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ES2925656T3 - Excipiente basado en proteínas para principios farmacéuticos activos - Google Patents

Excipiente basado en proteínas para principios farmacéuticos activos Download PDF

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ES2925656T3
ES2925656T3 ES17722708T ES17722708T ES2925656T3 ES 2925656 T3 ES2925656 T3 ES 2925656T3 ES 17722708 T ES17722708 T ES 17722708T ES 17722708 T ES17722708 T ES 17722708T ES 2925656 T3 ES2925656 T3 ES 2925656T3
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ES
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api
protein
excipient
solvent
formulation
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ES17722708T
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English (en)
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Bjorn Vergauwen
DE MOOTER Guy VAN
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Rousselot BV
Original Assignee
Rousselot BV
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Abstract

En el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un excipiente basado en proteína en combinación con un ingrediente farmacéutico activo (API) en el que dicha formulación es sustancialmente amorfa y forma una mezcla sustancialmente homogénea; y además un método para producir dicha formulación farmacéutica; y dicha formulación farmacéutica para su uso como medicamento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Excipiente basado en proteínas para principios farmacéuticos activos
Campo de la invención
En el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un excipiente basado en proteínas en combinación con un principio farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) que forma una dispersión sólida completamente homogénea y amorfa; y además un método para producir dicha formulación farmacéutica; y dicha formulación farmacéutica para su uso como un medicamento.
Antecedentes
Para realizar su potencial completo, un "principio farmacéutico activo" (API) debe sobreponerse a varios obstáculos para alcanzar su diana (biológica). Una baja solubilidad y velocidades de disolución (es decir, tiempos de desintegración) largas pueden impedir la velocidad de suministro de un API. Un API especialmente poco soluble puede tener su biodisponibilidad (es decir, la dosis administrada del API sin cambios que alcanza la circulación sistémica) gravemente disminuida.
Debido a sus propiedades químicas, la mayoría de los API candidatos se someten a problemas de disolución durante el desarrollo del fármaco. En algunos casos, estos problemas de solubilidad se resuelven en los centros de investigación y los API candidatos pueden convertirse en el principio activo de un medicamento. Sin embargo, para un gran grupo de API candidatos difíciles de formular, las bajas velocidades de absorción cuando se administran por vía oral son tan extensas que los API candidatos finalmente requieren medios alternativos de captación, o en un peor escenario, puede evitarse que estos alcancen el mercado comercial. Se estima que casi el 60-70 % de los API actualmente en desarrollo poseen baja solubilidad en agua, siendo casi el 40 % prácticamente insolubles.
La forma de dosificación comúnmente preferida para un API es una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido o una cápsula. Habitualmente, la forma de dosificación sólida no solo contiene el API, que es el propio fármaco, sino también al menos un ingrediente distinto al API. Tradicionalmente, dicho ingrediente adicional es farmacéuticamente inerte y no reacciona en forma biológica con el propio API, además de estabilizar la formulación. Esos ingredientes inactivos comúnmente se denominan excipientes en los contextos farmacéuticos. Por lo tanto, contrariamente al API que se selecciona principalmente por sus propiedades activas, el excipiente se elige principalmente por sus propiedades no activas.
En la actualidad se desarrollan diversos polímeros de diseño (por ejemplo, Polimetil-metacrilato-sorbitol) para cumplir el papel de un excipiente y crear una formulación soluble. Por ejemplo, se demostró que los polímeros usados en dispersiones sólidas amorfas exhiben propiedades que aumentan la solubilidad. Sin embargo, la aplicabilidad de los polímeros en la industria farmacéutica también ha creado nuevos desafíos asociados a su desarrollo, procesamiento y fabricación.
Los polímeros tienen la desventaja distintiva de no originarse de una fuente biológicamente relevante. Teniendo en consideración que muchas de las interacciones y complejaciones intermoleculares (por ejemplo, interacciones por unión de H, iónicas, y/o de van der Waals) de los polímeros hidrófilos con el API se ajustan para equilibrar la solubilidad y estabilidad de la formulación, a menudo se vuelve impredecible si la presencia de los polímeros puede tener efectos indeseados adicionales sobre el medicamento, o como alternativa, si puede carecer o perder determinadas interacciones deseadas. Además, los costes de desarrollar, probar y posteriormente producir dichos excipientes poliméricos de diseño pueden incluso sobrepasar los costes de producción del propio API, en especial para los productos farmacéuticos listos para su uso.
También, determinados API tienen sus propiedades activas disminuidas o ausentes debido a las condiciones físicas (por ejemplo, temperatura, humedad, flujo, etc.) presentes en la etapa de desarrollo y/o fabricación de la formulación. La exposición a una temperatura y humedad excesivas produce una degradación estructural y cambios del comportamiento químico de un API. Por ejemplo, se ha demostrado que determinados API son incompatibles con la extrusión por fusión en caliente, un método común en la producción de polímeros.
Más aún, determinados API también muestran una interacción química con disolventes residuales aplicados en el procesamiento del polímero, o en determinados casos los API incluso pueden reaccionar con el propio polímero cuando se colocan juntos; en particular con los enlaces C-O, C-N y los dobles enlaces. Por ejemplo, en los enlaces C-O puede producirse fácilmente oxidación, reducción, escisión, adición y eliminación. Todas estas situaciones conducen a impurezas en la formulación del API que no tienen valor terapéutico y que incluso son potencialmente peligrosas (es decir, genotóxicas). Por ejemplo, la aplicación de alcoholes como metanol o etanol, que son disolventes comunes usados durante la fabricación de polímeros, provocará que determinados API formen ésteres de sulfonato que exhiben propiedades genotóxicas.
La solubilidad y el nivel de disolución del API que se usa en la formulación afectan directamente a la biodisponibilidad y al estado de supersaturación. Por lo tanto, es muy importante aumentar la solubilidad y los niveles de disolución del API, especialmente para los API que exhiben una baja solubilidad y/o biodisponibilidad. Conseguir un estado de supersaturación, y posteriormente mantener dicho estado de supersaturación por el máximo de tiempo posible, da como resultado resultados aún más favorables para el API. Adicionalmente, una mejora de la biodisponibilidad y una supersaturación mantenida aumentarán la velocidad de absorción del API, lo que puede dar como resultado una disminución del peso/volumen (dosificación) total que se requiere para el API en una formulación.
Las siguientes formulaciones y métodos de producción de las mismas se describen en la técnica:
Pan et al. (J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 25, 6036-6043) describen un método de encapsulación de curcumina secando por pulverización una solución de etanol acuosa caliente con caseinato sódico co-disuelto (NaCas).
El documento WO 98/14174 describe métodos para la producción de vehículos particulados para la administración intravenosa de principios farmacológicamente activos sustancialmente insolubles en agua.
El documento WO 2016/041995 describe composiciones que comprenden un vehículo adecuado para suministrar hierro a un mamífero.
El documento US 5.384.129 describe comprimidos que contienen derivados de dihidropiridina y su uso como formas de dosificación aguda contra enfermedades específicas.
El documento US 2004/0175328 describe micropartículas de material hidrosoluble que pueden llevar un agente terapéutico para usarse en inhaladores de polvo seco para suministrar dicho agente.
El documento US 2005/0031692 describe procesos de secado por pulverización que se usan para formar composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión amorfa sólida de un fármaco y un polímero.
El documento WO 2009/063367 describe una forma de dosificación que comprende celecoxib y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En consecuencia, surge la necesidad de obtener un excipiente eficaz y estable que pueda combinarse en una formulación para mejorar la solubilidad y nivel de disolución de un API. Además, dicho excipiente preferentemente también aumenta la biodisponibilidad de dichos API, y además permite y mantiene un estado de supersaturación. Concretamente, existe una necesidad de dichos excipientes para API que exhiban bajas solubilidad y velocidades y/o niveles de disolución. Los excipientes del estado de la técnica no consiguen la combinación de seguridad y biorrelevancia/interacción, supersaturación y biodisponibilidad aumentadas, y escala de procesamiento, costes y tiempos en la forma en que estos se consiguen mediante la presente invención.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un excipiente como se describe en el presente documento, un método para producir dicho excipiente y, por extensión, una formulación que comprende dicho excipiente en combinación con un API.
Mientras que en la técnica se conocen numerosos API, pueden distinguirse varias clases de API basándose en su solubilidad y/o biodisponibilidad. Se han descrito en la técnica API que exhiben baja solubilidad y/o biodisponibilidad y estos son conocidos para las personas expertas en la materia. En una realización particular de la presente invención, el excipiente (basado en proteína) de acuerdo con la presente invención se combina con un API. En particular, dicho API es un API que muestra una mala solubilidad y/o biodisponibilidad, beneficiándose por lo tanto de las propiedades potenciadores de solubilidad y biodisponibilidad del excipiente de acuerdo con la presente invención. En realizaciones particulares, dicho API se selecciona de Flubendazol, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, Ibuprofeno, Indometacina, Glibenclamida, Bicalutamida, Ezetimibe, Aceclofenaco, Cetoconazol, Oxfendazol, Ritonavir, Saquinavir, Fenofibrato, Cinarizina, Darunavir, Diazepam, Bifonazol, Undecanoato de testosterona o Naproxeno; preferentemente Flubendazol, Ibuprofeno, Indometacina, Ritonavir, Naproxeno, Fenitoína, Nifedipina, Vemurafenib, Griseofulvina, Itraconazol, o Verapamil; más preferentemente Flubendazol.
En consecuencia, la presente invención se refiere a una formulación que comprende: un excipiente basado en proteínas que se obtiene de una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud; y un principio farmacéutico activo (API) de clase II o de clase IV de acuerdo con el sistema de clasificación de biofármacos; caracterizado porque dicho excipiente basado en proteínas y dicho API forman una dispersión sólida completamente homogénea y amorfa, cuya dispersión no contiene trazas de heterogeneidad ni trazas de cristalinidad según se verifica por difracción en polvo de rayos X (XRD, por sus siglas en inglés) y/o calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés); y en donde la relación en masa (p/p) de API a excipiente está entre al menos el 5 % de API y como mucho el 95 % de excipiente (5/95) a como mucho el 40 % de API y al menos el 60 % de excipiente (40/60); en donde el 100 % se define como la masa total del API y el excipiente.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que dicho excipiente basado en proteínas y dicho API son ambos completamente amorfos y/o forman una mezcla completamente homogénea.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que dicho excipiente basado en proteínas y dicho API forman una dispersión sólida amorfa.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que el excipiente basado en proteínas está sustancialmente no desnaturalizado, con preferencia completamente no desnaturalizado; y/o retiene al menos parte de su actividad biológica, con preferencia sustancialmente retiene su actividad biológica; más preferentemente retiene casi completamente su actividad biológica, lo más preferentemente retiene completamente su actividad biológica.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que el excipiente basado en proteínas se obtiene a partir de una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud; más preferentemente al menos 100 aminoácidos de longitud; lo más preferentemente al menos 250 aminoácidos de longitud, por ejemplo, 500 aminoácidos o 700 aminoácidos.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que al menos una proteína de la composición proteica o un hidrolizado de la misma se selecciona de proteína de soja, proteína de guisante, proteínas sanguíneas, inmunoglobulinas, proteínas de la leche, gelatina, queratina, maíz, trigo, cáñamo, centeno, avena, cacahuete, cebada, caseína, albúmina, proteína de suero (lactoalbúmina), Aislado de Proteína de Suero Hidrolizada (HWPI), colágeno hidrolizado, proteínas plasmáticas, albúmina sérica, albúmina sérica bovina (BSA), albúmina sérica humana (HSA), albúmina de huevo, albúmina de pescado, elastina, colágeno, proteínas recombinantes o artificiales o una combinación de las mismas; preferentemente HSA, BSA, gelatina y/o una combinación de las mismas.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que el API exhibe una baja solubilidad, nivel de disolución, estado de supersaturación y/o biodisponibilidad.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que el API se clasifica como de solubilidad baja o no soluble, de permeabilidad baja o no permeable y/o de disolución lenta de acuerdo con el sistema de clasificación de biofármacos.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que el API es un API de clase II o de clase IV; lo más preferentemente un API de clase II de acuerdo con el sistema de clasificación de biofármacos.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que el API se selecciona de la siguiente lista: Flubendazol, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, Ibuprofeno, Indometacina, Glibenclamida, Bicalutamida, Ezetimibe, Aceclofenaco, Cetoconazol, Oxfendazol, Ritonavir, Saquinavir, Fenofibrato, Cinarizina, Darunavir, Diazepam, Bifonazol, Undecanoato de testosterona o Naproxeno; más en particular a partir de la siguiente lista: Flubendazol, Ibuprofeno, Indometacina, Ritonavir, Naproxeno, Fenitoína, Nifedipina, Vemurafenib, Griseofulvina, Itraconazol o Verapamil.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que dicho API es Flubendazol y en donde dicho excipiente basado en proteínas que se obtiene de una composición proteica o un hidrolizado de la misma comprende albúmina sérica (HSA, BSA) y/o gelatina.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que dicha formulación se caracteriza porque tiene un tamaño de partícula entre 1 pm y 1 mm; preferentemente entre 5 pm y 50 pm; lo más preferentemente entre 10 pm y 20 pm.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que se proporciona en una forma de dosificación sólida, preferentemente en una forma adaptada para administración oral tal como un comprimido, pastilla, píldora o cápsula, o como componentes para reconstituir en un inyectable.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que la forma de dosificación sólida es una dosis unitaria que contiene una cantidad predeterminada de API suficiente para una aplicación o uso regular de dicho API, y en donde la dosis unitaria es adecuada para envases de dosis unitarias, tales como envases tipo blíster.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para producir una formulación farmacéutica que comprende al menos las etapas de:
- preparar un API a través de las etapas de
(a) disolver el API de clase II o de clase IV usando un disolvente para obtener una solución; y, (b) secar la solución de la etapa (a) para obtener dicho API; y
- preparar un excipiente basado en proteínas a través de las etapas de
(i) disolver una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud usando un disolvente para obtener una solución; y
(ii) secar la solución de la etapa (i) para obtener dicho excipiente basado en proteínas.
