ES2930524T3 - Complejos que contienen estroncio de administración tópica para el tratamiento del dolor, el prurito y la inflamación - Google Patents

Abstract

La presente descripción consiste en composiciones terapéuticamente activas que combinan estroncio con al menos una molécula adicional que aumenta la potencia terapéutica global de la combinación más allá de la potencia de cualquiera de los constituyentes separados. Específicamente, las combinaciones descritas en este documento realizan dos funciones importantes; (1) aumentan la capacidad del estroncio aplicado tópicamente para inhibir la irritación sensorial aguda (p. ej., prurito y dolor), el enrojecimiento, la hinchazón y la inflamación (definidos colectivamente para los fines de esta descripción, "irritación") y la irritación crónica que es característica y contribuye al desarrollo y mantenimiento de condiciones neuropáticas dolorosas o pruriginosas; y (2) disminuyen las vías activadas por estroncio que se sabe que mejoran el desarrollo y mantenimiento del dolor, (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Complejos que contienen estroncio de administración tópica para el tratamiento del dolor, el prurito y la inflamación

Campo técnico

La presente divulgación consiste en composiciones terapéuticamente activas que combinan estroncio con moléculas adicionales que aumentan la potencia terapéutica global de la combinación más allá de la potencia de cualquiera de los constituyentes por separado. Concretamente, las combinaciones descritas en el presente documento realizan dos funciones importantes; (1) aumentan la capacidad del estroncio aplicado tópicamente para inhibir tanto la irritación sensorial aguda (por ejemplo, prurito y dolor), enrojecimiento, hinchazón e inflamación (definidos colectivamente para los fines de la presente descripción, "irritación") como la irritación crónica que es característica y contribuye al desarrollo y mantenimiento de afecciones neuropáticas dolorosas o pruriginosas; y (2) disminuyen las rutas activadas por estroncio que se sabe que mejoran el desarrollo y mantenimiento del dolor agudo y el prurito y las afecciones neuropáticas.

Antecedentes de la invención

La patente estadounidense n.° 5.716.625 describe la capacidad del estroncio aplicado tópicamente, en forma iónica divalente, para suprimir rápidamente la irritación sensorial aguda (por ejemplo, escozor, dolor y/o picor) y la inflamación que lo acompaña debido a irritantes químicos, radiación electromagnética, "irritantes ambientales" y enfermedades ("actividad antiirritante" del estroncio).

Si bien no está sujeto ni limitado de otro modo por ningún mecanismo bioquímico en particular, se planteó la teoría de que la actividad antiirritante del estroncio se debía a la capacidad del estroncio para suprimir selectivamente la activación de los nociceptores de tipo C (NTC), los únicos nervios sensoriales que producen y transmiten sensaciones de escozor, dolor ardiente y picor y la respuesta inflamatoria neurogénica que puede acompañar a la activación de los NTC.

En comparación con los medicamentos tópicos existentes capaces de suprimir la irritación sensorial como la lidocaína o Novocain™, el anestésico local que suelen utilizar los dentistas durante los procedimientos dentales, el estroncio tiene una propiedad única: es altamente selectivo solo para los NTC y no afecta significativamente a los muchos otros nervios sensoriales que brindan sensaciones táctiles normales y "conciencia cutánea". Dado que la lidocaína y otros anestésicos locales tópicos carecen de esta especificidad para los NTC, pueden causar entumecimiento y pérdida de la función.

Mientras que el estroncio aplicado tópicamente puede inhibir rápidamente la activación de los subconjuntos de nervios sensoriales NTC que transmiten sensaciones de dolor (por ejemplo, ardor y escozor) y prurito (picor), investigaciones recientes realizadas para comprender los mecanismos antiirritantes del estroncio, revelan sorprendentemente que el estroncio también tiene efectos negativos en varias rutas bioquímicas que tienden a anular los beneficios antiirritantes positivos del estroncio para el tratamiento de afecciones neuropáticas.

El documento WO 03/028742 A1 analiza composiciones farmacéuticas que comprenden una sal o un complejo de estroncio y un inhibidor de la ciclooxigenasa o un aminoácido, y el uso de tales composiciones para tratar el dolor subdérmico de tejidos blandos.

Hahn et al., ("Strontium is a potent and selective inhibitor of sensory irritation", Dermatologic Surgery, Wiley-Blackwell, Nueva York, EE. UU., vol. 25, n.° 9, 1 de septiembre de 1999, páginas 689-694) y Zhai et al., ("Strontium nitrate suppresses chemically-induced sensory irritation in humans", Contact Dermatitis, vol. 42, n.° 2, febrero de 2000, páginas 98-100) describen sales de estroncio, en particular nitrato de estroncio y cloruro de estroncio hexahidratado. Hanh y Zhai sugieren que estas sales pueden inhibir la irritación sensorial y la dermatitis irritante sin efectos secundarios anestésicos locales.

El documento US 3 833 732 A analiza un método para aliviar la inflamación, el edema y el dolor mediante la administración tópica de ácido gálico o un éster alquílico de ácido gálico.

Kim Sang Hyun et al., ("Gallic acid inhibits histamine release and pro-inflammatory cytokine production in mast cells", Toxicological Sciences: Una revista oficial de la Sociedad de Toxicología, mayo de 2006, páginas 123-131) analiza el ácido gálico y su capacidad para inhibir la liberación de histamina y la producción de citocinas proinflamatorias en los mastocitos.

Senaldi et al., ("Protective effect of N-acetylcysteine in hapten-induced irritant and contact hypersensitivity reactions", The Journal of Investigative Dermatology, Nature Publishing Group, Reino Unido, 1994, páginas 934-937) analiza la N-acetilcisteína y su potencial para reducir la hinchazón de la piel en reacciones de hipersensibilidad irritantes y de contacto.

Madlener Sibylle et al., ("Gallic acid inhibits ribonucleotide reductase and cyclooxygenases in human HL-60 promyelocytic leukemia cells", Cancer Letters, vol. 245, n.° 1, páginas 156-162) analiza la inhibición del ácido gálico de las ciclooxigenasas.

Por lo tanto, es deseable crear nuevas moléculas que contengan estroncio, complejos y formulaciones que aumenten los beneficios terapéuticos "positivos" del estroncio y disminuyan los efectos "negativos" del estroncio sobre el dolor agudo, el prurito y las afecciones neuropáticas

Sumario de la invención

De acuerdo con las enseñanzas en el presente documento, la presente divulgación se refiere en general a composiciones de complejos que contienen estroncio en un vehículo portador adecuado.

Los complejos son de naturaleza tripartita, porque los complejos incluyen estroncio catiónico divalente, al menos un polihidroxifenol y al menos un antioxidante a base de cisteína.

El antioxidante a base de cisteína se selecciona del grupo que consiste en: cisteína, cistina, N-acetilcisteína (NAC), N-acetilcisteinato, N-acetilcistina y N,S-diacetilcisteína o mezclas de los mismos.

Además, el polihidroxifenol se selecciona del grupo que consiste en: ácido gálico, ácido cafeico, quercetina, luteolina, galato de epigalocatequina, epigalocatequina, galato de epicatequina, genisteína y miricetina, o mezclas de los mismos. En una realización, el polihidroxifenol es una mezcla de ácido gálico y ácido cafeico.

Los complejos tripartitos también pueden formar un complejo con un polímero, tal como un polímero polianiónico. Este polímero puede seleccionarse entre el grupo que consiste en: polivinilpirrolidona (PVP), ciclodextrinas, carragenanos, ácido algínico, goma xantana, polisacáridos sulfatados, polisulfato de pentosán, sulfato de condroitina, sulfato de dextrano y sulfato de heparina.

La osmolaridad de las composiciones puede tener beneficiosamente una alta actividad osmótica, tal como tener una osmolaridad igual o superior a 400 mOsm o entre 400 y 2000 mOsm.

El(los) polihidroxifenol(es) está(n) en forma esencialmente pura cuando se añade(n) a las composiciones descritas en el presente documento, o se añade(n) en forma de extracto de planta, tal como té verde o extracto de soja.

En una realización alternativa de una composición tripartita, el al menos un antioxidante a base de cisteína y el al menos un polihidroxifenol están conjugados entre sí mediante un enlace escindible, tal como un enlace peptídico, un enlace éster, un enlace tioéster, un enlace escindible enzimáticamente, un enlace disulfuro, o un enlace dependiente del pH.

También se divulga en el presente documento una composición bipartita, en la que el estroncio catiónico divalente forma un complejo con al menos un polihidroxifenol (como se describe anteriormente), y el complejo se coloca en un vehículo de transporte adecuado antes de la administración.

También se divulga en el presente documento una composición bipartita, en la que el estroncio catiónico divalente forma un complejo con un aminoácido aromático, y el complejo se coloca en un vehículo portador adecuado antes de la administración. Estos aminoácidos incluyen, por ejemplo, histidina, tirosina, fenilalanina y triptófano, y en tal caso puede estar en forma de isómero L.

Las composiciones que contienen complejos bipartitos también pueden incluir otros constituyentes, como cualquiera de los contraiones de estroncio mencionados anteriormente.

Otros aspectos de la invención se encuentran en toda la memoria descriptiva.

Descripción detallada de la invención

La presente divulgación consiste en composiciones terapéuticamente activas que combinan estroncio con al menos una molécula adicional que aumenta la potencia terapéutica global de la combinación más allá de la potencia de cualquiera de los constituyentes por separado. Concretamente, las combinaciones descritas en el presente documento realizan dos funciones importantes; (1) aumentan la capacidad del estroncio aplicado tópicamente para inhibir tanto la irritación sensorial aguda (por ejemplo, prurito y dolor), enrojecimiento, hinchazón e inflamación (definidos colectivamente para los fines de la presente descripción, "irritación") como la irritación crónica que es característica y contribuye al desarrollo y mantenimiento de afecciones neuropáticas dolorosas o pruriginosas; y (2) disminuyen las rutas activadas por estroncio que se sabe que mejoran el desarrollo y mantenimiento del dolor agudo y el prurito y las afecciones neuropáticas.

En consecuencia, la presente divulgación se refiere, a composiciones que incluyen complejos de estroncio divalente y al menos dos contraiones: un antioxidante a base de cisteína y un compuesto polifenólico, cada uno de los cuales se analiza con más detalle a continuación.

También se divulgan en el presente documento composiciones que incluyen complejos de estroncio divalente y al menos un compuesto polihidroxifenólico.

También se divulgan en el presente documento composiciones que incluyen complejos de estroncio divalente y al menos un aminoácido.

En la siguiente descripción, se usan de forma extensa diversos términos. Para proporcionar una comprensión clara y coherente de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, incluyendo el alcance para recibir tales términos, se proporcionan las siguientes definiciones no limitantes.

Cuando los términos "uno", "un", o "una" se utilizan en esta divulgación, significan "al menos uno/a" o "uno/a o más", a menos que se indique de otro modo.

El término "piel" se refiere a las superficies externas del cuerpo en el sentido más amplio de la palabra y, por lo tanto, incluye implícitamente toda la piel queratinizada, así como, por ejemplo, las superficies epiteliales del ojo, el aparato respiratorio, el tracto gastrointestinal y el tracto genitourinario, incluyendo el cuello uterino y la vagina.

El término "sal" como se utiliza en el presente documento se refiere a la definición química común de sal, es decir, un compuesto que está compuesto de sustancias cargadas iónicas (átomos y/o moléculas) que se combinan para formar un compuesto eléctricamente neutro que no tiene carga electrostática neta.

El término "complejo", como se usa en el presente documento, se refiere a una combinación del catión de estroncio y otras dos moléculas polares o cargadas negativamente (contraiones de estroncio) a través de fuerzas electrostáticas (por ejemplo, debido a los electrones pi en las estructuras del anillo fenólico) o asociación con una carga negativa parcial u otras cargas intermoleculares. Además del estroncio y los dos contraiones de estroncio, el complejo también puede contener sustancias poliméricas como polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, polímeros polianiónicos como ácido algínico, carragenanos o polímeros de carbohidratos que tienen una capacidad inherente para unirse de forma reversible y formar complejos con moléculas que contienen tiol como la N-acetil-L-cisteína (NAC) o compuestos polihidroxifenólicos como ácido gálico, quercetina, leuteolina, miricetina y otras moléculas similares.

La expresión antioxidante "a base de cisteína" como se usa en el presente documento se refiere a cisteína, derivados de cisteína, péptidos pequeños (menos de cuatro aminoácidos) que contienen cisteína y precursores de cisteína. El término "escindible" significa un enlace químico covalente que se puede romper. "Escindible" solo requiere que una fracción de los enlaces químicos se escindan, es decir, los enlaces químicos son escindibles si se escinde una parte de los enlaces. En un caso, el enlace se puede romper dentro de la piel después de la administración.

El término "conjugado" significa un compuesto en el que al menos dos de los componentes se unen con un enlace escindible.

El término "neuropático", como se usa en este documento, se usa indistintamente con "crónico" e incluye dolor neuropático, prurito neuropático y picor neuropático. Se reconoce que las afecciones neuropáticas normalmente van acompañadas de daño en los nervios. Las afecciones neuropáticas de ejemplo incluyen, por ejemplo, neuropatía inducida por quimioterapia, síndrome de dolor regional complejo, neuropatía sensorial del VIH, neuropatía secundaria a infiltración tumoral, neuropatía diabética dolorosa, dolor del miembro fantasma, neuralgia postherpética, dolor posmastectomía, neuralgia del trigémino, dolor central posterior a accidente cerebrovascular, dolor de esclerosis múltiple, dolor por enfermedad de Parkinson y dolor por lesión de la médula espinal.

Otra terminología asociada con el dolor puede incluir lo siguiente:

Tabla I

La actividad antiirritante y antiinflamatoria del estroncio se puede mejorar considerablemente

Se ha descubierto sorprendentemente que la razón por la que el estroncio a menudo no puede bloquear por completo el dolor, el picor o la inflamación se debe a dos factores: (1) la cantidad limitada de estroncio que se puede aplicar tópicamente, después de lo cual los efectos hiperosmóticos de las propias sales de estroncio comienzan a causar dolor, picor o inflamación. Esto se debe al hecho de que el estroncio tiene una potencia relativamente baja en su capacidad para suprimir el dolor, picor e inflamación en comparación con muchos otros medicamentos con objetivos terapéuticos similares; y (2) la capacidad del estroncio para estimular las rutas que pueden actuar para anular las actividades antiirritantes inherentes del estroncio, reduciendo así el beneficio terapéutico global. El grado en que el estroncio anulará sus beneficios antiirritantes depende de muchos factores relacionados con el tipo de daño nervioso que provocó el desarrollo de la afección neuropática (por ejemplo, infección vírica, traumatismo físico, tal como amputación o compresión nerviosa, daño nervioso metabólico como ocurre en la diabetes, inflamación coexistente y otros factores.

Por ejemplo, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) de uso común como la aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno generalmente se usan en dosis orales de varios cientos de miligramos y ofrecen una reducción efectiva de muchos tipos de dolor asociado con la inflamación. Analgésicos opioides como levorfanol, oximorfona, oxicodona e hidrocodona están farmacológicamente relacionadas con la codeína, la morfina y la heroína y proporcionan un alivio efectivo del dolor en dosis orales en el intervalo de 2 mg a aproximadamente 10 mg por dosis. Por el contrario, las sales de estroncio administradas por vía oral tales como el ranelato de estroncio, un fármaco oral aprobado para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis, está aprobado en más de 70 países y se administra a una dosis de 2.000 mg por día. Dado que el ranelato de estroncio es una sal simple de estroncio, produce 680 mg de estroncio elemental al entrar en contacto con agua o fluidos gástricos. Sin embargo, incluso con esta alta dosis de estroncio elemental puro, no se ha descrito su capacidad para reducir el dolor o las reacciones inflamatorias.

