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ES2938278T3 - Compuestos como moduladores de la señalización de TLR2 - Google Patents

Compuestos como moduladores de la señalización de TLR2 Download PDF

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ES2938278T3
ES2938278T3 ES19716727T ES19716727T ES2938278T3 ES 2938278 T3 ES2938278 T3 ES 2938278T3 ES 19716727 T ES19716727 T ES 19716727T ES 19716727 T ES19716727 T ES 19716727T ES 2938278 T3 ES2938278 T3 ES 2938278T3
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ES
Spain
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alkyl
substituted
unsubstituted
alkoxy
compound
Prior art date
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Active
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ES19716727T
Other languages
English (en)
Inventor
Srinivasa Reddy Natala
Wolfgang Wrasidlo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neuropore Therapies Inc
Original Assignee
Neuropore Therapies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

La presente descripción se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y el uso de dichos compuestos en métodos de tratamiento o en medicamentos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y ciertos trastornos neurológicos que están relacionados con procesos de señalización inflamatoria, que incluyen, entre otros, proteínas mal plegadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos como moduladores de la señalización de TLR2
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a determinados compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y a dichos compuestos para su uso en métodos de tratamiento de determinadas enfermedades inflamatorias y determinados trastornos neurológicos que están asociados a la heterodimerización de TLR2.
Antecedentes
Los receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés) son receptores centinela del sistema inmunitario. Cuando estos receptores se activan en la superficie celular, inician el reclutamiento de una familia de proteínas adaptadoras que contienen dominios TIR, que inducen una cascada de señalización que finalmente da lugar a respuestas inflamatorias específicas de tipo celular, con la consiguiente elevación de mediadores proinflamatorios tales como IL1, IL6 , IL8 y TNFa. De los diferentes receptores TLR expresados en células de mamíferos, TLR2 forma heterodímeros con TLR1 o TLR6 para iniciar respuestas inflamatorias con varios ligandos derivados de microbios. Entre los diversos ligandos bacterianos se encuentran los lipopolisacáridos (LPS), lipopéptidos acilados, lipoglucanos, peptidoglucanos, porinas, anclajes de glicosilfosfatidil-inosol y otros componentes de la pared celular bacteriana, como el ácido lipoteicoico (LTA, por sus siglas en inglés) de la neumonía estreptocócica. Además de la activación microbiana de TLR2, también se ha descubierto que la agregación anómala de proteínas oligoméricas liberadas por neuronas, como la alfa-sinucleína (aSyn), puede inducir respuestas inflamatorias similares en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Parkinson (EP), demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica (AMS) y enfermedad de Alzheimer (EA). Véase, p. ej., Kim et al., Nat. Commun. 2013, 4, 1562.
La capacidad de TLR2 para inducir la señalización a través de heterodímeros permite la discriminación entre varios patrones de reconocimiento, lo que permite el diseño de ligandos con patrones de inhibición específicos. Kajava et al., J. Biol. Chem. 2010, 285, 6227. Inhibidores que compitan principalmente con un agonista patológico específico, como la alfa-sinucleína patógena oligomérica, pero que no afecten a otros ligandos implicados en la señalización proinflamatoria de infecciones bacterianas o víricas o inhibidores no competitivos de TIR-Myd88 , como los compuestos que funcionan indirectamente como inhibidores no competitivos de TLR2 a través de la inhibición intracelular de TIR-Myd88 , podrían ser útiles como posibles agentes terapéuticos.
La función de los receptores tipo Toll se ha relacionado con diversos procesos de plegamiento de proteínas, dimerización de proteínas y procesos inflamatorios y enfermedades relacionadas como la enfermedad de Alzheimer (Gambuzza, M. et al., "Toll-like receptors in Alzheimer's disease: a therapeutic perspective," CNS Neurol. Disord. Durg Targets 2014, 13(9), 1542-58), enfermedad de Parkinson y enfermedad de Parkinson con demencia (Beraud, D. et al., "Misfolded a-synuclein and Toll-like receptors: therapuetic targets for Parkinson's disease," Parkinsonism Relat. Disord. 2012, 18 (Suppl. 1), S17-20), demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad de cuerpos de Lewy), atrofia multisistémica (Vieira, B. et al., "Neuroinflammation in multiple system atrophy: Response to and cause of a-synuclein aggregation," Front. Cell Neurosci. 2015, 9, 437), esclerosis lateral amiotrófica (Casula, M. et al., "Toll-like receptor signaling in amyotrophic lateral sclerosis spinal cord tissue," Neuroscience 2011, 179, 233­ 43), enfermedad de Huntington (Kalathur, R.K.R. et al., "Huntington's disease and its therapeutic target genes: a global functional profile based on the HD Research Crossroads database," BMC Neurology 2012, 12, 47), enfermedades inflamatorias, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Zuo, L. et al., "Molecular regulation of Tolllike receptors in asthma and COPD," Front. Physiol. 2016, 6 , 312), úlceras pépticas crónicas (Smith, S., "Roll of Tolllike receptors in Helicobacter pylori infection and immunity," World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2014, 5(3), 133-146), tuberculosis (Harding, C.V. et al., "Regulation of antigen presentation by Mycobacterium tuberculosis: a role for Tolllike receptors," Nat. Rev. Microbiol. 2010, 8(4), 296-307), artritis reumatoide (Huang, Q.-Q. et al., "Roll of Toll like receptors in rheumatoid arthritis," Curr. Rheumatol. Rep. 2009, 11(5), 357-364), sinusitis crónica (Zhang, Q. et al., "Differential expression of Toll-like receptor pathway genes in chronic rhinosinusitis with or without nasal polyps," Acta Otolaryngol. 2013, 133(2), 165-173), hepatitis (incluyendo hepatitis B y C) (Zhang, E. et al., "Toll-like receptor (TLR)-mediated innate immune responses in control of hepatitis B virus (h Bv ) infection," Med. Microbiol. Immunol. 2015, 204(1), 11-20; y Howell, J. et al., "Toll-like receptors in hepatitis C infection: implications for pathogenesis and treatment," J. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 28(5), 766-776), gota, lupus, psoriasis, artritis psoriásica (Santegoets, K. C.M. et al., "Toll-like receptors in rheumatic diseases: are we paying a high price for our defense against bugs?" FEBS Letters 2011, 585(23), 3660-3666), vasculitis, laringitis, pleuresía (Chen, X. et al., "Engagement of Toll-like receptor 2 on CD4(+) T cells facilitates local immune responses in patients with tuberculous pleurisy," J. Infect. Dis.
2009, 200(3), 399-408), eccema (Miller, L.S., "Toll-like receptors in skin," Adv. Dermatol. 2008, 24, 71-87), gastritis (Schmausser, B. et al., "Tolllike receptors TLR4, TLR5 and TLR9 on gastric carcinoma cells: an implication for interaction with Helicobacter pylori," Int. J. Med. Microbiol. 2005, 295(3), 179-85), vasculitis (Song, G.G. et al., "Tolllike receptor polymorphisms and vasculitis susceptibility: meta-analysis and systematic review," Mol. Biol. Rep. 2013, 40(2), 1315-23), laringitis (King, S. N. et al., "Characterization of the Leukocyte Response in Acute Vocal Fold Injury," PLoS One, 2015; 10(10): e0139260), reacciones alérgicas (Gangloff, S.C. et al., "Toll-like receptors and immune response in allergic disease," Clin. Rev. Allergy Immunol. 2004, 26(2), 115-25), esclerosis múltiple (MirandaHernández, S. et al., "Role of toll-like receptors in múltiple selenosis," Am. J. Clin. Exp. Immunol. 2013, 2(1), 75-93), enfermedad de Crohn (Cario, E., "Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases: A decade later," Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16(9), 1583-1597), y traumatismo craneoencefálico (Hua, F. et al., "Genomic profile of Toll-like receptor pathways in traumatically brain-injured mice: effect of exogenous progesterone," J. Neuroinflammation 2011, 8, 42).
La ruta de transducción de señales de TLR2 puede activarse a través del dominio externo (bolsillo agonista) o por mecanismos en los que interviene el dominio TIR citoplasmático, que actúa como mediador en las interacciones homotípicas y heterotípicas durante la señalización. Las proteínas MyD88 y TIRAP (Mal) intervienen en este tipo de señalización.
Cabe destacar que, una prolina P681 conservada en TLR2 dentro del bucle BB (Brown V. et.al. (2006) European Journal of immunology 36, 742-753) interviene en el mecanismo de dimerización. Una mutación en este bucle de P681H suprime el reclutamiento de MyD88 y la señalización. Por tanto, los compuestos que se unen cerca de este bucle y restringen su movimiento durante el proceso de dimerización, serían útiles como inhibidores de la activación de TLR2.
En el documento WO 2009/002790 A2 se describen determinadas composiciones que supuestamente son útiles en el tratamiento de una afección xeroftálmica que requiere el rehumedecimiento del ojo, en donde las composiciones comprenden un inhibidor o antagonista de un TLR o un correceptor de TLR.
Hussein et al., Ex. Op. Ther. Pat., 2014, 24, págs. 453-470 describen determinados agonistas de TLR publicados entre 2011 y 2013.
Murgueito et al., Trends Pharm. Sci., 2017, 38 págs. 155-168, describen determinados moduladores de TLR en el contexto del diseño informático de fármacos.
En el presente documento se describen compuestos que sirven como antagonistas de TLR2 con alta fuerza y selectividad.
Sumario
La invención se expone en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, a las composiciones farmacéuticas y a los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
En un primer aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (A):
Figure imgf000003_0001
( \ _ / ' o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde indica que el
anillo está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado; indica que el
Figure imgf000004_0001
está unido ya sea en la configuración E o Z;
G i y G2 son cada uno independientemente CRx o N;
Rx es hidrógeno o halógeno;
uno de R1 y R2 es -OH y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)Ra, -CH=NRj , -S(O)Rb, -S(O)2 Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2 Re, -alquil C1 -C6-Rf, -alquenil C2-C6-Rg, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido;
Ra , Rb, Rc y Re son cada uno independientemente H, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo Ci ­ Ca , heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, benzoílo o estirilo;
Rd es H, alquilo Ci -Ca , alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca , haloalquilo Ci -Ca, heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido o benzoílo;
Rf y Rg son cada uno independientemente -OH, heteroarilo sin sustituir, -NRmRn, benzoílo o estirilo;
Rm y Rn son cada uno independientemente H, alquilo C i -Ca , alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca o cicloalquilo sin sustituir o sustituido;
Rj es heterociclilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2 Rk o -NHC(NH)NH2 ;
Rk es alquilo Ci -Ca , alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca , cicloalquilo C3-C8 o arilo;
R3 es H, alquilo Ci -Ca, alcoxi Ci -Ca o halógeno, en donde el alquilo Ci -Ca y alcoxi Ci -Ca de R3 están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más halógenos;
en donde:
cuando R1 o R2 es -alquil Ci -Ca-OH o -alquil Ci -Ca-NRmRn, en donde Rm y Rn son cada uno alquilo Ci -Ca, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci -Ca, alcoxi C2-Ca y halógeno;
cuando R1 o R2 es cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, -NHC(O)CH3 o -S(O)2-Rc, en donde Rc es un heterociclilo sin sustituir o sustituido, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci -Ca, alcoxi Ci -Ca y halógeno;
cuando R1 o R2 es -CHO, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi C2-Ca y halógeno; cuando R1 o R2 es -C(O)CH3 , R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C2-Ca y halógeno; cuando R1 o R2 es -C(O)CH(Br)CH o -C(O)CH(Br)CH2CH3, G7 es C o CH;
cuando R3 es hidrógeno, no más de uno de Ra a, Rab, Rac y Rad es -CF3, no más de uno de Raa, Rab, Rac y Rad es -CH3 , y no más de uno de Raa, Rab, Rac y Rad es -OH,
Y es -C(O)- o está ausente y R4 y R5 son cada uno H, o
Y está ausente y R4 y R5 se unen para formar -S-;
G3 es CH(Xi -Raa), C(Xi -Raa), N, N(Xi -Raa), S u O;
G4 es CH(X2-Rab), C(X2-Rab), N, N(X2-Rab), S u O;
G5 es CH(X3-Rac), C(X3-Rac), N, N(Xa-Rac), S u O;
Ga es CH(X4-Rad), C(X4-Rad), N, N(X4-Rad), S, O o está ausente;
G7 es N, C o CH;
en donde cuando G5 es N, se aplica al menos uno de (i), (ii) e (iii):
(i) al menos uno de G3 , G4 y Ga no es CH;
(ii) R4 y R5 se unen para formar -S-; y
(iii) R3 es -OCH3 o halo;
X i , X2 , X3 y X4 están cada uno independientemente ausentes
Figure imgf000004_0002
m es 1-a;
Ra a, Rab, Rac, y Rad cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo Ci -Ca, alcoxi Ci -Ca , halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil Ci -Ca-heterociclilo, -OC(O)-heterociclilo, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)2 Rz2, en donde el alquilo Ci -Ca y alcoxi Ci -Ca de Raa, Rab, Rac y Rad están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo y halógeno; el arilo y el heteroarilo de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, -OH y alquil C1-C6-OH; y el heterociclilo, -alquil C1 -C6-heterociclilo y -OC(O)-heterociclilo de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, -OH, alquil C1 -C6-OH, =O y =S;
Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8 y -NRrRs ; Rp es H o alquilo C1-C6;
Rq es alquilo C2-C3, -C(O)R‘ , -C(O)ORu, -C(O)NRv ;
Rr, Rs , Rw1 y Rz1 cada uno se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; y
R‘ , Ru, Rv , Rw 2, Ry y Rz2 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterociclilo sin sustituir o sustituido;
o
G5 es CH(X3-R6c) o C(X3-R6c), G6 es CH(X4-R6d) o C(X4-R6d) y R6c y R6d se toman junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo arilo de 6 miembros, un heterociclilo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros; en donde los anillos arilo de 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros y heteroarilo de 6 miembros están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos;
en donde no más de uno de R6a, R6b, R6c y R6d es C1 -C6alcoxi o -OH; y
en donde el compuesto no es un compuesto de Tabla IX.
En una realización, el compuesto del primer aspecto es un compuesto de Fórmula (A-1):
Figure imgf000005_0001
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6 y G7 son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación o realización de la misma, y en donde la estereoquímica con respecto al doble enlace que se muestra en la Fórmula (A-1) es como se representa en la fórmula dibujada.
En una realización, el compuesto del primer aspecto es un compuesto de Fórmula (A-2):
Figure imgf000005_0002
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6 y G7 son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación o realización de la misma, y en donde la estereoquímica con respecto al doble enlace que se muestra en la Fórmula (A-2) es como se representa en la fórmula dibujada.
En un segundo aspecto, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (A), (A-1) o (A-2), tal como un compuesto de Tabla 1 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, que comprende además opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad o afección asociada a la heterodimerización de TLR2, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (A), (A-1) o (A-2), tal como un compuesto de la Tabla 1, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, y/o una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (A), (A-1) o (A-2), tal como un compuesto de la Tabla 1. La enfermedad o afección puede seleccionarse del grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad de cuerpos de Lewy), enfermedad de Parkinson con demencia, atrofia multisistémica, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedades inflamatorias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), úlceras pépticas crónicas, tuberculosis, artritis reumatoide, sinusitis crónica, hepatitis, hepatitis B, hepatitis C, gota, lupus, pleuresía, eccema, gastritis, psoriasis, artritis psoriásica, vasculitis, laringitis, reacciones alérgicas, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, traumatismo craneoencefálico, PDIC (polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica), dermatitis atópica, acné vulgar, rosácea, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, heridas corneales, trastornos corneales, enfermedad de Stargardt (degeneración macular juvenil), degeneración macular senil, septicemia, heridas diabéticas, virus del herpes simple y enfermedades o afecciones antifúngicas, antibacterianas, antivíricas y antitumorales. La enfermedad o afección puede seleccionarse del grupo que consiste en: parálisis supranuclear de Palsy (PSP), enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad del intestino irritable, artrosis, VHS corneal, ictus y cardiopatía isquémica.
En el presente documento también se describe un método para interferir con la heterodimerización de TLR2 en una célula, o modular, prevenir, ralentizar, invertir o inhibir la heterodimerización de TLR2 en una célula, que comprende, poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (A), (A-1) o (A-2), tal como un compuesto de la Tabla 1, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, y/o con al menos una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (A), (A-1) o (A-2), tal como un compuesto de la Tabla 1, en donde la puesta en contacto es in vitro, ex vivo o in vivo.
Otras realizaciones, características y ventajas de la divulgación, resultarán ser obvias a partir de la siguiente descripción detallada y mediante la puesta en práctica de la presente divulgación.
Descripción detallada
La presente divulgación se refiere a determinados compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y a dichos compuestos para su uso en métodos de tratamiento de determinadas enfermedades inflamatorias y determinados trastornos neurológicos que están asociados a la heterodimerización de TLR2.
Debe entenderse que la presente divulgación no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que pueden, por supuesto, variar. También debe entenderse que la terminología que se utiliza en el presente documento es únicamente con el fin de describir realizaciones particulares y no se pretende que sea limitante.
Salvo que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la presente divulgación.
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/una", y "el/la", incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Asimismo, cabe señalar que las reivindicaciones pueden redactarse de forma que excluyan cualquier elemento opcional. Como tal, esta afirmación pretende servir de fundamento previo para el uso de dicha terminología exclusiva como "únicamente", "solo" y similar, en relación con la exposición de los elementos de las reivindicaciones o el uso de una limitación "negativa".
Como se utiliza en el presente documento, las expresiones "que incluye", "que contiene" y "que comprende", se utilizan en su sentido abierto y no limitativo.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente documento no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, se use o no explícitamente el término "aproximadamente", cada cantidad dada en el presente documento se refiere al valor real dado, y también se refiere a la aproximación a dicho valor dado que se deduciría razonablemente basándose en la habilidad ordinaria en la materia, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Siempre que se dé un rendimiento en forma de porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan en forma de porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique de otro modo.
Salvo que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la presente divulgación. Aunque en la puesta en práctica o ensayo de la presente divulgación también puede utilizarse cualquier método y material similar o equivalente a los que se describen en el presente documento. Salvo que se especifique lo contrario,
los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la materia y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véase, p. ej., Loudon, Organic Chemistry, cuarta edición, Nueva York: Oxford University Press, 2002, págs. 360-361, 1084-1085; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, quinta edición, Wiley-Interscience, 2001.
La nomenclatura usada en el presente documento para nombrar los compuestos de la invención se ilustra en los Ejemplos del presente documento. Esta nomenclatura generalmente se ha obtenido utilizando el programa informático ChemBioDraw Ultra disponible en el comercio, versión 14.0.
Se apreciará que, por claridad, determinadas características de la divulgación, descritas en el contexto de realizaciones distintas, también pueden proporcionarse combinadas en una sola realización. En cambio, diferentes características de la divulgación, que por brevedad están descritas en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones que pertenecen a los grupos químicos representados por las variables, están específicamente incluidas en la presente invención y se desvelan en el presente documento como si todas y cada una de las combinaciones se hubiesen desvelado en el presente documento de manera individual y explícita, en la medida en que dichas combinaciones abarquen compuestos que sean compuestos estables (es decir, compuestos que puedan aislarse, caracterizarse y probarse para determinar su actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen dichas variables también están incluidas de manera específica en la presente divulgación y se divulgan en el presente documento como si todas y cada una de dichas subcombinaciones de grupos químicos se hubiesen desvelado en el presente documento de manera individual y explícita.
Compuestos
Los compuestos y las sales de los mismos (tal como sales farmacéuticamente aceptables) se detallan en el presente documento, incluyendo en el sumario y en las reivindicaciones adjuntas. También se proporciona el uso de todos estos compuestos, incluidos todos y cada uno de los estereoisómeros, incluidos los isómeros geométricos (por ejemplo, isómeros cis/trans o isómeros E/Z), enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluidas mezclas racémicas, sales y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento, así como métodos para producir tales compuestos. Cualquier compuesto descrito en el presente documento también puede denominarse fármaco.
En el presente documento se describen compuestos de Fórmula (A):
Figure imgf000007_0001
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores,
en donde indica que el anillo está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado; indica que el
Figure imgf000008_0001
está unido ya sea en la configuración E o Z;
G i y G2 son cada uno independientemente CRx o N;
Rx es hidrógeno o halógeno;
uno de R1 y R2 es -OH y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)Ra, -CH=NRj , -S(O)Rb, -S(O)2 Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2 Re, -alquil C1 -C6-Rf, -alquenil C2-C6-Rg, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido;
Ra , Rb, Rc y Re son cada uno independientemente H, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo Ci ­ Ca , heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, benzoílo o estirilo;
Rd es H, alquilo Ci -Ca , alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca , haloalquilo Ci -Ca, heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido o benzoílo;
Rf y Rg son cada uno independientemente -OH, heteroarilo sin sustituir, -NRmRn, benzoílo o estirilo;
Rm y Rn son cada uno independientemente H, alquilo C i -Ca , alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca o cicloalquilo sin sustituir o sustituido;
Rj es heterociclilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2 Rk o -NHC(NH)NH2 ;
Rk es alquilo Ci -Ca , alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca , cicloalquilo C3-C8 o arilo;
R3 es H, alquilo Ci -Ca, alcoxi Ci -Ca o halógeno, en donde el alquilo Ci -Ca y alcoxi Ci -Ca de R3 están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más halógenos;
en donde:
cuando R1 o R2 es -alquil Ci -Ca-OH o -alquil Ci -Ca-NRmRn, en donde Rm y Rn son cada uno alquilo Ci -Ca, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci -Ca, alcoxi C2-Ca y halógeno;
cuando R1 o R2 es cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, -NHC(O)CH3 o -S(O)2-Rc, en donde Rc es un heterociclilo sin sustituir o sustituido, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci -Ca, alcoxi Ci -Ca y halógeno;
cuando R1 o R2 es -CHO, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi C2-Ca y halógeno; cuando R1 o R2 es -C(O)CH3 , R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C2-Ca y halógeno; cuando R1 o R2 es -C(O)CH(Br)CH o -C(O)CH(Br)CH2CH3, G7 es C o CH;
cuando R3 es hidrógeno, no más de uno de Ra a, Rab, Rac y Rad es -CF3, no más de uno de Raa, Rab, Rac y Rad es -CH3 , y no más de uno de Raa, Rab, Rac y Rad es -OH,
Y es -C(O)- o está ausente y R4 y R5 son cada uno H,
o
Y está ausente y R4 y R5 se unen para formar -S-;
G3 es CH(Xi -Raa), C(Xi -Raa), N, N(Xi -Raa S u O;
G4 es CH(X2-Rab), C(X2-Rab), N, N(X2-Rab), Su O;
G5 es CH(X3-Rac), C(X3-Rac), N, N(Xa-Rac), S u O;
Ga es CH(X4-Rad), C(X4-Rad), N, N(X4-Rad), S, O o está ausente;
G7 es N, C o CH;
en donde cuando G5 es N, se aplica al menos uno de (i), (ii) e (iii):
(i) al menos uno de G3 , G4 y Ga no es CH;
(ii) R4 y R5 se unen para formar -S-; y
(iii) R3 es -OCH3 o halo;
X i , X2 , X3 y X4 están cada uno independientemente ausentes,
Figure imgf000008_0002
m es 1-a;
R6a, R6b, R6c, y R6d cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C1-C6-heterociclilo, -OC(O)-heterociclilo, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)2 Rz2, en donde el alquilo C1 -C6 y alcoxi C1 -C6 de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo y halógeno; el arilo y el heteroarilo de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, -OH y -alquil C6-OH; y el heterociclilo, -alquil C1-C6-heterociclilo y -OC(O)-heterociclilo de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, -OH, alquil C1 -C6-OH, =O y =S;
Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y -NRrRs ;
Rp es H o alquilo C1-C6;
Rq es alquilo C2-C3, -C(O)R‘ , -C(O)ORu, -C(O)NRv ;
Rr, Rs , Rw1 y Rz1 cada uno se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; y
R‘ , Ru, Rv , Rw 2, Ry y Rz2 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterociclilo sin sustituir o sustituido;
o
G5 es CH(X3-R6c) o C(X3-R6c), G6 es CH(X4-R6d) o C(X4-R6d) y R6c y R6d se toman junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo arilo de 6 miembros, un heterociclilo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros; en donde los anillos arilo de 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros y heteroarilo de 6 miembros están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos;
en donde no más de uno de R6a, R6b, R6c y R6d es C1 -C6alcoxi o -OH; y
en donde el compuesto no es un compuesto de Tabla IX.
Figure imgf000009_0001
En algunas realizaciones, de Fórmula (A), indica que el anillo está saturado, parcialmente insaturado o totalmente
insaturado; indica que el
Figure imgf000009_0002
está unido ya sea en la configuración E o Z;
G1 y G2 son cada uno independientemente CRx o N;
Rx es hidrógeno o halógeno;
uno de R1 y R2 es -OH y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)Ra, -CH=NRj , -S(O)Rb, -S(O)2 Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2 Re, -alquil C1 -C6-Rf, -alquenil C2-C6-Rg, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido;
Ra , Rb, Rc y Re son cada uno independientemente H, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6 , heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, benzoílo o estirilo;
Rd es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1 -C6, heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido o benzoílo;
Rf y Rg son cada uno independientemente -OH, heteroarilo sin sustituir, -NRmRn, benzoílo o estirilo;
Rm y Rn son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo sin sustituir o sustituido;
Rj es heterociclilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2 Rk o -NHC(NH)NH2 ;
Rk es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo;
R3 es H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6 o halógeno, en donde el alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 de R3 están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más halógenos;
Y es -C(O)- o está ausente y R4 y R5 son cada uno H,
o
Y está ausente y R4 y R5 se unen para formar -S-;
G3 es CH(X1 -R6a), C(X1 -R6a), N, N(X1 -R6a), S u O;
G4 es CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S u O;
G5 es CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(Xs-R6c), S u O;
G6 es CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O o está ausente;
G7 es N, C o CH;
en donde cuando G5 es N, se aplica al menos uno de (i), (ii) e (iii):
(i) al menos uno de G3 , G4 y G6 no es CH;
(ii) R4 y R5 se unen para formar -S-; y
(iii) R3 es -OCH3 o halo;
X 1 , X2 , X3 y X4 están cada uno independientemente ausentes,
Figure imgf000010_0001
m es 1-6;
R6a, R6b, R6c, y R6d cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C1-C6-heterociclilo, -OC(O)-heterociclilo, C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry o -NRz1S(O)2Rz2, en donde el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo y halógeno; el arilo y el heteroarilo de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OH y alquil C1-C6-OH; y el heterociclilo, -alquil C1-C6-heterociclilo y -OC(O)-heterociclilo de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OH, alquil C1-C6-OH, =O y =S;
Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8 y -NRrRs; Rp es H o alquilo C1-C6;
Rq es alquilo C2-C3, -C(O)R‘, -C(O)ORu, -C(O)NRv;
Rr, Rs, Rw1 y Rz1 cada uno se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; y
R‘, Ru, Rv, Rw2, Ry y Rz2 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterociclilo sin sustituir o sustituido;
o
G5 es CH(Xb-R6c) o C(X3-R6c), G6 es CH(X4-R6d) o C(X4-R6d) y R6c y R6d se toman junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo arilo de 6 miembros, un heterociclilo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros; en donde los anillos arilo de 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros y heteroarilo de 6 miembros están independientemente sin sustituir o sustituido;
en donde no más de uno de R6a, R6b, R6c y R6d es C1-C6alcoxi o -OH; y
en donde el compuesto no es un compuesto de Tabla IX.