en donde el API y el excipiente basado en proteínas se disuelven juntos en el mismo disolvente, o se disuelven por separado en el mismo disolvente o en un disolvente diferente y posteriormente se secan juntos, formando de esta manera dicha formulación farmacéutica;
caracterizado porque el disolvente para preparar el API y el excipiente basado en proteínas es un ácido orgánico elegido de ácido fórmico, ácido trifluoroacético y/o ácido acético y/o es un compuesto de organoazufre elegido de dimetilsulfóxido (DMSO); o es una mezcla de dichos ácidos orgánicos y/o dicho compuesto de organoazufre; o es una mezcla disolvente que comprende uno o más de dichos ácidos orgánicos y/o dicho compuesto de organoazufre y al menos un disolvente distinto (tradicional), preferentemente elegido de alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol), acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, compuesto de organoazufre, DMSO, polietilenglicoles.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el disolvente es un ácido orgánico, preferentemente ácido fórmico, ácido trifluoroacético o ácido acético, una mezcla de dichos ácidos, o una mezcla que comprende uno o más ácidos orgánicos, preferentemente ácido fórmico y/o ácido trifluoroacético y/o ácido acético, y disolventes farmacéuticos comúnmente usados, tales como metanol, etanol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, compuesto de organoazufre, DMSO, polietilenglicoles.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el disolvente es una mezcla de disolventes que comprende al menos el 5 % de ácido acético y/o ácido fórmico a como máximo el 90 % de ácido acético y/o ácido fórmico (v/v); preferentemente del 10% al 90% de ácido acético y/o ácido fórmico; más preferentemente del 15 % al 90 % de ácido acético y/o ácido fórmico; lo más preferentemente del 20 % al 90 % de ácido acético y/o ácido fórmico.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el disolvente es una mezcla binaria de disolventes que comprende un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético o ácido fórmico y un disolvente (tradicional) distinto, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo o polietilenglicoles.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el disolvente es una mezcla ternaria de disolventes que comprende al menos un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético y/o ácido fórmico, más preferentemente ácido acético o ácido fórmico, y al menos un disolvente (tradicional) distinto, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo y/o polietilenglicoles.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el disolvente es una mezcla de disolventes que comprende dimetilsulfóxido (DMSO) en una cantidad de al menos el 5 % a como máximo el 90 % (v/v); preferentemente del 10 % al 90 % de d Ms O; preferentemente del 10 % al 90 % de DMSO; más preferentemente del 15 % al 90 % de DMSO; más preferentemente del 20 % al 90 % de DMSO.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el disolvente es una mezcla binaria de disolventes que comprende un compuesto de organoazufre, preferentemente DMSO, y un disolvente (tradicional) distinto, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO o polietilenglicoles.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el disolvente es una mezcla ternaria de disolventes que comprende al menos un compuesto de organoazufre, preferentemente DMSO, y al menos un disolvente (tradicional) distinto, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO o polietilenglicoles.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el disolvente es una mezcla cuaternaria de disolventes, que comprende al menos un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético y/o ácido fórmico, preferentemente son ácido acético y ácido fórmico, y al menos un disolvente (tradicional) distinto, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el disolvente es una mezcla cuaternaria de disolventes, que comprende al menos un compuesto de organoazufre, preferentemente DMSO, y al menos un disolvente (tradicional) distinto, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el secado se lleva a cabo mediante secado por pulverización, secado por congelación, secado al vacío, secado rápido, secado con paletas, secado con aire, secado por condensación y/o una combinación de los mismos; preferentemente mediante secado por pulverización y/o secado por congelación.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el disolvente comprende un ácido orgánico, preferentemente ácido acético y/o ácido fórmico, y el secado es secado por pulverización.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el disolvente comprende un compuesto de organoazufre, preferentemente DMSO, y el secado es secado por congelación.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el proceso de secado está seguido por un proceso de formación de dosificación sólida, tal como compresión o moldeado.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el método es secado por congelación y la formulación se seca por congelación directamente a una forma de dosificación sólida; por ejemplo, secado por congelación directamente a un envase tipo blíster para producir un comprimido o píldora.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el excipiente basado en proteínas se obtiene a partir de una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud; más preferentemente al menos 100 aminoácidos de longitud; lo más preferentemente al menos 250 aminoácidos de longitud, por ejemplo, 500 aminoácidos o 700 aminoácidos.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el API se clasifica como de solubilidad baja o no soluble, de permeabilidad baja o no permeable, y/o de disolución lenta de acuerdo con el sistema de clasificación de biofármacos.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el API es un API de clase II o un API de clase IV; lo más preferentemente un API de clase II de acuerdo al sistema de clasificación de biofármacos.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el API se selecciona de la siguiente lista: Flubendazol, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, Ibuprofeno, Indometacina, Glibenclamida, Bicalutamida, Ezetimibe, Aceclofenaco, Cetoconazol, Oxfendazol, Ritonavir, Saquinavir, Fenofibrato, Cinarizina, Darunavir, Diazepam, Bifonazol, Undecanoato de testosterona, o Naproxeno; más en particular a partir de la siguiente lista: Flubendazol, Ibuprofeno, Indometacina, Ritonavir, Naproxeno, Fenitoína, Nifedipina, Vemurafenib, Griseofulvina, Itraconazol o Verapamil.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un uso de una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud como un excipiente basado en proteínas en una formulación que comprende un principio farmacéutico activo (API) de clase II o de clase IV de acuerdo con el sistema de clasificación de biofármacos; caracterizado porque dicho excipiente basado en proteínas y dicho API forman una dispersión sólida completamente homogénea y amorfa, cuya dispersión no contiene trazas de heterogeneidad ni trazas de cristalinidad según se verifica por difracción en polvo de rayos X (XRD) y/o calorimetría diferencial de barrido (DSC); y en donde la relación en masa (p/p) de API a excipiente está entre al menos el 5 % de API y como mucho el 95 % de excipiente (5/95) a como mucho el 40 % de API y al menos el 60 % de excipiente (40/60); en donde el 100 % se define como la masa total del API y el excipiente.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el excipiente basado en proteínas está sustancialmente no desnaturalizado, con preferencia completamente no desnaturalizado; y/o retiene al menos parte de su actividad biológica, con preferencia sustancialmente retiene su actividad biológica; más preferentemente retiene casi completamente su actividad biológica, más preferentemente retiene completamente su actividad biológica.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el excipiente basado en proteínas se obtiene a partir de una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud; más preferentemente al menos 100 aminoácidos de longitud; lo más preferentemente al menos 250 aminoácidos de longitud, por ejemplo, 500 aminoácidos o 700 aminoácidos.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que al menos una proteína de la composición proteica o un hidrolizado de la misma se selecciona de proteína de soja, proteína de guisante, proteínas sanguíneas, inmunoglobulinas, proteínas de la leche, gelatina, queratina, maíz, trigo, cáñamo, centeno, avena, cacahuete, cebada, caseína, albúmina, proteína de suero (lactoalbúmina), Aislado de Proteína de Suero Hidrolizada (HWPI), colágeno hidrolizado, proteínas plasmáticas, albúmina sérica, albúmina sérica bovina (BSA), albúmina sérica humana (HSA), albúmina de huevo, albúmina de pescado, elastina, colágeno, proteínas recombinantes o artificiales, versiones recombinantes de unidades de unión naturales o artificiales y/o una combinación de las mismas; preferentemente HSA, BSA, gelatina y/o una combinación de las mismas.
De acuerdo a un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una formulación para su uso como un medicamento; comprendiendo dicha formulación un excipiente basado en proteínas obtenido de una composición que se obtiene de una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud; y un principio farmacéutico activo (API) de clase II o de clase IV de acuerdo con el sistema de clasificación de biofármacos; caracterizado porque dicho excipiente basado en proteínas y dicho API forman una dispersión sólida completamente homogénea y amorfa, cuya dispersión no contiene trazas de heterogeneidad ni trazas de cristalinidad según se verifica por difracción en polvo de rayos X (XRD) y/o calorimetría diferencial de barrido (DSC); y en donde la relación en masa (p/p) de API a excipiente está entre al menos el 5 % de API y como mucho el 95 % de excipiente (5/95) a como mucho el 40 % de a Pi y al menos el 60 % de excipiente (40/60); en donde el 100 % se define como la masa total del API y el excipiente.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de diversas fuentes de proteínas en función del tiempo de disolución (min) y valor de pH. Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 1 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrado - gelatina; círculo - BSA (albúmina); triángulo - guisante; diamante - soja; franjas - suero; cruces - zeína (maíz).
Figura 2: Cromatogramas de filtración en gel que muestran la absorbancia (AU) de la albúmina sérica bovina (BSA) en función del tiempo de elución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 2 y la leyenda es como se indica a continuación: línea completa - BSA secada por pulverización a partir de una solución al 5 % (p/v) en H2O; línea discontinua - BSA secada por pulverización a partir de una solución al 5 % (p/v) en ácido fórmico; línea punteada - BSA secada por congelación a partir de una solución al 5 % (p/v) en DMSO.
Figura 3: Cromatogramas de filtración en gel que muestran la absorbancia (AU) de la albúmina sérica bovina (BSA) en función del tiempo (min) muestreada a partir de una solución en ácido fórmico a diferentes intervalos de tiempo. Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 2 y la leyenda es como se indica a continuación: línea negra completa - 0 horas; línea negra interrumpida - 4 horas; línea completa gris - 8 horas; línea punteada negra - 24 horas.
Figura 4: Curvas de unión que muestran el nivel de extinción de triptófanos (unidades relativas de A de fluorescencia) de la albúmina sérica bovina (BSA) establecido para varios valores de pH, obtenido con películas redisueltas a pH controlado hechas a partir de una solución al 5 % en ácido fórmico, en función de la concentración molar (|j M) de Flubendazol (FLU). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 3 y la leyenda es como se indica a continuación: círculo - pH 7,0; cuadrado - pH 4,0; triángulo - pH 1,0.
Figura 5 : Gráfico de un perfil de supersaturación que muestra la concentración promedio de Flubendazol (FLU) disuelto (pg/ml) originado a partir de un agregado de 225 jg/m l de FLU amorfo (solución madre de FLU disuelta en ácido fórmico) en medio FaSSGF para cada serie que comprende un excipiente diferente en base a gelatina en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 3 y la leyenda es como se indica a continuación: círculo - pH 7,0; cuadrado - pH 4,0; triángulo - pH 1,0.
Figura 6 : Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) del Flubendazol (FLUB) mezclado con un excipiente basado en proteínas de suero en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 4 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrado -mezcla física de proteína de suero y FLUB; círculo - película de proteína de suero y FLUB.
Figura 7: Gráficos de perfiles de disolución (en HCl 0,1 N, pH 1,5) que muestran (a) la concentración del Flubendazol disuelto (FLU) CFlub (jg/m l) o (b) el porcentaje disuelto del FLU total (%) para cada serie de formulaciones basado en proteínas (secadas por pulverización) en función del tiempo de disolución (min); los valores que se muestran representan los promedios calculados para cada experimento. Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 7 y la leyenda es como se indica a continuación: La línea completa marcada con un círculo corresponde a una formulación secada por pulverización que comprende el 80 % de gelatina de piel de cerdo (Bloom = 50 g) y 20 % de FLU; la línea completa marcada con un cuadrado corresponde a una formulación secada por pulverización que comprende el 90 % de gelatina de piel de cerdo (Bloom = 225 g) y 10 % de FLU; la línea discontinua corresponde a una formulación que comprende una mezcla física del 80 % de gelatina de piel de cerdo (Bloom = 50 g) y el 20 % de FLU.
Figura 8: Gráfico de perfiles de disolución (primeros 90 minutos en HCl 0,1 N, pH 1,5, luego 250 minutos en solución amortiguadora de PO42', pH 6,8 (adición de Na3PO4)) que muestran (a) la concentración de Flubendazol (FLU) disuelto CFlub (jg/m l) o (b) el porcentaje disuelto del FLU total (%) para cada serie de formulaciones basadas en BSA (secada por pulverización) en función del tiempo de disolución (min); los valores que se muestran representan los promedios calculados para cada experimento. Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 7 en donde la leyenda es como sigue: La línea completa marcada con un círculo corresponde a una formulación secada por pulverización que comprende el 90 % de b Sa y el 10 % de FLU; la línea completa marcada con un triángulo corresponde a una formulación secada por pulverización que comprende el 80 % de BSA y el 20 % de FLU; la línea completa marcada con un cuadrado corresponde a una formulación secada por pulverización que comprende el 70 % de BSA y el 30 % de FLU; una línea discontinua corresponde a una formulación que comprende una mezcla física del 80 % de BSA y el 20 % de FLU.
Figura 9 : Gráfico de patrones de XRD de las formulaciones que comprenden (1) 80% de Soluplus®; 20% de Flubendazol (FLU); (2) 40 % de polímero: 40 % de gelatina: 20 % de FlU; (3) 10 % de polímero: 70 % de gelatina: 20 % de FLU; (4) 80 % de gelatina: 20 % de FLU (4). La línea superior es un patrón de x Rd de Flubendazol en polvo y sirve como referencia. Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 8.
Figura 10: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por pulverización) que comprende el 20 % de Ibuprofeno y el 80 % de BSA (p/p) en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 9 y la leyenda es como se indica a continuación: círculo - en forma de película; triángulo -en forma de polvo.
Figura 11: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por pulverización) que comprende el 20 % de Indometacina y el 80 % de BSA (p/p) en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 9 y la leyenda es como se indica a continuación: círculo con línea completa - en forma de película; triángulo con línea punteada -en forma de polvo.
Figura 12: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por pulverización) que comprende el 20 % Naproxeno y el 80 % de BSA (p/p) en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 9 y la leyenda es como se indica a continuación: círculo con línea completa - en forma de película; triángulo con línea punteada -en forma de polvo. Figura 13: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por pulverización) que comprende el 20 % de Fenitoína y el 80 % de BSA (p/p) en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 9 y la leyenda es como se indica a continuación: círculo con línea completa - en forma de película; triángulo con línea punteada -en forma de polvo. Figura 14: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por pulverización) que comprende el 20 % de Nifedipina y el 80 % de BSA (p/p) en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 9 y la leyenda es como se indica a continuación: círculo con línea completa - en forma de película; triángulo con línea punteada -en forma de polvo. Figura 15: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por pulverización) que comprende el 20 % de Verapamil y el 80 % de BSA (p/p) en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 9 y la leyenda es como se indica a continuación: círculo con línea completa - en forma de película; triángulo con línea punteada -en forma de polvo. Figura 16: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por pulverización) que comprende el 20 % de Griseofulvina y el 80 % de BSA (p/p) en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 9 y la leyenda es como se indica a continuación: círculo con línea completa - en forma de película; triángulo con línea punteada -en forma de polvo.
Figura 17: Gráfico que muestra los resultados de disolución para formulaciones que comprenden Vemurafenib en comparación con un producto disponible en el mercado. Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 11 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrados -(30 % de Itraconazol y 70 % de BSA); triángulos -(40 % de Itraconazol y 60 % de BSA); diamantes - referencia (Sporanox).
Figura 18: Gráfico que muestra los resultados de disolución para formulaciones que comprenden Itraconazol en comparación con un producto disponible en el mercado. Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 11 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrados -(10 % de Vemurafenib y 90 % de BSA); triángulos -(20 % de Vemurafenib y 80 % de BSA); diamantes - referencia (Zelboraf).
Figura 19: muestra un gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de formulaciones que comprenden BSA:Itraconazol:PEG 10K en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 12 y la leyenda es como se indica a continuación: círculos - (80 % de BSA y 20 % de Itraconazol); diamantes - (80 % de BSA, 20 % de Itraconazol y 10 % de PEG 10K); triángulos -(60 % de BSA, 20 % de Itraconazol y 20 % de PEG 10K); cuadrados (50 % de BSA, 30 % de Itraconazol y 20 % de PEG 10K).
Figura 20: muestra cuadros comparativos que muestran la disolución promedio (%) de formulaciones que comprenden BSA:Itraconazol:PEG 10K después de 15 min (línea negra completa) y después de 120 min (diagonal hacia abajo) de tiempo de disolución. Los números debajo de las barras representan las proporciones de BSA:Itraconazol:PEG 10K, y los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 12.
Figura 21: Gráfico de patrones de XRD de formulaciones (secadas por congelación) que comprenden Indometacina como API y gelatina como excipiente; en donde la línea inferior representa la muestra 1 (Indometacina pura) y sirve como referencia, a continuación, desde el fondo hacia arriba, las siguientes líneas representan la muestra 6 (media 5%), muestra 5 (media 10%), muestra 4 (media 20%), muestra 3 (media 30%), y muestra 2 (media 40%), respectivamente. Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 13.
