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ES2940890T3 - Combinaciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Combinaciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer Download PDF

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ES2940890T3
ES2940890T3 ES14859220T ES14859220T ES2940890T3 ES 2940890 T3 ES2940890 T3 ES 2940890T3 ES 14859220 T ES14859220 T ES 14859220T ES 14859220 T ES14859220 T ES 14859220T ES 2940890 T3 ES2940890 T3 ES 2940890T3
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ES
Spain
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cancer
mpl
compound
cells
doxorubicin
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Active
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ES14859220T
Other languages
English (en)
Inventor
David Lawson Morris
Mohammad Hossein Pourgholami
Roger Aston
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pitney Pharmaceuticals Pty Ltd
Original Assignee
Pitney Pharmaceuticals Pty Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden derivados de aminoacetonitrilo y compuestos anticancerígenos. Además, la presente invención se refiere a estas combinaciones farmacéuticas para uso en el tratamiento del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Combinaciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer
Campo
La presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden derivados de aminoacetonitrilo y a compuestos anticancerosos. Además, la presente invención se refiere a estas combinaciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento del cáncer.
Antecedentes
Los derivados de aminoacetonitrilo (AAD) son una clase de antihelmínticos efectivos contra los nematodos resistentes a los fármacos. Los nematodos, o lombrices intestinales, comprenden un gran número de patógenos del hombre y de los animales domésticos. Los nematodos gastrointestinales, tales como Haemonchus contortus, son los principales parásitos de los rumiantes que causan pérdidas económicas sustanciales a la producción ganadera en todo el mundo. El monepantel (MPL) (N-[(1 S)-1 -ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometil-fenoxi)-1 -metil-etil]-4-trifluorometil-sulfanilbenzamida) es un ejemplo de dicho AAD y ha sido aprobado como nematocida para el tratamiento de parásitos gastrointestinales en ovejas.
Figure imgf000002_0001
Se ha mostrado que el MPL es eficaz contra varias especies de nematodos patógenos del ganado. La solicitud de patente internacional WO2013138863 de Newsouth Innovations Pty Limited describe métodos para el tratamiento de uno o más cánceres que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto AAD tal como MPL.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que la combinación de derivados de aminoacetonitrilo (AAD) y otros compuestos anticancerosos mejora drásticamente la eficacia de los compuestos anticancerosos en el tratamiento del cáncer.
Resumen de la invención
La presente invención es tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Las referencias a métodos de tratamiento por terapia o cirugía o métodos de diagnóstico in vivo en los párrafos posteriores o ejemplos de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención reivindicada para su uso en esos métodos.
Según un primer aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de al menos un derivado de aminoacetonitrilo, una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, y al menos un compuesto anticanceroso, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.
Según un segundo aspecto, se proporciona una composición farmacéutica según el primer aspecto de la invención para el tratamiento del cáncer.
Según un tercer aspecto que no forma parte de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento del cáncer, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica según el primer aspecto de la invención a un paciente que lo necesita.
Según un cuarto aspecto, se proporciona el uso de la composición farmacéutica según el primer aspecto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Según un quinto aspecto, se proporciona el uso de al menos un derivado de aminoacetonitrilo, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para mejorar la eficacia terapéutica de un compuesto anticanceroso en un régimen anticanceroso.
Según un sexto aspecto, se proporciona el uso de al menos un derivado de aminoacetonitrilo, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para reducir la dosis de un compuesto anticanceroso en un régimen anticanceroso.
Según un séptimo aspecto, se proporciona el uso de al menos un derivado de aminoacetonitrilo, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para reducir los efectos secundarios de un compuesto anticanceroso en un régimen anticanceroso.
Según un octavo aspecto que no forma parte de la presente invención, se proporciona un método para mejorar la eficacia terapéutica de un compuesto anticanceroso en un régimen anticanceroso, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un derivado de aminoacetonitrilo, sal farmacéuticamente aceptable. o solvato del mismo.
Según un noveno aspecto, se proporciona un método para reducir la dosis de un compuesto anticanceroso en un régimen anticanceroso, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un derivado de aminoacetonitrilo, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.
Según un décimo aspecto, se proporciona un método para reducir los efectos secundarios de un compuesto anticanceroso en un régimen anticanceroso, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un derivado de aminoacetonitrilo, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.
Según un undécimo aspecto, se proporciona el uso de al menos un derivado de aminoacetonitrilo, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para mejorar la eficacia terapéutica de un compuesto anticanceroso en un régimen anticanceroso.
Según un duodécimo aspecto, se proporciona el uso de al menos un derivado de aminoacetonitrilo, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para reducir la dosis de un compuesto anticanceroso en un régimen anticanceroso.
Según un decimotercer aspecto, se proporciona el uso de al menos un derivado de aminoacetonitrilo, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para reducir los efectos secundarios de un compuesto anticanceroso en un régimen anticanceroso.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el efecto combinado de doxorrubicina y MPL sobre la proliferación celular en células A2780. La adición de MPL 5 pM al programa de tratamiento con doxiciclina redujo el valor CI50 de 500 a 1 nM (valores aproximados). La doxorrubicina (10 nM) en presencia de MPL (5 pM) es equivalente a la doxorrubicina a 1.000 nM en ausencia de MPL.
La Figura 2 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células A2780 durante 72 horas con MPL y cisplatino. La Figura 3 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células A2780 durante 72 horas con MPL y etopósido. La Figura 4 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células A2780 durante 72 horas con MPL y cimetidina. La Figura 5 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células A2780 durante 72 horas con MPL y mifepristona. La Figura 6 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células A2780 durante 72 horas con MPL e imatinib. La Figura 7 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células OVCAR-3 durante 72 horas con MPL y cafeína. La Figura 8 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células OVCAR-3 durante 72 horas con MPL y L-histidina. La Figura 9 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células OVCAR-3 durante 72 horas con MPL y DL-histidina. La Figura 10 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células OVCAR-3 durante 72 horas con MPL e hidrocloruro de glicina.
La Figura 11 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células A2780 durante 72 horas con MPL y mitomicina. La Figura 12 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células A2780 durante 72 horas con MPL y vincristina. La Figura 13 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células A2780 durante 72 horas con MPL y paclitaxel. La Figura 14 muestra células A2780 (tratamiento de 72 horas) con MPL y albendazol (ABZ).
La Figura 15 muestra células A2780 (tratamiento de 72 horas) con MPL e ivermectina.
La Figura 16 muestra OVCAR-3 (tratamiento de 72 horas) con MPL y levamisol.
La Figura 17 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células A2780 (tratamiento de 72 horas) con MPL y rapamicina.
La Figura 18 muestra un ensayo SRB del tratamiento de células A2780 (tratamiento de 72 horas) con MPL y everilimus.
La Figura 19 muestra células A2780 (tratamiento de 72 horas) con MPL e imatinib.
La Figura 20 muestra interacciones de MPL y flutamida sobre células malignas LNCAP-1 y células no malignas HOSE.
La Figura 21 muestra interacciones de MPL y doxorrubicina o gemcitabina sobre células malignas LN18 y U87. La Figura 22 muestra las interacciones de MPL y doxorrubicina, fluorouracilo, gemcitabina, oxaliplatino o paclitaxel sobre células malignas A2780 y OVCAR-3 y células no malignas HOSE.
La Figura 23 muestra las interacciones de MPL y doxorrubicina, fluorouracilo o gemcitabina, sobre células malignas AsPC-1 y CFPAC-1.
La Figura 24 muestra las interacciones de MPL y cisplatino, doxorrubicina, fluorouracilo, gemcitabina, oxaliplatino o paclitaxel sobre células malignas Hep3B y células no malignas HOSE.
La Figura 25 muestra las interacciones de MPL y doxorrubicina o gemcitabina sobre células malignas PET, REN y YOU.
La Figura 26 muestra las interacciones de MPL y bortezimib, colchicina, levamisol o tamoxifeno sobre células malignas A2780 y OVCAR-3 y células no malignas HOSE.
La Figura 27 muestra las interacciones de MPL combinado con fluorouracilo, gemcitabina o ambos, fluorouracilo y gemcitabina, y MPL combinado con fluorouracilo, oxaliplatino o ambos, fluorouracilo y oxaliplatino, sobre células malignas C170 y HT29.
La Figura 28 muestra las interacciones de MPL combinado con minociclina, doxorrubicina o ambas, minociclina y doxorrubicina, y MPL combinado con minociclina, paclitaxel o ambos, minociclina y paclitaxel, sobre células malignas OVCAR-3 y SKOV-1 y células no malignas HOSE.
Descripción de realizaciones
Los derivados del aminoacetonitrilo (AAD) tienen la siguiente estructura:
Figure imgf000004_0001
R1 es -CN, H o halógeno. R2 es H o halógeno. R3 es -CF3 o halógeno. R4 es -SCF3 , -SOCF3 , -SO2CF3 , -OCF3 o -CF3. R5 es H. R6 es alquilo. X es O. n es 1 a 15, 1 a 10, 1 a 5, 1 a 2 o 1. R4 está dispuesto en para del resto amida.
El compuesto de fórmula (I) puede ser el enantiómero (R) o (S) o el racemato.
El compuesto de fórmula (I) de la invención reivindicada es:
Figure imgf000004_0002
El compuesto de fórmula (I) puede ser:
Figure imgf000005_0001
Otros ejemplos de compuestos de fórmula (I) que no están dentro del alcance de las reivindicaciones incluyen:
Figure imgf000005_0002
AAD 907;
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
en donde cada uno de los compuestos anteriores es el enantiómero (R) o (S), o el racemato, o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) es MPL (N-[(1 S)-1 -ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometil-fenoxi)-1 -metil-etil]-4-trifluorometilsulfanil-benzamida):
Figure imgf000007_0002
o sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.
Los compuestos AAD anteriores de fórmula (I) se pueden resumir según la Tabla 1 y la fórmula (Ia):
Figure imgf000007_0003
Tabla 1 : Derivados de amino-acetonitrilo (AAD) según la fórmula (la)
Figure imgf000008_0001
"MPL-(R)" se refiere a N-[(1R)-1-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometil-fenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida, y "MPL-(S)" se refiere a N-[(1S)-1-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometil-fenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanil-benzamida.
La combinación farmacéutica de la presente invención comprende al menos un compuesto anticanceroso. Por ejemplo, los compuestos anticancerosos son típicamente cualquier fármaco que modifica o ralentiza la proliferación de células cancerosas e incluyen compuestos del grupo que incluye agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, pero no limitado a, agentes que interaccionan con el ADN (tales como cisplatino o doxorrubicina)); taxanos (p. ej., taxotere, taxol); inhibidores de la topoisomerasa II (tales como etopósido); inhibidores de la topoisomerasa I (tales como irinotecán (o CPT-11), camptostar o topotecán); agentes que interaccionan con la tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifeno); inhibidores de timidilato sintasa (tales como 5-fluorouracilo); antimetabolitos (tales como metotrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida (TEMODAR(TM) de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Yersey), ciclofosfamida); inhibidores de la farnesil proteína transferasa (tales como SARASAR(TM)(4~ [2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6 ]ciclohepta[1,2- b]piridin-11 -il-]-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-1 -piperidinacarboxamida, o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Yersey), tipifamib (Zamestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778.123 (un inhibidor de la farnesil proteína transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, Nueva Yersey), BMS 214662 (un inhibidor de la farnesil proteína transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, Nueva Yersey); inhibidores de la transducción de señales (tales como Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de la EGFR quinasa), anticuerpos contra EGFR (p. ej., C225), GLEEVEC(TM) (inhibidor de la C-abl quinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, Nueva Yersey); interferones tales como, por ejemplo, intron (de Schering-Plough Corporation), Peg-Intron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapia hormonal; combinaciones de aromatasa; ara-C, adriamicina, Cytoxan, gemcitabina y las nitrosoureas .
El compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de doxorrubicina, albendazol, imatinib, ivermectina, fluorouracilo, gemcitabina, oxaliplatino, paclitaxel, bortezomib, colchicina, tamoxifeno, minociclina, rapamicina, minociclina combinada con paclitaxel y minociclina combinada con doxorrubicina, cuando el cáncer a tratar es el cáncer de ovario.
El compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de fluorouracilo (5FU) y gemcitabina, cuando el cáncer a tratar es cáncer colorrectal.
El compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de doxorrubicina y gemcitabina, cuando el cáncer a tratar es glioblastoma.
El compuesto anticanceroso es flutamida, cuando el cáncer a tratar es cáncer de próstata, el compuesto anticanceroso es doxorrubicina, cuando el cáncer a tratar es mesotelioma, el compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de doxorrubicina y paclitaxel, cuando el cáncer a tratar es cáncer de hígado, y el compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de fluorouracilo (5FU) y gemcitabina, cuando el cáncer a tratar es cáncer pancreático.
Según la invención, el cáncer a tratar se selecciona entre cáncer de los ovarios, cáncer de próstata o mesotelioma, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de hígado y cáncer pancreático.
La doxorrubicina (nombre comercial Doxil; también conocida como hidroxidaunorrubicina) es un fármaco que se usa en la quimioterapia contra el cáncer. Es un antibiótico de antraciclina, estrechamente relacionado con el producto natural daunomicina. Se usa comúnmente en el tratamiento de una amplia gama de cánceres, incluidas las malignidades hematológicas, muchos tipos de carcinoma y sarcomas de tejidos blandos.