Se ha determinado que el estroncio tópico tiene la capacidad de reducir el dolor, prurito e inflamación debido al hecho de que las formulaciones tópicas pueden proporcionar concentraciones de estroncio miles de veces más altas que las que se pueden lograr mediante administración sistémica oral. Incluso a las concentraciones locales relativamente altas que se pueden lograr por vía tópica cuando se administra en la piel, el efecto del estroncio en rutas bioquímicas clave que causan dolor, e inflamación es solo parcial. Por ejemplo, si la actividad de una ruta hipotética productora de dolor o picor se inhibe entre un 90 % y un 100 %, un paciente refiere que su dolor o picor se detuvo por completo. Por el contrario, el estroncio aplicado tópicamente solo puede inhibir esa ruta en un 40 % a 50 %, inhibición suficiente para que un paciente observe que el dolor o el picor se redujeron claramente, aunque todavía está presente y sigue siendo molesto.

La piel detecta el peligro mediante la activación de múltiples sensores moleculares

La piel detecta sustancias químicas potencialmente dañinas a través de dos clases de nervios, llamados nociceptores, que forman una "red sensorial" justo debajo de la superficie de la piel. Los nervios A-delta responden al traumatismo físico transmitiendo una sensación de dolor con una calidad de pinchazo agudo. Los nervios tipo C (NTC) son sensores químicos que responden a los irritantes de nuestro entorno, microbios, temperaturas extremas, radiaciones ionizantes y afecciones cutáneas alérgicas y no alérgicas y transmiten sensaciones difusas de quemazón, dolor punzante o picor ("irritación"). Cuando se estimulan en exceso, los NTC también pueden liberar neuropéptidos (por ejemplo, sustancia P) que activan directamente los mastocitos que contienen histamina y atraen y activan otras células del sistema inmunitario, tal como los neutrófilos que causan enrojecimiento, hinchazón e incluso daño cutáneo local. Después de la activación por desencadenantes irritantes en la piel, ambos nociceptores hacen sinapsis cerca de la médula espinal en los ganglios de la raíz dorsal (GRD) y liberan neurotransmisores que activan las rutas nerviosas que transmiten señales al cerebro donde se aprecia conscientemente la calidad irritante de las sensaciones.

El dolor crónico agudo y neuropático y el prurito se producen tras la activación de los nociceptores

Tras su activación, ambos tipos de nociceptores pueden activarse o, en muchos casos, se activan preferentemente los A-delta o los NTC. Dado que solo los NTC se extienden a las partes más externas de la epidermis y pueden activarse prácticamente mediante cualquier proceso que cambie la bioquímica local de la epidermis, los NTC se activan preferentemente en respuesta a la mayoría de los estímulos irritantes. Tras la activación de los NTC en la piel, los NTC transmiten una señal a la médula espinal y desencadenan la liberación de neurotransmisores en los GRD que activan los nervios en la médula espinal que transmiten las señales de dolor y picor al cerebro. La activación aguda de los NTC que está causada por la exposición a un irritante químico, un traumatismo o una quemadura de sol generalmente causan sensaciones dolorosas o pruriginosas que duran solo varios días y se denominan "dolor nociceptivo". Cuando el estímulo es prolongado o excesivamente severo, como puede ocurrir después de una enfermedad vírica como el herpes zóster o el VIH, o los nervios están dañados por un traumatismo en los nervios debido a la presión física, quemaduras térmicas, diabetes o traumatismo físico extenso en una extremidad, las sensaciones dolorosas o el prurito pueden continuar durante muchos años. Tal dolor crónico o prurito causado por una activación o daño excesivo de los nociceptores se denomina "neuropático" y se encuentra entre una de las afecciones más difíciles de tratar. Incluso los mejores fármacos orales o tópicos tienen un beneficio terapéutico muy limitado y muchos tienen efectos secundarios importantes que limitan su uso.

Las señales nociceptivas generalmente se codifican como cambios en el tiempo preciso de la concentración de calcio intracelular que viajan como "ondas de calcio" dentro de los nociceptores

No importa cuál sea la causa de la activación de los nociceptores, el evento está codificado en un código universal; un cambio complejo en la concentración de calcio intracelular que, a su vez, se transmite a través del nociceptor. El calcio actúa así como un "segundo mensajero" universal y la información transmitida por un nociceptor, incluyendo la intensidad y la calidad del dolor o el prurito, se convierte en un lenguaje compuesto por concentraciones de calcio que cambian rápidamente. Dado que los nervios en general y los nociceptores en particular transmiten su código de calcio normalmente en un plazo de aproximadamente 1/1000a de segundo, el tiempo y la distribución espacial del calcio deben estar exquisitamente regulados para transmitir con precisión la información codificada. En prácticamente todos los nervios, incluidos los nociceptores, la intensidad de la señal (por ejemplo, la intensidad del dolor o el prurito) se codifica como un cambio en la frecuencia de las ondas de calcio que activan los neurotransmisores que se liberan en la sinapsis y activan los nervios postsinápticos que finalmente transmiten la información al cerebro. Cuanto mayor sea la frecuencia, más intensa es la sensación percibida. Cuando se activa un nociceptor, la señal de calcio se transmite a través de múltiples rutas bioquímicas, muchas de las cuales operan en secuencia de modo que la salida de una vía se convierte en la entrada de la siguiente.

Las señales nociceptivas y las rutas bioquímicas que codifican las señales tienen una salida relacionada logarítmicamente con la entrada

Las numerosas rutas de los nociceptores, así como la liberación global de neurotransmisores por parte de un nociceptor, normalmente están relacionadas logarítmicamente con la intensidad del estímulo. Por ejemplo, si el irritante hizo que la activación del nociceptor aumentara su frecuencia de activación, también llamado despolarización, de 10 a 50 por segundo, la frecuencia de la liberación del neurotransmisor resultante solo puede aumentar en un factor de 1,7 (Log 10=1,0; Log 50=1,7). Este hecho es particularmente relevante ya que sugiere que una cantidad relativamente pequeña de inhibición de la activación de un nociceptor puede causar una gran reducción en la intensidad percibida del estímulo doloroso o pruriginoso. Dado que hay muchas rutas diferentes en los nociceptores que actúan en secuencia para codificar y transmitir el estímulo irritante, la inhibición de cada una de las rutas secuenciales en una o más de las etapas de una ruta tiene el potencial de producir una gran reducción acumulativa de la sensación de dolor o prurito.

Las formulaciones actuales que contienen estroncio suelen utilizar nitrato de estroncio o cloruro de estroncio hexahidratado como fuente de estroncio. Dado que ni los aniones nitrato ni los cloruros contribuyen a la capacidad del estroncio para reducir el dolor o el prurito, solo actúan para aumentar la osmolaridad de la formulación. Investigaciones recientes han demostrado que las formulaciones de alta osmolaridad activan sensores osmóticos específicos presentes en los nociceptores, queratinocitos y células inmunitarias o inflamatorias que pueden activar nociceptores. Un ejemplo de esto es el efecto de "sal en la herida" que causa escozor y ardor si se vierte en la herida una solución concentrada de una sal simple. Además de causar molestias, las soluciones de alta osmolaridad pueden activar directamente las células inflamatorias y hacer que liberen sustancias químicas que provocan la activación de los nociceptores. Por lo tanto, es deseable eliminar tantos componentes "no activos" de la sal o del complejo de estroncio para minimizar el potencial de activación e inflamación de los nociceptores inducida por ósmosis.

El estroncio altera la dinámica y la distribución espacial de las ondas de calcio

Las propiedades terapéuticas únicas del estroncio se deben a su parecido químico con el calcio, el "segundo mensajero" más importante y universal en los nervios y en todas las demás células que regulan prácticamente todas las funciones celulares. El ion calcio siempre tiene dos cargas positivas y su radio iónico es de 0,99 angstroms, aproximadamente del tamaño de un átomo de hidrógeno. De todos los elementos, el estroncio se parece más al calcio, ya que también solo existe como un ion divalente con carga positiva y tiene un radio iónico de 1,13 angstroms. Por esta razón, el estroncio generalmente se une a los sitios de unión del calcio e imita la actividad del calcio. La mayoría de las veces, una respuesta inducida por estroncio es menos potente y puede ser de tan solo aproximadamente 1/1000a de la actividad del calcio, pero, con mayor frecuencia, el estroncio tiene una actividad casi igual a la del calcio o en el intervalo de 1/10a a 1/30a de la actividad del calcio. En otras actividades dependientes del calcio, el estroncio puede ser más activo que el calcio, por ejemplo. Es la actividad mimética del calcio del estroncio lo que permite que el estroncio produzca sus muchas y variadas actividades. Dado que el calcio es crítico para tantas funciones celulares, si estuviera fuertemente inhibido, los efectos serían tóxicos para una célula. Por el contrario, dado que el estroncio normalmente puede sustituir al calcio, aunque con menor actividad, la actividad de la ruta dependiente del calcio no se cerrará. En su lugar, la actividad de la ruta se reducirá, similar a bajar el control de volumen de una radio. Dado que el estroncio, en un sentido metafórico, solo reduce el control de volumen de las rutas dependientes del calcio en lugar de cerrar dichas rutas, las posibilidades de reacciones adversas significativas o toxicidad se reducen mucho en comparación con un fármaco que bloquea completamente una ruta.

Cuando los irritantes de las sustancias químicas, enfermedad, traumatismo u otras exposiciones activan receptores en la superficie de los NTC que codifican la intensidad de su respuesta como cambios rápidos en las concentraciones de calcio intracelular, estos cambios pueden ocurrir en menos de 1/1000a de segundo y producir "ondas" muy complejas de concentración cambiante de calcio que se propagan a través del nervio y activan la mayoría, si no todas, de las rutas que causan irritación crónica aguda y neuropática. Además de la frecuencia de las ondas de calcio, las alteraciones en la dinámica de la concentración de calcio cambian la duración, la magnitud y la forma precisa de la forma de onda de calcio que altera el campo electrostático coexistente que es un regulador crítico de la actividad de los NTC. Estos cambios activan de forma independiente la liberación de múltiples mediadores inflamatorios, incluyendo prostaglandinas (por ejemplo, PGE2), leucotrienos (por ejemplo, LTB4, C4, D4 y E4) y especies reactivas de oxígeno (ROS), incluidos superóxido, peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo, ácido hipocloroso y peroxinitrito.

El estroncio, por lo tanto, altera significativamente las sensaciones de dolor y picor codificadas dentro de las ondas de calcio presentes en afecciones neuropáticas dolorosas y pruriginosas, y tiene el efecto de distorsionar la señal y reducir su intensidad percibida por el cerebro. Debido a la unión del estroncio a múltiples rutas de señalización dependientes de calcio, el estroncio altera significativamente las señales codificadas por calcio mediante múltiples mecanismos independientes. Se sabe que algunas de las cinasas dependientes del calcio son esenciales para el desarrollo de afecciones neuropáticas, ya que su inhibición en modelos animales puede prevenir y/o revertir afecciones neuropáticas establecidas.

El estroncio no puede unirse de manera efectiva a las proteínas de unión al calcio dentro del interior citoplásmico de los nociceptores que normalmente eliminan el calcio en menos de un milisegundo después de que el calcio entra en el nociceptor, produciendo así un aumento transitorio en la concentración de calcio que contribuye a las ondas de calcio sincronizadas con precisión. El estroncio también se bombea y libera de manera mucho menos efectiva desde el sitio principal de almacenamiento de calcio de un nociceptor, el retículo endoplásmico (RE). Cuando se recibe una señal de activación del nociceptor, el estroncio inhibe la ruta de liberación de calcio inducida por calcio (CICR) que amplifica la señal de calcio y el estroncio no tiene la capacidad de regular la liberación de calcio inducida por inositol trifosfato (IP³) actuando para inhibir la liberación adicional de calcio si la concentración de calcio en el citoplasma es demasiado alta.

Una vez que el calcio entra en un nociceptor durante su activación y despolarización, activa la liberación de una cantidad masiva de calcio que se almacena en el RE por la ruta CICR. Este mecanismo tiene el efecto de amplificar en gran medida la cantidad de calcio disponible para formar una onda y regular las rutas dependientes del calcio. El estroncio es cien veces menos activo que el calcio en su capacidad para inducir CICR y, por lo tanto, altera significativamente los cambios de concentración de calcio que normalmente ocurren en respuesta a los irritantes. Cuando está en el RE, el estroncio también se une con mucha menos avidez a las proteínas de unión al calcio del RE que actúan como amortiguadores y secuestran el calcio libre hasta que es liberado por CICR u otros mecanismos similares. Como resultado, el estroncio alcanza una concentración de más de un 150 % mayor que el calcio y desplaza al calcio de realizar su función amplificadora durante la CICR. El estroncio también es mucho menos activo que el calcio en la regulación de un segundo mecanismo importante de amplificación del calcio desencadenado por IP³ , una ^{sustancia ubicua que también activa la liberación de calcio del} R^{e por un receptor específico de IP3. A bajas} concentraciones de calcio, el IP³ actúa como un potente estimulador de la liberación de calcio que actúa para amplificar la entrada de calcio mucho menor durante la despolarización. Cuando la concentración de calcio es lo suficientemente elevada, el calcio actúa inhibiendo una mayor liberación de calcio, manteniendo así la concentración de calcio dentro de un intervalo de concentración limitado. Cuando el estroncio está presente, puede imitar al calcio en su capacidad para activar la liberación de calcio inducida por IP³, pero el estroncio no puede inhibir la liberación excesiva de calcio, lo que hace que tanto el calcio como el estroncio alcancen concentraciones más altas durante un tiempo prolongado. La capacidad del estroncio para inhibir completamente la liberación inducida por calcio debido al IP³ es particularmente importante, ya que se sabe que la liberación de calcio inducida por IP³ es responsable de la generación de ondas de calcio. Estos tipos de efectos del estroncio cambian significativamente la dinámica del calcio y las formas de onda del calcio asociadas con las afecciones neuropáticas y, por lo tanto, contribuyen a los efectos supresores del estroncio sobre el dolor y el prurito.

El estroncio inhibe la liberación de neurotransmisores dependientes de calcio

Si bien el estroncio también afecta a rutas adicionales que controlan la dinámica del calcio dentro de los nociceptores, existe una interferencia inducida por el estroncio con la transmisión del dolor dependiente del calcio y las ondas de calcio codificadas por el prurito que es de importancia fundamental para la supresión de afecciones agudas, crónicas y neuropáticas. Es decir, la capacidad del estroncio para unirse e inactivar la sinaptotagmina-1, una molécula que es principalmente responsable de la liberación de neurotransmisores en los GRD y la liberación de neuropéptidos inflamatorios, incluyendo la sustancia P de la porción periférica de un NTC en la piel. Se sabe que la sustancia P es el neuropéptido inflamatorio más importante liberado por los NTC que activa prácticamente todos los "glóbulos blancos" (WBC) inmunitarios inflamatorios, incluyendo mastocitos que contienen histamina y más de 50 sustancias químicas inflamatorias diferentes, incluyendo el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), la interleucina 1 alfa y beta (IL-1 alfa y beta) y la IL-6. Se cree que estas tres citocinas proinflamatorias son las "primeras en responder" que activan directamente los NTC causando dolor y/o picor y se cree que contribuyen significativamente al desarrollo y mantenimiento de las afecciones neuropáticas, así como la mayoría de las afecciones de la piel asociadas con la inflamación, el dolor o prurito.

La sinaptotagmina-1 es una proteína presente en la superficie de las vesículas que contienen y finalmente liberan neurotransmisores y neuropéptidos antiinflamatorios como la sustancia P de las terminaciones presinápticas que se unen a las neuronas postsinápticas en los GRD y las terminaciones periféricas de NTC en la piel que transmiten las señales codificadas de dolor y picor al cerebro. Normalmente, la frecuencia de la liberación de neurotransmisores presinápticos desde los nociceptores se ajusta con precisión para que la intensidad, la sincronización y otras propiedades de la señal original de dolor o picor codificada en la onda de calcio se transmite con precisión al cerebro. El retraso entre la llegada de la onda de calcio, la liberación de neurotransmisores y la activación postsináptica suele ser de aproximadamente 1/1000 de segundo y la cantidad liberada está relacionada con la intensidad de la señal original del NTC. Este tipo de neurotransmisión se denomina "liberación sincrónica", ya que el momento de la llegada de la onda de calcio está estrechamente sincronizado con la liberación de neurotransmisores que desencadenan la activación postsináptica del GRD del nervio. Sin este acoplamiento preciso, la señal de dolor o picor codificada en frecuencia se distorsiona y se confunde.

