 (m, 2H), 3,76>- 3,71 (m, 1H), 3,51 - 3,48 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,52 (dd,J= 15,2, 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,11 - 2,08 (m, 2H), 1,18 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 36
(2S,4S)-1-(3-Ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-metoxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Una suspensión delEjemplo 3(15 mg, 0,036 mmoles) en MeCN (1 mL) se trató lentamente con óxido de plata (1) (25 mg, 0,108 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,011 mL, 0,179 mmoles). La reacción se agitó a rt durante 18 h. Se añadieron más porciones de yoduro de metilo (3 x 0,022 mL, 0,352 mmoles) durante 5 días más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y se filtró a través de celite. El<producto filtrado se lavó con agua (15 mL), NaHCO3 ac. sat. (15 mL) y salmuera (15 mL), se secó y se evaporó. El>residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (5,8 mg, 38%).
m/z ES+ [M+H]<+>433,47; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,19 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 4,58 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 1H).
Ejemplo 37
(2S,4S)-1-(3-Ciano-4,6-dimetilpiridin-2-il)-N-(3,4-difluorofenil)-N-etil-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.Una solución de N-etil-3,4-difluoroanilina (0,07 mL, 0,44 mmoles), ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (Número CAS 203866-13-1; 0,25 g, 1,07 mmoles) y piridina (0,35 mL, 4,29 mmoles) en<EtOAc (1 mL) se trató con T3P (1,28 mL, 2,14 mmoles, 50% en peso en EtOAc) a 0°C. La mezcla se agitó durante 3>días a rt. La mezcla de reacción se inactivó con HCl acuoso 0,5 M y se extrajo en EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-50% en ciclohexano) para proporcionar (2S,4S)-2-[(3,4-difluorofenil)-etil-carbamoil]-4-fluoro-pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo, (0,170 g, 42%) como una goma transparente.
<m/z ES+ [M+H]+ 373>
Etapa b.Una solución de (2S,4S)-2-[(3,4-difluorofenil)-etil-carbamoil]-4-fluoro-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,17 g, 0,457 mmoles) en DCM (5 mL) se trató con TFA (1 mL) y se agitó durante 3 días a rt. La mezcla de reacción se evaporó, se volvió a disolver en MeOH y se cargó en SCX-2. El cartucho se lavó con MeOH y a continuación, se eluyó con amoníaco metanólico (7 M). La evaporación de las fracciones alcalinas proporcionó (2S,4S)-N-(3,4-<difluorofenil)-N-etil-4-fluoro-pirrolidin-2-carboxamida, (0,072 g, 58%) en forma de un sólido de color blanco que se>utilizó directamente en la siguiente etapa.
m/z ES+ [M+H]<+>273
Etapa c.Una solución de (2S,4S)-N-(3,4-difluorofenil)-N-etil-4-fluoro-pirrolidin-2-carboxamida (50 mg, 0,18 mmoles), 2-cloro-4,6-dimetilnicotinonitrilo (30 mg, 0,198 mmoles) y DIPEA (0,09 mL, 0,54 mmoles) en NMP (2 mL) se calentó a 90°C durante 2 h y a continuación, a 130°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó mediante HPLC<prep. para proporcionar el compuesto del título (5,2 mg, 7%) en forma de un sólido de color pardo pálido. m/z ES+>[M+H]<+>403; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,53 - 7,37 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,29 (d, J = 55,3 Hz, 1H), 4,88 - 4,80 (m, 1H), 4,45 - 4,15 (m, 2H), 4,02 - 3,89 (m, 1H), 3,60 - 3,48 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,32 - 2,14 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 38
(2S,4S)-4-Amino-1-(3-ciano-4,6-dimetilpiridin-2-il)-N-etil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.Una solución de hidrocloruro de (2S,4S)-4-aminopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo (número CAS 171110-72-8; 1,0 g, 3,46 mmoles) y DIPEA (1,81 mL, 10,4 mmoles) en DCM (8 mL) se trató con cloroformiato de alilo (0,44 mL, 4,15 mmoles) a 0°C y a continuación, se agitó a rt durante 3 h. La mezcla se repartió<entre NH4Cl ac. sat. y DCM y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó>para proporcionar (2S,4S)-4-(aliloxicarbonilamino)-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo (1,2 g) utilizado sin purificación adicional.
m/z ES+ [M+H]<+>329,43; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,46-7,43 (m, 1H), 5,98-5,85 (m, 1H), 5,33 - 5,24 (m, 1H), 5,22 - 5,13 (m, 1H), 4,55 - 4,42 (m, 2H), 4,19 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 1H), 3,71 - 3,61 (m, 4H), 3,11 -<3,03 (m, 1H), 2,50 - 2,39 (m, 1H), 1,86 - 1,70 (m, 1H), 1,43 - 1,28 (m, 9H).>
Etapa b.A 0°C se añadió NaOH ac.2 M (3,6 mL, 7,25 mmoles) a 2-metil (2S,4S)-4-(aliloxicarbonilamino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (1,2 g, 3,62 mmoles) en MeOH (4 mL) y se dejó que la mezcla se calentara a rt y se agitó durante 4 h. La mezcla se evaporó y a continuación, se repartió entre NaHCO3ac. sat. y EtOAc. Se separaron las capas y se desechó la fase orgánica. La solución acuosa se aciduló con HCl ac.3 M. y se extrajo con EtOAc (x2). Los<extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para proporcionar ácido (2S,4S)-4->(aliloxicarbonilamino)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-carboxílico (1,24 g) utilizado sin purificación adicional. m/z ES+ [M+H]<+>315,43; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 12,25 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,99 - 5,81 (m, 1H), 5,34 - 5,22 (m, 1H), 5,22 - 5,13 (m, 1H), 4,58 - 4,42 (m, 2H), 4,08 - 3,94 (m, 2H), 3,74 - 3,58 (m, 1H), 3,09 - 2,97 (m, 1H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 1,83 - 1,68 (m, 1H), 1,43 - 1,33 (m, 9H).
Etapa c.Una solución de N-etil-3-metilanilina (0,17 mL, 1,15 mmoles), ácido (2S,4S)-4-(aliloxicarbonilamino)-1-tercbutoxicarbonil-pirrolidin-2-carboxílico (0,28 g, 0,884 mmoles) y piridina (0,29 mL, 3,54 mmoles) en EtOAc (0,9 mL) se trató con T3P (1,04 mL, 1,77 mmoles, 50% en peso en EtOAc) y se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc<y se lavó dos veces con HCl ac. 1 M, salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar un aceite bruto (400 mg). El>producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-35% en ciclohexano) para proporcionar (2S,4S)-4-(aliloxicarbonilamino)-2-[etil(m-tolil)-carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato terc-butil (205 mg, 54%) m/z ES+ [M+H]<+>432,24; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,46 - 7,32 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,16 - 7,02 (m, 2H), 5,89 (ddt, J = 17,3, 10,6, 5,4 Hz, 1H), 5,26 (dt, J = 17,2, 1,7 Hz, 1H), 5,18 (dq, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 4,46 (d,<J = 5,4 Hz, 2H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 1H), 3,75 - 3,63 (m, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 2H), 3,12 - 3,00 (m, 1H),>2,35 (s, 3H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,75 - 1,62 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,08 - 0,97 (m, 3H).
Etapa d.Una solución de (2S,4S)-4-(aliloxicarbonilamino)-2-[etil(m-tolil)-carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (184 mg, 0,426 mmoles) en MeOH (4 mL) se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,11 mL, 0,44 mmoles) y se agitó durante 2 h. La mezcla se evaporó y a continuación, se cargó sobre SCX-2 en MeOH, se lavó con MeOH y eluyó<con amoníaco metanólico (2 M). Las fracciones alcalinas se evaporaron para proporcionar N-[(3S,5S)-5-[etil(m->tolil)carbamoil]-pirrolidin-3-il]carbamato de alilo (99 mg, 70%).
m/z ES+ [M+H]<+>332,48; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,90 (ddt, J = 17,4, 10,6, 5,4 Hz, 1H), 5,27 (dq, J = 17,2, 1,7 Hz, 1H), 5,17 (dq, J = 10,5, 1,6 Hz, 1H), 4,44 (dt, J = 5,3, 1,6 Hz, 2H), 3,81 - 3,70 (m, 1H), 3,68 (dq, J = 14,7, 7,2 Hz,<1H), 3,59 (dq, J = 13,9, 7,3 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 11,3, 4,1 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 11,3, 6,0>Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,77 (dt, J = 13,0, 7,8 Hz, 1H), 1,50 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa e.Una mezcla de N-[(3S,5S)-5-[etil(m-tolil)carbamoil]pirrolidin-3-il]carbamato de alilo (97 mg, 0,293 mmoles), 2-cloro-4,6-dimetilnicotinonitrilo (0,05 g, 0,293 mmoles) y DIPEA (0,2 mL, 1,17 mmoles) en NMP (1,6 mL) se calentó a 130°C durante 3 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y NaHCO3 ac. sat. y se separaron las capas. La fase acuosa<se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para>proporcionar N-[(3S,5S)-1-(3-ciano-4,6-dimetil-2-piridil)-5-[etil(m-tolil)carbamoil]pirrolidin-3-il]carbamato de alilo (70 mg, 52%).
m/z ES+ [M+H]<+>462,54; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,21 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 5,90 (ddt, J = 16,2, 10,6, 5,4 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 10,5 Hz, 1H),<4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,42 (dd, J = 9,1, 7,4 Hz, 1H), 4,06 - 3,94 (m, 2H), 3,77 (dq, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,59>(m, 1H), 3,43 (dq, J = 14,4, 7,1 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,81 - 1,67 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
Etapa f.Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,02 g, 0,015 mmoles) a N-[(3S,5S)-1-(3-ciano-4,6-dimetil-2-piridil)-5-[etil(m-tolil)carbamoil]pirrolidin-3-il]-carbamato de alilo (70 mg, 0,152 mmoles) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,09<g, 0,758 mmoles) en DCM (4 mL) y la mezcla se agitó durante 5 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y NaHCO3 ac.>sat. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. dirigida a masas para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 44%).
m/z ES+ [M+H]<+>378,48; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,19 (m, 3H), 6,57 (s,<1H), 4,37 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,5, 7,0 Hz, 1H), 3,76 (dt, J = 14,1, 7,0 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,45>- 3,39 (m, 1H), 3,24 - 3,12 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,96 (dt, J = 13,0, 6,9 Hz, 1H), 1,55 (dt, J = 12,1, 9,4 Hz, 1H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 39
(2R,4R)-1-(3-Ciano-4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-(dimetilamino)-N-etil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Una solución delEjemplo 38(20 mg, 0,053 mmoles) en THF (1,0 mL) se trató con formaldehído (solución acuosa al 37%; 0,11 mL, 1,325 mmoles), seguido de ácido acético (0,01 mL, 0,175 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (20 mg, 0,106 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se repartió entre NaHCO3ac. sat. y MCD. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 74%).
<m/z ES+ [M+H]+ 406,30; RMN 1H (400 M Hz, acetona-d6) δ ppm 7,42 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H),>4,60 (dd, J = 10,4, 7,1 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 9,3, 7,0 Hz, 1H), 3,85 (dq, J = 14,2, 7,1 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,51 (dq, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 2,55 (ddt, J = 10,9, 9,4, 6,7 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,09-2,08 (m, 1H), 1,74 (q, J = 11,0 Hz, 1H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 40
(2S,4R)-4-Amino-1-(3-ciano-4,6-dimetilpiridin-2-il)-N-etil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 38,utilizando hidrocloruro de (2S,4R)-4-aminopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo, (Número CAS 334999-32-5) en la etapa a.
m/z ES+ [M+H]<+>378,49; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 2H), 7,23 (d, J<= 7,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,54 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 10,0, 5,8 Hz, 1H), 3,77 (dq, J = 14,0, 7,3 Hz, 1H),>3,68 - 3,59 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 9,9, 4,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,39 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,88 (dt, J = 12,0, 5,9 Hz, 1H), 1,63 - 1,52 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 41
(2S,4R)-1-(3-Ciano-4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-(dimetilamino)-N-etil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 39.m/z ES+ [M+H]<+>406,32; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,46 - 7,30 (m, 3H), 7,30 - 7,18 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 8,4, 3,3 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 9,7, 7,1 Hz, 1H), 3,80 (dq, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 9,7, 6,3 Hz, 1H), 3,48 - 3,36 (m, 1H), 3,01 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 2,03 - 1,92 (m, 1H), 1,75 (dt, J = 12,6, 8,5 Hz, 1H), 1,01 (t, J<= 7,1 Hz, 3H).>
Ejemplo 42
(2S,4S)-1-(3-ciano-4,6-dimetilpiridin-2-il)-N-etil-4-morfolino-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.Una solución de N-Boc-(2S,4R)-4-hidroxiprolina (2,0 g, 8,48 mmoles) y N-etil-3-metilanilina (2,44 mL, 16,95<mmoles) en DCM (5 mL) se trató con EEDQ (4,23 g, 16,95 mmoles) y se agitó durante 2 h. Se añadieron N-etil-3->metilanilina (1,22 mL, 8,48 mmoles) y EEDQ (2,12 g, 8,48 mmoles) y la mezcla se agitó durante otras 2 h. Se añadió una tercera porción de N-etil-3-metilanilina (1,22 mL, 8,48 mmoles) y EEDQ (2,12 g, 8,48 mmoles) y se agitó durante otras 2 h. Se añadió una porción final de EEDQ (2,12 g, 8,48 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó secuencialmente, dos veces con HCl ac.1 M, NH4Cl ac. sat., agua y salmuera. El extracto<orgánico se secó y se evaporó para proporcionar un aceite de color amarillo (7 g). La mezcla se purificó mediante>cromatografía en columna (MeOH al 0-5% en DCM) para proporcionar (2S,4R)-2-[etil(m-tolil)carbamoil]-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 51%) como una goma incolora.
m/z ES+ [M+H]<+>349,47; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,46 - 7,32 (m, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 7,17 - 7,02 (m, 2H), 4,89 - 4,80 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,76 - 3,46 (m, 2H), 3,37 - 3,28 (m, 2H), 3,25 - 3,20 (m, 1H), 2,36 (s,<3H), 1,89 - 1,75 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,46 - 1,35 (m, 9H), 1,07 - 0,94 (m, 3H).>
Etapa b.Una solución de (2S,4R)-2-[etil(m-tolil)carbamoil]-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 2,87 mmoles) en MeOH (10 mL) se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,72 mL, 2,87 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla se evaporó y a continuación, se cargó sobre SCX-2 en MeOH, se lavó con MeOH y eluyó con amoníaco metanólico (2 M). Las fracciones alcalinas se evaporaron para proporcionar (2S,4R)-N-etil-4-hidroxi-N-(m-tolil)-<pirrolidin-2-carboxamida (665 mg, 93%) en forma de un sólido incoloro. m/z ES+ [M+H]+ 249,36; RMN 1H (400 M Hz,>DMSO-d6) δ ppm 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 3,67 (dq, J = 14,2, 7,1 Hz, 1H), 3,56 (dq, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 11,6, 5,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,65 (ddd, J = 13,0, 8,8, 6,2 Hz, 1H), 1,42 (ddd, J = 12,9, 7,1, 2,2 Hz, 1H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa c.<Una mezcla de (2S,4R)-N-etil-4-hidroxi-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida (200 mg, 0,805 mmoles), 2-cloro->4,6-dimetilnicotinonitrilo (134 mg, 0,805 mmoles) y DIPEA (1,12 mL, 6,4 mmoles) en NMP (1,5 mL) se calentó a 110°C durante 4 h. La temperatura se aumentó a 130°C y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre EtOAc y NaHCO3ac. sat. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite de color pardo (700 mg). La mezcla se purificó<mediante cromatografía en columna (EtOAc al 30-80% en ciclohexano) para proporcionar (2S,4R)-1-(3-ciano-4,6->dimetil-2-piridil)-N-etil-4-hidroxi-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida (245 mg, 80%) como una goma incolora.
m/z ES+ [M+H]<+>379,45; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,46 - 7,20 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 4,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 3,95 (dd, J = 10,6, 4,1 Hz, 1H), 3,77 (dq, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m,<1H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H).>
Etapa d.Una solución de cloruro de oxalilo (0,08 mL, 0,971 mmoles) en DCM (2,5 mL) a -78°C se trató gota a gota con una mezcla de DMSO (0,14 mL, 1,94 mmoles) en DCM (2 mL) y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se trató gota a gota con una solución de (2S,4R)-1-(3-ciano-4,6-dimetil-2-piridil)-N-etil-4-hidroxi-N-(m-tolil)pirrolidin-2carboxamida (245 mg, 0,647 mmoles) en DCM (3 mL) y se agitó durante 5 min. A continuación, se añadió gota a gota TEA (0,45 mL, 3,24 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 min. Después, se dejó que la mezcla se calentara hasta rt y se agitó durante 10 min. Se añadió NH4Cl ac. sat. y DCM y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para proporcionar un<aceite de color pardo (300 mg). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-40%>en ciclohexano) para proporcionar (2S)-1-(3-ciano-4,6-dimetil-2-piridil)-N-etil-N-(m-tolil)-4-oxo-pirrolidin-2-carboxamida (203 mg, 83%).
m/z ES+ [M+H]<+>377,42; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,94 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,68 (dq,<J = 14,1, 7,1 Hz, 1H), 3,50 (dq, J = 14,0, 7,1 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 18,0, 9,6 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 18,1, 2,5 Hz, 1H),>2,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa e.Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (180 mg, 0,85 mmoles) a una mezcla de (2S)-1-(3-ciano-4,6-dimetil-2-piridil)-N-etil-N-(m-tolil)-4-oxo-pirrolidin-2-carboxamida (80 mg, 0,213 mmoles), morfolina (0,04 mL, 0,425 mmoles) y ácido acético (0,01 g, 0,213 mmoles) en THF (5 mL) y se agitó durante 16 h. La mezcla se repartió entre NaHCO3ac.<sat. y EtOAc y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se>evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. dirigida a masas para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 49%). m/z ES+ [M+H]<+>448,57; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 7,57 - 7,11 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 4,57 (dd, J = 10,6, 6,8 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 9,4, 7,3 Hz, 1H), 3,89 (dq, J = 13,6, 7,1 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,76 - 3,62 (m, 4H), 3,53 (dq, J = 14,2, 7,2 Hz, 1H), 2,73 (ddt, J = 11,0, 9,5, 6,9 Hz, 1H) 2,61 - 2,51 (m, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 5H),<2,41 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,18 (dt, J = 12,6, 6,6 Hz, 1H), 1,78 (q, J = 11,2 Hz, 1H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H).>
LosEjemplosde laTabla 2se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la síntesis delEjemplo 42.
Ejemplo 48
(2R,4R)-1-(3-Ciano-4,6-dimetilpiridin-2-il)-N-etil-4-(metil(pirrolidin-3-il)amino)-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.<Una solución de (2S)-1-(3-ciano-4,6-dimetil-2-piridil)-N-etil-N-(m-tolil)-4-oxo-pirrolidin-2-carboxamida (60 mg,>0,159 mmoles), 1-Boc-3-metilamino-pirrolidina (0,02 mL, 0,32 mmoles) y ácido acético (0,01 mL, 0,161 mmoles) en THF (3,7 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,07 g, 0,32 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (0,07 g, 0,32 mmoles) y la mezcla se agitó durante 6 h más. La mezcla se repartió entre NaHCO3ac. sat. y EtOAc y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases<orgánicas combinadas se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. dirigida a masas y las fracciones>se evaporaron para proporcionar una goma transparente (45 mg).
Etapa b.Una solución del intermedio bruto en MeOH (2 mL) se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,85 mL, 7,4 mmoles) y se agitó durante 2 h. La reacción se evaporó y a continuación, se cargó sobre SCX-2 en MeOH, se lavó con MeOH y eluyó con amoníaco metanólico (2 M). Las fracciones alcalinas se evaporaron para proporcionar el compuesto del<título (33 mg, 45%).>
m/z ES+ [M+H]<+>461,59; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 1H), 3,88 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,77 (dq, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 3,12 - 3,03 (m, 2H), 2,86 - 2,68 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 1,76 - 1,61 (m, 2H), 1,56 - 1,47 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
<Los Ejemplos de la Tabla 3 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo>48
Ejemplo 52
(2R,4R)-4-((1-Acetilpirrolidin-3-il)(metil)amino)-1-(3-ciano-4,6-dimetilpiridin-2-il)-N-etil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
<Una solución de Ejemplo 48 (16,0 mg, 0,035 mmoles) en DCM (1 mL) se trató con anhídrido acético (0,01 mL, 0,104>mmoles) y TEA (0,05 mL, 0,347 mmoles) y se agitó a rt durante 1 h. La mezcla se repartió entre NaHCO3 ac. sat. y DCM. Se separaron las capas, las fases orgánicas se lavaron con NaHCO3ac. sat. adicional y salmuera, se secaron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 0-10% en DCM). Las fracciones del producto se combinaron y evaporaron. La sustancia se disolvió en DCM, se lavó con NaOH ac. 1 M y<salmuera, se secó y se evaporó. El producto se secó adicionalmente a vacío para proporcionar el compuesto del título>(11,1 mg, 63%).
m/z ES+ [M+H]<+>503,64; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,46 - 7,18 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 4,42 (dt, J = 9,3, 5,7 Hz, 1H), 3,96 - 3,82 (m, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,51 (dd, J = 10,6, 7,6 Hz, 1H), 3,48 - 3,36 (m, 2H), 3,24 - 3,03 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,21 - 2,15 (m, 3H), 2,07 - 1,90 (m, 2H), 1,91 - 1,88<(m, 3H), 1,84 - 1,58 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H).>
Ejemplo 53
(2S,3R,4S)-1-(3-Ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidina-2-carboxamida
Ejemplo 54
(2S,3S,4R)-1-(3-Ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidina-2-carboxamida
Etapa a.Una solución de N-metil-3-metilanilina (1,58 mL, 12,6 mmoles), ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2,5-dihidro-<1H-pirrol-2-carboxílico (Número CAS 51154-06-4; 2,5 g, 11,5 mmoles) y piridina (3,7 mL, 46 mmoles) en EtOAc (12>mL) se trató con T3P (13,7 mL, 23,0 mmoles, 50% en peso en EtOAc) a 0°C y se agitó durante 3 h a rt. Se añadió más T3P (6,8 mL, 11,5 mmoles, 50% en peso en EtOAc) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con HCl ac.1 M, una vez con salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar un aceite de color pardo (4,1 g). La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-50% en ciclohexano)<para proporcionar (2S)-2-[metil(m-tolil)carbamoil]-2,5-dihidropirrol-1-carboxilato de terc-butilo (3,64 g, 100%). m/z ES+>[M+H]<+>317,48; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,31 - 7,15 (m, 3H), 6,04 - 5,88 (m, 1H), 5,70 - 5,60 (m, 1H), 4,87 - 4,71 (m, 1H), 4,08 - 3,93 (m, 2H), 3,23 - 3,07 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,46 - 1,34 (m, 9H).
Etapa b.Una solución de (2S)-2-[metil(m-tolil)carbamoil]-2,5-dihidropirrol-1-carboxilato de terc-butilo (3,64 g, 11,5 mmoles) en MeOH (15 mL) se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (15 mL, 60 mmoles) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar hidrocloruro de (2S)-N-metil-N-(m-tolil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-carboxamida (3,1 g) en forma de un sólido higroscópico de color amarillo pálido utilizado sin purificación adicional.
<m/z ES+ [M+H]+ 217,37; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 10,73 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H),>7,39 - 7,25 (m, 3H), 6,00 (dq, J = 6,4, 2,1 Hz, 1H), 5,51 (dq, J = 6,6, 2,3 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,06 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Etapa c.Hidrocloruro de (2S)-N-metil-N-(m-tolil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-carboxamida (1,0 g, 3,957 mmoles),Intermedio 1(0,87 g, 3,957 mmoles) y DIPEA (2,76 mL, 15,8 mmoles) en NMP (4 mL) se calentaron a 100°C durante<2 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y NaHCO3 ac. sat. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con>EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con salmuera, se secaron y se evaporaron. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-50% en ciclohexano) para proporcionar (2S)-1-[3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-N-metil-N-(m-tolil)-2,5-dihidro-pirrol-2-carboxamida (1,284 g, 81%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
<m/z ES+ [M+H]+ 401,45; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,25 (d, J>= 7,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,16 -6,08 (m, 1H), 5,90 - 5,78 (m, 1H), 5,45 - 5,29 (m, 1H), 4,74 - 4,57 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,54 (s, 3H)), 2,37 (s, 3H).
Etapa d.Una mezcla de (2S)-1-[3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-N-metil-N-(m-tolil)-2,5-dihidropirrol-2-carboxamida (0,60 g, 1,50 mmoles), monohidrato de ácido cítrico (0,24 g, 1,124 mmoles) y NMO (0,23 g, 1,99 mmoles)<en MeCN (6,8 mL) y agua (1,7 mL) se trató con dihidrato de osmato (VI) de potasio (6 mg, 0,015 mmoles) y se agitó>durante 18 h. La mezcla se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 30-70% en ciclohexano) para proporcionar (2S,3R,4S)-1-(3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-ilo.)-3,4-dihidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida (450 mg, 69%) como producto principal.
Ejemplo 53m/z ES+ [M+H]<+>435,45; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,46 - 7,35 (m, 3H), 7,25 - 7,14 (m, 1H),<7,08 (s, 1H), 5,21 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,32 - 4,26 (m, 1H), 4,16 - 4,06 (m, 2H), 3,66 (dd, J =>10,0, 6,2 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Las fracciones que contenían el producto secundario se purificaron adicionalmente mediante HPLC prep. para proporcionar (2S,3S,4R)-1-(3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidroxi-N-metil-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida (21 mg, 3%).
Ejemplo 54<m/z ES+ [M+H]+ 435,45; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H),>7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 1H), 5,26 - 5,15 (m, 1H), 4,75 - 4,66 (m, 1H), 3,98 - 3,82 (m, 2H), 3,82 - 3,69 (m, 2H), 3,19 - 3,11 (m, 3H), 2,36 (s, 3H)
LosEjemplosde laTabla 4se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la síntesis delEjemplo 54:
Ejemplo 58
(S)-N-Metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-N-(m-tolil)oxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxipropanoico (800 mg, 3,90 mmoles) en<IPA (10 mL) a 0°C se le añadió DIPEA (1,01 g, 7,80 mmoles, 1,36 mL). Después de 30 minutos, se añadieron T3P>(4,96 g, 7,80 mmoles, 50% en peso en DMF) y N-metil-3-metil-anilina (472 mg, 3,90 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo resultante se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar (3-hidroxi-1-(metil(m-<tolil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (456 mg, rendimiento de 87%) en forma de un aceite de color>amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>309,4
Etapa b.A una solución de (3-hidroxi-1-(metil(m-tolil)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (456 mg, 1,48 mmoles) en 1,4-dioxano (4 mL) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (4 mL). La mezcla se agitó a rt durante 2 h.<Al finalizar, la mezcla se evaporó para proporcionar (S)-2-amino-3-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)propanamida (450 mg,>bruta) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa c.Una mezcla de (S)-2-amino-3-hidroxi-N-metil-N-(m-tolil)propanamida (450 mg, 2,16 mmoles), KHCO3(238 mg, 2,38 mmoles) y K2CO3(328 mg, 2,38 mmoles) en agua (5 mL) se enfrió a 0°C. A continuación, se añadió a la mezcla carbonato de bis(triclorometilo) (321 mg, 1,08 mmoles) en tolueno (5 mL) y se agitó durante 2 h a 0°C. Al<finalizar, la mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con>salmuera (30 mL), se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 30% en PE) para proporcionar (S)-N-metil-2-oxo-N-(m-tolil)oxazolidin-4-carboxamida (140 mg, rendimiento de 28%) en forma de un aceite de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>235,1
Etapa d.<A una solución de (S)-N-metil-2-oxo-N-(m-tolil)oxazolidin-4-carboxamida (60 mg, 0,26 mmoles), 2-cloro-6->metil-4-(trifluorometil)piridina (65 mg, 0,33 mmoles), Pd2(dba)3(23 mg, 0,026 mmoles), se le añadió Xantphos (22 mg, 0,038 mmoles) en 1,4-dioxano (3 mL) Cs2CO3(167 mg, 0,52 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N2y se agitó a 120°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo en EtOAc (20 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC<prep. para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 43% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.>m/z ES+ [M+H]<+>394,1; RMN<1>H (400M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (s, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,36 - 7,25 (m, 3H), 4,97 (dd,J= 9,2, 3,2 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 8,4, 3,6 Hz, 1H), 4,35 (t,J= 9,2 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 59
(S)-N-Metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxo-N-(m-tolil)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.A una solución de ácido (2S)-1-benciloxicarbonil-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico (Número CAS 32159-21-0; 200<mg, 0,76 mmoles) y N-metil-3-metil-anilina (119 mg, 0,99 mmoles) en piridina (8 mL) se le añadió T3P (1,45 g, 2,28>mmoles, 50% en peso en EtOAc). La mezcla se agitó a rt durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-10% en PE) para proporcionar (2S)-2-[metil(m-tolil)-carbamoil]-5-oxo-pirrolidin-1-carboxilato de bencilo<(210 mg, 75% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.>
RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,48 - 7,34 (m, 5H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 6,84 -6,75 (m, 2H), 5,38 - 5,15 (m, 2H), 4,57 (dd, J = 3,6, 8,8 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,83 - 2,72 (m, 1H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,02 - 1,89 (m, 2H).