El cisplatino (cisplatino o cis-diaminodicloroplatino(ll)) es un fármaco de quimioterapia. Fue el primer miembro de una clase de fármacos anticancerosos que contienen platino, que ahora también incluye carboplatino y oxaliplatino. Estos complejos de platino reaccionan in vivo, uniéndose a y causando la reticulación del ADN, lo que finalmente desencadena la apoptosis (muerte celular programada).
El fluorouracilo (o 5-FU) es un agente de quimioterapia, que actúa principalmente como inhibidor de la timidilato sintasa. La interrupción de la acción de esta enzima bloquea la síntesis de la pirimidina timidina, que es un nucleósido necesario para la replicación del ADN. La timidilato sintasa metila el monofosfato de desoxiuridina (dUMP) en monofosfato de timidina (dTMP). La administración de 5-FU provoca una escasez de dTMP, por lo que las células cancerosas que se dividen rápidamente sufren muerte celular por muerte sin timina.
El etopósido forma un complejo ternario con el ADN y la enzima topoisomerasa II (que ayuda a desenrollar el ADN), previene la religación de las cadenas de ADN y, al hacerlo, hace que las cadenas de ADN se rompan. Las células cancerosas dependen de esta enzima más que las células sanas, ya que se dividen más rápidamente. Por lo tanto, esto provoca errores en la síntesis del ADN y promueve la apoptosis de la célula cancerosa.
El imatinib (comercializado por Novartis como Gleevec (EE. UU.) o Glivec (Europa/Australia/América Latina), y a veces denominado por su nombre de investigación STI-571, es un inhibidor de la tirosina quinasa que se usa en el tratamiento de múltiples cánceres, en particular la leucemia mielógena crónica (CML) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+). Al igual que todos los inhibidores de tirosina quinasa, el imatinib actúa impidiendo que una enzima tirosina quinasa, en este caso BCR-Abl, fosforile las proteínas subsiguientes e inicie la cascada de señalización necesaria para el desarrollo del cáncer, previniendo así el crecimiento de células cancerosas y provocando su muerte por apoptosis. Como la enzima tirosina quinasa BCR-Abl existe solo en las células cancerosas y no en las células sanas, el imatinib funciona como una forma de terapia dirigida; solo las células cancerosas se eliminan a través de la acción del fármaco. En este sentido, el imatinib fue una de las primeras terapias contra el cáncer en mostrar el potencial para tal acción dirigida, y a menudo se cita como un paradigma para la investigación en agentes terapéuticos contra el cáncer.
La mitomicina (o mitomicina C) es un agente quimioterapéutico en la cirugía del glaucoma. También es un potente reticulante del ADN. Se ha demostrado que una sola reticulación por genoma es efectiva para matar bacterias. Esto se logra mediante la activación reductora seguida de dos N-alquilaciones. Ambas alquilaciones son específicas de secuencia para un nucleósido de guanina en la secuencia 5'-CpG-3'.
La tubulina es una proteína estructural que se polimeriza en microtúbulos. El citoesqueleto celular y el huso mitótico, entre otras cosas, están formados por microtúbulos. La vincristina se une a los dímeros de tubulina, inhibiendo el ensamblaje de las estructuras de los microtúbulos. La interrupción de los microtúbulos detiene la mitosis en la metafase. Por lo tanto, los alcaloides de la vinca afectan a todos los tipos de células que se dividen rápidamente, incluidas las células cancerosas, pero también a las del epitelio intestinal y la médula ósea.
El paclitaxel es un inhibidor mitótico usado en la quimioterapia contra el cáncer.
El tamoxifeno es un antagonista del receptor de estrógeno en el tejido mamario a través de su metabolito activo, el hidroxitamoxifeno. En otros tejidos, tales como el endometrio, se comporta como un agonista y, por lo tanto, puede caracterizarse como un agonista/antagonista mixto. El tamoxifeno es la terapia endocrina habitual (antiestrógeno) para el cáncer de mama positivo para receptores hormonales en mujeres premenopáusicas, y también es un estándar en mujeres posmenopáusicas.
En la presente invención, la citotoxicidad de ciertos compuestos anticancerosos se potencia mediante la adición de derivados de aminoacetonitrilo, tales como MPL. Esto es importante porque:
• si se puede reducir la dosis de un fármaco anticanceroso, puede ser más seguro y más beneficioso para el paciente y dar lugar a una reducción de los efectos secundarios de la quimioterapia (por ejemplo, la mejora de la actividad de la doxorrubicina sin la toxicidad cardíaca asociada);
• el MPL no tiene toxicidad, por lo que la mejora es muy diferente a la que se puede ver al mezclar dos fármacos anticancerosos;
• puede ser posible administrar MPL o el fármaco de forma selectiva a los tumores a través de la vasculatura de los órganos para maximizar la potenciación de la citotoxicidad de manera localizada (particularmente relevante en tejido cerebral o hepático); y
• el uso de MPL puede ser particularmente relevante en situaciones en las que se ha desarrollado resistencia a los fármacos y normalmente no se puede aumentar la dosis de la quimioterapia.
Uno de los mayores desafíos de la medicina durante los últimos 50 años ha sido la identificación de fármacos que puedan matar eficazmente las células tumorales sin dañar los tejidos normales. El perfil de efectos secundarios de casi todas las clases conocidas de fármacos anticancerosos es fundamental para limitar la capacidad del médico para tratar al paciente con cáncer, especialmente en los últimos estadios cuando a menudo se desarrolla resistencia al fármaco. En tales casos de resistencia a fármacos, la opción de aumentar la dosis de quimioterapia citotóxica está limitada por la toxicidad en los tejidos normales. Al potenciar la actividad específica de agentes quimioterapéuticos conocidos hasta 100 veces mediante el uso de AAD como se describe en la presente invención, esto proporciona al médico la opción de aumentar la quimioterapia sin efectos secundarios asociados. En otras palabras, la composición farmacéutica de la presente invención aumenta la actividad del compuesto anticanceroso hasta 100 veces, sin aumentar la toxicidad del compuesto anticanceroso en el mismo grado.
Por consiguiente, la presente invención reduce los eventos adversos asociados con la quimioterapia al potenciar selectivamente la actividad anticancerosa de los agentes quimioterapéuticos y no afectar la actividad citotóxica en los tejidos normales. Dichos efectos adversos incluyen:
• Inmunosupresión y mielosupresión
• Tiflitis
• Malestar gastrointestinal
• Anemia
• Fatiga
• Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
• Perdida de cabello
• Neoplasma secundario
• Infertilidad
• Teratogenicidad
• Efectos adversos neurológicos
• Síndrome de lisis tumoral
• Daño a órganos
• Caquexia
• Pérdida de peso
• Cardiotoxicidad
La citotoxicidad mejorada que ofrecen los AAD no se limita a los fármacos anticancerosos usados convencionalmente en la quimioterapia. Se ha mostrado aquí que otros fármacos que interfieren con el metabolismo también se benefician de una mejora significativa.
El grado de mejora observado depende de la naturaleza y el mecanismo de acción del compuesto anticanceroso. El uso de combinaciones de AAD y compuestos anticancerosos puede lograrse mediante la administración de una mezcla de los dos fármacos o mediante la administración secuencial individual.
Aunque los AAD pueden mejorar drásticamente las actividades citotóxicas de los fármacos quimioterapéuticos en las células cancerosas, esta mejora de la citotoxicidad no se observa en las células normales. Como tal, la presente invención se presta a los tratamientos del cáncer, cánceres resistentes a fármacos y en la reducción de los efectos secundarios de la quimioterapia. Por lo tanto, al mantener la citotoxicidad de un agente quimioterapéutico contra el cáncer a una dosis mucho más baja que la prescrita normalmente sin aumentar la toxicidad para las células normales, se permite la eliminación de los efectos secundarios mediados por fármacos en la terapia del cáncer.
Según la presente invención, puede desarrollarse un régimen de tratamiento mediante el cual se puede lograr el índice terapéutico óptimo en el tratamiento del cáncer con quimioterapia o fármacos que interfieren con el metabolismo de las células cancerosas. Además, puede desarrollarse un régimen de tratamiento que optimice la cronología del tratamiento con los AAD y un fármaco para el tratamiento del cáncer.
Definiciones
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor o cloro.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. "Alquilo" puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), - NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
"Arilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarburo cíclico aromático. Los grupos arilo preferidos tienen de seis a diez átomos de carbono. El término "arilo" incluye sistemas de anillos múltiples, así como sistemas de un solo anillo. Los grupos arilo preferidos para usar en la invención incluyen fenilo y naftilo. El término "arilo" también incluye anillos hidrocarburos cíclicos condensados que son parcialmente aromáticos (es decir, uno de los anillos condensados es aromático y el otro no es aromático). Un grupo arilo ejemplar que es parcialmente aromático es indanilo.
"Heteroarilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un grupo cíclico o policíclico que tiene de cinco a doce átomos en el anillo seleccionados entre C, N, O y S, en donde al menos un heteroátomo en el anillo es O, N o S, y en donde al menos uno de los anillos constituyentes es aromático. Los grupos heteroarilo ejemplares para uso en la invención incluyen carbazolilo, carbolinlilo, cromenilo, cinolinilo, furanilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, isobenzofuranilo, imidazolilo, bencimidazolilo, bencimidazolonilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolazinilo, indinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, benzopirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, benzotioenilo, benzotiazolilo, quinoxalinilo, triazinilo y triazolilo, y N-óxidos de los mismos.
Un subgrupo de grupos heteroarilo tiene 5 átomos en el anillo. Los grupos heteroarilo ejemplares en esta realización son pirazolilo, piridilo, tiazolilo e imidazolilo.
Otro subgrupo de grupos heteroarilo tiene 6 átomos en el anillo. Los grupos heteroarilo ejemplares en esta realización son piridinilo y pirimidinilo.
El término "heteroarilo" también incluye anillos heterocíclicos cíclicos condensados que son parcialmente aromáticos (es decir, uno de los anillos condensados es aromático y el otro no es aromático). Un grupo heteroarilo ejemplar que es parcialmente aromático es benzodioxol.
Cuando se sustituye un grupo heteroarilo como se define en la presente memoria, el sustituyente puede estar unido a un átomo de carbono del anillo del grupo heteroarilo, o en un heteroátomo del anillo (es decir, un nitrógeno, oxígeno o azufre), que tiene una valencia que permite la sustitución. Preferiblemente, el sustituyente está unido a un átomo de carbono del anillo. De manera similar, cuando un grupo heteroarilo se define en la presente memoria como un sustituyente, el punto de unión puede estar en un átomo de carbono del anillo del grupo heteroarilo, o en un heteroátomo del anillo (es decir, un nitrógeno, oxígeno o azufre), que tiene una valencia que permite la unión. Preferiblemente, la unión está en un átomo de carbono del anillo.
"Heteroátomo" significa un átomo seleccionado de N, O, P y S. Cuando sea necesario, cualquier valencia no designada se selecciona independientemente de H, OH, carbonilo, n-alquilo o alcoxi.
"n" puede ser de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente de 1 a 6 y lo más preferiblemente de 1 a 4.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto parental es a través del oxígeno del éter.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la presente invención y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicos adecuados. Las sales de adición de ácido de muestra incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Las sales de adición de bases de muestra incluyen las derivadas de hidróxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) en una sal es una técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad física y química, higroscopicidad, fluidez y solubilidad mejoradas de los compuestos. Véase, p. ej., H.Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed. 1995) en las p. 196 y 1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable", tal como vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable, significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se administra el compuesto particular.
"Sustituido", como en alquilo sustituido, significa que la sustitución puede ocurrir en una o más posiciones y, a no ser que se indique otra cosa, los sustituyentes en cada sitio de sustitución se seleccionan independientemente de las opciones especificadas, lo que significa que puede haber más de un sustituyente presente simultáneamente en varios sitios.
También se contemplan en la presente memoria los "profármacos" y "solvatos" de los compuestos de la invención. Una discusión de los profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (p. ej., un precursor de un fármaco) que se transforma in vivo para producir un compuesto de la presente invención o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (p. ej., por procesos metabólicos o químicos). Una discusión sobre el uso de profármacos se proporciona en T. Higuchi y W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
Los "metabolitos" de los compuestos de la invención se refieren a los intermedios y productos del metabolismo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), así como mezclas de las mismas, incluidas las mezclas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físico-químicas por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (p. ej., un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (p. ej., hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por la IUPAC 1974.
El uso de los términos "sal", "solvato" o "profármaco" y similares, pretende aplicarse igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos inventivos.
Los términos "sinergia", "sinérgico", "efecto sinérgico" y "combinación sinérgica" tal y como se usan en la presente memoria se refieren a una mezcla de dos o más agentes discretos que, cuando se combinan, muestran un grado de actividad anticancerosa, tal como actividad antiproliferativa. o citotoxicidad, etc., que es mayor que el efecto aditivo esperado de dichos agentes. Los términos también se refieren al efecto combinado de administrar una cantidad de un agente terapéutico que, cuando se administra solo, no produce una respuesta significativa, pero, cuando se administra en combinación con otro compuesto terapéutico, produce una respuesta general que es significativamente mayor que la producida por el segundo compuesto solo.
El término "anticanceroso", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a la actividad de suprimir la formación o el crecimiento de células cancerosas, matar células cancerosas o inhibir o bloquear la metástasis de células cancerosas, abarcando el significado de inhibición de la metástasis de células cancerosas, así como la profilaxis y el tratamiento del cáncer.