Cuando el estroncio sustituye al calcio, la amplitud de la liberación sincrónica de neurotransmisores en respuesta a la activación de los NTC generalmente se reduce en más del 90 %. El estroncio tiene un efecto adicional de distorsión de la señal que distorsiona significativamente el momento de la liberación del neurotransmisor llamado "liberación asíncrona". A diferencia de la liberación sincrónica que está estrechamente acoplada a la señal estimulante, la liberación asíncrona puede extenderse a varios cientos de milisegundos. Con estroncio, la cantidad total de neurotransmisor que se libera puede ser la misma que con el calcio, sin embargo, la fuerza de la liberación sincrónica que contiene la información codificada sobre la intensidad del dolor o el picor se reduce considerablemente, y la información de sincronización crítica se destruye esencialmente. Este mecanismo de estroncio no solo reduce la gravedad percibida de una señal de dolor o picor, sino que también suprime la liberación de sustancia P en el extremo proximal del NTC en la piel en el sitio original de activación del NTC. La capacidad del estroncio para inhibir la liberación de TNF-alfa, IL-alfa e IL-6 de los queratinocitos probablemente se deba al mismo mecanismo de liberación inducido por la sinaptotagmina, ya que es el mecanismo secretor utilizado por prácticamente todas las células. La supresión de la liberación sincrónica de neurotransmisores también tiene un importante beneficio terapéutico para el tratamiento del dolor neuropático o del prurito.

En consecuencia, en una realización, por lo tanto, es deseable alterar aún más la dinámica del calcio de los nociceptores suprimiendo aún más la liberación de calcio o interfiriendo con las rutas críticas dependientes del calcio que están parcialmente inhibidas por el estroncio.

El desarrollo y el mantenimiento del dolor o el prurito neuropático requieren una activación excesiva y continua de los nociceptores

Para que se desarrolle una afección neuropática, los nociceptores deben estar continuamente activados por un estímulo potente. La duración de la activación requerida puede variar sustancialmente según la lesión nerviosa específica o el estimulante. Cuando ocurre tal activación, los nociceptores periféricos que inervan la piel y las membranas mucosas pueden sensibilizarse en cuestión de horas y pueden seguir aumentando su sensibilidad a los irritantes e incluso activarse ante estímulos que normalmente no son irritantes. Las infecciones tales como las infecciones por el VIH o el virus del herpes, o la colonización crónica por bacterias tales como Staphylococcus aureus que está presente en niveles excesivos en la piel de los pacientes con dermatitis atópica, los pacientes quemados, y los pacientes que sufren daño por radiación ionizante o traumático en un nervio son sensibilizadores de nociceptores especialmente potentes. La liberación de múltiples mediadores inflamatorios que acompañan a cualquier traumatismo o inflamación también contribuye de manera importante a la sensibilización.

Para establecer un estado neuropático, los nervios sensoriales en los GRD que reciben información sensorial de los NTC también deben sensibilizarse. En cuanto a los NTC periféricos, las neuronas centrales requieren una activación sostenida, de alta intensidad durante un período prolongado de tiempo, que puede ser tan corto como varias semanas o mucho más. La presencia de inflamación, agentes infecciosos o traumatismos pueden acelerar el estado neuropático sensibilizado. Debido a la "diafonía" neuronal, es común que inicialmente una pequeña porción dolorosa de piel sensibilizada, por ejemplo, como ocurre en la neuralgia postherpética, se expanda a la piel adyacente a través de nociceptores que no estaban dañados, incluidos los nociceptores A-delta. La piel neuropática sensibilizada también puede generar estímulos dolorosos en respuesta a presiones mecánicas o cambios de temperatura, una afección conocida como alodinia.

El estado sensibilizado tanto en los nociceptores periféricos como en sus homólogos centrales es una forma de plasticidad dependiente de la actividad que es muy similar a las neuronas del SNC que forman los recuerdos. En el caso de dolor neuropático o prurito, la respuesta nociceptiva produce un "recuerdo de dolor o prurito". Las moléculas y rutas que producen la sensibilización neuronal de larga duración están razonablemente bien definidas. En concreto, la activación de cinasas intracelulares. De particular importancia son la proteína cinasa A y C (PKA y PKC), cada una de las cuales existe en varias formas diferentes, las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK) que incluyen MAPK p38, ERK1/2 MAPK y JNK MAPK. Estas cinasas son activadas por una amplia gama de "señales de peligro" ambientales y citocinas internas y exposiciones a factores de crecimiento, incluida la radiación ionizante, las especies reactivas de oxígeno (ROS) siempre acompañan a la infección y al traumatismo. Cuando se activan, estas cinasas se activan en múltiples rutas y dan lugar a cascadas secuenciales que dan como resultado la regulación y la activación de genes que regulan más de 100 moléculas diferentes que activan las células inmunitarias, producen inflamación y moléculas que influyen en los canales iónicos y sensores moleculares que provocan la sensibilización de los nociceptores periféricos y centrales que provoca dolor neuropático y prurito. Entre estos genes que activan la inflamación y el sistema inmunitario, el más importante es el factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de inmunoglobulina de linfocitos B, abreviado NF-Kappa B, llamado el "regulador maestro de la inflamación". Además, algunas de estas cinasas, como la PKC, pueden sensibilizar y activar directamente los nociceptores que provocan la entrada de calcio e interfieren con la capacidad del estroncio para alterar la dinámica del calcio que se produce en los estados neuropáticos.

En consecuencia, en una realización, por lo tanto, es deseable combinar el estroncio con moléculas que inhiban una o más de estas cinasas y genes reguladores que contribuyen a la sensibilización de los nociceptores, la activación y generación de afecciones neuropáticas.

El estroncio se une a un receptor sensible al calcio (CaSR) en los nociceptores que suprime la activación de los nociceptores

La mayor parte, si no todas, las células tienen un receptor de superficie recientemente identificado que detecta la concentración de calcio extracelular. El estroncio también se une y activa el CaSR tan eficientemente como el calcio, pero desencadena actividades adicionales. Este conocimiento tuvo como resultado el desarrollo comercial de una sal de estroncio simple, ranelato de estroncio, un fármaco de venta con receta administrado por vía oral para el tratamiento de la osteoporosis en más de 70 países. Debido a la capacidad única del estroncio para imitar la capacidad del calcio para activar el CaSR y, adicionalmente, para activar rutas adicionales vinculadas al CaSR, el ranelato de estroncio es el único fármaco conocido para la osteoporosis que tiene dos mecanismos terapéuticos independientes para la osteoporosis: el estroncio inhibe la pérdida ósea al inhibir los osteoclastos que reabsorben el hueso y, al mismo tiempo, estimula los osteoblastos que producen hueso nuevo.

Los nociceptores también tienen un CaSR que inhibe la activación de los nociceptores cuando la concentración extracelular de calcio se eleva por encima de lo normal o si se administra una concentración similar de estroncio. Este mecanismo contribuye a la capacidad del estroncio para inhibir rápidamente la activación de los NTC por, por ejemplo, pelados químicos muy ácidos, tales como el ácido glicólico al 70 %, pH 0,6, que causan dolor ardiente segundos después de la aplicación. Cuando el estroncio se mezcla con el ácido, el ardor y el escozor se suprimen en un 80 % o más, de modo que cualquier irritación sensorial restante no es molesta.

La activación del CaSR también provoca la activación de varias rutas que se sabe que aumentan tanto el dolor neuropático crónico como agudo y el prurito y la inflamación. Dado que en el uso en el mundo real, el estroncio normalmente inhibe el dolor y el prurito, es probable que el efecto de aumento del dolor y el picor causados por la activación del CaSR por el estroncio sea, en efecto, anulado por otros mecanismos anti-irritantes del estroncio. No obstante, incluso un dolor de nivel bajo, "subclínico" y el efecto de aumento del picor reducen la capacidad del estroncio para tratar eficazmente, prevenir o revertir afecciones neuropáticas para las que se sabe que cualquier exceso de activación de los NTC promueve la afección neuropática.

De particular interés es la capacidad conocida del estroncio para unirse al CaSR y activar rápidamente dos de las moléculas MAPK, p38 y ERK1/2, que se sabe que se encuentran entre los principales contribuyentes a la sensibilización de los nociceptores periféricos y centrales. También se ha indicado que la unión de estroncio al CaSR activa una enzima importante, la fosfolipasa C, que produce dos importantes moléculas reguladoras, el IP³ anteriormente mencionado y diacilglicerol (DAG), los cuales contribuyen ambos a la activación y sensibilización de los nociceptores y a la inflamación. El IP³ es una de las moléculas liberadoras de calcio más importantes y potentes que desencadenan directamente la liberación de calcio de las reservas del RE. Muchas de las sustancias químicas que producen dolor y picor que se producen durante la inflamación, la infección o el traumatismo utilizan la ruta del IP³ para activar los nociceptores y producir las ondas de calcio que transmiten las sensaciones de dolor y picor. El DAG es el principal activador de la proteína cinasa C (PKC), una familia de moléculas que activa directamente los nociceptores y muchas de las rutas que producen el dolor y el picor y los mediadores inflamatorios. También se sabe que la PKC es un importante sensibilizador de los nociceptores, ya que la inhibición de PKC puede prevenir o revertir el dolor neuropático en modelos animales. La PKC también activa el NF-Kappa B, uno de los más importantes estimuladores de moléculas que desencadenan dolor, prurito e inflamación y se cree que pueden causar directamente sensibilización neuropática. Debe enfatizarse que el reconocimiento de que el estroncio produce sus beneficios terapéuticos para la osteoporosis al unirse al CaSR es muy reciente y es probable que se identifiquen rutas adicionales sensibles al estroncio. El hecho de que los nociceptores humanos tienen el CaSR que regula la activación de los nociceptores sugiere que la activación del CaSR por el estroncio aplicado tópicamente puede estar funcionando a un nivel reducido debido a la capacidad del estroncio para inhibir rutas importantes del dolor y picor, al mismo tiempo que activa rutas a través del CaSR conocidas por desencadenar rutas de dolor y picor. Lo más importante, dado que se sabe que la activación de estas rutas de CaSR contribuye de manera importante al desarrollo de afecciones neuropáticas, el potencial terapéutico del estroncio puede verse sustancialmente comprometido.

En consecuencia, en una realización, por lo tanto, es deseable crear sales, complejos o formulaciones a base de estroncio que tengan componentes moleculares que inhiben específicamente las rutas CaSR conocidas por mejorar el dolor neuropático, el prurito y la inflamación.

Objetivos principales de la presente divulgación

Es un objetivo de la presente divulgación inhibir múltiples rutas de nociceptores mediante la combinación de estroncio con otras moléculas que se dirigen específicamente a rutas que están reguladas por estroncio y producen una reducción general del dolor o el prurito u otros beneficios para un paciente, tales como prevenir o revertir un dolor neuropático o una afección pruriginosa. Es otro objetivo de la presente divulgación combinar estroncio con otras moléculas que también provoquen inhibición o estimulación de rutas reguladas por estroncio, pero con etapas diferentes a las reguladas por el estroncio. Es importante tener en cuenta que algunas rutas de los nociceptores son inherentemente inhibidoras y, si se inhiben, el resultado general puede ser la estimulación del nociceptor. Por esta razón, la expresión "ruta regulada por estroncio" se utilizará para indicar el hecho de que el efecto global del estroncio o las moléculas que van a combinarse con el estroncio pueden estimular o inhibir una ruta nociceptora concreta. Es otro objetivo de la presente divulgación combinar estroncio y moléculas adicionales de una manera química que haga que el estroncio y las moléculas se combinen químicamente como una "sal" o "complejo", por ejemplo, un polímero de alto peso molecular tales como los polímeros polianiónicos tal como ácido algínico, carragenina u otros polímeros que pueden formar una matriz con estroncio y las moléculas reguladoras de estroncio adicionales. Al crear sales o complejos de estroncio, la osmolaridad de una formulación se reducirá en comparación con tener un estroncio y dos contraiones inactivos para equilibrar las dos cargas positivas del estroncio.

Dado que se describió por primera vez en la patente de EE. UU. n.° 5.716.625 que existe una capacidad inherente del ion de estroncio para suprimir selectivamente el escozor, el dolor ardiente, el picor y el enrojecimiento asociado causado por irritantes químicos y por enfermedades, denominada como su "actividad antiirritante", el objetivo era tratar de entender cómo el estroncio lograba esta actividad con el objetivo de combinar el estroncio con una o más moléculas no relacionadas que amplifican las rutas bioquímicas afectadas por el estroncio y, por lo tanto, producir una sustancia terapéuticamente más potente útil para tratar muchas afecciones y enfermedades graves para las cuales los tratamientos actuales tienen limitaciones significativas de eficacia o seguridad y para las cuales el estroncio no era lo suficientemente potente. Los resultados de este esfuerzo revelaron una combinación extraordinariamente compleja de efectos reguladores inducidos por el estroncio que pudieron predecir el perfil terapéutico observado del estroncio. Lo más importante, esta comprensión sugirió cómo diseñar nuevos compuestos, complejos y formulaciones a base de estroncio que traten eficazmente el dolor y el prurito debido al daño nervioso, afecciones genéricamente denominadas "neuropáticas".

Hay muchas causas de neuropatías, algunas de los cuales son muy comunes. Por ejemplo, las neuropatías comunes incluyen infección vírica (por ejemplo, VIH, el virus Herpes varicela zóster (VZV) que causa la varicela y en años posteriores, o secundaria a inmunosupresión, culebrilla y para muchos, neuralgia postherpética, una afección intensamente dolorosa que normalmente ocurre en la edad avanzada). La diabetes es la causa más común del típico dolor ardiente debido al daño nervioso inducido por glucosa, quemaduras graves, traumatismo severo o amputación y una serie de fármacos, especialmente algunos que se usan para tratar el VIH. Si bien hay fármacos orales disponibles como la gabapentina (Neurontin™) y la pregabalina (Lyrica™) que pueden proporcionar un alivio significativo de los síntomas neuropáticos, todos tienen efectos secundarios potencialmente significativos, tales como somnolencia, mareos y cambios en la actividad mental en más del 25 % de los pacientes. Dado que muchos pacientes neuropáticos tienen entre 70 y 80 años y ya tienen limitaciones de salud, estos efectos secundarios pueden ser particularmente problemáticos y potencialmente peligrosos. Esto conduce con frecuencia a un menor cumplimiento del programa de dosificación requerido y, por lo tanto, a un menor beneficio para el paciente.

Es un objetivo particularmente importante de la presente divulgación crear fármacos, complejos y formulaciones tópicos efectivos que sean lo suficientemente seguros para usarse según sea necesario y sin temor a efectos secundarios importantes desde el punto de vista médico, y que pueden tratar eficazmente el dolor y el prurito causados por afecciones neuropáticas. También es un objetivo de la presente divulgación prevenir el desarrollo de los cambios nerviosos crónicos que producen el estado neuropático y revertir significativamente los cambios bioquímicos subyacentes que produjeron el estado neuropático para que el paciente experimente un nivel de dolor o prurito muy reducido. Para algunos tipos de afecciones neuropáticas, el nervio cambia y el daño puede reducirse lo suficiente hasta el punto en que el dolor o el prurito ya no molestan al paciente.