Figura 22: Gráfico de patrones de XRD de formulaciones (secadas por congelación) que comprenden Darunavir como API y gelatina como excipiente; en donde la línea inferior representa la muestra 1 (Darunavir puro) y sirve como referencia, luego, desde el fondo hacia arriba, las siguientes líneas representan la muestra 6 (media 5 %), muestra 5 (media 10 %), muestra 4 (media 20 %), muestra 2 (media 40 %), y muestra 3 (media 30 %), respectivamente, Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 13.
Figura 23: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por congelación a partir de materia prima solubilizada en DMSO) que comprende Carbamazepina y gelatina en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 14 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrados -Carbamazepina pura; círculo - media 5 %; triángulo (apuntando hacia arriba) - media 10 %; triángulo invertido (apuntando hacia abajo) - media 20 %; diamante -- media 30 %; triángulo cortado (apuntando hacia la izquierda) -- media 40 %.
Figura 24: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por congelación a partir de materia prima solubilizada en DMSO) que comprende Cinarizina y gelatina en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 14 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrados -Carbamazepina pura; círculo - media 5 %; triángulo (apuntando hacia arriba) - media 10 %; triángulo invertido (apuntando hacia abajo) - media 20 %; diamante -- media 30 %; triángulo cortado (apuntando hacia la izquierda) -- media 40 %.
Figura 25: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por congelación a partir de materia prima solubilizada en DMSO) que comprende Darunavir (etanolato) y gelatina en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 14 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrados - Carbamazepina pura; círculo - media 5 %; triángulo (apuntando hacia arriba) - media 10 %; triángulo invertido (apuntando hacia abajo) - media 20 %; diamante -- media 30 %; triángulo cortado (apuntando hacia la izquierda) -- media 40 %.
Figura 26: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por congelación a partir de materia prima solubilizada en DMSO) que comprende Diazepam y gelatina en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 14 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrados - Carbamazepina pura; círculo - media 5 %; triángulo (apuntando hacia arriba) - media 10 %; triángulo invertido (apuntando hacia abajo) - media 20 %; diamante -- media 30 %; triángulo cortado (apuntando hacia la izquierda) -- media 40 %.
Figura 27: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por congelación a partir de materia prima solubilizada en DMSO) que comprende Fenofibrato y gelatina en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 14 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrados - Carbamazepina pura; círculo - media 5 %; triángulo (apuntando hacia arriba) - media 10 %; triángulo invertido (apuntando hacia abajo) - media 20 %; diamante -- media 30 %; triángulo cortado (apuntando hacia la izquierda) -- media 40 %.
Figura 28: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por congelación a partir de materia prima solubilizada en DMSO) que comprende Griseofulvina y gelatina en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 14 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrados - Carbamazepina pura; círculo - media 5 %; triángulo (apuntando hacia arriba) - media 10 %; triángulo invertido (apuntando hacia abajo) - media 20 %; diamante -- media 30 %; triángulo cortado (apuntando hacia la izquierda) -- media 40 %.
Figura 29: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por congelación a partir de materia prima solubilizada en DMSO) que comprende Indometacina y gelatina en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 14 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrados - Carbamazepina pura; círculo - media 5 %; triángulo (apuntando hacia arriba) - media 10 %; triángulo invertido (apuntando hacia abajo) - media 20 %; diamante -- media 30 %; triángulo cortado (apuntando hacia la izquierda) -- media 40 %.
Figura 30: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por congelación a partir de materia prima solubilizada en DMSO) que comprende Cetoconazol y gelatina en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 14 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrados - Carbamazepina pura; círculo - media 5 %; triángulo (apuntando hacia arriba) - media 10 %; triángulo invertido (apuntando hacia abajo) - media 20 %; diamante -- media 30 %; triángulo cortado (apuntando hacia la izquierda) -- media 40 %.
Figura 31: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por congelación a partir de materia prima solubilizada en DMSO) que comprende Naproxeno y gelatina en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 14 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrados - Carbamazepina pura; círculo - media 5 %; triángulo (apuntando hacia arriba) - media 10 %; triángulo invertido (apuntando hacia abajo) - media 20 %; diamante -- media 30 %; triángulo cortado (apuntando hacia la izquierda) -- media 40 %.
Figura 32: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por congelación a partir de materia prima solubilizada en DMSO) que comprende Nifedipina y gelatina en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 14 y la leyenda es como se indica a continuación: cuadrados - Carbamazepina pura; círculo - media 5 %; triángulo (apuntando hacia arriba) - media 10 %; triángulo invertido (apuntando hacia abajo) - media 20 %; diamante -- media 30 %; triángulo cortado (apuntando hacia la izquierda) -- media 40 %.
Figura 33: Gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de una formulación (secada por congelación a partir de materia prima solubilizada en DMSO) que comprende Itraconazol y BSA en función del tiempo de disolución (min). Los resultados pueden encontrarse descritos con mayor detalle en el Ejemplo 15 y la leyenda es como se indica a continuación: línea inferior (1) -ASD secado por congelación; línea superior (2) -Itraconazol cristalino.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Antes de describir el presente sistema y método de la invención, ha de comprenderse que esta invención no se limita a los sistemas y métodos particulares o a las combinaciones descritas, debido a que dichos sistemas y métodos y combinaciones pueden, por supuesto, variar. También ha de comprenderse que la terminología que se usa en el presente documento no debe interpretarse como limitante, debido a que el alcance de la presente invención estará solo limitado por las reivindicaciones adjuntas.
Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "uno/a", y "el/la" incluyen tanto a los referentes en singular como en plural a menos que el contexto indique claramente algo diferente.
Los términos y expresiones "que comprende", "comprende" y "comprendido por" como se usan en el presente documento son sinónimos de "que incluye", "incluye" o "que contiene", "contiene" y son inclusivos o de final abierto y no excluyen miembros, elementos o etapas de métodos adicionales, no mencionados. Se apreciará que los términos y expresiones "que comprende", "comprende" y "comprendido por" como se usan en el presente documento comprenden los términos y expresiones "que consiste en", "consiste" y "consiste en".
La mención de intervalos numéricos mediante puntos extremos incluye a todos los miembros y fracciones abarcados dentro de los respectivos intervalos, así como también los puntos extremos mencionados.
La expresión "alrededor de" o "aproximadamente" como se usa en el presente documento cuando hace referencia a un valor medible tal como un parámetro, una cantidad, una duración temporal, y similares, pretende abarcar las variaciones de /-10 % o menos, preferentemente /-5 % o menos, más preferentemente /-1 % o menos y aún más preferentemente /-0,1 % o menos de, y a partir del, valor especificado, en la medida en que dichas variaciones sean apropiadas para llevarse a cabo en la invención desvelada. Ha de comprenderse que el valor al que el modificador "alrededor de" o "aproximadamente" se refiere, también está en sí mismo específica y preferentemente desvelado.
Mientras que las expresiones "uno/una o más" o "al menos uno/una", tales como uno o más o al menos un miembro o miembros de un grupo de miembros, es claro en sí mismo, por medio de ejemplificación adicional, el término abarca entre otros una referencia a cualquiera de dichos miembros, o a dos o más cualesquiera de dichos miembros, tales como, por ejemplo, cualquiera de >3, >4, >5, >6 o >7 etc. de dichos miembros, y hasta la totalidad de dichos miembros.
A menos que se defina de otra forma, todos los términos que se usan en la divulgación de la invención, incluyendo los términos técnicos y científicos, tienen el significado comúnmente comprendido por las personas expertas en la materia a la que esta invención pertenece. A través de una guía adicional, se incluyen definiciones de términos para apreciar mejor los contenidos de la presente invención.
En los siguientes pasajes, se definen diferentes aspectos de la invención con mayor detalle. Cada aspecto así definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, toda característica indicada como siendo preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como siendo preferidas o ventajosas.
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una realización" significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en conexión con la realización se incluye en al menos una realización de la presente invención. Por lo tanto, las apariciones de la expresión "en una realización" en diferentes sitios a lo largo de esta memoria descriptiva no necesariamente se refieren todas a la misma realización, pero pueden hacerlo. Adicionalmente, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier forma adecuada, como sería evidente para las personas expertas en la materia a partir de esta divulgación, en una o más realizaciones. Adicionalmente, mientras que algunas realizaciones descritas en el presente documento incluyen algunas pero no otras características incluidas en otras realizaciones, las combinaciones de características de diferentes realizaciones se consideran dentro del alcance de la invención, y forman diferentes realizaciones, como lo comprenderán las personas expertas en la materia. Por ejemplo, en las reivindicaciones adjuntas, puede usarse cualquiera de las realizaciones reivindicadas en cualquier combinación.
En la presente descripción de la invención, se hace referencia a las figuras acompañantes que forman parte de la misma, y en donde se muestran, solamente a modo de ilustración, las realizaciones específicas mediante las que se puede practicar la invención. Las referencias numéricas entre paréntesis o en letra negrita adjuntas a elementos respectivos meramente ejemplifican los elementos a modo de ejemplo, con lo que no se pretende limitar a los respectivos elementos. Ha de comprenderse que pueden utilizarse otras realizaciones y que pueden hacerse cambios estructurales o lógicos sin alejarse del alcance de la presente invención. La siguiente descripción detallada, por lo tanto, no debe interpretarse en sentido limitante, y el alcance de la presente invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.
Cualquier fármaco en general está compuesto por dos componentes o aspectos. El primero es el API real que es el ingrediente central. El segundo se conoce como excipiente. Este se refiere a la sustancia dentro del fármaco o comprimido. Si está en forma de jarabe, entonces el excipiente será el líquido que se ha usado.
Como se usa en el presente documento la expresión "principio farmacéutico activo" (API) en general se refiere a una sustancia en una formulación farmacéutica que es biológicamente activa y que se considera que produce el efecto deseado en el cuerpo. Otras expresiones tales como "sustancia activa", "constituyente activo" y "principio activo" poseen una definición compartida y pueden usarse indistintamente.
Los API se categorizan en cuatro clases de acuerdo al sistema de clasificación de biofármacos, que diferencia a los API en base a su solubilidad, permeabilidad (intestinal) y (velocidad de) disolución. Este sistema es particularmente adecuado para clasificar a los API que se administran por vía oral, pero también sirve como un sistema de clasificación general. Se puede hallar más información en "Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry" publicado por el U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administraron Center for Drug Evaluation and Research (ref: documento de exención del CDER sobre clases de API).
El límite de solubilidad entre las clases se basa en la fuerza de dosis más alta de un producto de liberación intermedia. Un API se considera "altamente soluble" cuando la fuerza de dosis más alta es completamente soluble en 250 ml (o menos) de disolvente (por ejemplo, medio acuoso) en el intervalo de pH entre 1 y 7,5. Un API se considera "con baja solubilidad" cuando la fuerza de dosis más alta no es completamente soluble en 250 ml (o más) de disolvente en el intervalo de pH entre 1 y 7,5; se considera como "no soluble" o "insoluble" cuando la dosis alcanza menos de 0,1 g por cada 100 ml de disolvente. El volumen estimado de 250 ml deriva de protocolos típicos para el estudio de bioequivalencia que prescriben la administración de un producto farmacológico a voluntarios humanos en ayunas con un vaso de agua. La información técnica detallada (por ejemplo, protocolos y equipos) para determinar la clase de solubilidad de un API puede hallarse en el documento de exención del CDER sobre clases de API.
El límite entre clases para la permeabilidad se basa en la medida de las velocidades de transferencia de masa a través de la membrana intestinal humana, o indirectamente en la extensión de la absorción de un API en humanos. Un API se considera "altamente permeable" cuando la extensión de la absorción en seres humanos se determina como del 90 % o más, por ejemplo, el 95 % o el 100 %, de la dosis administrada basándose en una determinación de equilibrio de masa o en comparación con una dosis intravenosa. Un API se considera "poco permeable" cuando la extensión de la absorción en humanos se determina ser del 50 % o menos, por ejemplo, el 30 % o el 40 %, de la dosis administrada basándose en una determinación de equilibrio de masa o en comparación con una dosis intravenosa; se considera "no permeable" cuando la extensión de la absorción en seres humanos se determina ser del 10% o menos, por ejemplo, el 5 % o el 0 %. Como alternativa, pueden usarse sistemas no humanos (por ejemplo, cerdos) capaces de predecir la absorción de un API en seres humanos. La información técnica detallada sobre la determinación de la clase de permeabilidad de un API puede hallarse en el documento de exención del CDER sobre clases de API.
Los límites entre clases para la (velocidad de) disolución se basan en el nivel de concentración más alto medible que consigue un producto sólido en una cantidad de tiempo predeterminada cuando se sumerge en un disolvente (por ejemplo, medio líquido acuoso) en el intervalo de pH entre 1 y 7,5. Un producto de liberación inmediata (que comprende un API) se considera "de rápida disolución" cuando se disuelve no menos del 85 % de la cantidad marcada de la sustancia del API en 15 minutos usando un aparato de disolución estandarizado agitando a 100 RPM en un volumen de 900 ml o menos en dos medios de simulación diferentes, el primero con un pH de 4,5 (es decir, fluido gástrico) y el segundo con 6,8 (es decir, fluido intestinal). Un producto de liberación intermedia (que comprende un API) se considera "de lenta disolución" cuando se disuelve menos del 50 % de la cantidad marcada de la sustancia del API en 15 minutos usando un aparato de disolución estandarizado agitando a 100 RPM en un volumen de 900 ml o menos en dos medios de simulación diferentes con un pH de 4,5 y 6,8. La información técnica detallada sobre la determinación de la clase de (velocidad de) disolución de los API se puede hallar en el documento de exención del CDER sobre clases de API.
Los API de Clase I muestran una alta permeabilidad y alta solubilidad, lo que les permite ser bien absorbidos por la mucosa intestinal. Un ejemplo de un API de Clase I es el metoprolol. Los API de Clase II se caracterizan por una alta permeabilidad pero con baja solubilidad, lo que causa que la biodisponibilidad de estos API esté limitada por su velocidad de disolución. Los ejemplos de un API de Clase II incluyen Flubendazol, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, Indometacina, Glibenclamida, Bicalutamida, Ezetimibe, Aceclofenaco, Cetoconazol, Oxfendazol, Fenofibrato, Cinarizina, Darunavir, Diazepam, Undecanoato de testosterona o Naproxeno y otros. Los API de Clase III se caracterizan por una alta solubilidad pero con baja permeabilidad, lo que causa que su absorción esté limitada por la velocidad de permeación. Un ejemplo de un API de Clase III es la cimetidina. Por último, los API de Clase IV muestran una baja permeabilidad y una baja solubilidad, lo que produce una baja velocidad de absorción y por lo tanto se espera una baja biodisponibilidad. Los ejemplos de un API de Clase IV incluyen a Ritonavir, Saquinavir, Bifonazol y otros.
Tradicionalmente el término excipiente se refiere a una sustancia biológicamente inactiva usada en una formulación farmacéutica, que sirve como un medio para la sustancia que es activa. Sin embargo, para los fines de la presente invención el excipiente basado en proteínas preferentemente no es biológicamente inactivo, sino que interacciona con el API manteniéndolo de esa forma en solución o en supersaturación. En términos generales, el excipiente por lo tanto sirve como un potenciador de la solubilidad para los API. Por lo tanto, se hace una distinción entre el "excipiente basado en proteínas", como se usa en la presente invención, que se obtiene a partir de una sustancia natural, en particular basado en proteínas, que comprende una composición proteica o hidrolizados de las mismas, y los "excipientes tradicionales", que comúnmente se obtienen de una sustancia natural o sintética, por ejemplo, los polímeros. Los excipientes tradicionales también se pueden designar mediante otros términos tales como "sustancia inactiva", "constituyente inactivo" e "ingrediente inactivo" que comparten una definición y pueden usarse como sinónimos. Tal como se usa en el presente documento el término "excipiente" en general se refiere un "excipiente basado en proteínas", a menos que se indique otra cosa (por ejemplo, excipiente polimérico).