Tal y como se usa en esta solicitud, la forma singular "un", "un" y "el" incluyen referencias en plural a no ser que el contexto dicte claramente otra cosa.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "que comprende" significa "que incluye". Las variaciones de la palabra "que comprende", tales como "comprenden" y "comprende", tienen significados correspondientemente variados. Así, por ejemplo, una composición farmacéutica "que comprende" un compuesto de fórmula (I) puede consistir exclusivamente en ese compuesto o puede incluir uno o más componentes adicionales (p. ej., un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable).
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "pluralidad" significa más de uno. En ciertos aspectos o realizaciones específicas, una pluralidad puede significar 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 o más, y cualquier número entero que se pueda derivar de él, y cualquier rango que se pueda derivar de él.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de al menos un compuesto de la presente invención, o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, que inhibe sustancialmente la proliferación y/o previene la diferenciación de una célula tumoral humana, incluyendo líneas de células tumorales humanas. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", tal y como se usa en la presente memoria, incluye dentro de su significado una cantidad no tóxica pero suficiente de un agente o composición para usar en la presente invención para proporcionar el efecto terapéutico deseado. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro dependiendo de factores tales como la especie que se está tratando, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la afección que se está tratando, el agente particular que se está administrando, el modo de administración, etc. Por lo tanto, no es posible especificar una "cantidad efectiva" exacta aplicable a todas las realizaciones. Sin embargo, para cualquier caso dado, un experto en la técnica puede determinar una "cantidad efectiva" apropiada usando sólo experimentación de rutina.
Descripción detallada
Los AAD (p. ej., fórmula (I)) son una clase de compuestos que pueden sintetizarse usando el conocimiento ordinario de la metodología de síntesis orgánica. Por ejemplo, los AAD pueden sintetizarse mediante derivatización de fenoles con cloroacetona, reacción de Strecker y acilación de la amina resultante con cloruros de aroilo (como se muestra en el Esquema 1). Cuando sea necesario, se puede obtener un enantiómero particular, por ejemplo, por resolución quiral (como se muestra en el Esquema 2).
Esquema 1:
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La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un derivado de aminoacetonitrilo como se define en las reivindicaciones adjuntas o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato del mismo y al menos un compuesto anticanceroso adicional o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos por de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, p. ej., carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Se pueden encontrar ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.
Las composiciones y medicamentos de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para la administración por inyección (p. ej., para la administración parenteral, incluida la inyección subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa), por administración oral (tales como cápsulas, comprimidos, comprimidos oblongos y elixires, por ejemplo), por administración tópica (p. ej., en forma de ungüento, crema o loción, o una forma adecuada para administrarse como colirio), o por inhalación intranasal (p. ej., en forma de aerosoles).
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, p. ej., nitrógeno. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Las combinaciones farmacéuticas de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito como son convencionales en la técnica para este propósito.
Las combinaciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse por vía subcutánea.
En una realización, las combinaciones farmacéuticas de la presente invención se administran en el cuerpo por vía intraperitoneal.
Las composiciones y medicamentos de la presente invención pueden comprender un vehículo, adyuvante, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos, diluyentes, excipientes y adyuvantes deben ser "aceptables" en términos de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición o medicamento, y generalmente no son perjudiciales para el receptor de los mismos. Los ejemplos no limitativos de vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables son agua desmineralizada o destilada; solución salina; aceites de base vegetal tales como aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz; aceites de sésamo tales como aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de coco; aceites de silicona, incluidos polisiloxanos, tales como metilpolisiloxano, fenilpolisiloxano y metilfenilpolisolpoxano; siliconas volátiles; aceites minerales tales como parafina líquida, parafina blanda o escualano; derivados de celulosa tales como metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o hidroxipropilmetilcelulosa; alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol o isopropanol; aralcanoles inferiores; polialquilenglicoles inferiores o alquilenglicoles inferiores, por ejemplo, polietilenglicol, polipropilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol o glicerina; ésteres de ácidos grasos tales como palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo u oleato de etilo; polivinilpirrolidona; agar; goma tragacanto o goma arábiga, y vaselina. Típicamente, el vehículo o vehículos formarán de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 99,9 % en peso de la composición o medicamento.
Para la administración como solución o suspensión inyectable, los diluyentes o vehículos parenteralmente aceptables no tóxicos pueden incluir solución de Ringer, solución salina isotónica, solución salina tamponada con fosfato, etanol y 1,2 propilenglicol. Los métodos para preparar composiciones y medicamentos administrables por vía parenteral son evidentes para los expertos en la técnica y se describen con más detalle, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Science, 15a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.
Para la administración oral, algunos ejemplos de vehículos, diluyentes, excipientes y adyuvantes adecuados incluyen aceite de cacahuete, parafina líquida, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, alginato sódico, goma arábiga, goma tragacanto, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, gelatina y lecitina. Además, estas formulaciones orales pueden contener agentes saporíferos y colorantes adecuados. Cuando se usan en forma de cápsula, las cápsulas pueden recubrirse con compuestos tales como monoestearato de glicerilo o estearato de glicerilo con disgregación retrasada. Los adyuvantes incluyen típicamente emolientes, emulsionantes, agentes espesantes, conservantes, bactericidas y agentes tamponadores.
Las formas sólidas para administración oral pueden contener aglutinantes aceptables en la práctica farmacéutica humana y veterinaria, edulcorantes, agentes disgregantes, diluyentes, saporíferos, agentes de recubrimiento, conservantes, lubricantes y/o agentes retardadores de tiempo. Los aglutinantes adecuados incluyen goma arábiga, gelatina, almidón de maíz, goma de tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa o polietilenglicol. Los edulcorantes adecuados incluyen sacarosa, lactosa, glucosa, aspartamo o sacarina. Los agentes disgregantes adecuados incluyen almidón de maíz, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma guar, goma xantana, bentonita, ácido algínico o agar. Los diluyentes adecuados incluyen lactosa, sorbitol, manitol, dextrosa, caolín, celulosa, carbonato de calcio, silicato de calcio o fosfato dicálcico. Los agentes saporíferos adecuados incluyen aceite de menta, aceite de gaulteria, sabor de cereza, naranja o frambuesa. Los agentes de recubrimiento adecuados incluyen polímeros o copolímeros de ácido acrílico y/o ácido metacrílico y/o sus ésteres, ceras, alcoholes grasos, zeína, goma laca o gluten.
Los conservantes adecuados incluyen benzoato de sodio, vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metilparabeno, propilparabeno o bisulfito de sodio. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, oleato de sodio, cloruro de sodio o talco. Los agentes retardadores de tiempo adecuados incluyen monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formas líquidas para administración oral pueden contener, además de los agentes anteriores, un vehículo líquido. Los vehículos líquidos adecuados incluyen agua, aceites tales como aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de cacahuete, aceite de coco, parafina líquida, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, etanol, propanol, isopropanol, glicerol, alcoholes grasos, triglicéridos o mezclas de los mismos.
Las suspensiones para administración oral pueden comprender además agentes dispersantes y/o agentes de suspensión. Los agentes de suspensión adecuados incluyen carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio o alcohol acetílico. Los agentes dispersantes adecuados incluyen lecitina, polioxietilen ésteres de ácidos grasos tales como ácido esteárico, mono o dioleato, estearato o laurato de polioxietilen sorbitol, mono o dioleato, estearato o laurato de polioxietilen sorbitán, y similares.
Las formulaciones para administración oral pueden comprender uno o más agentes emulsionantes. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen agentes dispersantes como los ejemplificados anteriormente o gomas naturales tales como goma guar, goma arábiga o goma tragacanto.
Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden comprender un ingrediente activo junto con uno o más vehículos aceptables y, opcionalmente, cualquier otro ingrediente terapéutico. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio donde se requiere el tratamiento, tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración en los ojos, los oídos o la nariz.
Las gotas según la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles. Estas pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado, y opcionalmente incluyendo un agente tensioactivo. A continuación, la solución resultante puede clarificarse por filtración, transferirse a un recipiente adecuado y esterilizarse. La esterilización puede lograrse en autoclave o manteniéndola a 90 °C-100 °C durante media hora, o por filtración, seguida de transferencia a un recipiente mediante una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para su inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002 %), cloruro de benzalconio (0,01 %) y acetato de clorhexidina (0,01 %). Los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Las lociones según la presente invención incluyen las adecuadas para su aplicación en la piel o los ojos. Una loción para los ojos puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y puede prepararse mediante métodos similares a los descritos anteriormente en relación con la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicar sobre la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol, o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, ungüentos o pastas según la presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Pueden prepararse mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o en polvo, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendras, maíz, cacahuete, ricino u oliva, grasa de lana o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o macrogoles.
Las composiciones y medicamentos de la presente invención pueden incorporar cualquier tensioactivo adecuado, tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico, tal como ésteres de sorbitán o derivados de polioxietileno de los mismos. También se pueden incluir agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices salicáceas y otros ingredientes tales como lanolina.
Las composiciones y medicamentos de la presente invención se pueden administrar en forma de liposomas. Se conocen en la técnica métodos adecuados para formar liposomas, y en relación con este asunto específico se hace referencia a Prescott, (Ed), (1976), "Methods in Cell Biology", Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. p.33 y siguientes.
También se pueden incorporar a las composiciones y medicamentos de la presente invención ingredientes activos suplementarios tales como adyuvantes o modificadores de la respuesta biológica.
Puede incluirse cualquier adyuvante adecuado en las composiciones y medicamentos de la presente invención. Por ejemplo, se puede utilizar un adyuvante basado en aluminio. Los adyuvantes basados en aluminio adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y combinaciones de los mismos. Otros ejemplos específicos de adyuvantes basados en aluminio que pueden utilizarse se describen en la Patente Europea No.
1216053 y Patente de EE. UU. No. 6.372.223. Otros adyuvantes adecuados incluyen el adyuvante incompleto y el adyuvante completo de Freund (Difco Laboratories, Detroit, Mich.); Adyuvante 65 de Merck (Merck and Company, Inc., Rahway, N.J.); AS-2 (SmithKline Beecham, Filadelfia, Pa.); sales de aluminio tales como gel de hidróxido de aluminio (alumbre) o fosfato de aluminio; sales de calcio, hierro o zinc; una suspensión insoluble de tirosina acilada; azúcares acilados; polisacáridos derivatizados catiónicamente o aniónicamente; polifosfacenos; microesferas biodegradables; monofosforil lípido A y quil A; emulsiones de aceite en agua, incluidas las descritas en la Patente Europea No.0399843, Patente de e E. UU. No. 7.029.678 y Publicación PCT No. WO 2007/006939; y/o citoquinas adicionales, tales como GM-CSF o interleuquina-2, 7 o 12, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), monofosforil lípido A (MPL), toxina del cólera (CT) o su subunidad constituyente, enterotoxina termolábil (LT) o su subunidad constituyente, adyuvantes de ligandos de receptores tipo toll tales como lipopolisacáridos (LPS) y derivados de los mismos (p. ej., monofosforil lípido A y monofosforil lípido A 3-desacetilado), muramil dipéptido (MDP) y Proteína F del Virus Sincitial Respiratorio (RSV).
Otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada es un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un derivado de aminoacetonitrilo, o un metabolito, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, al menos un compuesto anticanceroso, o un metabolito, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada es un kit que comprende una cantidad de al menos un derivado de aminoacetonitrilo, o un metabolito, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, al menos un compuesto anticanceroso, o un metabolito, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y una cantidad de al menos una terapia anticancerosa listada anteriormente, en donde las cantidades de los dos o más ingredientes dan como resultado el efecto terapéutico deseado.
Los kits que no forman parte de la invención actualmente reivindicada pueden comprender componentes para ayudar a realizar los métodos de la presente invención tales como, por ejemplo, dispositivo(s) de administración, tampón(es) y/o diluyente(s). Los kits pueden incluir recipientes para albergar los diversos componentes e instrucciones para usar los componentes del kit en los métodos de la presente invención.
En ciertas realizaciones, los kits pueden ser kits combinados.
En otras realizaciones, los kits pueden ser kits fragmentados.
Dosificación y vías de administración
Los agentes, composiciones y medicamentos pueden administrarse a un receptor por vías estándar, incluidas, pero no limitadas a, la vía parenteral (p. ej., intravenosa, intraespinal, subcutánea o intramuscular), oral, tópica o mucosal (p. ej., intranasal). En algunas realizaciones, pueden administrarse a un receptor de forma aislada o en combinación con otro(s) agente(s) terapéutico(s) adicional(es). En dichas realizaciones, la administración puede ser simultánea o secuencial.
En general, los agentes, composiciones y medicamentos pueden administrarse de manera compatible con la vía de administración y las características físicas del receptor (incluido el estado de salud) y de tal manera que se induzcan el o los efectos deseados (es decir, terapéuticamente efectivo, inmunogénico y/o protector). Por ejemplo, la dosificación apropiada puede depender de una variedad de factores que incluyen, pero no se limitan a, las características físicas del sujeto (p. ej., edad, peso, sexo), si el agente, la composición o el medicamento se usa como agente único o terapia adyuvante, la progresión (es decir, el estado patológico) del cáncer que se está tratando, y otros factores fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.
Varias consideraciones generales al determinar una dosificación apropiada de los agentes, composiciones y medicamentos se describen, por ejemplo, en Gennaro et al. (Eds), (1990), "Remington’s Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, EE. UU.; y Gilman et al., (Eds), (1990), "Goodman and Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics", Pergamon Press.
Los compuestos de fórmula (I) generalmente reflejan una baja toxicidad. Por ejemplo, MPL tiene una toxicidad de dosis única superior a 2.000 mg por kg de peso corporal.