En consecuencia, los complejos y formulaciones de la presente divulgación mejoran la capacidad del estroncio para tratar afecciones neuropáticas y, en general, logran los siguientes objetivos:

1. Los estímulos que oxidan el glutatión intracelular desencadenan múltiples rutas activadoras de nociceptores

De las muchas afecciones que pueden causar la activación de los nociceptores durante el desarrollo de afecciones neuropáticas, el estado redox de un nociceptor puede producir algunos de los estímulos activadores de nociceptores agudos y crónicos más potentes que existen. Una de las señales reguladoras más importantes que hacen que una célula se convierta en un estado defensivo en el que se activan múltiples activadores inmunitarios inflamatorios y de protección celular es la proporción intracelular entre glutatión reducido y oxidado. El glutatión es el tiol antioxidante intracelular más abundante y se encuentra entre los generadores de señales más importantes que activan una célula para sintetizar potentes mediadores inflamatorios y activar genes que, a su vez, activan prácticamente todas las células inflamatorias del sistema inmunitario. La proporción de glutatión reducido, GSH, respecto a la forma oxidada, GSSH, normalmente es de 9 a 1 o más. Cuando las células están expuestas a un traumatismo, infección, inflamación o mediadores inflamatorios, radiación ionizante o "estrés celular" general la cantidad de glutatión reducido cae en picado y desencadena directamente múltiples cascadas de activación de genes que finalmente conducen a la síntesis de más de 100 mediadores inflamatorios, citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-alfa, IL-1, IL-6 y muchas otras), y citocinas que atraen y activan células inmunitarias inflamatorias, todos los cuales sensibilizan y activan nociceptores que transmiten señales de dolor y prurito, y a su vez amplifican estas cascadas inflamatorias por rutas inflamatorias neurogénicas. Muchos de los reguladores celulares más importantes de la inflamación y la defensa inmunitaria son muy sensibles a una reducción en la concentración de GSH de la célula y se activan directamente por una proporción baja de GSH/GSSG, lo que indica que una célula se encuentra en un estado redox oxidativo.

Quizás la más importante de estas rutas reguladoras sensibles a redox es la del NF-Kappa B. Esta molécula es responsable de inducir directa o indirectamente la síntesis de los activadores de inflamación más importantes y potentes, incluido el TNF-alfa y muchas de las interleucinas y quimiocinas inflamatorias que atraen a las células inflamatorias que secretan mediadores que activan directamente los nociceptores y, por lo tanto, aumentan su sensibilización a largo plazo y su conversión a un estado neuropático.

Dado que el NF-Kappa B actúa como una "ruta final común" para la activación de múltiples rutas inflamatorias, las sustancias que reducen o bloquean la activación de NF-Kappa B tendrán una actividad antiinflamatoria sustancial y amplia y bloquearán muchas formas de activación de rutas inflamatorias mediada por el sistema inmunitario. NF-Kappa B es también una de las muchas moléculas reguladoras que se activa directamente por un entorno intracelular oxidativo, uno en el que se minimiza la proporción de glutatión reducido (GSH) a glutatión oxidado (GSSG). Este entorno oxidativo activa directamente NF-Kappa B que aumenta en gran medida la síntesis de mediadores y citocinas activadores de nociceptores.

Dado que tanto los nociceptores periféricos con terminaciones en la piel como los nociceptores centrales en los GRD y la médula espinal se sensibilizan con la activación continua, la activación de NF-Kappa B es un estimulador importante y crítico de la sensibilización neuropática.

2. La activación de receptores de tipo Toll por microbios activa la transcripción de genes por NF-Kappa B que sensibiliza y activa los nociceptores

Los queratinocitos constituyen aproximadamente el 90 % de las células epidérmicas y tienen muchos receptores que pueden provocar la activación de los nociceptores. Entre los más importantes se encuentran los receptores de tipo Toll (TLR), las moléculas que reconocen estructuras moleculares conservadas de bacterias, hongos y virus. Tras su activación, los TLR desencadenan múltiples rutas inflamatorias y de activación de nociceptores, todo lo cual conduce a la activación de NF-Kappa B.

3. La activación de NF-Kappa B produce quimiocinas que atraen células inflamatorias

Una de las consecuencias más importantes de NF-Kappa B es estimular la producción de quimiocinas, que incluyen IL-8, que atraen y activan los neutrófilos, un glóbulo blanco (WBC) de la sangre que normalmente constituye más del 50 % de todos los glóbulos blancos en la sangre. Los neutrófilos son los primeros en responder a cualquier tipo de traumatismo, infección o proceso inflamatorio, y se acumulan en el sitio desencadenante en cantidades masivas. Tras la activación por IL-8 y otros mediadores inflamatorios, los neutrófilos producen niveles masivos de oxidantes potentes, las especies reactivas de oxígeno (ROS; por ejemplo, superóxido, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico y ácido hipocloroso) que agotan rápidamente el GSH de las células, incluidos los nociceptores, promoviendo así la activación oxidativa de NF-Kappa B y la activación de muchas cinasas, incluyendo proteína cinasa A, proteína cinasa C y proteínas cinasas activadas por mitógenos que actúan amplificando prácticamente todas las rutas inflamatorias que activan directamente los nociceptores.

La activación de estas múltiples rutas inflamatorias independientes y células inflamatorias da como resultado una intensa activación de los nociceptores que contribuyen al desarrollo de sensibilización neuropática y dolor y prurito neuropáticos.

Tal activación de los nociceptores también hace que liberen sustancia P, que desencadena directamente la activación de los mastocitos y la liberación de histamina, TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8 y muchas más sustancias inflamatorias que activan aún más los nociceptores. Debido a la activación simultánea de múltiples rutas inflamatorias y de activación de nociceptores, hay una amplificación neta de la activación de los nociceptores que se sabe que no produce directamente dolor neuropático ni prurito.

4. Complejos de estroncio y los dos contraiones, antioxidantes a base de cisteína y polihidroxifenoles, Bloquear la activación de los nociceptores mediante el bloqueo de múltiples rutas inflamatorias en múltiples etapas independientes de manera sinérgica

Como se ha descrito anteriormente, al interferir con la dinámica del calcio intracelular dentro de los nociceptores, el estroncio en efecto distorsiona las señales normales codificadas por calcio que contienen las señales de dolor y prurito que finalmente producen la apreciación consciente del dolor y el prurito. El estroncio también se une a muchas rutas críticas dependientes del calcio que normalmente activan las rutas de los nociceptores, incluidas las cinasas desencadenantes de la inflamación que conducen a la activación de NF-Kappa B y la activación continua de los nociceptores.

Los dos contraiones actúan en diferentes etapas en las mismas rutas inflamatorias inhibidas por el estroncio y, por lo tanto, en efecto amplifica la actividad antiirritante y las actividades protectoras de los nociceptores del estroncio. A continuación se analizan ejemplos de las actividades clave de amplificación del estroncio de estos dos contraiones específicos:

A. Los antioxidantes a base de cisteína inhiben múltiples rutas inflamatorias reguladas por estroncio que activan los nociceptores

Tras la aplicación tópica de un antioxidante a base de cisteína en la piel, el grupo acetilo del antioxidante a base de cisteína se elimina rápidamente dejando cisteína libre. La cisteína es el aminoácido limitante que controla la síntesis de glutatión reducido (GSH). En consecuencia, la administración de un antioxidante a base de cisteína en la piel aumenta rápidamente la concentración de GSH y reduce la concentración intracelular de glutatión oxidado (GSSG), normalizando así el estado redox de un nociceptor. Esto tiene el efecto inmediato de inhibir la activación de NF-Kappa B y la activación de muchas otras rutas inflamatorias sensibles a redox, reduciendo así la activación de los nociceptores tanto por rutas directas como indirectas. Los antioxidantes a base de cisteína también tienen una actividad antioxidante única debido a su tiol (grupos SH) que suprimen la capacidad del óxido nítrico para unirse covalentemente y activar las cinasas inflamatorias que se sabe que contribuyen directamente a las afecciones neuropáticas. Los antioxidantes a base de cisteína también inactivan directamente otros oxidantes que activan las rutas inflamatorias y, lo más importante, inhiben la activación de los nociceptores. Al combinar un antioxidante a base de cisteína con estroncio, uno de los controles reguladores más importantes de la activación de los nociceptores se reduce al cambiar el estado redox del nociceptor a una proporción alta de GSH/GSSG.

Debido a su grupo tiol, los antioxidantes a base de cisteína también tienen la capacidad de unirse directamente a los grupos tiol de los restos de cisteína dentro de las moléculas que forman parte de las rutas inflamatorias que contribuyen a la activación de los nociceptores. Dado que hay muchas moléculas reguladoras sensibles al tiol, los antioxidantes a base de cisteína tienen la capacidad de bloquear la oxidación de cisteínas críticas en tales moléculas y, por lo tanto, bloquear la activación que conduce a un aumento de la inflamación y la activación de los nociceptores. Para muchas rutas reguladas por cisteína sensibles a redox, la concentración de calcio dentro de los nociceptores aumenta y, como para muchos otros activadores de nociceptores, el dolor resultante codificado por la concentración de calcio, el prurito y las señales de activación contribuyen a la formación y la prolongación a largo plazo de las afecciones neuropáticas. Al bloquear dicha liberación de calcio inducida por la oxidación de cisteína, los antioxidantes a base de cisteína contribuyen a la capacidad inherente del estroncio para inhibir de manera similar las señales codificadas por calcio, pero por mecanismos distintos del estroncio. Al bloquear las señales dependientes del calcio con distintos mecanismos, la actividad inhibitoria general de los nociceptores aumenta.

B. Los polihidroxifenoles inhiben múltiples rutas inflamatorias reguladas por estroncio que activan los nociceptores

Como el antioxidante a base de cisteína, los polihidroxifenoles son poderosos antioxidantes. Los polihidroxifenoles, sin embargo, poseen varios mecanismos antioxidantes únicos que no posee el antioxidante a base de cisteína. Los polihidroxifenoles actúan para inhibir múltiples rutas de generación de oxidantes que solo se ven afectadas indirectamente por antioxidantes a base de cisteína. Al combinar múltiples mecanismos inhibidores antioxidantes independientes, los contraiones en combinación actúan con una antipotencia máxima para inhibir la activación sensible a redox de NF-Kappa B y muchas otras rutas de activación de nociceptores que se desencadenan por la exposición a oxidantes.

Un polihidroxifenol de ejemplo en la práctica de la presente divulgación es el ácido gálico (ácido 3,4,5-trihidroxibenzoico). El ácido gálico (GA) y los polihidroxifenoles de estructura similar, tienen múltiples actividades antiinflamatorias, antioxidantes e inhibidoras de células inflamatorias que amplifican las rutas reguladas por estroncio que conducen a la supresión de la activación de los nociceptores.

La estructura polihidroxifenólica del ácido gálico, ácido cafeico, quercetina, luteolina, miricetina y los antioxidantes polihidroxifenólicos similares proporcionan a dichas moléculas una serie de propiedades importantes que inhiben las rutas de activación de los nociceptores suprimidas por el estroncio y proporcionan capacidades específicas para unirse y suprimir varias cinasas importantes que se sabe que son importantes para el desarrollo del dolor neuropático y las afecciones pruriginosas.

Todas estas moléculas tienen grupos hidroxilo que son, en una realización, adyacentes entre sí en el resto fenólico en las posiciones meta y para e imitan la estructura tridimensional del trifosfato de adenosina (ATP), una molécula que debe unirse a los sitios activos de las cinasas como la proteína cinasa C y otras cinasas reguladoras que forman parte de las rutas de transducción de señales que activan múltiples rutas inflamatorias, activan el NF-Kappa B y activan directamente los nociceptores. También se sabe que estas cinasas son necesarias para el desarrollo de la sensibilización de los nociceptores neuropáticos y el dolor y el prurito neuropáticos.

Los polihidroxifenoles también se unen directamente a los componentes del NF-Kappa B y provocan una inhibición directa de la activación. La capacidad de los contraiones para inhibir la activación del NF-Kappa B por múltiples mecanismos independientes produce un efecto inhibidor mayor que la inhibición por un solo mecanismo.

Los polihidroxifenoles también inhiben la expresión de múltiples moléculas de adhesión celular como ICAM-1, VCAM-1 y miembros de las moléculas de adhesión de selectina que permiten que los neutrófilos y los monocitos se extravasen de los vasos sanguíneos y se acumulen en los sitios de inflamación, contribuyendo así a la activación de los nociceptores.

Los polihidroxifenoles también tienen múltiples actividades antioxidantes que tienen mecanismos distintos a los de los antioxidantes a base de cisteína. Por ejemplo, el ácido gálico y los otros polihidroxifenoles inactivan directamente el superóxido, el peróxido de hidrógeno, los radicales hidroxilo y el ácido hipocloroso, evitando así que cambien la concentración de GSH intracelular de ser reducida, que activa al NF-Kappa B y otras moléculas reguladoras inflamatorias activadas por redox y moléculas que activan directamente los nociceptores.

Los polihidroxifenoles también poseen la capacidad única de inhibir la reacción de Fenton mediante la cual bajas concentraciones de ion ferroso (Fe²++) y cúprico (Cu++) producen catalíticamente el radical hidroxilo altamente tóxico e inflamatorio que es un potente activador de la inflamación.

En una realización, el polihidroxifenol se selecciona del grupo que consiste en: ácido gálico, quercetina, ácido cafeico, miricetina y leutolina. Tales moléculas tienen poderosas actividades inhibitorias sobre una de las moléculas inflamatorias más importantes presentes en la piel, el mastocito. Los mastocitos están presentes en la dermis y los tejidos submucosos de todo el cuerpo y se encuentran entre las fuentes más importantes de mediadores inflamatorios preformados como histamina, TNF-alfa, IL-1, IL-6.

IL-8 y más de otras 20 quimiocinas y mediadores inflamatorios, todos los cuales activan directa o indirectamente los nociceptores. La activación de los nociceptores también es un importante estimulador de la liberación de la sustancia P de los nociceptores tipo C que activa directamente los mastocitos, neutrófilos y cualquier otro tipo de glóbulo blanco inflamatorio. La capacidad combinada del estroncio para inhibir la activación de los nociceptores, la liberación de la sustancia P y la inhibición polihidroxifenólica de la activación de los mastocitos proporciona una potente actividad inhibidora sinérgica aditiva sobre la inflamación y la activación de los nociceptores.

Tanto los antioxidantes a base de cisteína como los polihidroxifenoles son, además, potentes inhibidores de las prostaglandinas y los leucotrienos, particularmente PGE² y LTB⁴. La PGE² es uno de los sensibilizadores de nociceptores más importantes que se sintetiza en prácticamente todas las afecciones inflamatorias. El LTB⁴ es uno de los atrayentes y activadores más importantes de los neutrófilos, que son las primeras células que se acumulan en grandes cantidades en los sitios de traumatismos, irritación, infección e inflamación, y se encuentran entre los desencadenantes más importantes de la activación de los nociceptores. Cada clase de contraión inhibe la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos por diferentes mecanismos.

Ambos contraiones también tienen una capacidad crítica para inhibir varias rutas inflamatorias y de activación de nociceptores que son estimuladas por el estroncio, mejoran potencialmente así la capacidad del estroncio para inhibir el dolor y el prurito agudos y crónicos y para inhibir la sensibilización de los nociceptores que se sabe que es importante para el desarrollo de afecciones neuropáticas.

En concreto, se sabe que la capacidad del estroncio para activar el receptor sensible al calcio (CaSR) en las células, incluidos los nociceptores, activa la proteína cinasa A, la proteína cinasa C y el NF-Kappa B. Se sabe que la activación de cada una de estas moléculas contribuye a la activación de los nociceptores y al desarrollo de neuropatía. Los contraiones limitan dicha activación. De hecho, la combinación de polihidroxifenoles antioxidantes a base de cisteína inhibe la activación de cada una de estas moléculas activadas por estroncio mediante múltiples mecanismos independientes, anulando así las actividades indeseables del estroncio que, de lo contrario, limitan su actividad antiirritante general y su capacidad para inhibir el desarrollo y el mantenimiento de afecciones neuropáticas.