Etapa b.A una solución de (2S)-2-[metil(m-tolil)carbamoil]-5-oxo-pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (190 mg, 0,52<mmoles) en THF (15 mL) se le añadió Pd/C (20 mg, carga de 10% en peso) bajo atmósfera de N2. La suspensión se>desgasificó a vacío y se purgó con H2varias veces. La mezcla se agitó bajo H2(1,03 bar) a rt durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío para proporcionar (2S)-N-metil-N-(m-tolil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxamida (120 mg, rendimiento de 99,6%) en forma de un aceite incoloro.
Etapa c.A una solución de (2S)-N-metil-N-(m-tolil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxamida (80 mg, 0,34 mmoles) y 2-cloro-6-<metil-4-(trifluorometil)piridina (74 mg, 0,38 mmoles) en 1,4-dioxano (8 mL) se le añadieron Pd2(dba)3 (31,5 mg, 0,034>mmoles), Xantphos (39,9 mg, 0,069 mmoles) y Cs2CO3(337 mg, 1,03 mmoles). La mezcla se agitó a 100°C durante 2 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-20% en PE) y se purificó<adicionalmente mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (121 mg, rendimiento de 88%) en>forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>392,0; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,42 (s, 1 H), 7,47 -7,42 (m, 1 H), 7,40 (s, 2 H), 7,38 - 7,34 (m, 1 H), 7,29 - 7,24 (m, 1 H), 4,91 (dd, J = 3,2, 8,8 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,71 - 2,63 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,49 - 2,46 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,14 - 1,99 (m, 2H).
Ejemplo 60
(S)-N-(5-Fluoro-6-metilpiridin-2-il)-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Etapas a, b.<A una solución de ácido (S)-1-((benciloxi)carbonil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (Número CAS 32159-21->0; 2,00 g, 7,60 mmoles) en DCM (40 mL) y DMF (2 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (1,45 g, 11,4 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar el intermedio cloruro de ácido (2,3 g, bruto) en forma de un sólido de color pardo. Una solución del cloruro de ácido bruto (0,20 g, 1,59 mmoles) en DCM (6 mL) se trató con TEA (0,48 g, 4,76 mmoles), seguido de la adición en porciones de 5-fluoro-6-metilpiridin-<2-amina (0,67 g, 2,38 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción>se evaporó para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar 2-((5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-oxopirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (400 mg, rendimiento de 66%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H<]+>372,2
Etapa c.<A una solución de 2-((5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-oxo-pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (200>mg, 0,54 mmoles) en DMF (2 mL) Se añadió NaH (24 mg, 0,59 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (92 mg, 0,65 mmoles) a la mezcla a 0°C y a continuación, se agitó a rt durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (5 mL) y se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar 2-((5-fluoro-6-<metilpiridin-2-il)(metil)carbamoil)-5-oxopirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (105 mg, rendimiento 46%) en forma de>un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>385,4
Etapa d.A una solución de 2-((5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)(metil)carbamoil)-5-oxopirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (105 mg, 0,27 mmoles) en THF (2 mL) se le añadió Pd sobre carbono activado (5 mg, carga de 10% en peso). La<mezcla se purgó 3 veces con H2 y se agitó a rt durante 4 h (1,03 bar H2). Al finalizar, la mezcla se filtró a través de>celite. La torta del filtro se lavó con 20 mL de EtOAc. La capa orgánica combinada se evaporó para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 3% en EtOAc) para proporcionar (S)-N-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-N-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (54 mg, rendimiento 78%) en forma de un sólido de color blanco.
<m/z ES+ [M+H]+ 252,1>
Etapa e.A una solución de (S)-N-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-N-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (44 mg, 0,18 mmoles), 2-cloro-6-metilo-4-(trifluorometil)piridina (44 mg, 0,23 mmoles), Xantphos (15,2 mg, 0,026 mmoles) y Cs2CO3(114 mg, 0,35 mmoles) en 1,4-dioxano (5 mL) se le añadió Pd2(dba)3(16 mg, 0,018 mmoles). La mezcla se desgasificó 3 veces con N2y se agitó a 100°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL x 2), se secaron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 14%<de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.>
m/z ES+ [M+H]<+>411,0; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 8,56 (s, 1H), 7,56 - 7,40 (m, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,29 - 4,84 (m, 1H), 3,40 (br s, 3H), 3,05 - 2,90 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,55 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,39 - 2,25 (m, 1H).
Ejemplo 61
(2S,4S)-4-Amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-etil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.A una solución de 4-aminopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo y 2-metilo (Número CAS<171110-72-8; 7,50 g, 26,7 mmoles, sal HCl) y Na2CO3 (8,49 g, 80,1 mmoles) en 1,4-dioxano (120 mL) y agua (60 mL)>se le añadió cloroformiato de bencilo (5,01 g, 29,4 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se evaporó, el residuo se diluyó con agua (80 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar 4-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-<1-terc-butilo y 2-metilo (10,0 g, rendimiento de 99%) en forma de un aceite incoloro.>
RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,41 - 7,27 (m, 5H), 5,85 - 5,70 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,50 - 4,20 (m, 2H), 3,93 -3,73 (m, 3H), 3,71 - 3,61 (m, 1H), 3,60 - 3,40 (m, 1H), 2,60 - 2,35 (m, 1H), 2,03 - 1,88 (m, 1H), 1,52 - 1,35 (m, 9H).
Etapa b.A una solución de NalO4(17,0 g, 79,3 mmoles) en agua (100 mL) se añadió RuO2·H2O (2,0 g, 13,2 mmoles). A continuación, se le añadió una solución de 4-(((benciloxi)carbonil)-amino)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo y 2-metilo (10,0 g, 26,4 mmoles) en EtOAc (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 h en atmósfera de N2. Al finalizar, se filtró la mezcla de reacción. El producto filtrado se lavó con Na2S2O3sat. (50 mL), se<secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 20% en PE) para proporcionar>(2S,4S)-1-terc-butilo y 2-metilo 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato (2S,4S)-1-terc-butilo y 2-metilo (850 mg, rendimiento 8%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,41 - 7,30 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,53 - 4,37 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,01 - 2,84 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).
Etapa c.<Una solución de 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-5-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo y 2->metilo (0,8 g, 2,0 mmoles) en HCl en 1,4-dioxano (4 M, 24 mL) se agitó a rt durante 30 min. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar 4-(((benciloxi)-carbonil)amino)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo (0,59 g, bruto) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>293,0
Etapa d.<Una mezcla de 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de (2S,4S)-metilo (0,59 g, 2,0>mmoles) y monohidrato de LiOH (254 mg, 6,1 mmoles) en MeOH (10 mL) se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se ajustó a pH 4-5 mediante la adición lenta de HCl 0,5 M. El sólido resultante se recogió por filtración. El producto filtrado se diluyó con salmuera (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4y se evaporó. El residuo resultante se combinó con el sólido filtrado para proporcionar ácido<(2S,4S)-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,5 g, rendimiento de 89%) en forma de un sólido>de color pardo. m/z ES+ [M+H]<+>279,1; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 12,85 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 5H), 5,03 (s, 2H), 4,26 - 4,14 (m, 1H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 1,87 - 1,74 (m, 1H).
Etapa e.A una solución de ácido (2S,4S)-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (490 mg, 1,8<mmoles) y 3-cloro-N-etil-4-fluoroanilina (611 mg, 3,2 mmoles) en piridina (20 mL) se le añadió T3P (3,36 g, 5,3 mmoles,>50% en peso en EtOAc). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar ((3S,5S)-5-((3-cloro-4-fluorofenil)(etil)carbamoil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (200 mg, 26% de rendimiento) en forma de un<sólido de color blanco.>
m/z ES+ [M+H]<+>434,0; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,40 - 7,28 (m, 6H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,15 - 4,96 (m, 2H)), 4,35 - 4,21 (m, 1H), 4,15 - 3,95 (m, 1H), 3,86 - 3,71 (m, 1H), 3,69 - 3,52 (m, 1H), 2,49 - 2,32 (m, 1H), 1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa f.Una mezcla de ((3S,5S)-5-((3-cloro-4-fluorofenil)(etil)carbamoil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (200<mg, 0,46 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)-piridina (144 mg, 0,60 mmoles), Pd2(dba)3 (42 mg, 0,046 mmoles),>XantPhos (40 mg, 0,069 mmoles) y Cs2CO3(300 mg, 0,92 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó a 120°C durante 2 h en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar ((3S,5S)-5-((3-cloro-4-fluorofenil)(etil)carbamoil)-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (200 mg, rendimiento 73%) en forma de un aceite<de color amarillo.>
m/z ES+ [M+H]<+>593,1
Etapa g.Una solución de ((3S,5S)-5-((3-cloro-4-fluorofenil)(etil)carbamoil)-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato bencilo (200 mg, 0,34 mmoles) en HBr (7,45 g, 30,4 mmoles, 33% en peso en ácido acético) se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO3ac. sat. (100 mL) y se extrajo<con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para>proporcionar el compuesto del título (60 mg, rendimiento de 39%) en forma de un sólido de color amarillo. m/z ES+ [M+H]<+>458,9; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,55 (s, 1H), 7,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 - 3,80 (m, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,54 - 2,43 (m, 1H), 1,87 - 1,72 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 62
(2S,4S)-4-Acetamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-etil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
<A una solución del Ejemplo 61 (10 mg, 0,022 mmoles) y TEA (4 mg, 0,044 mmoles) en DCM (1 mL) se añadió cloruro>de acetilo (3 mg, 0,033 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC prep. y se secó mediante liofilización para proporcionar el compuesto del título (6,6 mg, 56% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. m/z ES+ [M+H]<+>501,0; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,52 (s, 1H), 7,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 -<7,43 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,80 - 4,70 (m, 1H), 3,97 - 3,80 (m, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 2,67>(s, 3H), 2,54 - 2,43 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 63
(2S,4S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-etil-1-(6-metil-4-(trifluoro-metil)piridin-2-il)-4-morfolino-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Una solución delEjemplo 61(15 mg, 0,033 mmoles), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (15 mg, 0,065 mmoles), NaI (5 mg, 0,033 mmoles) y K2CO3(23 mg, 0,16 mmoles) en MeCN (2 mL) se agitó a 80°C durante 3 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. y se secó mediante liofilización para proporcionar el compuesto del título (7,4 mg, 43% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.<m/z ES+ [M+H]+ 529,0; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,54 (s, 1H), 7,86 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 ->7,44 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 2H), 3,77 - 3,67 (m, 4H), 3,66 - 3,55 (m, 1H), 2,93 - 2,83 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,34 - 2,24 (m, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 64
(2S,4S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-etil-4-hidroxi-1-(4-metil-6-(trifluorometil)-pirimidin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
<El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 2, utilizando el Intermedio 2 en la etapa a y 2-cloro->4-metil-6-trifluorometilpirimidina (Número CAS 241164-09-0) en la etapa c.
m/z ES+ [M+H]<+>447,1; RMN<1>H (400M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,58 (s, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,71 (qd, J = 7,2, 14,0 Hz, 1H), 3,53 - 3,42 (m, 2H), 3,35 - 3,30 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,28 - 2,09 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 0,98 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 65
(2S,3S,4S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3,4-dihidroxi-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.Una mezcla delIntermedio 5(100 mg, 0,45 mmoles), 3-cloro-4-fluoro-N-metil-anilina (Número CAS 77898-<24-9; 159 mg, 0,99 mmoles), T3P (3,16 g, 4,97 mmoles, 50% en peso en DMF) en piridina (5 mL) se desgasificó y se>purgó 3 veces con N2y a continuación, se agitó a rt durante 12 h. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante otras 3 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa para proporcionar (3aS,4S,6aS)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N,2,2-trimetil-6-oxotetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (100 mg, rendimiento de 59%) en forma de un sólido de color amarillo.
<RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 7,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 4,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J =>5,2 Hz, 1H), 4,06 -4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Etapa b.Una mezcla de (3aS,4S,6aS)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N,2,2-trimetil-6-oxo-tetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (80 mg, 0,23 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (84 mg, 0,35 mmoles), XantPhos (27 mg, 0,047 mmoles), Pd2(dba)3(21 mg, 0,023 mmoles) y Cs2CO3(152 mg, 0,47 mmoles) en 1,4-dioxano<(4 mL) se desgasificó y se purgó 3 veces con N2 y a continuación, se agitó a 120°C durante 2 h. La mezcla de reacción>se evaporó y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 20% en PE) para proporcionar (3aS,4S,6aS)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N,2,2-trimetil-5-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-oxotetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (60 mg, 46% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,47 (s, 1H), 7,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
Etapa c.Una solución de (3aS,4S,6aS)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N,2,2-trimetil-5-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-<oxotetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (60 mg, 0,1 mmoles) en HCl en 1,4-dioxano (4 M, 2 mL) se>agitó a rt durante 6 h, a continuación, a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo bruto se purificó mediante columna de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 56% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. m/z ES+ [M+H]<+>462,0; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,41 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 6,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,26-4,19 (m, 2H),<3,27 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).>
Los Ejemplos de laTabla 5se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la síntesis deEjemplo 65.
Ejemplo 69
(3aS,4S,6aS)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-N,2,2-trimetil-5-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-6-oxotetrahidro-4H-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida
Etapa a.<A una solución de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-carboxílico (3 g, 14,1 mmoles), 3->cloro-2,4-difluoro-anilina (2,99 g, 18,3 mmoles) en piridina (50 mL) se le añadió T3P (44,8 g, 70,4 mmoles, 50% en peso en EtOAc) y la mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. (60 mL), se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía<en columna (EtOAc al 20-30% en PE) para proporcionar 2-((3-cloro-2,4-difluorofenil)carbamoil)-2,5-dihidro-1H-pirrol->1-carboxilato de (S)-terc-butilo (4,8 g, rendimiento de 91%) en forma de un sólido incoloro.
m/z ES+ [M+H-Boc]<+>259,0
Etapa b.A una solución de 2-((3-cloro-2,4-difluorofenil)carbamoil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (4,8 g, 13,4 mmoles) en MeCN (5 mL), agua (5 mL) y terc-butanol (5 mL) se le añadió OsO4(340 mg, 1,34 mmoles) y<NMO (1,88 g, 16,05 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con>solución ac. de Na2S2O3(20 mL), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el isómero minoritario 2-((3-cloro-2,4-difluorofenil)carbamoil)-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de (2S,3S,4R)-tercbutilo (720 mg, 13% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo, que se utilizó en la siguiente etapa. m/z ES+ [M+Na]<+>415,1
Etapa c.<A una solución de 2-((3-cloro-2,4-difluorofenil)carbamoil)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,3S,4R)->terc-butilo (720 mg, 1,83 mmoles) y 2,2-dimetoxipropano (9,55 g, 91,7 mmoles) en acetona (39 mL) se le añadió ptoluenosulfonato de piridinio (553 mg, 2,20 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó<mediante cromatografía en columna (EtOAc al 20-30% en PE) para proporcionar 4-((3-cloro-2,4->difluorofenil)carbamoil)-2,2-dimetil-dihidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-5(4H)-carboxilato de (3aS,4S,6aR)-terc-butilo (630 mg, 79% de rendimiento) en forma de un sólido.
Etapa d.Una solución de 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)carbamoil)-2,2-dimetildihidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-5(4H)-carboxilato de (3aS,4S,6aR)-terc-butilo (620 mg, 1,43 mmoles) en DMF (20 mL) se trató con NaH (86 mg, 2,15 mmoles,<dispersión al 60% en aceite mineral) y se desgasificó 3 veces con N2. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min bajo>atmósfera N2. Se añadió lentamente yoduro de metilo (610 mg, 4,30 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. (30 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-50% en PE) para proporcionar 4-((3-cloro-2,4-<difluorofenil)(metil)carbamoil)-2.,2-dimetildihidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-5(4H)-carboxilato de (3aS,4S,6aR)-terc->butilo (630 mg, 98% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H-Boc]<+>347,2
Etapa e.Una mezcla de hidrato de dióxido de rutenio (IV) (20 mg, 0,14 mmoles) y NaIO4(862 mg, 4,03 mmoles) en agua (20 mL) se desgasificó 3 veces con N2y a continuación, se agitó a rt durante 15 min bajo atmósfera de N2. Una<solución de 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-2,2-dimetildihidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-5(4H)->carboxilato de (3aS,4S,6aR)-terc-butilo (600 mg, 1,34 mmoles) en EtOAc (20 mL) y la mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (50 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-2,2-dimetil-6-oxodihidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-<c]pirrol-5(4H)-carboxilato de (3aS,4S,6aS)-terc-butilo (100 mg, 16% de rendimiento) en forma de un sólido de color>amarillo.
Etapa f.A una solución de 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)-carbamoil)-2,2-dimetil-6-oxodihidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-5(4H)-carboxilato (100 mg, 0,22 mmoles) en DCM (10 mL) se le añadió ZnBr2(245 mg, 1,08 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3ac. sat. (20 mL) a rt, se<diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera>(20 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron para proporcionar (3aS,4S,6aS)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N,2,2-trimetil-6-oxo-tetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (70 mg, rendimiento de 89%) en forma de un sólido de color amarillo que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa g.Una mezcla de (3aS,4S,6aS)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N,2,2-trimetil-6-oxo-tetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4, 5-<c]pirrol-4-carboxamida (70 mg, 0,20 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (60 mg, 0,25 mmoles),>Pd2(dba)3(18 mg, 0,019 mmoles), XantPhos (22 mg, 0,039 mmoles) y Cs2CO3(190 mg, 0,58 mmoles) en dioxano (3 mL) se desgasificó 3 veces con N2y a continuación, se agitó a 100°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 60% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. m/z ES+ [M+H]<+>520,1; RMN<1>H (400 M Hz,<DMSO-d6) δ ppm 8,40 - 8,25 (m, 1H), 7,85 - 7,54 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 5,13 - 4,97 (m, 1H), 4,84 - 4,74 (m, 1H),>4,51 - 4,40 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,40 - 1,35 (m, 3H), 1,34 - 1,22 (m, 3H).
Ejemplo 70
(2S,3S,4S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-3,4-dihidroxi-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-ilo)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
A una solución de (3aS,4S,6aS)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N,2,2-trimetil-5-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-oxotetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (60 mg, 0,12 mmoles) en MeCN (5 mL) se le añadió Amberlyst<®>-15 (200 mg) y la mezcla se agitó a 80°C durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 23% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>480,0; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 - 8,15 (m, 1H), 7,77 - 7,63 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 1H), 4,89 - 4,47 (m, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 1H),<4,02 - 3,91 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).>
Ejemplo 71
(2S,3R,4R)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-3,4-dihidroxi-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-ilo)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
<El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 70, utilizando 2-((3-cloro-2,4-difluorofenil)carbamoil)->3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de (2S,3R,4S)-terc-butilo, el isómero principal aislado en la etapa b de la síntesis delEjemplo 69.m/z ES+ [M+H]<+>480,0; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,59 - 8,54 (m, 1H), 7,92 - 7,68 (m, 1H), 7,45 - 7,18 (m, 2H), 4,94 y 4,87 (s x2, 1H), 4,60 - 4,54 (m, 1H), 4,52 y 4,27 (d x2, J = 5,2 Hz, 1H), 3,30 y 3,29 (s x2, 3H), 2,67 y 2,56 (s x2, 3H).
Ejemplo 72
(2S,3R,4R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3,4-dihidroxi-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 71,utilizando 3-cloro-4-fluoroanilina (Número CAS<367-21-5).>
m/z ES+ [M+H]<+>462,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,58 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
Ejemplo 73
(2S,3S,4S)-N-(5-Cloro-2,4-difluorofenil)-3,4-dihidroxi-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-ilo)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 70,utilizando 5-cloro-2,4-difluoroanilina (Número CAS 348-65-2). m/z ES+ [M+H]<+>480,2; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,44 - 8,35 (m, 1H), 8,11 - 7,84 (m, 1H),<7,57 - 7,45 (m, 1H), 7,35 - 7,17 (m, 1H), 5,19 y 5,03 (d x2, J = 5,4 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,16 (m,>1H), 3,26 - 3,21 (m, 3H), 2,67 y 2,53 (s x2, 3H).
Ejemplo 74
(2S,4S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-hidroxi-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida
Etapa a.A una solución de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-pirrolidin-2-carboxílico (2,0 g, 5,79 mmoles) y 3-cloro-4-fluoro-N-metilanilina (1,39 g, 8,68 mmoles) en piridina (21,8 g, 275 mmoles) se le añadió T3P (11,1 g, 17,4 mmoles, 50% en peso en EtOAc). La mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con<salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en>columna (EtOAc al 5-25% en PE) para proporcionar 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((3-cloro-4-fluorofenilo) (metil)carbamoil)-pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (900 mg, 32% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa b.A una solución de NaIO4(1,19 g, 5,54 mmoles) en agua (10 mL) se le añadió RuCl3(192 mg, 0,92 mmoles)<a rt bajo atmósfera N2. La mezcla se agitó durante 15 minutos y a continuación, se trató con una solución de 4-((terc->butildimetilsilil)oxi)-2-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoilo.)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (900 mg, 1,85 mmoles) en EtOAc (10 mL) y la mezcla se agitó durante 3 h adicionales. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 20-30% en PE)<para proporcionar 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de>(3S,5S)-terc-butilo (250 mg, 26% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa c.Una mezcla de 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de (3S,5S)-terc-butilo (200 mg, 0,40 mmoles) en HCl/dioxano (4 M, 2,5 mL) se agitó a rt durante 30 min. Al finalizar, la mezcla se concentró para proporcionar (2S,4S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-hidroxi-N-metil-5-oxo-<pirrolidin-2-carboxamida (120 mg, bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó en la siguiente etapa>sin purificación adicional.
Etapa d.A una solución de (2S,4S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-hidroxi-N-metil-5-oxo-pirrolidin-2-carboxamida (100 mg, 0,35 mmoles) en DCM (1 mL) se le añadió dihidropirano (59 mg, 0,70 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (6 mg, 0,035 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía<en columna (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar (2S,4S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-5-oxo-4-((tetrahidro-2H->piran-2-il)oxi)pirrolidin-2-carboxamida (60 mg, rendimiento de 46% en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa e.A una solución de (2S,4S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-5-oxo-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)pirrolidin-2-carboxamida (60 mg, 0,16 mmoles) en dioxano (1 mL), se le añadió 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (58 mg,<0,24 mmoles), Pd(dba)2 (9,3 mg, 0,016 mmoles), XantPhos (14 mg, 0,024 mmoles) y Cs2CO3 (158 mg, 0,49 mmoles).>La mezcla se desgasificó tres veces con N2, a continuación, se agitó a 120°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se enfrió, se inactivó con agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (2 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar (2S,4S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxo-4-<((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)pirrolidin-2-carboxamida (60 mg, rendimiento 32%) en forma de un sólido de color>amarillo.
Etapa f.A una solución de (2S,4S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxo-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)pirrolidin-2-carboxamida (60 mg, 0,11 mmoles) en EtOH (1 mL) se le añadió ácido ptoluenosulfónico (19 mg, 0,11 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se concentró y<se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (11 mg, rendimiento de 19%) en forma de>un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>446,0; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,35 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,42 -2,36 (m, 1H), 1,73 - 1,67 (m, 1H).
Ejemplo 75
(2S,4S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-etil-4-hidroxi-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 74.
<m/z ES+ [M+H]+ 460,1; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,49 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,50 - 7,45>(m, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,79 - 4,75 (m, 1H)), 4,36 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,97 - 3,85 (m, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,55 - 2,49 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 76
(2S,4R)-4-((Benciloxi)metil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.<A una solución de (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)pentanodioato de dimetilo (5 g, 18,1 mmoles) en THF (50>mL) se le añadió LiHMDS (1 M, 36,3 mL) gota a gota a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min bajo atmósfera de N2. Se añadió gota a gota clorometoximetilbenceno (5,69 g, 36,3 mmoles) y la mezcla se agitó a -78°C durante 3 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (50 mL) a -78°C, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 2), se secaron y<se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 5-30% en PE) para proporcionar>(2R,4S)-2-(benciloxi-metil)-4-(terc-butoxicarbonilamino)pentanodioato de dimetilo (4,2 g, rendimiento de 58%) en forma de un aceite incoloro.
Etapa b.Una solución de (2R,4S)-2-(benciloximetil)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-pentanodioato de dimetilo (2,20 g, 5,56 mmoles) en TFA (20 mL) y DCM (20 mL) se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la reacción se concentró, se diluyó<con NaHCO3 ac. sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con>salmuera (50 mL x 2), se secaron y se evaporaron. El residuo se diluyó en tolueno (20 mL) y se calentó a 120°C durante 12 h. Al finalizar, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-25% en PE) para proporcionar (2S,4R)-4-(benciloximetil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxilato de metilo (400 mg, 37% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
<m/z ES+ [M+H]+ 264,0>
Etapa c.A una solución de (2S,4R)-4-(benciloximetil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxilato de metilo (400 mg, 1,52 mmoles) en MeOH (4 mL) y agua (0,5 mL) se le añadió monohidrato de LiOH (191 mg, 4,56 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se ajustó a pH 2 con HCl 2 M, a continuación, se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con<salmuera (20 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para proporcionar ácido (2S,4R)-4-(benciloximetil)->5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico (300 mg, rendimiento 98%) en forma de un aceite incoloro.
m/z ES+ [M+H]<+>250,1
Etapa d.A una solución de ácido (2S,4R)-4-(benciloximetil)-5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico (620 mg, 2,49 mmoles) y 3-cloro-4-fluoro-N-metil-anilina (476 mg, 2,98 mmoles) en piridina (10 mL) se le añadió T3P (4,75 g, 7,46 mmoles, 50%<en peso en EtOAc). La mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró. El residuo>se diluyó con NH4Cl ac. sat. (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL x 2), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-20% en PE) para proporcionar (2S,4R)-4-(benciloximetil)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (680 mg, rendimiento 70%) en forma de un aceite incoloro.
<m/z ES+ [M+H]+ 391,0>
Etapa e.Una mezcla de (2S,4R)-4-(benciloximetil)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-5-oxo-pirrolidin-2-carboxamida (200 mg, 0,51 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)-piridina (147 mg, 0,61 mmoles), Pd2(dba)3(47 mg, 0,051 mmoles), XantPhos (59 mg, 0,10 mmoles) y Cs2CO3(333 mg, 1,02 mmoles) en dioxano (10 mL) se desgasificó 3 veces con N2y a continuación, se agitó a 80°C durante 1 h. Al finalizar, la reacción se concentró y se purificó mediante<cromatografía en columna (EtOAc al 20-50% en PE) para proporcionar el compuesto del título (180 mg, rendimiento>de 61%) en forma de un aceite incoloro.
m/z ES+ [M+H]<+>550,1; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,34 (s, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 1H), 7,63 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 5H), 4,88 - 4,74 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,74 - 3,63 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,05 - 2,94 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H).
Ejemplo 77
(2S,4R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(hidroximetil)-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
A una solución deEjemplo 76(160 mg, 0,28 mmoles) en DCM (16 mL) se le añadió BCl3(1 M, 5,59 mL) gota a gota<a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (5 mL)>a 0°C y se ajustó a pH 9 con una solución de NaOH al 5%. La fase acuosa se extrajo en DCM (10 mL x 3), se secó sobre Na2SO4y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 61% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>460,0; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,35 (s, 1H), 7,87 (dd,J= 2,0, 6,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,54<(m, 2H), 7,41 (s, 1H), 4,89 - 4,74 (m, 2H), 3,64 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,86 - 2,73 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,20>- 2,10 (m, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 1H).
Ejemplo 78
(2R,4S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.Una solución de (2S,4R)-4-(benciloximetil)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-5-oxo-pirrolidin-2-carboxamida (300 mg, 0,77 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)-piridina (184 mg, 0,77 mmoles), Pd2(dba)3(70 mg, 0,077 mmoles), Cs2CO3(750 mg, 2,30 mmoles) y XantPhos (89 mg, 0,15 mmoles) en dioxano (5 mL) se agitó a 100°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-50% en PE) para proporcionar (2S)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-4-metileno-1-[6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-5-oxopirrolidin-2 carboxamida (70 mg, 17% de rendimiento) en forma de un sólido.
Etapa b.<A una solución de (2S)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-4-metilen-1-[6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-5->oxopirrolidin-2-carboxamida (50 mg, 0,11 mmoles) en MeOH (10 mL) se le añadieron TEA (115 mg, 1,13 mmoles) y dimetilamina (92 mg, 1,13 mmoles, sal HCl). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 h. Al finalizar, la reacción se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título como isómero minoritario (19 mg, rendimiento de 34%) en forma de un sólido de color blanco.
<m/z ES+ [M+H]+ 487,1; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,48 (s, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,50>- 7,42 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,00 - 4,93 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,29 (s, 6H)), 2,00 - 1,89 (m, 1H).
Ejemplo 79
(2R,4R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-((dimetilamino)metil)-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó segúnEjemplo 78y aislamiento del isómero mayoritario en la etapa final. m/z ES+ [M+H]<+>487,2; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,52 (s, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,16 - 3,03 (m, 1H), 2,81 (dd,J= 4,0, 12,4 Hz, 1H), 2,65<(s, 3H), 2,54 - 2,39 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,95 (td, J = 10,4, 13,2 Hz, 1H).>
Ejemplo 80
(2S,3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-hidroxi-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida
Etapa a.<Se añadió DMF (1,9 mL) a ácido (2S,3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (1,85 g, 8,0>mmoles), imidazol (2,23 g, 32,8 mmoles) y cloruro de terc-butil-dimetilsililo (2,53 g, 16,8 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con ciclohexano (x2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3ac. sat., se secaron y se evaporaron para proporcionar (2S,3R)-3-((tercbutildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-(terc-butildimetilsililo), (3,55 g, 96%).