En un (primer) aspecto general la presente invención se refiere a una formulación que comprende un excipiente basado en proteínas obtenido de una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud; y un principio farmacéutico activo (API) de clase II o de clase IV de acuerdo con el sistema de clasificación de biofármacos; caracterizado porque dicho excipiente basado en proteínas y dicho API forman una dispersión sólida completamente homogénea y amorfa, cuya dispersión no contiene trazas de heterogeneidad ni trazas de cristalinidad según se verifica por difracción en polvo de rayos X (XRD) y/o calorimetría diferencial de barrido (DSC); y en donde la relación en masa (p/p) de API a excipiente está entre al menos el 5 % de API y como mucho el 95 % de excipiente (5/95) a como mucho el 40 % de a Pi y al menos el 60 % de excipiente (40/60); en donde el 100 % se define como la masa total del API y el excipiente.
Como se usa en el presente documento el término "formulación" en general se refiere a un material o mezcla que se prepara de acuerdo con una fórmula. Para los fines del presente documento, la formulación comprende al menos un excipiente (basado en proteína) de acuerdo con la presente invención y al menos un API, en particular un API que exhibe una baja solubilidad, velocidad de disolución y/o biodisponibilidad, formando de esa manera "una formulación farmacéutica". Otros términos tales como "mezcla" o "combinación" en general poseen una definición compartida, a menos que se indique otra cosa, y pueden usarse indistintamente. Una realización particular de una formulación es una "dispersión sólida", que se refiere a un sistema en estado sólido que comprende al menos dos componentes diferentes, en donde un primer componente (por ejemplo, el API) se dispersa eficazmente como fase amorfa en la matriz del segundo componente (por ejemplo, el excipiente). Una dispersión sólida (amorfa) (ASD) es una mezcla sustancialmente homogénea; preferentemente una mezcla completamente homogénea. Como se usa en el presente documento los términos "homogéneo" o "no heterogéneo" en general se refieren al nivel de uniformidad de una mezcla (sólida) que carece de una distinción estructural clara entre los componentes de la mezcla. Una mezcla homogénea está mezclada uniformemente y los componentes no pueden separarse fácilmente, contrariamente a las mezclas heterogéneas que permiten una clara distinción y/o separación de componentes (por ejemplo, materiales encapsulados, esferas, cubiertas, etc.). Para los fines de la presente invención, un polvo o dispersión sólida se denomina "sustancialmente homogéneo" cuando casi no contiene trazas de heterogeneidad, es decir menos del 10 %, preferentemente menos del 7 %; y se denomina "completamente homogénea" cuando no contiene trazas de heterogeneidad, es decir menos del 5 %; más preferentemente menos del 3 %, lo más preferentemente menos del 1 %. La homogeneidad y/o heterogeneidad puede verificarse de forma experimental (por ejemplo, espectroscopia de difracción de rayos X en polvo (XRD), calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la mayoría de los polvos y dispersiones sólidas.
Como se usa en el presente documento el término "proteína" en general se refiere a una cadena polimérica, o múltiples cadenas poliméricas, hechas de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos (amida). En la técnica se sabe que los péptidos son cadenas cortas de monómeros aminoacídicos de origen natural, en donde el péptido más corto puede consistir en dos aminoácidos unidos por un único enlace peptídico. Las proteínas habitualmente se distinguen de los péptidos basándose en el acomodamiento de los aminoácidos en una forma biológicamente funcional. El excipiente de acuerdo con la presente invención ventajosamente retiene al menos parte de su actividad biológica; el excipiente es por lo tanto basado en proteínas.
Los aminoácidos son monómeros naturales que polimerizan en los ribosomas para formar proteínas (polipéptidos). En algunas realizaciones de la presente invención el excipiente basado en proteínas se caracteriza porque el mismo se obtiene a partir de una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud; más preferentemente al menos 100 aminoácidos de longitud; lo más preferentemente al menos 250 aminoácidos de longitud, por ejemplo, al menos 250 aminoácidos, al menos 500 aminoácidos, al menos 750 aminoácidos, al menos 1000 aminoácidos, o más. Ha de notarse que el uso del tamaño, longitud o peso (de aminoácidos) para distinguir a los péptidos de las proteínas no es absoluto y varía en forma arbitraria en la investigación. Como tal, se usa en su lugar la funcionalidad biológica de las proteínas como punto principal para la distinción. En consecuencia, no se hace distinción en base al origen de las proteínas; es decir, una proteína nativa que tiene funcionalidad en su forma de origen natural en una fuente biológica (por ejemplo, ser humano, animal, planta, etc.), una proteína recombinante que tiene su funcionalidad aumentada o modificada (por ejemplo, cultivos celulares, levaduras, etc.), o una proteína artificial o andamios que imitan la funcionalidad de una proteína (por ejemplo, alfacuerpo, afímero, etc.). Como se usan en el presente documento los términos "amorfo" o "no cristalino" en general se refieren a un estado sólido que carece de una estructura o forma definida o clara, distinto a lo que sería característico de una estructura cristalina (ordenada). Un sólido amorfo (mezcla) carece de un orden estructural de largo intervalo y los componentes no se pueden acomodar en una estructura periódica, contrariamente a un sólido cristalino (mezcla) que tiene una estructura microscópica (altamente) ordenada que se extiende en todas las direcciones y que se puede acomodar en un entramado cristalino (por ejemplo, sal, diamante, etc.). Para los fines de la presente invención, un polvo o dispersión sólida se denomina "sustancialmente amorfa" cuando la misma casi no contiene trazas de cristalinidad, es decir menos del 10%, más preferentemente menos del 7%; y se denomina "completamente amorfa" cuando la misma no contiene trazas de cristalinidad, es decir menos del 5 %, más preferentemente menos del 3 %, más preferentemente menos del 1 %. El estado amorfo y/o cristalino se puede verificar de forma experimental por ejemplo, con espectroscopia de difracción de rayos X en polvo (XRD), calorimetría diferencial de barrido (DSC) para la mayoría de los polvos o dispersiones sólidas.
En la actualidad, el principal problema para reforzar la saturación ha sido que cuando las concentraciones de API libre aumentan por arriba de la solubilidad de equilibrio, esto conduce a la precipitación o cristalización del fármaco. Los inventores han descubierto una formulación que es sustancialmente amorfa y evita dicha cristalización. En efecto, esta formulación demostró altos niveles de supersaturación del API y mantuvo estos altos niveles de supersaturación durante periodos prolongados. Considerando el alto número de API con baja solubilidad en agua en los procesos de descubrimiento contemporáneos de fármacos, el concepto de la supersaturación puede servir como una estrategia de formulación eficaz para aumentar la biodisponibilidad. Se pretende que la formulación rinda concentraciones gastrointestinales significativamente altas del API mediante el logro de un estado de supersaturación y manteniendo además dicho estado de supersaturación durante un tiempo prolongado. De esta manera, el estado de supersaturación puede aumentar la absorción intestinal del API, lo que posteriormente implica una mejor biodisponibilidad de dicho API. Este efecto de supersaturación puede controlarse además mediante velocidades y/o niveles de disolución adaptados (es decir mejorados o selectivos), como se describe más adelante. Más aún, se pretende que la formulación rinda dichas altas concentraciones de API en medios fisiológicos para conseguir un rendimiento clínico eficaz de las formulaciones inyectables del fármaco. De hecho, debido a que la formulación puede estar comprendida solamente por excipiente proteico no alergénico y API, se evitan los tensioactivos y otros excipientes potencialmente alergénicos y/o tóxicos, lo que conduce a un producto más seguro con reducción del potencial alérgico y de otros efectos secundarios.
Como se usa en el presente documento el término "supersaturación" en general se refiere a un estado de una solución que contiene más material disuelto del que se podría disolver mediante el disolvente en circunstancias normales. Específicamente para la presente invención el estado de supersaturación se refiere a un estado en donde la formulación disuelve más material absorbible, es decir el API, que lo que podría disolver en circunstancias normales, es decir sin el excipiente como se describe mediante la presente invención, preferentemente en el área gastrointestinal y/o en medio fisiológico usado en inyectables. Como se usa en el presente documento el término "biodisponibilidad" en general se refiere a la dosis administrada del API sin cambios que alcanza la circulación sistémica; comúnmente estando expuesto a los procesos digestivos y de absorción en el área gastrointestinal. Por lo tanto, para una formulación, la biodisponibilidad indica la fracción sistémicamente disponible del API. Por definición, cuando se administra un API por vía intravenosa, su biodisponibilidad es del 100 %. La biodisponibilidad para un API administrado por vía oral, sin embargo, depende de diversos factores biológicos y químicos, más notablemente la solubilidad y la velocidad de captación. La biodisponibilidad para los API administrados por vía oral puede medirse experimentalmente (por ejemplo, in vivo) y normalmente se conoce en la técnica para la mayoría de los API. Un API se considera que tiene una "alta biodisponibilidad" cuando más del 80 % de la dosis administrada del API sin cambios alcanza la circulación sistémica; y que tiene una "baja biodisponibilidad" cuando menos del 50 % de la dosis administrada del API sin cambios alcanza la circulación sistémica; y con "muy baja biodisponibilidad" cuando menos del 25 % alcanza la circulación sistémica. La información técnica detallada (por ejemplo, protocolos y equipamiento) sobre la determinación de la biodisponibilidad de los API puede hallarse en el documento de exención del CDER sobre clases de API.
En algunas realizaciones preferidas el API es un API de clase II. En algunas otras realizaciones preferidas el API es un API de clase IV. Para las clases de API que inherentemente se disuelven bien (por ejemplo, de Clase I y de Clase III), habitualmente no es necesario combinarlos con un potenciador de la solubilidad tal como un excipiente. Sin embargo, ha de notarse que determinados API de buena disolución igualmente se beneficiarían con una solubilidad incluso más alta, debido a que esto podría mejorar adicionalmente la biodisponibilidad del API, tal como en los API que muestran una solubilidad límite o una solubilidad que depende del pH. Por ejemplo, el Ibuprofeno muestra una alta solubilidad a pH 6,8 pero una baja solubilidad a pH 4,5; dependiendo de la forma de dosificación el mismo se podría beneficiar por lo tanto con un potenciador de la solubilidad. Sin embargo, las clases que probablemente más se beneficien mediante los efectos de aumento de la solubilidad provistos por un excipiente son aquellas que muestran una solubilidad inherentemente baja (por ejemplo, la Clase II y la Clase IV). Esto es particularmente importante para los API de Clase II debido a que se ha documentado científicamente una correlación directa entre su solvatación (in vitro) y su biodisponibilidad (in vivo). Adicionalmente, también pueden anticiparse otros beneficios que son el resultado de las mejoras de solubilidad y/o biodisponibilidad. Por ejemplo, podría ser posible producir formas de dosificación que contienen menores concentraciones de API debido a que se requerirá menos cantidad del API para conseguir los niveles de disolución necesarios para una captación adecuada mediante la mucosa intestinal. Adicionalmente, determinados API que anteriormente se consideraban como no administrables por vía oral pueden al menos reconsiderarse para fines comerciales. Más aún, en caso de que el excipiente proteico se haga de albúmina sérica humana (HSA), dichas mejoras de solubilidad pueden resultar en altas concentraciones de API en medio fisiológico para conseguir un rendimiento clínico eficaz de las formulaciones inyectables de fármacos de BCS de Clase II o IV. De hecho, debido a que dicha formulación solamente comprende excipiente proteico no alergénico y API, se evitan los tensioactivos y otros excipientes potencialmente alergénicos y/o tóxicos lo que conduce a un producto más seguro con reducción del potencial alérgico y de otros efectos secundarios.
. En forma ventajosa, la proteína, por monómero, tiene al menos 50 aminoácidos de longitud; más preferentemente al menos 100 aminoácidos de longitud; lo más preferentemente al menos 250 aminoácidos de longitud, por ejemplo, al menos 300 aminoácidos o al menos 500 aminoácidos. En general la formulación de acuerdo con la presente invención exhibe al menos una de las siguientes mejoras medibles en comparación con una formulación control que comprende el API sin el excipiente basado en proteínas como se describe mediante la presente invención: (a) un aumento de la concentración máxima de API de al menos aproximadamente el 25 %; (b) un aumento de la velocidad de disolución de al menos aproximadamente el 25 %; (c) un aumento del periodo de tiempo en el cual se consigue y se mantiene un estado de supersaturación de al menos aproximadamente el 25 %; (d) un aumento de biodisponibilidad del API de al menos aproximadamente el 25 %. Los datos experimentales que soportan dichas mejoras se presentan en los ejemplos.
En una realización particular de la presente invención el excipiente basado en proteínas se caracteriza por que dicho excipiente se obtiene a través de los pasos de disolver o solubilizar una composición proteica o un hidrolizado de la misma en un disolvente para obtener una solución de proteína y secar dicha solución de proteína para obtener el excipiente. Esencialmente el excipiente de acuerdo con una realización particular de la invención es un excipiente basado en proteínas que comprende una proteína de origen natural de una fuente (biológicamente) natural; por ejemplo, de origen animal, natural (es decir, vegetal) y/o microbiano. En otra realización particular de la invención el excipiente basado en proteínas deriva de proteínas recombinantes mejoradas o modificadas. En otra realización particular de la invención el excipiente basado en proteínas deriva de proteínas o andamios artificiales (miméticos). Para los fines de la invención la expresión excipiente basado en proteínas puede ser una proteína de origen natural, recombinante, artificial y/o una combinación de las mismas.
Los inventores han observado que el excipiente de acuerdo con la presente invención combinado con un API forma una formulación estable amorfa después del secado de la solución que comprende dicho excipiente, un API y un disolvente. Esta formulación presenta solubilidad, velocidades y niveles de disolución, supersaturación y/o biodisponibilidad más altos que los que se consiguen usando excipientes tradicionales (por ejemplo, polímero hidrófilo) (confirmado experimentalmente).
En realizaciones particulares la formulación de acuerdo con la presente invención se caracteriza por que el excipiente basado en proteínas se obtiene a través de los pasos de disolver o solubilizar una composición proteica o un hidrolizado de la misma en un disolvente para obtener una solución de proteína y secar dicha solución de proteína para obtener un excipiente basado en proteínas y además se caracteriza por que el API amorfo se obtiene a través de los pasos de disolver o solubilizar un API en un disolvente, similar o diferente del disolvente que se usa para la solución de proteína, para obtener una solución del API, y secar dicha solución del API para obtener un API que es sustancialmente amorfo, de forma preferente completamente amorfo, y además combinar dicho excipiente secado y dicho API secado para obtener una formulación que es sustancialmente amorfa, de forma preferente completamente amorfa, de acuerdo con una realización de la invención.
Como alternativa, en algunas otras realizaciones la formulación se caracteriza por que la formulación se obtiene a través de las etapas de disolver o solubilizar una composición proteica o un hidrolizado de la misma junto con un API en un disolvente en común y secar dicha solución de proteína y API para obtener una formulación que es completamente amorfa, de acuerdo con una realización de la invención.