En algunas realizaciones de Fórmula (A), se aplica una o más de las siguientes:
(1) cuando R1 o R2 es -alquil C1-C6-OH o -alquil C1-C6-NRmRn, en donde Rm y Rn son cada uno alquilo C1-C6, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C2-C6 y halógeno;
(2) cuando R1 o R2 es cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, -NHC(O)CH3 o -S(O)2-Rc, en donde Rc es un heterociclilo sin sustituir o sustituido, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno;
(3) cuando R1 o R2 es -CHO, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi C2-C6 y halógeno; (4) cuando R1 o R2 es -C(O)CH3, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C2-C6 y halógeno;
(5) cuando R1 o R2 es -C(O)CH(Br)CH o -C(O)CH(Br)CH2CH3, G7 es C o CH; y
(6) cuando R3 es hidrógeno, no más de uno de R6a, R6b, R6c y R6d es -CF3, no más de uno de R6a, R6b, R6c y R6d es -CH3, y no más de uno de R6a, R6b, R6c y R6d es -OH.
En algunas realizaciones de Fórmula (A), Y es -C(O)- y R4 y R5 son cada uno H. En algunas realizaciones, Y está ausente y R4 y R5 son cada uno H. En otras realizaciones, Y está ausente y R4 y R5 se unen para formar -S-.
En algunas realizaciones de Fórmula (A), G1 y G2 son cada uno independientemente CRx, en donde Rx es H o halógeno. En algunas realizaciones, G1 y G2 son cada uno independientemente CH, CF, CCl o CBr. En algunas realizaciones, G1 y G2 son cada uno CH. En una realización particular, G1 es CF y G2 es CH. En otra realización, G1 es CH y G2 es CF. En algunas realizaciones, G1 es CRx y G2 es N. Por ejemplo, en algunas realizaciones, G1 es CH, CF, CCl o CBr y G2 es N. En algunas realizaciones, G1 es N y G2 es CRx. Por ejemplo, en algunas realizaciones, G1 es N y G2 es CH, CF, CCl o CBr. En otras realizaciones, G1 y G2 son cada uno N.
En algunas realizaciones, cuando se sustituye cualquier grupo en particular, el grupo indicado se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -CN, -ORA1, -SRA1, -NRA2RA3, -NO2, -C=NH(ORA1), -C(O)RA1, -OC(O)RA1, -C(O)ORA1, -C(O)NRA2RA3, -OC(O)NRA2RA3, -NRA1C(O)RA2, -NRA1C(O)ORA2, -NRA1C(O)NRA2RA3, -S(O)RA1, -S(O)2RA1, -NRA1S(O)RA2, -C(O)NRA1S(O)RA2, -NRA1S(O)2RA2, -C(O)NRA1S(O)2RA2, -S(O)NRA2RA3, -S(O)2NRA2RA3, -P(O)(ORA2)(ORA3), cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, arilo Ca-C -M, -(alquilen Ci -C3)CN, -(alquilen Ci -C3)ORA1, -(alquilen Cr C3)SRA1, -(alquilen Ci -C3)NRA2RA3, -(alquilen Ci -C3)CF3 , -(alquilen Cr C3 )NO2 , -C=NH(ORA1), -(alquilen Ci -C3 )C(O)RA1, -(alquilen Ci -C3 )OC(O)RA1, -(alquilen Ci -C3)C(O)ORA1, -(alquilen Ci -C3 )C(O)NRA2RA3, -(alquilen Cr C3 )OC(O)NRA2RA3, -(alquilen Ci -C3 )NRA1C(O)RA2, -(alquilen Ci -C3 )NRA1C(O)ORA2, -(alquilen Cr C3 )NRA1C(O)NRA2RA3, -(alquilen C1 -C3)S(O)RA1, -(alquilen Cr C3 )S(O)2 RA1, -(alquilen C1-C3)NRA1S(O)RA2, -C(O)(alquilen C1-C3 )NRA1S(O)RA2, -(alquilen C1 -C3)NRA1S(O)2 RA2, -(alquilen C1 -C3 )C(O)NRA1S(O)2 RA2, -(alquilen C1-C3 )S(O)NRA2RA3, -(alquilen C1-C3 )S(O)2 NRA2RA3, -(alquilen C1 -C3)P(O)(ORA2)(ORA3), -(alquilen C1-C3 )(C3-C8 cicloalquilo), -(alquilen C1 -C3)(heterociclilo de 3-12 miembros), -(alquilen C1 -C3 )(heteroarilo de 5-10 miembros) y -(alquilen C1 -C3 )(arilo C6-C14 ), en donde uno o más sustituyentes están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, -ORA4, -NRA4RA5, -C(O)RA4, -CN, -S(O)RA4, -S(O)2 RA4, -P(O)(ORA4)(ORA5), -(alquilen C1 -C3)ORA4, -(alquilen C1 -C3 )NRA4RA5, -(alquilen C1-C3 )C(O)RA4, -(alquilen Cr C3)S(O)RA4, -(alquilen C1 -C3)S(O)2 RA4, -(alquilen C1-C3 )P(O)(ORA4)(ORA5), cicloalquilo C3-C8, alquilo C1 -C6 y alquilo C1 -C6 sustituido con oxo, -OH o halógeno; en donde cada RA1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1 -Ca, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C14 , heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-6 miembros, en donde el alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo
C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C14 , heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo de 3-6 miembros están independientemente sin sustituir o sustituido con halógeno, oxo, -CN, -oRA6, -NRA6RA7, -P(O)(ORA6)(ORA6), fenilo, fenilo sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -OH u oxo; RA2 y RA3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C14 , heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclilo de 3-6 miembros, en donde el alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C14 , heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo de 3-6 miembros están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con halógeno, oxo, -Cn, -ORA6, -NRA6RA7, alquilo C1 -C6 o alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, -OH u oxo; y RA4, RA5, RA6 y RA7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos, alquenilo C2-C6 sustituido con uno o más halógenos o alquinilo C2-C6 sustituido con uno o más halógenos.
En algunas realizaciones, R3 es alcoxi C2-C6 o halógeno, y R1, R2, R4, R5 , Y, G1 , G2 , G3 , G4, G5 , G6 y G7 son como se
definen para la Fórmula (A) o cualquier variación o realización de la misma. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en -CH=NRj , -S(O)Rb, -NHS(O)2 Re , -alquenil C2-C6-Rg, cicloalquenilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, y R1, R3 , R4, R5 , Y, G1 , G2 ,
G3, G4, G5, G6 y G7 son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación o realización de la misma. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)Ra , -CH=NRj , -S(O)Rb, -S(O)2 Rc , -NHC(O)Rd, -NHS(O)2 Re , -alquil C1-C6-Rf, -alquenil C2-C6-Rg, cicloalquenilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido; Ra es alquilo C2-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, benzoílo o estirilo; Rc es H, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1 -C6, heteroarilo sin sustituir o sustituido, benzoílo o estirilo; Rd es H, alquilo C2-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido o benzoílo; Rf es heteroarilo sin sustituir, benzoílo o estirilo; y R3 , R4 , R5, Y, G1 , G2 , G3 , G4, G5 , G6 y G7 son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación o realización de la misma. En algunas realizaciones, R3 es alcoxi C2-C6 o halógeno; G5 es CH(X3-R6c), C(X3-R6c), S u O; R6a, R6b, R6c, y R6d cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C6, halo, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C1 -C6-heterociclilo, -OC(O)-heterociclilo, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)2 Rz2; y R1, R2 , R4 , R5, Rp, Rq, Rh, Rw1, R* 2, G4, G6 y G7 son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación o realización de la misma. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en -CH=NRj , -S(O)Rb, -NHS(O)2 Re , -alquenil C2-C6-Rg, cicloalquenilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido; G5 es CH(X3-R6c), C(X3-R6c), S u O; R6a, R6b, R6c, y R6d cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo
C1 -C6, halo, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C1 -C6-heterociclilo, -OC(O)-heterociclilo, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw 2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)2 Rz2; y R1, R3 , R4 , R5, Rp, Rq, Rh, Rw1, R* 2, Ry, son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación o realización de la misma. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)Ra, -CH=NRj , -S(O)Rb, -S(O)2 Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2 Re, -alquil C1-C6-Rf, -alquenil C2-C6-Rg, cicloalquenilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido; Ra es alquilo C2-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, benzoílo o estirilo; Rc es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo
C2-C6, haloalquilo C1 -C6, heteroarilo sin sustituir o sustituido, benzoílo o estirilo; Rd es H, alquilo C2-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, haloalquilo C1 -C6, heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido o benzoílo; Rf es heteroarilo sin sustituir, benzoílo o estirilo; G5 es CH(X3-R6c), C(X3-R6c), S u O; R6a, R6b, R6c, y R6d cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, halo, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C1 -C6-heterociclilo, -OC(O)-heterociclilo, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)2 Rz2; y R3, R4 , R5, Rp, Rq, Rh, Rw 1,
Rw 2, Ry, Rz1, Rz2, Y, G1 , G2 , G3 , G4, G6 y G7 son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación o realización de la misma.
En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)Ra , -CH=NRj , -S(O)Rb, -S(O)2 Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2 Re , -alquil C1 -C6-Rf, -alquenil C2-C6-Rg, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo C3-C8 y el cicloalquenilo C3-C8 están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más =O y el heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C8, =O y -C(O)O-alquilo C1-C6;
Ra, Rb, Rc y Re son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-Ca, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, benzoílo o estirilo, en donde el heterociclilo de 3 a 10 miembros de Ra, Rb, Rc y Re cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C8, =O y -C(O)O-alquilo C1-Ca, y el heteroarilo de 5 a 10 miembros de Ra, Rb, Rc y Re cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo CrCa, cicloalquilo C3-C8 y -C(O)O-alquilo C1-Ca;
Rd es H, alquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, haloalquilo C1-Ca, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros o benzoílo, en donde el heterociclilo de 3 a 10 miembros de Rd se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo CrCa, cicloalquilo C3-C8, =O y -C(O)O-alquilo CrCa, y el heteroarilo de 5 a 10 miembros de Rd se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo CrCa, cicloalquilo C3-C8 y -C(O)O-alquilo C1-Ca;
Rf y Rg son cada uno independientemente -OH, heteroarilo de 5 a a miembros sin sustituir, -NRmRn, benzoílo o estirilo;
Rm y Rn son cada uno independientemente H, alquilo CrCa, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca o cicloalquilo C3-C8, en donde el cicloalquilo C3-C8 está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-Ca y halo;
Rj es heterociclilo de 5 a a miembros, heteroarilo de 5 a a miembros, arilo de a a 12 miembros, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk o -NHC(NH)NH2, en donde el heterociclilo de 5 a a miembros de Rj está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo CrCa, cicloalquilo C3-C8, =O y -alquilo C(O)O-CrCa, y el heteroarilo de 5 a a miembros y el arilo de a a 12 miembros de Rj están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo CrCa, cicloalquilo C3-C8 y -C(O)O-alquilo CrCa; y
Rk es alquilo CrCa, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-C8 o arilo de a a 12 miembros, en donde el alquilo C1-Ca está sin sustituir o sustituido con heterociclilo de 5 a a miembros o heteroarilo de 5 a a miembros.
En algunas realizaciones, Raa, Rab, Rac, y Rad cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo CrCa, alcoxi CrCa, halo, -OH, -NRpRq, arilo Ca-C12, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -alquil CrCaheterociclilo de 5 a a miembros, -OC(O)-heterociclilo de 5 a a miembros, C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry o -NRz1S(O)2Rz2, en donde el alquilo CrCa y alcoxi CrCa de Raa, Rab, Rac y Rad están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en ciclolaquilo C3-C8 y halógeno; el arilo Ca-C12 y heteroarilo de 5 a 10 miembros de Raa, Rab, Rac y Rad están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo CrCa, alcoxi CrCa, -OH y alquil C1-Ca-OH; y el heteroarilo de 3 a 10 miembros, -alquil CrCa-heterociclilo de 5 a a miembros y -OC(O)-heterociclilo de 5 a a miembros de Raa, Rab, Rac y Rad están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo CrCa, alcoxi CrCa, -OH, alquil CrCa-OH, =O y =S;
Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo CrCa, alcoxi CrCa, cicloalquilo C3-C8 y -NRrRs;
Rp es H o alquilo C1-Ca;
Rq es alquilo C2-C3, -C(O)R‘, -C(O)ORu, -C(O)NRv;
Rr, Rs, Rw1 y Rz1 cada uno se selecciona independientemente entre H y alquilo CrCa; y
R‘, Ru, Rv, Rw2, Ry y Rz2 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo CrCa, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterociclilo sin sustituir o sustituido; o
G5 es CH(X3-Rac) o C(X3-Rac), Ga es CH(X4-Rad) o C(X4-Rad) y Rac y Rad se toman junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo arilo de a miembros, un heterociclilo de a miembros o un heteroarilo de a miembros; en donde los anillos arilo de a miembros, heterociclilo de a miembros y heteroarilo de a miembros están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-Ca y -C(O)O-alquilo C1-Ca; y
en donde no más de uno de Raa, Rab, Rac y Rad es alcoxi CrCa o -OH.
En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -alquil CrCa-Rf, -alquenil C2-Ca-Rg, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -Nh S(O)2R®, -alquil CrCa-Rf, -alquenil C2-Ca-Rg, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo CrCa, haloalquilo CrCa, halo, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo CrCa, -Oalquilo CrCa y cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, Ra, Rb, Rc y Re son cada uno independientemente H, alquilo CrCa, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, haloalquilo CrCa, heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, benzoílo o estirilo. En algunas realizaciones Ra, Rb, Rc y Re son cada uno independientemente H, alquilo CrCa, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, haloalquilo CrCa, heterociclilo, heteroarilo, benzoílo o estirilo, en donde el heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo CrCa, haloalquilo CrCa, halo, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo CrCa, -Oalquilo CrCa y cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, Rd es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C 1-C6, heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido o benzoílo. En algunas realizaciones, Rd es H, alquilo C 1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, heterociclilo, heteroarilo o benzoílo, en donde el heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1 -C6, halo, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo C1-C6, -Oalquilo C 1-C6 y cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, Rf y Rg son cada uno independientemente -OH, heteroarilo sin sustituir, -NRmRn, benzoílo o estirilo, en donde Rm y Rn son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8, en donde el cicloalquilo C3-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo C1-C6, -Oalquilo C 1-C6 y cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, Rj es heterociclilo, arilo, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O^Rk o -Nh C(NH)NH2 , en donde el heterociclilo y el están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1 -C6, halo, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo C1-C6, -Oalquilo C1 -C6 y cicloalquilo C3-C8.
En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -C(O)Ra , en donde Ra es un heterociclilo de 3 a 18 miembros. En algunas realizaciones, Ra es un heterociclilo de 3 a 10 miembros, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, =O y -C(O)O-alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es - OH y el otro es -C(O)Ra, en donde Ra es un heteroarilo de 5 a 18 miembros. En algunas realizaciones, Ra es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C8 y -C(O)O-alquilo C1 -C6. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es un heterociclilo de 3 a 18 miembros. En algunas realizaciones, Rj es un heterociclilo de 5 a 6 miembros, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C 1 -C6, cicloalquilo C3-C8, =O y -C(O)O-alquilo C1 -C6. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es un heteroarilo de 5 a 18 miembros. En algunas realizaciones, Rj es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C8 y -C(O)O-alquilo C1 -C6. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es un arilo de 6 a 14 miembros. En algunas realizaciones, Rj es un fenilo o naftilo, sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y -C(O)O-alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, Rj es fenilo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde -CH=NRj se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000013_0001
En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj, en donde -CH=NRj se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000014_0001
En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -S(O)Rb, -S(O)2 Rc, -NHC(O)Rd o -NHS(O)2 Re , en donde Rb, Rc, Rd y Re son cada uno independientemente un heterociclilo de 3 a 18 miembros sin sustituir o un heterociclilo de 5 a 18 miembros sin sustituir. En algunas realizaciones, Rb, Rc , Rd y Re son cada uno independientemente un heterociclilo de 3 a 18 miembros o un heterociclilo de 5 a 18 miembros, cada uno independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y -C(O)O-alquilo C1 -C6. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -alquil C1-C6-Rf, en donde Rf es -Oh o NRmRn, en donde Rm y Rn son cada uno independientemente H, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido. En algunas realizaciones, Rf es NRmRn, en donde Rm es H y Rn es cicloalquilo C3-C6, en donde el cicloalquilo C3-C6 está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1 -C6 y halo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -alquenil C2-C6-Rg, en donde Rg es benzoílo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -alquenil C1 -C6-Rg, en donde Rg es -OH o NRmRn, en donde Rm y Rn son cada uno independientemente H, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido. En algunas realizaciones, Rg es NRmRn, en donde Rm es H y Rn es cicloalquilo C3-C6, en donde el cicloalquilo C3-C6 está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 y halo. En algunas realizaciones, Rm es cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y Rn es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6. En algunas realizaciones, Rm es cicloalquilo C3-C8 y Rn es H.
En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde NRj es heterociclilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2 Rk o -NHC(NH)NH2. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde NRj es heterociclilo de 4 a 12 miembros sin sustituir o sustituido. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde NRj es un heterociclilo de 4 a 12 miembros sin sustituir. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj, en donde NRj es un heterociclilo de 4 a 12 miembros sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C8 y oxo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde NRj es un heterociclilo de 5 a 6 miembros sin sustituir o sustituido. En determinadas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj, en donde NRj es un heterociclilo sin sustituir. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es - OH y el otro es -CH=NRj , en donde NRj es pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrotiofenilo, oxatiolanilo, sulfolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tianilo, ditianilo, tritianilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En otras realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde NRj es un heterociclilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C8 y oxo. En algunas realizaciones, Rj es un heterociclilo, en donde los átomos de nitrógeno y/o azufre del heterociclilo se oxidan opcionalmente para proporcionar restos N-óxido, -S(O)- o -SO2-. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C3-C8, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, -C(O)O-alquilo C1-C6 y oxo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es cicloalquenilo C3-C8, sustituido con uno o más oxo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es heterocicloalquilo de 3 a 18 miembros sin sustituir o sustituido. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros sin sustituir o sustituido. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, =O y -C(O)O-alquilo C1 -C6.
En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde NRj es arilo sin sustituir o sustituido. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj, en donde NRj es arilo de 6 a 14 miembros sin sustituir o sustituido. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde NRj es fenilo sin sustituir o naftilo. En otras realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde NRj es un fenilo o naftilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C8 y oxo.
En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj, en donde Rj es - ORk. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj, en donde Rj es -alquilo OC1-C6. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj, en donde Rj es -Oalquenilo C1-C6 o -Oalquinilo C1-C6. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj, en donde Rj es -Ocicloalquilo C3-C8. En otras realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -O-arilo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NHRk. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -alquilo NHC1 -C6. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NHalquenilo C1 -C6 o -NHalquinilo C1 -C6. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NHcicloalquilo C3-C8. En otras realizaciones, uno de R1 y R2 es -Oh y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NH-arilo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NHC(O)Rk. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NHalquilo C(O)C1-C6. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -Oh y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NHC(O)alquenilo C1 -C6 o -NHC(O)alquinilo
C1 -C6. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NHC(O)cicloalquilo C3-C8. En otras realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NHC(O)-arilo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es - OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NHS(O)2 Rk. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NHS(O)2alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, uno de
R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NHS(O)2alquenilo C1-C6 o -NHS(O)2alquinilo C1 -C6. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NHS(O)2cicloalquilo C3-C8. En otras realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj , en donde Rj es -NHS(O)2-arilo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -CH=NRj, en donde Rj es -NHC(NH)NH2.
En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -alquil C1 -C6-Rf, en donde Rf se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, heteroarilo sin sustituir, -NRmRn, benzoílo o estirilo, y Rm y Rn son cada uno independientemente
H, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -alquenil C2-C6-Rg, en donde Rg se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, heteroarilo sin sustituir, -NRmRn, benzoílo o estirilo, y Rm y Rn son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido. En algunas realizaciones, Rm y Rn son cada uno independientemente H, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o cicloalquilo C3-C8sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, -OH y halo.
En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es cicloalquilo C3-C8 sin sustituir. En otras realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es C3-C8 sustituido. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es cicloalquenilo C3-C8 sin sustituir. En otras realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es cicloalquenilo C3-C8 sustituido.
En algunas realizaciones, R3 es H. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C6 sin sustituir. En algunas realizaciones,
R3 es alquilo C1 -C6 sustituido con uno o más halógenos. En algunas realizaciones, R3 es alcoxi C1 -C6 sin sustituir. En algunas realizaciones, R3 es alcoxi C1 -C6 sustituido con uno o más halógenos. En otras realizaciones, R3 es halógeno.
En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -OH y el otro es -C(O)H. En algunas realizaciones, R1 es -OH, R2 es -C(O)H y R3 es H. En algunas realizaciones, R1 es -OH, R2 es -C(O)H y R3 es alquilo C1-C6 sin sustituir. En algunas realizaciones, R1 es -OH, R2 es -C(O)H y R3 es haloalquilo C1 -C6. En algunas realizaciones, R1 es -OH, R2 es -C(O)H y R3 es alcoxi C1-C6 sin sustituir. En algunas realizaciones, R1 es -OH, R2 es -C(O)H y R3 es alcoxi C1 -C6 sustituido con uno o más halógenos. En otras realizaciones, R1 es -OH, R2 es -C(O)H y R3 es halógeno. En determinadas realizaciones, R1 es -OH, R2 es -C(O)H y R3 es flúor. En determinadas realizaciones, R1 es -OH, R2 es -C(O)H y R3 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es -OH, R2 es -C(O)H y R3 es metoxi. En algunas realizaciones, R2 es -OH, R1 es -C(O)H y R3 es H. En algunas realizaciones, R2 es -OH, R1 es -C(O)H y R3 es alquilo C1 -C6 sin sustituir. En algunas realizaciones, R2 es -OH, R1 es -C(O)H y R3 es haloalquilo C1 -C6. En algunas realizaciones, R2 es -OH, R1 es -C(O)H y R3 es alcoxi C1-C6 sin sustituir. En algunas realizaciones, R2 es -OH, R1 es -C(O)H y R3 es alcoxi C1 -C6 sustituido con uno o más halógenos. En otras realizaciones, R2 es -OH, R1 es -C(O)H y R3 es halógeno. En determinadas realizaciones, R2 es -OH, R1 es -C(O)H y R3 es flúor. En determinadas realizaciones, R2 es -OH, R1 es -C(O)H y R3 es metilo. En algunas realizaciones, R2 es -OH, R1 es -C(O)H y R3 es metoxi.
En algunas realizaciones, G3 es CH(X1-R6a), C(X1 -R6a), N, N(X1 -R6a), S u O; G4 es CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S u O; G5 es CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S u O; G6 es CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N ausente; y G7 es N, C o CH, en donde G1 , G2 , G3, G4, G5, G6 y G7 tienen cada uno una carga de cero (por ejemplo, el nitrógeno de G1 , G2 , G3, G4, G5, G6 y G7 no es catiónico).
En algunas realizaciones,
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es
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en donde uno o más de R6a, R6b, R6c y R6d se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo C6-C12 , heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -alquil C1 -C6-heterociclilo de 5 a 6 miembros, -OC(O)-heterociclilo de 5 a 6 miembros, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw 2, -S(O)2 Ry y -NRz1S(O)2Rz2.
En algunas realizaciones,
Figure imgf000016_0002
es
Figure imgf000016_0003
en donde R6c se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo C6-C12 , heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -alquil C1 -C6-heterociclilo de 5 a 6 miembros, -OC(O)-heterociclilo de 5 a 6 miembros, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw 2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)2 Rz2. En algunas realizaciones, R6c es alquilo C1 -C6 sin sustituir. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R6c es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo y fercbutilo. En algunas realizaciones, R6c es alquilo C1 -C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y halógeno. En algunas realizaciones, R6c es alcoxi C1 -C6. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R6c es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, secbutoxi y fercbutoxi. En algunas realizaciones, R6c es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y halógeno. En algunas realizaciones, R6c es halo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R6c es flúor, cloro o bromo. En otras realizaciones, R6c es haloalquilo C1 -C6. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R6c es fluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo y triclorometilo. En algunas realizaciones, R6c es -C(O)Rh, en donde Rh es H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o -NRrRs . Por ejemplo, en algunas realizaciones, R6c es -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3 o -C(O)-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R6c es un heterociclo de 5 a 6 miembros sin sustituir. En algunas realizaciones, R6c es un heterociclo de 5 a 6 miembros, sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, alquil C1 -C6-OH, =O y =S. En algunas realizaciones, R6c es pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrotiofenilo, oxatiolanilo, sulfolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tianilo, ditianilo, tritianilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En algunas realizaciones, R6c es pirrolidinilo. En determinadas realizaciones, R6c es 4-pirrolidin-1-ilo. En algunas realizaciones, R6c es un heteroarilo de 5 a 10 miembros sin sustituir. En algunas realizaciones, R6c es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6, -OH y alquil C1-C6-OH. En algunas realizaciones, R6c es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo.