<RMN 1H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 4,52 - 4,35 (m, 1H), 4,23 - 4,05 (m, 1H), 3,63 - 3,44 (m, 1H), 3,30 - 3,15 (m, 1H),>2,02 - 1,89 (m, 2H), 1,35 - 1,32 (m, 9H), 0,89 - 0,82 (m, 9H), 0,80 - 0,77 (m, 9H), 0,23 - 0,14 (m, 6H), 0,02 - -0,02 (m, 6H).
Etapa b.A (2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 2-(terc-butildimetilsililo) en DCM (3 mL) se le añadió DMF (0,01 mL, 0,129 mmoles) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió cloruro de oxalilo<(0,07 mL, 0,804 mmoles) y la efervescencia resultante disminuyó en 5 minutos. Se añadió DMF adicional (0,01 mL,>0,129 mmoles) y la mezcla se calentó a rt y se agitó durante 10 min. La mezcla se diluyó con THF (5 mL) y a continuación, se evaporó. El residuo se disolvió en THF (5 mL) y se evaporó una segunda vez para proporcionar (7R,7aS)-7-((terc-butildimetilsilil)oxi)tetrahidro-1H,3H-pirrolo[1,2-c]oxazol-1,3-diona (176 mg, 97%) en forma de un sólido ceroso incoloro.
<RMN 1H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 4,47 (td, J = 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,77 (td, J = 10,4, 7,9 Hz,>1H), 3,35 (ddd, J = 10,9, 8,4, 2,7 Hz, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 0,76 (s, 9H), 0,01 (d, J = 4,3 Hz, 6H). RMN<13>C (101 M Hz, CDCl3) δ ppm 166,00, 156,30, 71,14, 70,76, 44,90, 36,44, 25,36, 17,69, -4,75,-5,34.
Etapa c.A 3-cloro-4-fluoro-N-metil-anilina (770 mg, 4,82 mmoles) en DMF (2 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,6 mL, 2,40 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 min. Esta mezcla se añadió a una solución de (7R,7aS)-7-((terc-<butildimetilsilil)oxi)tetrahidro-1H,3H-pirrolo[1,2-c]oxazol-1,3-diona (483 mg, 1,78 mmoles) en DMF (2 mL) y se agitó a>100°C durante 20 h. La mezcla se evaporó para proporcionar un aceite bruto, que se suspendió en DCM (10 mL) y se trató con DIPEA (1,24 mL, 7,12 mmoles). Se añadieron (Boc)2O (1,55 g, 7,12 mmoles) y DMAP (0,04 g, 0,356 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 h a rt. La mezcla se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo en DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-25% en ciclohexano) para proporcionar (2S,3R)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-[(3-cloro-4-fluorofenil)-metil-carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, (60 mg, 7%).
m/z ES+ [M+H]<+>487,2; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,49 - 7,03 (m, 3H), 4,48 - 4,37 (m, 1H), 4,34 - 4,15 (m, 1H),<3,63 - 3,51 (m, 1H), 3,41 - 3,23 (m, 1H), 3,20 - 3,16 (m, 3H), 2,29 - 2,03 (m, 1H), 1,94 - 1,79 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 0,84>(s, 9H), 0,07 - -0,02 (m, 6H)
Etapa d.Se añadieron hidrato de cloruro de rutenio (III) (5,1 mg, 0,025 mmoles) y metaperyodato de sodio (32 mg, 0,148 mmoles) a (2S,3R)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,123 mmoles) en EtOAc (4 mL) y agua (4 mL) para proporcionar una mezcla de color pardo<oscuro/gris. Después de 5 minutos, la mezcla adquirió un color pardo claro y se agitó durante 1 hora antes de que>volviera a su color original. Se añadió metaperyodato de sodio adicional (0,07 g, 0,308 mmoles) y la mezcla se agitó durante 17 h. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron para proporcionar un aceite de color pardo. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-30% en ciclohexano)<para proporcionar (2S,3R)-3-[terc-butil-(dimetil)silil]oxi-2-[(3-cloro-4)-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-5-oxo-pirrolidin-1->carboxilato de terc-butilo (80 mg) en forma de un aceite de color pardo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
m/z ES+ [M+H]<+>501,2; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,43 (dd, J = 6,6, 2,6 Hz, 1H), 7,28 (dq, J = 6,4, 2,1, 1,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 4,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,29 (dt, J = 9,6, 7,9 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,84 (dd, J = 16,3, 9,5 Hz,<1H), 2,45 (dd, J = 16,4, 7,9 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,81 - 0,79 (m, 9H), -0,00 (s, 3H), -0,04 (s, 3H).>
Etapa e.Se añadió HCl 4 M en dioxano (2,0 mL, 8,0 mmoles) a (2S,3R)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-[(3-cloro-4-fluorofenilo)-metil-carbamoil]-5-oxo-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,16 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min y se evaporó para proporcionar (2S,3R)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-5-
oxopirrolidin-2-carboxamida (62 mg, 89%), que se utilizó directamente en la siguiente etapa. m/z ES+ [M+H]<+>401,1;<RMN 1H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,25 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,34 - 4,12 (m, 2H),>3,13 (s, 3H), 2,48 (dd, J = 16,3, 5,6 Hz, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 1H), 0,77 (d, J = 4,5 Hz, 9H), 0,00 (s, 3H), -0,03 (s, 3H).
Etapa f.Una mezcla de C2CO3(0,17 g, 0,512 mmoles), Xantphos (0,01 g, 0,026 mmoles) y sal HCl de (2S,3R)-3-[tercbutil(dimetil)silil]oxi-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-5-oxo-pirrolidin-2-carboxamida (56 mg, 0,128 mmoles) en 1,4-dioxano (2 mL) se evacuó y se rellenó 3 con N2veces. Una mezcla de Pd2(dba)3(0,01 g, 0,013 mmoles) y 2-bromo-6-<metil-4-(trifluorometil)piridina (44 mg, 0,183 mmoles) en 1,4-dioxano (2 mL) (desgasificado de la misma manera que>antes) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se evaporó y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-20% en ciclohexano) para proporcionar el producto deseado con mínimas impurezas. Las otras fracciones de la columna se evaporaron y contenían una pequeña cantidad del producto deseado. Ambas fracciones se trataron individualmente con TBAF (1 M en THF; 1 mL) y se agitaron durante 2 h. Las<dos mezclas se combinaron y se lavaron con NH4HCO3 ac. sat. La capa orgánica se secó, se evaporó y el residuo se>purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (1,2 mg, 2%).
m/z ES+ [M+H]<+>446,1; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 8,52 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,34 -7,29 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H). Un pico aromático oscurecido por CHCl3.
Ejemplo 81
(2S,3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-hidroxi-N-metilpirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.A 3-cloro-4-fluoro-N-metil-anilina (237 mg, 1,483 mmoles) en NMP (1,0 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano<(0,19 mL, 0,742 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 min. La suspensión se transfirió a un matraz que contenía>(7R,7aS)-7-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-5,6,7,7a-tetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-1,3-diona (161 mg, 0,593 mmoles) en NMP (0,5 mL) y la mezcla se agitó a 80°C durante 20 h y a continuación, se evaporó. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 0-7% en DCM). Se combinaron las fracciones del producto y se eliminó el disolvente a vacío para proporcionar (2S,3R)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-pirrolidin-2-carboxamida, (21 mg, 9%).
m/z ES+ [M+H]<+>387,1
Etapa b.<Una mezcla de 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (10 mg, 0,065 mmoles), (2S,3R)-3-[terc->butil(dimetil)silil]oxi-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-pirrolidin-2-carboxamida (21 mg, 0,054 mmoles) y DIPEA (0,04 mL, 0,217 mmoles) en NMP (0,5 mL) se calentó a 90°C durante 2,5 h. La mezcla se trató con TBAF (0,22 mL, 0,217 mmoles, 1 M en THF) y se agitó durante 3 h. La mezcla se evaporó y se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 60%).
<m/z ES+ [M+H]+ 456,8; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,79 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,07>(s, 1H), 5,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 1H), 3,88 - 3,77 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,00 (d, J = 6,5 Hz, 2H). Una señal de metilo oculta bajo el pico de DMSO
Ejemplo 82
(2S,3R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-etil-3-hidroxipirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 81.m/z ES+ [M+H]<+>471,3; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,63-7,51 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,13 - 4,03 (m, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 1H), 3,87 - 3,72 (m, 2H), 2,45 - 2,39 (m, 3H), 2,02 - 1,90 (m, 2H), 0,99 (t, J =<7,1 Hz, 3H).>
Ejemplo 83
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una mezcla de ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxipropanoico (300 mg, 1,46 mmoles) y 3-<cloro-4-fluoro-N-metil-anilina (303 mg, 1,90 mmoles) en IPA (3 mL) se le añadieron DIPEA (378 mg, 2,92 mmoles) y>T3P (1,86 g, 2,92 mmoles, 50% en peso en EtOAc), la mezcla se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25-100% en PE) para proporcionar (1-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)amino)-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (220 mg, rendimiento de 43%) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa b.Una mezcla de (1-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)amino)-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (220 mg, 0,63 mmoles) en HCl/dioxano (4 M, 2 mL) se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se evaporó para proporcionar (S)-2-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-hidroxi-N-metilpropanamida (200 mg, bruto) en forma de un aceite de color pardo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa c.<A una solución de (S)-2-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-hidroxi-N-metil-propanamida (100 mg, 0,41>mmoles) en agua (1 mL) se le añadieron K2CO3(62 mg, 0,45 mmoles) y KHCO3(45 mg, 0,45 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 30 min. Se añadió una solución de trifosgeno (60 mg, 0,20 mmoles) en tolueno (1 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (1 mL) y se extrajo con EtOAc (1 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron.<El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar (S)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N->metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (30 mg, 27% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco en dos etapas.
Etapa d.A una solución de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (30 mg, 0,11 mmoles) en dioxano (1 mL) se le añadieron 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (32 mg, 0,13 mmoles), Pd(dba)2(6,3 mg,<0,011 mmoles), Xantphos (9,5 mg, 0,017 mmoles) y Cs2CO3 (108 mg, 0,33 mmoles). La mezcla se agitó a 120°C>durante 2 h bajo atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (1 mL) y se extrajo con EtOAc (1 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (25 mg, rendimiento de 51%) en forma de un sólido de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 432,0; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 2,4, 6,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,60>(m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,01 (dd,J= 3,2, 8,8 Hz, 1H), 4,60 (dd,J= 3,2, 8,8 Hz, 1H), 4,35 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,60 (s, 3H)
Ejemplo 84
(S)-N-(4-Cloro-3-metilfenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.Se añadió MeOH (250 mL) en porciones a metóxido de sodio (19,0 g, 353 mmoles). Cuando la temperatura se enfrió a rt, se añadieron 4-cloro-3-metil-anilina (5,0 g, 35 mmoles) y formaldehído (1,27 g, 42 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante 8 h. Se añadió NaBH4(2,7 g, 71 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron<con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía>en columna (100% PE) para proporcionar 4-cloro-N,3-dimetilanilina (3 g, 53% de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>156,1; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,13 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,48 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 6,40 (dd,J= 2,8, 8,4 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,37 - 2,27 (m, 3H).
Etapa b.<Una solución de T3P (2,9 g, 4,6 mmoles, 50% en peso en DMF), 4-cloro-N,3-dimetilanilina (261 mg, 1,7>mmoles) y ácido (4S)-2-oxooxazolidin-4-carboxílico (200 mg, 1,5 mmoles) en piridina (2 mL) se agitó a rt durante 20 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-50% en PE) para proporcionar (4S)-N-(4-cloro-3-metil-<fenil)-N-metil-2-oxo-oxazolidin-4-carboxamida (200 mg, 49% de rendimiento) en forma de un aceite.>
m/z ES+ [M+H]<+>269,0; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,37 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,05 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,93 (dd,J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,13 (br s, 1H), 4,35 (dd,J= 6,0, 9,2 Hz, 1H), 4,27 (dd,J= 6,0, 8,4 Hz, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Etapa c.Una mezcla de (4S)-N-(4-cloro-3-metil-fenil)-N-metil-2-oxo-oxazolidin-4-carboxamida (100 mg, 0,37 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (134 mg, 0,56 mmoles), XantPhos (43 mg, 0,074 mmoles), Pd2(dba)3(34 mg, 0,037 mmoles) y Cs2CO3(243 mg, 0,74 mmoles) en dioxano (2 mL) se desgasificó 3 veces con N2y a continuación, se agitó a 80°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El residuo<se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar el compuesto del título (123 mg, rendimiento>de 75%) en forma de un sólido de color blanquecino. m/z ES+ [M+H]<+>428,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,26 (s, 1H), 7,57 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,35 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,18 (dd,J =4,4, 9,2 Hz, 1H), 4,53-4,44 (m, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Ejemplo 85
(S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.Una solución de 3-cloro-2,4-difluoroanilina (623 mg, 3,81 mmoles), ácido (S)-2-oxooxazolidin-4-carboxílico (0,5 g, 3,81 mmoles) y T3P (6,06 g, 11,43 mmoles, 50% en peso en EtOAc) en piridina (10 mL) se agitó a 60°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al<20-100% en PE) para proporcionar (S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (0,75 g, 71%>rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa b.A una solución de (S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (0,2 g, 0,72 mmoles) en DMF (5 mL) se le añadió NaH (35 mg, 0,87 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (123 mg, 0,87 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante 2 h. Al<finalizar, la reacción se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas>se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar (S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-2-oxo-oxazolidin-4-carboxamida (100 mg, 48% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa c.Una solución de (S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (100 mg, 0,34<mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (83 mg, 0,34 mmoles), XantPhos (40 mg, 0,069 mmoles), Cs2CO3>(336 mg, 1,03 mmoles) y Pd(dba)2(20 mg, 0,034 mmoles) en dioxano (2 mL) se agitó a 100°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 35% en PE) para proporcionar el compuesto del título (35 mg, rendimiento de 62%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>450,2; RMN<1>H (400M Hz, DMSO-d6) δ = 8,15 (s, 1H), 7,64 - 7,35 (m, 3H), 5,90 - 5,00 (m, 1H), 4,85 - 4,25 (m, 2H), 3,54 -<3,20 (m, 3H), 2,62 - 2,52 (m, 3H).>
Los ejemplos enTabla 6se prepararon utilizando métodos similares a los descritos en la síntesis de losEjemplos 83-85.
Ejemplo 105
(S)-N-(3-Hidroxi-4-metilfenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
A una solución deEjemplo 92(100 mg, 0,24 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió BBr3(592 mg, 2,36 mmoles) a -<60°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 0°C y se agitó a 0°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se>inactivó con agua helada (3 mL) y se extrajo con DCM (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (51 mg, rendimiento de 53%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>410,0; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 9,83 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,20 (d,J= 8,0<Hz, 1H), 6,86 -6,74 (m, 2H), 4,99 (dd, J = 3,6, 8,8 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 3,6, 8,8 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,15>(s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,14 (s, 3H)
Ejemplo 106
(S)-N-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
<El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 105, utilizando el Ejemplo 90 como sustancia de>partida.
m/z ES+ [M+H]<+>414,0; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,24 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (dd,J= 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,08 -6,99 (m, 1H), 6,92 -6,82 (m, 1H), 5,20 (dd,J= 9,2, 4,4 Hz, 1H), 4,50 -4,35 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 107
(S)-N-(2,4-Difluoro-3-vinilfenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
A una solución deEjemplo 85(30 mg, 0,067 mmoles), trifluoro(vinil)borato de potasio (27 mg, 0,20 mmoles) y K2CO3(28 mg, 0,20 mmoles) en dioxano (4 mL) y agua (1 mL) se le añadió XPhos-Pd-G2 (5,3 mg, 0,0067 mmoles). La mezcla se purgó tres veces con N2y se agitó a 80°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10<mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se>secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar el compuesto del título (6,9 mg, rendimiento de 23%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>442,3; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,28 - 8,26 (m, 1H), 7,77 - 7,36 (m, 1H), 7,30 - 7,14 (m, 2H), 6,87 -6,73 (m, 1H), 6,18 -6,10 (m, 1H), 5,78 - 5,74 (m, 1H), 5,22 - 5,12 (m, 1H), 4,58 - 4,45 (m, 1H), 4,44 - 4,33 (m, 1H), 3,31 - 3,29 (m, 3H),<2,64 - 2,55 (m, 3H).>
Ejemplo 108
(S)-N-(3-Etil-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
A una solución deEjemplo 107(20 mg, 0,045 mmoles) en MeOH (2 mL) se le añadió Pd/C (2 mg, carga al 10% sobre<carbono activado). La mezcla se purgó tres veces con H2 y a continuación, se agitó a rt durante 30 min en H2 atmósfera>(1,03 bar). Al finalizar, la mezcla se filtró, se evaporó y se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (3 mg, 14% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
m/z ES+ [M+H]<+>444,2; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,30 - 8,28 (m, 1H), 7,70 - 7,05 (m, 3H), 5,19 - 5,10 (m, 1H), 4,58 - 4,44 (m, 1H), 4,43 - 4,33 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 3H), 2,86 - 2,80 (m, 2H), 2,64 - 2,57 (m, 3H), 1,30 - 1,25<(m, 3H).>
Ejemplo 109
(S)-N-(4-fluoro-3-vinilfenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Una mezcla deEjemplo 93(70 mg, 0,15 mmoles), trifluoro(vinil)borato de potasio (30 mg, 0,2 mmoles), Pd(dppf)Cl2<(11 mg, 0,015 mmoles) y Na2CO3 (47 mg, 0,44 mmoles) en dioxano (0,4 mL) y agua (0,1 mL) se desgasificó 3 veces>con N2y a continuación, se agitó a 100°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (8 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante CCF prep (EtOAc al 50% en PE) seguido de HPLC prep para proporcionar el compuesto del título (57 mg, rendimiento de 92%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+<[M+H]+424,1; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,25 (s, 1H), 7,94 - 7,71 (m, 1H), 7,55 - 7,39 (m, 1H), 7,33 - 7,24 (m,>2H), 6,91 (dd,J= 11,2, 17,6 Hz, 1H), 5,97 (d,J=17,6 Hz, 1H), 5,52 (d,J= 11,2 Hz, 1H), 5,16 (dd,J= 4,0, 9,6 Hz, 1H), 4,54 - 4,46 (m, 1H), 4,42-4,33 (m, 1H), 3,30 - 3,29 (m, 3H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 110
(S)-N-(3-Etil-4-fluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-oxazolidin-4-carboxamida
Una solución deEjemplo 109(50 mg, 0,12 mmoles) y Pd/C (5 mg, 10% de carga sobre carbono activado) en MeOH (5 mL) se agitó a rt en atmósfera de H2(1,03 bar) durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar un residuo, que se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 42% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. m/z ES+ [M+H]<+>426,0; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD)<δ ppm 8,27 (s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,37 (br s, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 5,16 (dd, J = 4,4, 9,2 Hz, 1H), 4,50 (dd, J =>4,4, 9,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,81 - 2,73 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,30 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 111
(S)-N-(2-fluoro-4-vinilfenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 109, utilizando elEjemplo 94como sustancia de<partida.>
m/z ES+ [M+H]<+>424,0; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,29 - 8,19 (m, 1H), 7,75 - 7,45 (m, 2H), 7,41 - 7,17 (m, 2H), 6,84 -6,73 (m, 1H), 5,96 - 5,86 (m, 1H), 5,45 - 5,39 (m, 1H), 5,23 - 5,09 (m, 1H), 4,57 - 4,48 (m, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 3H), 2,65 - 2,51 (m, 3H).
Ejemplo 112
(S)-N-(4-Etil-2-fluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 108,utilizando elEjemplo 111como sustancia de partida.
m/z ES+ [M+H]<+>426,1; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (s, 1H), 7,69 - 7,15 (m, 4H), 5,14 - 4,95 (m, 1H),<4,70 - 4,45 (m, 1H), 4,38 - 4,20 (m, 1H), 3,18 y 3,14 (s x2, 3H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 1,28 - 1,20 (m, 3H). 3H adicional>parcialmente oscurecido por DMSO.
Ejemplo 113
(S)-3-(6-Cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
<El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 83, utilizando 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridina>(Número CAS 39890-98-7) en la etapa d.
m/z ES+ [M+H]<+>452,0; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,27 (s, 1H), 7,86 (dd,J= 2,4, 6,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 4,98 (dd,J= 3,2, 8,8 Hz, 1H), 4,63 (dd,J =3,2, 8,8 Hz, 1H), 4,36 (t,J=8,8 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H)
Ejemplo 114
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-metil-2-oxo-3-(4-(trifluorometil)-6-vinilpiridin-2-il)oxazolidin-4-carboxamida
A una solución deEjemplo 113(90 mg, 0,20 mmoles), viniltrifluoroborato de potasio (27 mg, 0,20 mmoles) y Na2CO3<(63 mg, 0,60 mmoles) en dioxano (0,8 mL) y agua (0,2 mL) se le añadió Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (16 mg, 0,020 mmoles).>La mezcla se agitó a 60°C durante 2 h bajo atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporó. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 35% en PE) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, rendimiento de 50%) en forma de un sólido de color blanco.
<m/z ES+ [M+H]+ 444,1; RMN 1H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 8,41 (s, 1H), 7,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H),>7,26 - 7,20 (m, 1H), 6,80 (dd,J= 10,8, 17,2 Hz, 1H), 6,15 (d,J =17,2 Hz, 1H), 5,67 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 5,22 (dd,J= 5,2, 9,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
Ejemplo 115
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(6-etil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
A una soluciónEjemplo 114(50 mg, 0,099 mmoles) en MeOH (0,5 mL) se le añadió PtO2(4,50 mg, 0,020 mmoles) bajo atmósfera de N2. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó tres veces con H2. La mezcla se agitó bajo atmósfera de H2(1,03 bar) a 30°C durante 15 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 17% de rendimiento) en forma de<un sólido de color amarillo.>
m/z ES+ [M+H]<+>446,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,27 (s, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 5,19 (dd,J= 4,0, 9,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,47 (m, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,93 - 2,88 (m, 2H), 1,36 -1,32 (m, 3H)).
Ejemplo 116
(S)-3-(4-Bromo-6-metilpiridin-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 83,utilizando 2,4-dibromo-6-metilpiridina (Número CAS 79055-52-0) en la etapa d.
m/z ES+ [M+H]<+>443,9; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 8,28 (s, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,08<(s, 1H), 5,15 - 5,08 (m, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,49 (s, 3H)>
Ejemplo 117
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(prop-1-en-2-il)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
A una solución deEjemplo 116(20 mg, 0,045 mmoles), trifluoro(prop-1-en-2-il)borato de potasio (13,4 mg, 0,090<mmoles) y Na2CO3 (14,4 mg, 0,14 mmoles) en dioxano (0,4 mL) y agua (0,1 mL) se le añadió Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (3,7>mg, 0,0045 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 45 min bajo atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (5 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (4 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron y se purificaron mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (11 mg, rendimiento de 61%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>404,1; RMN<1H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 8,10 (s, 1H), 7,68 - 7,56 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,29 ->5,10 (m, 2H), 4,32 - 4,20 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 118
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(4-isopropil-6-metilpiridin-2-il)-N-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
<A una solución del Ejemplo 117 (100 mg, 0,25 mmoles) en MeOH (2 mL) se le añadió PtO2 (5,6 mg, 0,025 mmoles)>bajo N2atmósfera. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó tres veces con H2. La mezcla se agitó bajo atmósfera de H2(1,03 bar) a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (28 mg, rendimiento de 56%) en forma de un sólido de color blanco.
<m/z ES+ [M+H]+ 406,1; RMN 1H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,91 (s, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 6,76>(s, 1H), 5,18 - 5,10 (m, 1H), 4,36 - 4,16 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,95 - 2,80 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,24 (d,J= 7,2 Hz, 6H).
Ejemplo 119
(S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-etil-6-metilpiridin-2-il)-N-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.<Una mezcla de 4-bromo-2-cloro-6-metilpiridina (500 mg, 2,42 mmoles), viniltrifluoroborato de potasio (973>mg, 7,27 mmoles), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(198 mg, 0,24 mmoles) y Na2CO3(770 mg, 7,27 mmoles) en dioxano (4 mL) y agua (1 mL) se agitó a 60°C durante 1 h en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar 2-cloro-6-metil-4-vinilpiridina (200 mg,<rendimiento de 51%) en forma de un aceite de color amarillo.>
m/z ES+ [M+H]<+>154,1; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,14 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,59 (dd,J =10,8, 17,6 Hz, 1H), 5,96 (d,J =17,6 Hz, 1H), 5,52 (d,J =10,8 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H).
Etapa b.A una solución de 2-cloro-6-metil-4-vinilpiridina (70 mg, 0,43 mmoles) en MeOH (1 mL) se le añadió PtO2(49 mg, 0,22 mmoles) bajo N2atmósfera. La suspensión se desgasificó a vacío y se purgó tres veces con H2. La mezcla<se agitó bajo H2 atmósfera (1,03 bar) a 30°C durante 15 min. Al finalizar, la mezcla se filtró y se concentró para>proporcionar 2-cloro-4-etil-6-metilpiridina (50 mg, bruta) en forma de un aceite incoloro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
m/z ES+ [M+H]<+>156,1
Etapa c.A una solución de 2-cloro-4-etil-6-metil-piridina (40 mg, 0,18 mmoles), (4S)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-<2-oxo-oxazolidin-4-carboxamida (72 mg, 0,26 mmoles), Xantphos (22 mg, 0,039 mmoles) y Cs2CO3 (251 mg, 0,77>mmoles) en dioxano (1 mL) se le añadió Pd(dba)2(15 mg, 0,026 mmoles). La mezcla se purgó tres veces con N2y a continuación, se agitó a 100°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (5 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (4 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (sal HCl, 10,4<mg, 13% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.>
m/z ES+ [M+H]<+>392,1; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,91 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50-7,30 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,55 - 5,45 (m, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,26 (t,J= 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 120
(S)-3-(6-Cloro-4-(difluorometoxi)piridin-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución de 2,6-dicloropiridin-4-ol (1 g, 6,1 mmoles) en dioxano (10 mL) se le añadió agua (5 mL) y NaOH (1,22 g, 30,5 mmoles) a rt. Se burbujeó clorodifluorometano (1,05 g, 12,2 mmoles) en la mezcla a 55°C durante 5 h. Al finalizar, se añadieron EtOAc (50 mL) y agua (50 mL) a la mezcla de reacción enfriada y se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). La fase orgánica combinada se secó y se evaporó. El residuo se purificó<mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-25% en PE) para proporcionar 2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)piridina>(630 mg, rendimiento de 48%) en forma de un aceite.
m/z ES+ [M+H]<+>214,0
Etapa b.Una mezcla de 2,6-dicloro-4-(difluorometoxi)piridina (118 mg, 0,55 mmoles), (4S)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-2-oxo-oxazolidin-4-carboxamida (100 mg, 0,37 mmoles), Pd2(dba)3(33 mg, 0,037 mmoles), XantPhos (42 mg,<0,073 mmoles) y Cs2CO3 (239 mg, 0,73 mmoles) en dioxano (2,5 mL) se desgasificó y se purgó tres veces con N2 y a>continuación, se agitó a 80°C durante 2 h. Al finalizar, la reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-35% en PE) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, rendimiento de 73%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>449,7; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,86 (dd,J= 2,2, 6,4 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 1,6 Hz, 1H),<7,70 - 7,35 (m, 3H), 7,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 3,6, 9,2 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 3,6, 9,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,27>(m, 1H), 3,19 (s, 3H)
Ejemplo 121
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(4-(difluorometoxi)-6-metilpiridin-2-il)-N-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
<Una mezcla de Ejemplo 120 (50 mg, 0,11 mmoles), MeB(OH)2 (10 mg, 0,17 mmoles), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (9,1 mg,>0,011 mmoles), K2CO3(31 mg, 0,22 mmoles) en agua (0,25 mL) y dioxano (2 mL) se desgasificó y se purgó 3 veces con N2y a continuación, se agitó a 80°C durante 12 h. Al finalizar, la reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 20-30% en PE) y se purificó adicionalmente mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (24 mg, rendimiento de 51%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>430,0; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,55 - 7,40 (m, 2H), 7,25 -6,85 (m, 1H), 6,76 (s,<1H), 5,17 - 5,08 (m, 1H), 4,47 - 4,40 (m, 1H), 4,39-4,32 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).>
Ejemplo 122
(S)-3-(4-(terc-butil)-6-cloropiridin-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución de 4-terc-butil-2-cloropiridina (200 mg, 1,18 mmoles) en DCM (10 mL) se le añadió m-CPBA<(1,02 g, 5,89 mmoles) en porciones. La mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, se añadió EtOAc (100 mL) y la>mezcla se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3(100 mL x 3). La fase acuosa combinada se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). A continuación, se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-50% en PE) para proporcionar 4-terc-butil-2-cloro-1-oxido-piridin-1-io (150 mg, rendimiento de 69%) en forma de un sólido de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 186,1>
Etapa b.Una mezcla de 4-terc-butil-2-cloro-1-oxido-piridin-1-io (150 mg, 0,81 mmoles) y POCl3(3,3 g, 21,5 mmoles) se agitó a 110°C durante 5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de agua (100 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x 3), se secaron y se evaporaron para proporcionar 4-terc-butil-2,6-dicloropiridina (150 mg, 91% de rendimiento)<en forma de un sólido de color pardo.>
Etapa c.Una solución de (4S)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-2-oxo-oxazolidin-4-carboxamida (60 mg, 0,22 mmoles), 4-terc-butil-2, 6-dicloropiridina (67 mg, 0,33 mmoles), Pd2(dba)3(20 mg, 0,022 mmoles), XantPhos (25 mg, 0,044 mmoles) y Cs2CO3(143 mg, 0,44 mmoles) en dioxano (1 mL) se desgasificó y se purgó tres veces con N2y a continuación, se agitó a 80°C durante 1 h. Al finalizar, la reacción se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante<cromatografía en columna (EtOAc al 10-35% en PE) y se purificó adicionalmente mediante HPLC prep. para>proporcionar el compuesto del título (30 mg, rendimiento de 31%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>439,9; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,06 (d,J =1,2 Hz, 1H), 7,89 (dd,J= 2,4, 6,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,30 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 4,93 (dd,J= 3,2, 9,2 Hz, 1H), 4,52 (dd,J= 3,2, 9,2 Hz, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Ejemplo 123
(S)-3-(4-(terc-butil)-6-metilpiridin-2-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Una mezcla de (4S)-3-(4-terc-butil-6-cloro-2-piridil)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-2-oxo-oxazolidin-4-carboxamida (50 mg, 0,11 mmoles), MeB(OH)2(10 mg, 0,17 mmoles), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(9,3 mg, 0,011 mmoles), K2CO3(31 mg,<0,23 mmoles) en agua (0,25 mL) y dioxano (2 mL) se desgasificó y se purgó 3 veces con N2 y a continuación, se agitó>a 80°C durante 12 h. Al finalizar, la reacción se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 20-30% en PE) y se purificó adicionalmente mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (8 mg, rendimiento de 16%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>420,2; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,01 (s, 1H), 7,88 - 7,77 (m, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,20 - 5,10<(m, 1H), 4,48 - 4,31 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,56 - 2,53 (m, 3H), 1,33 (s, 9H).>
Ejemplo 124
(4S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.<Una mezcla de 4-bromo-2-cloro-6-metil-piridina (1 g, 4,84 mmoles), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil->1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,48 g, 5,81 mmoles), Pd(dppf)Cl2(354 mg, 0,48 mmoles) y acetato de potasio (951 mg, 9,69 mmoles) en dioxano (10 mL) se agitó a 60°C durante 2 h en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10% en PE) para proporcionar 2-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo) piridina (1,1 g,<rendimiento de 90%) en forma de un sólido de color blanco.>
RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,48 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
Etapa b.Una mezcla de 2-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,1 g, 4,34 mmoles), 2-bromo-3,3,3-trifluoro-prop-1-eno (7,59 g, 43,4 mmoles), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(354 mg, 0,43 mmoles) y Cs2CO3(2,83 g, 8,68 mmoles) en dioxano (15 mL) y agua (3 mL) se agitó a 80°C durante 12 h en atmósfera de N2. Al finalizar, la<mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 1% en>PE) para proporcionar 2-cloro-6-metil-4-[1-(trifluorometil)-vinil]piridina (0,8 g, rendimiento de 83%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,22 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,14 (d,J =0,8 Hz, 1H), 5,97 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H).