Además, existe una tolerancia clínica generalmente alta de los compuestos de fórmula (I) para el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, los mamíferos toleran bien una dosificación de 1.000 mg de MPL por kg de peso corporal en 24 horas.
En general, se espera que una dosificación efectiva esté en el rango de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1.000 mg de componente(s) activo(s) por kg de peso corporal en 24 horas; típicamente, aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 750 mg por kg de peso corporal en 24 horas; aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal en 24 horas; aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal en 24 horas; aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 250 mg por kg de peso corporal en 24 horas; o aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 250 mg por kg de peso corporal en 24 horas. Más típicamente, se espera que un rango de dosificación efectiva esté en el rango de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 200 mg por kg de peso corporal en 24 horas; aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal en 24 horas; aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal en 24 horas; aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 25 mg por kg de peso corporal en 24 horas; aproximadamente 5,0 mg a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal por 24 horas; aproximadamente 5,0 mg a aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal en 24 horas; o aproximadamente 5,0 mg a aproximadamente 15 mg por kg de peso corporal en 24 horas.
Por ejemplo, una dosificación preferida puede ser de aproximadamente 1 - 100 mg, 50 mg, 2,5 - 10 mg o una dosis o rango terapéutico estándar del compuesto de fórmula (I) por kg de peso corporal en 24 horas. Las dosis terapéuticas adoptadas de compuestos anticancerosos usados actualmente en la terapia del cáncer pueden variar ampliamente dependiendo del cáncer y del fármaco terapéutico. Los médicos pueden determinar la optimización de la dosis del compuesto anticanceroso en presencia del AAD caso por caso.
Típicamente, en aplicaciones de tratamiento, el tratamiento puede ser durante la duración del cáncer. Además, será evidente para un experto en la técnica que la cantidad y el espaciamiento óptimos de las dosificaciones individuales pueden determinarse por la naturaleza y el alcance del estado de enfermedad o afección que se está tratando, la forma, la vía y el lugar de administración, y la naturaleza del sujeto particular que se está tratando. Las dosificaciones óptimas se pueden determinar usando técnicas convencionales.
Se pretende que los compuestos anticancerosos se usen para tratar los tipos de cáncer para los que normalmente se utilizan, p. ej., fármacos estándar de atención de primera y segunda línea. En una realización, los compuestos anticancerosos se proporcionan o administran en sus dosis normales, en cuyo caso la provisión o administración de un AAD descrito en la presente memoria mejora principalmente la eficacia terapéutica del agente.
En una realización, la eficacia terapéutica de un compuesto anticanceroso puede mejorarse en aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 2.000 %. En una realización, el efecto terapéutico puede mejorarse en aproximadamente un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 150 %, 200 %, 250 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 %, 500 %, 550 %, 600 %, 650 %, 700 %, 750 %, 800 %, 850 %, 900 %, 950 %, 1.000 %, 1.050 %, 1.100 %, 1.150 %, 1.200 %, 1.250 %, 1.300 %, 1.350 %, 1.400 %, 1.450 %, 1.500 %, 1.550 %, 1.600 %, 1.650 %, 1.700 %, 1.750 %, 1.800 %, 1.850 %, 1.900 %, 1.950 % o aproximadamente un 2.000 %.
Puede mejorarse la eficacia terapéutica de al menos uno de doxorrubicina, 5-fluorouracilo, imatinib, paclitaxel, tamoxifeno, minociclina, albendazol, flutamida, tamoxifeno, oxaliplatino, bortezimib, gemcitabina, ivermectina, colchicina y rapamicina.
La dosis de un compuesto anticanceroso se puede proporcionar o administrar a una dosis reducida cuando se combina con un AAD. Dicha reducción de dosis o mejora de la eficacia terapéutica del compuesto anticanceroso Dicha mejora puede permitir el uso de un compuesto anticanceroso particular para tratar un cáncer para el cual el agente no es actualmente una terapia estándar. La reducción de la dosis de un compuesto anticanceroso en una combinación sinérgica con un AAD también puede reducir los efectos secundarios del compuesto anticanceroso.
En una realización, la dosis de un compuesto anticanceroso presente en una combinación sinérgica de la invención o usado en un régimen anticanceroso puede reducirse aproximadamente 2 veces a aproximadamente 100 veces. En una realización, la reducción de la dosis es de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o aproximadamente 100 veces.
En una realización preferida, se puede reducir la dosis de al menos una de doxorrubicina, 5-fluorouracilo, imatinib, paclitaxel, tamoxifeno, minociclina, albendazol, flutamida, tamoxifeno, oxaliplatino, bortezimib, gemcitabina, ivermectina, colchicina y rapamicina.
En muchos casos (p. ej., aplicaciones preventivas), puede ser deseable tener varias o múltiples administraciones de un agente, composición o medicamento de la presente invención que puede, por ejemplo, administrarse 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más veces. Las administraciones pueden ser de intervalos de aproximadamente una a aproximadamente doce semanas, y en ciertas realizaciones intervalos de aproximadamente una a aproximadamente cuatro semanas. También se contempla la readministración periódica.
También será evidente para un experto en la técnica que el curso óptimo de administración se puede determinar usando ensayos convencionales de determinación del curso del tratamiento.
Cuando dos o más entidades (p. ej., agentes o medicamentos) se administran a un sujeto "en conjunto", se pueden administrar en una sola composición al mismo tiempo, o en composiciones separadas al mismo tiempo, o en composiciones separadas, separadas en el tiempo.
Ciertas realizaciones de la presente invención implican la administración de los agentes, composiciones o medicamentos en múltiples dosis separadas. Por consiguiente, los métodos para el tratamiento profiláctico y terapéutico descritos en la presente memoria abarcan la administración de múltiples dosis separadas a un sujeto, por ejemplo, durante un período de tiempo definido. Por consiguiente, en algunas realizaciones, los métodos incluyen la administración de una dosis de cebado, que puede ir seguida de una dosis de refuerzo. El refuerzo puede ser para el propósito de una revacunación. En diversas realizaciones, el agente, composición o medicamento se administra al menos una, dos, tres veces o más.
Los agentes, composiciones y medicamentos generalmente pueden administrarse en una cantidad efectiva para lograr un propósito previsto. Más específicamente, pueden administrarse en una cantidad terapéuticamente efectiva, lo que significa una cantidad efectiva para prevenir el desarrollo de, o para aliviar los síntomas existentes de, una enfermedad o afección diana. La determinación de las cantidades efectivas está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Por ejemplo, una dosis terapéuticamente efectiva de los agentes, composiciones y medicamentos puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivos celulares. Por ejemplo, se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un rango de concentración circulante que incluya la CI50 determinada en cultivo celular. Dicha información se puede usar para determinar con mayor precisión las dosis útiles en seres humanos y otros sujetos mamíferos.
Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad del agente, composición o medicamento para prevenir el desarrollo de síntomas, mejorar los síntomas y/o prolongar la supervivencia del sujeto bajo tratamiento. La toxicidad y la eficacia terapéutica de los agentes, composiciones y medicamentos pueden determinarse mediante ensayos farmacéuticos estándar en cultivos celulares y/o animales de experimentación (p. ej., mediante la determinación de la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población)). La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico que se puede expresar como la relación entre DL50 y DE50. Se prefieren los agentes, composiciones y medicamentos que exhiben altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos de dichos ensayos de cultivos celulares y/o estudios en animales pueden usarse para formular un rango de dosificación para uso en seres humanos u otros mamíferos. La dosificación de dichos compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La fórmula exacta, la vía de administración y la dosificación pueden seleccionarse sin dificultad por un médico individual en vista de la condición del sujeto (véase, por ejemplo, Fingl et al., (1975), en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Cap. 1 p. 1). La cantidad de dosificación y el intervalo pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos del agente activo suficientes para lograr y mantener el o los efectos terapéuticos deseados y/o una concentración efectiva mínima (MEC). Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerán de la vía de administración y otras características individuales. Pueden usarse bioensayos y/o ensayos de HPLC para determinar las concentraciones plasmáticas.
Los intervalos de dosificación también pueden determinarse usando el valor MEC. En general, los agentes, composiciones y medicamentos pueden administrarse usando un régimen que mantiene los niveles plasmáticos por encima de la MEC durante entre aproximadamente el 10 %-90 % del tiempo, preferiblemente entre el 30 %-90 % y más preferiblemente entre aproximadamente el 50 %-90 %. En las realizaciones en las que se utiliza la administración local o la captación selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática.
La combinación de la invención también puede ser útil en combinación con uno o más tratamientos anticancerosos tales como la radioterapia (administrados juntos o secuencialmente).
Sujetos
Los métodos profilácticos y terapéuticos de la presente invención se pueden aplicar a cualquier sujeto adecuado. En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto mamífero. Por ejemplo, el sujeto puede ser un ratón, rata, perro, gato, vaca, oveja, caballo o cualquier otro mamífero de importancia social, económica o de investigación. Por lo tanto, el sujeto puede ser un mamífero tal como, por ejemplo, un mamífero humano o no humano.
Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar numerosas variaciones y/o modificaciones a la presente invención, tal como se divulga en las realizaciones específicas, sin apartarse del alcance de la presente invención reivindicada, tal como se describe en términos generales. Las presentes realizaciones, por lo tanto, deben considerarse en todos los aspectos como ilustrativas y no restrictivas.
La presente invención se describirá ahora con referencia a ejemplos específicos, que no deben considerarse como limitativos de ningún modo.
Ejemplos
Ejemplo 1. Efectos de monepantel (MPL) en varias líneas celulares malignas y no malignas
Materiales y Métodos
Líneas celulares y cultivo celular
Todas las líneas celulares descritas en la presente memoria se adquirieron en la ATCC. Las células se cultivaron según las instrucciones del fabricante en los medios enumerados en la Tabla 2 (a continuación) y en FBS al 5 %. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos (2.000-3.000 células/pocillo) y se cultivaron durante la noche antes del tratamiento con MPL. Los cultivos de control se trataron con etanol solo.
Tabla 2. Medios de cultivo de células tisulares
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Cultivo y ensayo de citotoxicidad
La citotoxicidad se evaluó usando el ensayo de sulforodamina B (SRB) y se informó como la mitad de la concentración inhibitoria máxima (CI50; Tabla 3). Las células se sembraron en placas de 96 pocillos (2.000-3.000 células/pocillo), se trataron con el o los compuestos indicados durante 72 h, se fijaron, lavaron y tiñeron con 100 |ul de SRB al 0,4 % (p/v) disuelto en ácido acético al 1 %. El colorante no unido se eliminó mediante cinco lavados con ácido acético al 1 % antes del secado al aire. La SRB unida se solubilizó con 100 |ul de base Tris 10 mM (pH 10,5) y se leyó la absorbancia a 570 nm.
Resultados
Los Inventores han ensayado la adición de MPL (0, 5, 10, 25, 50 y 100 pmoles/L) a cultivos de poblaciones celulares: (i) 28 malignas, (ii) cuatro inmortalizadas y (iii) tres de subcultivo temprano o primario no malignas y sanas, y se evaluó la citotoxicidad usando el ensayo SRB, como se describe anteriormente. La citotoxicidad correspondiente del metabolito principal MPL-SO2 también se ha ensayado donde se indica. Las líneas celulares malignas incluyeron: (i) mama [MCF-7, MdA-MB-231, T47-D], (ii) cuello uterino [HeLa], (iii) colorrectal [C170, HCT-116, HT-29, HT-295m11], (iv) glial [LN-18, T98G, U87, U251], (v) hepática [Hep3B], (vi) mesenquimal (sarcoma): fibrosarcoma y liposarcoma [HT-1080, SW-876] (vii) mesotelial [PET, YOU], (viii) ovárica [1A9, A2780, IGROV-1, OVCAR-3, SKOV-3], (ix) pancreática [AsPC-1, CFPAC-1] y (x) prostática [DU-145, LNCaP, PC-3]. Las líneas celulares inmortalizadas incluyeron: (i) epidérmica [HaCat], (ii) mesenquimal [3T3] (iii) nefrítica [HEK] y (iv) ovárica [CHO]. Los tipos de células no malignas de subcultivo temprano/primario incluyeron: (i) endotelial [célula endotelial de la vena umbilical humana; HUVEC], (ii) glial [astrocitos fetales humanos], y (iii) ovárica [epitelial de la superficie del ovario humano; HOSE]. Lascélulas HUVEC, astrocitos fetales humanos y HOSE son poblaciones de células no transformadas, no inmortalizadas y no malignas, recién aisladas/de bajo número de subcultivos, de tejido aparentemente sano y no enfermo. Estas poblaciones de células sanas se incluyeron en la serie experimental como controles de toxicidad no específica. Tanto MPL como MPL-SO2 se suspendieron en etanol y se aplicaron en concentraciones finales de etanol del 0,5 al 1 % en los respectivos medios de cultivo.
Tabla 3. La concentración inhibidora mitad de la máxima (CI50) de MPL y MPLSO2 para diversas líneas celulares malignas, inmortalizadas y no malignas.
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MPL mostró un efecto citotóxico selectivo y relativamente alto en las 28 líneas celulares malignas ensayadas, con la excepción de la línea celular CFPAC-1 pancreática y la línea celular SKOV-3 de ovario quimiorresistente y mutante p53 que fueron ligeramente menos sensibles (2 pM < proliferación CI50 < 25 pM, Tabla 3). Todas las líneas celulares inmortalizadas y las líneas celulares CFPAC-1 y SKOV-3 mostraron una sensibilidad intermedia a MPL (12 pM < proliferación Cl50 < 35 pM; Tabla 3). Por el contrario, las tres poblaciones de células de subcultivo temprano/primario: HUVEC, astrocitos fetales humanos y células HOSE, mostraron una sensibilidad relativamente baja a MPL (proliferación CI50 > 85 pM; Tabla 3). La citotoxicidad de MPL-SO2 para todas las líneas celulares y células ensayadas en esta serie de experimentos fue generalmente comparable al compuesto parental, MPL.