En algunas realizaciones,
Figure imgf000017_0001
es
Figure imgf000017_0002
?
en donde R6b se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo Ca-C i 2 , heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -alquil Ci -Ca-heterociclilo de 5 a 6 miembros, -OC(O)-heterociclilo de 5 a 6 miembros, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw 2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)2 Rz2. En algunas realizaciones, Rab es alquilo C1 -Ca sin sustituir. Por ejemplo, en algunas realizaciones, Rab es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo y fercbutilo. En algunas realizaciones, Rab es alquilo C1 -Ca sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y halógeno. En algunas realizaciones, Rab es alcoxi C1 -Ca . Por ejemplo, en algunas realizaciones, Rab es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, secbutoxi y fercbutoxi. En algunas realizaciones, Rab es alcoxi C1-Ca sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y halógeno. En algunas realizaciones, Rab es halo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, Rab es flúor, cloro o bromo. En otras realizaciones, Rab es haloalquilo C1 -Ca. Por ejemplo, en algunas realizaciones, Rab es fluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo y triclorometilo. En algunas realizaciones, Rab es -C(O)Rh, en donde Rh es H, alquilo C1-Ca , alcoxi C1 -Ca , cicloalquilo C3-C8 o -NRrRs . Por ejemplo, en algunas realizaciones, Rab es -C(O)H, -C(O)cH3 , -C(O)OC(CH3 )3 o -C(O)-ciclopropilo. En algunas realizaciones, Rab es un heterociclo de 5 a 6 miembros sin sustituir. En algunas realizaciones, Rab es un heterociclo de 5 a 6 miembros, sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, alquil C1 -C6-OH, =O y =S. En algunas realizaciones, R6b es pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrotiofenilo, oxatiolanilo, sulfolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tianilo, ditianilo, tritianilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En algunas realizaciones, R6b es un heteroarilo de 5 a 10 miembros sin sustituir. En algunas realizaciones, R6b es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6, -OH y alquil C1-C6-OH. En algunas realizaciones, R6b es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo.
En algunas realizaciones,
Figure imgf000017_0003
es
Figure imgf000018_0001
en donde R6a se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo Ca-C i 2 , heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -alquil Ci -Ca-heterociclilo de 5 a 6 miembros, -OC(O)-heterociclilo de 5 a 6 miembros, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw 2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)2 Rz2. En algunas realizaciones, Raa es alquilo C1 -Ca sin sustituir. Por ejemplo, en algunas realizaciones, Raa es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo y fercbutilo. En algunas realizaciones, Raa es alquilo C1 -Ca sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y halógeno. En algunas realizaciones, Raa es alcoxi C1 -Ca . Por ejemplo, en algunas realizaciones, Raa es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, secbutoxi y fercbutoxi. En algunas realizaciones, Raa es alcoxi C1-Ca sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C8 y halógeno. En algunas realizaciones, Raa es halo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, Raa es flúor, cloro o bromo. En otras realizaciones, Raa es haloalquilo C1 -Ca. Por ejemplo, en algunas realizaciones, Raa es fluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo y triclorometilo. En algunas realizaciones, Raa es -C(O)Rh, en donde Rh es H, alquilo C1-Ca , alcoxi C1 -Ca , cicloalquilo C3-C8 o -NRrRs . Por ejemplo, en algunas realizaciones, Raa es -C(O)H, -C(O)cH3 , -C(O)OC(CH3 )3 o -C(O)-ciclopropilo. En algunas realizaciones, Raa es un heterociclo de 5 a 6 miembros sin sustituir. En algunas realizaciones, Raa es un heterociclo de 5 a 6 miembros, sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, alquil C1 -C6-OH, =O y =S. En algunas realizaciones, R6a es pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrotiofenilo, oxatiolanilo, sulfolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tianilo, ditianilo, tritianilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En algunas realizaciones, R6a es un heteroarilo de 5 a 10 miembros sin sustituir. En algunas realizaciones, R6a es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6, -OH y alquil C1-C6-OH. En algunas realizaciones, R6a es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo.
En algunas realizaciones,
Figure imgf000018_0002
es
Figure imgf000018_0003
en donde R6b y R6d cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -Oh, -NRpRq, arilo C6-C12, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -alquil C1-C6-heterociclilo de 5 a 6 miembros, -OC(O)-heterociclilo de 5 a 6 miembros, C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry o -NRz1S(O)2Rz2. En algunas realizaciones.
Figure imgf000019_0001
es
Figure imgf000019_0002
en donde R6c y R6c cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi Ci -Ca , halo, -OH, -NRpRq, arilo C6-C12 , heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -alquil Ci -C6-heterociclilo de 5 a 6 miembros, -OC(O)-heterociclilo de 5 a 6 miembros, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)2 Rz2. En algunas realizaciones,
Figure imgf000019_0003
es
Figure imgf000019_0004
En algunas realizaciones,
Figure imgf000019_0005
es
Figure imgf000020_0001
en donde uno o más de R6b, R6c y R6d se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, arilo Ca-Ci2, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones,
Figure imgf000020_0002
es
Figure imgf000020_0003
en donde uno o más de R6a, R6c y R6d se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, arilo C6-C12, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones,
Figure imgf000020_0004
es
Figure imgf000020_0005
en donde uno o más de R6a, R6b y R6d se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, arilo C6-C12, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones,
Figure imgf000021_0001
es
Figure imgf000021_0002
en donde uno o ambos de R6b y R6d se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo, arilo Ca-Ci2, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones,
Figure imgf000021_0003
es
Figure imgf000021_0004
en donde uno o ambos de Raa y Rac se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, halo, arilo Ca-Ci2, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones,
Figure imgf000021_0005
se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000021_0006
En algunas realizaciones,
Figure imgf000022_0001
es
Figure imgf000022_0002
En algunas realizaciones,
Figure imgf000022_0003
es
Figure imgf000022_0004
en donde R6c se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo C6-C12 , heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -alquil C1-C6-heterociclilo de 5 a 6 miembros, -OC(O)-heterociclilo de 5 a 6 miembros, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw 2, -S(O)2 Ry y -NRz1S(O)2 Rz2. En determinadas realizaciones, R6c es -C(O)OC(CH3)3.
En algunas realizaciones,
Figure imgf000022_0005
o
Figure imgf000023_0001
En algunas realizaciones,
Figure imgf000023_0002
es
Figure imgf000023_0003
En cualquiera de las realizaciones anteriores, uno o más de R6a, R6b, R6c y R6d se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, haloalquilo C1-C6, halo, arilo C6-C12 , heterociclilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones, uno o más de R6a, R6b, R6c y R6d es arilo C6-C12 , sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, -OH y alquil C1 -C6-OH. Por ejemplo, en algunas realizaciones, uno de R6a, R6b, R6c y R6d es fenilo o naftilo. En algunas realizaciones, uno o más de R6a, R6b, R6c y R6d es heterociclilo de 3 a 10 miembros, sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, alquil C1 -C6-OH, =O y =S. Por ejemplo, en algunas realizaciones, uno de R6a, R6b, R6 c y R6d es pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrotiofenilo, oxatiolanilo, sulfolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tianilo, ditianilo, tritianilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidronaftiridinilo o hexahidrobenzoimidazolilo, cada uno independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, alquil C1-C6-OH, =O y =S.
En algunas realizaciones, uno de R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, halo, arilo C6-C12 , heterociclilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros. En determinadas realizaciones, uno de R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, -CF3 , pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo y triazolilo. En determinadas realizaciones, uno de R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo y triazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, alquil C1 -C6-OH, =O y =S. En algunas realizaciones, dos o tres de R6a, R6b, R6c y R6d se seleccionan entre el grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, -CF3 , pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo y triazolilo. En algunas realizaciones, uno de R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, metoxi, F, Cl, -CF3 ,
Figure imgf000023_0004
y
Figure imgf000024_0001
En algunas realizaciones, uno de R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000024_0002
En otras realizaciones, R6a, R6b, R6c y R6d son cada uno H.
En algunas realizaciones, G3 es CH(X1-R6a), C(X1-R6a) o N(X1 -R6a), X1 está ausente,
Figure imgf000024_0003
o
y R6c es hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C1 -C6-heterociclilo, -OC(O)-heterociclilo, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw 2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)2 Rz2, en donde el alquilo C1 -C6 y alcoxi C1 -C6 de R6a están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo y halógeno; el arilo y el heteroarilo de R6a están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, -OH y alquil C1 -C6-OH; y el heterociclilo, -alquil C1-C6-heterociclilo y -OC(O)-heterociclilo de R6a están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6, -OH, alquil C1 -C6-OH, =O y =S; Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y -NRrRs ; Rp es H o alquilo C1 -C6; Rq es alquilo C2-C3, -C(O)R‘ , -C(O)ORu, -C(O)NRv ; Rr, Rs , Rw1 y Rz1 cada uno se selecciona independientemente entr R‘ , Ru, Rv , Rw2, Ry y Rz2 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterociclilo sin sustituir o sustituido.
En algunas realizaciones, G3 es CH(X1 -R6a) o C(X1 -R6a), en donde X 1 está ausente; R6a es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo C1-C6; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6 y cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones,
G3 es CH(X1 -R6a) o C(X1 -R6a), en donde X1 es
Figure imgf000024_0004
o
m es 1-6; R6a es hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo C1 -C6; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, G3 es N o N(X1 -R6a), en donde X 1 está ausente; R6a es hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo C1-C6; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6 y cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, G3 es N o N(X1 -R6a), en donde X 1 es
Figure imgf000025_0001
o
Figure imgf000025_0002
m es 1-6; R6a es hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo C1 -C6; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ortercbutilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es alquilo C1 -C6 sustituido con cicloalquilo C3-C8 o halógeno. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, secbutoxi o tercbutoxi. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es alcoxi C1-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C8 o halógeno. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es -N(CH2CH3 )2 , -N(CH2CH2CH3)2 o -N(CH2CH3 )(CH2CH2CH3 ). En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es fenilo o naftilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es un heterociclilo de 5 a 14 miembros. En algunas realizaciones, R6a es un heterociclilo de 5 a 6 miembros. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrotiofenilo, oxatiolanilo, sulfolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tianilo, ditianilo, tritianilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es un heteroarilo de 5 a 14 miembros. En algunas realizaciones, R6a es un heteroarilo de 5 a 6 miembros. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno sustituido con alquilo C1 -C6. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es -C(O)H, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)alcoxi C1 -C6 o -C(O)cicloalquilo C3-C8. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alcoxi C1-C6 sin sustituir o alcoxi C1 -C6 sustituido con cicloalquilo C3-C8 o halógeno. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6a es hidrógeno, -CH3, -OH, -OCH3 , -C(O)OC(CH3)3 , -N(CH2CH3)2 , fenilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-etilpiperazinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, ciclopropilmetoxi o ciclopropanocarbonilo. En algunas realizaciones, G3 es S. En otras realizaciones, G3 es O.
En algunas realizaciones, G4 es CH(X2-R6b), C(X2-R6b) o N(X2-R6b), en donde X2 está ausente,
Figure imgf000025_0003
R6b es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C1-C6-heterociclilo, -OC(O)-heterociclilo, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)2 Rz2, en donde el alquilo C1 -C6 y alcoxi C1 -C6 de R6b están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo y halógeno; el arilo y el heteroarilo de R6b están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, -OH y alquil C1 -C6-OH; y el heterociclilo, -alquil C1-C6-heterociclilo y -OC(O)-heterociclilo de R6b están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6, -OH, alquil C1 -C6-OH, =O y =S; Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y -NRrRs ; Rp es H o alquilo C1 -C6; Rq es alquilo C2-C3, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv ; Rr, Rs , Rw1 y Rz1 cada uno se selecciona independientemente entre H y alquilo C1 -C6; y Rt, Ru, Rv , Rw2, Ry y Rz2 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterociclilo sin sustituir o sustituido.
En algunas realizaciones, G4 es CH(X2-R6b) o C(X2-R6b), en donde X2 está ausente; R6b es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo C1-C6; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6 y cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones,
G4 es CH(X2-R6b) o C(X2-R6b), en donde X2 es
Figure imgf000026_0001
m es 1-6; R6b es hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo C1 -C6; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, G4 es N o N(X2-R6b), en donde X2 está ausente; R6b es hidrógeno, alquilo
C1 -C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo C1-C6; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6 y cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, G4 es N o N(X2-R6b), en donde X2
Figure imgf000026_0002
m es 1-6; R6b es hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo C1 -C6; Rq es alquilo C2-C3 ; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C cicloalquilo C3-C8. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo o tercbutilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es alquilo C1 -C6 sustituido con cicloalquilo C3-C8 o halógeno. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, secbutoxi o tercbutoxi. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es alcoxi C1 -C6 sustituido con cicloalquilo C3-C8 o halógeno. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores,
R6b es -N(CH2CH3 )2 , -N(CH2CH2CH3)2 o -N(CH2CH3 )(CH2CH2CH3 ). En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es fenilo o naftilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es heterociclilo de 5 a
14 miembros. En algunas realizaciones, R6b es heterociclilo de 5 a 6 miembros. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrotiofenilo, oxatiolanilo, sulfolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tianilo, ditianilo, tritianilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es un heteroarilo de
5 a 14 miembros. En algunas realizaciones, R6b es un heteroarilo de 5 a 6 miembros. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo.
En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno sustituido con alquilo C1 -C6. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es -C(O)H, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)alcoxi C1 -C6 o -C(O)cicloalquilo C3-C8. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alcoxi C1-C6 sin sustituir o alcoxi C1 -C6 sustituido con cicloalquilo C3-C8 o halógeno. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6b es hidrógeno, -CH3, -OH, -OCH3 , -C(O)OC(CH3)3 , -N(CH2CH3)2 , fenilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-etilpiperazinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, ciclopropilmetoxi o ciclopropanocarbonilo. En algunas realizaciones, G4 es S. En otras realizaciones, G4 es O.
En algunas realizaciones, G5 es CH(X3-R6c), C(X3-R6c) o N(X3-R6c), en donde X3 está ausente,
Figure imgf000026_0003
R6c es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C1 -C6-heterociclilo, -OC(O)-heterociclilo, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)2 Rz2, en donde el alquilo C1 -C6 y alcoxi C1 -C6 de R6c están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo y halógeno; el arilo y el heteroarilo de R6c están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci -Ca , alcoxi C1 -C6, -OH y alquil C1 -C6-OH; y el heterociclilo, -alquil Ci -C6-heterociclilo y -OC(O)-heterociclilo de R6c están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6, -OH, alquil C1 -C6-OH, =O y =S; Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y -NRrRs ; Rp es H o alquilo C1 -C6; Rq es alquilo C2-C3, -C(O)R‘ , -C(O)ORu, -C(O)NRv ; Rr, Rs , Rw1 y Rz1 cada uno se selecciona independientemente entre H y alquilo C1 -C6; y R‘ , Ru, Rv , Rw2, Ry y Rz2 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterociclilo sin sustituir o sustituido.
En algunas realizaciones, G5 es CH(X3-R6c) o C(X3-R6c), en donde X3 está ausente; R6c es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo C1-C6; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6 y cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, G5 es CH(X3-R6c) o C(X3-R6c), en donde X3 es
Figure imgf000027_0001
o
m es 1-6; R6c es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo C1 -C6; Rq es alquilo C2-C3 ; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6 o cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, G5 es N o N(X3-R6c), en donde X3 está ausente; R6c es hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo C1-C6; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6 y cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, G5 es N o N(X3-R6C), en donde X3 es
Figure imgf000027_0002
o
Figure imgf000027_0003
m es 1-6; R6c es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo C1 -C6; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo o tercbutilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C3-C8 o halógeno. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, secbutoxi o tercbutoxi. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es alcoxi C1 -C6 sustituido con cicloalquilo C3-C8 o halógeno. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es -N(CH2CH3 )2 , -N(CH2CH2CH3)2 o -N(CH2CH3 )(CH2CH2CH3 ). En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es fenilo o naftilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es heterociclilo de 5 a 14 miembros. En algunas realizaciones, R6c es heterociclilo de 5 a 6 miembros. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrotiofenilo, oxatiolanilo, sulfolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tianilo, ditianilo, tritianilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es un heteroarilo de 5 a 14 miembros. En algunas realizaciones, R6c es un heteroarilo de 5 a 6 miembros. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno sustituido con alquilo C1 -C6. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es -C(O)H, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)alcoxi C1 -C6 o -C(O)cicloalquilo C3-C8. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alcoxi C1-C6 sin sustituir o alcoxi C1 -C6 sustituido con cicloalquilo C3-C8 o halógeno. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6c es hidrógeno, -CH3, -OH, -OCH3, -C(O)OC(CH3)3 , -N(CH2CH3)2 , fenilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-etilpiperazinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, ciclopropilmetoxi o ciclopropanocarbonilo. En algunas realizaciones, G5 es S. En otras realizaciones, G5 es O.
En algunas realizaciones, G6 es CH(X4-R6d), C(X4-R6d) o N(X4-R6d), en donde X4 está ausente,
Figure imgf000028_0001
O
R6d es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil Ci -Ca-heterociclilo, -OC(O)-heterociclilo, C(O)Rh, -S(O)2 NRw 1Rw 2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)2 Rz2, en donde el alquilo Ci -Ca y alcoxi Ci -Ca de Rad están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo y halógeno; el arilo y el heteroarilo de Rad están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci -Ca , alcoxi Ci -Ca, -OH y alquil Ci -Ca-OH; y el heterociclilo, -alquil Ci -Ca-heterociclilo y -OC(O)-heterociclilo de Rad están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci -Ca , alcoxi Ci -Ca, -OH, alquil Ci -Ca-OH, =O y =S; Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo Ci -Ca, alcoxi Ci -Ca , cicloalquilo C3-C8 y -NRrRs ; Rp es H o alquilo Ci -Ca; Rq es alquilo C2-C3, -C(O)R‘ , -C(O)ORu, -C(O)NRv ; Rr, Rs , Rwi y Rz i cada uno se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci -Ca; y R‘ , Ru, Rv , Rw2, Ry y Rz2 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo C i -Ca, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterociclilo sin sustituir o sustituido.
En algunas realizaciones, Ga es CH(X4-Rad) o C(X4-Rad), en donde X4 está ausente; Rad es hidrógeno, alquilo Ci -Ca , alcoxi Ci -Ca , halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo Ci -Ca y alcoxi Ci -Ca están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo Ci -Ca ; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo Ci -Ca, alcoxi Ci -Ca o cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, Ga es CH(X4-Rad) o C(X4-Rad), en donde X4 es
Figure imgf000028_0002
m es i-a; Rad es hidrógeno, alquilo Ci -Ca , alcoxi Ci -Ca, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo Ci -Ca y alcoxi Ci -Ca están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo Ci -Ca; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo Ci -Ca, alcoxi Ci -Ca y cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, Ga es N o N(X4-Rad), en donde X4 está ausente; Rad es hidrógeno, alquilo Ci -Ca , alcoxi Ci -Ca, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo Ci -Ca y alcoxi Ci ­ Ca están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo Ci -Ca ; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo Ci -Ca , alcoxi Ci -Ca y cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, Ga es N o N(X4-Rad), en donde X4 es
Figure imgf000028_0003
o
Figure imgf000028_0004
m es i-a; Rad es hidrógeno, alquilo Ci -Ca , alcoxi Ci -Ca, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo o -C(O)Rh, en donde alquilo Ci -Ca y alcoxi Ci -Ca están sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; Rp es H o alquilo Ci -Ca; Rq es alquilo C2-C3; y Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo Ci -Ca, alcoxi Ci -Ca y cicloalquilo C3-C8. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, Rad es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo o tercbutilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, Rad es alquilo Ci -Ca sustituido con cicloalquilo C3-C8 o halógeno. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, Rad es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, secbutoxi o tercbutoxi. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, Rad es alcoxi Ci -Ca sustituido con cicloalquilo C3-C8 o halógeno. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, Rad es flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, Rad es -N(CH2CH3 )2 , -N(CH2CH2CH3)2 o -N(CH2CH3 )(CH2CH2CH3 ). En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, Rad es fenilo o naftilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, Rad es heterociclilo de 5 a i4 miembros. En algunas realizaciones, Rad es heterociclilo de 5 a a miembros. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6d es pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrotiofenilo, oxatiolanilo, sulfolanilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tianilo, ditianilo, tritianilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6d es un heteroarilo de 5 a 14 miembros. En algunas realizaciones, R6d es un heteroarilo de 5 a 6 miembros. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6d es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo o tetrazinilo. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6d es arilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno sustituido con alquilo C1 -C6. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6d es -C(O)H, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)alcoxi C1 -C6 o -C(O)cicloalquilo C3-C8. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6d es -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alcoxi C1-C6 sin sustituir o alcoxi C1 -C6 sustituido con cicloalquilo C3-C8 o halógeno. En algunas de cualquiera de las realizaciones anteriores, R6d es hidrógeno, -CH3, -OH, -OCH3 , -C(O)OC(CH3)3 , -N(CH2CH3)2 , fenilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-etilpiperazinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, ciclopropilmetoxi o ciclopropanocarbonilo. En algunas realizaciones, G6 es S. En otras realizaciones, G6 es O. En algunas realizaciones, G6 está ausente.
En algunas realizaciones, G5 es CH(X3-R6c), G6 es CH(X4-R6d), el anillo
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está saturado, y R6c y R6d se toman junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 6 miembros; en donde el anillo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 y -C(O)O-alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, G5 es C(X3-R6c), G6 es C(X4-
Figure imgf000029_0002
está parcialmente insaturado o completamente insaturado, y R6c y R6d se toman junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo de arilo de 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros; en donde los anillos arilo de 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros y heteroarilo de 6 miembros están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6 y -C(O)O-alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, G5 es C(X3-R6c), G6 es C(X4-R6d),
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está completamente insaturado, y R6c y R6d se toman junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo de arilo de 6 miembros, heterociclilo de a 6 miembros o heteroarilo de a 6 miembros; en donde los anillos arilo de 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros y heteroarilo de 6 miembros están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6 y -C(O)O-alquilo C1 -C6. En algunas realizaciones, R6c y R6d se juntan con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo fenilo. En algunas realizaciones, R6c y R6d se toman junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en donde el anillo heterociclilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros contiene cada uno, uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, S y O. En algunas realizaciones, R6c y R6d se toman junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo de arilo de 6 miembros sin sustituir, heterociclilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros. En algunas realizaciones, R6c y R6d se toman junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo de arilo de 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en donde el anillo de arilo de 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros está cada uno independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1 -C6, halo, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo C1-C6, -Oalquilo C1 -C6 y cicloalquilo C3-C8.
En algunas realizaciones, G7 es N. En algunas realizaciones, G7 es C. En otras realizaciones, G7 es CH.
En algunas realizaciones, R6a, R6b, R6c, y R6d cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C1 -C6-heterociclilo, -OC(O)-heterociclilo, C(O)Rh, -S(O)2 NRw1Rw2, -S(O)2 Ry o -NRz1S(O)Rz2, en donde el alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo y halógeno; el arilo y el heteroarilo de R6a, R6b, R6 c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OH y alquil C1 -C6-OH; y el arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C1-C6-heterociclilo y -OC(O)-heterociclilo de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OH, alquil C1-C6-OH, =O y =S; en donde cada arilo de R6a, R6b, R6c y R6d es de 6 a 12 miembros, cada heterociclilo de R6a, R6b, R6c y R6d es de 3 a 18 miembros y cada heteroarilo de R6a, R6b, r 6c y R6d es de 5 a 18 miembros.
En algunas realizaciones, uno de R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C-i -Ca , halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo y -C(O)Rh, en donde el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; y el resto de R6a, R6b, R6c y R6d son cada uno H. En algunas realizaciones, uno de R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo de 6 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 12 miembros y -C(O)Rh, en donde el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; y el resto de R6a, R6b, R6c y R6d son cada uno H. En algunas realizaciones, dos de R6a, R6b, R6c y R6d se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo y -C(O)Rh, en donde el alquilo C1 -C6 y alcoxi C1-C6 de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; y el resto de R6a, R6b, R6c y R6d son cada uno H. En algunas realizaciones, dos de R6a, R6b, R6c y R6d se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo de 6 a 12 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, heteroarilo de 5 a 12 miembros y -C(O)Rh, en donde el alquilo C1 -C6 y alcoxi C1 -C6 de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; y el resto de R6a, R6b, R6c y R6d son cada uno H.
En algunas realizaciones, uno de R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo y -C(O)Rh, en donde el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; y el resto de R6a, R6b, R6c y R6d son cada uno H. En algunas realizaciones, uno de R6a, R6b, R6c, y R6d se selecciona entre el grupo que consiste en -alquil C1 -C6-heterociclilo, -OC(O)-heterociclilo, -S(O)2 NRw 1Rw 2, -S(O)2 Ry y -NRz1S(O)2 Rz2; en donde Rw1 y Rz1 cada uno independientemente se selecciona entre H y alquilo C1 -C6, y Rw 2, Ry y Rz2 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterociclilo de 3 a 12 miembros sin sustituir o sustituido.
En algunas realizaciones, dos de R6a, R6b, R6c y R6d se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo y -C(O)Rh, en donde el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con cicloalquilo C3-C8 o halógeno; y el resto de R6a, R6b, R6c y R6d son cada uno H.
En algunas realizaciones, uno, dos o tres de R6a, R6b, R6c y R6d son un heterociclilo de 5 a 10 miembros, sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, -OH, alquil C1 -C6-OH, =O, =S. En algunas realizaciones, uno, dos o tres de R6a, R6b, R6c y R6d es un heterociclilo monocíclico, heterociclilo bicíclico o un heterociclilo espirocíclico, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -C6, -OH, alquil C1 -C6-OH, =O, =S. En algunas realizaciones, uno, dos o tres de R6a, R6b, R6 c y R6d es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, -OH, alquil C1 -C6-OH, =O, =S.
En algunas realizaciones,
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es
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En algunas realizaciones,
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En algunas realizaciones,
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es
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En algunas realizaciones,
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Se entiende que, a menos que se indique lo contrario, cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, como las descritas con respecto a la Fórmula (A), la Fórmula (A-1) y la Fórmula (A-2), también pretenden aplicarse a cualquier otro fórmula descrita en el presente documento, incluida la Fórmula (A), la Fórmula (A-1) y la Fórmula (A-2).
En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento, compuestos y sales de los mismos descritos en la Tabla 1.
Tabla 1.
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El compuesto no es un compuesto de Tabla IX.
Tabla IX.