Etapa c.<Una mezcla de 2-cloro-6-metil-4-[1-(trifluorometil)vinil]piridina (0,1 g, 0,45 mmoles), PtO2 (10,3 mg, 0,045>mmoles) en MeOH (5 mL) se agitó a rt durante 5 min en atmósfera de H2(1,03 bar). Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 2-cloro-6-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)piridina (0,1 g, rendimiento de 99%) en forma de un aceite de color amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa d.<Una mezcla de (4S)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-2-oxo-oxazolidin-4-carboxamida (0,1 g, 0,37 mmoles),>2-cloro-6-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)piridina (100 mg, 0,45 mmoles), Xantphos (32 mg, 0,055 mmoles), Pd2(dba)3(33 mg, 0,037 mmoles) y Cs2CO3(239 mg, 0,73 mmoles) en dioxano (1 mL) se agitó a 100°C durante 2 h en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. y se purificó adicionalmente mediante TLC prep. (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar el compuesto<del título (14 mg, rendimiento de 8%) en forma de un sólido de color blanquecino.>
m/z ES+ [M+H]<+>460,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,01 (d,J =2,8 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,55 -7,48 (m, 1H), 7,44 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,19 - 5,06 (m, 1H), 4,45 - 4,39 (m, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 1H), 3,69 -3,56 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,48 (d,J=7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 125
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(4-(1,1-difluoroetil)-6-metilpiridin-2-il)-N-etil-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución de ácido 2-cloro-6-metil-piridin-4-carboxílico (2,5 g, 14,6 mmoles) en THF (10 mL) se le añadió<yoduro de metilmagnesio (33,5 mmoles, 3 M) gota a gota a 0°C en una atmósfera de N2 y a continuación, se agitó a>0°C durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 5-20% en PE) para proporcionar 1-(2-cloro-6-metil-4-piridil)etanona (2,0 g, rendimiento de 79%) en forma de un aceite de color rojo.
<m/z ES+ [M+H]+ 169,9; RMN 1H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,49 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).>
Etapa b.Una mezcla de 1-(2-cloro-6-metil-4-piridil)etanona (300 mg, 1,8 mmoles) y DAST (2,9 g, 17,7 mmoles) en EtOH (0,05 mL) y DCM (2,34 mL) se desgasificó y se purgó 3 veces con N2y a continuación, se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3ac. sat. (100 mL) a 0°C y a continuación, se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron y se evaporaron.<El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 20% en PE) para proporcionar 2-cloro-4-(1,1-difluoroetil)-6-metil->piridina (200 mg, rendimiento de 59%) en forma de un aceite de color rojo.
RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,89 (t,J =18,0 Hz, 3H).
Etapa c.A una solución de (4S)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-etil-2-oxo-oxazolidin-4-carboxamida (60 mg, 0,21 mmoles), 2-cloro-4-(1,1-difluoroetil)-6-metil-piridina (60 mg, 0,31 mmoles), Pd2(dba)3(19 mg, 0,021 mmoles), Cs2CO3<(136 mg, 0,42 mmoles) en dioxano (5 mL) se le añadió Xantphos (24 mg, 0,042 mmoles). La mezcla se desgasificó y>se purgó tres veces con N2y a continuación, se agitó a 120°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron y se evaporaron. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (36 mg, 39% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 442,0; RMN 1H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 8,19 (s, 1H), 7,83 - 7,46 (m, 1H), 7,39 - 7,23 (m, 2H), 7,04>(s, 1H), 5,08 (dd,J= 5,6, 8,4 Hz, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 2H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,91 (t,J= 18,4 Hz, 3H), 1,18 (t,J= 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 126
(S)-N-(1H-lndol-6-il)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.<A una solución agitada de 1H-indol-6-amina (1,12 g, 8,47 mmoles) en THF (6 mL) se le añadió (Boc)2O (1,94>g, 8,90 mmoles) seguido de NaHCO3ac. sat. (6 mL) y la reacción se agitó a 30°C durante 18 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 20% en PE) para proporcionar 1H-indol-6-il-carbamato de terc-butilo (1,6 g, rendimiento de 77%)<en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+Na]+ 255,0; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 10,93 (s, 1H),>9,20 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,41 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,04 (dd,J =1,6, 8,4 Hz, 1H), 6,36 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H).
Etapa b.A una suspensión de NaOH (1,21 g, 30 mmoles) en DCM seco (7 mL) a -20°C en atmósfera de N2se le añadieron secuencialmente 1H-indol-6-ilcarbamato de terc-butilo (700 mg, 3,01 mmoles), TBAB (48 mg, 0,15 mmoles)<y cloruro de p-toluenosulfonilo (5,75 g, 30 mmoles). La mezcla resultante se agitó bajo N2 atmósfera a -20°C durante>3 h. A continuación, la mezcla se calentó lentamente hasta rt y se agitó durante 9 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (100 mL), se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10% en PE) para proporcionar (1-tosil-1H-indol-6-il)carbamato de terc-butilo (0,9 g, rendimiento de 77%) en forma de un sólido de<color blanco.>
m/z ES+ [M+Na]<+>409,1
Etapa c.A una solución de (1-tosil-1H-indol-6-il)carbamato de terc-butilo (0,9 g, 2,33 mmoles) en DMF (5 mL) se le añadió NaH (112 mg, 2,8 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral).) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (496 mg, 3,5 mmoles) a la mezcla y la reacción se agitó a 30°C durante 12 h. Al<finalizar, la mezcla se inactivó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas>se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar (1-tosil-1H-indol-6-il)carbamato de terc-butilmetilo (820 mg, rendimiento de 88%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa d.A una solución de (1-tosil-1H-indol-6-il)carbamato de terc-butilmetilo (820 mg, 2 mmoles) en dioxano (2 mL) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2 mL). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se evaporó. El residuo obtenido se trató con Na2CO3ac. sat. (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron para proporcionar N-metil-1-tosil-1H-indol-6-amina (600 mg, bruta) en forma de un aceite de<color amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.>
Etapa e.(i) A una solución de ácido (S)-2-oxooxazolidin-4-carboxílico (350 mg, 2,67 mmoles) y DMF (2 mg, 0,027 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (678 mg, 5,34 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se concentró para proporcionar cloruro de (S)-2-oxooxazolidin-4-carbonilo (399 mg, bruto) en forma de un sólido de color amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
<(ii) A una solución de N-metil-1-tosil-1H-indol-6-amina (600 mg, 2,00 mmoles) y TEA (404 mg, 4,00 mmoles) en DCM>(6 mL) se le añadió una solución de cloruro de (S)-2-oxooxazolidin-4-carbonilo (358 mg, 2,40 mmoles) en DCM (3 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25% en PE) para<proporcionar (S)-N-metil-2-oxo-N-(1-tosil-1H-indol-6-il)oxazolidin-4-carboxamida (500 mg, rendimiento de 42%) en>forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>414,0
Etapa f.A una solución de (S)-N-metil-2-oxo-N-(1-tosil-1H-indol-6-il)oxazolidin-4-carboxamida (200 mg, 0,48 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (151 mg, 0,63 mmoles), Pd2(dba)3(44 mg, 0,048 mmoles), XantPhos (56 mg,<0,097 mmoles) en dioxano (2 mL) se le añadió Cs2CO3 (315 mg, 0,97 mmoles). La mezcla se desgasificó y se purgó>3 veces con N2y a continuación, se agitó a 100°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 35% en PE) para proporcionar (S)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-2-oxo-N-(1-tosil-1H-indol-6-il)oxazolidin-4-carboxamida (160 mg,<rendimiento de 56%) en forma de un sólido de color blanco.>
m/z ES+ [M+H]<+>573,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,28 (s, 1H), 8,21 - 8,08 (m, 1H), 7,86 - 7,73 (m, 4H), 7,44 - 7,29 (m, 2H), 7,21 (br s, 2H), 6,85 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 5,04 (dd,J= 4,4, 9,2 Hz, 1H), 4,44 (dd,J= 4,4, 8,8 Hz, 1H), 4,09 (br t,J= 8,8 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,76 (br s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Etapa g.A una solución de (S)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-N-(1-tosil-1H-indol-6-il)oxazolidin-<4-carboxamida (100 mg, 0,17 mmoles) en DMF (1 mL) se le añadió CsF (53 mg, 0,35 mmoles). La mezcla se agitó a>100°C durante 12 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (20 mg, rendimiento de 27%) en forma de un sólido de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 419,3; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,26 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 - 7,44 (m, 1H),>7,39 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24 - 7,03 (m, 1H), 6,55 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 5,22 (dd,J= 4,4, 9,2 Hz, 1H), 4,50 (dd,J= 4,4, 9,2 Hz, 1H), 4,32 (t,J= 9,2 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Ejemplo 127
(S)-N-Metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo) oxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.<A una solución agitada de N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-amina (400 mg, 2,72 mmoles) en THF (5 mL) se>le añadió (Boc)2O (623 mg, 2,85 mmoles) seguido de Na2CO3sat. (3,46 g, 0,45 mL, solución ac. al 10%) y la reacción se agitó a 15°C durante 18 h y a 40°C durante 78 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar metil(1H-<pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamato de terc-butilo (440 mg, rendimiento de 77%) en forma de un sólido de color blanco.>
RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 11,57 (sa, 1H), 7,90 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,39 (t,J= 2,8 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,44 -6,38 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 1,44 (s, 9H)
Etapa b.A una suspensión de NaOH (712 mg, 17,79 mmoles) en DCM seco (5 mL) a -20°C en atmósfera de N2se le añadieron metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamato de terc-butilmetilo (440 mg, 1,78 mmoles), TBAB (28,7 mg,<0,089 mmoles) y cloruro de p-toluenosulfonilo (3,39 g, 17,79 mmoles) secuencialmente. La mezcla resultante se agitó>a -20°C durante 3 h y a continuación, a rt durante 9 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 15% en PE) para proporcionar metil(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamato de terc-butilmetilo (600 mg, rendimiento de 88%). en forma de un<sólido de color blanco.>
m/z ES+ [M+Na]<+>424,0
Etapa c.A una solución de metil(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamato de terc-butilo (600 mg, 1,49 mmoles) en dioxano (5 mL) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 mL). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se evaporó. El residuo obtenido se trató con Na2CO3sat. (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas<combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar N-metil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-amina>(420 mg, bruta) en forma de un aceite de color amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
m/z ES+ [M+H]<+>302,1
Etapa d.A una solución de ácido (S)-2-oxooxazolidin-4-carboxílico (201 mg, 1,53 mmoles) en MeCN (1 mL) se le añadió reactivo de Ghosez (Número CAS 26189-59-3; 372 mg, 2,79 mmoles) en MeCN. (1 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. A continuación, la mezcla se añadió gota a gota a una solución de N-metil-1-tosil-<1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-amina (420 mg, 1,39 mmoles), DIPEA (216 mg, 1,67 mmoles) en MeCN (3 mL) a 0°C. La>mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-50% en PE) para proporcionar (S)-N-metil-2-oxo-N-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxazolidin-4-carboxamida (70 mg, rendimiento de 12%) en forma de un sólido de color<blanco.>
m/z ES+ [M+H]<+>415,2
Etapa e.A una solución de 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)-piridina (42 mg, 0,17 mmoles), (S)-N-metil-2-oxo-N-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-oxazolidin-4-carboxamida (60 mg, 0,14 mmoles), Pd2(dba)3(13 mg, 0,014 mmoles) y XantPhos (17 mg, 0,029 mmoles) en dioxano (2 mL) se le añadió Cs2CO3(94 mg, 0,29 mmoles). La mezcla se<desgasificó y se purgó 3 veces con N2 y a continuación, se agitó a 80°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó>con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar (S)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-N-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxazolidin-4-carboxamida (40 mg, 43% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
<m/z ES+ [M+H]+ 574,0>
Etapa f.A una solución de (S)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-N-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)oxazolidin-4-carboxamida (30 mg, 0,047 mmoles) en THF (2 mL) se le añadió TBAF (1 M en THF, 0,24 mL). La mezcla se agitó a 10°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron.<El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (4,4 mg, rendimiento de 22%)>en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>420,0; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,23 (s, 1H), 8,16 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,46 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,56 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 5,18 (dd,J= 5,2, 8,4 Hz, 1H), 4,80 - 4,73 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,54 (s, 3H)
<Los ejemplos de la Tabla 7 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo>42.
Ejemplo 139
(2S,4S)-N-(3,4-Difluorofenil)-N-etil-4-(((3S,4R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)(metil)amino)-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
Una mezcla deEjemplo 131(30 mg, 0,057 mmoles), formaldehído (17 mg, 0,57 mmoles), ácido acético (0,3 mg,<0,0057 mmoles) y NaBH(OAc)3 (24 mg, 0,11 mmoles) en THF (2 mL) se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla>de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL). La capa orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (20 mg, rendimiento de 62%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]+ 543,2; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,41 (dd,J= 7,2, 9,6 Hz, 1H), 3,98 - 3,84 (m, 3H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,64 - 3,49 (m, 2H),<3,44 - 3,33 (m, 3H), 3,07 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,29 - 2,22 (m, 1H), 2,06 ->2,01 (m, 1H), 1,72 - 1,54 (m, 2H), 1,16 (t,J =7,2 Hz, 3H).
Los ejemplos de laTabla 8se prepararon utilizando métodos similares a los descritos en la síntesis delEjemplo 139.
Los ejemplos de laTabla 9se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la síntesis delEjemplo42.
Ejemplo 156
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.Una solución de NaOH (2,98 g, 74,51 mmoles) en agua (60 mL) se enfrió a 0°C y se trató lentamente con bromo (3,60 g, 22,54 mmoles) durante 30 minutos, dando como resultado una solución transparente de color amarillo.<Se añadió ácido (S)-4-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-oxobutanoico seco (Número CAS 2304-96-3; 6 g, 22,5>mmoles) en porciones durante 2 min. La solución transparente e incolora resultante se calentó a 55°C durante 3 h. Al finalizar, la mezcla se lavó con metil terc-butil éter (50 mL x 2). La fase acuosa se recogió y se ajustó a pH 1-2 con solución de HCl 6 M y a continuación, se agitó a 0°C durante 12 h. La mezcla se filtró y la torta de filtración se recogió y se secó para proporcionar ácido (S)-3-((benciloxi)carbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico (4,3 g, rendimiento 72%)<en forma de un sólido de color blanco.>
m/z ES+ [M+H]<+>265,0
Etapa b.Una solución de ácido (S)-3-((benciloxi)carbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico (500 mg, 1,89 mmoles), 3-cloro-4-fluoro-N-metilanilina (362 mg, 2,27 mmoles) y T3P (4,82 g, 7,57 mmoles, 50% en peso en EtOAc) en piridina (12 mL) se agitó a 100°C durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se evaporó y se purificó mediante HPLC<prep. para proporcionar 5-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (400>mg, 77% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>406,0
Etapa c.Una mezcla de 5-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-2-oxo-imidazolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (100 mg, 0,25 mmoles) y (Boc)2O (2 mL) se agitó a 60°C durante 2 h. Se añadió DMAP (3 mg, 0,025 mmoles) y la mezcla<se agitó a 60°C durante 4 h. Al finalizar, la mezcla se evaporó y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en>columna (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar 1-terc-butil 4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1,3-dicarboxilato de (S)-3-bencilo (150 mg, bruto) en forma de un aceite incoloro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
m/z ES+ [M+H]<+>506,2
Etapa d.<A una solución de 4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)-carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1,3-dicarboxilato de (S)-3->bencilo y 1-terc-butilo (140 mg, 0,17 mmoles) en MeOH (5 mL) se le añadió PtO2(3,8 mg, 0,017 mmoles). La mezcla se purgó 3 veces con H2y se agitó a 30°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se filtró, se lavó con MeOH (20 mL) y el producto filtrado se evaporó para proporcionar 4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (90 mg, bruto) en forma de un aceite de color amarillo claro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
m/z ES+ [M+H]<+>371,9
Etapa e.A una solución de 4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo<(90 mg, 0,24 mmoles), 2-bromo-6- Metil-4-(trifluorometil)-piridina (64 mg, 0,27 mmoles), Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024>mmoles), XantPhos (21 mg, 0,036 mmoles) en dioxano (1 mL) se le añadió Cs2CO3(158 mg, 0,48 mmoles). La mezcla se purgó 3 veces con N2y a continuación, se agitó a 100°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar 4-((3-cloro-4-<fluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2.-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo>(40 mg, rendimiento de 31%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>531,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,40 (s, 1H), 7,86 (dd,J= 2,4, 6,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,01 (dd,J= 4,0, 10,0 Hz, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,57 (s, 9H).
Etapa f.A una solución de 4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-<oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (30 mg, 0,057 mmoles) en dioxano (1 mL) se le añadió HCl/dioxano (4>M, 0,5 mL). La mezcla se agitó a 30°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (6,1 mg, rendimiento de 25%) en forma de un sólido de color blanquecino.
m/z ES+ [M+H]<+>430,8; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,35 (s, 1H), 7,80 (dd,J= 2,0, 6,4 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m,<1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 9,6 Hz, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,62 (s, 3H)>Ejemplo 157
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-etil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 156.
<m/z ES+ [M+H]+ 445,1; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,40 - 8,24 (m, 1H), 7,84 - 7,62 (m, 1H), 7,51 - 7,35 (m,>2H), 7,11 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 5,03 - 4,98 (m, 1H), 4,35 - 4,10 (m, 1H), 3,93 - 3,61 (m, 2H), 3,53 - 3,40 (m, 1H), 2,65 -2,52 (m, 3H)), 1,17 (dt,J= 4,8, 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 158
(S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución de metóxido de sodio (33,0 g, 611 mmoles) en MeOH (300 mL) se le añadió 3-cloro-2,4-difluoroanilina (10,0 g, 61 mmoles), seguido de formaldehído (2,75 g, 92 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante 12 h. Se añadió NaBH4(4,63 g, 122 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó, se trató con agua (200 mL) y se extrajo en EtOAc (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera<(200 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-1%>en PE) para proporcionar 3-cloro-2,4-difluoro-N-metilanilina (7,30 g, rendimiento de 65%) en forma de un aceite incoloro.
Etapa b.A una solución de ácido (S)-3-((benciloxi)carbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico (600 mg, 2,27 mmoles) en MeCN (5 mL) se le añadió reactivo de Ghosez (Número CAS 26189-59-3; 307 mg, 4,54 mmoles) en MeCN (5 mL)<gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h para obtener una solución transparente. La solución resultante>se añadió gota a gota a una solución de 3-cloro-2,4-difluoro-N-metilanilina (484 mg, 2,72 mmoles) y DIPEA (352 mg, 2,72 mmoles) en MeCN (5 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Al finalizar, la mezcla se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar 5-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (500 mg, rendimiento de 52%) en forma<de un sólido de color amarillo.>
Etapa c.Una mezcla de 5-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (500 mg, 1,18 mmoles), (Boc)2O (4,75 g, 21,76 mmoles) y DMAP (14 mg, 0,12 mmoles) se calentó a 60°C y se agitó durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)-carbamoil)-2-oxo-imidazolidin-1,3-dicarboxilato de (S)-3-<bencilo y 1-terc-butilo (500 mg, rendimiento de 81%) en forma de un sólido de color amarillo.>
Etapa d.A una solución de 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)-carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1,3-dicarboxilato de (S)-3-bencilo y 1-terc-butilo (400 mg, 0,76 mmoles) en THF (4 mL) se le añadió PtO2(40 mg, 0,18 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 1 h en atmósfera de H2(1,03 bar). Al finalizar, la mezcla se filtró, se lavó con MeOH (10 mL) y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-<2-oxo-imidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (250 mg, 84% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.>
Etapa e. A una solución de 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo (300 mg, 0,77 mmoles) en dioxano (5 mL) se le añadieron 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (222 mg, 0,92 mmoles), Pd2(dba)3(70 mg, 0,077 mmoles), XantPhos (44 mg, 0,077 mmoles) y Cs2CO3(752 mg, 2,31 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 h bajo atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (10 mL) y se<extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron>sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 20-30% en PE) para proporcionar 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-imidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butil (200 mg, rendimiento de 47%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa f.A una solución de 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-<oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (180 mg, 0,33 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió TFA (0,5 mL). La>mezcla se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 41% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>449,0; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,31 (s, 1H), 7,80 - 7,35 (m, 3H), 7,25 - 7,15 (m, 1H), 5,75 - 4,75 (m, 1H), 3,58 - 3,35 (m, 2H), 3,19 - 3,09 (m, 3H), 2,57 - 2,42 (m, 3H)
Ejemplo 159
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-(metilsulfonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución de (5S)-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-2-oxo-imidazolidin-1-carboxilato de bencilo<(180 mg, 0,44 mmoles) en THF (2 mL) se le añadió NaH (20 mg, 0,49 mmoles, 60% de dispersión en aceite mineral)>a 0°C y a continuación, se agitó durante 30 min bajo atmósfera de N2. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (56 mg, 0,49 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-100% en PE)<para proporcionar (5S)-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-3-metilsulfonil-2-oxo-imidazolidin-1-carboxilato de>bencilo (140 mg, rendimiento de 65%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M-43]<+>440,0; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,47 - 7,35 (m, 5H), 7,18 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 7,03 -6,89 (m, 1H), 5,40 - 5,28 (m, 1H), 5,24 - 5,12 (m, 1H), 4,64 - 4,52 (m, 1H)), 3,82 - 3,65 (m, 2H), 3,37 - 3,29 (m, 3H), 3,26 - 3,19 (m, 3H).
Etapa b.Una solución de (5S)-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-3-metilsulfonil-2-oxo-imidazolidin-1-<carboxilato de bencilo (120 mg, 0,25 mmoles) en TFA (1,2 mL) se agitó a 40°C durante 30 min. A continuación, se>concentró la mezcla de reacción. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar (4S)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-1-metilsulfonil-2-oxo-imidazolidin-4-carboxamida (25 mg, 29% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>350,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 7,64 (d,J =4,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 2H), 4,31 (dd,J= 4,8, 9,6 Hz, 1H), 3,92 (dd,J= 4,8, 9,6 Hz, 1H), 3,85 - 3,74 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,23 (s, 3H).
Etapa c.<Una mezcla de (4S)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-1-metilsulfonil-2-oxo-imidazolidin-4-carboxamida (23>mg, 0,066 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)-piridina (19 mg, 0,079 mmoles), Pd2(dba)3(6 mg, 0,007 mmoles), Xantphos (6 mg, 0,010 mmoles) y Cs2CO3(64 mg, 0,2 mmoles) en dioxano (2 mL) se desgasificó y se purgó 3 veces con N2y a continuación, se agitó a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (36 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de<un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]+ 509,1; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,31 (s, 1H), 7,84 (d, J = 4,0 Hz,>1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,09 (dd,J= 3,2, 9,6 Hz, 1H), 4,01 (dd,J= 3,2, 9,6 Hz, 1H), 3,95 - 3,86 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
Ejemplo 160
(4S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-hidroxipropil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución de (5S)-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-2-oxo-imidazolidin-1-carboxilato de bencilo (300 mg, 0,74 mmoles) en acetona (5 mL) se le añadieron Cs2CO3(482 mg, 1,48 mmoles) y 1-cloropropan-2-ona (2,44 g, 26,37 mmoles). A continuación, la mezcla se agitó a 60°C durante 15 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se<concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar (5S)-3-acetonil-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)->metil-carbamoil]-2-oxo-imidazolidin-1-carboxilato de bencilo (120 mg, 32% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>462,0
Etapa b.Una mezcla de (5S)-3-acetonil-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-metil-carbamoil]-2-oxo-imidazolidin-1-carboxilato de<bencilo (100 mg, 0,22 mmoles) en TFA (0,5 mL) y DCM (0,5 mL) se agitó a 30°C durante 12 h. Al finalizar, la mezcla>de reacción se concentró, se diluyó con una NaHCO3ac. sat. (100 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar (4S)-1-acetonil-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-2-oxo-imidazolidin-4-carboxamida. (50 mg, rendimiento de 68%) en forma de un aceite incoloro.
<m/z ES+ [M+H]+ 328,0>
Etapa c.Una mezcla de (4S)-1-acetonil-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-2-oxo-imidazolidin-4-carboxamida (40 mg, 0,12 mmoles), 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)-piridina (28 mg, 0,15 mmoles), Pd2(dba)3(11 mg, 0,012 mmoles), XantPhos (14 mg, 0,024 mmoles) y Cs2CO3(79 mg, 0,24 mmoles) en dioxano (1 mL) se desgasificó y se purgó 3 veces con N2y a continuación, se agitó a 100°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró, se concentró<y el residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 35% en PE) para proporcionar (4S)-1-acetonil-N-(3-cloro-4->fluoro-fenil)-N-metil-3-[6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-2-oxo-imidazolidin-4-carboxamida (42 mg, rendimiento 68%) en forma de un sólido de color pardo.
m/z ES+ [M+H]<+>487,0
Etapa d.Una mezcla de (4S)-1-acetonil-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N-metil-3-[6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-2-oxo-<imidazolidin-4-carboxamida (42 mg, 0,086 mmoles) y NaBH4 (9,8 mg, 0,26 mmoles) en MeOH (1 mL) se agitó a rt>durante 4 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (19 mg, rendimiento de 45%) en forma de un sólido de color amarillo. m/z ES+ [M+H]<+>489,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,37 (s, 1H), 7,81 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 7,50 -7,44 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,03 - 4,94 (m, 1H), 4,00 (dd,J= 6,4, 10,8 Hz, 1H), 3,73 - 3,57 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,29 -3,17 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,19 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 161
(S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-N-ciclopropil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución de 3-cloro-2,4-difluoroanilina (500 mg, 3,06 mmoles) y ácido acético (734 mg, 12,2 mmoles)<en MeOH (10 mL) se le añadió (1-etoxiciclopropoxi)-trimetil-silano (799 mg, 4,59 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo>durante 3 h. A continuación, se añadieron (1-etoxi-ciclopropoxi)-trimetil-silano (266 mg, 1,53 mmoles) y ácido acético (734 mg, 12,2 mmoles) y la mezcla se agitó en condiciones de reflujo durante 16 h más. Al finalizar, la mezcla se evaporó para proporcionar el compuesto 3-cloro-N-(1-etoxiciclopropil)-2,4-difluoroanilina (0,9 g, bruto) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa b.<A una solución de NaBH4 (107 mg, 2,83 mmoles) en THF (10 mL) a 5°C se le añadió BF3·Et2O (401 mg, 2,83>mmoles). La mezcla se agitó a 5°C durante 45 min. Se añadió 3-cloro-N-(1-etoxiciclopropil)-2,4-difluoroanilina (350 mg, 1,41 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 h más a 5°C. La reacción se calentó a rt y se agitó durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó<mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-100% en PE) para proporcionar 3-cloro-N-ciclopropil-2,4->difluoroanilina (0,2 g, rendimiento de 29% en dos etapas) en forma de un aceite de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>204,6
Etapa c.A una solución de ácido (S)-3-((benciloxi)carbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico (2 g, 7,57 mmoles) en DMF (20 mL) se le añadieron (bromometil)benceno (1,42 g, 8,33 mmoles) y DIPEA (2,93 g, 22,7 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron para proporcionar 2-oxoimidazolidin-1,5-dicarboxilato de (S)-dibencilo (3,0 g, bruto) en<forma de un sólido de color amarillo. m/z ES+ [M+H]+ 355,1; RMN 1H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,37 - 7,30 (m, 6H),>7,26 - 7,17 (m, 4H), 6,66 (s, 1H), 5,18 - 5,12 (m, 2H), 5,08 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 4,71 (dd,J= 3,6, 10,0 Hz, 1H), 3,64 (t,J= 10,0 Hz, 1H), 3,32 (dd,J= 3,6, 9,6 Hz, 1H).