Como alternativa, en algunas otras realizaciones la formulación se caracteriza por que la formulación se obtiene a través de las etapas de disolver o solubilizar un API en un disolvente y secar dicha solución del API para obtener un API que es amorfo y además combinar dicho API secado con un excipiente basado en proteínas proporcionado que con preferencia está sustancialmente no desnaturalizado, con preferencia completamente no desnaturalizado, para obtener una formulación que es completamente amorfa, de acuerdo con una realización de la invención.
Como se usa en el presente documento la expresión "composición de proteínas" en general se refiere a una mezcla que comprende proteínas similares de una fuente similar, proteínas similares de fuentes diferentes, proteínas diferentes de una fuente similar o proteínas diferentes de fuentes diferentes. Para los fines de la presente invención la composición proteica se refiere a una mezcla de diferentes proteínas o hidrolizados de las mismas.
El término "disolvente" en general se refiere a una sustancia (líquida, sólida o gaseosa) que disuelve un soluto (es decir, una sustancia que es químicamente diferente del disolvente) para dar como resultado una solución. Para los fines de la presente invención el disolvente habitualmente es un líquido en donde se disuelve un sólido (por ejemplo, composición proteica o un hidrolizado de la misma, y/o un API).
En una realización particular el disolvente es un ácido orgánico o es una mezcla que comprende un ácido orgánico, preferentemente el ácido orgánico se selecciona de ácido fórmico, ácido trifluoroacético o ácido acético. Esta realización particular es particularmente bien adecuada para secado por pulverización de una solución que comprende una solución que comprende una formulación de acuerdo con una realización de la presente invención.
En otra realización particular el disolvente es un compuesto de organoazufre o es una mezcla que comprende un compuesto de organoazufre, preferentemente el compuesto de organoazufre es dimetilsulfóxido (DMSO). Esta realización particular es particularmente bien adecuada para secado por congelación de una solución que comprende una formulación de acuerdo con una realización de la presente invención.
Adicionalmente, las mezclas anteriores que comprenden un ácido orgánico y/o un compuesto de organoazufre además pueden comprender uno o más disolventes (tradicionales); los ejemplos de disolventes tradicionales adecuados para la presente invención incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol), acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo o polietilenglicoles.
Después de la extracción de una fuente biológica la mayoría de las composiciones proteicas son amorfas. Sin embargo, durante el procesamiento la composición proteica se expone al disolvente, tales como ácidos orgánicos, que comúnmente desnaturalizan a las proteínas, es decir, el proceso en el que las proteínas o los ácidos nucleicos pierden la estructura cuaternaria, estructura terciaria y/o estructura secundaria que está presente en su estado nativo. Debido a que la actividad biológica (es decir la interacción con moléculas exógenas, tales como el API) de las proteínas se basa en la estructura completamente plegada de la molécula de la proteína, se asume comúnmente que este proceso de desnaturalización reducirá a las proteínas a un estado biológicamente inactivo. En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que el excipiente basado en proteínas está sustancialmente no desnaturalizado y/o retiene al menos parte de su actividad biológica.
Como se usa en el presente documento el término "desnaturalización" en general se refiere al proceso en el que las proteínas o los ácidos nucleicos pierden la estructura cuaternaria, terciaria y/o secundaria que está presente en su estado nativo, mediante la aplicación de algún estrés externo (por ejemplo, temperatura, radiación, etc.) o compuestos (por ejemplo, un ácido o base fuerte, una sal inorgánica concentrada, determinados disolventes orgánicos, etc.). Con frecuencia, si las proteínas están desnaturalizadas, esto da como resultado una reducción o alteración de su actividad biológica. Para los fines de la presente invención, una proteína se denomina "sustancialmente no desnaturalizada" cuando casi no contiene trazas de desnaturalización, es decir menos del 10 %, preferentemente menos del 5 %; y se denomina "completamente no desnaturalizada" cuando no contiene trazas de desnaturalización, es decir menos del 5 %, preferentemente menos del 3 %, más preferentemente menos del 1 %. El estado de desnaturalización puede verificarse experimentalmente (por ejemplo, por interferometría de polarización dual, dicroísmo circular, microbalanza con cristales de cuarzo) para la mayor parte de las proteínas ya sea en forma directa o a través de la pérdida asociada de actividad biológica.
En algunas realizaciones de la presente invención el excipiente está sustancialmente no desnaturalizado. En algunas realizaciones de la presente invención el excipiente está completamente no desnaturalizado.
En algunas otras realizaciones de la presente invención el excipiente retiene al menos parte de su actividad biológica. En algunas otras realizaciones de la presente invención el excipiente retiene sustancialmente su actividad biológica. En algunas otras realizaciones de la presente invención el excipiente retiene casi completamente su actividad biológica. En algunas otras realizaciones preferidas de la presente invención el excipiente retiene completamente su actividad biológica. Para los fines de la presente invención, la actividad biológica de una proteína se denomina "parcialmente retenida" cuando muestra un efecto técnico medible de su actividad biológica completa (= 100 %) según se mide in vivo, es decir al menos el 10 %, preferentemente al menos el 20 %, más preferentemente al menos el 30 %, lo más preferentemente al menos el 40 %; se denomina "sustancialmente retenida" cuando muestra un efecto técnico significativamente medible de su actividad biológica completa (= 100 %), es decir, al menos el 50 %, preferentemente al menos el 60 %, más preferentemente al menos el 70 %, lo más preferentemente al menos el 80 %; se denomina "casi completamente retenida" cuando muestra casi toda su actividad biológica (= 100 %), es decir, al menos el 90 %, preferentemente al menos el 92 %, lo más preferentemente al menos el 94 %; se denomina "completamente retenida" cuando muestra toda su actividad biológica (= 100 %), es decir, al menos el 95 %, preferentemente al menos el 98 %, más preferentemente al menos el 99 %, lo más preferentemente el 100 %.
Los inventores han observado que el excipiente basado en proteínas puede interactuar biológicamente con el API para mantenerlo en solución y/o en supersaturación. La actividad biológica de una proteína se asocia con las estructuras secundaria, terciaria y cuaternaria de dicha proteína; por lo tanto la desnaturalización puede asociarse con una reducción o pérdida de la actividad biológica. Los inventores por lo tanto han descubierto que mediante la retención de la actividad biológica de las proteínas que comprenden el excipiente basado en proteínas, la formulación que comprende dicho excipiente basado en proteínas puede exhibir diversos beneficios por sobre el excipiente (polimérico) tradicional de acuerdo al estado de la técnica. Los beneficios pueden incluir una solubilidad, velocidades y/o niveles de disolución mejorados, consiguiendo un estado de supersaturación, manteniendo dicho estado de supersaturación durante un periodo de tiempo prolongado (confirmado experimentalmente). Como consecuencia, la formulación puede mejorar la absorción gastrointestinal del API, lo que posteriormente puede traer consigo una mejor biodisponibilidad de dicho API. Más aún, en el caso de que el excipiente proteico esté hecho de albúmina sérica humana (HSA), dichos beneficios pueden resultar en altas concentraciones de API en el medio fisiológico para conseguir el rendimiento clínico eficaz de las formulaciones inyectables del fármaco. De hecho, debido a que dicha formulación esta solo compuesta por el excipiente proteico no alérgico y el API, se evitan los tensioactivos y otros excipientes potencialmente alérgicos y/o tóxicos, lo que conduce a un producto más seguro con reducción del potencial alérgico y de otros efectos secundarios.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que al menos una proteína de la composición proteica o un hidrolizado de la misma se selecciona de proteína de soja, proteína de guisante, proteínas sanguíneas, inmunoglobulinas, proteínas de la leche, gelatina, queratina, maíz, trigo, cáñamo, centeno, avena, cacahuete, cebada, caseína, albúmina, proteína de suero (lactoalbúmina), Aislado de Proteína de Suero Hidrolizada (HWPI), colágeno hidrolizado, proteínas plasmáticas, albúmina sérica, albúmina sérica bovina (BSA), albúmina sérica humana (HSA), albúmina de huevo, albúmina de pescado, elastina, colágeno, proteínas recombinantes o artificiales, versiones recombinantes de unidades de unión naturales o artificiales y/o una combinación de las mismas; preferentemente HSA, BSA, gelatina y/o una combinación de las mismas. La lista anterior comprende proteínas que se obtienen a través de uno o más métodos de extracción a partir de una fuente de origen natural, también conocidas como "proteínas naturales". La lista anterior también comprende variantes que se optimizan usando tecnología de recombinación, también conocidas como "proteínas recombinantes"; las proteínas recombinantes pueden modificarse usando diferentes métodos de pre o post procesamiento para alterar o mejorar sus propiedades físicas, biológicas y/o químicas en comparación con la variante de origen natural (por ejemplo, anticuerpos, nanocuerpos, etc.). La lista anterior también comprende variantes que se producen para imitar la funcionalidad de una variante de origen natural o recombinante, conocidas como miméticos de proteína; los ejemplos incluyen andamios de unión artificiales (Alphabodies™, Afímeros, etc.). En consecuencia, para los fines de la invención no se hace distinción basándose en el origen de la proteína; es decir, el término "proteínas" se refiere igualmente a proteínas de origen natural, recombinantes o artificiales, a menos que se indique otra cosa. Adicionalmente, la combinación de la composición proteica o un hidrolizado de la misma puede ser una combinación independientemente del tipo u origen de la proteína; por ejemplo, una combinación de proteínas nativas, proteínas recombinantes y/o proteínas artificiales; por ejemplo, una combinación solo de BSA de origen natural o gelatina.
En una realización de la presente invención, el excipiente de acuerdo con la presente invención se prepara a partir de una composición proteica o un hidrolizado de la misma extraída a partir de fuentes animales (es decir de proteínas origen natural), en particular elegidas de una fuente porcina tratada con ácido, bovina tratada con álcalis, cuero bovino, cuero tratado con carbonato de sodio, piel de cerdo tratada con ácido, huesos de cerdo tratado con ácido, huesos bovinos tratados con cal, huesos bovinos tratados con ácido, cuero de bovino tratado con ácido, huesos de cerdo tratado con cal, pescado, o una combinación de las mismas. Para la gelatina extraída, se determina el grado de la proteína por Bloom, que es una medida de la rigidez y fuerza de la gelatina. El valor representa el peso (en gramos) necesario para una que una sonda doble la superficie de un gel de 4 mm sin romperlo, lo que normalmente tiene un valor de entre 30 y 300 gr Bloom. Para los fines de la invención pueden usarse diferentes valores Bloom; preferentemente se usan valores Bloom por encima de 200 gr.
En general las composiciones de proteína que comprenden proteínas con una longitud por debajo de 10 aminoácidos no requieren disolvente y pueden disolverse fácilmente en medio acuoso. Adicionalmente, los inventores han observado que los excipientes proteicos que comprenden una composición proteica o un hidrolizado de la misma con una longitud por encima de 100 aminoácidos (por ejemplo, BSA y gelatina), pueden mostrar una actividad biológica beneficiosa adicional en combinación con determinados API. Por lo tanto, las formulaciones que comprenden un excipiente proteico que comprende una composición proteica o un hidrolizado de la misma con una longitud por encima de 100 aminoácidos además pueden tener un aumento adicional de solubilidad, velocidades y/o niveles de disolución, consiguiendo un estado de supersaturación, manteniendo dicho estado de supersaturación durante un periodo de tiempo prolongado (confirmado experimentalmente). Como consecuencia, la formulación además puede potenciar la absorción gastrointestinal del API, lo que posteriormente se asocia con una mejor biodisponibilidad de dicho API, o puede crear el nivel deseado de supersaturación en medio fisiológico con el diana de conseguir un rendimiento clínico eficaz de las formulaciones inyectables del fármaco.
Como primera referencia, la proteína precursora de BSA de longitud completa tiene 607 aminoácidos de longitud, la cual pesa 69324 Dalton (Da). La longitud total de una proteína BSA madura es de 583 aminoácidos y pesa 66463 Da. En algunas realizaciones la proteína BSA puede escindirse para obtener una menor longitud de aminoácidos, en donde la BSA aún retiene su actividad biológica para los fines de la presente invención. Adicionalmente, la BSA puede tener su secuencia de aminoácidos modificada (por ejemplo, recombinada) para, por ejemplo, mejorar adicionalmente los valores de saturación; por lo tanto las formulaciones que usan dicha BSA recombinante pueden obtener incluso un mayor grado de supersaturación y biodisponibilidad en comparación con las formulaciones que usan solamente BSA nativa.
Como segunda referencia, la parte helicoidal de los colágenos fibrosos, que son homo o heterotrímeros en sus estados nativos, en general contienen aproximadamente 1000 aminoácidos por cadena, que se incrementan hasta aproximadamente 3000 aminoácidos para una molécula bien plegada, pesando más de 300 kDa debido a una cantidad significativa de modificaciones postraduccionales. En la elaboración de gelatina, el tratamiento de la materia prima animal con ácido diluido (proceso de tipo A) o álcali (proceso de tipo B) da como resultado la escisión parcial de las reticulaciones intercatenarias que definen la tolerancia térmica de las fibrillas de colágeno. La estructura se degrada hasta una extensión en la que se forma "colágeno soluble en agua caliente", es decir gelatina. En la posterior etapa de extracción, el agua caliente funde a las fibrillas de colágeno en sus cadenas individuales constituyentes, al mismo tiempo sirviendo como el disolvente. Por lo tanto la gelatina es una mezcla polidispersa de fragmentos proteicos de masas moleculares variables, en el intervalo de 15 a más de 400 kDa, dependiendo del nivel de hidrólisis química/térmica de las cadenas polipeptídicos y del nivel de hidrólisis de las reticulaciones intercatenarias. La disolución de la gelatina seca en ácido fórmico no cambia su perfil de peso molecular a lo largo de los días, y ante la evaporación del disolvente de ácido fórmico, la gelatina retiene las propiedades de gelificación/fusión del producto original. En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que el API exhibe bajas solubilidad, velocidad o nivel de disolución, estado de supersaturación y/o biodisponibilidad.
Como se definió anteriormente, el término "solubilidad" en general se refiere a un término cuantitativo relacionado con la propiedad de una sustancia química sólida, líquida, o gaseosa llamada soluto, para disolverse en un disolvente sólido, líquido, o gaseoso. La solubilidad se expresa en términos del "nivel de disolución", que expresa la cantidad de dicha sustancia que se disolverá en una cantidad dada de disolvente. En general, si más de 0,1 g de esa sustancia se disuelve en 100 ml de disolvente, entonces se dice que la sustancia es soluble; si se disuelve menos de 0,1 g en 100 ml de disolvente, se dice que la sustancia es insoluble o, más exactamente, moderadamente soluble. La solubilidad puede medirse experimentalmente y es conocida en la técnica. La explicación de cómo se determinó la solubilidad de la presente invención se explica adicionalmente en los ejemplos de esta descripción. Una expresión relacionada es la "velocidad de disolución", que expresa la solubilidad medida contra el periodo de tiempo en que dicha sustancia se disolverá en una cantidad dada de disolvente. En general, una sustancia muy soluble también exhibirá una alta velocidad de disolución, a pesar de que determinadas sustancias pueden tener un alto nivel de disolución y aún disolverse muy lentamente. Las adaptaciones selectivas del nivel y velocidad de disolución pueden tener beneficios secundarios para la funcionalidad de la formulación y sus propiedades farmacocinéticas.