Al combinar estroncio con los contraiones descritos en el presente documento, los complejos resultantes son inhibidores más eficientes de muchas de las mismas rutas de activación de nociceptores que son inhibidas por el estroncio por múltiples y diferentes mecanismos superpuestos. Para finalizar, la combinación de estas moléculas amplificadoras de estroncio también inhibe las rutas activadas por estroncio que contribuyen al dolor, prurito y desarrollo de enfermedades neuropáticas.

También se contempla una composición que incorpora una combinación de estroncio con una mezcla de polihidroxifenoles. El uso de más de un polihidroxifenol tiene un efecto sinérgico debido a las actividades diferenciales de cada polihidroxifenol. Se contempla que este efecto sinérgico tiene una mayor eficacia en el tratamiento de la irritación sensorial que incluye,aunque sin limitación, dolor, prurito y desarrollo de enfermedades neuropáticas. En una realización, la mezcla incluye polihidroxifenoles monofenólicos y polifenólicos. En una realización, la mezcla incluye polihidroxifenoles monofenólicos y bifenólicos. En otra realización, la mezcla incluye polihidroxifenoles monofenólicos y trifenólicos. En otra realización, la mezcla incluye polihidroxifenoles bifenólicos y trifenólicos. En otra realización, la mezcla incluye polihidroxifenoles monofenólicos, bifenólicos y trifenólicos. En otra realización, la mezcla incluye un análogo de ATP con un polihidroxifenol monofenólico, bifenólico o trifenólico. En otra realización más, la mezcla de polihidroxifenoles es ácido gálico y ácido cafeico. En otra realización, la mezcla de polihidroxifenoles es miricetina y ácido cafeico. En otra realización, la mezcla de polihidroxifenoles es miricetina y ácido gálico. En otra realización, la mezcla de polihidroxifenoles es miricetina, ácido gálico y ácido cafeico.

Los complejos de la presente divulgación

Las composiciones y fórmulas de la presente divulgación tienen dos objetivos terapéuticos y de diseño generales: (1) Reducir los efectos negativos del estroncio en el tratamiento neuropático; y (2) Aumentar las actividades beneficiosas del estroncio para el tratamiento de la neuropatía.

Una vez comercializado por primera vez el estroncio, quedó claro que, si bien el estroncio era seguro y eficaz en muchas aplicaciones comerciales, adolecía de una serie de deficiencias que finalmente limitaban su potencial utilidad terapéutica. Por ejemplo, el estroncio en una concentración del 2 al 6 % en una formulación con frecuencia causaba escozor transitorio si la piel tratada estaba agrietada o tenía una "barrera" dañada debido a un traumatismo, exposición química, infección o enfermedad. Los pacientes con "dermatitis del pañal", tanto los bebés como las personas con incontinencia generalmente experimentaron un dolor intenso descrito como escozor durante 5 a 10 segundos cuando se usa una formulación de estroncio al 4 o 6 %. Si bien no es dañino, no era tolerable para muchos bebés. Asimismo, el estroncio en concentraciones más altas no se aplicó a las quemaduras térmicas, cortes o piel muy excoriada debido a los picores. Los intentos de desarrollar lociones o cremas a base de emulsiones se vieron limitados por el efecto desestabilizador inherente de la emulsión de los electrolitos como el estroncio y sus contraiones que alteran las fuerzas tan electrostáticas que crean las emulsiones.

las composiciones de la presente divulgación son complejos tripartitos que contienen al menos tres componentes, de los cuales, un componente es estroncio. También se divulgan en el presente documento complejos bipartitos que contienen al menos dos componentes, de los cuales, un componente es estroncio. Los componentes de los complejos tripartitos y bipartitos se analizan a continuación.

A. Estroncio

El estroncio está presente como un catión divalente. El estroncio se designa por su símbolo atómico de uso común, "Sr" y se representa a continuación.

El estroncio imita la capacidad del calcio para pasar a través de los canales de calcio dependientes del voltaje. Como tales, puede competir con el Ca++ por unirse a algunos receptores. Se cree que el calcio desempeña un papel en el proceso del dolor al regular la liberación de neurotransmisores y, por lo tanto, el efecto analgésico del estroncio puede prevenir la unión del calcio a las células nerviosas.

El estroncio está disponible como una sal inorgánica u orgánica que es soluble en agua a temperatura ambiente en el intervalo de 1 a 100 g/l. Las sales inorgánicas incluyen, por ejemplo, cloruro de estroncio, sulfato de estroncio, carbonato de estroncio, nitrato de estroncio, hidróxido de estroncio, hidrosulfuro de estroncio, óxido de estroncio, acetato de estroncio, etc. Las sales orgánicas incluyen, por ejemplo, ácido orgánico cargado negativamente como un ácido mono-, di-, tri- o tetra-carboxílico, o un ácido aminocarboxílico que puede tener una cadena de carbono lineal o ramificada de 2 a 30 átomos de carbono y uno o más grupos amino unidos a ella. El ácido aminocarboxílico puede ser un aminoácido natural o sintético. Los ejemplos de sales orgánicas de estroncio incluyen, por ejemplo, glutamato de estroncio, aspartato de estroncio, malonato de estroncio, maleato de estroncio, citrato de estroncio, treonato de estroncio, lactato de estroncio, piruvato de estroncio, ascorbato de estroncio, alfa-cetoglutarato de estroncio o succinato de estroncio. Otros ejemplos de sales de estroncio y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en la solicitud publicada de EE.UU. n.° 2010/0048697.

En forma de sal orgánica, debe entenderse que el contraión no puede tener una mayor afinidad por el estroncio que los antioxidantes y/o polihidroxifenoles descritos en el presente documento para formar complejos de estroncio.

B. Polihidroxifenoles

Los polihidroxifenoles son compuestos fenólicos que poseen al menos dos grupos hidroxilo, preferentemente en las posiciones orto y para. Un compuesto de ejemplo es ácido 3,4,5-trihidroxi benzoico, también llamado ácido gálico. El término "polihidroxifenol" no incluye ácidos carboxílicos, tales como ranelato.

El polihidroxifenol se puede añadir a las composiciones descritas en el presente documento en forma esencialmente purificada o se puede añadir en forma de extractos vegetales que contienen polihidroxifenol, tal como té verde y extractos de soja.

Los flavonoides son compuestos polifenólicos que poseen 15 átomos de carbono; dos anillos de bencilo de seis carbonos que generalmente están unidos entre sí por una cadena de carbono lineal, saturada de tres carbonos. Otros flavonoides pueden consistir en dos anillos bencilo unidos por una tercera estructura de anillo de 5 o 6 carbonos. Los flavonoides constituyen una de las clases de compuestos más características en las plantas superiores. Muchos flavonoides se reconocen fácilmente como pigmentos en las plantas con flores.

El polihidroxifenol también puede funcionar como antioxidante. Por ejemplo, el ácido gálico es una estructura trihidroxifenólica que tiene actividad antioxidante. Los compuestos fenólicos monoméricos incluyen, por ejemplo, ácido gálico (ácido 3,4,5-trihidroxibenzoico) y ácido cafeico. Ambos compuestos tienen un grupo ácido carboxílico, que puede esterificarse con un resto de azúcar tal como glucosa. En el caso del ácido gálico, tal esterificación produce glucogalina. Otros ésteres orgánicos también pueden ser efectivos, tal como el éster etílico de ácido gálico, galato de etilo, o el éster propílico de ácido gálico, galato de propilo.

La presente divulgación también contempla compuestos fenólicos poliméricos que tienen dos o más anillos aromáticos que normalmente, aunque no necesariamente, tienen la misma estructura. Un ejemplo de ello es el resveratrol. Otro es la pentagaloil glucosa, que consiste en cinco restos de ácido gálico que se esterifican a una molécula de glucosa. Esta molécula será escindida in vivo por esterasas no específicas, que liberan los restos individuales de ácido gálico. El uso de tales formas de compuestos polihidroxifenólicos tiene la ventaja adicional de disminuir la actividad osmótica, dado que una molécula de pentagaloil glucosa produce una unidad de actividad osmótica, en comparación con cinco unidades de actividad osmótica producidas por el uso de cinco moléculas separadas de ácido gálico.

El ácido tánico es otro ejemplo de un polímero de ácido gálico de alto peso molecular en el que uno o más restos de ácido gálico esterificado se esterifican a una molécula central de glucosa.

El ácido elágico es un ejemplo de un atenuador de ácido gálico. Si bien esta molécula ya no posee la estructura fenólica similar al ácido gálico, mantiene muchas de las mismas bioactividades del ácido gálico y, por lo tanto, es útil en la práctica de la presente divulgación.

Los compuestos que tienen un esqueleto de flavona incluyen, por ejemplo, quercetina y epicatequina (EC) y sus derivados, tales como galato de epigalocatequina (EGCG que se encuentra en el té verde), epigalocatequina (^e G^c ) y galato de epicatequina (ECG).

Otros compuestos polihidroxifenólicos incluyen, por ejemplo, miricetina, luteolina, naringenina, genisteína y ácido nordihidroguaiarético (NDGA).

En una realización particular, los polihidroxifenoles que son útiles también exhiben uno o más grupos carboxilo, como el ácido gálico y el ácido cafeico. El grupo carboxilo puede servir como contraión adicional y también ayudar en la formación de matriz con un polímero polianiónico opcional.

En otra realización, los polihidroxifenoles que son útiles en la práctica de la presente divulgación son inhibidores de las isoenzimas de la proteína cinasa C (PKC) y, en particular, PKC épsilon. Esto es particularmente cierto en el caso de los complejos de estroncio-polihidroxifenol, ya que el estroncio puede imitar los efectos del calcio como cofactor de la PKC. Por ejemplo, se sabe que la luteolina y la quercitina inhiben las isoenzimas de la PKC. Véase, por ejemplo, Cancer Res. 70(6): 2415-2423 (2010); y Biochem. Pharmacol. 38: 1627-1634 (1989). También como se describe y demuestra en ambos artículos, los métodos para determinar el grado de inhibición de PKC por compuestos son conocidos en las técnicas farmacéuticas. Como se usa en el presente documento, el polihidroxifenol se considerará inhibidor de la PKC si suprime el 10 % o más de la actividad de la PKC.

En otra realización adicional, los polihidroxifenoles y sus correspondientes complejos de estroncio son inhibidores conocidos de la calmodulina. Más en concreto, inhiben la actividad de la fosfodiesterasa estimulada por calmodulina. Véase, por ejemplo, Plant and Cell Physiol. 26(1) 201-209 (1985), que describe la inhibición de la actividad de la fosfodiesterasa estimulada por calmodulina por flavonoides, tales como catequina, epicatequina, quercetina, ácido cafeico y naringenina. Como se usa en el presente documento, el polihidroxifenol se considerará un inhibidor de la calmodulina si suprime el 10 % o más de la actividad de la calmodulina.

En otra realización más, los polihidroxifenoles y sus correspondientes complejos de estroncio son análogos del ATP conocidos. Este es el mecanismo por el cual inhiben las proteínas cinasas en el sentido de que compiten con el ATP por el sitio de unión al ATP de la proteína cinasa, lo que evita que la proteína cinasa sea activa. Los estudios de las actividades de varios análogos del ATP, tales como flavonoides, son conocidos en la bibliografía. Véase, por ejemplo, Phytochemistry Reviews 1:325-332 (2002), en donde se estudia el efecto de los flavonoles sobre las actividades dependientes de ATP.

C. Compuesto a base de cisteína

La cisteína se abrevia con el código de aminoácidos de tres letras, Cys. En química, un grupo tiol contiene azufre que está unido covalentemente a dos grupos, (1) un carbono, designado "C", o si el carbono es parte de una cadena más larga de átomos de carbono, se usa frecuentemente la letra "R" para designar esta cadena carbonada. (2) Unido al átomo de carbono por un enlace covalente está la segunda parte de un grupo tiol, un átomo de hidrógeno, designado por su símbolo atómico, "H". Por lo tanto, el grupo tiol intacto se denomina "-SH" en el que el grupo SH está unido a un carbono, y comúnmente se denomina "-C-SH", o si el grupo tiol -SH está unido a una cadena de átomos de carbono, R-SH es la representación comúnmente utilizada. Los tioles también se conocen como mercaptanos en referencia a su capacidad para unirse fuertemente al elemento mercurio; de ahí el término latino "mercurium captans" que literalmente significa "capturar mercurio".

La expresión "compuesto a base de cisterna" incluye cisteína y cistina. Como alternativa, el compuesto a base de cisteína está acetilado en el grupo amino de la cisteína para producir N-acetilcisteína, comúnmente abreviado acetilcisteína o NAC. La cisteína existe en dos formas enantioméricas, denominadas 'L-cisteína' y 'D-cisteína', de las cuales la forma L se usa en organismos vivos mientras que la forma D no. Si bien las formas L y D están contempladas en la presente divulgación, la forma L de acetilcisteína es la más preferida, es decir, NAC. Si se pretende la forma D de ⁿA^c , se denominará D-NAC. Además, tanto L-Cys como D-Cys pueden formar enlaces disulfuro entre los dos grupos tiol para formar un "dímero", literalmente un par de moléculas de Cys. Dichos enlaces disulfuro se encuentran en muchas proteínas y desempeñan un papel regulador crítico en las rutas bioquímicas debido a la facilidad de su formación reversible por procesos oxidativos y disolución por procesos reductores. Por convención, un dímero de cisteína con enlaces disulfuro se denomina cistina. Por lo tanto, una molécula de cisteína en condiciones reductoras apropiadas o procesamiento enzimático producirá dos moléculas de cisteína. La cistina se puede formar a partir de dos moléculas de L-Cys, dos moléculas de D-Cys o una molécula de L-Cys y una de D-Cys. Otro ejemplo de compuesto a base de cisteína es N,S-diacetilcisteína. Todas estas variantes se incorporan dentro de la presente divulgación.

D. Aminoácidos Aromáticos

Los aminoácidos aromáticos tienen un anillo aromático en su cadena lateral. Los aminoácidos aromáticos son fenilalanina, tirosina, triptófano e histidina. Todos los aminoácidos, excepto la glicina, tienen dos isómeros que son quirales y se denominan "D" y "L". La forma L es la forma predominante en los organismos vivos y es la forma utilizada para construir proteínas. Si bien las formas D y L de los aminoácidos aromáticos se contemplan en la presente divulgación, se prefiere la forma L.

Los aminoácidos aromáticos actúan como agentes que aumentan la respuesta del receptor al estroncio y al calcio. El sitio al que se une el aminoácido aromático difiere del sitio de unión del estroncio y el calcio.

E. Enlaces escindibles

En una realización, los complejos de la presente divulgación utilizan un enlace escindible para unir el polihidroxifenol y el compuesto a base de cisteína en los complejos tripartitos. Los complejos que usan un enlace escindible para unir el polihidroxifenol y el compuesto a base de cisteína en los complejos tripartitos se denominarán la forma "conjugada" de los compuestos.

Como se ha definido anteriormente, un enlace escindible es un enlace químico que une dos moléculas que luego se pueden romper, liberando así las dos moléculas una de otra. La presente divulgación contempla el uso de enlaces escindibles que son conocidos en la técnica, cuyos ejemplos incluyen, pero sin limitación, enlaces peptídicos, enlaces tioésteres, enlaces escindibles enzimáticamente, enlaces disulfuro, enlaces dependientes de pH y otros enlaces covalentes.

El uso de enlaces escindibles en la presente divulgación puede crear una forma menos activa del compuesto que puede convertirse en una forma activa. Los beneficios del uso de una forma menos activa son conocidos en la técnica. Por ejemplo, la forma menos activa se puede usar para mejorar la estabilidad de un compuesto, lo que permite aumentar la vida útil o un mayor intervalo de temperaturas de almacenamiento. La forma menos activa también se puede usar para asegurar que el compuesto alcance su destino final antes de volverse activo.