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Cualquier fórmula o compuesto proporcionado en el presente documento, como la Fórmula (A), (A-1) o (A-2), o los compuestos de la Tabla 1, está destinada a representar compuestos que tienen estructuras representadas mediante la fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula proporcionada en el presente documento pueden contener enlaces con rotación restringida y, por lo tanto, existen en diferentes configuraciones geométricas. Cuando un compuesto de la Tabla 1 se representa como un isómero geométrico particular (por ejemplo, isómero E o Z, o isómero cis o trans), también se proporciona en el presente documento cualquier configuración geométrica alternativa del compuesto, así como una mezcla de isómeros geométricos del compuesto en cualquier proporción. Por ejemplo, cuando un compuesto de la Tabla 1 se representa como un isómero "Z", también se proporciona en el presente documento el isómero "E" del compuesto. De forma análoga, cuando un compuesto de la Tabla 1 se representa como un isómero "E", también se proporciona en el presente documento el isómero "Z" del compuesto. También se proporcionan mezclas del compuesto con la configuración estereoquímica "E" y "Z", en donde las mezclas están en cualquier proporción. De forma similar, cuando un compuesto de la Tabla 1 se representa como un isómero "cis", también se proporciona en el presente documento el isómero "trans” del compuesto; y cuando un compuesto se representa como un isómero "trans", también se proporciona en el presente documento el isómero "cis" del compuesto. También se proporcionan mezclas del compuesto con la configuración estereoquímica "cis" y "trans", en donde las mezclas están en cualquier proporción. De forma adicional, los compuestos de cualquier fórmula proporcionados en el presente documento pueden tener centros asimétricos y, por tanto, existen en diferentes formas enantioméricas o diastereoisómeras. Todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de fórmula general y mezclas de los mismos en una relación, se consideran dentro del alcance de la fórmula. Por lo tanto, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas (por ejemplo, formas geoisoméricas) y mezclas de las mismas en cualquier proporción. Si un compuesto de la tabla 1 se representa con una configuración estereoquímica particular, también se proporciona en el presente documento cualquier configuración estereoquímica alternativa del compuesto, así como una mezcla de estereoisómeros del compuesto en cualquier relación. Cualquier compuesto de la Tabla 1 pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas (por ejemplo, formas geoisoméricas) y mezclas de las mismas en cualquier proporción. Además, ciertas estructuras pueden existir como tautómeros o como atropisómeros. De forma adicional, cualquier fórmula dada en este documento tiene la intención de referirse a hidratos, solvatos y formas amorfas de tales compuestos y mezclas de los mismos, incluso si tales formas no se listan explícitamente. En algunas realizaciones, el disolvente es agua y los solvatos son hidratos.
Los compuestos de Fórmula (A), (A-1) o (A-2) o de la Tabla 1 se pueden preparar y/o formular como sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido tartárico y similares. Estas sales pueden derivarse de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1,4-dioatos, hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se forman cuando un protón acídico presente en el compuesto precursor o bien se sustituye por un ion metálico, por ejemplo, un ion de un metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica.
Las sales procedentes de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trometamina, trimetamina, diciclohexilamina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-etilglucamina, N-metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina, aminoácidos tales como lisina, arginina, histidina, y similares. Ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases inorgánias tal como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. En algunas realizaciones, las bases orgánicas no tóxicas son L-aminoácidos, tal como L-lisina y L-arginina, trometamina, N-etilglucamina y N-metilglucamina. Bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico, hidróxido sódico y similares. Se encuentran listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
Para un compuesto descrito en el presente documento que contiene un nitrógeno básico, se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares o con un ácido orgánico, tales como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi ácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos tales como los que se dan en el presente documento como ejemplos, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología.
Los compuestos representados en el presente documento pueden estar presentes como sales incluso si las sales no se representan, y se entiende que las composiciones y los métodos proporcionados en el presente documento abarcan todas las sales y solvatos de los compuestos descritos aquí, así como la forma no salina y no solvatada del compuesto, como es bien sabido por un experto. En algunas realizaciones, las sales de los compuestos proporcionados en el presente documento son sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos representativos de compuestos detallados en el presente documento, incluyendo intermedios y compuestos finales, se representan en las tablas y en otras partes en el presente documento.
En una variación, los compuestos del presente documento son compuestos sintéticos preparados para su administración a un individuo. En otra variación, se proporcionan composiciones que contienen un compuesto en forma sustancialmente pura. En otra variación, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto detallado en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se describen métodos de administración de un compuesto. Las formas purificadas, las composiciones farmacéuticas y los métodos de administración de los compuestos son adecuados para cualquier compuesto o forma del mismo que se detalla en el presente documento.
Cualquier variación o realización de R1, R2, R3, R4,
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Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rk, Rm, Rn, Rp, Rq, Rr, Rs, R‘, Ru, Rv, Rw1, R*2, Rx, Ry Rz1, Rz2, Xi, X2, X3, X4, m, R6a, R6b, R6c y R6d proporcionad el presente documento se pueden combinar con cualquier otra variación o realización de R1, R2, R3, R4, R5, Y, Gi, G2,
G3, G4, G5, Ge, G7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm, Rn, Rp, Rq, Rr, Rs, R‘, Ru, Rv, Rw1, R*2, Rx, Ry, Rz1, Rz2, X1 X2, X3, X4, m, R6a, R6b, R6c y R6d, como si cada combinación se hubiera descrito de manera individual y específica.
Cualquier variación o realización de R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, Ge, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, X1, X2, X3,
X4, m, R6a, Reb, R6c y Red proporcionados en el presente documento se pueden combinar con cualquier otra variación o realización de R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, Ge, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, X1, X2, X3, X4, m, R6a, Reb, R6c
y R6d, como si cada combinación se hubiera descrito de manera individual y específica.
Definiciones químicas
Los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique otra cosa. Cualquier término sin definir tiene su significado reconocido en la técnica.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente de cadena lineal o ramificada, o combinación del mismo, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa de uno a diez átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), npropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, ferc-pentilo, hexilo, isohexilo, y grupos que a la luz del experto en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en el presente documento se considerarían equivalentes a uno cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término "alcoxi" se refiere a un -O-alquilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada, o combinación de los mismos, que tiene el número indicado de átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo (o vinilo), alilo y but-3-en-1-ilo. Incluidos dentro de este término están los isómeros cis y trans y sus mezclas.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8 o de 2 a 6 átomos de carbono) y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo (-C=CH) y propargilo (-CH2C=CH).
El término "alquileno" se refiere a un grupo divalente que es un radical de un alcano. El alquileno puede ser un radical alquilo divalente de cadena lineal o ramificada. "Alquileno C1-4" se refiere a grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 18 átomos de carbono anulares que tiene un solo anillo (un grupo fenilo) o un anillo condensado múltiple (como naftilo, antracenilo o indanilo), en el que los anillos condensados son opcionalmente aromáticos, siempre que el punto de unión del grupo arilo a la estructura original sea a través de un átomo de un anillo aromático. "Arilo", como se define en el presente documento, abarca grupos tales como fenilo y fluorenilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono anulares que tienen anillos cíclicos simples o múltiples que incluyen sistemas de anillos condensados, con puentes y espiro. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de anillos múltiples tales como adamantanilo y similares. En algunos casos, el cicloalquilo es un anillo monocíclico. En algunos casos, cicloalquilo es un anillo de 3 a 6 miembros.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo cíclico de 4 a 10 átomos de carbono anulares que tiene un solo anillo cíclico y al menos un punto de instauración interna que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados incluyen, por ejemplo, ciclopent-3-enilo, ciclohex-2-enilo, ciclooct-3-enilo y similares.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se han sustituido con un grupo halo. Algunos ejemplos de dichos grupos incluyen, sin limitación, grupos fluoroalquilo, tal como fluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo, y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico condensado o policíclico condensado (estructura de anillo que tiene átomos de anillo seleccionados entre átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre) que tiene de 3 a 12 anillos. átomos por heterociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos unidos de manera apropiada:
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y
Los términos "heterocidilo" o "heterocidoalquilo" se refieren a un grupo saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, incluyendo condensados, unidos o sistemas de anillos espiro, y que tiene de 3 a 20 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 10 heteroátomos. Estos átomos en el anillo se seleccionan entre el grupo que consiste en carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno. En determinadas realizaciones, el átomo o los átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido, -S(O)-o -SO2-. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocíclicos incluyen las siguientes entidades, en forma de restos unidos de manera apropiada:
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El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "oxo" representa un oxígeno carbonilo. Por ejemplo, un ciclopentilo sustituido con oxo es ciclopentanona.
Los expertos en la materia reconocerán que las especies enumeradas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas.
El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes, incluidos, pero no se limita a, sustituyentes tales como alcoxi, acilo, aciloxi, carbonilalcoxi, acilamino, amino, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, ciano, azido, halo, hidroxilo, nitro, carboxilo, tiol, tioalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, aralquilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, sulfonilo, oxo, carbonilalquilenalcoxi y similares. La expresión "no sustituido" significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, la sustitución está destinada a ocurrir en cualquier posición permitida por valencia en el sistema. Cuando un grupo o resto lleva más de un sustituyente, ha de entenderse que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. En algunas realizaciones, un grupo o resto sustituido lleva de uno a cinco sustituyentes. En algunas realizaciones, un grupo o resto sustituido lleva de un sustituyente. En algunas realizaciones, un grupo o resto sustituido lleva dos sustituyentes. En algunas realizaciones, un grupo o resto sustituido lleva tres sustituyentes. En algunas realizaciones, un grupo o resto sustituido lleva cuatro sustituyentes. En algunas realizaciones, un grupo o resto sustituido lleva cinco sustituyentes.
Cualquier fórmula representada en este documento pretende representar un compuesto de esa fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. Por ejemplo, una fórmula dada en el presente documento pretende incluir una forma racémica, o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoméricos o geométricos, o una mezcla de los mismos. De forma adicional, cualquier fórmula dada en el presente documento pretender referirse también a un hidrato, solvato o polimorfo de dicho compuesto o una mezcla de los mismos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden marcarse isotópicamente. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto por que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionado. Algunos ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferentemente con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes [tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía de emisión monofotónica (SPECT)], incluyendo ensayos de distribución en tejidos de sustrato o de fármaco, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede ser particularmente preferido para estudios PET o SPECT. Los estudios PET y SPECT se pueden realizar como se describe, por ejemplo, por Brooks, D.J., "Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development," NeuroRx 2005, 2(2), 226-236, y referencias citadas en ese documento. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosis reducidos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente divulgación pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos desvelados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
La nomenclatura "Ci-j" con j > i, cuando se aplica en el presente documento a una clase de sustituyentes, pretende referirse a realizaciones de la presente divulgación para los cuales todos y cada uno de los miembros de números de carbono, de i a j incluyendo i y j, se realiza de forma independiente. A modo de ejemplo, el término C1-3 se refiere independientemente a realizaciones que tienen un miembro de carbono (C1), realizaciones que tienen dos miembros de carbono (C2) y realizaciones que tienen tres miembros de carbono (C3).
Cualquier disustituyente al que se hace referencia en el presente documento pretende abarcar las diversas posibilidades de unión cuando se permite más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, donde A t B, se refiere en el presente documento a dicho disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido.
La presente divulgación también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula (A), (A-1), (A-2), (I), (la) o (Ib) o los compuestos de la Tabla 1, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales sales y métodos para usar tales sales.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado en el presente documento que es no tóxico, biológicamente tolerable, o de otro modo biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Véase, generalmente, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables particulares son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de sujetos sin indebida toxicidad, irritación o respuesta alérgica. Un compuesto descrito en el presente documento puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, ambos tipos de grupos funcionales, o más de uno de cada tipo, y en consecuencia reaccionan con un número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1,4-dioatos, hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. Se encuentran listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
Para un compuesto de Fórmula (A), (A-1) o (A-2) o un compuesto de la Tabla 1 que contiene un nitrógeno básico, se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares o con un ácido orgánico, tales como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi ácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos tales como los que se dan en el presente documento como ejemplos, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología.
Composiciones farmacéuticas
Con fines de tratamiento, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia que no es tóxica y, de otra manera, biológicamente adecuada para la administración a un sujeto. Dichos excipientes facilitan la administración de los compuestos descritos en el presente documento y son compatibles con el principio activo. Como ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables se incluyen estabilizantes, lubricantes, tensioactivos, diluyentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes de carga, emulsionantes o agentes modificadores del sabor. En realizaciones particulares, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la divulgación son composiciones estériles. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse usando técnicas de composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la materia.
En la presente divulgación también se contemplan composiciones estériles, incluyendo composiciones conformes a las normativas nacionales y locales que regulan dichas composiciones.
Las composiciones farmacéuticas y los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse como soluciones, emulsiones, suspensiones o dispersiones en disolventes o transportadores farmacéuticos adecuados o como píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, supositorios, bolsitas, grageas, gránulos, polvos, polvos para reconstitución o cápsulas junto con transportadores sólidos de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la materia para la preparación de diferentes formas farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a través de una vía de suministro adecuada, tal como oral, parenteral, rectal, nasal, tópica, ocular, o por inhalación. En algunas realizaciones, las composiciones se formulan para administración intravenosa u oral.
Para la administración oral, los compuestos de la presente divulgación pueden proporcionarse en una forma sólida, tal como un comprimido o una cápsula, o como una solución, una emulsión o una suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos de la presente divulgación pueden formularse para producir una dosificación, p. ej., de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg al día o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg al día o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al día. Como dosificaciones adicionales se incluyen de aproximadamente 0,1 mg a 1 g al día, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg al día, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg al día o de aproximadamente 250 mg a 1 g al día. Los comprimidos orales pueden incluir el(los) principio(s) activo(s) mezclado(s) con excipientes compatibles farmacéuticamente aceptables, tales como, diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato sódico y cálcico, fosfato sódico y cálcico, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Como excipientes orales líquidos ilustrativos se incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, la polivinilpirrolidona (PVP), el glicolato sódico de almidón, la celulosa microcristalina y el ácido algínico, son agentes disgregantes ilustrativos. Como agentes aglutinantes pueden incluirse almidón y gelatina. El agente lubricante, caso de haber, puede ser estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tubo gastrointestinal, o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cápsulas de gelatina dura, el(los) principio(s) activo(s) puede(n) mezclarse con un sólido, semi-sólido, o diluyente líquido. Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse mezclando el principio activo con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, p. ej., aceite (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden formularse para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o subcutánea, los agentes de la divulgación pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Dichas formas pueden presentarse en forma de dosis unitaria, tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis, tales como viales de los cuales puede extraerse la dosis apropiada o en una forma sólida o preconcentrada que puede usarse para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas varían de aproximadamente 1 a 1000 |jg/kg/minuto de agente mezclado con un transportador farmacéutico durante un período que varía de varios minutos a varios días.
Para administración nasal, inhalada u oral, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse usando, por ejemplo, una formulación de pulverización que también contiene un transportador adecuado.
Para aplicaciones tópicas, los compuestos de la presente divulgación pueden formularse preferentemente como cremas o pomadas o un vehículo similar adecuado para administración tópica. Para la administración tópica, los compuestos descritos en el presente documento pueden mezclarse con un transportador farmacéutico a una concentración de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % de fármaco con respecto a transportador. Otro modo de administrar los agentes de la presente divulgación puede utilizar una formulación de parche para efectuar el suministro transdérmico.
Como se utiliza en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es una estrategia para obtener un resultado beneficiosos o deseado, incluidos los resultados clínicos. Para los fines de esta divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, aunque sin limitación: reducir la gravedad, o suprimir el empeoramiento, de una enfermedad, síntoma o afección, aliviar un síntoma y/o disminuir el grado de un síntoma y/o prevenir el empeoramiento de un síntoma asociado a una afección, detener el desarrollo de una enfermedad, síntoma o afección, aliviar la enfermedad, síntoma o afección, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno o síntoma (en términos de gravedad o frecuencia de síntomas negativos), o detener los síntomas de la enfermedad o afección. Los resultados beneficiosos o deseados también pueden ser ralentizar, detener o invertir la evolución progresiva de una enfermedad o afección. Por ejemplo, como efectos beneficiosos pueden incluirse ralentizar el avance de la enfermedad de Parkinson desde un estadio más temprano (p. ej., estadio prodrómico o estadio 1, 2 o 3) a uno más tardío (p. ej., estadio 4 o 5), o detener la enfermedad de Parkinson en un estadio prodrómico o temprano.
Como se utiliza en el presente documento, "retrasar" el desarrollo de una enfermedad o afección significa aplazar, impedir, ralentizar, retrasar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o afección. Este retraso puede tener una duración variable, dependiendo de los antecedentes de la enfermedad y/o del individuo que se vaya a tratar. Como es evidente para un experto en la materia, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, incluir prevención, en el sentido de que el individuo no desarrolle la enfermedad o afección. Por ejemplo, un método que "retrasa" el desarrollo de la enfermedad de Parkinson (p. ej., en un individuo prodrómico) es un método que reduce la probabilidad de desarrollar la enfermedad en un plazo de tiempo determinado y/o que reduce el alcance de la enfermedad en un plazo de tiempo determinado, en comparación con la no utilización del método.
El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, tal como un ser humano. Un "sujeto" puede ser un ser humano, o puede ser un gato, perro, vaca, rata, ratón, caballo u otro mamífero domesticado.
Como enfermedades ilustrativas que se caracterizan por la agregación de proteínas se incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad de cuerpos de Lewy), enfermedad de Parkinson con demencia, atrofia multisistémica, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Huntington, así como enfermedades inflamatorias, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), úlceras pépticas crónicas, tuberculosis, artritis reumatoide, sinusitis crónica, hepatitis (tal como hepatitis B o C), gota, lupus, pleuresía, eccema, gastritis, psoriasis, artritis psoriásica, vasculitis, laringitis, reacciones alérgicas, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, traumatismo craneoencefálico, PDIC (polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica), dermatitis atópica, acné vulgar, rosácea, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, heridas corneales, trastornos corneales, enfermedad de Stargardt (degeneración macular juvenil), degeneración macular senil, septicemia, heridas diabéticas, virus del herpes simple y enfermedades o afecciones antifúngicas, antibacterianas, antivíricas y antitumorales. Otras enfermedades ilustrativas incluyen parálisis supranuclear progresiva (PSP), enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad del intestino irritable, artrosis, VHS corneal, ictus y cardiopatía isquémica.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden dirigirse específicamente a dímeros de proteína TLR2. Por tanto, estos compuestos y composiciones farmacéuticas pueden usarse para prevenir, invertir, ralentizar o inhibir la dimerización de proteínas TLR2 con otros ligandos de proteínas naturales, y puede usarse en métodos de la presente divulgación para tratar enfermedades neurológicas e inflamatorias relacionadas con o causadas por dicha dimerización, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica, dermatitis atópica, traumatismo craneoencefálico o esclerosis múltiple. Los compuestos, las composiciones y los métodos de la presente divulgación, también pueden usarse para mitigar los efectos nocivos que son secundarios a la dimerización y/o plegamiento incorrecto de las proteínas, tales como la muerte de células neuronales.
Los compuestos, las composiciones y los métodos de la presente divulgación, pueden usarse para inhibir la dimerización de TLR2. Los compuestos, las composiciones y los métodos de la presente divulgación, pueden usarse para inhibir la dimerización de TLR2 con TLR1, o con TLR6, o con ambos.
En los métodos inhibidores de la presente divulgación, una "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para reducir, ralentizar el avance o invertir la dimerización de TLR2. La medición de la cantidad de dimerización puede realizarse mediante métodos analíticos habituales como los descritos más adelante. Dicha modulación es útil en diversos entornos, incluyendo ensayos in vitro. La célula puede ser una célula nerviosa o una célula HEK o THP.
Como se usa en la presente divulgación, una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente el beneficio terapéutico deseado en sujetos que necesitan dicho tratamiento. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la divulgación pueden determinarse mediante métodos habituales, tales como modelado, aumento escalonado de la dosis o ensayos clínicos, teniendo en cuenta factores habituales, p. ej., el modo o vía de administración o suministro del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y la evolución de la infección, el estado de salud, afección y peso del sujeto así como el criterio del médico tratante. Una dosis ilustrativa está en el intervalo de aproximadamente 1 |jg a 2 mg de agente activo por kilogramo de peso corporal del sujeto al día, tal como de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg/día. En realizaciones alternativas, una dosis ilustrativa está en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g al día o de aproximadamente 1-500, 1-250, 1-100, 1-50, 50-500 o 250-500 mg al día. La dosificación total puede darse en unidades de dosificación individuales o divididas (p. ej., 2VD, 3VD, 4VD).
Una vez que se ha producido la mejoría de la enfermedad del paciente, la dosis puede ajustarse para el tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, a un nivel al cual se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparición de los síntomas. Los pacientes también pueden requerir tratamiento crónico a largo plazo.
Combinaciones de fármacos
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en composiciones o métodos farmacéuticos junto con uno o más principios activos adicionales en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Principios activos adicionales para aplicaciones contra el cáncer, incluyen otros agentes o agentes terapéuticos contra el cáncer que mitigan los efectos adversos de los agentes quimioterápicos contra el cáncer. Estas combinaciones pueden servir para aumentar la efectividad, mejorar otros síntomas de la enfermedad, disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida de un compuesto descrito en el presente documento. Los principios activos adicionales pueden administrarse en una composición farmacéutica distinta de un compuesto de la presente divulgación o pueden incluirse con un compuesto de la presente divulgación en una sola composición farmacéutica. Los principios activos adicionales pueden administrarse simultáneamente con, antes o después de la administración de un compuesto de la presente divulgación.
Los agentes de combinación incluyen principios activos adicionales que son los que se sabe o se ha descubierto que son eficaces en el tratamiento de las enfermedades, trastornos, afecciones y síntomas indicados en el presente documento, incluyendo aquellos activos contra otra diana asociada a la enfermedad, al trastorno o al síntoma, tal como, pero sin limitación, a) compuestos que abordan el plegamiento incorrecto de las proteínas (tales como fármacos que reducen la producción de estas proteínas, que aumentan su aclaramiento o que alteran su agregación y/o propagación); b) compuestos que tratan los síntomas de dichos trastornos (p. ej., terapias de reemplazo de dopamina); y c) fármacos que actúan como neuroprotectores a través de mecanismos complementarios (p. ej., los dirigidos a la autofagia, los que son antioxidantes y los que actúan a través de otros mecanismos tales como los antagonistas de adenosina A2A).
Por ejemplo, las composiciones y formulaciones de la presente divulgación, así como los métodos de tratamiento, pueden comprender además otros fármacos o productos farmacéuticos, p. ej., otros agentes activos útiles para el tratamiento o cuidado paliativo de enfermedades neurológicas o inflamatorias relacionadas con, o causadas por, la dimerización de TLR2, p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de cuerpos de Lewy (ECL) y atrofia multisistémica (AMS) o síntomas o afecciones relacionados. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden comprender además uno o más de dichos agentes activos, y los métodos de tratamiento pueden comprender además la administración de una cantidad eficaz de uno o más de dichos agentes activos. En determinadas realizaciones, los agentes activos adicionales pueden ser antibióticos (p. ej., péptidos o proteínas antibacterianos o bacteriostáticos), p. ej., los que son eficaces contra bacterias grampositivas o gramnegativas, líquidos, citocinas, agentes inmunorreguladores, agentes antiinflamatorios, agentes activadores del complemento, tales como péptidos o proteínas que comprenden dominios similares al colágeno o dominios similares al fibrinógeno (p. ej., una ficolina), dominios de unión a hidratos de carbono y similares, y combinaciones de los mismos. Los agentes activos adicionales incluyen los que son útiles en dichas composiciones y los métodos incluyen fármacos de terapia con dopamina, inhibidores de catecol-O-metil transferasa (COMT), inhibidores de monoamina oxidasa, potenciadores de las funciones intelectuales (tales como inhibidores de acetilcolinesterasa o memantina), antagonistas del receptor de adenosina 2A, inhibidores de beta-secretasa o inhibidores de gamma-secretasa. En realizaciones particulares, al menos un compuesto de la presente divulgación puede combinarse en una composición farmacéutica o para su uso en un método de tratamiento con uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en: tacrina (Cognex), donepezilo (Aricept), rivastigmina (Exelon), galantamina (Reminyl), fisostigmina, neostigmina, Icopezil (CP-118954, maleato de 5,7-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo-[4,5-f-]-1,2-benzoisoxazol-6-ona), ER-127528 (clorhidrato de 4-[(5,6-dimetoxi-2-fluoro-1-indanon)-2-il]metiM-(3-fluorobencil)piperidina), zanapezilo (TAK-147; fumarato de 3-[1-(fenilmetil)piperidin-4-il]-1-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-8-il)-1-propano), Metrifonato (T-588; clorhidrato de (-)-R-alfa-[[2-(dimetilamino)etoxi]metil]benzo[b]tiofen-5-metanol), FK-960 (N-(4-acetil-1-piperazinil)-p-fluorobenzamida-hidrato), TCH-346 (N-metil-N-2-pirofinildibenz[b,f]oxepina-10-metanamina), SDZ-220-581 (ácido (5)-alfa-amino-5-(fosfonometil)-[1,1'-bifenil]-3-propiónico), memantina (Namenda/Exiba) y 1,3,3,5,5-pentametilciclohexan-1-amina (Neramexane), tarenflurbilo (Flurizan), tramiprosato (Alzhemed), clioquinol, PBT-2 (un derivado de 8-hidroxiquinilona), 1-(2-(2-Naftil)etil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, Huperzina A, posatirelina, leuprolida o derivados de la misma, isproniclina, ácido (3-aminopropil)(n-butil)fosfínico (SGS-742), N-metil-5-(3-(5-isopropoxipiridinil))-4-penten-2-amina (isproniclina), 1-decanaminio, N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-N-metil-N-octil-, sal interna (zt-1), salicilatos, aspirina, amoxiprina, benorilato, salicilato de magnesio y colina, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato salicílico, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindaco, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, loxoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinprazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiónicos (profenos), ácidos N-arilantranílicos (ácidos fenámicos), derivados de pirazolidina, oxicams, inhibidores de c OX-2, sulfonanilidas, ácidos grasos esenciales y Minozac (diclorhidrato de 2-(4-(4-metil-6-fenilpiridazin-3-il)piperazin-1-il)pirimidina hidrato) o una combinación de los mismos.
Métodos de uso
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas del presente documento pueden usarse para tratar o prevenir una enfermedad o afección en un individuo. En el presente documento se describen métodos para tratar una enfermedad o afección asociada a la heterodimerización de TLR2, que comprenden, administrar al individuo que lo necesite, un compuesto de Fórmula (A), (A-1) o (A-2), o un compuesto de la Tabla 1, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. En el presente documento también se describen métodos de tratamiento de una enfermedad o afección asociada a la heterodimerización de TLR2, que comprenden administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones que contienen uno o más compuestos de Fórmula (A), (A-1) o (A-2), o un compuesto de la Tabla 1, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada a la heterodimerización de TLR2. En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones que contienen al menos una entidad química como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada a la heterodimerización de TLR2.