Los inventores han observado que el excipiente de acuerdo con la presente invención es un polvo estable, después del secado de la solución que comprende dicha composición proteica o un hidrolizado de la misma y un disolvente, preferentemente un ácido orgánico. Este excipiente basado en proteínas alcanza solubilidades y velocidades de disolución por arriba de las que se consiguen mediante los excipientes tradicionales (por ejemplo, poliméricos) (confirmado experimentalmente). Por lo tanto, se diseñaron formulaciones para hacer uso de dichas propiedades potenciadoras de la solubilidad y la velocidad de disolución.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que el API se selecciona de la siguiente lista: Flubendazol, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, Ibuprofeno, Indometacina, Glibenclamida, Bicalutamida, Ezetimibe, Aceclofenaco, Cetoconazol, Oxfendazol, Ritonavir, Saquinavir, Fenofibrato, Cinarizina, Darunavir, Diazepam, Bifonazol, Undecanoato de testosterona o Naproxeno; más en particular a partir de la siguiente lista: Flubendazol, Ibuprofeno, Indometacina, Ritonavir, Naproxeno, Fenitoína, Nifedipina, Vemurafenib, Griseofulvina, Itraconazol o Verapamil.
Para los fines de la invención el API se puede seleccionar a partir de cualquier categoría de API. Sin embargo, preferentemente el API exhibe una baja solubilidad, velocidad de disolución y/o biodisponibilidad; beneficiándose por lo tanto completamente de los efectos potenciadores de solubilidad, velocidad y nivel de disolución, supersaturación y/o biodisponibilidad de dicha formulación para permitir una mejora de las propiedades activas de dicho API. En una realización particular de la presente invención, dicha formulación comprende un API seleccionado de Flubendazol, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, Ibuprofeno, Indometacina, Glibenclamida, Bicalutamida, Ezetimibe, Aceclofenaco, Cetoconazol, Oxfendazol, Ritonavir, Saquinavir, Fenofibrato, Cinarizina, Darunavir, Diazepam, Bifonazol, Undecanoato de testosterona o Naproxeno; preferentemente Flubendazol, Ibuprofeno, Indometacina, Ritonavir, Naproxeno, Fenitoína, Nifedipina, Vemurafenib, Griseofulvina, Itraconazol o Verapamil; lo más preferentemente Flubendazol.
Los inventores han observado que el excipiente de acuerdo con la presente invención combinado con un API forma una formulación estable amorfa después del secado de la solución que comprende dicho excipiente, un API y un ácido. Este proceso da como resultado una formulación que consigue una solubilidad y velocidades de disolución por encima de las que se consiguen usando excipientes poliméricos tradicionales (confirmado experimentalmente).
Con frecuencia, dicho estado cristalino exhibe una muy baja solubilidad y velocidades de disolución, requiriendo el uso de múltiples disolventes o una temperatura alta para disolverse en una solución. Mediante la disolución de una composición proteica cristalina en un disolvente ácido (por ejemplo, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético) la composición proteica se transforma a un estado sustancialmente amorfo; dichos disolventes ácidos también son capaces de romper las interacciones proteína-proteína que no pueden romperse usando un disolvente neutro (por ejemplo, H2O). Comúnmente, dicho estado amorfo exhibe mejor solubilidad y velocidades de disolución en comparación con los estados cristalinos. En determinados casos, la composición proteica en un estado amorfo puede disolverse completamente incluso a bajas temperaturas.
En una realización preferida la formulación se produce por disolución de una composición basada en proteínas o hidrolizado y un API en un disolvente que se selecciona de la siguiente lista: ácido fórmico, ácido acético, DMSO y/o glicerol; o una mezcla de disolventes que comprende al menos un disolvente que se selecciona de la siguiente lista: ácido fórmico, ácido acético, DMSO y/o glicerol y, opcionalmente, al menos un disolvente (tradicional) que se selecciona de la siguiente lista: alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo o polietilenglicoles. El ácido fórmico y el ácido acético son disolventes orgánicos; las proteínas normalmente no se disuelven (apropiadamente) en disolventes orgánicos y por lo tanto se usaron en su lugar disolventes tradicionales. Los ejemplos de disolventes tradicionales incluyen: alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo o polietilenglicoles.
Sin embargo, los inventores han descubierto que pueden usarse ácido fórmico, ácido acético, DMSO o glicerol para disolver proteínas; se hicieron observaciones similares para mezclas de disolventes que comprenden al menos ácido fórmico, ácido acético, DMSO y/o glicerol. El ácido fórmico y el ácido acético son particularmente adecuados para su uso como disolvente cuando se produce la formulación a través de secado por pulverización: mientras que el DMSO es particularmente adecuado para su uso como disolvente cuando se produce la formulación a través de secado por congelación. Adicionalmente, se descubrió una mezcla de disolventes.
Adicionalmente, cuando se produce una formulación que comprende un API y una composición proteica o un hidrolizado de la misma disolviendo primero los ingredientes con disolventes tradicionales, tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol) o acetona, seguido del secado de dicha solución para formar una formulación seca (por ejemplo, dispersión sólida), una concentración demasiado alta de una composición proteica o un hidrolizado de la misma puede producir la hidrólisis del API. Adicionalmente, determinados a P i simplemente pueden no disolverse en absoluto en el disolvente tradicional; por ejemplo, el Vemurafenib no se disuelve en metanol. Como resultado, solo las formulaciones que comprenden bajas concentraciones (por ejemplo, concentración de excipiente por debajo del 10 %) de una composición proteica o un hidrolizado de la misma pueden combinarse exitosamente con un API sin afectar adversamente las propiedades del API. Sin embargo, se descubrió que cuando se disuelve un API en un ácido orgánico, en particular ácido fórmico, ácido trifluoroacético, o ácido acético, se puede evitar la hidrólisis del API. Adicionalmente, el ácido orgánico permite una disolución completa de la mayoría de los API (con baja solubilidad). Como resultado de esto, puede ser posible la producción de formulaciones secas que comprenden una alta concentración de composición proteica o hidrolizado (por ejemplo, por encima de concentración 50 del excipiente); particularmente para la producción de dispersiones sólidas.
Además o como alternativa, también se puede considerar una mezcla que comprende un disolvente tradicional (por ejemplo, alcoholes tales como metanol o etanol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO, polietilenglicoles) y un ácido orgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético) debido a que la adición del disolvente tradicional podría tener una influencia sobre las propiedades de evaporación (menor punto de ebullición, menor calor de evaporación, mayor presión de vapor, etc.) y también podría mejorar la solubilidad del API en el ácido orgánico.
El lado negativo de los ácidos orgánicos puros es un punto de ebullición normalmente alto, por ejemplo, 100,8 °C para el ácido fórmico en comparación los 65 °C para el metanol. Como tal, se requiere más energía y/o un mayor tiempo de secado para conseguir una evaporación completa del disolvente. Mediante el uso de una mezcla de disolventes, se puede disminuir el punto de ebullición mientras que se mantienen al menos parcialmente los beneficios del ácido orgánico que se indicaron anteriormente.
En algunas realizaciones particulares el disolvente es una mezcla de disolventes que comprende al menos el 5 % de ácido orgánico a como máximo el 90 % de ácido orgánico (v/v); preferentemente del 10 % al 90 % de ácido orgánico; más preferentemente del 15 % al 90 % de ácido orgánico; lo más preferentemente del 20 % al 90 % de ácido orgánico; lo más preferentemente del 30 % al 70 % de ácido orgánico; lo más preferentemente del 40 % al 60 % de ácido orgánico; lo más preferentemente del 45 % al 55 % de ácido orgánico, por ejemplo, el 50 % de ácido orgánico.
En algunas realizaciones particularmente preferidas el disolvente es una mezcla de disolventes que comprende ácido acético y/o ácido fórmico en una cantidad de al menos el 5 % a como máximo el 90 % (v/v); preferentemente del 10 % al 90 % de ácido acético y/o ácido fórmico; más preferentemente del 15 % al 90 % de ácido acético y/o ácido fórmico; más preferentemente del 20 % al 90 % de ácido acético y/o ácido fórmico; más preferentemente del 30 % al 70 % de ácido acético y/o ácido fórmico; más preferentemente del 40 % al 60 % de ácido acético y/o ácido fórmico; más preferentemente del 45 % al 55 % de ácido acético y/o ácido fórmico, por ejemplo, el 50 % de ácido acético; por ejemplo, el 52 % de ácido fórmico.
Se consigue una disolución completa de las proteínas (sin precipitación) cuando una mezcla de disolventes comprende una concentración de al menos el 5 % (v/v) de un ácido orgánico, en particular al menos el 5 % (v/v) de ácido fórmico o ácido acético; preferentemente comprende una concentración de al menos el 10 % (v/v) de un ácido orgánico, en particular al menos el 10 % (v/v) de ácido fórmico o ácido acético; más preferentemente comprende una concentración de al menos el 15 % (v/v) de un ácido orgánico, en particular al menos el 15 % (v/v) de ácido fórmico o ácido acético; lo más preferentemente comprende una concentración de al menos el 20 % (v/v) de un ácido orgánico, por ejemplo, el 30 % (v/v) de ácido fórmico; por ejemplo, el 40 % (v/v) de ácido acético. La cantidad mínima exacta depende de la composición proteica, por ejemplo, algunas proteínas pueden requerir al menos el 5 % (v/v) de ácido fórmico o ácido acético, mientras que otras pueden requerir el 15 % (v/v) de ácido fórmico o ácido acético. Sin embargo, los inventores descubrieron que una cantidad de al menos el 20 % (v/v) de ácido fórmico o ácido acético es adecuada para disolver las proteínas que se usan comúnmente (como se indica en el presente documento); en particular en donde la proteína es albúmina (BSA, HAS) o gelatina.
En algunas realizaciones el disolvente es una mezcla de disolventes que comprende dimetilsulfóxido (DMSO) en una cantidad de al menos el 5% a como máximo el 90% (v/v); preferentemente del 10% al 90% de DMSO; más preferentemente del 15 % al 90 % de DMSO; lo más preferentemente del 20 % al 90 % de DMSO; lo más preferentemente del 30 % al 70 % de DMSO; lo más preferentemente del 40 % al 60 % de DMSO; lo más preferentemente del 45 % al 55 % de DMSO, por ejemplo, el 50 % de DMSO.
En algunas realizaciones el disolvente es una mezcla de disolventes que comprende al menos un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético y/o ácido fórmico, en una cantidad de entre al menos el 5 % a como máximo el 80 % y al menos un disolvente tradicional, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles, en una cantidad de al menos el 20 % a como máximo el 95 %, en donde el 100 % (v/v) es la cantidad total de los disolventes que se incluyen en la mezcla; preferentemente del 10 % al 80 % de un ácido orgánico y del 20 % al 90 % de un disolvente tradicional; preferentemente del 15% al 80% de un ácido orgánico y del 20% al 85% de un disolvente tradicional; preferentemente del 20 % al 80 % de un ácido orgánico y del 20 % al 80 % de un disolvente tradicional; preferentemente del 30 % al 70 % de un ácido orgánico y del 30 % al 70 % de un disolvente tradicional; más preferentemente del 40 % al 60 % de un ácido orgánico y del 40 % al 60 % de un disolvente tradicional; lo más preferentemente del 45 % al 55 % de un ácido orgánico y del 45 % al 55 % de un disolvente tradicional.
En algunas realizaciones el disolvente es una mezcla de disolventes que comprende al menos un compuesto de organoazufre, preferentemente dimetilsulfóxido (DMSO), en una cantidad de entre al menos el 5 % a como máximo el 80 % y al menos un disolvente tradicional, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles, en una cantidad de al menos el 20 % a como máximo el 95%, en donde el 100 % (v/v) es la cantidad total de los disolventes que se incluyen en la mezcla; preferentemente del 10 % al 80 % de un compuesto de organoazufre y del 20 % al 90 % de un disolvente tradicional; preferentemente del 15 % al 80 % de un compuesto de organoazufre y del 20 % al 85 % de un disolvente tradicional; preferentemente del 20 % al 80 % de un compuesto de organoazufre y del 20 % al 80 % de un disolvente tradicional; preferentemente del 30 % al 70 % de un compuesto de organoazufre y del 30 % al 70 % de un disolvente tradicional; más preferentemente del 40 % al 60 % de un compuesto de organoazufre y del 40 % al 60 % de un disolvente tradicional; lo más preferentemente del 45 % al 55 % de un compuesto de organoazufre y del 45 % al 55 % de un disolvente tradicional.
En algunas realizaciones preferidas el disolvente es una mezcla de disolventes que comprende ácido fórmico en una cantidad de entre al menos 20 % y como máximo 80 %, y al menos un disolvente tradicional, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles, en una cantidad de al menos el 20 % y como máximo el 80 %, en donde el 100 % (v/v) es la cantidad total de los disolventes que se incluyen en la mezcla; preferentemente del 30 % al 70 % de ácido fórmico y del 30 % al 70 % de al menos un disolvente tradicional; más preferentemente del 40 % al 60 % de ácido fórmico y del 40 % al 60 % al menos un disolvente tradicional; lo más preferentemente del 45 % al 55 % de ácido fórmico y del 45 % al 55 % de al menos un disolvente tradicional; por ejemplo, el 50 % de ácido fórmico y el 50 % de alcohol. Una mezcla que comprende una concentración de al menos el 20 % (v/v) de ácido fórmico permite una disolución completa de las proteínas (sin precipitación).
En algunas realizaciones preferidas el disolvente es una mezcla de disolventes que comprende ácido acético en una cantidad de entre al menos el 20 % y como máximo el 80 %, y al menos un disolvente tradicional, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles, en una cantidad de al menos el 20 % a como máximo el 80 %, en donde el 100 % (v/v) es la cantidad total de los disolventes que se incluyen en la mezcla; preferentemente del 30 % al 70 % de ácido acético y del 30 % al 70 % de al menos un disolvente tradicional; más preferentemente del 40 % al 60 % de ácido acético y del 40 % al 60 % al menos un disolvente tradicional; lo más preferentemente del 45 % al 55 % de ácido acético y del 45 % al 55 % de al menos un disolvente tradicional; por ejemplo, el 50 % de ácido acético y el 50 % de alcohol. Una mezcla que comprende una concentración de al menos el 20 % (v/v) de ácido acético permite una disolución completa de las proteínas (sin precipitación).
En algunas realizaciones particulares el disolvente es una mezcla binaria de disolventes, que comprende un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético o ácido fórmico, y un disolvente (tradicional) distinto, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO o polietilenglicoles. La mezcla binaria que comprende al menos el 5 %, preferentemente al menos el 10 %, más preferentemente al menos el 15 %, lo más preferentemente una concentración de al menos el 20 % (v/v) de ácido fórmico o ácido acético permite una disolución completa de las proteínas (sin precipitación); en particular en donde la proteína es albúmina (BSA, HAS) o gelatina.
En algunas realizaciones particularmente preferidas la mezcla binaria comprende ácido acético o ácido fórmico en una cantidad de entre al menos el 5 % y como máximo el 90 %, y un disolvente tradicional, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles, en una cantidad de entre al menos el 10 y como máximo el 95 %; en donde el 100 % (v/v/v) es la cantidad total de los disolventes que se incluyen en la mezcla; preferentemente del 20 % al 90 % de ácido fórmico o ácido acético y del 10 % al 80 % de un disolvente tradicional; preferentemente del 10 % al 80 % de ácido fórmico o ácido acético y del 30 % al 90 de un disolvente tradicional; más preferentemente del 15 % al 60 % de ácido fórmico o ácido acético y del 40 % al 85 % de un disolvente tradicional; por ejemplo, el 40 % de ácido acético, el 30 % de alcohol y el 30 % de acetona; lo más preferentemente del 20 % al 50 % de ácido fórmico o ácido acético y del 50 % al 80 % de un disolvente tradicional; por ejemplo, el 40 % de ácido acético y el 60 % alcohol; por ejemplo, el 50 % de ácido fórmico y el 50 % de acetona.