Ejemplo 2. Efectos de la combinación farmacéutica de monepantel (MPL) y otros compuestos anticancerosos en líneas celulares de cáncer de ovario
Materiales y métodos
Líneas celulares
Las líneas celulares de cáncer de ovario humano OVCAR-3 y A2780, y la línea celular epitelial de superficie de ovario humano normal no maligna (HOSE), se obtuvieron todas de la American Type Culture Collection (ATCC) y se mantuvieron según sus instrucciones.
Ensayos de viabilidad y proliferación
Con el fin de evaluar el efecto de MPL sobre la eficacia in vitro de un fármaco establecido, se evaluó usando ensayos de viabilidad celular y proliferación celular. La viabilidad celular se realizó según el método estándar de Azul de Tripán. La proliferación celular se evaluó usando el ensayo de sulforodamina B (SRB). Para los experimentos de viabilidad, las células se sembraron en placas de 6 pocillos, mientras que, para los ensayos de proliferación, las células se cultivaron en placas de 96 pocillos. Después de adherencia durante la noche, las células se trataron con el fármaco deseado en varias concentraciones bien solo o en combinación con monepantel (MPL) durante 72 h. Paralelamente a esto, las células tratadas con MPL solo también se usaron con fines comparativos. Después de la incubación durante 72 h en una incubadora de cultivo celular estándar, se evaluó el efecto de los tratamientos farmacológicos mono y combinados sobre la viabilidad celular y/o la proliferación celular mediante el uso de ensayos de Azul de tripán o SRB, respectivamente.
Para el ensayo de viabilidad, al final del período de tratamiento, las células se lavaron con PBS, se tripsinizaron y se contaron usando Azul de tripán y hemocitómetro. Para el ensayo de SRB, las células se fijaron, lavaron y tiñeron con 100 pl de SRB al 0,4 % (p/v) disuelto en ácido acético al 1 %. El colorante no unido se eliminó mediante cinco lavados con ácido acético al 1 % antes del secado al aire. La SRB unida se solubilizó con 100 pl de base Tris 10 mM (pH 10,5) y se leyó la absorbancia a 570 nm. El monepantel (obsequio de Novartis, Basilea, Suiza) se disolvió en etanol al 100 % y luego se diluyó con el medio de cultivo celular. Otros agentes empleados en el estudio se compraron en Sigma Australia o Sapphire Australia, se prepararon y conservaron para su uso en cultivos celulares según las instrucciones del proveedor.
Análisis estadístico
Todos los datos se informan como la media ± errores estándar (S.E.M.) de al menos dos experimentos independientes. Las diferencias en la proliferación celular entre el grupo tratado con MPL frente al grupo de control se analizaron usando ANOVA de una vía con la prueba de comparación múltiple de Tukey.
Resultados
Tabla 4: Combinación farmacéutica de monepantel (MPL) y otros compuestos anticancerosos en células OVCAR-3
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Tabla 5: Combinación farmacéutica de monepantel (MPL) y otros compuestos en células OVCAR-3 - Ejemplos Comparativos
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Los datos de la doxorrubicina son particularmente Impresionantes con una citotoxicidad mejorada 100 veces.
Las Figuras 1 y 22 muestran que existe sinergia entre MPL y doxorrubicina, y especialmente a concentraciones más bajas de doxorrubicina. Esto es importante debido a que la toxicidad de la doxorrubicina en el hombre limita la dosificación. La Figura 2 muestra cierto aumento del efecto del cisplatino mediante la adición de una dosis muy baja de MPL (el reticulante de ADN produce apoptosis).
La Figura 22 también muestra un aumento significativo en el efecto de 5FU con MPL (antimetabolito, inhibición irreversible de timidilato sintasa), así como para la combinación de tamoxifeno/MPL. A dosis bajas de gemcitabina, la combinación de MPL/gemcitabina muestra un aumento notable en la eficacia de la gemcitabina (la gemcitabina es un inhibidor de la nucleótido reductasa y se usa para tratar el cáncer pancreático, de pulmón y otros).
La Figura 3 muestra algún efecto sinérgico entre etopósido y MPL.
Las Figuras 4 a 6 muestran un efecto sinérgico de combinación significativo de cimetidina con MPL, mifepristona con MPL e imatinib con MPL.
La Figura 11 muestra que la combinación de mitomicina C con MPL da lugar a un aumento efectivo de la actividad de la mitomicina C.
La Figura 12 muestra que la combinación de vincristina/MPL muestra un efecto sinérgico.
La Figura 14 muestra que la combinación de albendazol/MPL muestra un buen efecto sinérgico (el albendazol es un carbamato de bencimidazol que ha mostrado tener una variedad de efectos anticancerosos).
La Figura 15 muestra que la combinación de ivermectina/MPL mostró un efecto sinérgico. Aunque los efectos de la ivermectina en el tratamiento del cáncer son en gran parte desconocidos, la ivermectina inhibió A2780 (ovárico). La Figura 16 muestra un efecto sinérgico significativo de MPL con levamisol en células OVCAR-3.
La Figura 26 muestra un efecto sinérgico de MPL con colchicina.
El MPL no tiene efecto sobre la actividad de la glicina, L-histidina o DL-histidina. Las Figuras 7 a 10 muestran que las combinaciones de cafeína/MPL, histidina/MP, DL histidina/MPL y glicina/MPL no muestran ningún efecto sinérgico. La Figura 13 muestra que la combinación de paclitaxel/MPL no muestra ningún efecto sinérgico cuando se administra a células A2780. Sin embargo, como se muestra en la Figura 22, se observó una inhibición sinérgica tanto para OVCAR-3 como para células HOSE no malignas.
Ejemplo 3. Efectos de la combinación farmacéutica de monepantel (MPL) en combinación doble con varios fármacos quimioterapéuticos de cuidado estándar de primera y segunda línea
Los inventores han ensayado MPL en combinación doble con varios fármacos quimioterapéuticos de cuidado estándar de primera y segunda línea para determinar la interacción sinérgica sobre la citotoxicidad en células malignas usando el ensayo SRB.
Materiales y métodos
Todas las líneas celulares se obtuvieron de la American Type Culture Collection (ATCC) y se mantuvieron como se describe en el Ejemplo 1 anterior. Los ensayos de citotoxicidad también se realizaron como se describe en el Ejemplo 1 anterior.
Análisis estadístico
Todos los datos se informan como la media ± errores estándar (S.E.M.) de al menos dos experimentos independientes. Las diferencias en la proliferación celular entre el grupo tratado con MPL frente al grupo de control se analizaron usando ANOVA de una vía con la prueba de comparación múltiple de Tukey.
Resultados
Los inventores han ensayado la adición de ocho fármacos en un rango de concentraciones en combinación con MPL, incluidos: cisplatino, doxorrubicina, fluorouracilo, flutamida, gemcitabina, minociclina, oxaliplatino y paclitaxel. Las líneas celulares malignas ensayadas hasta la fecha incluyen las líneas celulares humanas malignas derivadas de: glioblastoma LN18 y U87; hepatoma Hep3B; mesotelioma PET, REN y YOU; adenocarcinoma pancreático AsPC-1 y CFPAC-1; carcinoma y adenocarcinoma de ovario A2780 y OVCAR-3, respectivamente; y próstata LNCaP. Se considera que cualquier aplicación clínica futura de MPL implicaría la administración sistémica y, teniendo esto en cuenta, se han incluido células HOSE sanas y no malignas como control de citotoxicidad para cada una de estas combinaciones. Los datos complementarios obtenidos usando minociclina y tamoxifeno en ensayos más restringidos (rangos de concentración menos completos) se describen en el Ejemplo 4, a continuación. Las células colorrectales C170 y HT29 y las células ováricas SKOV-1 también se evaluaron en ensayos más restringidos (rangos de concentración de fármaco menos completos) y también se describen en el Ejemplo 4, a continuación.
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Líneas celulares/nombre usadas frente a la combinación de fármacos. El tratamiento fue con MPL 5 |uM y la combinación de fármacos durante 72 h, excepto con células Hep3B, en las que el tratamiento fue de 48 h. Los tiempos de tratamiento de HOSE 48 h correspondientes se indican en la Figura 24. En las columnas de "Fármaco Combinado", una J indica inhibición sinérgica, mientras que una x indica que no hay efecto sinérgico). 1 x = número de eventos, X = número de experimentos. 2 En un experimento (Oxaliplatino), una prueba post-hoc de Tukey dio p>0,05, pero una prueba post-hoc de Newman-Keuls dio p<0,05. 3 Las células de control HOSE fueron generalmente insensibles a la administración de MPL, sin embargo, en dos experimentos se registró citotoxicidad a niveles bajos: 5 y 3 %, respectivamente (experimentos con oxaliplatino y flutamida, véanse las Figuras 21 y 22, a continuación). 4 Se observó sinergia en células HOSE solo a altas concentraciones de MPL (véase la Figura 22 a continuación). 5 La sinergia sobre las células HOSE dio lugar a una modesta disminución en la supervivencia de las células HOSE (véase la Figura 22 a continuación). 6 No se observó ningún efecto sinérgico sobre las células HOSE después de 48 de tratamiento: la citotoxicidad observada después de este tiempo solo se podía atribuir a los efectos del Fármaco Combinado (véase la Figura 23 a continuación).
En la Figura 20, MPL y flutamida muestran una interacción sinérgica sobre las células LNCAP-1, pero no sobre las células HOSE a las concentraciones ensayadas. * indica la dosis más efectiva de todas las dosis ensayadas, ya sea con el fármaco usado solo o en combinación. La dosis más efectiva proporcionó el efecto citotóxico más alto a la concentración de fármaco más baja ensayada. ** indica sinergia.
En la Figura 21, MPL y doxorrubicina muestran una interacción sinérgica sobre las células gliales LN18 y U87. MPL y gemcitabina muestran una interacción sinérgica sobre las células LN18. * indica la dosis más efectiva, ** indica sinergia.
En la Figura 22, MPL y doxorrubicina muestran una interacción sinérgica sobre las células A2780 y OVCAR a bajas concentraciones de doxorrubicina, y las células de control A2780, OVCAR y HOSE a altas concentraciones de doxorrubicina. MPL y fluorouracilo muestran una interacción sinérgica sobre las células A2780 malignas y de control HOSE. Gemcitabina y MPL muestran una fuerte interacción sinérgica sobre las células A2780 y no muestran la misma interacción sinérgica sobre las células de control HOSE. MPL y oxaliplatino muestran una fuerte interacción sinérgica sobre las células A2780 y una interacción relativamente pequeña pero sinérgica sobre las células de control HOSE. MPL y paclitaxel muestran una interacción sinérgica sobre las células OVCAR-3 y HOSE. MPL solo muestra un efecto citotóxico pequeño pero significativo sobre las células HOSE en las Filas 2 (fluorouracilo) y 5 (paclitaxel) (no indicado). * indica la dosis más efectiva, ** indica sinergia, A indica un efecto citoprotector.
En la Figura 23, MPL y doxorrubicina no muestran una interacción sinérgica sobre las células AsPC-1. MPL y gemcitabina muestran una fuerte interacción sinérgica sobre las células AsPC-1 y no muestran una interacción sinérgica sobre las células de control HOSE a estas concentraciones (véase la Figura 22: la citotoxicidad frente a las células HOSE es atribuible solo al uso de gemcitabina). De manera similar, MPL combinado con fluorouracilo o gemcitabina muestra una interacción sinérgica sobre las células CFPAC-1. No se observa sinergia para bajas concentraciones de 5-FU sobre células HOSE, pero sí para altas concentraciones (véase la Figura 22). * indica la dosis más efectiva, ** indica sinergia.
En la Figura 24, MPL solo a 2,5 |uM no muestra un efecto citotóxico sobre las células Hep3B después de 48 horas de tratamiento. MPL solo a 5 |uM muestra un efecto citotóxico significativo sobre las células Hep3B después de 48 horas de tratamiento en 5 de 5 ensayos. MPL a 5 |uM muestra una citotoxicidad sinérgica sobre las células Hep3B en combinación con doxorrubicina o paclitaxel después de 48 horas de tratamiento. MPL a 5 |uM no muestra una citotoxicidad sinérgica sobre las células HOSE en combinación con cisplatino, doxorrubicina, oxaliplatino o paclitaxel después de 48 h de tratamiento. * indica la dosis más efectiva, ** indica sinergia.
En la Figura 25, MPL y doxorrubicina muestran una interacción sinérgica sobre las células de mesotelioma PET, REN y YOU. MPL y gemcitabina no muestran una interacción sinérgica sobre las células de mesotelioma PET, REN y YOU. * indica la dosis más efectiva, ** indica sinergia.