En el presente documento también se describe el uso de un compuesto de fórmula (A), (A-1) o (A-2), o un compuesto de la Tabla 1, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada a la heterodimerización de TLR2.
La enfermedad o afección puede seleccionarse de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad de cuerpos de Lewy), enfermedad de Parkinson con demencia, atrofia multisistémica, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear de Palsy (PSP), enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedades inflamatorias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), úlceras pépticas crónicas, enfermedad del intestino irritable, tuberculosis, artritis reumatoide, artrosis, sinusitis crónica, hepatitis, hepatitis B, hepatitis C, gota, lupus, pleuresía, eccema, gastritis, psoriasis, artritis psoriásica, vasculitis, laringitis, reacciones alérgicas, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, traumatismo craneoencefálico, PDIC (polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica), accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica, dermatitis atópica, acné vulgar, rosácea, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, heridas corneales, trastornos corneales, VHS corneal, enfermedad de Stargardt (degeneración macular juvenil), degeneración macular senil, septicemia, heridas diabéticas, virus del herpes simple y enfermedades o afecciones antifúngicas, antibacterianas, antivíricas y antitumorales. La enfermedad o afección puede seleccionarse de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad de cuerpos de Lewy), enfermedad de Parkinson con demencia, atrofia multisistémica, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedades inflamatorias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), úlceras pépticas crónicas, tuberculosis, artritis reumatoide, sinusitis crónica, hepatitis, hepatitis B, hepatitis C, gota, lupus, pleuresía, eccema, gastritis, psoriasis, artritis psoriásica, vasculitis, laringitis, reacciones alérgicas, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn y traumatismo craneoencefálico.
En el presente documento también se describen métodos para interferir con la heterodimerización de TLR2 en una célula, o modular, prevenir, ralentizar, invertir o inhibir la heterodimerización de TLR2 en una célula, que implica poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (A), (A-1) o (A-2), o un compuesto de la Tabla 1, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
En el presente documento también se describen composiciones que contienen uno o más compuestos de Fórmula (A), (A-1) o (A-2), o un compuesto de la Tabla 1, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, para su uso en la interferencia con la heterodimerización de TLR2 en una célula, o modular, prevenir, ralentizar, invertir o inhibir la heterodimerización de TLR2 en una célula.
Además, en el presente documento se describe el uso de al menos un compuesto de Fórmula (A), (A-1) o (A-2), o un compuesto de la Tabla 1, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en la fabricación de un medicamento para interferir con la heterodimerización de TLR2, o modular, prevenir, ralentizar, invertir o inhibir la heterodimerización de TLR2.
Kits
En el presente documento también se describen artículos de fabricación y kits que contienen cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento. El artículo de fabricación puede comprender un recipiente con una etiqueta. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales y tubos de ensayo. Los recipientes pueden estar formados de diversos materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente puede contener una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento. La etiqueta del recipiente puede indicar que la composición farmacéutica se usa para prevenir, tratar o suprimir una afección descrita en el presente documento, y también puede presentar indicaciones para su uso ya sea in vivo o in vitro.
En el presente documento también se describen kits que contienen un compuesto o composición descritos en el presente documento e instrucciones para su uso. Los kits pueden contener instrucciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada a la heterodimerización de TLR2 en un individuo que lo necesite. Un kit puede contener adicionalmente cualquiera de los materiales o equipos que pueden usarse en la administración del compuesto o la composición, tal como viales, jeringuillas o bolsas para infusión intravenosa. Un kit también puede contener un envase estéril.
Métodos de síntesis generales
Los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse mediante diversos procesos tal como se describen generalmente a continuación y más específicamente en los Ejemplos a continuación en el presente documento (tal como los esquemas proporcionados en los Ejemplos a continuación). En las siguientes descripciones de proceso, los símbolos cuando se usan en las fórmulas representadas han de entenderse que representan aquellos grupos descritos anteriormente en relación a las fórmulas en el presente documento.
Si se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto, este puede realizarse a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente usando cualquier procedimiento convencional adecuado para separar o resolver enantiómeros. Por lo tanto, por ejemplo, pueden producirse derivados diastereoméricos por reacción de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, un racemato y un compuesto quiral adecuado. Después, los diastereómeros pueden separarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalización, y el enantiómero deseado puede recuperarse. En otro proceso de resolución, un racemato puede separarse usando cromatografía líquida de alto rendimiento quiral. Como alternativa, si se desea un enantiómero particular puede obtenerse usando un intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos.
La cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales pueden usarse también con intermedios o productos finales donde se desee obtener un isómero de un compuesto o para purificar de otro modo un producto de una reacción.
Los solvatos de un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se contemplan. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y a menudo se forman durante el procedimiento de cristalización. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol.
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (A), (A-1) o (A-2) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema A.
Esquema A.
Figure imgf000089_0001
en donde R1, R2, R3, R4, R5, Y, Gi, G2, G3, G4, G5, G6 y G7 son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento; Hal es un halógeno, t es 2 o 3, y R es -OH, -Oalquilo o halógeno o -BRt es
Figure imgf000089_0002
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (A), (A-1) o (A-2) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema B.
Esquema B.
Figure imgf000089_0003
en donde R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6 y G7 variación de la misma detallada en el presente documento; Hal es un halógeno, t es 2 o 3, y R es -OH, -Oalquilo o halógeno o -BRt es
Figure imgf000090_0001
En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (A), (A-1) o (A-2) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema C.
Esquema C.
Figure imgf000090_0002
en donde R1, R2, R3, R4, R5, Y, G1, G2, G3, G4, G5, G6 y G7 son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento; y Hal es un halógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (A), (A-1) o (A-2) se sintetiza a través de acoplamiento de Heck.
En algunas realizaciones, los intermedios usados en la síntesis de compuestos de la Fórmula (A), (A-1) o (A-2) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema 4.
Esquema 4.
Figure imgf000090_0003
en donde G3, G4, G5, Ge, G7 e Y son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación de los mismos detallados en el presente documento; Hal es un halógeno, y Ar es un arilo.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (A) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema 5.
Esquema 5.
Figure imgf000091_0001
en donde R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7 e Y son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación de los mismos detallados en el presente documento.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (A) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema 6.
Esquema 6.
Figure imgf000091_0002
en donde R3, R4, R5, Rj, G 1, G2, G3, G4, G5, G6, G7 e Y son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación de los mismos detallados en el presente documento.
En algunas variaciones del Esquema 6 anterior, los compuestos de Fórmula (A) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema 6a.
Esquema 6a.
Figure imgf000092_0001
en donde Rj es como se define para la Fórmula (A) o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento. En una realización del procedimiento como se describe en el Esquema 6a, (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1 -il)estirM)benzaldehído (1 equiv.) y el compuesto de amina Rj-N H (1 equiv.) se disuelven en etanol o metanol. La reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retira en su mayor parte y el residuo se filtra. La torta se lava con etanol y se seca al vacío para dar el producto deseado.
En algunas variaciones del Esquema 6, los compuestos de la Fórmula (A) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema 6b.
Esquema 6b.
Figure imgf000092_0002
en donde Rj es como se define para la Fórmula (A) o cualquier variación de la misma detallada en el presente documento. En una realización del procedimiento como se describe en el Esquema 6b, (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldehído (1 equiv.), la sal HCl de Rj-NH2 (1,5 equiv. o 2 equiv.) y TEA (2 equiv. o 3 equiv.) se disuelven en etanol. La reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retira en su mayor parte y el residuo se filtra. La torta se lava con etanol y se seca al vacío para dar el compuesto deseado. En otra realización del procedimiento como se describe en el Esquema 6b, (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldehído (1 equiv.) y la amina libre Rj-NH2 o la sal HCl de la amina Rj-NH2 (2 equiv. o 1,2 equiv.) se disuelven en etanol con o sin TEA (2 equiv. o 3 equiv.). La reacción se calienta a reflujo durante 2 h. El precipitado resultante se filtra, se lava con metanol y se seca al vacío para dar el compuesto deseado.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (A) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema 7.
Esquema 7.
Figure imgf000093_0001
en donde R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7 e Y son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación de los mismos detallados en el presente documento y Hal es un halógeno.
En algunas variaciones del Esquema 7 anterior, los compuestos de Fórmula (A) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema 7 a.
Esquema 7a.
Figure imgf000093_0002
en donde R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7 e Y son como se definen para la Fórmula (A) o cualquier variación de los mismos detallados en el presente documento.
Síntesis químicas
Las entidades químicas a modo de ejemplo útiles en métodos de la presente divulgación se describirán ahora mediante referencia a los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos del presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de manera que los sustituyentes finalmente deseados se llevarán a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Como alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda usarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. Además, un experto en la materia reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos pendientes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se pueden ejecutar preferentemente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado. Los compuestos marcados isotópicamente como se describen en el presente documento se preparan de acuerdo con los métodos descritos a continuación, usando materiales de partida adecuadamente marcados. Tales materiales están generalmente disponibles de proveedores comerciales de reactivos químicos radiomarcados.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar pero no limitar la presente divulgación. Un experto en la materia reconocerá que las siguientes reacciones y esquemas de síntesis pueden modificarse mediante la elección de materiales de partida y reactivos adecuados para acceder a otros compuestos de fórmula (A), (A-1), (A-2). Los compuestos se preparan usando los métodos generales descritos anteriormente.
Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de los Ejemplos: Ac (acetato), Boc (tercbutiloxicarbonilo), dba (dibencilidenoacetona), DCM (diclorometano), DMF (N,N-dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno), EA o EtOAc (acetato de etilo), Et (etilo), EtOH (etanol), HPLC (cromatografía de líquidos de alta resolución), LAH (hidruro de litio y aluminio), mCPBA (ácido meta-cloroperoxibenzoico), Me (metilo), MeOH (metanol), n-BuLi (n-butillitio), OMe (metoxi), PdCh(dppf) (dicloruro de (1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II)), Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)), Pd(OAc)2 (acetato de paladio (II)), Pd(PPh3)4 (tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)), PPh3 (trifenilfosfano), PinB (Bis(pinacolato)diboro), PMB (4-metoxibencilo), PMB-Cl (cloruro de 4-metoxibencilo), TEA (trimetilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano) y TLC (cromatografía de capa fina).
Ejemplo 1: (E)-2-h¡droxi-3-metox¡-5-(4-metox¡est¡r¡l)benzaldehído
Figure imgf000094_0001
En un vial de vidrio con tapa sellada herméticamente de 30 ml, se suspendieron 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol), ácido (£)-(4-metoxiestiril)borónico (214 mg, 1,2 mmol) y Na2CO3 (666 mg, 6,0 mmol) en DMF-agua (10 ml). Después, se burbujeo gas de argón durante uno o dos minutos y se añadió Pd(PPh3)4 (63 mg, 0,05 mmol) al vial de reacción y se cerró con una tapa sellada herméticamente y se continuó a 105 °C durante 16 horas en una placa de agitación con un plato que contenía esferas metálicas. Después, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml) y se transfirió en un embudo de decantación usando diclorometano. Se acidificó la capa acuosa con HCl 2,0 N a pH~4,0 y se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó completamente. El producto en bruto resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a través de hexano-EtOAc (0­ 100 %)) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (52 mg, rendimiento del 18 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 8 11,06 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,55-7,35 (m, 2H), 7,27 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,94 - 6,87 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C17H16O4, 285; encontrado, 285.
Ejem plo 2: (E)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)est¡r¡l)benzaldehído
Figure imgf000095_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (231 mg, 1,0mmol) y (E)-4,4,5,5-tetramet¡l-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)est¡r¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano (358 mg, 1,2 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (92 mg, rend¡m¡ento del 29%). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,14 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 -7,61 (m, 1H), 7,50 (dt, J = 15,3, 7,8 Hz, 2H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,13 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C17H13F3O3, 323; encontrado, 323.
Ejemplo 3: 5-(4-cloroest¡r¡l)-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído
Figure imgf000095_0002
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y (E)-2-(4-cloroest¡r¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (318 mg, 1,2 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 1 para dar la mezcla c¡s/trans del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (58 mg, rend¡m¡ento del 20 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,22 - 10,92 (m, 1H), 10,04 - 9,73 (m, 1H), 7,53 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 -7,17 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 -6,93 (m, 2H), 3,99 -3,92 (s, 3H); CL-EM m/z [M+Na]+ calc. para C6H13CO 3, 311; encontrado, 311.
Ejemplo 4: (E)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5-est¡r¡lbenzaldehído
Figure imgf000095_0003
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y ác¡do (E)-est¡r¡lborón¡co (178 mg, 1,2 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo parduzco (122 mg, rend¡m¡ento del 48 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,10 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,57 - 7,43 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 5,3, 3,2 Hz, 3H), 7,06 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C16H14O3, 255; encontrado, 255.
Ejem plo 5: (E)-5-(3.5-d¡fluoroest¡r¡l)-2-h¡drox¡-3-m etox¡benzaldehído
Figure imgf000096_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (231 mg, 1.0 mmol) y (E)-2-(3.5-d¡fluoroest¡r¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano (319 mg. 1.2 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (38 mg. rend¡m¡ento del 13 %). RMN 1H (500 MHz. Cloroformo-d) 6 11.15 (s. 1H). 9.96 (s. 1H). 7.30 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 7.27 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 7.05 (d. J = 16.3 Hz. 1H).
7.01 (dt. J = 7.0. 2.1 Hz. 2H). 6.91 (d. J = 16.2 Hz. 1H). 6.72 (tt. J = 8.8.2.3 Hz. 1H). 4.00 (s. 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C16H12F2O3.291; encontrado. 291.
Ejemplo 6 : (E)-5-(2.4-d¡fluoroest¡r¡l)-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído
Figure imgf000096_0002
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (231 mg. 1.0 mmol) y (E)-2-(2.4-d¡fluoroest¡r¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano (319 mg. 1.2 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo parduzco (152 mg. rend¡m¡ento del 52 %). RMN 1H (500 MHz. Cloroformo-d) 6 11.12 (s. 1H). 9.96 (s. 1H). 7.55 (td. J = 8.6.6.4 Hz. 1H). 7.29 (c. J = 2.0 Hz. 2H). 7.09 (d. J = 16.2 Hz. 1H). 7.05 (d. J = 16.2 Hz. 1H). 6.90 (td. J = 8.4. 2.7 Hz. 1H). 6.85 (ddd. J = 11.1. 8.7. 2.6 Hz. 1H). 4.00 (s.
3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C16H12F2O3.291; encontrado. 291.
Ejemplo 7: (E)-5-(4-fluoroest¡r¡l)-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído
Figure imgf000096_0003
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (231 mg. 1.0 mmol) y (E)-(4 fluoroestiril)borónico (199 mg, 1,2 mmol) como se describe en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (78 mg, rendimiento del 29 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,09 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,52 -7,41 (m, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,10 -7,02 (m, 2H), 6,97 (s, 2H), 3,99 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C16H13FO3, 273; encontrado, 273.
Ejemplo 8 : (E)-2-h¡drox¡-3-metoxi-5-(4-(tr¡fluoromet¡l)est¡r¡l)benzaldehído
Figure imgf000097_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y ácido (E)-(4-(trifluorometil)estiril)borónico (259 mg, 1,2 mmol) como se describe en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (58 mg, rendimiento del 18 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,14 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,65 -7,57 (m, 4H), 7,33 -7,28 (m, 2H), 7,14 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3h ); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C17H13F3O3, 323; encontrado, 323.
Ejemplo 9: (E)-1-(2-h¡droxi-3-metox¡-5-(4-metox¡est¡r¡l)fen¡l)etan-1-ona
Figure imgf000097_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxifenil)etan-1-ona (245 mg, 1,0 mmol) y ácido (E)-(4-metoxiestiril)borónico (214 mg, 1,2 mmol) como se describe en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (58 mg, rendimiento del 19 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 12,59 (s, 1H), 7,51 -7,41 (m, 2H), 7,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,96 -6,85 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,68 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C18H18O4, 299; encontrado, 299.
Ejem plo 10: (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-metox¡est¡r¡l)benzaldehído
Figure imgf000098_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y ác¡do (E)-(4-metox¡est¡r¡l)borón¡co (214 mg, 1,2 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (69 mg, rend¡m¡ento del 19 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 10,90 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 3H), 6,97 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,94 -6,90 (m, 2H), 6,87 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C16H13FO3, 273; encontrado, 273.
Ejemplo 11: (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(3-(tr¡fluoromet¡l)est¡r¡l)benzaldehído
Figure imgf000098_0002
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y (E)-4,4,5,5-tetramet¡l-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)est¡r¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano (358 mg, 1,2 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (67 mg, rend¡m¡ento del 22 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 10,99 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 11,6, 2,1 Hz, 1H), 7,55 -7,46 (m, 3H), 7,09 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 16,2 Hz, 1H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C16H10F4O2, 311; encontrado, 311.
Ejemplo 12: 2-(3-form¡l-4-h¡drox¡-5-metox¡fen¡l)-6.7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c1p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato de terc-but¡lo
Figure imgf000098_0003
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (462 mg, 2,0 mmol) y 2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (876 mg, 2,4 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (476 mg, rend¡m¡ento del 61 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,06 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,50 (s, 9H); IEN-EM m/z [M+Na]+ calc. para C20H23NO5S, 412; encontrado, 412.
Ejemplo 13: clorhidrato de 2-hidroxi-3-metoxi-5-(4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)benzaldehído
Figure imgf000099_0001
El compuesto del título se preparó a partir de Ejemplo 12 obtenido anteriormente, 2-(3-formil-4-hidroxi-5-metoxifenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato de ferc-butilo (97 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se trató con HCl 4 N en dioxano (2,0 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente en un vial de vidrio con tapa sellada herméticamente cerrada (30 ml). Después, se evaporaron completamente los volátiles y se secaron completamente usando un liofilizador para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (48 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 10,44 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 9,48 (s, 2H), 7,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,43 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 6,1 Hz, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C15H15NO3S, 290; encontrado, 290.
Figure imgf000099_0002
Etapa 1: 2-Bromo-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.HCl
Figure imgf000100_0001
Una solución de bromo (0,51 ml, 10,0 mmol) en ácido acético (1 ml) se añadió a una solución de clorhidrato de 4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (1,75 g, 10,0 mmol) en ácido acético (5 ml). La reacción se agitó durante 1,5 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico sat. (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). Los tres extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Se añadió HCl 6 N (gas)/dioxano (10 ml) y la mezcla se concentró al vacío para dar el producto deseado (1,7 g, rendimiento del 67% ) en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM m/z [M+H]+ calc. para CyHaBrNS, 219; encontrado, 219.
Etapa 2: (2-bromo-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)(ciclopropil)metanona
Figure imgf000100_0002
Se añadieron TEA (1,65 ml, 11,9 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,39 ml, 4,3 mmol) sucesivamente a una solución de 2-bromo-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.HCl (1 g, 3,95 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=5:1 a 1:1) para dar el producto deseado (0,97 g, rendimiento del 86 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C-nH-^BrNOS, 287; encontrado, 287.
Etapa 3: 2-Hidroxi-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído
Figure imgf000100_0003
Una mezcla de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (1,15 g, 5,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,4 g, 5,5 mmol), acetato potásico (1,5 g, 15,0 mmol) y PdCh(dppf) (0,4 g, 0,5 mmol) en dioxano (30 ml) se calentó a 110 °C durante 4 h. La reacción se interrumpió con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=10:1 a 5:1) para dar el producto deseado (310 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN-1H (CDCh, 400 MHz) 8 11,37 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
Etapa 4: Una mezcla de 2-Hidroxi-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído (50 mg, 0,18 mmol), (2-bromo-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)(ciclopropil)metanona (51 mg, 0,18 mmol), Na2CO3 (96 mg, 0,9 mmol) y Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,01 mmol) en Dm F (2 ml) y H2O (2 ml) se agitó a 95 °C durante 2 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado (13 mg, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 11,07 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,74 (m, 2H), 3,98 (s, 5H), 2,93 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,84 (m, 2H); CL-EM m/z [M-H]- calc. para C19H19NO4S, 356; encontrado, 356.
Figure imgf000101_0001
Se añadieron TEA (1,65 ml, 11,9 mmol) y cloruro de acetilo (0,35 ml, 4,3 mmol) sucesivamente a una solución de clorhidrato de 2-bromo-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (1 g, 3,95 mmol) preparado como en el Ejemplo 14, en THF (10 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=5:1 a 1:1) para dar el producto deseado (0,93 g, rendimiento del 91 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para CgH-iüBrNOS, 261; encontrado, 261.
Etapa 2: Una mezcla de 1-(2-Bromo-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)etanona (259 mg, 1,0 mmol), 2-hidroxi-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído (278 mg, 1,0 mmol) preparado como en el Ejemplo 14, Na2CO3 (530 mg, 5,0 mmol) y Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) en DMF (10 ml) y H2O (10 ml) se agitó a 95 °C durante 2 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado (52 mg, rendimiento del 16 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 11,07 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,19 (m, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C17H17NO4S, 332; encontrado, 332.
Ejemplo 16: 5-(5-(2-fluoroet¡l)-4.5.6.7-tetrah¡drot¡eno[3.2-c1p¡rid¡n-2-¡l)-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído
Figure imgf000101_0002
Etapa 1: 2-Bromo-5-(2-fluoroetil)-4.5.6.7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡na
Figure imgf000101_0003
Se añadieron KOH (1,1 g, 19,75 mmol) y 1-bromo-2-fluoroetano (4,98 g, 39,5 mmol) a una solución de clorhidrato de 2-bromo-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (1 g, 3,95 mmol) preparado como en el Ejemplo 14, en MeOH (40 ml). La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (100 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=20:1 a 10:1) para dar el producto deseado (0,88 g, rendimiento del 85%). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 66,68 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,80-2,94 (m, 6H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para CgHuBrFNS, 265; encontrado, 265.
Etapa 2: 3-Metoxi-2-(4-metoxibenciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído
Figure imgf000102_0001
Se añadió PMB-Cl (0,54 ml, 4,0 mmol) a una mezcla de 2-hidroxi-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído (532 mg, 2,0 mmol) preparado como en el Ejemplo 14 y carbonato potásico (552 mg, 4,0 mmol) en DMF (10 ml). La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=20:1 a 10:1) para dar el producto deseado (0,63 g, rendimiento del 82 %).
Etapa 3: 5-(5-(2-fluoroetil)-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3-metoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)benzaldehído
Figure imgf000102_0002
Una mezcla de 2-bromo-5-(2-fluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (263 mg, 1,0 mmol), 3-metoxi-2-(4-metoxibenciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído (398 mg, 1,0 mmol), Na2CO3 (320 mg, 3,0 mmol) y Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) en DMF (10 ml) y H2O (10 ml) se agitó a 95 °C durante 2 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado (160 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 610,20 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,93 (m, 6H).
Etapa_____ 4: Se disolvió 5-(5-(2-fluoroetil)-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3-metoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)benzaldehído (160 mg, 0,36 mmol) en DCM (2 ml) y se añadió TFA (1 ml). La reacción se agitó durante 30 min. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en bicarbonato sódico sat. (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado (88 mg, rendimiento del 75 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 611,10 (a, 1 H), 9,94 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,00 (m, 6H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C17H18FNO3S, 336; encontrado, 336.
Figure imgf000103_0001
Se añadieron TEA (4,77 ml, 34,3 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (1,14 ml, 12,6 mmol) sucesivamente a una solución de clorhidrato de 4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (2 g, 11,4 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=5:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (2,2 g, rendimiento del 93 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C11H13NOS, 208; encontrado, 208.
Etapa 2: 5-(ciclopropilmetil)-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
Figure imgf000103_0002
Se añadió LAH (700 mg, 18,4 mmol) a una solución de ciclopropil(6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)metanona (1 g, 4,8 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. La reacción se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=100 :1 a 20 :1 ) para dar el producto deseado (0,64 g, rendimiento del 69 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C11H15NS, 194; encontrado, 194.
Etapa 3: 2-Bromo-5-(ciclopropilmetil)-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
Figure imgf000103_0003
Se añadió bromo (0,13 ml, 2,59 mmol) a una solución del compuesto 2 (500 mg, 2,59 mmol) en DMF/agua (6 ml/12 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 30 min a 0 °C. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico sat. (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). Los tres extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=100:1 a 30:1) para dar el producto deseado (0,41 g, rendimiento del 58 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C-nH-MBrNS, 272; encontrado, 272.
Etapa 4: 5-(5-(ciclopropilmetil)-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3-metoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)benzaldehído
Figure imgf000104_0001
Una mezcla de 2-bromo-5-(cidopropilmetil)-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (271 mg, 1,0 mmol), 3-metoxi-2-(4-metoxibenciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído (398 mg, 1,0 mmol) preparado como en el Ejemplo 16, Na2CÜ3 (320 mg, 3,0 mmol) y Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) en DMF (10 ml) y H2O (10 ml) se agitó a 95 °C durante 2 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado (90 mg, rendimiento del 19 %).
Etapa 5: Se disolvió 5-(5-(ciclopropilmetil)-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c1piridin-2-il)-3-metoxi-2-((4-metoxibenzil)oxi)benzaldehído (90 mg, 0,19 mmol) en DCM (2 ml) y se añadió TFA (1 ml). La reacción se agitó durante 30 min. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en bicarbonato sódico sat. (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado (57 mg, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,31 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 1,09 (m, 1H), 0,61 (m, 2H), 0,29 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H21NO3S, 344; encontrado, 344.
Ejemplo 18: 3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(5-met¡l-4.5.6.7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)benzaldehído
Figure imgf000104_0002
Etapa 1: 2-Bromo-5-met¡l-4.5.6.7-tetrah¡drotieno[3,2-c]p¡r¡d¡na
Figure imgf000104_0003
Una mezcla de una solución acuosa de formaldehído (3,93 ml, 39,5 mmol, concentración al 37 %), ácido acético (2 ml), clorhidrato de 2-bromo-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (1 g, 3,95 mmol), preparado como en el Ejemplo 14 y NaBH3CN (0,50 g, 79,0 mmol) en MeOH (12 ml) se agitó durante una noche a ta. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo/diclorometano=20:1:1 a 5:1:1) dio el producto deseado (0,32 g, rendimiento del 35 %). CL-e M m/z [M+H]+ calc. para C8H-i0BrNS, 232; encontrado, 232.