El uso de enlaces escindibles en la presente divulgación ofrece otras ventajas que pueden mejorar el rendimiento del complejo. Por ejemplo, la forma conjugada puede usarse para reducir la osmolaridad de un compuesto químico, lo cual en la presente divulgación es útil ya que el cuerpo humano tiene sensores moleculares que reconocen cambios en la osmolaridad y desencadenan rutas de dolor y picor. La forma conjugada también se puede usar para cambiar la solubilidad de un compuesto, por ejemplo, haciendo que el compuesto sea más lipófilo para permitir una mejor absorción en las células.

Como se describe en otra parte en el presente documento, limitar la osmolaridad de la presente composición del presente documento puede ser beneficioso. En consecuencia, la conjugación del polihidroxifenol con el antioxidante a base de cisteína reduce la osmolaridad en aproximadamente un tercio, aumentando así la eficacia. La adición de un polímero neutro o aniónico reduce aún más la osmolaridad al permitir que múltiples complejos tripartitos se unan a un polímero.

En una realización, el enlace escindible de la forma conjugada del compuesto se escinde tras la aplicación del compuesto a la piel. Un ejemplo de esta realización es el uso de tioéster para unir ácido gálico a la NAC. Cuando este compuesto se aplica a la piel humana, las esterasas no específicas en la superficie de las células de la piel escinden el enlace tioéster.

En otra realización, solo un pequeño porcentaje de los enlaces escindibles de la forma conjugada del compuesto se escinden tras la aplicación del compuesto a la piel o posteriormente, la mayor parte de la forma conjugada del compuesto se lleva a la célula donde se escinden los enlaces escindibles. La absorción de la forma conjugada del compuesto permite que esté presente una mayor concentración de estroncio dentro de una célula que la aplicación de una sal de estroncio en la piel o la ingestión oral de estroncio.

En otra realización, el enlace escindible se escinde tras la aplicación de un segundo compuesto que contiene un agente de escisión. Un agente de escisión es un agente que escinde enlaces químicos específicos. El segundo compuesto se puede aplicar a la piel inmediatamente después de la aplicación de la forma conjugada del compuesto 0, como alternativa, los dos compuestos se pueden mezclar inmediatamente antes de la aplicación sobre la piel. Los ejemplos de agentes de escisión incluyen, pero sin limitación, enzimas, agentes reductores, agentes oxidantes, luz y sustancias químicas que inducen cambios de pH.

En una realización, los complejos de la presente divulgación incluyen: 1) un átomo de estroncio; 2) una molécula de ácido gálico; 3) una molécula de N-acetil-L-cisteína, (NAC). En otra realización, el ácido gálico y la NAC se unen mediante un tioéster y forman un complejo con ácido gálico.

Ingredientes opcionales

1. Polímeros neutros o iónicos opcionales

A. Inestabilidad de la formulación hiperosmótica de las formulaciones de estroncio

La actividad antiirritante del estroncio se debe al ion de estroncio divalente. Debido a sus dobles cargas positivas, se requieren contraiones aniónicos para equilibrar la carga electrostática y así crear una sal de estroncio. Entre muchas posibles sales de estroncio, las sales preferidas incluyen nitrato de estroncio y cloruro de estroncio, ya sea como hexahidrato o en forma de sal anhidra. En ambas sales, los contraiones cargados negativamente, nitrato (NO³') o cloruro (Cf) contribuyen a la fuerza iónica y la osmolaridad de la formulación, pero no a los beneficios antiirritantes generales. Dado que muchas formulaciones tales como lociones, cremas e hidrogeles se basan en un delicado equilibrio de factores que producen emulsiones o hidrogeles estables, las formulaciones con altas fuerzas iónicas frecuentemente pueden impedir la formación de una emulsión estable. Por ejemplo, las emulsiones en las que se incorpora más de aproximadamente el 6-7 % de nitrato de estroncio o cloruro de estroncio hexahidratado, (equivalente a aproximadamente 2 % de estroncio elemental) tienden a ser inestables y separarse. Asimismo, los hidrogeles que contienen más de aproximadamente un ^{1 2} % a un 13% (equivalente a aproximadamente un 4% de estroncio elemental) de estas sales también tienden a ser inestables. Los estudios clínicos han demostrado que las concentraciones más altas de estroncio producen mayores beneficios clínicos. Por consiguiente, es médica y comercialmente ventajoso crear formulaciones comercialmente aceptables y estables con altas concentraciones de estroncio. Dado que dos tercios de la sal de nitrato o cloruro de estroncio representan iones que actúan para desestabilizar las formulaciones, es imposible lograr este objetivo utilizando los ingredientes disponibles.

B. Las formulaciones hiperosmóticas también pueden dañar físicamente los tejidos y causar dolor

Las formulaciones tópicas con alta actividad osmótica (más de 400 mOsm, tal como entre 400 y 2000 mOsm) también pueden dañar los tejidos delicados y causar dolor, especialmente en pieles no queratinizadas que tienen una membrana mucosa o que tienen una "función de barrera" dañada debido a un traumatismo físico, infección o inflamación. Dicho daño inducido por hiperósmosis se conoce popularmente como "el efecto de la sal en la herida" y ocurre cuando las fuerzas osmóticas hacen que el agua fluya hacia fuera de las células y los tejidos hacia las formulaciones hiperosmóticas. Informes científicos recientes también demuestran que la aplicación de formulaciones hiperosmóticas puede activar directamente ciertas moléculas que actúan como sensores de osmolaridad y, cuando se activan, activar los nervios sensibles al dolor y las células inmunitarias y no inmunitarias que pueden producir inflamación y daño celular. Esta comprensión reciente tiene una importancia potencialmente crítica para el objetivo de prevenir el desarrollo de dolor crónico o neuropático.

La importancia potencial de esta observación tiene una importancia crítica para el tratamiento o la prevención del desarrollo del dolor neuropático ya que se sabe que se requiere la activación crónica de los nociceptores para que se desarrollen las afecciones neuropáticas dolorosas. El descubrimiento reciente de que existen múltiples canales iónicos y sensores moleculares hiperosmóticos relacionados que desencadenan la activación de los nociceptores tras la exposición a formulaciones tópicas hiperosmóticas sugiere que su uso crónico puede predisponer al desarrollo de afecciones de dolor neuropático si existe un daño crónico o grave coexistente en los nociceptores. En este escenario, la aplicación a largo plazo de una formulación hiperosmótica a la piel, y especialmente a las delicadas membranas mucosas de, por ejemplo, la mucosa vaginal o cervical puede causar una activación a bajo nivel, pero a largo plazo de los nociceptores, contribuyendo así a su sensibilización. Se cree que la progresión de un estado de dolor agudo, transitorio a un "estado neuropático" crónico, de larga duración, se debe a la continua y excesiva activación de los nociceptores que da como resultado una mayor expresión de genes que reducen la magnitud de un estímulo irritante, también llamado "umbral" de activación irritante o de nociceptores y, por lo tanto, provoca una mayor activación de los nociceptores y una mayor percepción del dolor y/o del prurito. Adicionalmente, estos genes también pueden aumentar la síntesis de moléculas productoras de inflamación que irritan aún más los nociceptores, produciendo así lo que comúnmente se denomina "un círculo vicioso" de aumento de la irritación e inflamación sensorial.

C. Las formulaciones hiperosmóticas también pueden aumentar la infección por herpes y VIH

Además de causar sensaciones dolorosas o pruriginosas e inflamación, incluso la exposición de bajo nivel, pero crónica, a irritantes que activan los nociceptores puede predisponer a la infección por una multitud de microbios patógenos, de los cuales los virus del herpes simple 1 y 2 (VHS) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) representan la mayor amenaza para la salud pública. Si bien no se analiza con detalle en el presente documento una explicación detallada de las muchas y variadas razones por las que la activación de los nociceptores y la inflamación coexistente facilitan la infección por el VHS y el VIH, en esencia, se sabe que la liberación por parte de los nociceptores de tipo C de neuropéptidos inflamatorios como la sustancia P daña las "barreras" anatómicas tanto de la piel queratinizada como de las membranas mucosas que bloquean la infección vírica. También se sabe que la inflamación resultante activa las células inmunitarias inflamatorias que, irónicamente, contribuyen a la capacidad tanto del VHS como del VIH para causar una infección aguda y, en el caso del VHS, reactivación de una infección latente existente.

La aplicación de formulaciones tópicas hiperosmóticas de, por ejemplo, lubricantes o microbicidas, a las membranas mucosas de los genitales masculinos o femeninos o a la vagina, los tejidos cervicales o anales puede aumentar en gran medida la posibilidad de transferir uno de estos virus u otros microbios patógenos que causan enfermedades de transmisión sexual de una persona infectada a otra persona sana. Por lo tanto, es ventajoso crear formulaciones que contengan estroncio con altas concentraciones de estroncio que estén diseñadas para minimizar la osmolaridad de la formulación. Es un objetivo de la presente divulgación, que es inherente a su diseño molecular, proporcionar una molécula que contenga estroncio que tenga una actividad osmótica mínima y que posea múltiples componentes terapéuticos que maximicen la cantidad de estroncio terapéuticamente beneficioso que se puede aplicar.

En una realización, las composiciones de la presente divulgación incluyen un complejo de estroncio y un polímero capaz de asociación iónica con el complejo, en cuyo caso el complejo y el polímero forman una matriz. Tal formación de matriz potencia la biodisponibilidad de los complejos y por lo tanto prolonga el efecto terapéutico de tales complejos. El complejo de estroncio incluye un polihidroxifenol, tales compuestos tienen una alta afinidad por los polímeros, tal como polivinilpirrolidona (PVP).

Por ejemplo, la PVP se usa comúnmente como un vehículo inerte de moléculas terapéuticamente activas. Debido a la estructura polar variable del polímero PVP, presenta múltiples sitios repetidos a los que los átomos y las moléculas pueden unirse a través de fuerzas iónicas. Tras la exposición posterior a medios iónicos, tales como el agua, la sustancia unida puede liberarse en los medios durante un período de tiempo prolongado. Facilitando así la liberación gradual de la sustancia en función del pH y otras condiciones ajustables, tales como temperatura, etc. Como tales, la PVP actúa como un "reservorio molecular" que proporciona una liberación sostenida de sustancias terapéuticas.

El polímero de PVP puede estar en su forma nativa o puede modificarse químicamente mediante derivatización y/o reticulación para ajustar las propiedades de "liberación" del polímero.

Los fenoles polihidroxilados, tales como ácido gálico, tienen una alta afinidad por PVP. Como tales, la combinación de PVP, ácido gálico y estroncio catiónico divalente forman una matriz iónica compleja que facilita la liberación controlada del estroncio después de la administración.

Tales composiciones basadas en polímeros también minimizan la osmolaridad que puede dar lugar a formulaciones inestables y dañar físicamente los tejidos y causar dolor. Por ejemplo, las formulaciones tópicas con alta actividad osmótica pueden dañar los tejidos delicados, especialmente en pieles no queratinizadas que tienen una membrana mucosa o una "función de barrera" dañada debido a un traumatismo físico, infección o inflamación.

Los polímeros neutros o aniónicos incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), ciclodextrinas, carragenanos, ácido algínico, goma xantana, polisacáridos sulfatados, tal como carragenina, sulfato de dextrano, polisulfato de pentosán, condroitín sulfato, sulfato de heparina, etc.

Las matrices formadas entre compuestos monoméricos tales como flavonoides y polímeros tales como ciclodextrina son conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, PLoS ONE 6(4): e18033 (2011).

Formulación y administración

Existen dos métodos físicos principales mediante los cuales se pueden administrar a un paciente los elementos que constituyen los complejos de la presente divulgación.

Método 1: En el primer método, el estroncio y los contraiones, un antioxidante a base de cisteína y un polihidroxifenol, forman un solo complejo en el que cada uno de los tres elementos atómicos y moleculares se mantienen unidos por enlaces químicos iónicos. Dichos enlaces se forman debido a las dos cargas positivas del catión de estroncio y debido a las cargas negativas presentes en los contraiones que se producen a pH fisiológico e inferior. Las tres moléculas unidas iónicamente forman una "sal".

La sal se forma combinando estroncio con un antioxidante a base de cisteína y un polihidroxifenol.

En una realización, la naturaleza tripartita de los complejos de la presente divulgación está representada por el ácido gálico que tiene una carga negativa, el átomo de estroncio divalente que posee dos cargas positivas y N-acetil-L-cisteína (acetilcisteína, NAC) con su grupo carboxilo cargado negativamente. Debido a los campos electrostáticos negativos únicos que rodean los grupos carboxilo con carga negativa tanto del ácido gálico como del NAC, y debido a su atracción por las dos cargas positivas del ion de estroncio único, estos tres sustituyentes forman una "sal".

En una realización, los contraiones, un antioxidante a base de cisteínay un polihidroxifenol, se conjugan entre sí con un enlace escindible. Los contraiones conjugados se combinan luego con el estroncio. El enlace escindible puede ser cualquier tipo de enlace escindible conocido en la técnica que no interfiera con los enlaces químicos iónicos que se formarán entre el catión de estroncio y los contraiones. Un ejemplo no limitante es unir ácido gálico y NAC junto con un enlace tioéster.

Método 2: El segundo método mediante el cual se puede formular y administrar terapéuticamente un complejo de la presente divulgación a un sujeto animal o humano es mediante la incorporación de los sustituyentes por separado en un vehículo o sistema de administración farmacéuticamente aceptable. Para los complejos tripartitos de la invención, un átomo de estroncio, una molécula de un antioxidante a base de cisteína y una molécula de un polihidroxifenol se añaden a un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para complejos bipartitos, se añade un átomo de estroncio y dos moléculas de polihidroxifenol a un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, para complejos bipartitos, un átomo de estroncio y dos moléculas de aminoácidos aromáticos se añaden a un vehículo farmacéuticamente aceptable. Este tipo de relación en la que un solo átomo o molécula se combina con otros átomos o moléculas en una relación de uno a uno, es decir, en la que se combina un número entero de átomos o moléculas, se denomina basado en sus relaciones molares. En el complejo tripartito de la invención descrito anteriormente, la relación molar de cada sustituyente es 1:1:1, eso indica 1 átomo de estroncio 1 molécula de ácido gálico 1 molécula de NAC. En el ejemplo del complejo bipartito, la relación molar de cada sustituyente es 1:2, eso indica 1 átomo de estroncio 2 moléculas de polihidroxifenol o aminoácido aromático.

En otra realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable al que se añaden los complejos tripartitos también contiene un polímero. Debido a la naturaleza del polímero, la relación de estroncio a contraión no necesita ser una molécula de estroncio a dos moléculas de contraiones. El propio polímero proporciona múltiples contraiones a los que se une iónicamente el estroncio.

Para determinadas aplicaciones terapéuticas, puede ser deseable sustituir una versión "D" de cisteína por la L-cisteína que ocurre dentro de los organismos vivos. Por ejemplo, dado que la L-Cys se utiliza como sustrato para la síntesis del tripéptido, glutatión, gamma-Glu-Cys-Gly, donde Glu es el código de aminoácidos común de tres letras para el ácido glutámico y Gly es el código de glicina. Dado que la cantidad de cisteína que está disponible para una célula es el principal factor limitante de la velocidad que determina la cantidad de glutatión que produce una célula, aumentar o disminuir la cantidad de cisteína puede regular la síntesis de glutatión intracelular. Cuando se administra NAC a las células, ya sea por vía tópica o sistémica, el grupo acetilo se elimina rápidamente dentro de una célula y la cisteína se usa para crear nuevo glutatión.

Se sabe que el glutatión es el antioxidante tiol intracelular más abundante e importante presente en todas las células, y se sabe que la cantidad de glutatión en las células es un poderoso regulador de la actividad celular, la función y la activación de genes que producen poderosas moléculas inflamatorias, incluyendo citocinas proinflamatorias. Por esta razón, puede ser terapéuticamente ventajoso para ciertas afecciones o enfermedades administrar un átomo de estroncio en combinación con dos moléculas de L-cisteína, o un átomo de estroncio en combinación con una molécula de L-cistina, que se reducirá a dos moléculas de L-cisteína dentro de las células, lo que dará como resultado la síntesis máxima de glutatión dentro de las células.