Etapa d.A una solución de 2-oxoimidazolidin-1,5-dicarboxilato de (S)-dibencilo (3,0 g, 8,47 mmoles) en (Boc)2O (36,95 g, 169,3 mmoles) se le añadió DMAP (1,03 g, 8,47 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se agitó a 60°C<durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Las>capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 2-25% en PE) para proporcionar 2-oxoimidazolidin-1,3,4-tricarboxilato de (S)-3,4-dibencilo y 1-terc-butilo (2,0 g, rendimiento 52%) en forma de un aceite de color amarillo. m/z ES+ [M+H]<+>455,2; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,41 - 7,29 (m, 10H), 5,25 (s, 2H), 5,17 (d,J= 2,8 Hz, 2H),<4,71 - 4,65 (m, 1H), 3,95 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 3,2, 11,2 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H).>
Etapa e.A una solución de 2-oxoimidazolidin-1,3,4-tricarboxilato de (S)-3,4-dibencilo y 1-terc-butilo (2,0 g, 4,40 mmoles) en MeOH (30 mL) se le añadió Pd/C (0,2 g, 10% de carga sobre carbono activado). La mezcla resultante se purgó tres veces con H2y a continuación, se agitó durante 12 h en atmósfera de H2(1,03 bar) a 30°C. Al finalizar, la mezcla se filtró y el producto filtrado se evaporó para proporcionar ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-oxoimidazolidin-<4-carboxílico (0,75 g, rendimiento de 74%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]+ 230,2; RMN 1H (400>M Hz, DMSO-d6) δ ppm 13,73 - 12,82 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,11 (dd,J= 4,0, 10,0 Hz, 1H), 3,95 (t,J=10,0 Hz, 1H), 3,70 (dd,J= 4,0, 10,4 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).
Etapa f.A una solución de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico (376 mg, 1,64 mmoles) en MeCN (2 mL) se le añadió reactivo de Ghosez (Número CAS 26189-59-3; 437 mg, 3,27 mmoles) gota a gota a 0°C.<La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. A continuación, se añadieron 3-cloro-N-ciclopropil-2,4-difluoroanilina (300 mg,>1,47 mmoles) y N,N-dimetilpiridin-2-amina (240 mg, 1,96 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(ciclopropil)carbamoil)-2-<oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, rendimiento de 7%) en forma de un aceite de color amarillo.>
Etapa g.Una solución de 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(ciclopropil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (80 mg, 0,19 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)-piridina (46 mg, 0,19 mmoles), Pd2(dba)3(17 mg, 0,019 mmoles), Cs2CO3(188 mg, 0,58 mmoles) y XantPhos (11 mg, 0,019 mmoles) en dioxano (2 mL) se desgasificó y se purgó tres veces con N2y a continuación, se agitó a 80°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se<inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con>salmuera (10 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)-(ciclopropil)carbamoil)-3-(6-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, rendimiento de 72%) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa h.Una solución de 4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(ciclopropil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-<oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0,17 mmoles) en TFA (308 mg, 2,70 mmoles) y DCM (2 mL)>se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en agua (2 mL), se ajustó a pH 8-9 mediante una solución sat. de Na2CO3y se extrajo adicionalmente con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-50% en PE) para proporcionar el compuesto del título (12,4 mg,<rendimiento de 15%) en forma de un sólido de color amarillo. m/z ES+ [M+H]+ 475,2; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ>ppm 8,39 - 8,29 (m, 1H), 7,38 - 7,14 (m, 2H), 7,10 - 7,07 (m, 1H), 6,19 -6,15 (m, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,57 - 3,44 (m, 2H), 2,57 - 2,51 (m, 3H), 1,10 - 0,46 (m, 4H).
Ejemplo 162
(2S,3S,4S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-3,4-dihidroxi-N-(metil-d3)-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
<El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 70, utilizando (3aS,4S,6aS)-N-(3-cloro-2,4->difluorofenil)-2,2-dimetil-N-(metil-d3)-5-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-6-oxotetrahidro-4H-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida, que se preparó de manera similar alEjemplo 69,utilizando yoduro de metil-d3 en la etapa d. m/z ES+ [M+H]<+>483,0; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,40 - 8,35 (m, 1H), 7,87 - 7,65 (m, 1H), 7,34 - 7,15 (m, 2H), 5,16 -5,01 (m, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 2H), 2,63 -2,55 (m, 3H).
Ejemplo 163
(2S,3S,4S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3,4-dihidroxi-N-(metil-d3)-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 70,utilizando (3aS,4S,6aS)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-<2,2-dimetil-N-(metil-d3)-5-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-6-oxotetrahidro-4H-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4->carboxamida, que se preparó de manera similar alEjemplo 69,utilizando 3-cloro-4-fluoroanilina en la etapa a y yoduro de metilo-d3 en la etapa d. m/z ES+ [M+H]<+>465,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,43 (s, 1H), 7,85 - 7,84 (m, 1H), 7,65 - 7,63 (m, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,15 - 5,13 (m, 1H), 4,27 - 4,26 (m, 1H), 4,23 - 4,20 (m, 1H), 2,65 (s, 3H).
Ejemplo 164
(2S,3S,4S)-N-(5-Cloro-2,4-difluorofenil)-3,4-dihidroxi-N-(metil-d3)-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
paso a<. A una solución de 5-cloro-2,4-difluoroanilina (2,00 g, 12,2 mmoles) en dioxano (10 mL) y agua (10 mL) se le>añadió (Boc)2O (5,34 g, 24,5 mmoles) y NaHCO3(4,11 g, 48,9 mmoles). La mezcla se agitó a 40°C durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío, a continuación, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 3-5% en PE) para proporcionar<(5-cloro-2,4-difluorofenil)carbamato de terc-butilo (1,00 g, rendimiento de 31%) en forma de un sólido de color blanco.>RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 9,21 (s, 1H), 7,82 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,55 (dd,J= 9,6, 10,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H).
Etapa b.A una solución de (5-cloro-2,4-difluorofenil)carbamato de terc-butilo (900 mg, 3,41 mmoles) en DMF (9 mL) se le añadió en porciones NaH (205 mg, 5,12 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) bajo N2a 0°C y la mezcla<se agitó a 0°C durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota yoduro de metilo-d3 (594 mg, 4,10 mmoles) y la>mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL x 3), se secaron y se evaporaron para proporcionar (5-cloro-2,4-difluorofenil)(metil-d3)carbamato de terc-butilo (990 mg, bruto) en forma de un aceite incoloro.
<m/z ES+ [M-55]+ 225,0>
Etapa c.Una solución de (5-cloro-2,4-difluorofenil)(metil-d3)carbamato de terc-butilo (990 mg, 3,53 mmoles) y TFA (3,08 g, 27,0 mmoles) se agitó a rt durante 30 minutos. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con DCM (15 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL x 2), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 3-5% en PE) para proporcionar<5-cloro-2,4-difluoro-N-(metil-d3)anilina (490 mg, rendimiento de 77%) en forma de un aceite incoloro.>
m/z ES+ [M+H]<+>181,1
Etapas d-f.El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 65, utilizando 5-cloro-2,4-difluoro-N-(metil-d3)anilina. m/z ES+ [M+H]<+>483,1; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 - 8,18 (m, 1H), 7,97 - 7,55 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 5,67 - 5,54 (m, 2H), 5,18 - 4,83 (m, 1H), 4,47 - 4,23 (m, 1H), 4,00 - 3,96 (m, 1H), 2,62 - 2,48<(m, 3H).>
Ejemplo 165
(2S,3S,4S)-N-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3,4-dihidroxi-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
<El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 70, utilizando 4-cloro-2-fluoroanilina (Número CAS>57946-56-2). m/z ES+ [M+H]<+>462,0; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,43 - 8,37 (m, 1H), 7,90 - 7,65 (m, 1H), 7,55 (dd,J =2,0, 9,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 5,88 - 5,03 (m, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 2H), 3,68 - 3,24 (m, 3H), 2,67 - 2,55 (m, 3H).
Ejemplo 166
(2S,3S,4S)-3,4-Dihidroxi-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxoN-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a. A una solución delIntermedio 5(200 mg, 0,99 mmoles) en MeCN (0,5 mL) se le añadió reactivo de Ghosez (Número CAS 26189-59-3; 120 mg, 0,89 mmoles) gota a gota a 0°C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 0°C<durante 30 min. A continuación, se añadió la mezcla a una solución de N-metil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-amina>(Ejemplo 127, etapas a-c; 240 mg, 0,8 mmoles) y N,N-dimetilpiridin-2-amina (146 mg, 1,19 mmoles) en MeCN (0,5 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h bajo atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar (3aS,4S,6aS)-N,2,2-trimetil-6-oxo-N-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)tetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (435 mg, 90% de rendimiento) en<forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]+ 485,1; RMN 1H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 8,04 - 7,95 (m, 3H), 7,83>(d,J= 4,0 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,89 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
Etapa b.Una mezcla de (3aS,4S,6aS)-N,2,2-trimetil-6-oxo-N-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)tetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (200 mg, 0,41 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (139 mg, 0,58<mmoles), Pd2(dba)3 (38 mg, 0,041 mmoles), XantPhos (48 mg, 0,083 mmoles) y K2CO3 (114 mg, 0,83 mmoles) en>dioxano (0,5 mL) se desgasificó y se purgó 3 veces con N2, y a continuación, la mezcla se agitó a 100°C durante 12 h bajo atmósfera N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (6 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-50% en PE) para proporcionar (3aS,4S,6aS)-N,2,2-trimetil-5-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-oxo-N-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)tetrahidro-3aH-<[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (230 mg, rendimiento 87%) en forma de un sólido de color amarillo.>
m/z ES+ [M+H]<+>644,2
Etapa c.A una solución de (3aS,4S,6aS)-N,2,2-trimetil-5-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-oxo-N-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)tetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (0,16 g, 0,25 mmoles) en THF (1 mL) se le añadió TBAF (1 M en THF, 1,24 mmoles). La mezcla resultante se agitó a rt durante 3 h. Al finalizar, la mezcla de<reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con agua (5 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se>evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar (3aS,4S,6aS)-N,2,2-trimetil-5-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-oxo-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)tetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (50 mg, 41% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>490,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,33 (s, 1H), 8,06 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 6,47 (d,J= 3,2 Hz,<1H), 5,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,41 (s, 3H),>1,36 (s, 3H).
Etapa d.A una solución de (3aS,4S,6aS)-N,2,2-trimetil-5-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-oxo-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)tetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (25 mg, 0,051 mmoles) en DCM (0,5 mL) se le añadió BCl3(1 M en tolueno, 0,1 mmoles) a 0°C. La mezcla se calentó lentamente a rt y se agitó a rt durante 5 h. Al<finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat. (10 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas>orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (10 mg, rendimiento de 46%) en forma de un sólido de color amarillo. m/z ES+ [M+H]<+>450,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,33 (s, 1H), 8,14 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,57 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 5,18 - 5,09 (m, 1H), 4,60 - 4,53 (m, 1H), 4,27 (d,J =6,4 Hz,<1H), 3,42 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).>
Ejemplo 167
(2S,3S,4S)-3,4-Dihidroxi-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.<A una solución de (3aS,6S,6aS)-N,2,2-trimetil-5-[6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-4-oxo-N-(1H-pirrolo[2,3->b]piridin-6-il)-6,6a-dihidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-6-carboxamida (Ejemplo 166,etapas a-c; 100 mg, 0,20 mmoles) y Cs2CO3(200 mg, 0,61 mmoles) en DMF (2 mL) se le añadió yoduro de metilo (35 mg, 0,25 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron.<El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 35% en PE) para proporcionar (3aS,6S,6aS)-N,2,2-trimetil-N-(1->metilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5-[6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-4-oxo-6,6a-dihidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-6-carboxamida (15 mg, rendimiento de 15%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>504,4
Etapa b.A una solución de (3aS,6S,6aS)-N,2,2-trimetil-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5-[6-metil-4-(trifluorometil)-<2-piridil]-4-oxo-6,6a-dihidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-6-carboxamida (15 mg, 0,03 mmoles) en DCM (2 mL) se le>añadió BCl3(1 M, 0,06 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a rt durante 5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3ac. sat. (10 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (1,2 mg, rendimiento de 8%) en forma de un sólido de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 464,3; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,36 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H),>7,40 - 7,33 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,58 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,30 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
Ejemplo 168
(2S,3S,4S)-3,4-Dihidroxi-N-metil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
paso a<. A una mezcla de 1-metil-1H-indazol-6-amina (0,3 g, 2,04 mmoles) y metóxido de sodio (1,10 g, 20,4 mmoles)>en MeOH (5 mL) se le añadió formaldehído (104 mg, 3,06 mmoles) a rt. La mezcla se agitó a rt durante 16 h. A continuación, se añadió NaBH4(154 mg, 4,08 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (10 mL) y a continuación, se extrajo con DCM (20 mL × 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron para proporcionar N,1-dimetil-<1H-indazol-6-amina (0,3 g, rendimiento de 74%) en forma de un sólido de color amarillo que se utilizó directamente en>la siguiente etapa.
RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,38 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,43 (dd,J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,86 (d,J= 5,2 Hz, 3H).
Etapas b-d.El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 65,utilizando N,1-dimetil-1H-indazol-6-<amina. m/z ES+ [M+H]+ 464,2; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,41 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H),>7,85 (s, 1H), 7,46 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,18 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Ejemplo 169
(2S,3S,4S)-3,4-Dihidroxi-N-metil-N-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.A una solución de 6-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina (Número CAS 959992-62-2; 2,0 g, 9,3 mmoles) en DMF (20 mL) se le añadió en porciones NaH (409 mg, 10 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) a<0°C. A continuación, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (1,58 g, 11,2 mmoles) y la>mezcla se agitó a 0°C durante 1,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-25% en PE) para proporcionar 6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina (1,5 g, rendimiento de 70%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 8,04 (s, 1H), 6,77 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,31 - 4,14 (m, 2H),<3,48 - 3,39 (m, 2H), 3,19 - 3,06 (m, 3H).>
Etapa b. Una mezcla de 6-bromo-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina (1,0 g, 4,37 mmoles), MeNH2(2 M, 43,7 mmoles), BrettPhos (466 mg, 0,87 mmoles), BrettPhos-Pd-G2 (234 mg, 0,44 mmoles) y LiHMDS (1 M, 13,1 mmoles) en THF (1 mL) se desgasificó y se purgó 3 veces con N2, y a continuación, la mezcla se agitó a 60°C durante 2 h bajo atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía<en columna (EtOAc al 10-50% en PE) para proporcionar N,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-amina.>
(550 mg, rendimiento de 70%) en forma de un aceite de color pardo.
m/z ES+ [M+H]<+>180,0
Etapas c-e.El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 65,utilizando N,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-amina. m/z ES+ [M+H]<+>482,1; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,22 (s, 1H), 7,37<(s, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,05 - 5,00 (m, 1H), 4,34 - 4,30 (m, 1H), 4,29 - 4,26 (m, 1H),>4,25 - 4,20 (m, 2H), 3,50 - 3,45 (m, 2H)), 3,13 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 170
(2S,3S,4S)-N-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidroxi-N-metil-1-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.A una solución de 5-fluoro-6-metilpiridin-2-amina (1 g, 7,93 mmoles) en MeOH (10 mL) se le añadieron metóxido de sodio (4,28 g, 79,3 mmoles) y formaldehído (476 mg, 16,0 mmoles). La mezcla se agitó a 40°C durante 16 h. A continuación, se añadió NaBH4(900 mg, 23,8 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (50 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas<orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se>purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-15% en PE) para proporcionar 5-fluoro-N,6-dimetilpiridin-2-amina (950 mg, rendimiento de 74%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,23 (t,J= 9,2 Hz, 1H), 6,28 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 6,24 (dd,J= 2,8, 8,8 Hz, 1H), 2,71 (d,J= 4,8 Hz, 3H), 2,24 (d,J= 3,2 Hz, 3H).
Etapa b.<A una solución del Intermedio 5 (120 mg, 0,60 mmoles) en MeCN (2 mL) se le añadió reactivo de Ghosez>(Número CAS 26189-59-3; 87 mg, 0,65 mmoles) en MeCN (2 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. A continuación, la mezcla se añadió gota a gota a una solución de 5-fluoro-N,6-dimetilpiridin-2-amina (100 mg, 0,71 mmoles) y N,N-dimetilpiridin-2-amina (87,2 mg, 0,71 mmoles) en MeCN (2 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Al finalizar, la reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. seguido de<TLC prep. (MeOH al 10% en EtOAc) para proporcionar (3aS,4S,6aS)-N-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-N,2,2-trimetil-6->oxotetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (100 mg, rendimiento de 48%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>324,0
Etapa c.A una solución de (3aS,4S,6aS)-N-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-N,2,2-trimetil-6-oxotetrahidro-3aH-<[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (80 mg, 0,24 mmoles) y 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (77 mg, 0,32>mmoles) en dioxano (2 mL), se le añadieron Pd2(dba)3(23 mg, 0,025 mmoles), XantPhos (29 mg, 0,050 mmoles) y K2CO3(68 mg, 0,50 mmoles). La mezcla se desgasificó y se purgó 3 veces con N2, y a continuación, se agitó a 100°C durante 2 h bajo atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante TLC prep. (MeOH al 10% en EtOAc) para proporcionar (3aS,4S,6aS)-N-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-<N,2,2-trimetil-5-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-oxotetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (100>mg, 81% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>483,1
Etapa d.Una solución de (3aS,4S,6aS)-N-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-N,2,2-trimetil-5-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-oxotetrahidro-3aH-[1,3]dioxol[4,5-c]pirrol-4-carboxamida (50 mg, 0,085 mmoles) en HCl/MeOH (4 M, 0,5 mL) se agitó a rt. durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó dos veces mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (10,7 mg, rendimiento de 28%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>443,1; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 8,47(s, 1H), 7,57 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd,J= 3,2, 8,8<Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,40 - 5,27 (m, 1H), 5,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,42 - 4,23 (m, 2H), 3,45>(s, 3H), 2,58 (d,J= 2,8 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H).
LosEjemplos 171 y 172se pueden encontrar en la Tabla 6.
Ejemplo 173
(S)-N-(3-Cloro-4-ciclopropilfenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Una mezcla delEjemplo 172(150 mg, 0,30 mmoles), ácido ciclopropilborónico (34 mg, 0,40 mmoles), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(25 mg, 0,030 mmoles) y K2CO3(84 mg, 0,61 mmoles) en dioxano (1,0 mL) y agua (0,2 mL) se agitó a 100°C durante 2 h en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El<residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar el compuesto del título (53 mg,>rendimiento de 38%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>454,0; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (s, 1H), 7,65 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (dd,J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,98 (dd,J= 3,2, 9,2 Hz, 1H), 4,59 (dd,J= 3,2, 9,2 Hz, 1H), 4,34 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 1,09 - 1,01 (m, 2H), 0,80 - 0,72 (m, 2H)Ejemplo 174
(S)-N-(1H-lndazol-6-il)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una mezcla de 1H-indazol-6-amina (1 g, 7,51 mmoles) y formaldehído (338 mg, 11,3 mmoles) en MeOH (25 mL) se le añadió metóxido de sodio (4,06 g, 75,10 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 16 h. A continuación,<se añadió NaBH4 (568 mg, 15,0 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante 4 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se>inactivó con NH4Cl ac. sat. (20 mL) y se extrajo con DCM (50 mL × 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar N-metil-1H-indazol-6-amina (0,3 g, rendimiento de 18%) en forma de un sólido de color amarillo. m/z ES+ [M+H]<+>148,2
Etapa b.<A una mezcla de N-metil-1H-indazol-6-amina (0,1 g, 0,68 mmoles) y 3,4-dihidro-2H-pirano (86 mg, 1,02>mmoles) en THF (2 mL) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (23 mg, 0,14 mmoles). A continuación, la mezcla se agitó a 40°C durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-amina (20 mg, rendimiento de 11%) en forma de un sólido de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 232,0>
Etapa c.A una mezcla de N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-amina (20 mg, 0,086 mmoles) y ácido (4S)-2-oxooxazolidin-4-carboxílico (17 mg, 0,13 mmoles) en piridina (0,5 mL) se le añadió T3P (165 mg, 0,26 mmoles, 50% en peso en EtOAc). La mezcla se agitó a rt durante 5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (3 mL) y se extrajo con EtOAc (5 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mL x 2), se secaron sobre<Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar (4S)-N-metil-2-oxo->N-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)oxazolidin-4-carboxamida (20 mg, 62% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>345,1
Etapa d.A una mezcla de (4S)-N-metil-2-oxo-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)oxazolidin-4-carboxamida<(20 mg, 0,058 mmoles) y 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (21 mg, 0,087 mmoles) en dioxano (0,5 mL), se le>añadió Pd2(dba)3(5,3 mg, 0,0058 mmoles), XantPhos (6,7 mg, 0,012 mmoles) y K2CO3(16 mg, 0,12 mmoles) bajo atmósfera de N2. A continuación, la mezcla se agitó a 100°C durante 4 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (5 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-<50% en PE) para proporcionar (4S)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)->1H-indazol-6-il)oxazolidin-4-carboxamida (20 mg, rendimiento de 55%) en forma de un sólido de color amarillo. m/z ES+ [M+H]<+>504,3
Etapa e.Una mezcla de (4S)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)oxazolidin-4-carboxamida (20 mg, 0,040 mmoles) en HCl/MeOH (1 mL) se agitó a rt durante 5 h. Al finalizar,<la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el>compuesto del título (4,0 mg, rendimiento de 24%) en forma de un sólido de color blanquecino.
m/z ES+ [M+H]<+>420,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,28 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 5,25 - 5,17 (m, 1H)), 4,61 - 4,52 (m, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Ejemplo 175
(S)-N-(6-Aminopiridin-2-il)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una mezcla de metóxido de sodio (3,88 g, 71,9 mmoles) en MeOH (60 mL) se le añadieron 6-nitropiridin-2-amina (1 g, 7,19 mmoles) y formaldehído (324 mg, 10,8 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 h. A continuación, se añadió NaBH4(544 mg, 14,4 mmoles) y la mezcla se agitó a 50°C durante 16 h. Al finalizar, la mezcla<se concentró, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se>lavaron con salmuera (60 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25-50% en PE) para proporcionar N-metil-6-nitropiridin-2-amina (500 mg, rendimiento de 45%) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa b.A una solución de ácido (S)-2-oxooxazolidin-4-carboxílico (100 mg, 0,76 mmoles) en MeCN (1 mL) se le<añadió reactivo de Ghosez (Número CAS 26189-59-3; 204 mg, 1,53 mmoles) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción>se agitó a 0°C durante 30 min. A continuación, la mezcla se añadió a una solución de N-metil-6-nitropiridin-2-amina (129 mg, 0,84 mmoles) y N,N-dimetilpiridin-2-amina (112 mg, 0,92 mmoles) en MeCN (1 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h bajo atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla se concentró y se purificó mediante TLC prep. (100% EtOAc) para proporcionar (S)-N-metil-N-(6-nitropiridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (100 mg, 49% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 267,1>
Etapa c.A una solución de (S)-N-metil-N-(6-nitropiridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (80 mg, 0,30 mmoles) y 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (79 mg, 0,33 mmoles) en dioxano (2 mL), se le añadieron K2CO3(124 mg, 0,90 mmoles), Pd(dba)2(17 mg, 0,030 mmoles) y XantPhos (17,4 mg, 0,030 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 h bajo atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (2 mL x<3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron.>El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar (S)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(6-nitropiridin)-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida (100 mg, 78% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>426,1
Etapa d.<A una solución de (S)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(6-nitropiridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4->carboxamida (80 mg, 0,19 mmoles) en EtOH (1 mL) se le añadió Pd sobre carbono activado (8 mg, 10% en peso). La mezcla se agitó a rt durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno (1,03 bar). Al finalizar, se filtró la mezcla de reacción. El producto filtrado se concentró a vacío y se purificó adicionalmente mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (11,6 mg, 14% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
<m/z ES+ [M+H]+ 396,1; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,12 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,56>(d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,37 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,25 - 5,20 (m, 1H), 4,80 (t,J= 9,6 Hz, 1H), 4,55 - 4,46 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 176
(S)-N-Metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil) piridin-2-il)-N-(6-(metilamino) piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.a una solución delEjemplo 175(40 mg, 0,10 mmoles) en DCM (1 mL) se le añadieron TEA (31 mg, 0,30 mmoles) y (Boca)2O (33 mg, 0,15 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a dt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla se concentró y se purificó mediante TLC prepa. (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar (6-(N-metil-3-(6-metil-4-<(trifluorometil)piridin)-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamido)piridin-2-il)carbamato de (S)-terc-butil (20 mg, 40% de>rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>496,3
Etapa b.A una solución de (6-(N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamido)piridin-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (20 mg, 0,040 mmoles) en THF (1 mL) se le añadio NaH (2,4 mg, 0,061 mmoles,<dispersión al 60% en aceite mineral) a 0°C en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. A>continuación, se añadió yoduro de metilo (8,6 mg, 0,061 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante 1 h en una atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (2 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar metil(6-(N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamido)piridin-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (20 mg, rendimiento de 97%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>510,2
Etapa c.<A una solución de metil(6-(N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4->carboxamido)piridin-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (20 mg, 0,039 mmoles) en DCM (1 mL) se le añadió TFA (0,1 mL). La mezcla se agitó a rt durante 1 h.
Al finalizar, la mezcla se concentró y se purificó dos veces mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (2 mg, 11% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 410,3; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,11 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,87>-6,61 (m, 1H), 6,56 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,38 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,23 (dd,J= 4,0, 9,2 Hz, 1H), 4,72 (t,J= 9,2 Hz, 1H), 4,55 (dd,J= 4,0, 8,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Ejemplo 177
(S)-N-(6-(Dimetilamino)piridin-2-il)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxooxazolidin-4-carboxamida
A una solución deEjemplo 175(80 mg, 0,20 mmoles), formaldehído (30 mg, 1,01 mmoles) y NaBH3A CN (38 mg, 0,61 mmoles) en THF (1 mL) se le añadió ácido acético (1,05 g, 17,5 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto<del título (32 mg, rendimiento de 37%) en forma de un sólido de color amarillo.>
m/z ES+ [M+H]<+>424,1; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,10 (s, 1H), 7,68 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,65 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 6,59 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,25 - 5,15 (m, 1H), 4,67 - 4,53 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,04 (s, 6H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 178
(S)-N-Metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-N-(quinolin-7-il)oxazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución de metóxido de sodio (3,75 g, 69,4 mmoles) en MeOH (40 mL) se le añadió quinolin-7-amina (1 g, 6,94 mmoles). A continuación, se añadió formaldehído (312 mg, 10,4 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 12 h. A continuación, se añadió NaBH4(525 mg, 13,9 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante 5 h. Al finalizar, la<mezcla de reacción se ajustó a pH 8 mediante una solución ac. de HCl, a continuación, se filtró y se concentró. El>residuo se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 10% en DCM) y se purificó adicionalmente mediante HPLC prep. para proporcionar N-metilquinolin-7-amina (800 mg, rendimiento de 73%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,62 (dd,J= 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (dd,J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 7,01 (dd,J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 6,36 (q,J= 5,2 Hz, 1H), 2,80 (d,J= 5,2 Hz, 3H).