Los inventores han mostrado que después de 72 h de tratamiento, los efectos sobre tasas de supervivencia de líneas celulares malignas de MPL en combinación con: (i) flutamida, inhibe sinérgicamente LNCaP prostática, y (ii) gemcitabina, inhibe sinérgicamente LN18 de glioblastoma, A2780 ovárica y AsPC-1 pancreática, sin mostrar una interacción sinérgica a las mismas concentraciones sobre células de control HOSE no malignas (Tabla 6; LNCAP-1 -Figura 20; LN18 - Figura 21; A2780 y HOSE - Figura 22; y AsPC1 y C - Figura 23). Además, y después de 48 h de tratamiento y en combinación con doxorrubicina o paclitaxel, MPL inhibe sinérgicamente las tasas de supervivencia de las células Hep3B, sin mostrar una interacción sinérgica a las mismas concentraciones sobre las células de control sanas y no malignas HOSE (Tabla 6; Figura 24). En cada caso, la citotoxicidad observada en células HOSE fue atribuible únicamente a la presencia de doxorrubicina, flutamida, gemcitabina o paclitaxel y no a MPL. Después de 72 h y en combinación con concentraciones relativamente bajas de doxorrubicina, MPL muestra una inhibición sinérgica sobre las tasas de supervivencia de: (i) LN18 y U87 de glioblastoma; (ii) líneas celulares malignas de ovario A2780 y OVCAR-3, y (iii) PET, REN y YOU de mesotelioma; pero no de células HOSE no malignas (Tabla 6; LN18 -Figura 21; A2780, Ov Ca R-3 y HOSE - Figura 22; PET, REN y YOU - Figura 25). Es decir, a estas bajas concentraciones de doxorrubicina, la citotoxicidad observada en las células HOSE es atribuible únicamente a la presencia de doxorrubicina. En combinación con concentraciones relativamente bajas de oxaliplatino, MPL muestra una inhibición sinérgica sobre las tasas de supervivencia de las líneas celulares malignas A2780, pero no sobre las células HOSE no malignas. En combinación con: (i) fluorouracilo y (ii) paclitaxel, MPL muestra una inhibición sinérgica sobre (i) A2780 ovárica y (ii) líneas celulares malignas de ovario OVCAR-3, respectivamente, así como las tasas de supervivencia de células HOSE no malignas. Si el efecto combinado de MPL con fluorouracilo y paclitaxel puede ser significativo a un nivel preclínico requiere más investigación.
La disección adicional de los efectos de las combinaciones de fármacos de MPL sobre las células Hep3B después de 48 h de tratamiento demuestra un potente efecto de MPL 5 gM solo, independientemente de la combinación de fármacos combinatoria (12 de 12 experimentos). Como se describió anteriormente, MPL 5 gM en combinación con doxorrubicina o paclitaxel muestra una citotoxicidad sinérgica sobre las tasas de supervivencia de las células Hep3B, y en estos experimentos, MPL solo muestra un fuerte efecto citotóxico. Sin embargo, en combinación con cisplatino, gemcitabina u oxaliplatino, no se observa sinergia debido a la alta citotoxicidad de MPL 5 gM solo. Además, y en cada caso, MPL 5 gM no ejerce ningún efecto citotóxico aditivo sobre las células HOSE cuando se combina con: cisplatino, doxorrubicina, oxaliplatino o paclitaxel, a las concentraciones ensayadas y después de 48h de tratamiento. MPL (2,5 gM) no ejerce un efecto citotóxico sobre las células Hep3B en los experimentos descritos aquí (6 de 6 experimentos).
Además de los fármacos citotóxicos enumerados anteriormente, se han ensayado otros cuatro (4) fármacos citotóxicos separados con los controles HOSE correspondientes (véase la Tabla 7, Figura 26).
Tabla 7. Citotoxicidad sinérgica incitada entre MPL y fármacos citotóxicos seleccionados en líneas celulares malignas in vitro.
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En la tabla 7, Líneas celulares/nombre usado frente a la combinación de fármacos. El tratamiento fue con MPL 5 gM y la combinación de fármacos durante 72h. En las columnas de "Fármaco Combinado", un y indica inhibición sinérgica, mientras que una x indica que no hay efecto sinérgico). 1 x = número de eventos, X = número de experimentos.
2 Bortezimib mostró una respuesta bifásica, siendo sinérgico con MPL 5 gM a 0,01,2,5, 5 y 10 nM, pero no a 0,05, 0,1 o 0,5 nM (dos experimentos separados). 3 Este experimento se repitió. 4 En el experimento con tamoxifeno, se usó MPL 2,5 gM. No se determinó la dosis más eficiente. La sinergia en células HOSE no se ensayó con bortezimib 2,5, 5, 10 y 20 nM. (Bort = Bortezimib; Col = Colchicina, Lev = levamisol, Tam - tamoxifeno).
En la Figura 26, todos los tiempos de tratamiento son de 72 h. MPL solo a 5 gM muestra un efecto citotóxico significativo sobre todas las células malignas ensayadas. MPL a 5 gM muestra una citotoxicidad sinérgica sobre las células A2780 en combinación con: Bortezimib o colchicina. MPL a 5 gM no muestra aquí una citotoxicidad sinérgica sobre las células A2780 en combinación con levamisol, pero lo hace contra las células OVCAR-3 usando levamisol (10 gM) y MPL (5 o 10 gM). Véase la Figura 16 y Tablas 4 y 7). El tamoxifeno muestra aquí una citotoxicidad sinérgica con MPL sobre las células OVCAR-3. En combinación con MPL, Bortezimib y tamoxifeno ejercen una citotoxicidad sinérgica sobre las células HOSE, pero aquí no en combinación con colchicina o levamisol. Obsérvese que en combinación con tamoxifeno sobre células HOSE, se usó MPL 2,5 gM y no 5 gM. * indica la dosis más efectiva, ** indica sinergia. Se podría aumentar la dosis de levamisol.
Bortezimib muestra una respuesta bifásica aparente en las células A2780, siendo sinérgico con MPL 5 gM a 0,01,2,5, 5 y 10 nM, pero no a 0,05, 0,1 o 0,5 nM (dos experimentos separados). Las células HOSE tratadas con MPL 5 gM a 0,01,0,05, 0,1 y 0,5 nM de Bortezimib mostraron una citotoxicidad sinérgica a 0,01 y 0,05, pero no a 0,1 o 0,5 nM de Bortezimib. No se ensayaron concentraciones más altas de Bortezimib en células HOSE. La colchicina en combinación con MPL mostró un efecto citotóxico sobre las células malignas A2780, pero no sobre las células HOSE no malignas a las concentraciones ensayadas. El levamisol combinado con MPL no mostró aquí un efecto sinérgico sobre las células A2780; sin embargo, se predice que el levamisol en concentraciones más altas y en combinación con MPL puede ejercer un efecto citotóxico sinérgico sobre las células A2780. MPL y tamoxifeno mostraron un efecto sinérgico sobre las células OVCAR-3 en todas las concentraciones ensayadas. De manera similar, MPL y tamoxifeno mostraron un efecto sinérgico sobre las células HOSE, pero a la mitad de la concentración de MPL ensayada para las células OVCAR-3. Se han ensayado otros 18 fármacos citotóxicos separados en combinación doble con MPL en otros ensayos más restringidos que carecían de controles HOSE equivalentes a las mismas concentraciones (véase la Tabla 8 a continuación). Todos, menos uno, mostraron una interacción sinérgica con MPL sobre las líneas celulares ensayadas y en las concentraciones ensayadas.
Tabla 8. Citotoxicidad sinérgica incitada entre MPL y fármacos citotóxicos seleccionados en líneas celulares malignas in vitro.
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En la tabla 8, Líneas celulares/nombre usado frente a la combinación de fármacos. El tratamiento fue con MPL 5 o 10 gM y la combinación de fármacos durante 72 h. En las columnas de "Fármaco Combinado", un y indica inhibición sinérgica, mientras que una x indica que no hay efecto sinérgico). 1 x = número de eventos, X = número de experimentos. 2 MPL solo se usó como control para serotonina y wortmanina en el mismo experimento.
Ejemplo 4. Efectos de la combinación farmacéutica de monepantel (MPL) en combinación triple con varios fármacos quimioterapéuticos de cuidado estándar de primera y segunda línea
Los inventores han ensayado MPL en combinación triple con varios fármacos quimioterapéuticos de cuidado estándar de primera y segunda línea para determinar la interacción sinérgica sobre la citotoxicidad de células malignas usando el ensayo SRB.
Materiales y métodos
Todas las líneas celulares se obtuvieron de la American Type Culture Collection (ATCC) y se mantuvieron como se describe en el Ejemplo 1 anterior. Los ensayos de citotoxicidad también se realizaron como se describe en el Ejemplo 1 anterior. Se aplicaron MPL (5 gM) y fármacos combinados durante 72 h a no ser que se indique otra cosa.
Resultados
Células de pancreatoma CFPAC-1: MPL, Gemcitabina y Fluorouracilo
Las células CFPAC-1 representan una línea celular de adenocarcinoma ductal pancreático aislada del hígado de un paciente con fibrosis quística después de metástasis. La citotoxicidad de CFPAC-1 se evaluó mediante el ensayo SRB después del tratamiento con MPL 5 gM solo y en combinación doble con gemcitabina o fluorouracilo (véanse las Tablas 3, 6; Figura 22). MPL (5 gM) solo ejerció un efecto citotóxico significativo sobre las células CFPAC-1 en 1 de 10 experimentos. En combinación doble con gemcitabina y fluorouracilo, MPL ejerció sinérgicamente un efecto citotóxico sobre las células CFPAC-1 a bajas concentraciones. Por lo tanto, se ensayó adicionalmente MPL a concentraciones más altas (10 gM) y en combinaciones dobles y triples con gemcitabina y fluorouracilo a esta concentración más alta. MPL (10 gM) solo y a las 72 h de tratamiento ejerció un efecto citotóxico sobre las células CFPAC-1 en 4 de 9 experimentos (datos no mostrados). En combinación con gemcitabina o fluorouracilo, MPL 10 gM ejerció sinérgicamente un efecto citotóxico sobre las células CFPAC-1 a bajas concentraciones, como se observó anteriormente (datos no mostrados, véase la Figura 23). No se observó más sinergia sobre la citotoxicidad de CFPAC-1 a partir de la combinación triple de MPL, gemcitabina y fluorouracilo.
Células de Hepatoma Hep3B: MPL, Minociclina, Oxaliplatino y Gemcitabina
Las células Hep3B son una línea celular de carcinoma hepatocelular que contiene hepatitis B. La citotoxicidad de Hep3B se evaluó mediante el ensayo SRB después del tratamiento con MPL 5 gM solo y en combinación doble con cisplatino, doxorrubicina, gemcitabina, oxaliplatino y paclitaxel o (véanse las Tablas 3, 6; Figura 24). MPL (5 gM) solo ejerció un efecto citotóxico significativo sobre las células Hep3B en 12 de 12 experimentos (Tabla 6). MPL en combinación con doxorrubicina y paclitaxel fue sinérgicamente citotóxico para las células Hep3B (Figura 24). No se observó sinergia en combinación con cisplatino, gemcitabina u oxaliplatino: el efecto citotóxico de MPL solo fue tan fuerte como el efecto citotóxico en combinación.
MPL (5 pM) en combinación doble con minociclina (5 pM) ejerció una citotoxicidad sinérgica sobre las células Hep3B después de 48 h de cultivo en uno (1) de dos (2) experimentos. La combinación triple de MPL con: (i) minociclina (5 pM) y oxaliplatino (1 pM), o (ii) minociclina (5 pM) y gemcitabina (0,01 pM), no resultó en una citotoxicidad mayor a la observada con MPL solo o en combinación doble de fármacos, respectivamente (datos no mostrados).
Células de Carcinoma Colorrectal C170 y HT29: MPL, Fluorouracilo, Oxaliplatino y Gemcitabina
C170
La línea celular C170 es una línea celular colorrectal derivada de un tumor primario. MPL (5 pM) solo indujo un efecto citotóxico significativo sobre las células C170 en uno de dos experimentos (Figura 27 y datos no mostrados). En combinación doble con 5-FU (20 pM; n = 2) o gemcitabina (0,5 pM; n = 1), MPL (5 pM) ejerció una citotoxicidad sinérgica sobre las células C170 (Figura 27). No se observó ningún efecto sinérgico en combinación doble con oxaliplatino (1 pM; n=1; Figura 27). En combinación triple con 5-FU (20 pM) y gemcitabina (0,5 pM), MPL (5 pM) ejerció una citotoxicidad sinérgica adicional sobre las células C170 (Figura 27). No se observó citotoxicidad sinérgica adicional de MPL (5 pM) en células C170 en combinación triple con 5-FU (20 pM) y oxaliplatino (1 pM).
HT29
La línea celular HT29 es una línea celular colorrectal derivada de un tumor primario. MPL (5 pM) solo no indujo un efecto citotóxico significativo sobre las células HT29 en dos experimentos (Figura 27 y datos no mostrados). En combinación doble con 5-FU (20 pM; n = 1/2) o gemcitabina (0,5 pM; n = 1), MPL (5 pM) ejerció una citotoxicidad sinérgica sobre las células HT29 (Figura 27). No se observó ningún efecto sinérgico en combinación doble con oxaliplatino (1 pM; n=1; Figura 27). En combinación triple con 5-FU (20 pM) y gemcitabina (0,5 pM), MPL (5 pM) ejerció una citotoxicidad sinérgica adicional sobre las células HT29 (Figura 27). No se observó citotoxicidad sinérgica adicional de MPL (5 pM) sobre las células HT29 en combinación triple con 5-FU (20 pM) y oxaliplatino (1 pM).
En la Figura 27, no se determinó la dosis más efectiva para las combinaciones de MPL, 5-FU y oxaliplatino. * indica la dosis más efectiva, ** indica sinergia.