Para el tratamiento de otras afecciones o enfermedades, puede ser ventajoso administrar una cantidad intermedia de L-cisteína para convertirla en glutatión. Dado que la D-cisteína no se usa para crear glutatión, pero conserva su actividad antioxidante directa debido a su grupo tiol (-SH), ciertamente es útil en la práctica de la presente divulgación, en donde la D-Cys proporciona un nivel máximo de actividad antioxidante directa relacionada con el tiol a la vez que proporciona solo un nivel intermedio de síntesis de glutatión nuevo.

La presente divulgación contempla el uso de tales variantes de los complejos ya que una variante particular puede tener ventajas terapéuticas al tratar ciertos tipos de afecciones o enfermedades. Por ejemplo, para el tratamiento del dolor neuropático o prurito neuropático en pacientes infectados por el VIH, es bien sabido que la concentración intracelular de glutatión, el principal antioxidante tiol intracelular puede reducirse drásticamente hasta el punto de causar más daño al paciente. Se cree que tal agotamiento del glutatión exacerba muchas de las rutas inflamatorias que contribuyen al prurito potencialmente intenso y al dolor ardiente que acompaña a la infección por VIH y la terapia contra el VIH. Dado que se sabe que la administración de cisteína o, especialmente NAC, aumenta en gran medida el glutatión intracelular, el tratamiento de la neuropatía inducida por el VIH es uno de los muchos ejemplos en los que puede ser terapéuticamente preferible utilizar una variante compleja con más de un grupo de cisteína funcional.

Las composiciones de la presente divulgación son útiles para tratar el dolor, prurito, inflamación e irritación. Por ejemplo, son útiles para lo siguiente: 1) tratar la piel queratinizada debido a: irritación sensorial aguda (causada por alergias, picaduras de insectos, dolor venenoso, etc.); reacciones tardías (causadas por la hiedra venenosa, alergia al níquel, enfermedades como dermatitis atópica, psoriasis); radiación ionizante (causada por quemaduras solares, rayos X terapéuticos); e irritantes inducidos químicamente (como productos de limpieza, tratamientos depilatorios, gasolina) y 2) tratar el dolor neuropático como la neuralgia postherpética, culebrilla, lesión nerviosa, sensibilización nerviosa excesiva, dolor del muñón, neuropatía diabética, etc.

Otros ejemplos de afecciones en las que las presentes composiciones son útiles incluyen, por ejemplo, herpes, VIH, picor, inflamación, irritación de los ojos, irritación anticonceptiva, quemaduras térmicas, daño cutáneo, irritación bucal, radiación, quemaduras químicas, heridas, úlceras diabéticas, etc.

Ejemplos

Los ejemplos que siguen demuestran la capacidad de una combinación de estroncio, un polihidroxifenol y un antioxidante a base de cisteína para tratar el dolor y el prurito causados por varias afecciones, algunas de las cuales ocurren en respuesta a una lesión o estímulo agudo, y otras son de origen crónico y/o neuropático. Como se ha descrito anteriormente, los nociceptores que transmiten el dolor o el prurito que son suprimidos por estas composiciones están presentes en todo el cuerpo y sus terminaciones más periféricas recubren las superficies viables más externas de la piel queratinizada y las superficies epiteliales cubiertas por membranas mucosas en el ojo, la boca, la garganta, el esófago y el tracto gastrointestinal, los tractos respiratorio y genitourinario.

El ejemplo 1 a continuación describe el uso de los complejos descritos en el presente documento para tratar el dolor en la boca y es un indicador particularmente importante de que dichas composiciones serán un tratamiento efectivo del dolor para muchas otras afecciones orales dolorosas, incluidas las úlceras orales y de garganta debidas a una infección, traumatismo, exposición a irritantes químicos, malignidad, por ejemplo, y dolor que ocurre en la garganta (un "dolor de garganta"), úlceras aftosas e infecciones que ocurren en y alrededor de los propios nociceptores como en las infecciones por herpes simple.

En todas estas afecciones, hay muchas condiciones y estímulos diferentes que activan los nociceptores tipo C. No importa qué estímulo proximal cause la activación de los NTC, solo hay dos respuestas que pueden ocurrir, una sensación dolorosa más a menudo descrita como ardor, escozor u hormigueo, picor o, en ocasiones, ambas sensaciones. Como demuestran los Ejemplos 1 y 2 a continuación, los complejos de la presente divulgación son altamente efectivos para suprimir el dolor causado por un traumatismo físico en la cavidad bucal, la mucosa, dientes, huesos y estructuras circundantes debido a dientes rotos, y por la extracción posterior de dos molares adyacentes que causaron un traumatismo físico severo por la escisión quirúrgica posterior de la mucosa de las encías, extracción del diente y escisión de la raíz del diente adherida al hueso del alvéolo del diente y sutura del mismo, y traumatismo y destrucción de los nervios sensibles al dolor que inervan la pulpa del diente, así como nervios sensibles al dolor en el hueso adyacente y tejidos blandos.

La extracción de estos molares y los procedimientos quirúrgicos acompañantes dieron lugar a la activación no solo de los nociceptores en los dientes, encías, mucosa y hueso, sino que como ocurre en todo traumatismo e inflamación, los neutrófilos fueron atraídos rápidamente al sitio de la hemorragia y traumatismo y se activaron para evitar que la flora bacteriana normal causara una infección en el sitio quirúrgico. En tal procedimiento quirúrgico con el traumatismo físico que lo acompaña, la mayoría, si no todas, las rutas inmunitarias e inflamatorias innatas y adaptativas que se sabe que desencadenan el dolor se activaron fuertemente. El hecho de que un tratamiento tópico con los complejos de la presente divulgación produjera un alivio del dolor tan rápido y completo sugiere claramente que también será un analgésico eficaz en muchas otras afecciones dolorosas en la orofaringe y en el dolor producido por traumatismo u otros procesos inductores de inflamación en otras partes del cuerpo. Es importante señalar que la presencia o ausencia de una capa de células queratinizadas en el tejido que se está tratando no influye en la capacidad de los complejos de la presente divulgación para tratar eficazmente el dolor, el prurito o las sensaciones nociceptivas relacionadas. El hecho de que los nociceptores en general y los nociceptores tipo C en particular tengan esencialmente las mismas funciones, propiedades y habilidades para traducir señales de peligro en dolor codificado por calcio y sensaciones de prurito sugiere que tales nervios tendrán características similares, si no una capacidad de respuesta esencialmente idéntica a los efectos terapéuticos de los complejos de la presente divulgación. Si bien la presencia o ausencia de una capa de células queratinizadas influirá en la velocidad y el grado de penetración de un tratamiento de aplicación tópica como el complejo de la presente divulgación, no afectará apreciablemente a la capacidad del complejo para suprimir el dolor, prurito u otras sensaciones nociceptivas o reacciones inflamatorias neurogénicas.

Como se demuestra en los ejemplos en el presente documento, los complejos de la presente divulgación son especialmente efectivos para suprimir el dolor que se produce en respuesta a la manipulación física o traumatismo de los dientes, y las interacciones diente-hueso que dan como resultado la fuerte adherencia de los dientes a sus alvéolos óseos. Tal traumatismo ocurre especialmente en manipulaciones dentales como procedimientos de ortodoncia, especialmente aquellos que involucran aparatos ortopédicos u otros alambres, accesorios o dispositivos físicos que tienen como objetivo terapéutico enderezar o de otro modo alinear o mover los dientes. El dolor por traumatismo físico en la cara, cráneo, boca y orofaringe por accidentes, cirugía o enfermedad también responderá particularmente a los beneficios de reducción del dolor de los complejos enseñados en el presente documento.

Ejemplo 1 - Administración oral

Un hombre de 59 años con dos molares rotos (inferior izquierdo, el de más atrás y adyacente) que había requerido la colocación de dos coronas temporales antes. Ninguna de las coronas era completamente hermética a los líquidos y los líquidos ingeridos penetraron debajo de la corona y entraron en contacto directo con los nervios expuestos de la pulpa del diente en ambos molares.

Aproximadamente un minuto después de comer pepinillos al eneldo un día después de que se colocaron las coronas, el sujeto experimentó un dolor intenso y constante. En una escala de dolor de 0 a 10 puntos (10 es el peor dolor posible), el nivel de dolor aumentó hasta 10 en 5-6 minutos, era constante y parecía originarse en ambos molares y la encía y la mejilla varios centímetros alrededor de los molares. Después de 10 minutos, el dolor se mantuvo en 10 y disminuyó después de unos 60 minutos a 0.

Para comparar la capacidad relativa de un 6 % de estroncio elemental solo o de un 4 % de estroncio ácido gálico NAC, el sujeto ingirió otro pepinillo al eneldo y el dolor volvió de una manera y calidad idénticas a la descripción anterior.

El aerosol de estroncio al 6 % se aplicó con una cucharita y se usó para saturar ambos molares con una vigorosa acción de enjuague para forzar el líquido entre y alrededor de las coronas. A continuación, el líquido se mantuvo en su lugar mediante la lengua. Después de unos 60 segundos, se aplicó una segunda aplicación con cucharita y se mantuvo únicamente con la lengua durante 60 segundos.

El nivel de dolor que estaba en 10 no cambió durante 2-3 minutos, luego, durante 4-5 minutos se redujo hasta 6-7, una reducción del dolor apreciable y apreciada por el paciente, pero un dolor todavía demasiado intenso para tolerarlo durante un largo período de tiempo. En cuanto a la primera exposición, durante los minutos 10-12, el dolor volvió a 10.

Después de enjuagar la boca con agua, el sujeto aplicó a continuación estroncio al 4 % ácido gálico NAC de la manera descrita para el estroncio solo. Durante los primeros 4-5 minutos, no hubo cambio en el dolor. A partir de los minutos 5-6, el dolor empezó a disminuir y a los 7-8, se redujo en 3-4 puntos hasta un 6-7. En los siguientes 3-4 minutos, el dolor disminuyó hasta 0, había desaparecido por completo. El dolor se mantuvo en el nivel 0.

Durante las siguientes 4 noches consecutivas, el sujeto volvió a experimentar recurrencias de dolor en los dos molares, aparentemente provocado por diferentes alimentos picantes o debido a alimentos no identificados. En cada caso, el dolor comenzó a los pocos minutos de cenar, normalmente alimentos precocinados. El dolor tenía un perfil, calidad y evolución temporal uniforme y alcanzó el mismo nivel de dolor intenso e intolerable de 10.

Cada noche el sujeto esperó aproximadamente 5 minutos, luego trató el sitio con la formulación de estroncio al 6 % solo, seguido con estroncio al 4 % ácido gálico NAC. La respuesta al estroncio al 6 % fue notablemente constante. La reducción del dolor siempre ocurrió dentro de los primeros 6-8 minutos y se redujo hasta un máximo de 6-7. A los 10 minutos del tratamiento, el dolor siempre volvía a un nivel 10.

Una noche, el tratamiento con estroncio al 6 % solo se repitió sin enjuagar después de que el dolor volvió a 10 (2-3 minutos después del primer tratamiento) y no se observó ningún beneficio contra el dolor acumulativo o mejorado. Con este tratamiento de dos veces con estroncio, el dolor nunca se redujo por debajo de un nivel 7 u 8, un nivel apreciable pero intolerable.

Después de enjuagar la boca con agua, el tratamiento con estroncio ácido gálico NAC demostró de manera similar un patrón de respuesta muy constante. En los 10 a 12 minutos después del tratamiento, el dolor desapareció por completo (un nivel 0) y permaneció así durante el resto de cada noche.

No se observaron efectos secundarios como entumecimiento, cambio de gusto, sensación táctil o fuerza motora de la lengua.

Varias semanas después, se extrajeron los molares rotos del hombre de 59 años como preparación para implantes posteriores. Se recetaron analgésicos orales de hidrocodona y se usaron hasta la dosis y frecuencia máximas recomendadas. También se usó paracetamol junto con la hidrocodona.

Un día después de las extracciones, el sujeto consumió sopa que desencadenó un intenso dolor de nivel 10 en 1-2 minutos. El dolor permaneció constante y de nivel 10 y se extendió por toda la zona de la mandíbula inferior izquierda.

El sujeto se enjuagó la boca y usó un enjuague bucal suministrado por el dentista para bañar los sitios quirúrgicos sin efecto sobre el dolor.

A continuación, el sujeto aplicó la formulación de estroncio al 6 % solo y en los minutos 6-7, experimentó una reducción del dolor de 1-2 puntos, apreciable, pero clínicamente ineficaz.

A continuación, se aplicó estroncio ácido gálico NAC igual que antes y se mantuvo en la zona quirúrgica con la lengua. Durante los primeros 4-5 minutos no hubo reducción ni aumento del dolor. Aproximadamente en el minuto 5, el dolor comenzó a disminuir y en los minutos 8-9 llegó a un nivel de dolor de 5, una reducción sustancial. No se observó más reducción del dolor en los siguientes 2-3 minutos, y se volvió a aplicar estroncio ácido gálico NAC. Después de aproximadamente 4-5 minutos, el dolor continuó su reducción y después de aproximadamente 7-8 minutos adicionales, alcanzó el nivel 0, cese completo del dolor. El dolor desapareció por completo durante el resto de la noche hasta el día siguiente.

Durante la siguiente semana, el sujeto de 59 años no pudo evitar comer alimentos que no desencadenaron el dolor, probablemente porque los sitios de extracción aún sangraban/exudaban ligeramente y, por lo tanto, eran directamente accesibles a los irritantes químicos en los alimentos.

Cada noche el dolor se repetía minutos después de consumir alimentos sólidos o líquidos y alcanzaba la misma intensidad insoportable. Cada noche se repitió el protocolo de tratamiento mencionado anteriormente: primero tratamiento de formulación solo estroncio al 6 %; enjuague bucal; y después tratamiento con estroncio al 4 % ácido gálico NAC. Durante las siguientes 5 noches, el dolor volvió, alcanzó el mismo nivel intenso (10 usando nuestra escala), y en el mejor de los casos, el tratamiento con estroncio al 6 % solo redujo el dolor en un máximo de 3 puntos durante 2-3 minutos, después de lo cual volvió al nivel 10 anterior.

El tratamiento con estroncio ácido gálico NAC fue reproducible de manera similar. Después del tratamiento solo con estroncio y el enjuague, el estroncio ácido gálico NAC requirió 1-2 tratamientos durante un tiempo de 12-15 minutos, después de lo cual el dolor siempre se eliminó por completo y permaneció ausente durante el resto de la noche y el día siguiente. Una semana después de las extracciones, los sitios de extracción cicatrizaron lo suficiente como para volverse insensibles a los inductores del dolor derivados de los alimentos.

Ejemplo 2 - Dolor neuropático por compresión nerviosa

Una mujer de 85 años con degeneración macular severa, pero por lo demás en buen estado de salud había experimentado un dolor ardiente leve, bilateralmente simétrico en ambos pies, un poco más intenso en la parte inferior de los dedos de los pies, pero muy evidente y molesto en la parte superior de ambos dedos. El dolor ardiente había sido continuo, todo el día y toda la noche y durante los últimos 3 años y empeoraba al caminar. Por lo general, al final del día, el dolor ardiente era peor. Según todos los informes, fue relativamente leve en el sentido de que no le molestó ni interfirió con caminar u otras actividades durante el día, pero después de un año más o menos después de que comenzó, tenía que quitarse los zapatos por la noche debido al exceso de quemazón.

El último año, la intensidad de la quemazón aumentó lentamente hasta el punto en que su dolor por la noche aumentó lo suficiente como para que no pudiera usar zapatos con correas que se ataran alrededor de los dedos de los pies; solo podía tolerar los zapatos completamente abiertos que no rozaban los dedos de los pies, junto con calcetines que proporcionaron amortiguación. Durante los últimos 6 meses, la intensidad del dolor ardiente aumentó lentamente de modo que no podía caminar por la noche después de la cena debido al dolor ardiente. El dolor durante el día no aumentaba mucho ni era excesivamente molesto. El dolor comenzó a impedirle dormir por la noche debido a su constancia, lo que provocó que caminara menos a diario.