Etapa b.A una solución agitada de ácido (4S)-2-oxooxazolidin-4-carboxílico (110 mg, 0,84 mmoles) en MeCN (1 mL)<se le añadió reactivo de Ghosez (Número CAS 26189-59-3; 112 mg, 0,84 mmoles) en MeCN (0,5 mL) gota a gota a>0°C. La suspensión se agitó a 0°C durante 30 min para obtener una solución transparente. La solución resultante se añadió gota a gota a una solución de N-metilquinolin-7-amina (159 mg, 1,01 mmoles), N,N-dimetilpiridin-2-amina (123 mg, 1,01 mmoles) en MeCN (0,5 mL) a 0° C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOH al 5% en EtOAc) para proporcionar (S)-N-metil-2-oxo-<N-(quinolin-7-il)oxazolidin-4-carboxamida (120 mg, rendimiento de 53%) en forma de un aceite de color amarillo.>m/z ES+ [M+H]<+>272,1
Etapa c.Una mezcla de (4S)-N-metil-2-oxo-N-(7-quinolil)oxazolidin-4-carboxamida (110 mg, 0,40 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (146,0 mg, 0,60 mmoles), K2CO3(112 mg, 0,80 mmoles), Pd2(dba)3(37 mg, 0,040 mmoles) y XantPhos (47 mg, 0,080 mmoles) en dioxano (2 mL) se desgasificó y se purgó 3 veces con N2, y a<continuación, la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h bajo atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró>y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25-50% en PE) y se purificó adicionalmente mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (61 mg, rendimiento de 35%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>431,0; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 9,08 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 8,63 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 8,30 -<8,20 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,71 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 4,42 ->4,30 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
Ejemplo 179
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-isopropil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.Una mezcla de 3-cloro-4-fluoroanilina (500 mg, 3,43 mmoles), 2-yodopropano (2,92 g, 17,1 mmoles) y K2CO3(1,42 g, 10,3 mmoles) en DMF (2 mL) se agitó a 60°C durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL x 2), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-95% en PE)<para proporcionar 3-cloro-4-fluoro-N-isopropilanilina (470 mg, rendimiento de 73%) en forma de un aceite de color>amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>188,6
Etapas b-d.Siguiendo el procedimiento descrito para elEjemplo 161, etapas f-h.
m/z ES+ [M+H]<+>459,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,48 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,81 (dd,J= 2,4, 6,4 Hz, 0,5 H),<7,66 - 7,60 (m, 0,5 H), 7,57 - 7,45 (m, 1 H), 7,45 - 7,40 (m, 0,5 H), 7,35 - 7,27 (m, 0,5 H), 7,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,82>- 4,75 (m, 2H), 3,50 - 3,37 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (d,J =14,8 Hz, 3H), 1,16 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 1,08 (d,J= 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 180
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-(2-(metilsulfonil)etil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
<A una solución del Ejemplo 156 (100 mg, 0,23 mmoles) en DMF (1 mL) se le añadió en porciones NaH (27 mg, 0,69>mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 30 min y a continuación, se añadió 1-bromo-2-metilsulfoniletano (86 mg, 0,46 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 10,5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (0,2 mL). El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (47 mg, rendimiento de 38%) en forma de un sólido de color blanco.
<m/z ES+ [M+H]+ 537,1; RMN 1H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 8,39 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,00 (s,>1H), 4,98 (dd,J= 4,8, 9,2 Hz, 1H), 3,85 - 3,67 (m, 2H), 3,59 - 3,43 (m, 3H), 3,36 - 3,26 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 181
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-(N,N-dimetilsulfamoil)etil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
A una solución delEjemplo 156(100 mg, 0,23 mmoles) en DMF (1 mL) se añadió NaH (28 mg, 0,70 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadióN,N-dimetiletenosulfonamida (Número CAS 7700-07-4; 38 mg, 0,28 mmoles) y la mezcla se agitó a rt durante 1 h. Al<finalizar, se añadieron EtOAc (10 mL) y agua (10 mL) a la mezcla de reacción y se separaron. La fase acuosa se>extrajo con EtOAc (10 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (21 mg, rendimiento de 15%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>566,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,33 (s, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,45<(t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,97 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,85 - 4,80 (m, 2H), 3,77 - 3,67 (m, 2H), 3,64 - 3,56 (m, 2H),>3,28 (s, 3H), 2,88 (s, 6H), 2,60 (s, 3H).
Los ejemplos de laTabla 10se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la síntesis delEjemplo 180, utilizando elEjemplo 156o elEjemplo 158.
Ejemplo 187
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-(2-(metilsulfonamido)etil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.<A una solución del Ejemplo 156 (30 mg, 0,070 mmoles) y N-(2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (23 mg,>0,10 mmoles) en DMF (0,7 mL) se le añadió Cs2CO3(68 mg, 0,21 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 3 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (5 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (6 mL) y salmuera (6 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc) para proporcionar (2-(4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-<metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (33 mg, 72% de rendimiento)>en forma de un aceite de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>574,3
Etapa b.A una solución de (2-(4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (31 mg, 0,047 mmoles) en DCM (0,5 mL) se le añadió TFA (0,05<mL). La mezcla se agitó a rt durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con Na2CO3 ac. sat. (5 mL) y>a continuación, se extrajo con EtOAc (5 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (8 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron para proporcionar (S)-1-(2-aminoetil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (24 mg, bruta) en forma de un aceite de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 474,3>
EtapaC. A una solución de (S)-1-(2-aminoetil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (24 mg, 0,051 mmoles) en DCM (1 mL) se le añadieron TEA (15 mg, 0,15 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (9 mg, 0,076 mmoles) en DCM (0,5 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar un residuo. El residuo se purificó<mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (11 mg, rendimiento de 39%) en forma de un sólido>de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>552,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,36 (s, 1H), 7,82 (dd,J= 1,6, 6,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,47 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,00 (dd,J= 6,0, 8,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 3,45 - 3,37 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 188
(S)-1-(Azetidin-3-ilmetil)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.<Una mezcla del Ejemplo 158 (70 mg, 0,16 mmoles), 3-(bromometil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (47>mg, 0,19 mmoles) y Cs2CO3(152 mg, 0,47 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Al finalizar, se añadieron EtOAc (20 mL) y agua (20 mL) a la mezcla de reacción bruta y se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar 3-((4-((3-cloro-2,4-difluoro-fenil)(metil)carbamoil)-3-(6-<metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)-metil)-azetidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (90 mg,>rendimiento de 93%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>618,2
Etapa b.A una solución de 3-((4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)azetidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (80 mg, 0,13 mmoles) en DCM (4 mL) se le añadió<TFA (1,54 g, 13,51 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a>vacío. El residuo se diluyó con NaHCO3ac. sat. (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (19 mg, rendimiento de 72%, sal HCl) en forma de un aceite de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 518,2; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,95 - 8,53 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,86 - 7,57 (m, 1H),>7,55 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,16 (m, 1H), 5,69 - 4,70 (m, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 3,48 - 3,45 (m, 2H), 3,26 - 3,11 (m, 3H), 3,09 - 2,94 (m, 1H), 2,58 - 2,54 (m, 1,5H), 2,47 - 2,43 (m, 1,5H)Ejemplo 189
(S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-((1-metilazetidin-3 -il)metil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
A una solución delEjemplo 188(60 mg, 0,12 mmoles) en MeOH (1 mL) se le añadió una solución de formaldehído (14 mg, 0,17 mmoles, 37% en agua) y NaBH(OAc)3(32 mg, 0,15 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la reacción se concentró a vacío para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep.<para proporcionar el compuesto del título (35 mg, rendimiento de 51%, sal HCl) en forma de un aceite.>
m/z ES+ [M+H]<+>532,2; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 10,61 - 8,71 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,12 (m, 1H), 5,73 - 4,65 (m, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 4,03 - 3,94 (m, 3H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,65 - 3,37 (m, 4H), 3,30 - 3,12 (m, 3H), 3,10 - 2,93 (m, 1H), 2,87 - 2,74 (m, 2H), 2,61 - 2,53 (m, 1,5H), 2,49 - 2,41 (m, 1,5H).
Ejemplo 190
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2- il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución delEjemplo 156(151 mg, 0,35 mmoles) y 3-bromopropanoato de metilo (87 mg, 0,52 mmoles) en DMF (2 mL) se le añadieron Cs2CO3(340 mg, 1,04 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 4 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas<orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se>purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar 3-(4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)-propanoato de (S)-metilo (100 mg, rendimiento de 56%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>517,3
Etapa b.<A una solución de 3-(4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2->oxoimidazolidin-1-il)propanoato de (S)-metilo (80 mg, 0,15 mmoles) en THF (3 mL) se le añadió monohidrato de LiOH (19,5 mg, 0,46 mmoles) en agua (1 mL). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se aciduló con HCl ac. (2 M) hasta pH 5 y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron y se evaporaron para proporcionar ácido (S)-3-<(4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)propanoico>(140 mg, bruto) en forma de un aceite.
m/z ES+ [M+H]<+>503,1
Etapa c.A una solución de ácido (S)-3-(4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)propanoico (60 mg, 0,12 mmoles) e hidrocloruro de dimetilamina (15 mg, 0,18 mmoles) en<DCM (1 mL) se le añadieron DIPEA (46 mg, 0,36 mmoles) y HATU (54 mg, 0,14 mmoles). La mezcla se agitó a rt>durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (30 mg, rendimiento de 47%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>530,2; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,30 (s,<1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,56 - 3,47>(m, 2H), 3,40 (t,J= 6,8 Hz, 4H), 3,18 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo 191
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-(3-(metilamino)-3- oxopropil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
<El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 190, utilizando metilamina en la etapa c.>
m/z ES+ [M+H]<+>516,1; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ = 8,29 (s, 1H), 7,90 - 7,77 (m, 2H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,82 - 4,73 (m, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 3,43 - 3,38 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 2,32 - 2,25 (m, 2H).
Ejemplo 192
(S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-1-(2- (piperazin-1-il)etil)imidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución delEjemplo 158(1 g, 2,23 mmoles) y 2-bromoacetato de etilo (558 mg, 3,34 mmoles) en<DMF (8 mL) se le añadió Cs2CO3 (2,18 g, 6,68 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla>se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (60 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar 2-(4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)-carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)acetato de (S)-metilo (1,0 g, rendimiento de 84%) en forma de un sólido de color blanco.
<m/z ES+ [M+H]+ 535,2>
Etapa b.A una solución de 2-(4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)acetato de (S)-metilo (1,0 g, 1,87 mmoles) en DME (10 mL), se le añadió LiBH4(244 mg, 11,2 mmoles) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y a continuación, a 15°C durante 5 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó cuidadosamente con agua (50 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas<orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se>purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar (S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (0,6 g, rendimiento de 88%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
m/z ES+ [M+H]<+>493,1
Etapa c.<A una solución de (S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2->il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (600 mg, 1,22 mmoles) y TEA (370 mg, 3,65 mmoles) en DCM (10 mL) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (209 mg, 1,83 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (50 mL) y a continuación, se extrajo con DCM (50 mL x 2). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó<mediante cromatografía en columna (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar metanosulfonato de (S)-2-(4-((3-cloro->2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)etilo (430 mg, rendimiento de 62%) en forma de un aceite.
m/z ES+ [M+H]<+>571,1
Etapa d.Una mezcla de metanosulfonato de (S)-2-(4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)-carbamoil)-3-(6-metil-4-<(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)etilo (60 mg, 0,11 mmoles), K2CO3 (44 mg, 0,32 mmoles) y piperazina>(90 mg, 1,05 mmoles) en MeCN (1 mL) se agitó a 60°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (19 mg, rendimiento de 30%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>561,1; RMN<1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,35 - 8,26 (m, 1H), 7,81 - 7,48 (m, 1H), 7,45 - 7,16 (m, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 5,69 ->4,95 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 2H), 3,55 - 3,40 (m, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 3H), 2,93 - 2,82 (m, 4H), 2,65 - 2,43 (m, 9H).
Ejemplo 193
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó según las etapas a y b delEjemplo 192, utilizando la etapa a deEjemplo 156.
m/z ES+ [M+H]<+>475,1; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,30 (s, 1H), 7,83 (dd,J= 2,4, 6,4 Hz, 1H), 7,63 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,79 (dd,J= 4,8, 9,6 Hz, 1H), 4,73 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,60 - 3,45 (m, 4H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Los ejemplos de laTabla 11se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la síntesis delEjemplo 192.
Ejemplo 212
(4S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-(2-(S-metilsulfonimidoil)etil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.<A una mezcla del Ejemplo 158 (100 mg, 0,22 mmoles) y (2-cloroetil)(metil)sulfano (34 mg, 0,33 mmoles) en>DMF (0,5 mL) se le añadió Cs2CO3(145 mg, 0,45 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 50% en PE) para proporcionar (S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-(2-(metiltio)etil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (30 mg, rendimiento de 26%) en forma de un aceite incoloro.
<m/z ES+ [M+H]+ 523,0>
Etapa b.Una mezcla de (S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-(2-(metiltio)etil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (50 mg, 0,095 mmoles), Phl(OAc)2(77 mg, 0,24 mmoles) y NH2COONH4(19 mg, 0,24 mmoles) en MeOH (0,1 mL) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y a continuación, la mezcla se agitó a -10°C durante 20 min en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío.<El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (13 mg, rendimiento de 22%, sal>HCl) en forma de un sólido de color amarillo. m/z ES+ [M+H]<+>554,0; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,41 - 8,32 (m, 1H), 7,93 - 7,49 (m, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 5,85 - 5,00 (m, 1H), 4,42 - 4,03 (m, 3H), 3,90 -3,69 (m, 5H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 3,30 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 2,66 - 2,50 (m, 3H).
Ejemplo 213
(4S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-(2-(S-metilsulfonimidoil)etil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 212, utilizando la primera etapa delEjemplo 156. m/z ES+ [M+H]<+>536,0; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,35 (s, 1H), 7,80 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H),<7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,01 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 4,07 - 3,95 (m, 2H), 3,81 - 3,71>(m, 1H), 3,66 (td,J= 9,2, 3,2 Hz, 1H), 3,61 (d,J= 2,4 Hz, 3H), 3,59 - 3,52 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
Ejemplo 214
(4S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-1-(3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin- 2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a<. Una mezcla del Ejemplo 158 (40 mg, 0,089 mmoles), 2-(bromometil)oxirano (18 mg, 0,13 mmoles) y Cs2CO3>(87 mg, 0,27 mmoles) en DMF (1 mL) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y a continuación, la mezcla se agitó a 80°C durante 30 min en atmósfera de N2. Al finalizar, se añadieron EtOAc (10 mL) y agua (10 mL) a la mezcla de reacción bruta y se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 50% en PE) para<proporcionar (4S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-(oxiran-2-ilmetil)-2->oxoimidazolidin-4-carboxamida (40 mg, rendimiento de 89%) en forma de un aceite incoloro.
m/z ES+ [M+H]<+>505,1
Etapa b.A una solución de (4S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-(oxiran-2-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (40 mg, 0,079 mmoles) en MeOH (2 mL) se le añadió una solución de<dimetilamina (2 M en THF, 2,67 mL). La mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la reacción se concentró a vacío.>El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (28 mg, rendimiento de 61%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>550,2; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,30 (s, 1H), 7,82 - 7,35 (m, 2H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 5,66 - 4,65 (m, 2H), 3,82 - 3,69 (m, 1H), 3,69 - 3,49 (m, 2H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,16 (d,J= 8,4 Hz, 3H), 3,12 - 2,96<(m, 1H), 2,56 (s, 1,5H), 2,45 (s, 1,5H), 2,23 - 2,17 (m, 2H), 2,15 (d, J = 3,2 Hz, 6H).>
Ejemplo 215
(4S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-1-(3-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
<El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 214.>
m/z ES+ [M+H]<+>594,2; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,39 - 8,32 (m, 1H), 7,91 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 5,83 - 5,30 (m, 1H), 5,06 - 4,94 (m, 1H), 4,33 - 4,14 (m, 1H), 4,13 - 3,34 (m, 10H), 3,32 - 3,28 (m, 3H), 2,67 - 2,15 (m, 5H)
Ejemplo 216
(4S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-1-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 214.
m/z ES+ [M+H]<+>612,2; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,40 - 8,31 (m, 1H), 7,91 - 7,20 (m, 2H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 5,81 - 4,92 (m, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 1H), 4,13 - 3,69 (m, 6H), 3,67 - 3,35 (m, 4H), 3,32 - 3,18 (m, 3H), 2,75 - 2,50<(m, 5H)>
Ejemplo 217
(4S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-1-(2-hidroxi-3-morfolinopropil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
<El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 214.>
m/z ES+ [M+H]<+>592,2; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,38 - 8,31 (m, 1H), 7,90 - 7,20 (m, 2H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 5,82 - 4,95 (m, 1H), 4,44 - 4,26 (m, 1H), 4,16 - 3,97 (m, 2H), 3,93 - 3,42 (m, 8H), 3,32 - 3,13 (m, 7H), 2,67 - 2,50 (m, 3H)
Ejemplo 218
(4S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-(morfolin-2-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución de 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,30 mmoles) y TEA (349 mg, 3,45 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (290 mg, 2,53 mmoles) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. Al finalizar, se añadieron DCM (20 mL) y agua (20 mL) a la mezcla de reacción bruta y se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron<y evaporaron para proporcionar 2-(((metilsulfonil)oxi)metil)-morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (500 mg, rendimiento>de 74%) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa b.Una mezcla delEjemplo 158(100 mg, 0,22 mmoles), 2-(((metilsulfonil)oxi)-metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (79 mg, 0,27 mmoles) y Cs2CO3(218 mg, 0,67 mmoles) en DMF (2 mL) se desgasificó y se purgó 3 veces con N2, y a continuación, la mezcla se agitó a 80°C durante 2 h en atmósfera de N2. Al finalizar, se añadieron EtOAc<(10 mL) y agua (10 mL) a la mezcla de reacción bruta y se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL x>2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar 2-(((S)-4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (80 mg, rendimiento de 55%) en forma de un aceite.
<m/z ES+ [M+H]+ 648,2>
Etapa c.A una solución de 2-(((S)-4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,12 mmoles) en DCM (4 mL) se le añadió TFA (1,54 g, 13,5 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (19 mg, rendimiento de 28%) en forma de<un sólido de color amarillo.>
m/z ES+ [M+H]<+>548,1; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 9,08 (br s, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,84 - 7,59 (m, 1H), 7,56 -7,36 (m, 1H), 7,24 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 5,73 - 4,75 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 1H), 3,74 - 3,60 (m, 2H), 3,59 - 3,53 (m, 1H)), 3,52 - 3,50 (m, 1H), 3,37 - 3,27 (m, 2H), 3,22 - 3,14 (m, 4H), 3,04 - 2,88 (m, 1H), 2,85 - 2,73 (m, 1H), 2,57 (s, 1,5H), 2,47 (s, 1,5H).
Ejemplo 219
(4S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-((4-metilmorfolin-2-il)metil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 218, utilizando (4-metil-morfolin-2-il)metanol (Número<CAS 40987-46-0). m/z ES+ [M+H]+ 562,1; RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,35 (s, 1H), 7,90 - 7,43 (m, 1H), 7,41 ->7,31 (m, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 5,07 - 4,97 (m, 1H), 4,18 - 3,86 (m, 1H), 3,78 - 3,58 (m, 4H), 3,53 - 3,36 (m, 2H), 3,28 (t,J= 3,6 Hz, 3H), 2,86 - 2,74 (m, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,63 - 2,51 (m, 3H), 2,31 (d,J= 2,4 Hz, 3H), 2,20 -2,11 (m, 1H), 2,03 - 1,85 (m, 1H).
Ejemplo 220
(S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-1-(3- (piperazin-1-il)propil)imidazolidin-4-carboxamida
Etapa<a. A una solución de 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,05 mmoles) y TEA (518>mg, 5,12 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (352 mg, 3,07 mmoles) a 0°C gota a gota, y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (30 mL) y se extrajo con DCM (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron para proporcionar 4-(3-((metilsulfonil)oxi)propil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, rendimiento de 84%) en forma de un sólido de color<blanco.>
RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 3,67 - 3,51 (m, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 4H), 3,07 (s, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,42 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 2,33 (t,J= 4,8 Hz, 4H), 1,87 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H).
Etapa b.A una solución delEjemplo 158(200 mg, 0,45 mmoles) y 4-(3-((metilsulfonil)oxi)propil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (187 mg, 0,58 mmoles) en DMF (0,5 mL) se le añadió Cs2CO3(290 mg, 0,89 mmoles). La<mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL>x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 30% en PE) para proporcionar 4-(3-(4-((3-cloro-2-fluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)propil)piperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (250 mg, rendimiento de 83%) en forma de un aceite de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 675,1>
Etapa c.Una mezcla de 4-(3-(4-((3-cloro-2-fluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)propil)piperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (230 mg, 0,34 mmoles) y HCl/dioxano (4M, 1,84 mL) en dioxano (2 mL) se agitó a 10ºC durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 62% de<rendimiento, sal HCl) en forma de un sólido de color blanco.>
m/z ES+ [M+H]<+>575,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,33 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,91 - 7,49 (m, 1H), 7,46 - 7,20 (m, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 5,84 - 4,92 (m, 1H), 4,08 - 3,45 (m, 11H)), 3,44 - 3,34 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,64 - 2,52 (m, 3H), 2,33 - 2,07 (m, 2H).
Ejemplo 221
(S)-1-(3-(4-Acetilpiperazin-1-il)propil)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil))piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
<A una solución del Ejemplo 220 (20 mg, 0,035 mmoles) en DCM (0,5 mL) se añadió anhídrido acético (7 mg, 0,070>mmoles). A continuación, la mezcla se agitó a 10°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (9 mg, rendimiento de 42%) en forma de un sólido de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 617,1; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,38 - 8,33 (m, 1H), 7,89 - 7,48 (m, 1H), 7,45 - 7,28 (m,>1H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 5,79 - 4,91 (m, 1H), 3,68 - 3,54 (m, 6H), 3,52 - 3,36 (m, 2H), 3,28 (d,J= 4,4 Hz, 3H), 2,64 -2,56 (m, 2H), 2,55 - 2,42 (m, 7H), 2,13 - 2,08 (m, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 2H).
Ejemplo 222
(4S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-1-((3-hidroxipirrolidin-3-il)metil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a. A una solución delEjemplo 158(150 mg, 0,33 mmoles) y 1-oxa-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,40 mmoles) en DMF (1 mL) se le añadió Cs2CO3(218 mg, 0,67 mmoles). La mezcla se agitó a 10°C durante 4 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (1 mL), se ajustó a pH 6-7 mediante solución de HCl<acuosa (1 M) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se>evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar 3-(((S)-4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, rendimiento de 37%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>648,4
Etapa b.<A una solución de 3-(((S)-4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2->(il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (75 mg, 0,12 mmoles) en dioxano (1 mL) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 0,95 mL). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (39 mg, rendimiento de 62%) en forma de un aceite de color amarillo. m/z ES+ [M+H]<+>548,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,40 - 8,33 (m, 1H), 7,84 (dt, J = 5,6, 8,8 Hz, 0,5H), 7,54 - 7,28 (m, 1,5H), 7,17 - 7,05 (m, 1H), 5,75 - 4,89 (m, 1H), 4,23 - 3,66 (m, 2H), 3,65 - 3,36 (m, 3H), 3,29 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,27 - 2,87 (m, 3H), 2,64 - 2,50 (m, 3H), 2,07 - 1,84 (m, 2H).
Ejemplo 223
(4S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-1-((3-hidroxi-1-metilpirrolidin-3-il)metil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Una mezcla delEjemplo 222(50 mg, 0,091 mmoles) y formaldehído (1,09 g, 14,52 mmoles, 40% en agua) en ácido fórmico (1 mL) se agitó a 100°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío para proporcionar un residuo,<que se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 28% de rendimiento) en forma>de un sólido de color pardo.
m/z ES+ [M+H]<+>562,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 5,6, 8,8 Hz, 0,5H), 7,53 - 7,28 (m, 1,5H), 7,25 - 7,06 (m, 1H), 5,78 - 4,88 (m, 1H), 3,85 - 3,65 (m, 2H), 3,64 - 3,39 (m, 2H), 3,37 - 3,26 (m, 3H), 2,85 - 2,70 (m, 2H), 2,66 - 2,51 (m, 5H), 2,36 (dd, J = 2,4, 6,0 Hz, 3H), 2,13 - 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 224
(S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-1-((3-hidroxiazetidin-3-il)metil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 222,utilizando 1-oxa-5-azaespiro[2,3]hexano-5-<carboxilato de terc-butilo (Número CAS 934664-42-3).>
m/z ES+ [M+H]<+>534,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,40 - 8,35 (m, 1H), 7,84 - 7,11 (m, 3H), 5,77 - 4,92 (m, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 2H), 4,03 - 3,91 (m, 2H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 3,69 - 3,44 (m, 2H), 3,31 - 3,27 (m, 3H), 2,65 - 2,51 (m, 3H).
Ejemplo 225
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-((3-hidroxiazetidin-3-il)metil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
<El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 224, utilizando la primera etapa del Ejemplo 156.>m/z ES+ [M+H]<+>516,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,38 (s, 1H), 7,82 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (dd,J= 4,4, 10,0 Hz, 1H), 4,21 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 4,02 - 3,93 (m, 2H), 3,76 - 3,64 (m, 3H), 3,50 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
Ejemplo 226
(4S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
A una solución de (4S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-(oxiran-2-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (Ejemplo 214, etapa a; 70 mg, 0,14 mmoles) en 1,4-dioxano (1 mL) se le añadió H2SO4<(0.2 M, 0,69 mL). La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se>purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (10 mg, rendimiento de 14%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>523,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,40 - 8,33 (m, 1H), 7,87 - 7,46 (m, 1H), 7,44 - 7,16 (m, 1H), 7,16 - 7,03 (m, 1H), 5,80 - 4,89 (m, 1H), 4,14 - 3,81 (m, 1H), 3,75 - 3,63 (m, 2H), 3,61 - 3,35 (m, 4H), 3,29 (d,J=<4,4 Hz, 3H), 2,63 - 2,50 (m, 3H).>
Ejemplo 227
Sulfamato de (S)-2-(4-((3-cloro-2,4-difluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluoro-metil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)etilo
<A una solución de (4S)-N-(3-cloro-2,4-difluoro-fenil)-1-(2-hidroxietil)-N-metil-3-[6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-2-oxo->imidazolidin-4-carboxamida(Ejemplo 192etapas a, b; 50 mg, 0,10 mmoles) en THF (0,5 mL) y DMF (0,5 mL) se le añadieron TEA (41 mg, 0,41 mmoles) y cloruro de sulfamoílo (47 mg, 0,41 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (12 mg, rendimiento de 19%) en forma de un sólido de color blanquecino. m/z<ES+ [M+H]+ 572,1; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,25 - 8,18 (m, 1H), 7,75 - 7,35 (m, 1H), 7,30 - 7,16 (m, 1H),>7,10 - 6,95 (m, 1H), 5,70 - 4,78 (m, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 2H), 3,65 - 3,40 (m, 4H), 3,20 - 3,15 (m, 3H), 2,52 - 2,38 (m, 3H).
Ejemplo 228
(S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(2-((dimetil(oxo)-16-sulfaneiliden)amino)etil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
A una solución de metanosulfonato de (S)-2-(4-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)etilo(Ejemplo 192etapas a-c; 60 mg, 0,11 mmoles) y (S-metilsulfonimidoil)metano (15 mg, 0,16 mmoles) en MeCN (2 mL) se le añadió NaHCO3 (14 mg, 0,16 mmoles). La<mezcla se agitó a 80°C durante 4 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó>mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (5,6 mg, rendimiento de 8,6%) en forma de un aceite de color pardo. m/z ES+ [M+H]<+>550,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,36 (s, 1H), 7,85 - 7,72 (m, 1H), 7,60 -7,53 (m, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,00 (dd,J= 10,0, 4,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,63 -3,57 (m, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 1H)), 3,32 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 229
(S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-1-(((S/R)-3-metil-2-oxooxazolidin-5-il)metil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida Isómero 1
Ejemplo 230
(S)-N-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-1-(((R/S)-3-metil-2-oxooxazolidin-5-il)metil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida Isómero 2
Etapa a.Se agitó (4S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-(oxiran-2-ilmetil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (80 mg, 0,16 mmoles) en MeNH2(1,60 g, 15,5 mmoles, 30% en THF) a 15°C durante<12 h. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío para proporcionar (4S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-1-(2-hidroxi-3->(metilamino)propil)-N-metil-3- (6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (30 mg, rendimiento de 35%) en forma de un aceite incoloro que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
m/z ES+ [M+H]<+>536,1
Etapa b.A una mezcla de (4S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-1-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-N-metil-3-(6-metil-4-<(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (25 mg, 0,047 mmoles) y CDI (9,1 mg, 0,056 mmoles) en>tolueno (0,5 mL) se le añadieron DMAP (0,6 mg, 0,0047 mmoles). La mezcla se agitó a 110°C durante 4 h. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar (S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-1-(((S/R)-3-metil-2-oxooxazolidin-5-il)metil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida Isómero 1 (4,4 mg, rendimiento de 15%) en forma de un sólido de color blanquecino y<(S)-N-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-N-metil-1-(((R/S)-3-metil-2-oxooxazolidin-5-il)metil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin->2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida Isómero 2 (4,3 mg, rendimiento de 14%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Ejemplo 229m/z ES+ [M+H]<+>562,2; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,35 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 7,90 - 7,48 (m, 1H), 7,44 - 7,28 (m, 1H), 7,23 - 7,09 (m, 1H), 5,82 - 4,93 (m, 1H), 4,82 - 4,65 (m, 1H)), 3,77 - 3,69 (m, 2H), 3,69 - 3,58 (m,<2H), 3,57 - 3,44 (m, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 3,29 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 3H), 2,64 - 2,50 (m, 3H).>
Ejemplo 230m/z ES+ [M+H]<+>562,2; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,35 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,52 (m, 1H), 7,49 - 7,30 (m, 1H), 7,25 - 7,09 (m, 1H), 5,80 - 4,95 (m, 1H), 4,80 - 4,75 (m, 1H)), 3,77 - 3,67 (m, 2H), 3,66 - 3,55 (m, 2H), 3,50 - 3,37 (m, 2H), 3,27 (d,J= 4,4 Hz, 3H), 2,87 (s, 2,5H), 2,69 (s, 0,5H), 2,63 - 2,51 (m, 3H).