Células Ováricas Malignas OVCAR-3 y SKOV-1 y no malignas HOSE: MPL, Minociclina, Tamoxifeno, Paclitaxel y Doxorrubicina
Tabla 9. Citotoxicidad sinérgica incitada entre MPL y fármacos citotóxicos seleccionados en células malignas A2780 y OVCAR-3 y no malignas HOSE in vitro.
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El tratamiento con MPL y la combinación de fármacos fue durante 72h. Un y indica inhibición sinérgica, mientras que un x indica que no hay efecto sinérgico. El número de y o de x por célula corresponde al número de experimentos realizados usando esa combinación de fármacos en particular.
OVCAR-3
MPL, 5 gM solo (6/6 experimentos), pero no 2,5 gM solo (1/1 experimentos), induce un efecto citotóxico significativo sobre las células OVCAR-3 (Tabla 9; Figura 28). MPL en combinación doble con minociclina, tamoxifeno, taxol (paclitaxel) y doxorrubicina puede ejercer un efecto citotóxico sinérgico sobre las células OVCAR-3 (Tabla 9; Figura 28). Una combinación triple de MPL con: (i) minociclina y paclitaxel, o (ii) minociclina y doxorrubicina puede ejercer un efecto tóxico sinérgico sobre las células OVCAR-3 (Tabla 9; Figura 28).
Células SKOV-1
MPL, 5 gM solo (3/3 experimentos), indujo un efecto citotóxico significativo sobre las células SKOV-1 (Tabla 9; Figura 28). MPL en combinación doble con minociclina (1/3 experimentos) y tamoxifeno (1/1 experimentos) puede ejercer un efecto citotóxico sinérgico sobre las células SKOV-1 (Tabla 9; Figura 28). No se observó citotoxicidad sinérgica sobre las células SKOV-3 en los tratamientos de combinación triple de MPL estudiados aquí (Tabla 9; Figura 28).
Células HOSE
MPL, 5 gM solo (3/3 experimentos) y 2,5 gM solo (1/1 experimentos), no indujo aquí un efecto citotóxico significativo sobre las células HOSE (Tabla 9; Figura 28). MPL en combinación doble con minociclina y doxorrubicina puede ejercer un efecto citotóxico sinérgico sobre las células HOSE (Tabla 9; Figura 28). No se observó citotoxicidad sinérgica sobre las células HOSE en los tratamientos de combinación triple de MPL estudiados aquí (Tabla 9; Figura 28).
En la Figura 28, MPL (5 gM) combinado con: (i) minociclina o (ii) doxorrubicina muestra una interacción sinérgica sobre las células OVCAR-3, pero no sobre las células SKOV-1. MPL (5 gM) combinado con minociclina, pero no con doxorrubicina muestra una interacción sinérgica sobre las células HOSE. MPL (2,5 gM) combinado con: (i) minociclina o (ii) paclitaxel muestra una interacción sinérgica sobre las células OVCAR-3, pero no sobre las células HOSE. El MPL combinada tanto con minociclina como (i) doxorrubicina o (ii) paclitaxel muestra una interacción sinérgica sobre las células OVCAR-3, pero no sobre las células HOSE. No se determinó la dosis más efectiva para las combinaciones de MPL, monociclina y doxorrubicina sobre células SKOV-1. ** indica sinergia.
Discusión
El MPL in vitro y solo mostró un efecto inhibidor y selectivo sobre las 28 líneas malignas ensayadas (véase el Ejemplo 1). HOSE control, los astrocitos fetales humanos y las células HUVEC fueron relativamente insensibles a la citotoxicidad inducida por MPL. MPL in vitro y en combinación doble con fármacos quimioterapéuticos conocidos mostró una inhibición sinérgica sobre las tasas de supervivencia de todas las líneas celulares malignas ensayadas (véase el Ejemplo 3). Las células HOSE de control fueron insensibles a MPL en combinación con las concentraciones de colchicina, flutamida y gemcitabina ensayadas y bajas concentraciones de doxorrubicina y oxaliplatino. MPL in vitro y en combinación triple con fármacos quimioterapéuticos conocidos mostró una inhibición sinérgica sobre las tasas de supervivencia de las líneas celulares malignas C170 y HT29 colorrectales (MPL/fluorouracilo/gemcitabina) y OVCAR-3 pancreática (MPL/minociclina/paclitaxel y MPL/minociclina/doxorrubicina) (véase el Ejemplo 4). Estos datos son significativos para los tipos de células malignas individuales estudiados hasta la fecha por muchas razones, como se expone a continuación.
Cáncer de Mama: MCF-7, MDA-MB-231 y T47-D
El cáncer de mama es el cáncer diagnosticado con mayor frecuencia (aproximadamente 1,7 millones en 2012) y la principal causa de muerte por cáncer en mujeres en todo el mundo. El tratamiento más efectivo es la detección temprana con radioterapia y quimioterapia combinadas para reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía. A pesar de las mejoras en el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano, muchas mujeres finalmente desarrollan cáncer de mama metastásico (MBC). El MBC es esencialmente una enfermedad incurable y el pronóstico ha cambiado poco en la última década, con la mayoría de los pacientes sucumbiendo a su enfermedad en los dos años posteriores al diagnóstico. Los fármacos quimioterapéuticos dirigidos para el cáncer de mama incluyen: tamoxifeno (un antagonista del receptor de estrógeno [ER]) y trastuzumab, ado-trastuzumab emtansina, perstuzumab y lapitinib (Herceptina; antagonistas del receptor del factor de crecimiento epitelial [EGF] HER-2). La mayoría de los regímenes modernos también pueden englobar antraciclinas y taxanos, a menudo aplicados en un diseño secuencial. El hecho de que el MBC siga siendo esencialmente una enfermedad incurable demuestra que se requieren nuevas clases de agentes terapéuticos.
MCF-7 y T47-D son líneas de carcinoma ductal mamario que responden a antiestrógenos, positivas para ER, positivas para receptor de progesterona [PR] y negativas para HER-2. MDA-MB-231 es una línea celular de carcinoma mamario basal-B negativa triple para ER/PR/HER-2 que es relativamente refractaria a los quimioterapéuticos conocidos. Las tres líneas celulares de cáncer de mama ensayadas fueron relativamente sensibles a la administración de MPL con CI50 de 15,5, 23,8 y 5,3 |j M, respectivamente (véase la Tabla 3). Los tumores triple negativos son responsables del 15-25 % de todos los cánceres de mama y tienen una tasa de recidiva considerablemente alta. La demostración de que MDA-MB-231 muestra una alta sensibilidad a la administración de MPL sugiere que MPL es un buen candidato como alternativa terapéutica de línea posterior para dichos tumores representativos triple negativos quimiorresistentes. La demostración de una sensibilidad particularmente alta de las líneas MCF-7 y T47-D sugiere de manera similar que MPL puede proporcionar un complemento viable o una terapia alternativa posterior para dichos tumores sensibles a los estrógenos.
Cáncer de Cuello Uterino: HeLa
El cáncer de cuello uterino es el tercer cáncer ginecológico más común, con 500.000 nuevos diagnósticos cada año y representa el 1,2 % de todas las muertes por cáncer en mujeres. Las tasas de supervivencia a cinco años para pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado se han mantenido en aproximadamente el 70 % durante los últimos 20-30 años y faltan nuevas clases de agentes terapéuticos. La adición de quimioterapia basada en platino a la radioterapia ha mejorado los resultados en comparación con la radioterapia sola; sin embargo, entre el 30 % y el 50 % de todos los pacientes no responden al tratamiento o desarrollan enfermedad recurrente. No existen opciones de tratamiento estándar para estos pacientes, aunque la quimioterapia basada en platino se usa con frecuencia y los ensayos están en curso.
Las células de cáncer de cuello uterino de adenocarcinoma HeLa fueron relativamente sensibles a la administración de MPL con una CI50 de 15,8 |jM, lo que sugiere que MPL puede representar una opción terapéutica complementaria o alternativa viable.
Cáncer Colorrectal: C170, HCT116, HT29 y HT-295m11
El cáncer colorrectal (CRC) es el segundo cáncer más común informado, con aproximadamente 1,4 millones de casos en todo el mundo en 2012, y una progresión metastásica asociada (mCRC) en el 50 % de todos los pacientes con el tiempo. Entre 1995 y 2006, las opciones terapéuticas para el mCRC avanzaron desde la resección y la terapia basada en 5-FU hasta la inclusión de tratamientos con irinotecán, ácido folínico, oxaliplatino, bevacizumab, cetuximab y panitumumab. La combinación triple de 5-FU, ácido folínico y oxaliplatino (FOLFOX) se ha convertido en un estándar de cuidado adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III. La inclusión de dichas opciones ha significado que la mediana de supervivencia global desde el diagnóstico ha aumentado, pero solo de un máximo aproximado de 9 meses a 20 meses, sin cura, según los ensayos publicados. Como resultado de estos desarrollos, el mCRC ahora se clasifica como una enfermedad crónica en lugar de aguda y, con la excepción de los ensayos prospectivos de biomarcadores de Kras en asociación con el tratamiento con cetuximab, la rentabilidad y la utilidad de estos tratamientos siguen siendo subóptimas o cuestionables. El caso de los tratamientos rentables que mejoran significativamente el tiempo de supervivencia del paciente con efectos secundarios mínimos es claro.
HT29 y HT-29 5m11 son líneas celulares de adenocarcinoma de colon de tipo salvaje, mientras que HCT116 es un carcinoma colorrectal mutante en Kras. Cada línea celular fue relativamente muy sensible a MPL con CL50 de 5,9, 10,4 y 10,5 |j M, respectivamente. Dado que cetuximab y panitumumab muestran poco efecto sobre los tumores colorrectales de Kras y en los casos en que Folfox, irinotecán y bevacizumab no han tenido un efecto suficiente, MPL puede, por lo tanto, proporcionar una línea de terapia viable adicional.
Glioblastoma: LN18, T98G, U87 y U251
Los gliomas son tumores neuroepiteliales que se originan en las células gliales de soporte del sistema nervioso central (SNC) con una incidencia de aproximadamente 2 o 3 casos por cada 100.000 personas. Los ejemplos de tumores gliales incluyen: astrocitomas, oligodendrogliomas, tumores oligoastrocíticos mixtos y glioneuronales mixtos. El glioblastoma (GBM) multiforme, un astrocitoma, es la malignidad más frecuente y agresiva del cerebro, representa el 60-70 % de todos los gliomas y tiene dos variantes: GBM de células gigantes y gliosarcoma. Sin tratamiento, la mediana del tiempo de supervivencia tras el diagnóstico de GBM multiforme es de 4,5 meses. Con radioterapia y quimioterapia con temozolomida (TMZ) como estándar de cuidado, la mediana de supervivencia es de 14,6 meses; y con cirugía y radioterapia solas, la mediana de supervivencia es de 12,1 meses. En general, los estudios de combinación de TMZ actualmente no sugieren que un régimen de combinación de quimioterapia en particular ofrezca una mediana de supervivencia mayor que la administración de TMZ solo. La recurrencia del tumor ocurre en el 90 % de los casos en el sitio primario después de la cirugía y actualmente faltan clases terapéuticas alternativas.
Las líneas celulares de GBM U87 y U251 son sensibles a TPZ, mientras que las líneas celulares de GBM LN18 y T98G son relativamente insensibles a TPZ. Sin embargo, independientemente de la sensibilidad a TPZ, las cuatro líneas de GBM ensayadas mostraron una sensibilidad a MPL relativamente alta, mientras que las células control no malignas HOSE, astrocitos fetales humanos y HUVEC fueron relativamente insensibles a MPL. Además, MPL combinado con los fármacos quimioterapéuticos de cuidado estándar de la segunda ronda, doxorrubicina y gemcitabina, tuvo un efecto citotóxico sinérgico sobre las líneas celulares de GBM LN18 y U87, mientras que tuvo un umbral más alto para el efecto o ningún efecto, respectivamente, sobre las células HOSE. Estos datos sugieren que MPL puede ofrecer una terapia para GMB independiente o combinada viable cuando TMZ puede haber fallado.
Hepatoma: Hep3B
El carcinoma hepatocelular (HCC) es el quinto tumor más frecuente en el mundo, provoca entre 250.000 y un millón de muertes al año en todo el mundo y tiene una incidencia creciente. La resección o el trasplante de hígado son tratamientos de primera línea para el HCC, con la ablación por radiofrecuencia también como una opción, y una mediana de supervivencia global (OS) de 49 meses, pero altas tasas de recurrencia local. Sorafenib es el único tratamiento autorizado para el HCC metastásico o localmente incontrolable y aumenta la mediana de OS de 7,9 a 10,7 meses en comparación con el placebo.
Hep3B es un carcinoma hepatocelular humano sensible a sorafenib maligno mutante en p53 que, al igual que el HCC, es relativamente resistente a los agentes quimioterapéuticos convencionales tales como 5-FU, cisplatino y paclitaxel. Las células Hep3B mostraron una sensibilidad relativamente alta al tratamiento con MPL solo y se observaron efectos citotóxicos sinérgicos cuando MPL se combinó con doxorrubicina, minociclina y paclitaxel. Se requieren estudios en curso para determinar con mayor precisión la citotoxicidad de la terapia combinada con MPL en tejidos sanos, pero estos datos sugieren que MPL puede ofrecer una alternativa viable o una terapia complementaria al Sorafenib para ciertos casos de HCC.