Etapa 2: 5-Bromo-3-fluoro-2-(4-metoxibenciloxi)benzaldehído
CHO
OPMB
Br jCC
Se añadió PMB-Cl (1,79 g, 11,5 mmol) a una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (1 g, 4,6 mmol) y carbonato potásico (1,9 g, 13,8 mmol) en DMF (10 ml). La reacción se agitó durante 3 h a ta. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=100:1 a 20:1) dio el producto deseado (1,37 g, rendimiento del 88 %).
Etapa 3: 3-Fluoro-2-(4-metoxibenciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído
Figure imgf000105_0001
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-2-(4-metoxibenciloxi)benzaldehído (1,37 g, 4,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,1 g, 4,5 mmol), acetato potásico (1,2 g, 12,3 mmol) y PdCh(dppf) (0,3 g, 0,4 mmol) en dioxano (30 ml) se calentó a 110 °C durante 4 h. La reacción se interrumpió con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=10:1 a 5:1) dio el producto deseado (1,14 g, rendimiento del 73 %).
Etapa 4: Una mezcla de 2-bromo-5-metil-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (84 mg, 0,36 mmol), 3-fluoro-2-(4-metoxibenciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído (140 mg, 0,36 mmol), Na2CO3 (192 mg, 1,81 mmol) y Pd(PPh3)4 (21 mg, 0,02 mmol) en DMF (7 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 95 °C durante 2 h en atmósfera de N2. El PMB se separó durante la reacción. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado (15 mg, rendimiento del 10 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 610,28 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 12,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,88 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C15H14FNO2S, 292; encontrado, 292.
Ejemplo 19: 5-(5-ace¡yl-4.5.6.7-tetrah¡drot¡eno[3.2-c1p¡rid¡n-2-¡l)-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído
Figure imgf000105_0002
Una mezcla de 1-(2-bromo-6,7-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]pir¡d¡n-5(4H)-¡l)etanona (67 mg, 0,26 mmol), preparada como en el Ejemplo 15, 3-fluoro-2-(4-metoxibenciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehído (100 mg, 0,26 mmol), preparado como en el Ejemplo 18, Na2CO3(137 mg, 1,30 mmol) y Pd(PPh3)4(15 mg, 0,01 mmol) en DMF (5 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 95 °C durante 2 h en atmósfera de N2. El PMB se separó durante la reacción. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (30 mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado (39 mg, rendimiento del 47 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 6 11,12 (a, 1H), 10,30 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 12,0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,76-2,88 (m, 2H), 2,08-2,11 (m, 3H); CL-EM m/z [M-H]- calc. para C16H14FNO3S, 318; encontrado, 318.
Ejemplo 20: 2-h¡drox¡-5-í5-¡soprop¡l-4.5.6.7-tetrah¡drot¡enor3.2-c1p¡rid¡n-2-¡l)-3-metox¡benzaldehído
Figure imgf000106_0001
Etapa 1: 2-Bromo-5-¡soprop¡l-4.5.6.7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡na
Figure imgf000106_0002
Se añad¡eron acetona (1.83 g. 31.6 mmol) y ác¡do acét¡co (1.81 ml. 31.6 mmol) a una soluc¡ón de clorh¡drato de 2-bromo-4.5.6.7-tetrah¡drot¡eno[3.2-c]p¡r¡d¡na (2 g. 7.9 mmol). preparado como en el Ejemplo 14 y tr¡et¡lam¡na (2.2 ml.
15.8 mmol) en MeOH (20 ml). La reacc¡ón se ag¡tó durante 2o m¡n y se añad¡ó NaBHaCN (2.49 g. 39.5 mmol). Después. la reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a ta. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (30 mlx3). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron. se lavaron con salmuera (20 mlx2). se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo/d¡clorometano=20:1:1 a 5:1:1) d¡o el producto deseado (1.9 g. rend¡m¡ento del 93 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C10H14BrNS. 261; encontrado. 261.
Etapa 2: Una mezcla de 2-bromo-5-¡soprop¡l-4.5.6.7-tetrah¡drot¡eno[3.2-c]p¡r¡d¡na (100 mg. 0.39 mmol). 2-h¡drox¡-3-metox¡-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzaldehído (107 mg. 0.39 mmol). preparado como en el Ejemplo 13. Na2cOa (204 mg. 1.96 mmol) y Pd(PPh3)4 (22 mg. 0.02 mmol) en DMF (3 ml) y H2O (2 ml) se ag¡tó a 95 °C durante 2 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (30 mlx3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC prep. para proporc¡onar el producto deseado (23 mg. rend¡m¡ento del 18 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (DMSO-Ó6, 400 m Hz ) 8 10.29 (s. 1H). 7.41 (s.
1H). 7.32 (s. 1H). 7.18 (s. 1H). 3.92 (s. 3H). 3.50 (m. 4H). 2.89 (m. 1H). 2.76 (m. 4H). 1.06 (d. J = 6.4 Hz. 6H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C18H21NO3S. 332; encontrado. 332.
Ejemplo 21: (E)-2-h¡drox¡-5-(2-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)v¡n¡l)benzaldehído
Figure imgf000106_0003
En un v¡al de v¡dr¡o como tapa sellada hermét¡camente de 30 ml. se d¡solv¡eron 5-bromo-2-h¡drox¡benzaldehído (201 mg. 1.0 mmol). 2-met¡l-5-v¡n¡lp¡r¡d¡na (119 mg. 1.0 mmol). 1.3-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)propano (dppp) (82.4 mg.
0.2 mmol). tr¡met¡lam¡na (278 mg. 2.0 mmol) en DMF (5.0 ml). después se añad¡ó acetato de palad¡o (22.4 mg.
0.1 mmol) al v¡al. Después se cerró con una tapa sellada hermét¡camente y se cont¡nuó a 95 °C durante 16 horas en una placa de ag¡tac¡ón con un plato que contenía esferas metál¡cas. Después. se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se diluyó con agua (20 ml) y se transfirió en un embudo de decantación usando diclorometano y se extrajo con diclorormetano adicional (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó completamente. El producto en bruto resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a través de hexano-EtOAc (0-100 %)) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (45 mg, rendimiento del 19%). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-dj 6 11,04 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 8,5, 2,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C15H13NO2, 240; encontrado, 240.
Ejemplo 22: (E)-4-fluoro-2-hidrox¡-5-(4-metox¡est¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 55)
Figure imgf000107_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-4-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y ácido (E)-(4-metoxiestiril)borónico (214 mg, 1,2 mmol) como se describe en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (45 mg, rendimiento del 16 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,07 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 6,70 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C6H13FO3, 273; encontrado, 273.
Ejemplo 23: (E)-2-hidroxi-3-metoxi-5-(2-(piridin-2-il)vinil)benzaldehído (Compuesto 56)
Figure imgf000107_0002
El Compuesto 56 se preparó generalmente como se describe en el Esquema 3a. En un vial de vidrio como tapa sellada herméticamente de 30 ml, se suspendieron 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol), 2-vinilpiridina (105 mg, 1,0 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (82 mg, 0,2 mmol) y Et3N (278 ul, 2,0 mmol) en DMF (5 ml). Después, se añadió Pd(OAc)2 (22 mg, 0,1 mmol) al vial de reacción y se cerró con una tapa sellada herméticamente y se continuó a 95 °C durante 16 horas en una placa de agitación con un plato que contenía esferas metálicas. Después, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporaron los volátiles y se transfirieron en un embudo de decantación usando diclorometano. Se acidificó la capa acuosa con ácido cítrico al 10 % a pH~5 y se extrajo con más cantidad de diclorometano (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El producto en bruto resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a través de hexano-EtOAc (0-100 %)) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (36 mg, rendimiento del 13 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,17 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 14,3, 5,9 Hz, 3H), 7,17 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C15H13NO3, 256; encontrado, 256.
Ejemplo 24: (E)-2-h¡drox¡-5-(2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)vin¡l)benzaldehído (Compuesto 57)
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (201 mg, 1,0 mmol) y (2-vinilpiridina (105 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 23 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (37 mg, rendimiento del 16 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,07 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,71-8,53 (m, 1H), 7,88 - 7,75 (m, 2H), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,68 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,09 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C14H11NO2, 226; encontrado, 226.
Ejemplo 25: (E)-2-h¡drox¡-3-metoxi-5-(2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)v¡n¡l)benzaldehído (Compuesto 58)
Figure imgf000108_0002
El Compuesto 56 se preparó generalmente como se describe en el Esquema 3a. En un vial de vidrio como tapa sellada herméticamente de 30 ml, se suspendieron 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol), 4-vinilpiridina (105 mg, 1,0 mmol), 1,3-bis(difen¡lfosf¡no)propano (dppp) (82 mg, 0,2 mmol) y K2CO3 (414 mg, 3,0 mmol) en DMF-H2O (3:1) (10 ml). Después, se añadió Pd(OAc)2 (22 mg, 0,1 mmol) al vial de reacción y se cerró con una tapa sellada herméticamente y se continuó a 95 °C durante 5 horas en una placa de agitación con un plato que contenía esferas metálicas. Después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se transfirió en un embudo de decantación usando acetato de etilo. Se acidificó la capa acuosa con ácido cítrico al 10 % a pH~5 y se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El producto en bruto resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a través de hexano-EtOAc (0-100 %)) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (58 mg, rendimiento del 23%). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,18 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,38 -7,35 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C15H13NO3, 256; encontrado, 256.
Figure imgf000109_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 2-metil-5-vinilpiridina (119 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (100 mg, rendimiento del 37 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,12 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C16H15NO3, 270; encontrado, 270.
Ejemplo 27: (E)-4-(3-form¡l-4-h¡drox¡-5-metoxiest¡r¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (Compuesto 60)
Figure imgf000109_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 4-vinilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (211 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 23 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (58 mg, rendimiento del 16 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,01 (s, 1H), 10,11 -9,77 (m, 1H), 7,16 -7,05 (m, 2H), 6,34 (dd, J = 15,9, 1,3 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 16,0, 6,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,77 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 2,29 (m, 1H), 1,76 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,39 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H27NO5, 362; encontrado, 362.
Ejemplo 28: (E)-3-fluoro-2-h¡droxi-5-(2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)v¡n¡l)benzaldehído (Compuesto 61)
Figure imgf000109_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 2-vinilpiridina (105 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (70 mg, rendimiento del 29 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 10,97 (s, 1H), 9,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 7,06 (d, J = 15,9 Hz, 1H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C14H10FNO2, 244; encontrado, 244.
Ejemplo 29: (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(2-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)v¡n¡l)benzaldehído (Compuesto 62)
Figure imgf000110_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 2-met¡l-5-v¡n¡lp¡r¡d¡na (119 mg, 1,0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (38 mg, rend¡m¡ento del 15 %) y su sal c¡trato (58 mg). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 9,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 - 8,49 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 11,5, 2,1 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C15H12FNO2, 258; encontrado, 258.
Ejemplo 30: (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)v¡n¡l)benzaldehído (Compuesto 63)
Figure imgf000110_0002
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 4-v¡n¡lp¡r¡d¡na (105 mg, 1,0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color rosa (22 mg, rend¡m¡ento del 9 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C14H10FNO2, 244; encontrado, 244.
Ejemplo 31: (E)-4-(3-fluoro-5-form¡l-4-h¡drox¡est¡r¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Compuesto 64)
Figure imgf000110_0003
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 4-v¡n¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (211 mg, 1,0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (48 mg, rend¡m¡ento del 14 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 10,88 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 9,92 (dd, J = 12,6, 1,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,29 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 15,9, 6,8 Hz, 1H), 4,39 - 4,01 (m, 2H), 2,78 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,29 (ct, J = 7,3, 3,5 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 13,4, 3,7 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 4,4 Hz, 10H), 1,38 (cd, J = 12,5, 4,2 Hz, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H24FNO4, 350; encontrado, 350.
Ejemplo 32: (E)-2-h¡droxi-3-metox¡-5-(2-(naftalen-2-¡l)v¡n¡l)benzaldehído (Compuesto 65)
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (231 mg, 1,0mmol) y 2-v¡n¡lnaftaleno (154 mg, 1,0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (54 mg, rend¡m¡ento del 18 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,12 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,90 - 7,79 (m, 4H), 7,73 (dd, J = 8 ,6 , 1,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 4,02 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H16O3, 305; encontrado, 305.
Ejemplo 33: (E)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5-(3-oxo-3-fen¡lprop-1-en-1-¡l)benzaldehído (Compuesto 66 )
Figure imgf000111_0002
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 1-fen¡lprop-2-en-1-ona (132 mg, 1,0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (68 mg, rend¡m¡ento del 24 %). Rm N 1H (499 Mh z , Cloroformo-d) 6 11,35 (s, 1 H), 9,98 (s, 1H), 8,15 - 7,95 (m, 2H), 7,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 7,44 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C17H14O4, 283; encontrado, 283.
Ejemplo 34: (E)-2-h¡drox¡-5-(4-h¡drox¡-3-metox¡est¡r¡l)-3-metox¡benzaldehído (Compuesto 67)
Figure imgf000111_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 2-metoxi-4-vinilfenol (150 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (62 mg, rendimiento del 21 %). RMN 1H (499 MHz, Cloroformo-d) 6 11,06 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,95 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,90 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C17H16O5, 301; encontrado, 301.
Ejemplo 35: (E)-2-h¡drox¡-3-metoxi-5-(3-morfol¡n-3-oxoprop-1-en-1-¡l)benzaldehído (Compuesto 68 )
Figure imgf000112_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 1-morfolinoprop-2-en-1-ona (142 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (165 mg, rendimiento del 21 %). RMN 1H (499 MHz, Cloroformo-d) 6 11,22 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,66 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,74 (dd, J = 4,0, 2,1 Hz, 8H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C15H17NO5, 292; encontrado, 292.
Ejemplo 36: (E)-5-(2-([1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)v¡n¡l)-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (Compuesto 69)
Figure imgf000112_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 4-vinil-1,1'-bifenilo (180 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (62 mg, rendimiento del 19 %). RMN 1H (499 Mh z , Cloroformo-d) 6 11, 11 (s, 1 H), 9,97 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 4H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,32 (c, J = 2,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C22H18O3, 331; encontrado, 331.
Ejemplo 37: (E)-5-(2-([1.1'-b¡fen¡ll-4-¡l)v¡n¡l)-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (Compuesto 70)
Figure imgf000113_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (219 mg, 1.0 mmol) y 4-v¡n¡l-1,1'-b¡fen¡lo (180 mg. 1.0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (18 mg. rend¡m¡ento del 6 %). RMN 1H (499 MHz. Cloroformo-d) 6 10,95 (s. 1H). 9.97 (d. J = 1.8 Hz. 1H). 7.63 (d. J = 8.1 Hz. 4H). 7.60 - 7.55 (m. 3H). 7.50 - 7.48 (m. 1H). 7.46 (t. J = 7.7 Hz. 2H). 7.36 (t. J = 7.4 Hz. 1H). 7.06 (s. 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C21H15FO2.319; encontrado. 319.
Ejemplo 38: 5-(2-(2.3-d¡h¡drobenzo[bl[1.4ld¡ox¡n-6-¡l)v¡n¡l)-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (Compuesto 71)
Figure imgf000113_0002
Etapa 1: Síntes¡s de 6-v¡n¡l-2.3-d¡h¡drobenzo[bl[1.4ld¡ox¡na
Figure imgf000113_0003
Generalmente. el ¡ntermed¡o 6-v¡n¡l-2.3-d¡h¡drobenzo[bl[1.4ld¡ox¡na se preparó como se descr¡be en el Esquema 4. En un matraz de fondo redondo de 250 ml equ¡pado con un embudo de ad¡c¡ón en una atmósfera de argón. se suspend¡ó bromuro de met¡ltr¡fen¡lfosfon¡o (7.14 g. 20 mmol) en tetrah¡drofurano (40 ml) a 0 °C en un baño de h¡elo. Después. se añad¡ó una soluc¡ón de n-BuL¡ (soluc¡ón 2.0 M en THF) a la mezcla de reacc¡ón usando una jer¡nga y se cont¡nuó ag¡tando durante 15 m¡n ad¡c¡onales. Después. se añad¡ó gota a gota 2.3-d¡h¡droben-zo[bl[1.4ld¡ox¡no-6-carbaldehído (1.64 g. 10 mmol) en 10 ml de THF gota usando un embudo de ad¡c¡ón. Se cont¡nuó la reacc¡ón durante 8 horas. después se añad¡ó NH4Cl ac. saturado a la mezcla de reacc¡ón a 0 °C y se extrajo en EtOAc (2 x 75 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co y se evaporó. El producto en bruto resultante se pur¡f¡có usando cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (hexano a través de hexano-EtOAc (0-100 %)) para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro (1.32 g. rend¡m¡ento del 81 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C10H10O2. 163; encontrado. 163.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (231 mg. 1.0 mmol) y 6-v¡n¡l-2.3-d¡h¡drobenzo[bl[1.4ld¡ox¡na obten¡da anter¡ormente (162 mg. 1.0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (71 mg, rendimiento del 23%). RMN 1H (499 MHz, Cloroformo-d) 6 11,07 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,26 -7,22 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H), 3,98 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C18H16O5, 313; encontrado, 313.
Ejemplo 39: (E)-5-(2-(2.3-d¡h¡drobenzo[b1[1.41d¡ox¡n-6-¡l)vin¡l)-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (Compuesto 72)
Figure imgf000114_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 6-vinil-2,3-dih¡drobenzo[b][1,4]d¡oxina (162 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (62 mg, rendimiento del 21 %). RMN 1H (499 MHz, Cloroformo-d) 6 10,91 (s, 1H), 9,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C17H13FO4, 301; encontrado, 301.
Ejemplo 40: (E)-2-h¡drox¡-3-metoxi-5-(4-morfol¡noest¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 73)
Figure imgf000114_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-(4-vin¡lfen¡l)morfol¡na
Figure imgf000114_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 4-morfolinobenzaldehído (1,912 g, 10 mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (7,14 g, 20 mmol) usando un procedimiento similar al mencionado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (1,32 g, rendimiento del 70 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C12H15NO, 190; encontrado, 190.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 4-(4-vinilfenil)morfolina (189 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (92 mg, rendimiento del 27 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 8 11,05 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,96 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,92 - 3,73 (m, 4H), 3,32 - 3,06 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H21NO4, 340; encontrado, 340.
Ejemplo 41: (Z)-2-h¡drox¡-3-metoxi-5-(4-morfol¡noest¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 74)
Figure imgf000115_0001
Una mezcla de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (693 mg, 3,0 mmol), 4-(4-vinilfenil)morfolina (567 mg, 3,0 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (247 mg, 0,6 mmol), polvo de K2CO3 (1,24 g, 9,0 mmol) y acetato de paladio (67 mg, 0,3 mmol) en DMF-agua (3:1) (12 ml) se calentó durante una noche a 85 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=100 :1 a 10 :1 ) para dar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (27 mg, rendimiento del 3 %). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 511,16 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,12-7,15 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,90 (m, 7H), 3,23 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H21NO4, 340; encontrado, 340.
Ejemplo 42: (E)-3-fluoro-2-h¡droxi-5-(4-morfol¡noest¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 75)
Figure imgf000115_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 4-(4-vinilfenil)morfolina (189 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (63 mg, rendimiento del 19 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 8 10,89 (s, 1H), 9,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,9, 2,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 3H), 6,95 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,96 - 3,74 (m, 4H), 3,21 (dd, J = 5,7, 3,9 Hz, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H18FNO3, 328; encontrado, 328.
Ejemplo 43: (Z)-3-fluoro-2-h¡droxi-5-(4-morfol¡noest¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 76)
Figure imgf000115_0003
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (1,73 g, 7,95 mmol), 4-(4-vinilfenil)morfolina (500 mg, 2,65 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (218 mg, 0,53 mmol), polvo de K2CO3 (1,1 g, 7,95 mmol) y acetato de paladio (59 mg, 0,27 mmol) en DMF-agua (10 ml:3 ml) se calentó durante una noche a 90 °C. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=100:1 a 30:1) y HPLC prep. para dar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (15 mg, rendimiento del 2 %). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 510,97 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,23 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H18FNO3, 328; encontrado, 328.
Ejemplo 44: (E)-2-h¡drox¡-3-metoxi-5-(3-morfol¡noest¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 77)
Figure imgf000116_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-(3-vin¡lfen¡l)morfol¡na
Figure imgf000116_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 3-morfolinobenzaldehído (1,912 g, 10 mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (7,14 g, 20 mmol) usando un procedimiento similar al mencionado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un aceite incoloro (1,26 g, rendimiento del 67%). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C12H15NO, 190; encontrado, 190.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 4-(3-vinilfenil)morfolina (189 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (98 mg, rendimiento del 29 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,09 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 3H), 7,09 - 7,02 (m, 3H), 6,98 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,28 - 3,08 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H21NO4, 340; encontrado, 340.
Ejemplo 45: (E)-3-fluoro-2-h¡droxi-5-(3-morfol¡noest¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 78)
Figure imgf000116_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (219 mg, 1,0mmol) y 4-(3-vinilfenil)morfolina (189 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (56 mg, rendimiento del 17 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 10,94 (s, 1H), 9,96 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 11,7, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,08 - 3,76 (m, 4H), 3,30 - 3,05 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H18FNO3, 328; encontrado, 328.
Ejemplo 46: (E)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5-(3-(pirrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 79)
Figure imgf000117_0001
Etapa 1: Síntesis de 1-(3-vin¡lfen¡l)p¡rrol¡d¡na
Figure imgf000117_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(pirrolidin-1-il)benzaldehído (1,75 g, 10 mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (7,14 g, 20 mmol) usando un procedimiento similar al mencionado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un aceite incoloro (1,25 g, rendimiento del 72%). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C12H15N, 174; encontrado, 174.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 1-(3-vin¡lfen¡l)p¡rrol¡d¡na (173 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (62 mg, rendimiento del 29 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,08 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,41 -3,20 (m, 4H), 2,09 - 1,90 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H21NO3, 324; encontrado, 324.
Ejemplo 47: (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(3-(pirrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 80)
Figure imgf000117_0003
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 1-(3-vin¡lfen¡l)p¡rrol¡d¡na (173 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (48 mg, rendimiento del 15 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 10,92 (s, 1H), 9,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 11,9, 2,1 Hz, 1H), 7,48 -7,42 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 3,53 - 3,12 (m, 4H), 2,18 - 1,85 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H18FNO2, 312; encontrado, 312.
Ejemplo 48: (E)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5-(4-(pirrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 81)
Figure imgf000118_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído (1,75 g, 10mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (7,14 g, 20 mmol) usando un procedimiento similar al mencionado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un aceite incoloro (1,38 g, rendimiento del 80%). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C12H15N, 174; encontrado, 174.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 1-(4-vinilfenil)pirrolidina (173 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (42 mg, rendimiento del 13 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,02 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 7,46 -7,30 (m, 2H), 7,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,64 -6,48 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,38 -3,23 (m, 4H), 2,12 -1,88 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H21NO3, 324; encontrado, 324.
Ejem plo 49: (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (Com puesto 82)
Figure imgf000119_0001
Ejemplo 49a - Ruta de síntes¡s (a):
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (219 mg, 1,0mmol) y 1-(4-v¡n¡lfen¡l)p¡rrol¡d¡na (173 mg, 1,0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo rosáceo (38 mg, rend¡m¡ento del 12 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 10,84 (s, 1H), 9,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 12,0, 2,1 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 3H), 6,94 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,59 -6,52 (m, 2H), 3,35 -3,29 (m, 4H), 2,05 -2,00 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H18FNO2, 312; encontrado, 312.
Ejemplo 49b - Ruta de síntes¡s (b):
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (4,36 g, 20,0 mmol), 1-(4-v¡n¡lfen¡l)p¡rrol¡d¡na (3,46 g, 20,0 mmol), 1,3-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)propano (dppp) (1,65 g, 4,0 mmol), polvo de K2CO3 (8,28 g, 60,0 mmol) y acetato de palad¡o (448 mg, 2,0 mmol) en DMF-agua (50 ml: 17 ml)se calentó durante una noche a 90 °C. La mezcla se enfr¡ó a ta, se d¡luyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (200 mlx3). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se lavaron con salmuera (100 mlx2), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo=200:1 a 100:1) y HPLC prep. para dar el producto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (816 mg, rend¡m¡ento del 13 %). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 510,87 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,51 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,94 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,68 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,06 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H18FNO2, 312; encontrado, 312.
Ejemplo 49c - Síntes¡s de clorh¡drato de (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (sal clorh¡drato del Compuesto 82)
Figure imgf000119_0002
El compuesto del título se preparó tratando (E)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (623 mg, 2,0 mmol) (del Ejemplo 49b anter¡or) con HCl 4 N d¡oxano (1,0 ml) después de d¡solver en d¡clorometano (25 ml) a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón de color amar¡llo se conv¡rt¡ó en un prec¡p¡tado de color rosa claro. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 5 m¡n ad¡c¡onales, después se f¡ltró y se recog¡ó el prec¡p¡tado para obtener el producto deseado como un sól¡do de color rosa claro (rend¡m¡ento del 100 %).
Figure imgf000120_0001
La mancha superior en bruto en la TLC (del Ejemplo 49b anterior) se recogió y se volvió a purificar por TLC prep. para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (74 mg, rendimiento del 1 %). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5 10,97 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,70 (a, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,38 (m, 4H), 2,07 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H18FNO2, 312; encontrado, 312.
Ejemplo 51: (Z)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5-(4-(pirrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 84)
Figure imgf000120_0002
Una mezcla de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (1,44 g, 6,24 mmol), 1-(4-vinilfenil)pirrolidina (900 mg, 5,20 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (429 mg, 1,04 mmol), polvo de K2CO3 (2,15 g, 15,6 mmol) y acetato de paladio (117 mg, 0,52 mmol) en DMF-agua (3:1) (12 ml) se calentó durante una noche a 90 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=200:1 a 150:1) y TLC prep. para dar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (25 mg, rendimiento del 1 %). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5 11,16 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,08-7,25 (m, 4H), 6,69 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,38 (m, 4H), 2,07 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H21NO3, 324; encontrado, 324.
Ejemplo 52: (E)-2-h¡drox¡-6-metox¡-4-(4-(pirrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 85)
Figure imgf000120_0003
Etapa 1: 4-brom o-2-hidrox¡-6-m etox¡benzaldehído
Figure imgf000121_0001
Una solución de 4-bromo-2,6-dimetoxibenzaldehído (10 g, 40,8 mmol) y yoduro sódico (12,2 g, 81,6 mmol) en MeCN/DCM (50 ml, 1:1) se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente AlCh (10,8 g, 81,6 mmol). La reacción se agitó a ta durante 5 h y la TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en cloruro de amonio sat. y se extrajo con acetato de etilo (100 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo =300:1 a 200:1) para dar el producto deseado y su compuesto de sustitución de yodo (6,3 g, rendimiento del 67 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para CaHyBrOa y C8H7IO3, 232 and 278; encontrado, 232 y 278.