Ejemplo 231
(4S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-ciclopropil-1-(2,3-dihidroxipropil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2 -oxoimidazolidin-4-carboxamida
<El compuesto del título se preparó en dos etapas a partir de (S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-ciclopropil-3-(6-metil-4->(trifluorometil)-piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (preparada de manera similar alEjemplo 161)utilizando un procedimiento similar al descrito para elEjemplo 226.
m/z ES+ [M+H]<+>531,1; RMN<1>H (400M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,37 - 8,26 (m, 1H), 7,72 - 7,21 (m, 4H), 5,91 - 4,55 (m, 3H), 4,15 - 2,95 (m, 6H), 2,57 - 2,52 (m, 3H), 1,10 - 1,00 (m, 1H), 0,86 - 0,62 (m, 2H), 0,57 - 0,31 (m, 1H).
Ejemplo 232
(4S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(3,4-dihidroxibutil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-2 -oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución de 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (0,5 g, 3 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió TEA<(692 mg, 7 mmoles). A continuación, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (588 mg, 5 mmoles) a 0ºC. La>mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron para proporcionar metanosulfonato de 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (750 mg, bruto) en forma de un aceite de color amarillo.
<RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ = 4,33 - 4,21 (m, 2H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,98 ->1,85 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
Etapa b.A una solución delEjemplo 156(100 mg, 0,23 mmoles) y metanosulfonato de 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (104 mg, 0,46 mmoles) en DMF (1,5 mL) se le añadió Cs2CO3(227 mg, 0,70 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (8 mL) y se extrajo con EtOAc (8 mL x 3). Las<capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo>se purificó mediante TLC prep. (EtOAc) para proporcionar (4S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etil)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (90 mg, rendimiento de 66%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>559,1
Etapa c.<Una solución de (4S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etil)-N-metil-3-(6-metil-4->(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida (80 mg, 0,14 mmoles) en HCl/dioxano (4 M, 1,5 mL) se agitó a rt durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (26 mg, rendimiento de 34%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>519,1; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ = 8,32 (s, 1H), 7,85 (dd,J= 2,0, 6,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,80 (dd,J= 3,2, 10,4 Hz, 1H), 4,53 (d,J= 4,4 Hz, 2H), 3,57 - 3,48 (m, 2H), 3,47 - 3,40 (m, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,73 - 1,66 (m, 1H), 1,44 - 1,37 (m,<1H).>
Ejemplo 233
(S)-N-Metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)- imidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.<A una solución de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico (Ejemplo 61, etapas c-e;>252 mg, 1,10 mmoles) en MeCN (1 mL) se le añadió gota a gota 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (146 mg, 1,10 mmoles) en MeCN (1 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. A continuación, la mezcla se añadió gota a gota a una solución de N-metil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-amina.(Ejemplo 127,etapas a-c; 0,3 g, 1,00 mmoles), DIPEA (154 mg, 1,20 mmoles) en MeCN (1 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Al finalizar, la mezcla<de reacción se inactivó con agua (30 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas>combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-50% en PE) para proporcionar 4-(metil(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,31 g, rendimiento de 58%) en forma de un sólido de color blanco.
<RMN 1H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,30 (d,>J= 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,38 - 4,33 (m, 1H), 4,04 (dd,J= 5,2, 10,8 Hz, 1H), 3,61 (t,J= 10,4 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
Etapa b.A una solución de 4-(metil(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (300 mg, 0,58 mmoles) y 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (196 mg, 0,82 mmoles) en dioxano (3<mL), se le añadieron Pd2(dba)3 (53,5 mg, 0,059 mmoles), XantPhos (68 mg, 0,12 mmoles) y K2CO3 (161 mg, 1,20>mmoles). La mezcla se desgasificó y se purgó 3 veces con N2, a continuación, se agitó a 100°C durante 3 h en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-50% en PE) para proporcionar 4-(metil(1-tosil-<1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)->terc-butilo (300 mg, rendimiento 76%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 8,49 (s, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 3H), 7,82 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 8,0 Hz, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,66 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 5,12 - 5,05 (m, 1H), 4,43 (t,J= 10,8 Hz, 1H), 4,18 - 4,14 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,59 (s, 9H), 1,57 (s, 3H).
Etapa c.Una solución de 4-(metil(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butil (0,27 g, 0,40 mmoles) en HCl/dioxano (4 M, 4 mL). Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3ac. sat. (30 mL), y a continuación, se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron para<proporcionar (S)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-N-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)->imidazolidin-4-carboxamida (220 mg, bruto) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>573,3
Etapa d.A una solución de (S)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-N-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)imidazolidin-4-carboxamida (100 mg, 0,18 mmoles) en THF (5 mL) se le añadió TBAF (1 M en THF, 0,87 mmoles).<La mezcla se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con>EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (13 mg, rendimiento de 18%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>419,2; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,29 (s, 1H), 8,14 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d,J= 3,6 Hz,<1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,00 (dd, J = 5,2, 10,0 Hz, 1H), 3,83 - 3,77 (m, 1H),>3,75 - 3,70 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 234
(S)-N-Metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una solución de 4-(metil(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (Ejemplo 233,etapas a-f; 100 mg, 0,19 mmoles) en THF (3 mL) se le añadió NaH (9,3 mg, 0,23 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) a 0°C. A continuación, se añadió yoduro de metilo (33 mg, 0,23 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se<vertió en NH4Cl ac. sat. (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron>sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar 4-(metil(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 mg, 49% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa b.A una solución de 4-(metil(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-<il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0,094 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió TFA (770 mg,>6,75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con NaHCO3 ac. sat. (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (15 mg, rendimiento de 37%) en forma de un sólido de color blanquecino.
<m/z ES+ [M+H]+ 433,0; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,8>Hz, 2H), 7,22 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,52 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 4,97 - 4,86 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (t,J= 10,0 Hz, 1H), 3,66 - 3,58 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Ejemplo 235
(S)-N-Metil-N-(1-metil-1H-indazol-6-il)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una mezcla de N,1-dimetil-1H-indazol-6-amina(Ejemplo 168,etapa a; 250 mg, 1,55 mmoles) y ácido (S)-<1-(terc-butoxicarbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico (Ejemplo 61, etapas c-e; 535 mg, 2,33 mmoles) en piridina (5>mL) se le añadió T3P (2,96 g, 4,65 mmoles, 50% en peso en EtOAc). La mezcla se agitó a rt durante 5 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa para proporcionar 4-(metil(1-metil-1H-indazol-6-il)carbamoil)-2-<oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,5 g, rendimiento de 78%) en forma de un sólido de color amarillo.>
m/z ES+ [M-55]<+>318,2
Etapa b.A una mezcla de 4-(metil(1-metil-1H-indazol-6-il)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (200 mg, 0,54 mmoles) y 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (167 mg, 0,70 mmoles) en dioxano (5 mL) se le añadieron Pd2(dba)3(49 mg, 0,054 mmoles), XantPhos (62 mg, 0,11 mmoles) y K2CO3(148 mg, 1,07 mmoles) en<atmósfera de N2. A continuación, la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó>con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL x 2), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 5-50% en PE) para proporcionar 4-(metil(1-metil-1H-indazol-6-il)carbamoil)-3-(6-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (250 mg, rendimiento de 71%) en forma de un sólido de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 533,2>
Etapa c.A una mezcla de 4-(metil(1-metil-1H-indazol-6-il)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,1 g, 0,19 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió TFA (770 mg, 6,75 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3ac. sat. (5 mL) y se extrajo con DCM (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mL x 2), se secaron<sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título>(53 mg, 65% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>433,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,32 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,12 - 5,06 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,60 - 3,54 (m, 1H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,60 (s, 3H) .
Ejemplo 236
(S)-N-Metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(3-metilfuro[3,2-b]piridin-5-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.<A una solución de 6-cloro-2-yodopiridin-3-ol (5 g, 19,6 mmoles) y 3-bromoprop-1-eno (2,6 g, 21,5 mmoles)>en DMF (50 mL) se le añadió K2CO3(5,41 g, 39 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (50 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (150 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 5-10% en PE) para proporcionar 3-(aliloxi)-6-cloro-2-<yodopiridina (5,35 g, rendimiento de 93%) en forma de un sólido de color amarillo.>
m/z ES+ [M+H]<+>295,9
Etapa b.A una solución de 3-(aliloxi)-6-cloro-2-yodopiridina (5,1 g, 17,3 mmoles) en DMF (50 mL) se le añadieron Cs2CO3(8,43 g, 26 mmoles) y Pd(dppf)Cl2(1,26 g, 1,73 mmoles). La mezcla se agitó a 150°C durante 2 h bajo irradiación con microondas en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (50<mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (150 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera>(50 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 5-10% en PE) para proporcionar 5-cloro-3-metilfuro[3,2-b]piridina (1,12 g, rendimiento de 39%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>168,0
Etapa c.<Una mezcla de 5-cloro-3-metil-furo[3,2-b]piridina (0,6 g, 3,58 mmoles), MeNH2/THF (2 M, 35,8 mmoles),>BrettPhos (96 mg, 0,18 mmoles), BrettPhos-Pd-G2 (163 mg, 0,18 mmoles) y LiHMDS (2 M, 10,7 mmoles) en THF (10 mL) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y a continuación, la mezcla se agitó a 60°C durante 12 h en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (20 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron y se evaporaron. El<residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 5-10% en PE) para proporcionar N,3-dimetilfuro[3,2->b]piridin-5-amina (0,48 g, rendimiento de 83%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>163,2
Etapas d-f.El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 235,etapas b-d, utilizando N,3-dimetilfuro[3,2-b]piridin-5-amina. m/z ES+ [M+H]<+>434,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,27 (s, 1H), 8,02 (d,J=<8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,00 - 4,90 (m, 1H), 3,88 - 3,70 (m, 2H), 3,42 (s, 3H),>2,49 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 237
(S)-N-Metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxo-N-(tieno[3,2-b]piridin-5-il)imidazolidin- 4-carboxamida
Etapa a.Una mezcla de 5-clorotieno[3,2-b]piridina (0,2 g, 1,18 mmoles), BrettPhos (32 mg, 0,059 mmoles), BrettPhos-Pd-G2(53 mg, 0,059 mmoles), LiHMDS (1 M, 3,54 mmoles) y MeNH2/THF (2 M, 11,8 mmoles) en THF (6 mL) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y a continuación, la mezcla se agitó a 60°C durante 2 h en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (5 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (10 mL x<3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El>residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-100% en PE) para proporcionar N-metiltieno[3,2-b]piridin-5-amina (140 mg, rendimiento de 69%) en forma de un sólido de color pardo oscuro.
RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,87 (dd,J= 0,8, 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 7,29 (dd,J= 0,8, 5,2 Hz, 1H), 6,47 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,02 (d,J= 5,2 Hz, 3H).
Etapas b-d.<El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 235, etapas b-d, utilizando N->metiltieno[3,2-b]piridin-5-amina. m/z ES+ [M+H]<+>436,0; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,65 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,23 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,05 - 4,95 (m, 1H), 3,80 (t,J= 10,0 Hz, 1H), 3,57 (dd,J= 4,4, 10,0 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 238
(S)-N-Metil-N-(3-metil-1H-indazol-6-il)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.Una mezcla de 3-metil-6-nitro-1H-indazol (2 g, 11,3 mmoles), 3,4-dihidro-2H-pirano (2,85 g, 33,9 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (194 mg, 1,13 mmoles) en DCM (60 mL) se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3ac. sat. (50 mL) y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas<se lavaron con agua (40 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía>en columna (EtOAc al 0-100% en PE) para proporcionar 3-metil-6-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (2,9 g, rendimiento de 98%).) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 8,50 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd,J= 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 5,74 (dd,J= 2,4, 10,0 Hz, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,86 - 3,76 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,23 - 2,02 (m, 2H), 1,86 - 1,76<(m, 3H)), 1,73 - 1,66 (m, 1H).>
Etapa b.Una mezcla de 3-metil-6-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (1,89 g, 7,23 mmoles), Fe (2,02 g, 36,2 mmoles) y NH4Cl (3,87 g, 72 mmoles) en EtOH (20 mL) y agua (4 mL) se agitó a 60ºC durante 2 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con MeOH (30 mL). El producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua (80 mL) y se extrajo con DCM (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron<con salmuera (20 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía>en columna (EtOAc al 0-100% en PE) para proporcionar 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-amina (1,6 g, rendimiento de 96%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,39 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 6,56 (dd,J= 1,6, 8,8 Hz, 1H), 5,48 (dd,J= 2,4, 10,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,04 (m, 2H), 3,76 - 3,66 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,13 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 2,04 -<1,95 (m, 2H), 1,77 - 1,71 (m, 2H).>
Etapa c.Una mezcla de 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-amina (1 g, 4,32 mmoles), metóxido de sodio (2,34 g, 43 mmoles) y formaldehído (195 mg, 6,5 mmoles) en MeOH (15 mL) se agitó a rt durante 16 h. Se añadió NaBH4(327 mg, 8,65 mmoles) a la mezcla y se agitó durante 4 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se<secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-100%>en PE) para proporcionar N,3-dimetil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-amina (0,42 g, 40% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>246,3
Etapa d.A una solución de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico(Ejemplo 61,etapas c-e; 0,33 g, 1,43 mmoles) y N,3-dimetil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-6-amina (422 mg, 1,72 mmoles) en piridina (1 mL) se<le añadió T3P (2,74 g, 4,30 mmoles, 50% en peso en EtOAc). La mezcla resultante se agitó a rt durante 1 h. Al finalizar,>el producto bruto se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar 4-(metil(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (4S)-terc-butilo (350 mg, rendimiento de 53%) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>458,2
Etapa e.<Una mezcla de 4-(metil(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1->carboxilato de (4S)-terc-butilo (200 mg, 0,44 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (126 mg, 0,52 mmoles), Pd2(dba)3(40 mg, 0,044 mmoles), XantPhos (51 mg, 0,087 mmoles) y K2CO3(181 mg, 1,31 mmoles) en dioxano (2 mL) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y a continuación, la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas<orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se>purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-100% en PE) para proporcionar 4-(metil(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-6-il)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (4S)-terc-butilo (160 mg, 59% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>617,5
Etapa f.<Una solución de 4-(metil(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)carbamoil)-3-(6-metil-4->(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (4S)-terc-butilo (80 mg, 0,13 mmoles) en HCl/MeOH 4 M (2 mL) se agitó a rt durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (19 mg, rendimiento de 31%, HCl) en forma de un sólido de color blanco.
<m/z ES+ [M+H]+ 433,1; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,35 (s, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,35>- 7,27 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,09 (dd,J= 5,2, 10,4 Hz, 1H), 3,56 - 3,45 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,65 - 2,61 (m, 3H).
Ejemplo 239
(S)-N-(3-Fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2- il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a. A una mezcla de 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,78 g, 24,8 mmoles) en MeCN (38 mL) y piridina (11,4 mL) se le añadió Selectfluor (7,90 g, 22,3 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 16 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (70 mL) y se extrajo con EtOAc (70 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep.<para proporcionar 6-cloro-3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,9 g, rendimiento de 21%) en forma de un sólido de color>pardo oscuro.
m/z ES+ [M+H]<+>171,1
Etapa b.A una solución de 6-cloro-3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,7 g, 4,10 mmoles) en THF (13 mL) se le añadió NaH (328 mg, 8,00 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones a 0°C. Después la mezcla se agitó a<0ºC durante 1 h antes de la adición de cloruro de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo (821 mg, 4,92 mmoles). La mezcla se agitó>a 0°C durante 1 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (40 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (90 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa para proporcionar 6-cloro-3-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,8 g, 65% de rendimiento) en forma de un aceite de<color amarillo.>
RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,53 - 3,48 (m, 2H), 0,86 - 0,81 (m, 2H), -0,10 (s, 9H).
Etapa c.Una mezcla de 6-cloro-3-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,32 g, 1,06 mmoles), MeNH2/THF (2 M, 10,6 mmoles), BrettPhos (29 mg, 0,053 mmoles), BrettPhos-Pd-G2 (48 mg, 0,053 mmoles) y<LiHMDS (1 M, 3,19 mmoles) en THF (3 mL) se desgasificó y se purgó con N2 3 veces, y a continuación, la mezcla se>agitó a 60°C durante 4 h en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con solución de NH4Cl sat. (10 mL) y a continuación, se extrajo con EtOAc (15 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-100% en PE) para proporcionar 3-fluoro-N-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-amina<(0,29 g, rendimiento de 74%) en forma de un aceite de color pardo oscuro.>
m/z ES+ [M+H]<+>296,0
Etapa d.A una solución de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico(Ejemplo 61,etapas c-e; 240 mg, 1,00 mmoles) en MeCN (0,5 mL) se le añadió reactivo de Ghosez (Número CAS 26189-59-3; 152 mg, 1,14 mmoles) en MeCN (0,5 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y a continuación, se añadió gota<a gota a una solución de 3-fluoro-N-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b ]piridin-6-amina (0,28 g, 0,95>mmoles) y DIPEA (147 mg, 1,14 mmoles) en MeCN (1 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (70 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-100% en PE) para proporcionar 4-((3-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-<pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)(metil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,19 g, rendimiento de>38%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 8,20 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,30 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,55 - 5,45 (m, 2H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 3,91 - 3,81 (m, 2H), 3,52 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,89 - 0,76 (m, 2H), -0,11 (s, 9H).
Etapa e.<Una mezcla de 4-((3-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)(metil)carbamoil)-2->oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butil (170 mg, 0,34 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (113 mg, 0,47 mmoles), Pd2(dba)3(31 mg, 0,034 mmoles), XantPhos (39 mg, 0,067 mmoles) y K2CO3(93 mg, 0,67 mmoles) en dioxano (2 mL) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL x 3).<Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El>residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-100% en PE) para proporcionar 4-((3-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)-piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (170 mg, 69% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>667,3
Etapa f.<A una solución de 4-((3-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-(metil)carbamoil)-3-(6->metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0,15 mmoles) en DCM (1 mL), se le añadió TFA (4,62 g, 40,5 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 2 h. Al finalizar, la mezcla se concentró a vacío para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en THF (3 mL), se trató con amoniaco acuoso (210 mg, 1,50 mmoles, 25% en peso) y se agitó a rt durante 4 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El<residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 41% de rendimiento) en>forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>437,0; RMN 1H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,30 (s, 1H), 8,17 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,07 - 5,00 (m, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 3,74 (dd,J= 5,2, 10,0 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 240
(S)-N-(3-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N-metil-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida
Etapa a.A una mezcla de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-amina (2 g, 15,02 mmoles) en THF (20 mL) y agua (4 mL) se le<añadieron Na2CO3 (3,98 g, 37,6 mmoles) y (Boc)2O (3,44 g, 15,8 mmoles). La mezcla se agitó a 40°C durante 12 h.>Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-100% en PE) para proporcionar 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilcarbamato de terc-butilo (0,9 g, rendimiento de 24%) en forma de un sólido de color blanco.
<m/z ES+ [M-55]+ 178,1>
Etapa b.A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilcarbamato de terc-butilo (0,9 g, 3,86 mmoles) en DCM (15 mL) se le añadieron NaOH (1,54 g, 38,6 mmoles), TBAB (62 mg, 0,19 mmoles) y cloruro de p-toluenosulfonilo (7,36 g, 38,6 mmoles). La mezcla se agitó a -20°C durante 3 h. A continuación, la mezcla se agitó a rt durante 9 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas<se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante>cromatografía en columna (EtOAc al 0-100% en PE) para proporcionar (1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamato de terc-butilo (1,15 g, rendimiento de 69%).) en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>388,2
Etapa c.A una mezcla de (1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamato de terc-butilo (1,12 g, 2,89 mmoles) en DMF<(15 mL) se le añadió NaH (139 mg, 3,47 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) a 0°C. La mezcla se agitó a>0°C durante 30 min y a continuación, se añadió yoduro de metilo (492 mg, 3,47 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-100% EtOAc en PE) para proporcionar metil(1-tosil-1H-<pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamato de terc-butilo (0,86 g, rendimiento de 73%) en forma de un sólido de color blanco.>m/z ES+ [M+H]<+>402,1
Etapa d.A una solución de metil(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamato de terc-butilo (0,86 g, 2,14 mmoles) en dioxano (7 mL) se le añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona (232 mg, 1,18 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 12 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar (3-cloro-1-tosil-1H-<pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)(metil)carbamato de terc-butilo (0,9 g, bruto) en forma de un sólido de color negro.>
m/z ES+ [M-55]<+>380,1
Etapa e.A una solución de (3-cloro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)(metil)carbamato de terc-butilo (0,9 g, 1,03 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió se añadió TFA (13,9 g, 122 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-<100% en PE) para proporcionar 3-cloro-N-metil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-amina (270 mg, rendimiento de 74%)>en forma de un sólido de color blanco.
m/z ES+ [M+H]<+>335,9
Etapa f.A una solución de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-oxoimidazolidin-4-carboxílico(Ejemplo 61,etapas c-e; 98 mg, 0,43 mmoles) se le añadió reactivo de Ghosez (Número CAS 26189-59-3; 62 mg, 0,46 mmoles) en MeCN (0,8<mL) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. A continuación, la mezcla se añadió gota a gota a una>solución de 3-cloro-N-metil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-amina (130 mg, 0,39 mmoles) y N,N-dimetilpiridin-2-amina (57 mg, 0,47 mmoles) en MeCN (1,4 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en<columna (EtOAc al 0-100% en PE) para proporcionar 4-((3-cloro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)(metil)carbamoil)->2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (200 mg, rendimiento de 57%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M-55]<+>492,2
Etapa g.Una solución de 4-((3-cloro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)(metil)carbamoil)-2-oxoimidazolidin-1-<carboxilato de (S)-terc-butilo (170 mg, 0,19 mmoles), 2-bromo-6-metil-4-(trifluorometil)piridina (63 mg, 0,26 mmoles),>Pd2(dba)3(17 mg, 0,019 mmoles), Xantphos (22 mg, 0,037 mmoles) y K2CO3(52 mg, 0,37 mmoles) en dioxano (3 mL) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y a continuación, la mezcla se agitó a 100°C durante 2 h en atmósfera de N2. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se<purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-100% en PE) para proporcionar 4-((3-cloro-1-tosil-1H->pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (60 mg, rendimiento de 41%) en forma de un sólido de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>707,0
Etapa h.Una solución de 4-((3-cloro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-<(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0,071 mmoles) en TBAF/THF (1 M,>1 mmoles) se agitó a rt durante 3 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (1 mL) y se extrajo con EtOAc (2 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (0,5 mL x 4) y salmuera (1 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron para proporcionar 4-((3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (40 mg, bruto) en forma de un<sólido de color amarillo.>
m/z ES+ [M+H]<+>553,3
Etapa i.A una solución de 4-((3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)(metil)carbamoil)-3-(6-metil-4- (trifluorometil)piridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (40 mg, 0,072 mmoles) en DCM (0,4 mL) se le añadió TFA (616 mg, 5,40 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 30 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró a vacío para<proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (15 mg,>rendimiento de 42%, HCl) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>453,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,27 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,07 - 4,98 (m, 1H), 3,88 - 3,81 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 5,2, 10,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplo 241
(2S,5R)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N,5-dimetilpirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.Una mezcla de ácido (2S,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico (200 mg, 0,87 mmoles), 3-cloro-4-fluoro-N-metil-anilina (167 mg, 1,05 mmoles) y T3P (1,67 g, 2,62 mmoles, 50% en peso en EtOAc) en piridina (1 mL) se agitó a 10°C durante 12 h. Al finalizar, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron. El residuo se purificó mediante<cromatografía en columna (EtOAc al 25% en PE) para proporcionar 2-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-5->metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5R)-terc-butilo. (200 mg, rendimiento de 61%) en forma de un aceite de color amarillo.
m/z ES+ [M+H]<+>371,1
Etapa b.A una solución de 2-((3-cloro-4-fluorofenil)(metil)carbamoil)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5R)-terc-<butilo (200 mg, 0,54 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió TFA (0,6 mL). La mezcla se agitó a 10°C durante 1 h. Al>finalizar, la mezcla se ajustó a pH 8-9 mediante NaHCO3ac. sat. diluido con agua (30 mL) y extraído con DCM (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4y se evaporaron para proporcionar (2S,5R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N,5-dimetilpirrolidin-2-carboxamida (100 mg, rendimiento de 68%) en forma de un aceite de color amarillo.
<m/z ES+ [M+H]+ 271,0>
Etapa c.A una solución de (2S,5R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N,5-dimetilpirrolidin-2-carboxamida (90 mg, 0,33 mmoles) y 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (110 mg, 0,50 mmoles) en NMP (1 mL) se le añadió DIPEA (129 mg, 1,00 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 5 h. Al finalizar, la mezcla se inactivó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4<y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (6,4 mg,>rendimiento de 4%) en forma de un sólido de color blanco. m/z ES+ [M+H]<+>455,1; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 7,83 - 7,46 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,96 - 4,83 (m, 1H), 3,70 - 3,41 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,17 - 1,80 (m, 4H), 1,46 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 242
(2S,5S)-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1-(3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N,5-dimetilpirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar alEjemplo 241,utilizando ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico (Número CAS 334769-80-1). m/z ES+ [M+H]<+>455,1; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ<ppm 7,69 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,88 - 4,68 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,15 - 1,95 (m,>3H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,39 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 243
(S)-1-(3-Ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 6-il)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.<Se añadió DIPEA (0,24 mL, 1,359 mmoles) a una suspensión de 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-amina (0,1>g, 0,679 mmoles), ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (0,15 g, 0,679 mmoles) y HATU (0,31 g, 0,815 mmoles) en DCM (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera y se extrajo con DCM (x2). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para proporcionar una goma de color pardo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 0-6% en DCM)<para proporcionar (2S)-2-[(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (394 mg) en>forma de un aceite de color pardo bruto, que cristalizó al reposar.
m/z ES+ [M+H]<+>345,2
Etapa b.Se añadió yoduro de metilo (0,04 mL, 0,679 mmoles) a (2S)-2-[(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,23 g, 0,679 mmoles, suponiendo un rendimiento cuantitativo de la<etapa a) y Cs2CO3 (0,31 g, 0,951 mmoles) en DMF (1,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2,5 h. Se>añadieron 0,2 equivalentes adicionales de yoduro de metilo (0,01 mL, 0,136 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h más. Se añadieron 0,3 equivalentes adicionales de yoduro de metilo (0,01 mL, 0,204 mmoles) y 0,7 equivalentes de Cs2CO3(0.15 g, 0,476 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con<salmuera, se secaron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna>(MeOH al 0-6% en DCM) para proporcionar (2S)-2-[metil-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (204 mg, 84%) en forma de una goma de color pardo.
m/z ES+ [M+H]<+>359,2; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,95 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 5,2, 3,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 78,5 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 10,1 Hz, 3H), 3,70 - 3,53 (m, 1H),<3,41 (s, 3H), 2,31 (dt, J = 11,4, 6,2 Hz, 1H), 2,23 - 1,89 (m, 2H), 1,88 - 1,65 (m, 2H), 1,44 (d, J = 2,6 Hz, 9H).>
Etapa c.A una solución de (2S)-2-[metil-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 0,569 mmoles) en dioxano (2 mL) se le añadió HCl (4 M en dioxano, 2,13 mL, 8,537 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche y se concentró a vacío para proporcionar hidrocloruro de (2S)-N-metil-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-2-carboxamida (197 mg, cuant.) en forma de una espuma de color naranja.
<m/z ES+ [M+H]+ 259,2; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 9,85 - 9,67 (m, 1H), 8,70 - 8,51 (m, 1H), 8,16 (d, J = 8,2>Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,46 - 4,28 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,29 - 3,04 (m, 2H), 1,97 - 1,70 (m, 4H).
Etapa d.A una solución de hidrocloruro de (2S)-N-metil-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-2-carboxamida (168 mg, 0,57 mmoles, suponiendo un rendimiento cuantitativo de la etapa c) y 2-cloro-6-metil-4-<(trifluorometil)nicotinonitrilo (0,15 g, 0,684 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió DIPEA (0,4 mL, 2,28 mmoles). La mezcla>de reacción se calentó a 100°C durante 75 min. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3ac. sat. y se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4y se concentraron a vacío hasta obtener una goma de color rojo oscuro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0-6% de MeOH en DCM) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna<(0-80% de EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 47%) en forma de una espuma>de color rosa.
m/z ES+ [M+H]<+>443,2; RMN<1>H (400 M Hz, CD3OD) δ ppm 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,53 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,70 - 4,56 (m, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 4,04 - 3,93 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,35 - 2,16 (m, 3H), 2,00 - 1,87 (m, 1H).