En algunas otras realizaciones particularmente preferidas el disolvente es una mezcla binaria de disolventes que comprende ácido acético en una cantidad de entre al menos el 20 % y como máximo el 80 % y un disolvente tradicional, que se selecciona preferentemente de un alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO o polietilenglicol, en una cantidad de como máximo el 80 % a al menos el 20 %, en donde el 100 % (v/v) es la cantidad total de los disolventes que se incluyen en la mezcla; preferentemente del 30 % al 70 % de ácido acético y del 70 % al 30 % de un alcohol o acetona; más preferentemente del 40 % al 60 % de ácido acético y del 60 % al 40 % de un alcohol o acetona; lo más preferentemente del 45 % al 55 % de ácido acético y del 55 % al 45 % de un alcohol o acetona; por ejemplo, el 45 % de ácido acético y el 55 % de un alcohol; por ejemplo, el 50 % de ácido acético y el 50 % de acetona. Una mezcla binaria que comprende una concentración de al menos el 20 % (v/v) de ácido acético permite una disolución completa de las proteínas (sin precipitación); en particular en donde la proteína es albúmina (BSA, HAS) o gelatina.
En algunas otras realizaciones particularmente preferidas el disolvente es una mezcla binaria de disolventes que comprende ácido fórmico en una cantidad de entre al menos el 20 % y como máximo el 80 % y un disolvente tradicional, que se selecciona preferentemente de un alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO o polietilenglicol, en una cantidad de como máximo el 80 % y al menos el 20 %, en donde el 100 % (v/v) es la cantidad total de los disolventes que se incluyen en la mezcla; preferentemente del 30 % al 70 % de ácido fórmico y del 70 % al 30 % de un alcohol o acetona; más preferentemente del 40 % al 60 % de ácido fórmico y del 60 % al 40 % de un alcohol o acetona; lo más preferentemente del 45 % al 55 % de ácido fórmico y del 55 % al 45 % de un alcohol o acetona. Una mezcla binaria que comprende una concentración de al menos el 20 % (v/v) de ácido fórmico permite una disolución completa de las proteínas (sin precipitación); en particular en donde la proteína es albúmina (BSA, HAS) o gelatina.
En algunas realizaciones particulares el disolvente es una mezcla binaria de disolventes que comprende un compuesto de organoazufre, preferentemente DMSO, y un disolvente (tradicional) distinto, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO o polietilenglicoles. La mezcla binaria que comprende al menos el 5 %, preferentemente al menos el 10 %, más preferentemente al menos el 15 %, lo más preferentemente una concentración de al menos el 20 % (v/v) de DMSO permite una disolución completa de las proteínas (sin precipitación); en particular en donde la proteína es albúmina (BSA, HAS) o gelatina.
En algunas realizaciones particularmente preferidas la mezcla binaria comprende DMSO en una cantidad de entre al menos el 5 % y como máximo el 80 % y un disolvente tradicional, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles, en una cantidad de entre al menos el 20 y como máximo el 95 %; en donde el 100 % (v/v/v) es la cantidad total de los disolventes que se incluyen en la mezcla; preferentemente del 10 % al 70 % de DMSO y del 30 % al 90 de un disolvente tradicional; más preferentemente del 15 % al 60 % de DMSO y del 40 % al 85 % de un disolvente tradicional; por ejemplo, el 40 % de ácido acético, el 30 % de alcohol y el 30 % de acetona; lo más preferentemente del 20 % al 50 % de DMSO y del 50 % al 80 % de un disolvente tradicional; por ejemplo, el 40 % de DMSO y el 60 % alcohol; por ejemplo, el 50 % de DMSO y el 50 % de acetona.
En algunas realizaciones particulares el disolvente es una mezcla ternaria de disolventes, que comprende un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético o ácido fórmico y otros dos disolventes (tradicionales), que se seleccionan preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles.
En algunas realizaciones particularmente preferidas el disolvente es una mezcla ternaria de disolventes que comprende un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético o ácido fórmico en una cantidad de entre al menos el 5 % y como máximo el 80 %, y otros dos disolventes (tradicionales), que se seleccionan preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles, en una cantidad de entre al menos el 20 y como máximo el 95 %; en donde el 100 % (v/v/v) es la cantidad total de los disolventes que se incluyen en la mezcla; preferentemente del 10 % al 70 % de ácido fórmico o ácido acético y del 30 % al 90 % de dos disolventes tradicionales; más preferentemente del 15 % al 60 % de ácido fórmico o ácido acético y del 40 % al 85 % de dos disolventes tradicionales; por ejemplo, el 40 % de ácido acético, el 30 % de alcohol y el 30 % de acetona; lo más preferentemente del 20 % al 50 % de ácido fórmico o ácido acético y del 50 % al 80 de dos disolventes tradicionales; por ejemplo, el 40 % de ácido acético, el 30 % de etanol y el 30 % de acetona; por ejemplo, el 50 % de ácido fórmico, el 25 % de metanol y el 30 % de DCM. En algunas otras realizaciones particulares el disolvente es una mezcla ternaria de disolventes que comprende dos ácidos orgánicos, preferentemente al menos uno seleccionado de ácido acético o ácido fórmico, más preferentemente son ácido acético y ácido fórmico, y un disolvente (tradicional) adicional, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo y/o polietilenglicoles.
En algunas realizaciones particularmente preferidas el disolvente es una mezcla ternaria de disolventes que comprende dos ácidos orgánicos, que se seleccionan preferentemente de ácido acético y/o ácido fórmico, más preferentemente son ácido acético y ácido fórmico, en una cantidad de entre al menos el 5 % y como máximo el 80 %, y un disolvente (tradicional) distinto, que se selecciona preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles, en una cantidad de entre al menos el 20 a como máximo el 95%; en donde el 100 % (v/v/v) es la cantidad total de los disolventes que se incluyen en la mezcla; preferentemente del 10 % al 70 % de ácido fórmico y ácido acético y del 30 % al 90 % de dos disolventes tradicionales; más preferentemente del 15% al 60% de ácido fórmico y ácido acético y del 40% al 85% de dos disolventes tradicionales; por ejemplo, el 40 % de ácido acético, el 30 % de alcohol y el 30 % de acetona; lo más preferentemente del 20 % al 50 % de ácido fórmico o ácido acético y del 50 % al 80 % de dos disolventes tradicionales; por ejemplo, el 40 % de ácido acético, el 30 % de etanol y el 30 % de acetona; por ejemplo, el 50 % de ácido fórmico, el 25 % de metanol y el 30 % de DCM.
En algunas realizaciones particularmente preferidas la mezcla ternaria comprende ácido acético en una cantidad de entre al menos el 5 % y como máximo el 70 %, ácido fórmico en una cantidad de entre al menos el 5 % y como máximo el 70 % y otros dos disolventes (tradicionales), que se seleccionan preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo y/o polietilenglicoles en una cantidad de entre al menos el 25 % y como máximo el 90 %; en donde el 100 % (v/v/v) es la cantidad total de los disolventes que se incluyen en la mezcla; preferentemente del 10 % al 60 % de ácido fórmico, del 10 % al 60 % de ácido acético y del 30 % al 80 % de otros dos disolventes (tradicionales); más preferentemente del 15 % al 60 % de ácido fórmico, del 15 % al 60 % de ácido acético y del 25 % al 70 % de otros dos disolventes (tradicionales); lo más preferentemente del 20 % al 50 % de ácido fórmico, del 20 % al 50 % de ácido acético y del 30 % al 60 % de otros dos disolventes (tradicionales); tal como el 25 % de ácido fórmico, el 25 % de ácido acético y el 50 % de otros dos disolventes (tradicionales); tal como el 50 % de ácido fórmico, el 25 % de ácido acético y el 25 % de otros dos disolventes (tradicionales); tal como el 25 % de ácido fórmico, el 50 % de ácido acético y el 25 % de otros dos disolventes (tradicionales).
En algunas otras realizaciones particulares el disolvente es una mezcla ternaria de disolventes, que comprende un compuesto de organoazufre, preferentemente dimetilsulfóxido (DMSO), en una cantidad de entre al menos el 5 % y como máximo el 80 % y otros dos disolventes (tradicionales), que se seleccionan preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles en una cantidad de entre al menos el 20 y como máximo el 95 %; en donde el 100 % (v/v/v) es la cantidad total de los disolventes que se incluyen en la mezcla.
En algunas otras realizaciones la mezcla ternaria comprende DMSO en una cantidad de entre al menos el 5 % y como máximo el 80 %, y dos disolventes (tradicionales), que se seleccionan preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO, y/o polietilenglicoles, en una cantidad de entre al menos el 20 y como máximo el 95 %; en donde el 100 % (v/v/v) es la cantidad total de los disolventes que se incluyen en la mezcla; preferentemente del 10% al 70% de DMSO y del 30% al 90% de dos disolventes (tradicionales); más preferentemente del 15 % al 60 % de DMSO y del 40 % al 85 % de dos disolventes (tradicionales); por ejemplo, el 40 % de ácido acético, el 30 % de alcohol y el 30 % de acetona; lo más preferentemente del 20 % al 50 % de DMSO y del 50 % al 80 % de dos disolventes (tradicionales); por ejemplo, el 40 % de DMSO, el 30 % de etanol y el 30 % de acetona; por ejemplo, el 50 % de DMs O, el 25 % de metanol y el 30 % de DCM.
En algunas otras realizaciones particulares el disolvente es una mezcla cuaternaria de disolventes, que comprende al menos un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético y ácido fórmico, y al menos dos otros disolventes (tradicionales), que se seleccionan preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles. La mezcla cuaternaria que comprende al menos el 5 %, preferentemente al menos el 10 %, más preferentemente al menos el 15 %, lo más preferentemente una concentración de al menos el 20 % (v/v) de ácido fórmico y/o ácido acético permite una disolución completa de las proteínas (sin precipitación); en particular en donde la proteína es albúmina (BSA, HAS) o gelatina.
En algunas otras realizaciones particulares el disolvente es una mezcla cuaternaria de disolventes que comprende dos ácidos orgánicos, que se seleccionan preferentemente de ácido acético y/o ácido fórmico, preferentemente son ácido acético y ácido fórmico, y otros dos disolventes (tradicionales), que se seleccionan preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles.
En algunas otras realizaciones particulares el disolvente es una mezcla cuaternaria de disolventes, que comprende al menos un compuesto de organoazufre, preferentemente DMSO, y al menos otros tres disolventes (tradicionales), que se seleccionan preferentemente de alcohol, acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, DMSO y/o polietilenglicoles. La mezcla cuaternaria que comprende una concentración de al menos el 5 %, preferentemente al menos el 10 %, más preferentemente al menos el 15 %, lo más preferentemente al menos el 20 % (v/v) de DMSO permite una disolución completa de las proteínas (sin precipitación); en particular en donde la proteína es albúmina (BSA, HAS) o gelatina.
En algunas otras realizaciones particulares preferidas en donde la formulación se obtiene mediante secado por pulverización, el disolvente comprende un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético y ácido fórmico.
En algunas otras realizaciones particulares preferidas en donde la formulación se obtiene mediante secado por congelación, el disolvente comprende un compuesto de organoazufre, preferentemente DMSO.
Los inventores han descubierto que estas proporciones (y las concentraciones) ofrecen un equilibrio óptimo entre las propiedades del excipiente (por ejemplo, solubilidad mejorada, velocidades de disolución y biodisponibilidad) y la dosificación del API. Más importantemente, se descubrió que estas proporciones mejoran la solubilidad, la permeabilidad y/o la (velocidad de) disolución de los API de clase II, de clase III y de clase IV. Más aún, estas concentraciones de los materiales provistos (API y proteína) ofrecen un equilibrio óptimo entre las propiedades anteriormente mencionadas y los costes y tiempos de producción de la formulación.
. En algunas otras realizaciones particulares la formulación comprende una proporción en masa (p/p) de API a excipiente (p/p) entre al menos el 10 % de API y como máximo el 90 % de excipiente a como máximo el 40 % de API y al menos el 60 % de excipiente.
En algunas otras realizaciones particulares la formulación comprende una proporción en masa (p/p) de API a excipiente (p/p) entre al menos el 10 % de API y como máximo el 90 % de excipiente, a como máximo el 30 % de API y al menos el 70 % de excipiente. En algunas otras realizaciones preferidas la formulación comprende una proporción de API a excipiente (p/p) entre al menos el 10 % de API y como máximo el 90 % de excipiente, a como máximo el 20 % de API y al menos el 80 % de excipiente.
En algunas otras realizaciones más particulares la formulación puede comprender una proporción en masa (p/p) de API a excipiente de aproximadamente el 40 % de API el aproximadamente 60 % de excipiente (p/p). En algunas otras realizaciones más particulares la formulación puede comprender una proporción en masa (p/p) de API a excipiente de aproximadamente el 30 % de API y aproximadamente el 70 % de excipiente (p/p). En algunas realizaciones más preferidas la formulación puede comprender una proporción de API a excipiente de aproximadamente el 20 % de API y aproximadamente el 80 % de excipiente (p/p). En algunas otras realizaciones más preferidas la formulación puede comprender una proporción de API a excipiente de aproximadamente el 10 % de API y aproximadamente el 90 % de excipiente (p/p). Las altas cantidades de excipiente puede producir mayores mejoras para la solubilidad, la velocidad de disolución, la permeabilidad y/o biodisponibilidad; por lo tanto, en términos generales se puede preferir más una proporción mayor (o proporción en peso) de excipiente en relación al API, que una proporción menor. Los inventores han descubierto que la formulación de acuerdo con la presente invención permite proporciones de excipiente a API mayores que lo que se conseguía anteriormente. En una realización particular las formulaciones de acuerdo con la presente invención comprenden el 5 % API, el 10 % API, el 15 % API, el 20 % API, el 25 % API, el 30 % API, el 35 % API, el 40 % API y el 95 % de excipiente, el 90 % de excipiente, el 85 % de excipiente, el 80 % de excipiente, el 75 % de excipiente, el 70 % de excipiente, el 65 % de excipiente, el 60 % de excipiente.
Los inventores han descubierto que dichas proporciones preferidas pueden resultar en un estado amorfo de la formulación de acuerdo con la presente invención y por lo tanto pueden exhibir mayor solubilidad, velocidades y/o niveles de disolución, logrando un estado de supersaturación y manteniendo dicho estado, y/o la biodisponibilidad en comparación con las formulaciones que comprenden una proporción diferente a las proporciones preferidas.
En algunas realizaciones particulares la formulación de acuerdo con la presente invención comprende además al menos un vehículo hidrófilo (HC).