El dolor, como siempre había sido, estaba constantemente presente, esencialmente igual en intensidad y distribución en ambos pies y peor por la noche y no se acompañó de ningún cambio visible en la piel, enrojecimiento o sarpullido. La piel con la sensación de ardor también tenía entumecimiento que se extendía por gran parte de sus pies de manera simétrica y bilateral.

No tenía ningún factor de riesgo que explicara el entumecimiento o el dolor ardiente que no fuera un dolor de espalda crónico leve con dolor máximo que emana de las raíces nerviosas L-4, L-5, S-1. Dado que estos nervios también inervan la parte superior e inferior de los pies, incluyendo los dedos de los pies, el médico del sujeto sospecha que los síntomas referidos se deben a la compresión de los nervios raquídeos en el nivel L-4 a S-1 y que la causa del dolor ardiente es la compresión nerviosa crónica que produjo daño nervioso, especialmente en los nociceptores tipo C que transmiten sensaciones de ardor. La condición resultante es un estado de dolor neuropático por compresión nerviosa.

El sujeto probó dos formulaciones de manera controlada a doble ciego. Las aplicaciones del producto y el registro de datos fueron realizados por un ingeniero aeronáutico jubilado.

A las 8 de la tarde, ambos dedos y la parte superior de ambos pies presentaban el típico dolor de ardor continuo lo suficientemente intenso como para no usar zapatos que tuvieran contacto con la parte superior de los pies o los dedos. Los niveles de dolor eran muy similares.

Usando una escala análoga visual de 0-10 puntos, se instruyó al sujeto para que clasificara el pie con el ardor más intenso como 10 y para que asignara al pie contralateral una puntuación para reflejar su nivel de dolor en relación con el pie de nivel 10.

Su tarea era: Intensidad del dolor ardiente en el pie izquierdo -10; en Pie Derecho - 8.

A continuación, se trató el pie derecho con un producto codificado con la etiqueta "A" (el hidrogel de estroncio al 4 %) y se cubrió la piel de los dedos y toda la parte superior del pie con el material de prueba. No se observó ningún efecto inmediato. Durante los siguientes 15-20 minutos, el dolor ardiente se redujo continuamente de un nivel de dolor de 8 a 5-6. A los 30 minutos de tratamiento, el dolor volvió.

A continuación, se trató el pie izquierdo con una formulación de gel estroncio al 2 % ácido gálico NAC de manera idéntica al pie izquierdo. Tras el tratamiento, el dolor se mantuvo en un 10.

Al cabo de 1 minuto después de la aplicación, el dolor se redujo de 10 a 5 y a los 5 minutos había desaparecido, una puntuación de 0 y se mantuvo en 0.

Al día siguiente a las 8 de la noche, el pie izquierdo obtuvo una puntuación de 0 y el sujeto informó que el dolor desapareció durante toda la noche... la primera noche en más de tres años sin dolor.

El pie derecho que había sido tratado con el gel de estroncio al 4 % tenía una puntuación de dolor ardiente de 8 y la tuvo durante toda la noche, la experiencia habitual del sujeto.

Luego, el pie derecho se trató con estroncio al 2 % ácido gálico NAC como se describió anteriormente y, en 5 minutos, el dolor desapareció, una puntuación de 0.

El entumecimiento no se vio afectado en ninguno de los pies.

Durante los próximos 6 meses, ambos pies han permanecido completamente libres de dolor y el sujeto ha estado usando zapatos con correas que se envuelven en los dedos y otros zapatos que contactan directamente con la parte superior de los pies y los dedos de los pies con comodidad. No ha habido una recurrencia del dolor en ninguno de los pies y la paciente ha recuperado su capacidad normal para caminar y usar los zapatos de su elección. El entumecimiento en ambos pies no ha cambiado y es el mismo que antes de que ocurrieran los tratamientos.

Ejemplo 3 - Prurito braquiorradial

Varón de 40 años con prurito braquiorradial desde hace más de 20 años, una afección neuropática que se cree que es causada por la compresión de los nervios cervicales que inervan la parte media de la espalda y los brazos. Experimentó picor de moderado a intenso, normalmente más intenso en los brazos, cuello y hombros. El tratamiento con fármacos tópicos contra el picor que incluyen hidrocortisona al 1 %, anti-irritantes que contienen mentol no proporcionaron ningún beneficio contra el picor. La difenhidramina tópica proporcionó un beneficio limitado solo cuando el picor era leve.

Durante los últimos años, el sujeto trató su afección con estroncio solo (estroncio elemental al 4 % o 6 %) y con una formulación en aerosol de estroncio ácido gálico NAC. Un solo tratamiento del picor intenso con estroncio elemental al 6 % solo proporcionó beneficios limitados contra el picor. La reaplicación 3 o 4 veces durante un período de 10 a 20 minutos aumentó el beneficio contra el picor y redujo el picor en aproximadamente un 50 %. Cuando se aplicó estroncio al 4 % ácido gálico NAC a la piel con picor intenso, la intensidad del picor generalmente se redujo entre un 80 % y un 90 % aproximadamente un minuto después de una sola aplicación de aerosol y, a veces, el picor se eliminó por completo. Si el picor continuaba, una segunda aplicación de aerosol eliminaba el picor restante.

Se realizaron pruebas ciegas posteriores en las que se comparó directamente estroncio al 4 % solo o estroncio al 6 % solo con estroncio al 4 % ácido gálico NAC. Dado que el prurito braquiorradial del sujeto normalmente producía picor de aproximadamente la misma intensidad en ambos brazos en un patrón bilateralmente simétrico, se aplicó estroncio solo a un brazo y se aplicó estroncio ácido gálico NAC al brazo contralateral de manera doble ciego y el sujeto informó sobre la intensidad del picor. Estudios repetidos de este tipo demostraron que el estroncio ácido gálico NAC siempre fue sustancialmente más efectivo que el estroncio solo y, por lo general, suprimió el picor en un 80 % a 100 % en varios minutos. Por el contrario, el estroncio solo proporcionó solo un alivio limitado con picor moderado a intenso. El estroncio ácido gálico NAC también produjo un beneficio sustancial contra el picor de una duración mucho más prolongada y con frecuencia suprimió el picor durante más de un período de 24 horas. El estroncio solo brindó solo un beneficio limitado contra el picor que generalmente duró solo varias horas, a lo sumo.

Ejemplo 4 - Dolor por quemadura

Una mujer resultó escaldada con té caliente en toda la mano izquierda y en el antebrazo hasta unos 10 cm (4 pulgadas) por encima de la muñeca. Se aplicó aerosol de estroncio ácido cafeico NAC entre medio minuto y un minuto después del incidente. El intenso dolor comenzó a disminuir poco después de la aplicación (probablemente aproximadamente 30 segundos) y el enrojecimiento de la mano y el brazo rápidamente se hizo menos molesto. En un plazo de aproximadamente 5 minutos, el sujeto ya no sentía ninguna molestia y el enrojecimiento había desaparecido. No hubo necesidad de aplicar más aerosol y no reapareció el enrojecimiento y no aparecieron ampollas ni burbujas. Su mano izquierda estuvo sensible durante un tiempo en el sentido de que usó la otra mano para cargar cosas el resto de la tarde. El incidente ocurrió aproximadamente a las 7.30 de la tarde. Al día siguiente cuando se despertó, su mano estaba completamente normal.

Ejemplo 5 - Picadura de avispa

Un sujeto masculino adulto observó una picadura de avispa en el dorso de su mano derecha. En aproximadamente 30 segundos, el sujeto experimentó un creciente dolor ardiente y un leve picor acompañante que aumentó rápidamente en intensidad. La hinchazón y el enrojecimiento se desarrollaron rápidamente durante los siguientes 2 a 3 minutos y el dolor se intensificó hasta un nivel insoportable. A continuación, el sujeto aplicó el mismo aerosol del Ejemplo 3. En los primeros minutos el dolor no se vio afectado. En los siguientes 5 minutos, el dolor se redujo y después de aproximadamente 6-7 minutos el dolor desapareció por completo. No hubo una reducción visible en el enrojecimiento o la hinchazón que produjo un área circular hinchada de piel de aproximadamente 5 a 7,6 cm (2 a 3 pulgadas) de diámetro con una altura de aproximadamente 0,6 cm (1/4 de pulgada). El dolor y el picor no reaparecieron y durante la siguiente hora más o menos, la hinchazón y el enrojecimiento disminuyeron y desaparecieron.

Ejemplo 6 - Prurito crónico

Un sujeto masculino adulto de 72 años tenía un parche de piel seca pruriginoso crónico en su tobillo derecho que le había estado picando más o menos constantemente durante varios meses. El tratamiento periódico con un hidrogel que contiene estroncio elemental al 4 % o una formulación acuosa en aerosol que contiene estroncio elemental al 6 % proporcionó un alivio moderado del picor que normalmente duró varias horas, después de lo cual volvió el picor. El tratamiento con el aerosol descrito en el Ejemplo 3 redujo completamente el picor que había durado más de un día en varios minutos. Un nuevo tratamiento posterior con el mismo aerosol produjo un alivio similar y completo del picor que duró desde aproximadamente 12 horas hasta más de 24 horas.

Ejemplo 7 - Síntesis de ácido gálico unido a tioéster y NAC

Síntesis 1: El grupo carboxilo del ácido gálico se unió al grupo sulfhidrilo de NAC para crear un enlace tioéster. El ácido gálico se hizo reaccionar con anhídrido acético y ácido sulfúrico para proteger los tres grupos hidroxilo en el anillo de benceno. El compuesto resultante, ácido 3,4,5-triacetoxibenzoico (compuesto A), se precipitó en agua, se filtró y se secó al vacío.

Síntesis 2: El compuesto A se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo y diclorometano para sustituir el cloro por el grupo hidroxilo restante. El compuesto resultante, que era el cloruro de ácido correspondiente, (compuesto B) se purificó usando tolueno y se secó al vacío.

Síntesis 3: El compuesto B se hizo reaccionar con 1H-benzo[d][1,2,3]triazol en acetonitrilo. El compuesto resultante, 5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-1carbonil)benceno-1,2,3-triil triacetato (compuesto C), se filtró con agua fría y se secó al vacío.

Síntesis 4: El compuesto C en 1,4 dioxano se hizo reaccionar con N-acetilcisteína, acetato de potasio y agua. El compuesto resultante (compuesto D), se acidificó con clorhidrato, se lavó con acetato de etilo y se evaporó.

Síntesis 5: El compuesto D se hizo reaccionar con agua e hidróxido de amonio para hidrolizar los grupos protectores de acetilo añadidos en la primera síntesis. El compuesto resultante es el ácido gálico unido al tioéster y NAC (GA:NAC)

El GA:NAC se hizo reaccionar con nitrato de estroncio. El compuesto final, tripartito de estroncio con enlace tioéster (Sr:GA:NAC), se precipitó usando acetona y se secó al vacío.

Ejemplo 8 - Coeficiente de reparto octanol-agua, Determinación de cLogP

El compuesto tripartito de estroncio con enlace tioéster se repartió entre octanol y agua para determinar las propiedades de solubilidad en agua del compuesto. El coeficiente de partición, cLogP, se determinó usando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLc ). El cLogP para Sr:GA:NAC fue -0,209, lo que significa que el compuesto final tiene una solubilidad similar al etanol.

Ejemplo 9 - Escisión del enlace tioéster utilizando enzimas humanas

El compuesto tripartito de estroncio con enlace tioéster se sometió a escisión enzimática con tres enzimas diferentes, carboxilesterasa I humana (CES1), carboxilesterasa II humana (CES2) y enzima de microsomas hepáticos S9. Para cada una de las tres enzimas evaluadas, se añadió Sr:GA:NAC a cuatro tubos de muestra, A, B, C y D. Se añadió enzima a los tubos A y B y ácido gálico al tubo D. Las muestras se analizaron monitorizando los recuentos de UV en los puntos de tiempo 5, 60, 180, 360, 540, 1380 minutos mediante HPLC utilizando una columna C18.

Los resultados demostraron que las tres enzimas escindieron el enlace tioéster para liberar NAC y ácido gálico. Las realizaciones descritas anteriormente se proporcionan para ofrecer a los expertos en la materia una divulgación y descripción completas de cómo hacer y usar las realizaciones de los métodos, y no pretenden limitar el alcance de lo que el inventor considera su invención. Se pretende que las modificaciones de los modos descritos anteriormente (para llevar a cabo la invención que son evidentes para los expertos en la materia) estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende un complejo de:

un estroncio catiónico divalente; e

(i) un antioxidante a base de cisteína seleccionado del grupo que consiste en: cistina, N-acetilcisteína (NAC), N-acetilcisteinato, N-acetilcistina, N,S-diacetilcisteína y ésteres de los mismos; e

(ii) al menos un polihidroxifenol seleccionado del grupo que consiste en: ácido gálico, ácido cafeico, quercetina, luteolina, galato de epigalocatequina, epigalocatequina, galato de epicatequina, genisteína y miricetina; en un vehículo portador adecuado.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antioxidante a base de cisteína y el al menos un polihidroxifenol están conjugados entre sí mediante un enlace escindible; y opcionalmente el enlace escindible es un enlace tioéster, un enlace peptídico, un enlace éster, un enlace escindible enzimáticamente, un enlace disulfuro o un enlace dependiente del pH.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el antioxidante a base de cisteína y el polihidroxifenol están conjugados entre sí mediante un enlace tioéster escindible.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el al menos un polihidroxifenol es una mezcla de dos polihidroxifenoles.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el al menos un polihidroxifenol es una mezcla de tres polihidroxifenoles.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el al menos un polihidroxifenol es un solo polihidroxifenol.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde se añade el al menos un polihidroxifenol a la composición como un extracto de plantas; y opcionalmente el extracto de plantas es un extracto de té verde o extracto de soja.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el antioxidante a base de cisteína es cistina.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el antioxidante a base de cisteína es N-acetilcisteína (NAC).

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el estroncio catiónico divalente procede de una sal orgánica de estroncio;

opcionalmente, la sal orgánica de estroncio se selecciona del grupo que consiste en: glutamato de estroncio, aspartato de estroncio, malonato de estroncio, maleato de estroncio, citrato de estroncio, treonato de estroncio, lactato de estroncio, piruvato de estroncio, ascorbato de estroncio, alfa-cetoglutarato de estroncio o succinato de estroncio; y

opcionalmente, la sal orgánica de estroncio es ascorbato de estroncio.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende además un polímero; y opcionalmente el polímero es polivinilpirrolidona (PVP), ciclodextrinas, carragenina, ácido algínico, goma xantana, polisacáridos sulfatados, polisulfato de pentosán, sulfato de condroitina, sulfato de dextrano o sulfato de heparina.

12. Una composición para usar en un método para tratar el dolor o el prurito en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11;

en donde opcionalmente en el método la composición se administra por vía tópica a la piel queratinizada o a las membranas mucosas del ojo, la boca, la garganta, el esófago, el tracto gastrointestinal, el tracto respiratorio o el tracto genitourinario; y opcionalmente el dolor o el prurito son dolor o prurito agudos y el dolor o el prurito agudos se deben a alergias, picaduras de insectos, exposición a veneno, hiedra venenosa, dermatitis atópica, psoriasis, quemaduras térmicas, radiación ionizante, exposición a sustancias químicas, traumatismo, cirugía, compresión neural, úlceras orales o de garganta, infecciones bacterianas o infecciones víricas; o el dolor o el prurito son dolor o prurito crónicos y el dolor o el prurito crónicos se deben a dermatitis atópica, psoriasis, infecciones víricas, compresión neural, dolor de espalda, amputación o traumatismo; o el dolor o el prurito son dolor o prurito neuropáticos y el dolor o el prurito neuropáticos se deben a neuralgia postherpética, dolor de espalda, compresión neural, infecciones víricas, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, diabetes, traumatismo, amputación o consumo de drogas.