Tumores Mesenquimales de Tejidos Blandos: Fibrosarcomas y Liposarcomas: HT-1080 y SW-872
Los sarcomas de tejidos blandos (STS) son un grupo de tumores malignos raros y heterogéneos que se originan a partir de un amplio rango de células mesenquimales en todo el cuerpo. La cirugía representa la única posibilidad de curación, ya que la enfermedad metastásica e irresecable localmente avanzada se considera generalmente incurable. La doxorrubicina y isosfamida sistémicas han sido los quimioterapéuticos estándar de primera línea para los tumores metastásicos en estadio avanzado durante más de 30 años y ofrecen una OS de aproximadamente 12-16 meses. Existe una necesidad urgente de nuevos tratamientos que mejoren la supervivencia en pacientes con enfermedad avanzada.
El fibrosarcoma del adulto es un sarcoma de tejido blando raro y agresivo, que se estima representa menos del 1 % de todos los tumores de tejido blando. La resección quirúrgica y la radioterapia proporcionan una tasa de supervivencia a los 5 años del 50 % al 80 %; sin embargo, la quimioterapia para células residuales o metastásicas no está establecida debido a la alta tasa de resistencia contra los agentes citotóxicos. Los liposarcomas son los sarcomas de tejidos blandos más comunes con una estimación de 2.600 personas diagnosticadas en los EE. UU. en 2009 y representan el 20-25 % de todos los sarcomas en adultos. Los liposarcomas están representados por tres tipos principales: liposarcomas bien diferenciados/desdiferenciados (WD/DDLPS), liposarcomas mixoides/de células redondas (MLPS) y liposarcomas pleomórficos de alto grado indiferenciados (PLPS). Los PLPS representan el 5 % de los liposarcomas y tienen una alta propensión metastásica. Existen pocas opciones terapéuticas disponibles además de la detección temprana, la extirpación quirúrgica y la radioterapia de las lesiones locales. No existe ningún predictor clínico o patológico actual del resultado.
Las líneas celulares de fibrosarcoma HT-1080 y liposarcoma SW-872 son líneas celulares sensibles a doxorrubicina, cisplatino y vincristina. Tanto las células HT-1080 como las SW-872 fueron sensibles al tratamiento con MPL, con CE50 de 17,2 pM y 14,7 pM, respectivamente. Estos datos sugieren que MPL puede tener un efecto clínicamente significativo sobre los sarcomas de tejidos blandos.
5.7 Mesotelioma: PET, REN y YOU
En los EE. UU., se notifican anualmente 3.300 casos de mesotelioma pleural maligno y más de 2.500 muertes relacionadas. Esta enfermedad está asociada con un período de latencia de progresión de la enfermedad de aproximadamente 20 a 40 años después de la exposición al asbesto. El ataque terrorista del 9/11 depositó 400.000 toneladas de asbesto en Nueva York y se espera que la incidencia de mesotelioma aumente correspondientemente. La mejor opción actual para la curación es la cirugía de escisión extensa. La mayoría de los casos (aproximadamente el 80 %), sin embargo, se presentan en estadio tardío y no son candidatos para la curación quirúrgica. Las opciones quimioterapéuticas siguen siendo subóptimas con la terapia de cuidado estándar de cisplatino y pemetrexed/raltitrexed de primera línea que ofrece regresión en el 15-20 % de los pacientes, recidivas frecuentes y mediana de supervivencia de solo 12 meses; la terapia de segunda línea es decepcionante.
La sensibilidad relativa de las líneas de mesotelioma PET, REN y YOU a MPL y el efecto citotóxico sinérgico observado de MPL y doxorrubicina sugieren que MPL solo o en combinación puede ofrecer un efecto clínicamente importante en una enfermedad relativamente rara pero devastadora.
Cáncer de Ovario: 1A9, A2780, IGROV-1, OVCAR-3 y SKOV-3
El cáncer epitelial de ovario (EOC) es la segunda malignidad ginecológica más común y es la principal causa de muerte ginecológica en mujeres, con 20.000 muertes al año solo en los EE. UU. La cirugía y la quimioterapia basada en platino pueden ser curativas en los primeros estadios de la enfermedad; sin embargo, solo el 40-50 % de los pacientes sobreviven cinco años después del diagnóstico con EOC avanzado y la mayoría sucumbirá a la enfermedad. Aproximadamente el 70-75 % de los pacientes con EOC son diagnosticados en estadio avanzado y responden al tratamiento con cirugía y quimioterapia que comprende: carboplatino/cisplatino y paclitaxel/docetaxel. La combinación de terapias basadas en platino y taxanos ofrece un aumento de la OS de 36 meses en comparación con la OS de 24 meses que ofrecen las terapias basadas en platino solas. La doxorrubicina liposomal, el topotecán, la gemcitabina, la ciclofosfamida y el etopósido también se pueden usar dependiendo de: insensibilidad al platino, historial del paciente, toxicidad, costo y/o recurrencia. Sin embargo, la mayoría de los pacientes desarrollan resistencia a los fármacos y los pacientes resistentes al platino no responden bien a las terapias posteriores, con una mediana de OS de menos de 12 meses. El uso de Bevacizumab en cuatro ensayos cruciales de fase III y las estrategias de inhibición de PARP y antiangiogénesis han mostrado una mayor supervivencia libre de progresión (PFS), pero con menos frecuencia mejoras significativas en la mediana de la OS [p. ej., 28,8 frente a 36,6 meses con Bevacizumab]. Como tal, existe una clara necesidad de nuevas clases de agentes terapéuticos efectivos para EOC.
Las líneas celulares malignas A2780 e IGROV-1 sensibles al cisplatino, así como las líneas celulares malignas 1A29 y OVCAR-3 insensibles al cisplatino, todas mostraron una sensibilidad relativamente alta a MPL. La línea celular SKOV3 mutante en p53 sensible a taxol e insensible a cisplatino y 5-FU mostró una resistencia relativamente mayor a la citotoxicidad inducida por MPL, sin embargo, aún era considerablemente más sensible que las células de control no malignas. La combinación de MPL con: (i) doxorrubicina, fluorouracilo, gemcitabina y oxaliplatino, y (ii) doxorrubicina y paclitaxel, demostró un efecto citotóxico sinérgico sobre las células A2780 y OVCAR-3, respectivamente. Las combinaciones adicionales de MPL con 17 fármacos citotóxicos conocidos diferentes demostraron un efecto citotóxico sinérgico sobre las células A2780 y OVCAR-3 (véase la Tabla 8). Estos datos sugieren que MPL puede ofrecer una alternativa viable o una terapia complementaria a otras clases de terapias menos efectivas.
Es de interés que el carcinoma seroso de alto grado (HGSC) es el subtipo histológico más común de EOC y las vías potencialmente moduladas por fármacos incluyen: (i) el punto de control del ciclo celular G1 y (ii) la señalización de PI3K, que están alteradas en el 67 % y 45 % de casos, respectivamente. MPL se dirige a la vía de señalización de PI3K y, como tal, esta clase de defecto puede proporcionar un candidato para un futuro enfoque dirigido molecularmente para el desarrollo terapéutico.
Cáncer Pancreático: AsPC-1
El cáncer pancreático en estadio temprano generalmente es asintomático y, por lo tanto, el diagnóstico ocurre principalmente en estadios localmente avanzados o metastásicos. La resección completa es el único tratamiento potencial de supervivencia a largo plazo. Desde 1997, la quimioterapia basada en fluorouracilo y/o gemcitabina después de la resección ha representado el estándar de cuidado de los agentes quimioterapéuticos y ha aumentado la mediana de OS de cuatro a siete meses. Sin embargo, desde su introducción, no se han producido avances reales en los resultados de OS.
AsPC-1 se deriva de la ascitis de un adenocarcinoma pancreático humano metastásico resistente a la quimioterapia. Las células AsPC-1 son altamente sensibles a MPL in vitro y muestran una sensibilidad aún mayor y una citotoxicidad sinérgica en comparación con el tratamiento estándar de primera línea con gemcitabina. Las células de control HOSE fueron sensibles a la gemcitabina, pero MPL se sumó a la citotoxicidad incitada por la gemcitabina. Estos datos sugieren que MPL puede ofrecer una alternativa viable o un tratamiento complementario a la gemcitabina para el adenocarcinoma pancreático metastásico refractario, y puede hacerlo sin causar ninguna citotoxicidad adicional, incluso en presencia de una terapia con gemcitabina existente.
Cáncer de Próstata: DU-145, LNCaP, PC-3
Debido a la introducción del ensayo de PSA rutinario para la detección temprana y la mejora del tratamiento quirúrgico y radioterapéutico de la enfermedad localizada, la tasa de mortalidad por cáncer de próstata ha disminuido significativamente desde 1994. Sin embargo, el 30 % de los diagnósticos tempranos serán recurrentes a pesar de la cirugía y la radioterapia y sigue existiendo una incapacidad para tratar aproximadamente el 80 % de los casos con enfermedad metastásica. Como tal, el cáncer de próstata sigue siendo responsable del 10 % de todas las muertes por cáncer en los hombres y se prevé que siga siendo responsable de 30.000 muertes en los EE. UU. en 2014.
La terapia de privación de andrógenos generalmente se proporciona para la enfermedad refractiva quirúrgica y radioterapéutica y es efectiva durante 2-3 años, después de lo cual se puede usar quimioterapia con abiraterona y supuleucel-T para proporcionar ventajas de supervivencia de aproximadamente cuatro meses. DU145 PC3 y son líneas celulares de próstata malignas metastásicas independientes de andrógenos, mientras que la línea celular LNCaP es una línea celular de próstata maligna metastásica que responde a andrógenos
Tanto las células PC3 como las DU145 son sensibles a MPL solo, mientras que las células LNCaP son relativamente muy sensibles a MPL solo. En combinación con el antiandrógeno flutamida, MPL ejerce un fuerte efecto citotóxico sinérgico, mientras que, de forma notable, no tiene ningún efecto aditivo sobre la citotoxicidad de las células HOSE causada por la flutamida. MPL, por lo tanto, puede representar una alternativa viable o una terapia complementaria para el tratamiento de enfermedades sensibles e incluso insensibles a los andrógenos.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de al menos un derivado de aminoacetonitrilo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un compuesto anticanceroso, o una sale o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer; en donde el derivado de aminoacetonitrilo es un compuesto farmacéutico de fórmula (I):
Figure imgf000036_0001
en donde,
el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000036_0002
y
en donde el compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de doxorrubicina, albendazol, imatinib, ivermectina, fluorouracilo, gemcitabina, oxaliplatino, paclitaxel, bortezomib, colchicina, tamoxifeno, minociclina, rapamicina, minociclina combinada con paclitaxel y minociclina combinada con doxorrubicina, cuando el cáncer a tratar es el cáncer de ovario,
en donde el compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de fluorouracilo (5FU) y gemcitabina, cuando el cáncer a tratar es cáncer colorrectal,
en donde el compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de doxorrubicina y gemcitabina, cuando el cáncer a tratar es glioblastoma,
en donde el compuesto anticanceroso es flutamida, cuando el cáncer a tratar es cáncer de próstata, en donde el compuesto anticanceroso es doxorrubicina, cuando el cáncer a tratar es mesotelioma, en donde el compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de doxorrubicina y paclitaxel, cuando el cáncer a tratar es cáncer de hígado,
y en donde el compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de Fluorouracilo (5FU) y gemcitabina, cuando el cáncer a tratar es cáncer pancreático.
2. Una composición farmacéutica que comprende al menos un derivado de aminoacetonitrilo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde dicho uso es conjuntamente con al menos un compuesto anticanceroso; en donde el derivado de aminoacetonitrilo es un compuesto farmacéutico de fórmula (I):
Figure imgf000037_0001
en donde el compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000037_0002
y
en donde el compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de doxorrubicina, albendazol, imatinib, ivermectina, fluorouracilo, gemcitabina, oxaliplatino, paclitaxel, bortezomib, colchicina, tamoxifeno, minociclina, rapamicina, minociclina combinada con paclitaxel y minociclina combinada con doxorrubicina, cuando el cáncer a tratar es el cáncer de ovario,
en donde el compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de fluorouracilo (5FU) y gemcitabina, cuando el cáncer a tratar es cáncer colorrectal,
en donde el compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de doxorrubicina y gemcitabina, cuando el cáncer a tratar es glioblastoma,
en donde el compuesto anticanceroso es flutamida, cuando el cáncer a tratar es cáncer de próstata,
en donde el compuesto anticanceroso es doxorrubicina, cuando el cáncer a tratar es mesotelioma,
en donde el compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de doxorrubicina y paclitaxel, cuando el cáncer a tratar es cáncer de hígado,
y en donde el compuesto anticanceroso se selecciona de uno cualquiera o más de Fluorouracilo (5FU) y gemcitabina, cuando el cáncer a tratar es cáncer pancreático.
3. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de fórmula (I) es el enantiómero (R) y/o (S) o el racemato, preferiblemente el enantiómero (S).
4. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de fórmula (I) es:
Figure imgf000037_0003
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de fórmula (I) es: MPL (N-[(1 S)-1 -ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometil-fenoxi)-1 -metil-etil]-4-trifluorometilsulfanil-benzamida):
Figure imgf000038_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde en dicho uso el agente anticanceroso y el compuesto de fórmula (I) se administran a un sujeto al mismo tiempo.
7. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde en dicho uso, a) se potencia la eficacia terapéutica del compuesto anticanceroso, b) se reduce la dosis del compuesto anticanceroso en un régimen anticanceroso, o c) se reduce un efecto secundario del compuesto anticanceroso.
8. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho uso es conjuntamente con al menos uno o más agentes terapéuticos adicionales.
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