Etapa 2: Una mezcla del 4-bromo-2-hidroxi-6-metoxibenzaldehído obtenido anteriormente (300 mg, 0,93 mmol), 1-(4-vinilfeniOpirrolidina (254 mg, 0,93 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,009 mmol), 1,3-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)propano (DPPP) (15,3 mg, 0,037 mmol) en dioxano (8 ml) se agitó durante 10 min a ta en una atmósfera protectora de nitrógeno. Después, se añadió ácido fórmico (0,08 ml). La reacción se calentó durante una noche a 80 °C en una atmósfera protectora de nitrógeno. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=100:1 a 10:1) para dar el producto del título en forma de un sólido de color naranja (145 mg, rendimiento del 48 %). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 512,07 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 2,21 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H21NO3, 324; encontrado, 324.
Ejemplo 53: (E)-2-fluoro-6-h¡drox¡-4-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 86)
Figure imgf000121_0002
Una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzaldehído (200 mg, 0,91 mmol), 1-(4-v¡n¡lfen¡l)p¡rrol¡d¡na (249 mg, 0,91 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0,007 mmol), 1,3-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)propano (dppp) (10,7 mg, 0,026 mmol) en dioxano (5 ml) se agitó durante 10 min a ta en una atmósfera protectora de nitrógeno. Después, se añadió ácido fórmico (0,05 ml). La reacción se calentó durante una noche a 80 °C en una atmósfera protectora de nitrógeno. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=100 :1 a 10 :1 ) para dar el producto del título en forma de un sólido de color pardo (77 mg, rendimiento del 38 %). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5; 11,57 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12-7,20 (m, 3H), 6,76-6,90 (m, 3H), 3,53 (m, 4H), 2,20 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H18FNO2, 312; encontrado, 312.
Ejem plo 54: (E)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5-(4-(2-metox¡etox¡)est¡r¡l)benzaldehído (Com puesto 87)
Figure imgf000122_0001
Etapa 1: 1-(2-metox¡etox¡)-4-v¡n¡lbenceno
Figure imgf000122_0002
El compuesto del título se preparó a part¡r de 4-(2-metox¡etox¡)benzaldehído (1,80 g, 10mmol) y bromuro de met¡ltr¡fen¡lfosfon¡o (7,14 g, 20 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al menc¡onado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un ace¡te ¡ncoloro (0,93 g, rend¡m¡ento del 22 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C11H14O2, 179; encontrado, 179.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (231 mg, 1,0 mmol)
y 1-(2-metox¡etox¡)-4-v¡n¡lbenceno (178 mg, 1,0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (72 mg, rend¡m¡ento del 22 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 8 11,06 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,46 -7,40 (m, 2H), 7,29 -7,23 (m, 2H), 6,96 (d, J = 16,9 Hz, 2H), 6,93 (s, 2H), 4,15 (dd, J = 5,6, 3,8 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,84 - 3,68 (m, 2H), 3,46 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H20O5, 329; encontrado, 329.
Ejemplo 55: (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-(2-metox¡etox¡)est¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 88)
Figure imgf000122_0003
El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 1-(2-metox¡etox¡)-4-v¡n¡lbenceno (178 mg, 1,0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (68 mg, rend¡m¡ento del 22 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 8 10,90 (s, 1H), 9,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 3H), 6,96 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,87 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,23 - 4,07 (m, 2H), 3,81 - 3,69 (m, 2H), 3,47 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C18H17FO4, 317; encontrado, 317.
Ejemplo 56: (E)-5-(4-(1H-p¡razol-1-¡l)est¡r¡l)-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (Compuesto 89)
Figure imgf000123_0001
Etapa 1: 1-(4-v¡n¡lfen¡l)-1H-p¡razol
Figure imgf000123_0002
El compuesto del título se preparó a part¡r de 4-(1H-p¡razol-1-¡l)benzaldehído (1,72 g, 10mmol) y bromuro de met¡ltr¡fen¡lfosfon¡o (7,14 g, 20 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al menc¡onado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un sól¡do de color blanco (1,08 g, rend¡m¡ento del 63 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C11H10N2, 171; encontrado, 171.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 1-(4-v¡n¡lfen¡l)-1H-p¡razol (170 mg, 1,0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (108 mg, rend¡m¡ento del 34 %). Rm N 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 8 11,11 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,07 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H16N2O3, 321; encontrado, 321.
Ejemplo 57: (E)-5-(4-(1H-p¡razol-1-¡l)est¡r¡l)-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (Compuesto 90)
Figure imgf000123_0003
El com puesto del títu lo se preparó a part¡r de 5-brom o-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (219 mg, 1,0 m m ol) y 1-(4-v¡n¡lfen¡l)-1H-p¡razol (170 mg, 1,0 m m ol) como se descr¡be en el E jem plo 25 para dar el com puesto del título en forma de un sól¡do de co lor amar¡llo (78 mg, rend¡m¡ento del 25 %). R m N 1H (500 MHz, C loroform o-d) 8 10,96 (s, 1H), 9,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 3H), 7,50 -7,45 (m, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,49 (t, J = 2,2 Hz, 1H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C18H13FN2O2, 309; encontrado, 309.
Ejemplo 58: (E)-2-h¡drox¡-3-metox¡-5-(2-(quinol¡n-6-¡l)v¡n¡l)benzaldehído (Compuesto 91)
Figure imgf000124_0001
Etapa 1: 6-vinilquinolina
Figure imgf000124_0002
El compuesto del título se preparó a partir de quinolin-6-carbaldehído (1,57 g, 10mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (7,14 g, 20 mmol) usando un procedimiento similar al mencionado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un líquido incoloro (1,28 g, rendimiento del 82 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C11H9N, 156; encontrado, 156.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 6-vinilquinolina (155 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (18 mg, rendimiento del 6 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,14 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 20,9, 8,6 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H); Cl-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H15NO3, 306; encontrado, 306.
Ejemplo 59: (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(2-(quinol¡n-6-¡l)v¡n¡l)benzaldehído (Compuesto 92)
Figure imgf000124_0003
El com puesto del títu lo se preparó a partir de 5-brom o-3-fluoro-2-h idroxibenzaldehído (219 mg, 1,0 m m ol) y 6-vin ilqu ino lina (155 mg, 1,0 m m ol) como se describe en el E jem plo 25 para dar el com puesto del títu lo en form a de un sólido de co lor am arillo (52 mg, rendim iento del 18 %). R m N 1H (500 M h z , C loroform o-d) 6 10,99 (s, 1H), 9,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 11,6, 2,1 Hz, 1H), 7,56 -7,49 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3; 4,3 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C18H12FNO2, 294; encontrado, 294.
Ejemplo 60: (E)-6-(3-form¡l-4-h¡drox¡-5-metox¡est¡r¡l)-3.4-d¡hidroqu¡nol¡n-1(2H)-carbox¡lato de tere-butilo (Compuesto 93)
Figure imgf000125_0001
Etapa 1: 6-v¡n¡l-3.4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-carbox¡lato de tere-but¡lo
Figure imgf000125_0002
El compuesto del título se preparó a part¡r de 6-form¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-carbox¡lato de tere-but¡lo (0,91 g, 3,5 mmol) y bromuro de met¡ltr¡fen¡lfosfon¡o (2,5 g, 7 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al menc¡onado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un sól¡do de color blanco (0,68 g, rend¡m¡ento del 75 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C16H21NO2, 260; encontrado, 260.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 6-v¡n¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-carbox¡lato de tere-but¡lo (259 mg, 1,0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (148 mg, rend¡m¡ento del 36 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 611,07 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 2H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,81 -3,65 (m, 2H), 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 6,4 Hz, 2H), 1,54 (s, 9H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C24H27NO5, 410; encontrado, 410.
Ejemplo 61: (E)-6-(3-fluoro-5-form¡l-4-h¡drox¡est¡r¡l)-3.4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (Compuesto 94)
Figure imgf000125_0003
El com puesto del título se preparó a part¡r de 5-brom o-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 6-v¡n¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-1(2H)-carbox¡lato (259 mg, 1,0 m m ol) como se descr¡be en el E jem plo 25 para dar el com puesto del títu lo en form a de un sól¡do de co lor amar¡llo (28 mg, rend¡m¡ento del 7 %). RMN 1H (500 MHz, C loroform o-d) 6 10,91 (s, 1H), 9,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 11,8; 2,1 Hz, 1H), 7,45 -7,41 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 3,81 - 3,57 (m, 2H), 2,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 6,4 Hz, 2H), 1,54 (s, 9H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C23H24FNO4, 398; encontrado, 398.
Ejemplo 62: (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(2-(1-met¡l-1.2.3.4-tetrah¡droquinol¡n-6-¡l)v¡n¡l)benzaldehído (Compuesto 95)
Figure imgf000126_0001
Etapa 1: 1-met¡l-6-v¡n¡l-1,2.3.4-tetrah¡droqu¡nol¡na
Figure imgf000126_0002
El compuesto del título se preparó a part¡r de 1-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-carbaldehído (1,75 g, 10mmol) y bromuro de met¡ltr¡fen¡lfosfon¡o (7,14 g, 20 mmol) usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al menc¡onado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un líqu¡do de color pardo (1,01 g, rend¡m¡ento del 58 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C12H15N, 174; encontrado, 174.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a part¡r de 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 1-met¡l-6-v¡n¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡na (173 mg, 1,0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color rojo (25 mg, rend¡m¡ento del 8 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformod) 6 10,84 (s, 1H), 9,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 12,0, 2,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,35 - 3,17 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,79 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,08 - 1,82 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H18FNO2, 312; encontrado, 312.
Ejemplo 63: (E)-5-(4-(d¡et¡lam¡no)est¡r¡l)-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (Compuesto 96)
Figure imgf000126_0003
Etapa 1: N .N-dietil-4-vinilanilina
Figure imgf000127_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(dietilamino)benzaldehído (1.77 g. 10mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (7.14 g. 20 mmol) usando un procedimiento similar al mencionado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un líquido incoloro (1.72 g. rendimiento del 98 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C12H17N. 176; encontrado. 176.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg. 1.0 mmol) y N.N-dietil-4-vinilanilina (176 mg. 1.0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (48 mg. rendimiento del 15 %). RMN 1H (500 MHz. Cloroformo-d) 6 11.02 (s. 1H).
9.93 (s. 1H). 7.42 -7.34 (m. 2H). 7.26 (s. 1H). 7.23 (d. J = 1.9 Hz. 1H). 6.93 (d. J = 16.2 Hz. 1H). 6.82 (d. J = 16.2 Hz.
1H). 6.71 - 6.49 (m. 2H). 3.98 (s. 3H). 3.39 (c. J = 7.1 Hz. 4H). 1.19 (t. J = 7.0 Hz. 6 H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H23NO3.326; encontrado. 326.
Ejemplo 64: (E)-5-(4-(d¡et¡lam¡no)estir¡l)-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (Compuesto 97)
Figure imgf000127_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (219 mg. 1.0 mmol) y N.N-dietil-4-vinilanilina (176 mg. 1.0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (38 mg. rendimiento del 12 %). RMN 1H (500 Mh z . Cloroformo-d) 6 10.84 (s. 1H). 9.94 (d. J = 1.9 Hz. 1H). 7.50 (dd. J = 12.1; 2.0 Hz. 1H). 7.39 (t. J = 1.4 Hz. 1H). 7.38 -7.33 (m. 2H). 6.92 (d. J = 16.1 Hz. 1H). 6.77 (d. J = 16.2 Hz. 1H). 6.70 - 6.64 (m. 2H). 3.39 (c. J = 7.1 Hz. 4H). 1.19 (t. J = 7.0 Hz. 6 H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H20FNO2.314; encontrado. 314.
Ejemplo 65: (E)-5-(4-(c¡cloprop¡lmetoxi)est¡r¡l)-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (Compuesto 98)
Figure imgf000127_0003
Etapa 1: 1-(c¡cloprop¡lmetoxi)-4-v¡n¡lbenceno
Figure imgf000128_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(ciclopropilmetox¡)benzaldehído (1,76 g, 10mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (7,14 g, 2o mmol) usando un procedimiento similar al mencionado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (1,67 g, rendimiento del 96 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C12H14O, 175; encontrado, 175.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metox¡benzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 1-(ciclopropilmetox¡)-4-v¡n¡lbenceno (175 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (58 mg, rendimiento del 18 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 8 11,06 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 6,96 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,93 - 6,88 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,37 -1,12 (m, 1H), 0,73 -0,56 (m, 2H), 0,36 (dt, J = 6,2, 4,7 Hz, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H20O4, 325; encontrado, 325.
Ejemplo 66 : (E)-5-(4-(c¡cloprop¡lmetoxi)est¡r¡l)-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (Compuesto 99)
Figure imgf000128_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 1-(cicloprop¡lmetoxi)-4-v¡n¡lbenceno (175 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (43 mg, rendimiento del 14 %). r Mn 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 8 10,90 (s, 1H), 9,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,8; 2,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 3H), 6,96 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,92 -6,89 (m, 2H), 6,86 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,29 (dddd, J = 15,1,6,9, 5,1, 2,8 Hz, 1H), 0,78 - 0,57 (m, 2H), 0,37 (dt, J = 6,1,4,6 Hz, 2H): CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H17FO3, 313; encontrado, 313.
Ejemplo 67: (E)-5-(2-(croman-6-¡l)vin¡l)-2-h¡drox¡-3-metox¡benzaldehído (Compuesto 100)
Figure imgf000128_0003
Etapa 1: 6-vin ilcrom ano
Figure imgf000129_0001
El compuesto del título se preparó a partir de cromane-6-carbaldehído (1,62 g, 10mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (7,14 g, 20 mmol) usando un procedimiento similar al mencionado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un aceite incoloro (1,6 g, rendimiento del 100 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C11H12O, 161; encontrado, 161.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 6-vinilcromano (160 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (56 mg, rendimiento del 18 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,05 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39 - 4,14 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,13 - 1,91 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H18O4, 311; encontrado, 311.
Ejemplo 68 : (E)-5-(2-(croman-6-¡l)vin¡l)-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (Compuesto 101)
Figure imgf000129_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 6-vinilcromano (160 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (58 mg, rendimiento del 19 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 10,89 (s, 1H), 9,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 7,43 -7,39 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,36 - 4,07 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,19 -1,85 (m, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C18H15FO3, 299; encontrado, 299.
Figure imgf000130_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(piperidin-1-il)benzaldehído (1,89 g, 10mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (7,14 g, 20 mmol) usando un procedimiento similar al mencionado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un aceite incoloro (1,62 g, rendimiento del 87%). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C13H17N, 188; encontrado, 188.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (231 mg, 1,0 mmol) y 1-(4-vinilfenil)piperidina (188 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (58 mg, rendimiento del 17 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 611,04 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,47 -7,33 (m, 2H), 7,29 -7,22 (m, 2H), 6,95 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,88 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,32 - 3,13 (m, 4H), 1,71 (p, J = 5,6 Hz, 4H), 1,61 (c, J = 8,6, 7,3 Hz, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C21H23NO3, 338; encontrado, 338.
Ejemplo 70: (E)-3-fluoro-2-h¡droxi-5-(4-(p¡per¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 103)
Figure imgf000130_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 1-(4-vinilfenil)piperidina (188 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (42 mg, rendimiento del 13 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 610,87 (s, 1H), 9,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 -7,37 (m, 2H), 6,94 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,83 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 1,72 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 1,61 (c, J = 5,7 Hz, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H2OFNO2, 326; encontrado, 326.
Ejemplo 71: (E)-2-fluoro-6-h¡droxi-4-(4-(p¡per¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (Compuesto 104)
Figure imgf000131_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r de 4-bromo-2-fluoro-6-h¡drox¡benzaldehído (219 mg, 1,0mmol) y 1-(4-v¡n¡lfen¡l)p¡per¡d¡na (188 mg, 1,0 mmol) como se descr¡be en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color naranja (140 mg, rend¡m¡ento del 43 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 611,56 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 7,46 -7,39 (m, 2H), 7,16 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,85 -6,70 (m, 3H), 3,33 -3,14 (m, 4H), 1,70 (h, J = 5,0 Hz, 4H), 1,62 (c, J = 5,6 Hz, 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H20FNO2, 326; encontrado, 326.
Ejemplo 72: (E)-4-(4-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)est¡r¡l)-2-fluoro-6-h¡drox¡benzaldehído (Compuesto 105)
Figure imgf000131_0002
Etapa 1: 1-et¡l-4-(4-v¡n¡lfen¡l)p¡peraz¡na
Figure imgf000131_0003
El compuesto del título se preparó a part¡r de 4-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)benzaldehído (2,18 g, 10 mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (7,14 g, 20 mmol) usando un procedimiento similar al mencionado en la etapa 1 del Ejemplo 38 para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (1,58 g, rendimiento del 73 %). CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C14H20N2 , 217; encontrado, 217.
Etapa 2: El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (219 mg, 1,0 mmol) y 1 -etil-4-(4-vinilfenil)piperazina (217 mg, 1,0 mmol) como se describe en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (198 mg, rendimiento del 56 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 5 11,55 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 7,46 -7,39 (m, 2H), 7,16 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,94-6,88 (m, 2H), 6,82 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 11,7, 1,5 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,70 (t, J =5,0 Hz, 4H), 2,56 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C21H23FN2O2 , 355; encontrado, 355.
Ejemplo 73: (£)-3-(5-(5-(c¡clopropanocarbon¡l)-4.5.6.7-tetrah¡drot¡eno[3.2-c1p¡rid¡n-2-¡l)-2-h¡drox¡-3-metox¡fen¡l)-1-fenilprop-2-en-1-ona (Compuesto 106)
Figure imgf000132_0001
Se añadió KOH (403 mg, 7,2 mmol) a una mezcla de 5-(5-(ciclopropanocarbonil)-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (650 mg, 1,8 mmol) y acetofenona (216 mg, 1,8 mmol) en EtOH/agua (20 ml/7 ml). La reacción se calentó durante una noche a 95 °C. Se retiró etanol al vacío y el residuo se diluyó con agua (20 ml). Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el producto deseado en forma de un sólido de color pardo (73 mg, rendimiento del 9 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 9,75 (a, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,82 (a, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,98-2,15 (m, 1H), 0,77 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C27H25NO4S, 460; encontrado, 460.
Ejemplo 74: (£)-1-(5-(5-(c¡clopropanocarbon¡l)-4.5.6.7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-h¡drox¡-3-metox¡fen¡l)-3-fenilprop-2-en-1-ona (Compuesto 107)
Figure imgf000132_0002
Etapa 1: 1-(5-(5-(ciclopropanocarbonil)-4.5.6.7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-hidroxi-3-metoxifenil)etan-1-ona
Figure imgf000133_0001
Una mezcla de 1-(2-hidroxi-3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)fenil)etanona (300 mg, 1,0mmol), (2-bromo-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)(cidopropil)metanona (342 mg, 1,2mmol), K2CO3 (284 mg 2,1 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (84 mg, 0,1 mmol) en dioxano (20 ml)/agua (6 ml) se agitó durante una noche a 110 °C en atmósfera de N2. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=20:1 a 10:1) para proporcionar el intermedio deseado (213 mg, rendimiento del 56 %).
Etapa 2: Se añadió KOH (120 mg, 2,16 mmol) a una mezcla del intermedio deseado de la Etapa 1 anterior (200 mg, 0,54 mmol) y benzaldehído (57 mg, 0,54 mmol) en EtOH/agua (10 ml/3 ml). La reacción se calentó durante una noche a 95 °C. Se retiró etanol al vacío y el residuo se diluyó con agua (20 ml). Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el producto final deseado en forma de un sólido de color pardo (93 mg, rendimiento del 38 %). RMN 1H (CDCI3 400 MHz) 513,21 (a, 1H), 7,95 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,58-7,69 (m, 4H), 7,46 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,97-4,02 (m, 5H),2,99 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,87 (m 2H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C27H25NO4S, 460; encontrado, 460.
Ejemplo 75: (E)-2-(1.3-d¡oxan-2-¡l)-6-fluoro-4-(4-(pirrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)fenol (Compuesto 108)
Figure imgf000133_0002
Una suspensión de (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldehído (200 mg, 0,64 mmol), ortoformiato de trietilo (105 mg, 0,71 mmol) y Bu4NBr (2 mg, 0,005 mmol) en propano-1,3-diol (5 ml) se agitó durante 3 horas a ta. El disolvente se eliminó al vacío y la torta se purificó por TLC prep. para dar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (90 mg, rendimiento del 38 %). RMN 1H (DMSO-de , 400 MHz) 59,62 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 4H), 6,81­ 6,94 (m, 2H), 6,52 (d, J = 84 Hz, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 1,95 (m, 4H), 1,43 (m, 1H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C22H24FNO3, 370; encontrado, 370.
Ejemplo 76: 2-fluoro-6-((E)-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)¡m¡no)met¡l)-4-((E)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)fenol (Compuesto 109)
Figure imgf000134_0001
El Compuesto 109 se preparó generalmente como se descr¡be en el Esquema 6 a. Se d¡solv¡eron (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (200 mg, 0,64 mmol) y 4-met¡lp¡peraz¡n-1-am¡na (74 mg, 0,64 mmol) en etanol. La reacc¡ón se somet¡ó a reflujo durante 2 horas. El d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo se f¡ltró. La torta se lavó con etanol y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do (210 mg, rend¡m¡ento del 80%). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 511,65 (a, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,87 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 2,71 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,01 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C24H29FN4O, 409; encontrado, 409.
Ejemplo 77: N'-((E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-((E)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benc¡l¡deno)acetoh¡draz¡da (Compuesto 110)
Figure imgf000134_0002
El compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 76 y generalmente como se descr¡be en el Esquema 6a usando (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (200 mg, 0,64 mmol) y acetoh¡draz¡da (48 mg, 0,64 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do (210 mg, rend¡m¡ento del 89%). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 5 11,79 (s, 0,6H), 11,47 (s, 0,6H), 11,37 (s, 0,4H), 10,30 (s, 0,4H), 8,35 (s, 0,6H), 8,28 (s, 0,4H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,23 (s, 1H), 1,95-2,00 (m, 6 H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C21H22FN3O2, 368; encontrado, 368.
Figure imgf000135_0001
El compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el Ejemplo 76 y generalmente como se describe en el Esquema 6a usando (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldehído (200 mg, 0,64 mmol) y anilina (60 mg, 0,64 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (200 mg, rendimiento del 81 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 513,63 (a, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,30-7,47 (m, 9H), 6,71-6,95 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 2,10 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C25H23FN2O, 387; encontrado, 387.
Ejemplo 79: 2-fluoro-6-((E)-(2-fen¡lh¡drazono)met¡l)-4-((E)-4-(pirrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)fenol (Compuesto 112)
Figure imgf000135_0002
El compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el Ejemplo 76 y generalmente como se describe en el Esquema 6a usando (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldehído (200 mg, 0,64 mmol) y fenilhidrazina (70 mg, 0,64 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (180 mg, rendimiento del 70%). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 5 10,67 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,26 (m, 4H), 1,96 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C25H24FN3O, 402; encontrado, 402.
Ejemplo 80: N'-((E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-((E)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benc¡l¡deno)benzoh¡draz¡da (Compuesto 113)
Figure imgf000136_0001
El compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 76 y generalmente como se descr¡be en el Esquema 6a usando (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (200 mg, 0,64 mmol) y benzoh¡draz¡da (88 mg, 0,64 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (240 mg, rend¡m¡ento del 87%). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 512,29 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,51-7,64 (m, 5H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,26 (m, 4H), 1,96 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C26H24FN3O2, 430; encontrado, 430.
Ejemplo 81: N'-((E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-((E)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benc¡l¡deno)bencenosulfonoh¡draz¡da (Compuesto 114)
Figure imgf000136_0002
El compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 76 y generalmente como se descr¡be en el Esquema 6a del (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (200 mg, 0,64 mmol) y bencenosulfonoh¡draz¡da (111 mg, 0,64 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (230 mg, rend¡m¡ento del 77%). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 511,74 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,48 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 6,97 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,25 (m, 4H), 1,96 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C25H24FN3O3S, 466; encontrado, 466.
Figure imgf000137_0001
El compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el Ejemplo 76 y generalmente como se describe en el Esquema 6a del (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldehído (400 mg, 1,28 mmol) y O-fenilhidroxilamina (140 mg, 1,28 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (200 mg, rendimiento del 39 %). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 510,37 (a, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,25 (m, 4H), 1,96 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C25H23FN2O2, 403; encontrado, 403.
Ejemplo_____ 83_____ 2-((E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-((E)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benc¡lideno)h¡draz¡n-1-carbox¡m¡dam¡da (Compuesto 116)
Figure imgf000137_0002
Una mezcla de (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldehído (200 mg, 0,64 mmol), clorhidrato de hidrazinacarboximidamida (70 mg, 0,64 mmol) y acetato sódico (53 mg, 0,64 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta se lavó con etanol (5 ml), agua (1 ml) y se secó al vacío para dar el producto del título en forma de un sólido de color verde (130 mg, rendimiento del 55 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 11,39 (a, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,01 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (a, 2H), 3,25 (m, 4H), 1,96 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C20H22FN5O, 368; encontrado, 368.
Ejemplo 84: (E)-3-(3-c¡nnamo¡l-4-hidrox¡-5-metox¡fen¡l)-1-fen¡lprop-2-en-1-ona (Compuesto 117)
Figure imgf000137_0003
Etapa 1: N-Metoxi-N-metilbenzamida
Figure imgf000138_0001
Se añadió CDI (7,13 g, 44,0 mmol) a una solución de ácido benzoico (4,88 g, 44,0 mmol) en DCM (100 ml). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió W,0-dimetilhidroxilamina.HCl (4,66 g, 48,0 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con bicarbonato sódico sat. (100 ml). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (100mlx2). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar el producto del título en forma de un aceite incoloro (4,9 g, rendimiento del 74 %), que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2: 1-Fenilprop-2-in-1-ona
Figure imgf000138_0002
Se añadió gota a gota bromuro de etinilmagnesio (109 ml, 54,54 mmol, 0,5 M en THF) a una solución de una mezcla de N-metoxi-N-metilbenzamida (3 g, 18,18 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (50 ml) y pH del sistema se ajustó 7-8 con KHSO4 al 5 %. Se retiró THF al vacío y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para dar el producto deseado en bruto (7,4 g, rendimiento del 97 %), que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 3: 3-Yodo-1-fenilprop-2-en-1-ona
Figure imgf000138_0003
Se añadió Nal (534 mg, 3,54 mmol) a una solución de 1-fenilprop-2-in-1-ona (460 mg, 3,54 mmol) en TFA (3 ml). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se añadió gota a gota a una solución de bicarbonato sódico sat. (20 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (20 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=200 :1 a 100 :1 ) para dar el producto deseado (900 mg, pureza ~60 %, rendimiento del 59 %).