Ejemplo 244
(S)-N-(4-Cloro-1-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-[3-ciano-6-metil-4-(trifluorometil)-2-piridil]-N-metil-pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.A una mezcla de 4,6-dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (250 mg, 1,34 mmoles) y Cs2CO3(460 mg, 1,40 mmoles) en DMF (3 mL) se le añadió sulfato de dimetilo (0,15 mL, 1,60 mmoles) y la reacción se agitó a rt durante 18 h. Se<añadió agua a la mezcla y el sólido precipitado se recogió mediante filtración, lavando con agua para proporcionar 4,6->dicloro-1-metil-pirrolo[2,3-b]piridina (178 mg, 66%).
m/z ES+ [M+H]<+>200,95; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,21 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).Etapa b.Realizado en condiciones estrictamente anhidras, el matraz de reacción se evacuó y a continuación, se rellenó con N23 veces después de cada adición de catalizador y ligando. Una mezcla de 4,6-dicloro-1-metil-pirrolo[2,3-<b]piridina (175 mg, 0,87 mmoles), (2S)-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (198 mg, 0,87 mmoles),>dppf (43 mg, 0,08 mmoles) y fosfato tribásico de potasio (370 mg, 1,74 mmoles) en 1,4-dioxano (1,75 mL) se trató con acetato de paladio (6 mg, 0,03 mmoles) y se calentó a 90°C durante 18 h. La mezcla se enfrió a rt y se añadieron más dppf (43 mg, 0,08 mmoles) y acetato de paladio (6 mg, 0,03 mmoles) y a continuación, se continuó el calentamiento a 90°C. Después de 36 h, la mezcla se enfrió a rt y se añadieron más dppf (43 mg, 0,08 mmoles), acetato de paladio (6<mg, 0,03 mmoles), fosfato tribásico de potasio (370 mg, 1,74 mmoles), (2S)-2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato>de terc-butilo (100 mg, 0,44 mmoles) y 1,4-dioxano (1,5 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se filtró a través de celite y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25-75% en ciclohexano) para proporcionar (2S)-2-[(4-cloro-1-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-metil-carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (121 mg, 35%).
<m/z ES+ [M+H]+ 393,14; RMN 1H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,42 - 7,20 (m, 1H), 6,62 - 6,52>(m, 1H), 4,34 - 4,02 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,42 - 3,37 (m, 1H), 3,33 - 3,23 (m, 4H), 2,24 - 2,02 (m, 2H), 1,96 - 1,80 (m, 1H), 1,80 - 1,65 (m, 1H), 1,38 - 1,32 (m, 9H).
Etapa c.Se añadió HCl 4 M en dioxano (3,0 mL, 12,0 mmoles) a (2S)-2-[(4-cloro-1-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-metilcarbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (121 mg, 0,31 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 h y a<continuación, se evaporó para proporcionar (2S)-N-(4-cloro-1-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N-metil-pirrolidin-2->carboxamida en forma de un aceite (107 mg, bruto). m/z m/z ES+ [M+H]<+>293,10
Etapa d.Una solución de (2S)-N-(4-cloro-1-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N-metil-pirrolidin-2-carboxamida (107 mg, bruto) en NMP (0,6 mL) se trató con 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (90 mg, 0,37 mmoles) y DIPEA (0,3 mL, 1,85 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C durante 2 h y a continuación, se enfrió a rt. La mezcla se repartió<entre EtOAc y una solución NaHCO3 ac. sat. y se separaron las capas. La fase acuosa se reextrajo con EtOAc y los>extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4y la mezcla se evaporó a vacío para proporcionar un residuo bruto (230 mg). La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10-50% en ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título (101 mg, 69%).
m/z ES+ [M+H]<+>477,11; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 7,31 - 7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,61 (d, J =<3,5 Hz, 1H), 4,84 - 4,63 (m, 1H), 4,28 - 4,15 (m, 1H), 4,12 - 4,03 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,41>- 2,28 (m, 2H), 2,24 - 2,11 (m, 1H), 2,03 - 1,94 (m, 1H).
Ejemplo 245
(S)-1-(3-Ciano-6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-metil-N-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b][1,4]oxazin-6-il)pirrolidin-2-carboxamida
Etapa a.<A una solución desgasificada de 6-bromo-4-metil-2,3-dihidropirido[3,2-b][1,4]oxazina (100 mg, 0,44 mmoles),>2-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (100 mg, 0,44 mmoles) y Cs2CO3(284 mg, 0,87 mmoles) en 1,4-dioxano (2 mL) se le añadió Pd2(dba)3(40 mg, 0,044 mmoles) y Xantphos (38 mg, 0,065 mmoles). El recipiente fue sellado bajo N2y se calentó a 85°C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite antes de diluir el producto filtrado con agua (30 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL), los extractos<orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía>en columna (EtOAc al 0-100% en PE) para proporcionar (2S)-2-[metil-(4-metil-2,3-dihidropirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (68 mg, 41%) en forma de una película incolora.
m/z ES+ [M+H]<+>377,24; RMN<1>H (400 M Hz, CDCl3) δ ppm 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,70 - 6,23 (m, 1H), 4,58 - 4,20 (m, 3H), 3,70 - 3,32 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,23 - 1,66 (m, 4H), 1,46 - 1,43 (m, 9H).
Etapa b.<Se disolvió (2S)-2-[metil-(4-metil-2,3-dihidropirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-carbamoil]-pirrolidin-1-carboxilato de>terc-butilo (68 mg, 0,18 mmoles) en HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 mL, 219 mmoles) y se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando hidrocloruro de (2S)-N-metil-N-(4-metil-2,3-dihidropirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)pirrolidin-2-carboxamida (56 mg, 100%) en forma de una película de color amarillo. m/z ES+ [M+H]<+>277,17; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 9,51 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz,<1H), 4,39 (s, 1H), 4,24 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,30 - 3,07 (m, 5H), 3,01 (s, 3H), 1,81 (s, 4H).>
Etapa c.A una solución agitada de 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (44 mg, 0,2 mmoles) en DMF (2 mL) se le añadieron DIPEA (0,09 mL, 0,54 mmoles) y hidrocloruro de (2S)-N-metil-N-(4-metil-2,3-dihidropirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)pirrolidin-2-carboxamida (56 mg, 0,18 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 18 h. Al finalizar, la mezcla de reacción se enfrió a rt y se diluyó con agua (30 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x<40 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo obtenido se purificó>mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (51 mg, 61%) en forma de un polvo de color canela.
m/z ES+ [M+H]<+>461,19; RMN<1>H (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,29 - 4,15 (m, 2H), 3,97 - 3,84 (m, 2H), 3,46 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,22 -1,85 (m, 4H).
Datos biológicos
Ensayo de potencia enzimática de PolΘ de longitud completa
Se utilizó el ensayo PicoGreen para medir la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de PolΘ in vitro. La proteína PolΘ etiquetada con FLAG C-terminal N-His (aminoácidos 2-2590) expresada en baculovirus se purificó y almacenó a -80°C en alícuotas. Las mediciones del ensayo se realizaron con tampón 1X que comprendía Tris HCl 25<mM, pH 7,5, NaCl 12,5 mM, MgCl2 0,5 mM, glicerol al 5%, Triton X-100 al 0,01%, BGG al 0,01% y DTT 1 mM. Los>compuestos de prueba se prepararon mediante dilución en DMSO al 100% para proporcionar el rango de dosis correcto para una respuesta de concentración de 12 puntos y se dispensó el volumen apropiado (60 nl) en placas de microensayo de 384 pocillos (ProxiPlates de color negro de bajo volumen de Perkin Elmer, código de producto 6008269) utilizando un dispensador acústico Labcyte Echo 550. La concentración de DMSO se mantuvo al 1%<rellenando con solución de DMSO. Se diluyeron 3 µL de PolΘ recombinante purificada y dúplex de cebador (5' - GCG>GCT GTC ATA AG - 3' (SEQ ID NO: 1)): molde (5' - GCT ACA TTG ACA ATG GCA TCA AAT CTC AGA TTG CGT CTT ATG ACA GCC GCG - 3' (SEQ ID NO: 2)) (1:1,1) en tampón de ensayo hasta una concentración de trabajo 2X (PolΘ 4 nM y PTD 100 nM). Esto se distribuyó en cada pocillo de la placa compuesta utilizando una pipeta manual VIAFLO de 16 canales (Integra) y se preincubó a rt durante 30 min. A continuación, se añadieron 3 µL de solución de<trabajo 2X de dNTP (40 µM) (dATP, dCTP, dGTP, dTTP; Sigma D6500, D4635, D4010, T0251) diluidos en tampón de>ensayo y la reacción se incubó durante 60 minutos a rt. La reacción se detuvo mediante la adición de EDTA 10 mM, Tris 25 mM, pH 7,5 y una dilución 1:200 de colorante PicoGreen (Invitrogen P7581). Después de 90 minutos a rt en la oscuridad, se leyó la fluorescencia en un lector de placas BMG Pherastar FS utilizando un módulo de 485/520 nm y los datos sin procesar se analizaron utilizando IDBS Activity Base para generar valores de CI50. Los compuestos deEjemplos 1 a 245se probaron en el ensayo de potencia enzimática mencionado anteriormente y los resultados se muestran en la siguiente tabla:

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (l):
    o una forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato<del mismo, en donde:> W representa =C(R<4>)- o =N-; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8, ciano o -NR<x>R<y>; X representa -C(H)(R<6>)-, -N(R<14>)- o -O-; <R5 representa hidrógeno, -CH2-Rz u oxo, de modo que cuando X representa -N(R14)- o> -O-, R<5>representa oxo; R<6>representa hidrógeno, -OR<15a>, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanol C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halógeno, -NR<v>R<w>, -CH2-NR<v>R<w>, -Z-arilo o heterociclilo, en donde dichos grupos arilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos oxo, hidroxi, alcanol C1-C6, -CO-<alquilo C1-C6 (tal como -COMe) o> -COO-alquilo C1-C6(tal como -COOtBu); Z representa un enlace o alquilenilo C1-C6opcionalmente sustituido con un átomo de oxígeno; R<7>representa hidrógeno, -CH2-R<z>o -OR<15b>, de modo que cuando X representa -N(H)- o -O-, R<7>representa hidrógeno; <R8 representa alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;> Y representa -C(R<9>)= o -N=; R<9>, R<10>, R<11>, R<12>y R<13>representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halógeno, haloalquilo C1-C6o dos grupos adyacentes de dichos grupos R<9>, R<10>, R<11>, R<12>y R<13>se pueden unir para formar un anillo de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene<opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S;> R<14>representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alcanol C1-C6o SO2-alquilo C1-C6; R<15a>y R<15b>representan independientemente hidrógeno o R<15a>y R<15b>se unen para formar un sistema anular saturado de 5 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6; R<v>, R<w>, R<x>y R<y>representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-<C8, -CO-alquilo C1-C6 o heterociclilo, en donde dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos>con o uno más grupos hidroxi, amino o sulfona y dicho anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo, hidroxi, alcanol C1-C6o -CO-alquilo C1-C6; y R<z>representa alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6o alcanol C1-C6.
  2. 2. El compuesto definido en la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I)<a>
    <en donde R1, R2, R3, R4, R5, X, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se definen como en la reivindicación 1; o un compuesto>de fórmula (I)<b>:
    en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>y R<12>se definen como en la reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde W representa =C(R<4>)- y: <R1 representa alquilo C1-C6 (tal como metilo), R2 representa hidrógeno, R3 representa haloalquilo C1-C6 (tal>como trifluorometilo) y R<4>representa ciano; o R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa alquilo C1-C6(tal como metilo o isopropilo) y R<4>representa ciano; o R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1-C6<(tal como trifluorometilo o -CH(Me)-CF3) y R4 representa hidrógeno; o> R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa alquilo C1-C6(tal como isopropilo) y R<4>representa hidrógeno; o R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa halógeno (tal como cloro), R<3>representa alquilo C1-C6(tal como metilo) y R<4>representa hidrógeno; o <R1 representa alcoxi C1-C6 (tal como metoxi), R2 representa hidrógeno, R3 representa haloalquilo C1-C6 (tal>como trifluorometilo) y R<4>representa ciano; o R<1>representa -NR<x>R<y>(tal como -N(Me)2o -N(Me)(Et)), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1C6(tal como trifluorometilo) y R<4>representa ciano; o R<1>representa hidrógeno, R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y R<4>representa ciano; o R<1>representa hidrógeno, R<2>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<3>representa alquilo C1-C6(tal como<etilo) y R4 representa hidrógeno; o> R<1>representa halógeno (tal como cloro), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo) y R<4>representa hidrógeno; o R<1>representa halógeno (tal como cloro), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalcoxi C1-C6(tal como difluorometoxi) y R<4>representa hidrógeno; o <R1 representa alquenilo C2-C6 (tal como etenilo), R2 representa hidrógeno, R3 representa haloalquilo C1-C6 (tal>como trifluorometilo) y R<4>representa hidrógeno; o R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa haloalcoxi C1-C6(tal como difluorometoxi) y R<4>representa hidrógeno; o R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa alquenilo C2-C6(tal como<-C(Me)(=CH2)) y R4 representa hidrógeno; o> R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno, R<3>representa halógeno (tal como bromo) y R<4>representa hidrógeno.
  4. 4. El compuesto definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde W representa =N- y: R<1>representa alquilo C1-C6(tal como metilo), R<2>representa hidrógeno y R<3>representa haloalquilo C1-C6(tal<como trifluorometilo).>
  5. 5. El compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X representa -C(H)(R<6>)- y: R<5>, R<6>y R<7>representan cada uno hidrógeno; o R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa -O<15a>(tal como hidroxi); o R<5>y R<6>representan ambos hidrógeno y R<7>representa -O<15b>(tal como hidroxi); o <R5 y R7 representan ambos hidrógeno y R6 representa halógeno (tal como flúor); o> R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa alcoxi C1-C6(tal como metoxi); o R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa -NR<v>R<w>(tal como -NH2, -NMe2, -N(H)(Me), -N(H)((CH2)2OH), -N(H)((CH2)2SO2Me), N(Me)((CH2)2SO2Me), -N(H)(pirrolidinilo), -N(Me)(pirrolidinilo), -N(H)(azetidinilo), -N(H)(oxetanilo), <-N(Me)(oxetanilo), -N(H)(ciclopentilo), -N(Me)(ciclopentilo), -N(H)(tetrahidropiranilo),>-N(Me)(tetrahidropiranilo) o -N(H)((CH2)2NH2), en donde dichos anillos de pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o ciclopentilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos oxo, hidroxi, -CO-alquilo C1-C6(tal como -COMe) o -COO-alquilo C1-C6(tal como -COOtBu); o R<5>y R<7>representan ambos hidrógeno y R<6>representa heterociclilo (tal como azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo<o piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi o alcanol C1-C6 (es decir, CH2OH)); o>R<5>representa hidrógeno, R<6>representa -OR<15a>(tal como hidroxi) y R<7>representa -OR<15b>(tal como hidroxi); o R<5>representa oxo y R<6>y R<7>representan ambos hidrógeno; o R<5>representa oxo, R<6>representa -NR<v>R<w>(tal como -NH2o -N(H)(COMe)) y R<7>representa hidrógeno; o R<5>representa oxo, R<6>representa heterociclilo (tal como morfolinilo) y R<7>representa hidrógeno; o <R5 representa oxo, R6 representa -OR15a (tal como hidroxi) y R7 representa -OR15b (tal como hidroxi); o>R<5>representa oxo, R<6>representa -OR<15a>(tal como hidroxi) y R<7>representa hidrógeno; o R<5>representa oxo, R<6>representa -Z-arilo (tal como -CH2-O-CH2-fenilo) y R<7>representa hidrógeno; o R<5>representa oxo, R<6>representa alcanol C1-C6(tal como CH2OH) y R<7>representa hidrógeno; o R<5>representa oxo, R<6>representa hidrógeno y R<7>representa -OR<15b>(tal como hidroxi); o R<5>representa oxo, R<6>representa -CH2-NR<v>R<w>(tal como -CH2-N(Me)2) y R<7>representa hidrógeno; o <R5 representa oxo, R6 representa -OR15a y R7 representa -OR15b, en donde R15a y R15b se unen para formar un>sistema anular saturado de 5 a 7 (tal como 5) miembros (tal como dioxolanilo) que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6(tal como dos grupos metilo).
  6. 6. El compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X representa -O- y: R<5>representa oxo y R<7>representa hidrógeno. <
  7. 7. El compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X representa> -N(R<14>)- y: R<5>representa oxo y R<7>y R<14>representan ambos hidrógeno; o R<5>representa oxo, R<7>representa hidrógeno y R<14>representa alcanol C1-C6(tal como -CH2-CH(OH)Me); o R<5>representa oxo, R<7>representa hidrógeno y R<14>representa -SO2-alquilo C1-C6(tal como -SO2-Me). <
  8. 8. El compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde:> R<v>y R<w>representan hidrógeno, alquilo C1-C6(tal como metilo), -CO-alquilo C1-C6(tal como -COMe), cicloalquilo C3-C8(tal como ciclopentilo) o heterociclilo (tal como oxetanilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo o pirrolidinilo), en donde dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi (tal como (CH2)2OH), amino (tal como (CH2)2NH2) o sulfona (tal como (CH2)2SO2Me) y dicho anillo heterociclilo puede<estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo o –CO-alquilo C1-C6 (tal como> -COMe); o R<v>y R<w>representan ambos hidrógeno o alquilo C1-C6(tal como metilo) o uno representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-C6(tal como metilo) o uno representa hidrógeno o alquilo C1-C6(tal como metilo) y el otro representa -CO-alquilo C1-C6(tal como -COMe), cicloalquilo C3-C8(tal como ciclopentilo) o heterociclilo (tal<como azetidinilo, tetrahidropiranilo o pirrolidinilo), en donde dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente>sustituidos con uno o más grupos hidroxi (tal como (CH2)2OH), amino (tal como (CH2)2NH2) o sulfona (tal como (CH2)2SO2Me) y dicho anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo o – COC-alquilo C1-C6(tal como -COMe). <
  9. 9. El compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R8 representa alquilo C1-C6 (tal>como CH3, CD3, etilo o isopropilo) o cicloalquilo C3-C8(tal como ciclopropilo), tal como alquilo C1-C6, en particular CH3, CD3o etilo, más particularmente metilo o etilo.
  10. 10. El compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde Y representa -C(R<9>)= y: cada uno de R<9>, R<10>, R<11>, R<12>y R<13>representa hidrógeno; o <cada uno de R9, R10, R11 y R13 representa hidrógeno y R12 representa alquilo C1-C6 (tal como metilo); o>cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno y R<11>y R<12>representan ambos halógeno (tal como flúor o cloro); o cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa halógeno (tal como flúor) y R<12>representa alquilo C1-C6(tal como metilo); o <cada uno de R9, R10 y R13 representa hidrógeno, R11 representa halógeno (tal como flúor) y R12 representa>haloalquilo C1-C6(tal como fluorometilo o trifluorometilo); o cada uno de R<9>, R<10>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<12>representa haloalquilo C1-C6(tal como fluorometilo o difluorometilo); o cada uno de R<9>, R<10>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<12>representa halógeno (tal como cloro); o cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa halógeno (tal como flúor) y R<12>representa alcoxi C1-C6(tal como metoxi); o cada uno de R<9>, R<11>y R<13>representa hidrógeno y R<10>y R<12>representan ambos halógeno (tal como flúor o cloro); o <cada uno de R9, R10 y R13 representa hidrógeno, R11 representa haloalquilo C1-C6 (tal como trifluorometilo) y>R<12>representa halógeno (tal como flúor); o cada uno de R<9>, R<11>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<10>representa alquilo C1-C6(tal como metilo); cada uno de R<9>, R<11>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<10>representa halógeno (tal como cloro); cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<10>y R<11>representan ambos halógeno (tal como flúor, bromo<o cloro);> cada uno de R<9>, R<10>y R<13>representa hidrógeno, R<11>representa alquilo C1-C6(tal como metilo) y R<12>representa halógeno (tal como cloro); cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo) y R<11>representa halógeno (tal como cloro o flúor); <cada uno de R9, R12 y R13 representa hidrógeno, R10 representa alcoxi C1-C6 (tal como metoxi) y R11 representa>halógeno (tal como flúor); cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa alcoxi C1-C6(tal como metoxi) y R<11>representa alquilo C1-C6(tal como metilo); cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa halógeno (tal como cloro) y R<11>representa<alquilo C1-C6 (tal como metilo);> R<12>y R<13>representan ambos hidrógeno, R<9>y R<11>representan ambos halógeno (tal como flúor) y R<10>representa alquilo C1-C6(tal como metilo o etilo); cada uno de R<10>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<9>y R<11>representan ambos halógeno (tal como cloro, bromo o flúor); <R9 y R12 representan ambos hidrógeno y cada uno de R10, R11 y R13 representa halógeno (tal como cloro o>flúor); cada uno de R<11>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<9>y R<10>representan ambos halógeno (tal como cloro o flúor); cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa hidroxi y R<11>representa halógeno (tal como<flúor);> cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa alquenilo C2-C6(tal como etenilo) y R<11>representa halógeno (tal como flúor) cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno, R<10>representa hidroxi y R<11>representa alquilo C1-C6(tal como metilo); <cada uno de R10, R11 y R13 representa hidrógeno y R9 y R12 representan ambos halógeno (tal como flúor o>cloro); R<10>y R<13>representan ambos hidrógeno, R<11>y R<12>representan ambos halógeno (tal como flúor o cloro) y R<9>representa alcoxi C1-C6(tal como metoxi); R<12>y R<13>representan ambos hidrógeno y cada uno de R<9>, R<10>y R<11>representa halógeno (tal como flúor o<cloro);> R<12>y R<13>representan ambos hidrógeno, R<9>y R<11>representan ambos halógeno (tal como flúor) y R<10>representa alquenilo C2-C6(tal como etenilo); cada uno de R<9>, R<12>y R<13>representa hidrógeno y R<10>y R<11>se unen para formar un anillo de pirrolinilo o tetrahidropiranilo; o <R10 y R13 representan ambos hidrógeno y cada uno de R9, R11 y R12 representa halógeno (tal como cloro o>flúor).
  11. 11. El compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde Y representa -N= y: R<11>y R<13>representan ambos hidrógeno, R<10>representa alquilo C1-C6(tal como metilo) y R<12>representa haloalquilo C1-C6(tal como trifluorometilo); o R<10>y R<11>se unen para formar un anillo de pirrolinilo y R<12>y R<13>representan ambos hidrógeno. <
  12. 12. El compuesto definido en la reivindicación 1, en donde el compuesto es la base libre de un compuesto de los>Ejemplos 1-245:
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, opcionalmente combinado con uno o más agentes terapéuticos. <
  14. 14. Un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en terapia.>
  15. 15. Un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en la profilaxis o tratamiento del cáncer.
  16. 16.Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento en la reivindicación 1, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
    en donde R<1>, R<2>, R<3>, W, R<5>, X y R<7>se definen como en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III):
    <en donde R8, Y, R10, R11, R12 y R13 se definen como en la reivindicación 1;> (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
    en donde R<5>, X, R<7>, R<8>, Y, R<10>, R<11>, R<12>y R<13>se definen como en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (V):
    en donde R<1>, R<2>, R<3>y W se definen como en la reivindicación 1 y L<1>representa un grupo eliminable adecuado, tal<como un átomo de halógeno (p. ej., cloro);> (c) desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); (d) interconvertir un compuesto de fórmula (I) o derivado protegido del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o derivado protegido del mismo; y (e) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
ES19753454T 2019-08-09 2019-08-09 Compuestos heterocíclicos para uso en el tratamiento del cáncer Active ES2965468T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/GB2019/052240 WO2021028643A1 (en) 2019-08-09 2019-08-09 Heterocyclic compounds for use in the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2965468T3 true ES2965468T3 (es) 2024-04-15

Family

ID=74570350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19753454T Active ES2965468T3 (es) 2019-08-09 2019-08-09 Compuestos heterocíclicos para uso en el tratamiento del cáncer

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230242503A9 (es)
EP (1) EP4010080B1 (es)
JP (1) JP7401651B2 (es)
CN (1) CN114667167B (es)
ES (1) ES2965468T3 (es)
WO (1) WO2021028643A1 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202120486A (zh) * 2019-08-09 2021-06-01 英商阿帝歐斯製藥有限公司 新穎化合物
US20230303510A1 (en) * 2020-07-29 2023-09-28 Ideaya Biosciences, Inc. Cyclized acetamido derivatives as dna polymerase theta inhibitors
JP2024536135A (ja) 2021-09-30 2024-10-04 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ挿入の効率を増大させるための阻害剤の使用
GB202115150D0 (en) * 2021-10-21 2021-12-08 Artios Pharma Ltd Novel compounds
GB202115156D0 (en) * 2021-10-21 2021-12-08 Artios Pharma Ltd Novel compounds
GB202115158D0 (en) * 2021-10-21 2021-12-08 Artios Pharma Ltd Novel compounds
CN116332905A (zh) * 2021-12-23 2023-06-27 上海翊石医药科技有限公司 (s)-n-苯基-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物
CN116354926A (zh) * 2021-12-29 2023-06-30 武汉人福创新药物研发中心有限公司 作为Polθ抑制剂的杂环化合物及其制备方法和用途
EP4455129A1 (en) * 2021-12-30 2024-10-30 Shanghai Apeiron Therapeutics Company Limited Dna polymerase theta inhibitor and use thereof
AU2023207390A1 (en) * 2022-01-13 2024-08-01 Nanjing Zaiming Pharmaceutical Co., Ltd. Six-membered cyclothiazole compound and use thereof
WO2023144793A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Rhizen Pharmaceuticals Ag Pol theta inhibitors
WO2023169547A1 (zh) * 2022-03-10 2023-09-14 四川海思科制药有限公司 DNA聚合酶θ抑制剂及其用途
CN116730979A (zh) * 2022-03-11 2023-09-12 武汉人福创新药物研发中心有限公司 一种Polθ抑制剂
WO2023202623A1 (zh) * 2022-04-20 2023-10-26 南京再明医药有限公司 Polq抑制剂化合物及其应用
WO2023226964A1 (en) * 2022-05-26 2023-11-30 Danatlas Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic derivatives, compositions and uses thereof
WO2023241322A1 (en) * 2022-06-16 2023-12-21 Danatlas Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic derivatives, compositions and uses thereof
WO2024153143A1 (zh) * 2023-01-18 2024-07-25 中国药科大学 含氮并环类化合物及其应用
WO2024188246A1 (zh) * 2023-03-13 2024-09-19 上海宇道生物技术有限公司 含氮大环类化合物及其制备方法和应用
WO2024191988A1 (en) * 2023-03-14 2024-09-19 Cyteir Therapeutics, Inc. 3,4-fused bicyclic pyrrolidine and 3,4-fused bicyclic pyrrolidinone compounds
CN115960079B (zh) * 2023-03-16 2023-05-09 英矽智能科技(上海)有限公司 氮杂环丁烷衍生物，其制法与医药上的用途
WO2024197653A1 (en) * 2023-03-29 2024-10-03 Suzhou Eoc Medical Research Co., Ltd. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2024205311A1 (en) * 2023-03-31 2024-10-03 Avelos Therapeutics Inc. Substituted sultam compound derivatives and their pharmaceutical use
GB202305813D0 (en) * 2023-04-20 2023-06-07 Artios Pharma Ltd Novel compounds
WO2024259233A2 (en) * 2023-06-16 2024-12-19 Quantx Biosciences Us, Inc. Fused bicyclic heterocyclic or hetero aryl amide compounds
WO2024260408A1 (zh) * 2023-06-20 2024-12-26 康百达（四川）生物医药科技有限公司 一种吡咯烷衍生物及其在医药上的应用
WO2025011621A1 (zh) * 2023-07-12 2025-01-16 南京再明医药有限公司 Polq抑制剂化合物和抗癌治疗剂或者放射疗法的组合
WO2025015541A1 (en) * 2023-07-19 2025-01-23 Suzhou Eoc Medical Research Co., Ltd. Heterocyclic compounds and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10130150A (ja) * 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
JP5583694B2 (ja) 2009-01-05 2014-09-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するピロリジン化合物
US9474779B2 (en) * 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
ES2698625T3 (es) * 2012-01-19 2019-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso
WO2015010297A1 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2017062754A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 New York University Compositions and methods for enhancing crispr activity by polq inhibition
CN107556366B (zh) * 2016-06-30 2025-02-07 上海海和药物研究开发股份有限公司 具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途
TW202120486A (zh) * 2019-08-09 2021-06-01 英商阿帝歐斯製藥有限公司 新穎化合物
JP2024507725A (ja) * 2021-02-07 2024-02-21 アルティオス ファーマ リミテッド 新規プロセス

Also Published As

Publication number Publication date
US20230242503A9 (en) 2023-08-03
EP4010080B1 (en) 2023-09-27
JP7401651B2 (ja) 2023-12-19
WO2021028643A1 (en) 2021-02-18
CN114667167A (zh) 2022-06-24
EP4010080A1 (en) 2022-06-15
JP2022548822A (ja) 2022-11-22
US20220298134A1 (en) 2022-09-22
CN114667167B (zh) 2024-12-20
EP4010080C0 (en) 2023-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2965468T3 (es) Compuestos heterocíclicos para uso en el tratamiento del cáncer
ES2952281T3 (es) Compuestos deuterados para uso en el tratamiento del cáncer
US11986532B2 (en) Modulators of BCL6 proteolysis and associated methods of use
US11986531B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
KR20220100879A (ko) Fgfr 저해제로서의 이환식 헤테로사이클
TW202136265A (zh) 用於降解ｅｇｆｒ的異吲哚啉酮及吲唑化合物
WO2021123785A1 (en) Dna polymerase theta inhibitors
AU2024219343A1 (en) Antimicrobial organosilanes
CN117940133A (zh) 用于突变braf的降解的治疗剂
JP2023529908A (ja) Ｂｒｍ標的化化合物及び関連する使用方法
WO2020030925A1 (en) Heterocyclic substituted ureas, for use against cancer
WO2023067353A1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of cancer
EP4419526B1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of cancer
WO2020030924A1 (en) Thiazoleureas as anticancer agents
RU2830173C2 (ru) Полициклические соединения и способы целенаправленной деградации полипептидов быстро ускоренной фибросаркомы
WO2024187153A1 (en) Compounds targeting mutations in p53 and uses thereof
WO2024218499A1 (en) Heterocyclic inhibitors of dna polymerase theta for the treatment of cancer
EP4419207A1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of cancer