Etapa 4: (E)-1-(5-Bromo-3-metoxi-2-(4-metoxibenciloxi)fenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona
Figure imgf000139_0001
Una mezcla de 1-(5-bromo-2-hidroxi-3-metoxifenil)etanona (2 g, 8,7 mmol), PMBCl (2,7 g, 17,4 mmol) y K2CO3 (3,6 g, 26,1 mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante 1 hora a 90 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml). El precipitado resultante se recogió con filtración y se secó para dar cetona protegida con PMB (3,2 g, rendimiento cuantitativo), que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. La PMB-cetona (1,2 g, 3,3 mmol) se disolvió en EtOH/agua (20 ml/7 ml). Se añadieron KOH (739 mg, 13,2 mmol) y benzaldehído (350 mg, 0,54 mmol). La reacción se calentó durante una noche a 95 °C. Se retiró etanol al vacío y el residuo se diluyó con agua (20 ml). Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para dar el compuesto 4 en bruto (1,2 g, rendimiento del 81 %), que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. CL-EM m/z [M+Na]+ calc. para C24H2-iBrO4, 476; encontrado, 476.
Etapa 5: (E)-1-(3-Metoxi-2-(4-metoxibenciloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona
Figure imgf000139_0002
Una mezcla de producto de la etapa 4 anterior (1,2 g, 2,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (686 mg, 2,7 mmol), KOAc (778 mg, 8,1 mmol) y Pd(dppf)2Ch (221 mg, 0,27 mmol) en dioxano (30 ml) se agitó a 110 °C durante 2 horas en atmósfera de N2. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=20:1 a 10:1) para proporcionar el producto del título (710 mg, rendimiento del 53 %). CL-EM m/z [M+Na]+ calc. para C30H33BO6, 523; encontrado, 523.
Etapa 6 : Una mezcla del producto de la etapa 5 anterior (500 mg, 1,0 mmol), 3-yodo-1-fenilprop-2-en-1-ona (358 mg, 1,0 mmol), K2CO3 (414 mg, 3,0 mmol) y Pd(dppf)2Ch (41 mg, 0,1 mmol) en dioxano (20 ml) y H2O (7 ml) se agitó a 110 °C durante 3 horas en atmósfera de N2. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración. La capa orgánica del filtrado se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=20:1 a 10:1) para proporcionar el producto protegido con PMB en bruto (307 mg, rendimiento del 61 %). El producto protegido con Pm B (300 mg, 0,60 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió TFA (3 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto del título final deseado en forma de un sólido de color amarillo (51 mg, rendimiento del 22 %). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5 13,63 (s, 1H), 7,98-8,05 (m, 3H), 7,34-7,84 (m, 13H), 4,02 (s, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C25H2OO4, 385; encontrado, 385.
Ejemplo 85: 1-óxido de 4-(((E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-((E)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benc¡l¡deno)am¡no)-1-met¡lp¡peraz¡na (Compuesto 118)
Figure imgf000140_0001
En un v¡al de v¡dr¡o de 20 ml, el compuesto 2-fluoro-6-((E)-((4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)¡m¡no)met¡l)-4-((E)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)fenol (del Ejemplo 110 anter¡or) (102 mg, 0,25 mmol) se d¡solv¡ó en cloroformo (5,0 ml) y se añad¡ó mCPBA (67 mg, 0,3 mmol) al v¡al. Después se cerró el v¡al y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n. S¡n n¡ngún tratam¡ento, la soluc¡ón de reacc¡ón se cargó d¡rectamente en una columna de alúm¡na húmeda y eluyó con d¡clorometano-metanol (0-15 %). Las fracc¡ones del producto puro se comb¡naron y se evaporaron parra consegu¡r el producto deseado en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro (35 mg, rend¡m¡ento del 33 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 6 11,36 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 11,4 Hz, 4H), 3,40 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,32 (dd, J = 14,7, 8,1 Hz, 4H), 2,30 - 1,86 (m, 7H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C24H29FN4O2, 425; encontrado, 425.
Ejemplo 86 : (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(2-(6-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)v¡n¡l)benzaldehído (Compuesto 119)
Figure imgf000140_0002
Etapa 1: 6-(P¡rrol¡d¡n-1-¡l)n¡cot¡naldehído
Figure imgf000140_0003
Una mezcla de 6-cloron¡cot¡naldehído (141 mg, 1,0 mmol), p¡rrol¡d¡na (142 mg, 2,0 mmol) y fosfato potás¡co (848 mg, 4,0 mmol) en d¡oxano (10 ml) se calentó durante una noche a 95 °C. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo=50:1 a 15:1) para dar el producto deseado (130 mg, rendimiento del 74 %). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 59,71 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,49 (m, 4H), 1,97 (m, 4H).
Etapa 2: 2-(Pirrolidin-1-il)-5-vinilpiridina
Figure imgf000141_0001
Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio (405 mg, 1,14 mmol) en THF (5 ml) y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió gota a gota n-BuLi (0,46 ml, 1,14 mmol, 2,5 M en THF). La reacción se agitó durante 1 hora a 0 °C. Después, se añadió gota a gota una solución de 6-(pirrolidin-1-il)nicotinaldehído (100 mg, 0,57 mmol) en THF (5 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C11H-mN2,175; encontrado, 175.
Etapa 3: Una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (124,3 mg, 0,57 mmol), 2-(pirrolidin-1-il)-5-vinilpiridina (en bruto, 0,57 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (47,0 mg, 0,11 mmol), polvo de K2CO3 (236,0 mg, 1,71 mmol) y acetato de paladio (12,8 mg, 0,06 mmol) en DMF-agua (2 ml:0,6 ml) se calentó durante una noche a 90 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml x 3), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=10:1 a 3:1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color naranja (26 mg, rendimiento general del 15 % en dos etapas). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 8: 9,97 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,91 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,54 (m, 4H), 2,06 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C18H17FN2O2, 313; encontrado, 313.
Ejemplo 87: (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(2-(5-(p¡rrol¡d¡n-1-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)v¡n¡l)benzaldehído (Compuesto 120)
Figure imgf000141_0002
Etapa 1: 5-(P¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡col¡naldehído
Figure imgf000142_0001
Una mezcla de 5-fluorop¡col¡naldehído (141 mg, 1,0 mmol), p¡rrol¡d¡na (142 mg, 2,0 mmol) y fosfato potás¡co (848 mg, 4,0 mmol) en d¡oxano (10 ml) se calentó durante una noche a 95 °C. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo=50:1 a 15:1) para dar el producto deseado (120 mg, rend¡m¡ento del 68 %).
Etapa 2: 5-(P¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-v¡n¡lp¡r¡d¡na
Figure imgf000142_0002
Se suspend¡ó bromuro de met¡ltr¡fen¡lfosfon¡o (1,21 g, 3,42 mmol) en THF (10 ml) y se enfr¡ó a 0 °C en un baño de h¡elo en una atmósfera de n¡trógeno. Después, se añad¡ó gota a gota n-BuL¡ (1,38 ml, 3,42 mmol, 2,5 M en THF). La reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora a 0 °C. Después, se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de 5-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡col¡naldehído (300 mg, 1,71 mmol) en THF (5 ml). La reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron. El res¡duo se usó para la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 3: Una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-2-h¡drox¡benzaldehído (373 mg, 1,71 mmol), 5-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-v¡n¡lp¡r¡d¡na (en bruto, 1,71 mmol), 1,3-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)propano (dppp) (141 mg, 0,33 mmol), polvo de K2CO3 (708 mg, 5,13 mmol) y acetato de palad¡o (38,4 mg, 0,18 mmol) en DMF-agua (6 ml:1,8 ml) se calentó durante una noche a 90 °C. La mezcla se enfr¡ó a ta, se d¡luyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (10 ml x 3). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se lavaron con salmuera (10 ml x 3), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo=10:1 a 3:1) y se lavó con una comb¡nac¡ón de éter de petróleo/d¡clorometano para dar el producto deseado en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do (45 mg, rend¡m¡ento del 8 % a través de dos etapas). RMN 1H (DMSO-Ó6, 400 MHz) 510,99 (a, 1H), 10,29 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,30 (m, 4H), 1,97 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C18H17FN2O2, 313; encontrado, 313.
Ejemplo 88: 1-(((E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-((E)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benc¡l¡deno)am¡no) ¡m¡dazol¡d¡n-2,4-d¡ona (Compuesto 121)
Figure imgf000143_0001
Generalmente, el compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Esquema 6b. Se d¡solv¡eron (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (200 mg, 0,64 mmol), clorh¡drato de 1-am¡no¡m¡dazol¡d¡n-2,4-d¡ona (195 mg, 1,28 mmol) y TEA (195 mg, 1,92 mmol) en etanol. La reacc¡ón se calentó a reflujo durante 2 horas. El d¡solvente se ret¡ró y el res¡duo se f¡ltró. La torta se lavó con etanol y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color naranja (200 mg, rend¡m¡ento del 76 %). RMN 1H (DMSO-Ó6, 400 MHz) 511,42 (a, 1H), 10,78 (a, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 1,95 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C22H21FN4O3, 409; encontrado, 409.
Ejemplo 89: (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-((E)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído O-et¡l ox¡ma (Compuesto 122)
Figure imgf000143_0002
El compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 88 y generalmente como se descr¡be en el Esquema 6b usando (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (200 mg, 0,64 mmol), clorh¡drato de O-et¡lh¡drox¡lam¡na (75 mg, 0,77 mmol) y TEA (129 mg, 1,28 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do (140 mg, rend¡m¡ento del 61 %). RMN 1H (CDCI3, 400 m Hz ) 510,08 (a, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,91 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,61 (m, 2H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,36 (m, 4H), 2,07 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C21H23FN2O2 , 355; encontrado, 355.
Ejemplo 90: (E)-2-fluoro-6-(h¡drox¡met¡l)-4-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)fenol (Compuesto 123)
Figure imgf000144_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se añad¡ó L¡AlH4 (26 mg, 0,64 mmol) a una soluc¡ón de (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (100 mg, 0,32 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente y se ¡nact¡vó con h¡elo-agua. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo tres veces. Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron. El res¡duo se ag¡tó en una comb¡nac¡ón de éter de petróleo/d¡clorometano y se f¡ltró. La torta se secó al vacío para dar el producto del título en forma de un sól¡do de color verde (50 mg, rend¡m¡ento del 50 %). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 5 9,48 (a, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,95 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 1,98 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C19H20FNO2, 314; encontrado, 314.
Ejemplo 91: (E)-2-((c¡cloprop¡lam¡no)met¡l)-6-fluoro-4-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)fenol (Compuesto 124)
Figure imgf000144_0002
Una soluc¡ón de (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (120 mg, 0,39 mmol) y c¡clopropanam¡na (27 mg, 0,47 mmol) en metanol (5 ml) se ag¡tó durante 2 horas a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó c¡anoboroh¡druro sód¡co (121 mg, 1,93 mmol) y la reacc¡ón se calentó durante una noche a 50 °C. El d¡solvente se ret¡ró al vacío y el res¡duo se d¡luyó en agua. El s¡stema se ac¡d¡f¡có a pH 5-6 y se extrajo con d¡clorometano dos veces. Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC prep. para dar el producto del título en forma de un sól¡do de color blanco (55 mg, rend¡m¡ento del 38 %). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 57,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,34 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 0,58 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C22H25FN2O, 353; encontrado, 353.
Ejemplo 92: 2-((E)-((4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)¡m¡no)met¡l)-6-fluoro-4-((E)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)fenol (Compuesto 125)
Figure imgf000145_0001
El compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 88 y generalmente como se descr¡be en el Esquema 6 b usando (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (200 mg, 0,64 mmol), d¡clorh¡drato de 4-c¡cloprop¡lp¡peraz¡n-1-am¡na (165 mg, 0,77 mmol) y TEA (195 mg, 1,93 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do (240 mg, rend¡m¡ento del 86 %). RMN 1H (DMSO-Ó6, 400 MHz) 5 11,56 (a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,34 (m, 4H), 6,99 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,70 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,36 (m, 2H); CL-EM m/z [M-H]- calc. para C26H31FN4O, 433; encontrado, 433.
Ejemplo 93: 2-((E)-((4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)¡m¡no)met¡l)-6-fluoro-4-((E)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)fenol (Compuesto 126)
Figure imgf000145_0002
El compuesto del título se preparó usando un método s¡m¡lar al descr¡to en el Ejemplo 88 y generalmente como se descr¡be en el Esquema 6 b usando (E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-(4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benzaldehído (100 mg, 0,32 mmol), d¡clorh¡drato de 4-et¡lp¡peraz¡n-1-am¡na (78 mg, 0,38 mmol) y TEA (97 mg, 0,96 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do (100 mg, rend¡m¡ento del 74 %). RMN 1H (DMSO-Ó6, 400 MHz) 511,57 (a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,99 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,39 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H); CL-EM m/z [M-H]-calc. para C25H31FN4O, 421; encontrado, 421.
Figure imgf000146_0001
El compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el Ejemplo 88 y generalmente como se describe en el Esquema 6 b usando (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldehído (200 mg, 0,64 mmol) y morfolin-4-amina (130 mg, 1,28 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (220 mg, rendimiento del 87%). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 5 11,44 (a, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,99 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 1,96 (m, 4H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C23H26FN3O2, 396; encontrado, 396.
Ejemplo 95: 4-(((E)-3-fluoro-2-h¡drox¡-5-((E)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)est¡r¡l)benc¡lideno)am¡no)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (Compuesto 128)
Figure imgf000146_0002
El compuesto del título se preparó usando un método similar al descrito en el Ejemplo 88 y generalmente como se describe en el Esquema 6 b usando (E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-(4-(pirrolidin-1-il)estiril)benzaldehído (200 mg, 0,64 mmol) y 4-aminopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (259 mg, 1,28 mmol) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (155 mg, rendimiento del 49 %). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 5 11,42 (a, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,99 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 3,14 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); CL-EM m/z [M+H]+ calc. para C28H35FN4O3, 495; encontrado, 495.
Ejemplo 96: clorhidrato de 2-fluoro-6-((E)-(piperazin-1-ilimino)metil)-4-((E)-4-pirrolidin-1-il)estiril)fenol (sal clorhidrato del Compuesto 129)
Figure imgf000147_0001
Se trató 4-(((E)-3-fluoro-2-hidroxi-5-((E)-4-(pirrolidin-1-il)estiril) bencilideno)amino)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo obtenido anteriormente (90 mg, 0,18 mmol) (véase el Ejemplo 96 anterior) con HCl 6 N/Dioxano (5 ml) y se filtró y se lavó con diclorometano pequeño para conseguir la sal clorhidrato desprotegida con Boc en forma de un sólido de color blanco (55 mg, rendimiento del 70%). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 511,13 (a, 2H), 9,97 (a, 1H), 9,20 (a, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,00 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,28 (m, 8H), 1,97 (m, 4H); CL-EM m/z [M-H]- calc. para C23H27FN4O, 393; encontrado, 393.
Ejemplo biológico 1: Ensayo in vitro
La lipoproteína diacilada sintética (Pam2CSK4, agonista de TLR2/6) y la lipoproteína triacilada sintética (Pam3CSK4, agonista de TLR1/2) se obtuvieron en InvivoGen y se disolvieron en agua sin endotoxinas a una concentración de 1 mg/ml, se mezcló en vórtex hasta su completa solubilización y se conservó en alícuotas a -20 °C. Antes de la adición a las células, una parte alícuota del ligando disuelto se mezcló en vórtex brevemente y después se diluyó en medio a 25 ng/ml de Pam2CSK4 o 1000 ng/ml de Pam3CSK4. La CE50 de los agonistas de cada serie de ensayo se determinó usando diluciones con factor 3 de cada agonista a partir de las siguientes concentraciones iniciales: 5 ng/ml para Pam2CSK4 y 200 ng/ml para Pam3CSK4.
Los compuestos de ensayo se solubilizaron recientes en DMSO a reservas de 10 a 20 mM y se sometieron a ultrasonido durante 5 a 10 minutos en un baño de ultrasonido. Se prepararon diluciones en serie en DMSO y después se diluyeron en medio. La concentración final de DMSO utilizada en el ensayo fue del 1 %.
Las células indicadoras hTLR2 HEK-Blue (InvivoGen) son células HEK-293 que expresan de manera estable tanto el gen TLR2 humano como una construcción indicadora de fosfatasa alcalina embrionaria secretada (SEAP, por las siglas del inglés) secuencia abajo de los sitios promotores de NFkB. Las células indicadoras hTLR2 HEK-Blue se cultivaron de acuerdo con el protocolo del fabricante utilizando medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Gibco) que contiene IX GlutaMax (Gibco), suero fetal bovino al 10% termoinactivado (Gibco), Pen-Estrep (50 U/ml de penicilina, 50 ^g/ml de estreptomicina, Gibco), 100 ^g/ml de Normocin (InvivoGen), y el antibiótico selectivo, 1x Selección HEK-Blue (InvivoGen). El reactivo Quanti-Blue (InvivoGen) para la detección y cuantificación de la fosfatasa alcalina secretada se disolvió en 100 ml de agua sin endotoxinas, se calentó a 37 °C durante 30 minutos y después se filtró usando una membrana de 0,2 ^m.
Ejemplo biológico 2: Ensayo de antagonismo con hTLR2 HEK-Blue
El día 1, se añadieron 50 ^l de cada dilución de compuesto de ensayo por duplicado o un control de vehículo a cada pocillo de una placa de 96 pocillos seguido de la adición de 150 ^l de suspensión de células hTLR2 HEK-Blue (1x105 células/pocillo) y se incubó a 37 °C/CO2 al 5 % durante 2 h. A continuación, se añadieron 50 ^l de una concentración aproximada de 3 x CE50 de cada agonista (Pam2CSK4 o Pam3CSK4) a los pocillos que contenían los compuestos de ensayo o el control de vehículo. Después, las placas se incubaron a 37 °C/CO2 al 5 % durante 18 h. Para cada serie de ensayo, células hTLR2 HEK-Blue no tratadas se trataron con diluciones en serie de agonistas para determinar los valores de CE50 de la serie respectiva.
El día 2, se detectó actividad fosfatasa alcalina secretada (SEAP) en sobrenadantes de cultivos celulares. En resumen, se recogieron 20 ^l de cada pocillo y se transfirieron a una placa de 96 pocillos. A continuación, a cada pocillo se añadieron 200 ^l de reactivo de detección Quanti-Blue. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 15 min y la actividad SEAP se evaluó mediante la lectura de la DO del espectrofotómetro a 655 nm. La Tabla A muestra las actividades de los compuestos probados en células HEK usando Pam2CSK4 y Pam3CSK4 como agonistas. Las actividades de los compuestos contra Pam2CSK4 y Pam3CSK4 se presentan como valores de CI50 para la respuesta de las células tratadas con agonistas con la señal de fondo restada.
T l A:
Figure imgf000148_0001
(continuación)
Figure imgf000149_0001
(continuación)
Figure imgf000150_0001

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (A):
Figure imgf000151_0001
o una tautómero del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores,
Figure imgf000151_0002
en donde: indica que el anillo está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado; indica que el
Figure imgf000151_0003
está unido ya sea en la configuración E o Z;
G1 y G2 son cada uno independientemente CRx o N;
Rx es hidrógeno o halógeno;
uno de R1 y R2 es -OH y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)Ra, -CH=NRj , -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -alquil C-i-C6-Rf, -alquenil C2-C6-Rg, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido;
Ra, Rb, Rc y Re son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquil C6 , heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, benzoílo o estirilo;
Rd es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1 -C6, heterociclilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido o benzoílo;
Rf y Rg son cada uno independientemente -OH, heteroarilo sin sustituir, -NRmRn, benzoílo o estirilo;
Rm y Rn son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo sin sustituir o sustituido;
Rj es heterociclilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk o -NHC(NH)NH2 ;
Rk es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo;
R3 es H, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6 o halógeno, en donde el alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 de R3 están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más halógenos;
en donde:
cuando R1 o R2 es -alquil C1-C6-OH o -alquil C1-C6-NRmRn, en donde Rm y Rn son cada uno alquilo C1 -C6, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C2-C6 y halógeno;
cuando R1 o R2 es cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido, -NHC(O)CH3 o -S(O)2-Rc, en donde Rc es un heterociclilo sin sustituir o sustituido, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1 -C6 y halógeno;
cuando R1 o R2 son -CHO, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi C2-C6 y halógeno; cuando R1 o R2 son -C(O)CH3, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxi C2-C6 y halógeno; cuando R1 o R2 son -C(O)CH(Br)CH o -C(O)CH(Br)CH2CH3, G7 es C o CH;
cuando R3 es hidrógeno, no más de uno de R6a, R6b, R6c y R6d es -CF3, no más de uno de R6a, R6b, R6c y R6d es -CH3, y no más de uno de R6a, R6b, R6c y R6d es -OH,
Y es -C(O)- o está ausente y R4 y R5 son cada uno H, o
Y está ausente y R4 y R5 se unen para formar -S-;
G3 es CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1 -R6a), S u O;
G4 es CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S u O;
G5 es CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(Xb-R6c), S u O;
Ga es CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O o está ausente;
G7 es N, C o CH;
en donde cuando G5 es N, se aplica al menos uno de (i ), (ii) e (iii):
(i) al menos uno de G3, G4 y G6 no es CH;
(ii) R4 y R5 se unen para formar -S-; y
(iii) R3 es -OCH3 o halo;
X 1 , X2, X3 y X4 están cada uno independientemente ausentes, m es 1-6;
Figure imgf000152_0001
R6a, R6b, R6c, y R6d cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, halo, -OH, -NRpRq, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C1-C6-heterociclilo, -OC(O)-heterociclilo, C(O)Rh, -S(O)2NRw 1Rw2, -S(O)2Ry o -NRz1S(O)2Rz2, en donde el alquilo C1 -C6 y el alcoxi C1 -C6 de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo y halógeno; el arilo y el heteroarilo de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , -OH y alquil C1-C6-OH; y los heterociclilo, -alquil C1-C6-heterociclilo y -OC(O)-heterociclilo de R6a, R6b, R6c y R6d están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OH, alquil C1-C6-OH, =O y =S;
Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8 y -NRrRs; Rp es H o alquilo C1-C6;
Rq es alquilo C2-C3, -C(O)R‘ , -C(O)ORu, -C(O)NRv ;
Rr, Rs, Rw1 y Rz1 cada uno se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; y
R‘ , Ru, Rv, Rw 2, Ry y Rz2 cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C8 sin sustituir o sustituido y heterociclilo sin sustituir o sustituido;
o
G5 es CH(X3-R6c) o C(X3-R6c), G6 es CH(X4-R6d) o C(X4-R6d) y R6c y R6d se toman junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo arilo de 6 miembros, un heterociclilo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros; en donde los anillos arilo de 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros y heteroarilo de 6 miembros están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos;
en donde no más de uno de R6a, R6b, R6c y R6d es C1-C6alcoxi o -OH; y
en donde el compuesto no es un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000153_0001
2. El compuesto de la reivindicación 1 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde Y está ausente.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde G1 y G2 son cada uno CRx.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde G1 y G2 son cada uno CH.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde:
R1 es -OH; y
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)Ra, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -alquenil C2-C6-Rg y cicloalquenilo sin sustituir o sustituido.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde:
R1 es -OH; y
R2 es -CH=NRj, en donde Rj es heterociclilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk o -NHC(NH)NH2.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde:
R1 es -OH; y
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CHO, -C(O)CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)CECH, -C(O)CECCH3, -NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, C(O)C(=CH2)CH3,
Figure imgf000154_0001
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -OCH3 o F.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde R4 y R5 son cada uno H.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde R4 y R5 se unen para formar -S-.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde:
G5 es CH(X3-R6c) o C(X3-R6c),
G6 es CH(X4-R6d) o C(X4-R6d) y
R6c y R6d se juntan con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo de arilo de 6 miembros, un heterociclilo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros; en donde los anillos arilo de 6 miembros, heterociclilo de 6 miembros y heteroarilo de 6 miembros están cada uno independientemente sin sustituir o sustituidos.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde G7 es C o CH.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde:
G4 es CH(X2-R6b) o C(X2-R6b);
X2 está ausente;
m es 1-6;
R6b es hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, halo o -C(O)Rh, en donde el alquilo C1-C6 está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo o halógeno; y
Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o cicloalquilo C3-C8.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde:
G5 es CH(X3-R6c) o C(X3-R6c);
X3 está ausente;
m es 1-6;
R6c es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo o -C(O)Rh, en donde el alquilo C1-C6 está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo o halógeno; y
Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o cicloalquilo C3-C8.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde:
G6 es CH(X4-R6d) o C(X4-R6d);
X4 está ausente;
m es 1-6;
R6d es hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, halo o -C(O)Rh, en donde el alquilo C1-C6 está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo o halógeno; y
Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o cicloalquilo C3-C8.
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde:
R6a, R6b, R6c, y R6d cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1-C6, halo o -C(O)Rh, en donde el alquilo C1-C6 está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo o halógeno; y
Rh se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o cicloalquilo C3-C8.
18. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores:
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19. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, que comprende además opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o de una afección asociadas a la heterodimerización de TLR2, en donde la enfermedad o la afección se seleccionan del grupo que consiste en:
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad de cuerpos de Lewy), enfermedad de Parkinson con demencia, atrofia multisistémica, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear de Palsy (PSP), enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedades inflamatorias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), úlceras pépticas crónicas, enfermedad del intestino irritable, tuberculosis, artritis reumatoide, artrosis, sinusitis crónica, hepatitis, hepatitis B, hepatitis C, gota, lupus, pleuresía, eccema, gastritis, psoriasis, artritis psoriásica, vasculitis, laringitis, reacciones alérgicas, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, traumatismo craneoencefálico, PDIC (polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica), accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica, dermatitis atópica, acné vulgar, rosácea, esteatosis hepática no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, heridas corneales, trastornos corneales, VHS corneal, enfermedad de Stargardt (degeneración macular juvenil), degeneración macular asociada a la edad, septicemia, heridas diabéticas, virus del herpes simple y enfermedades o afecciones antifúngicas, antibacterianas, antivíricas y antitumorales.
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