En algunas realizaciones las formulaciones de acuerdo con la presente invención comprenden el 5 % de HC, el 10 % de HC, el 15 % de HC, el 20 % de HC, el 25 % de HC, el 30 % de HC, el 35 % de HC, el 40 % de HC, el 45 % de HC o el 50 % de HC (% en peso). En algunas realizaciones la formulación comprende una proporción de excipiente a API a HC que es el 80 % al 10 % al 10 % (p/p/p); que es el 70 % al 20 % al 10 %; que es el 60 % al 30 % al 10 %; que es el 50 % al 40 % al 10 %; que es el 40 % al 30 % al 10 %; que es el 30 % al 60 % al 10 %; que es el 20 % al 70 % al 10%; que es el 10% al 80% al 10%. En algunas realizaciones la formulación comprende una proporción de excipiente a API a HC que es el 70 % al 10 % al 20 % (p/p/p); que es el 60 % al 20 % al 20 %; que es el 50 % al 30 % al 20 %; que es el 40 % a 20 % a 20 %; que es el 30 % a 50 % a 20 %; que es el 20 % a 60 % a 20 %; que es el 10 % a 70 % a 20 %. En algunas realizaciones la formulación comprende una proporción de excipiente a API a HC que es el 60 % al 10 % al 30 %; que es el 50 % al 20 % al 30 %; que es el 40 % al 30 % al 30 %; que es el 30 % al 40 % al 30 %; que es el 20 % al 50 % al 30 %; que es el 10 % al 60 % al 30 %.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que dicho API es Flubendazol, Ibuprofeno, Indometacina, Naproxeno, Fenitoína, Nifedipina, Vemurafenib o Verapamil y en donde dicho excipiente basado en proteínas que se obtiene de una composición proteica o un hidrolizado de la misma comprende BSA y/o gelatina. Más en particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que dicho API es Flubendazol y en donde dicho excipiente basado en proteínas que se obtiene de una composición proteica o un hidrolizado de la misma comprende BSA y/o gelatina.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que dicha formulación se dosifica en una forma de dosificación sólida, preferentemente un comprimido, pastilla, píldora o cápsula.
En algunas realizaciones la formulación comprende además una forma de dosificación sólida; preferentemente una forma de dosificación sólida adecuada para administración oral. En algunas realizaciones preferidas la formulación comprende además la forma de un comprimido, pastilla, píldora o cápsula. En forma ventajosa las formas de dosificación sólidas producidas son adecuadas para envases de dosis unitarias, tales como paquetes tipo blíster; en donde cada dosis unitaria es una formulación que contiene una cantidad predeterminada de API suficiente para la aplicación o uso de una dosis regular.
Las dosis unitarias preferentemente se producen, empaquetan y administran como formas de dosificación sólida (individuales). Normalmente las dimensiones de la dosis unitaria se adaptan para administración oral (por ejemplo, facilidad de tragado así como también aceptación por parte del paciente y adecuación con el régimen de tratamiento). Las dimensiones ilustrativas de comprimidos y cápsulas pueden estar en el intervalo de 1x1x1 mm3 hasta 20x20x20 mm3; por ejemplo, 5x5x5 mm3; por ejemplo, 10x10x10 mm3; por ejemplo, 15x15x15 mm3. Normalmente las formas de las dosis unitaria se adaptan para la administración oral, es decir, los comprimidos y cápsulas que tienen un área transversal mayor (por ejemplo, comprimidos que son redondos) en general serán más difíciles de tragar que los comprimidos o cápsulas del mismo volumen pero con menor área transversal. En forma ventajosa, la forma es de esquinas redondeadas para evitar lesiones al usuario.
Tener el API sustancialmente amorfo en una forma de dosificación sólida puede facilitar la supersaturación inmediata y además puede ayudar a mantener este grado de supersaturación. Como consecuencia, tener la formulación sustancialmente amorfa en una forma de dosificación sólida puede mostrar beneficios similares. Para la administración oral una forma de dosificación sólida es la forma preferida que se aplica en la industria y en el mercado. Todas las etapas de procesamiento y producción de una forma de dosificación sólida son también conocidos en la técnica. El excipiente y las formulaciones como se describen mediante la presente invención han demostrado compatibilidad con el logro y el mantenimiento de las propiedades estructurales y químicas esperadas para dichas formas de dosificación sólida.
Tener el API o la formulación sustancialmente amorfos en una forma de dosificación sólida puede facilitar las interacciones beneficiosas con los excipientes tradicionales (poliméricos). Por ejemplo, la presencia de al menos un excipiente tal como un polímero de interacción puede facilitar la supersaturación inmediata y/o además puede ayudar a mantener este grado de supersaturación. Este proceso puede ser fácilmente escalable y directamente adaptable para crear un producto comercial. Los excipientes tradicionales (poliméricos) no alcanzan el estado amorfo que se observa para el excipiente proteico como se describe mediante la presente invención. Sin embargo, mediante la mezcla de un excipiente proteico y con un excipiente tradicional (polimérico), se puede mejorar en consecuencia el estado amorfo de la formulación. En particular las cantidades de gelatina o albúmina (sérica) pueden aumentar el estado amorfo de la formulación sustancialmente (verificado experimentalmente). En realizaciones particulares la formulación de acuerdo con la presente invención además comprende al menos un estabilizante. Suministrar una dosificación sólida estable con frecuencia presenta obstáculos a la hora de producir la forma de dosificación sólida. Los estabilizantes como se usan en el presente documento pueden incluir, pero no se limitan a, antioxidantes, secuestrantes, emulsionantes y tensioactivos, agentes de absorción de UV, inactivadores, atrapadores y similares. La elección del estabilizante depende principalmente de las propiedades del API (por ejemplo, sensibilidades, actividad) y del procesamiento de la formulación.
En realizaciones particulares de la formulación de acuerdo con la presente invención además comprende al menos un excipiente adicional no descrito por la presente invención. Mediante la combinación de diferentes excipientes, puede observarse un aumento de efecto (sinérgico), lo que mejoraría aún más la solubilidad, la velocidad de disolución y/o la biodisponibilidad, por encima de lo que se consigue cuando los excipientes se usan por separado. Los excipientes no proteicos comúnmente son excipientes poliméricos de diseño. El uso de excipientes poliméricos es conocido en la técnica y los ejemplos pueden incluir, pero no se limitan a, Polivinilpirrolidona (PVP) óxido de polietileno (PEO), Hidroxipropilcelulosa (HPC), Hidroxipropilmetilcelulosa Acetato Succinato (HPMCAS), Etil celulosa (EC), Celulosa acetato butirato (CAB), Celulosa Acetato Ftalato (CAP), Polivinil alcohol (PVA), Poli(etilenglicol) (PeG), Poli(vinil acetato) (PVAc), Metacrilatos, Polilactida (PLA), Poliglicólido (PGA), Copolímeros de PLA/PGA, Policaprolactona (PCL), Etilen Vinil Acetato (EVA), Poliuretanos (Tp U), Polietileno (Pe ), Soluplus® y similares.
Tener el API o la formulación sustancialmente amorfa en una forma de dosificación sólida puede facilitar interacciones beneficiosas con los excipientes tradicionales (poliméricos). Por ejemplo, la presencia de al menos un excipiente tal como un polímero de interacción puede facilitar la supersaturación inmediata y/o además puede ayudar a mantener este grado de supersaturación. Este proceso puede escalarse fácilmente y puede adaptarse directamente para crear un producto comercial. Los excipientes tradicionales (poliméricos) no consiguen el estado amorfo que se observa para el excipiente proteico como se describe mediante la presente invención. Sin embargo, mediante la mezcla de un excipiente proteico y con un excipiente tradicional (polimérico) puede mejorarse en consecuencia el estado amorfo de la formulación. En particular, las cantidades de gelatina o albúmina (sérica) pueden aumentar el estado amorfo de la formulación sustancialmente (verificado experimentalmente en los ejemplos).
En algunas realizaciones particulares la formulación de acuerdo con la presente invención comprende además al menos un ingrediente enmascarador del sabor. La administración de una protección eficaz contra sabores amargos u olores desagradables con frecuencia puede presentar un desafío cuando se formula una formulación. La formulación como se describe en el presente documento puede asegurar un enmascaramiento eficaz del sabor sin comprometer los tiempos de liberación del API una vez administrado (por vía oral). Los ingredientes enmascarantes del sabor típicos puede incluir, pero no se limitan a, Aspartamo, Acesulfamo potásico, Sucralosa, Ácido cítrico, Sulfato de cinc, Ciclodextrina (por ejemplo, Beta, Gamma, Hidroxil Propil, etc.), aditivos saborizantes (por ejemplo, limón, menta, etc.) y similares.
En algunas realizaciones particulares la formulación de acuerdo con la presente invención comprende además al menos una capa de recubrimiento. Suministrar una protección eficaz contra las influencias del exterior puede ser un requerimiento importante para una formulación. Varias capas de recubrimiento pueden mejorar además las propiedades químicas de la formulación; por ejemplo, ofreciendo un efecto catalítico para la solubilidad; o evitando además que la formulación se disuelva antes de alcanzar su diana deseada, por ejemplo, mediante la protección de una formulación intestinal contra los fluidos del estómago. Adicionalmente, algunas capas de recubrimiento también pueden servir como un ingrediente de protección contra la humedad. Cuando se expone a humedad, una forma de dosificación sólida (por ejemplo, comprimidos) puede dilatarse y puede romperse. Un protector contra la humedad puede actuar en contra de la captación excesiva de humedad y así prevenir la ruptura de la forma de dosificación sólida. El uso de una capa de recubrimiento es conocido en la técnica y los ejemplos pueden incluir, pero no se limitan a, formulaciones de Metacrilato, formulaciones de Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), formulaciones de Polivinil alcohol (PVA), Kollicoat®y similares.
En algunas realizaciones particulares la formulación de acuerdo con la presente invención comprende además al menos un tensioactivo. Puede usarse un tensioactivo para reducir la tensión superficial de un líquido en el cual se disuelve la formulación. Los tensioactivos como se usan en el presente documento pueden incluir, pero no se limitan a, modificadores del pH, cargas, agentes complejantes, solubilizantes, pigmentos, lubricantes, deslizantes, agentes saborizantes, plastificantes, agentes enmascarantes del sabor, polímeros modificadores de la liberación y similares.
En particular, la formulación como se desvela en el presente documento proporciona que dicha formulación se caracteriza porque tiene un tamaño de partícula entre 1 pm y 1 mm; preferentemente entre 5 pm y 50 pm; lo más preferentemente entre 10 pm y 20 pm, por ejemplo, 15 pm.
Como se usa en el presente documento la expresión "tamaño de partícula" se refiere al tamaño de las partículas individuales comprendidas en un polvo. Dichas partículas tienen un diámetro que varía entre un nanómetro y varios milímetros. Para la presente invención el tamaño de partícula está preferentemente en el orden de los micrómetros. La "distribución del tamaño de partícula" (PSD) de un polvo o partículas dispersas en un fluido está relacionada; comprendiendo una lista de valores o una función matemática que define la cantidad relativa, normalmente por masa, de partículas presentes de acuerdo con el tamaño. La PSD puede afectar la reactividad de sólidos que participan en reacciones químicas, y requiere que esté estrechamente controlada en los productos farmacéuticos.
Para una liberación rápida, en general cuanto menor es el tamaño de partícula más rápido entra el API a una solución. Sin embargo, para los API que exhiben una baja solubilidad y/o biodisponibilidad cuanto más rápido entran a una solución, mayor es la concentración temporal local, y mayor la presión para que se separen por precipitación como cristales. Por lo tanto los inventores han descubierto que para determinados API entonces es mejor tener un mayor tamaño de partícula de hasta un milímetro. Determinadas técnicas de procesamiento, tales como los métodos de secado, permiten que el tamaño de partícula sea controlado mediante los parámetros del proceso. El beneficio de tamaño de partícula a medida es que de esta manera también pueden manipularse las propiedades de fluidez de la formulación, por ejemplo, mediante la inclusión de aditivos.
En algunas realizaciones particulares el excipiente basado en proteínas de acuerdo con la presente invención se caracteriza por que tiene un tamaño de partícula de al menos 0,1 pm y como máximo 1,0 mm; o al menos 1 pm y como máximo 50 pm; o al menos 5 pm y como máximo 40 pm, por ejemplo, 20 pm o 30 pm. En una realización particular el excipiente basado en proteínas de acuerdo con la presente invención se caracteriza porque tiene un tamaño de partícula de al menos 5 pm y como máximo 25 pm; más preferentemente al menos 7 pm y como máximo 15 pm; lo más preferentemente aproximadamente 10 pm.
En general un menor tamaño de partícula puede asociarse a un nivel y velocidad de disolución mejorados, que además pueden mejorarse alcanzando un estado de supersaturación y ayudan a mantener dicho estado de supersaturación. Obviamente, cualquier etapa de procesamiento que busque disminuir el tamaño de partícula, por ejemplo, por alteración del disolvente, el método de secado, o método de mezclado, también puede contribuir a los beneficios descritos por la presente invención. Sin embargo, las etapas de procesamiento posterior adicionales que pueden estresar físicamente a la proteína nativa, que da como resultado la pérdida de la estructura cuaternaria, terciaria y/o secundaria que está presente en su estado nativo o una pérdida de la actividad biológica de una proteína, en general será perjudicial para los fines de las presentes invención. Los ejemplos pueden incluir, corte, molienda, rebanado, presionado, granulado adicionales, y similares.
En una realización particular el excipiente basado en BSA se caracteriza por que tiene un tamaño de partícula de al menos 0,1 pm a como máximo 1,0 mm; o al menos 1 pm a como máximo 50 pm; o al menos 5 pm a como máximo 40 pm; con preferencia aproximadamente 10 pm.
En una realización particular el excipiente basado en gelatina se caracteriza por que tiene un tamaño de partícula de al menos 0,1 pm a como máximo 1,0 mm; o al menos 1 pm a como máximo 50 pm; o al menos 5 pm a como máximo 40 pm; con preferencia aproximadamente 15 pm.
El tamaño de partícula descrito puede regularse para controlar la escala de procesamiento de la formulación en forma de polvo. La obtención de un tamaño suficientemente bajo de partícula la cual es sustancialmente amorfa permite procesar mayores contenidos de sólidos totales de manera más fácil en comparación con los excipientes tradicionales (poliméricos). En particular puede lograrse un aumento del 25 % en eficiencia extra de costes y reducción en el tiempo.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud; lo más preferentemente al menos 100 aminoácidos de longitud, por ejemplo, al menos 250 aminoácidos o al menos 500 aminoácidos de longitud.
En algunas realizaciones, la formulación se proporciona en una forma de dosificación sólida, preferentemente en una forma adaptada para administración oral tales como comprimido, pastilla, píldora o cápsula, o como componentes para reconstituir en un inyectable. Ventajosamente, la forma de dosificación sólida es una dosis unitaria que contiene una cantidad predeterminada de API suficiente para una aplicación o uso regular de dicho API y en donde la dosis unitaria es adecuada para envases de dosis unitarias, tales como envases tipo blíster.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para producir una formulación farmacéutica que comprende
- preparar un API a través de las etapas de
(a) disolver el API de clase II o de clase IV usando un disolvente para obtener una solución; y,
(b) secar la solución de la etapa (a) para obtener dicho API; y
- preparar un excipiente basado en proteínas a través de las etapas de
(i) disolver la composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud usando un disolvente para obtener una solución; y
(ii) secar la solución de la etapa (i) para obtener dicho excipiente basado en proteínas;
en donde el API y el excipiente basado en proteínas se disuelven juntos en el mismo disolvente, o se disuelven por separado en el mismo disolvente o en un disolvente diferente y posteriormente se secan juntos, formando de esta manera dicha formulación farmacéutica;
caracterizado por que el disolvente para preparar el API y el excipiente basado en proteínas es un ácido orgánico elegido de ácido fórmico, ácido trifluoroacético y/o ácido acético y/o es un compuesto de organoazufre elegido de dimetilsulfóxido (DMSO); o es una mezcla de dichos ácidos orgánicos y/o dicho compuesto de organoazufre; o es una mezcla disolvente que comprende uno o más de dichos ácidos orgánicos y/o dicho compuesto de organoazufre y al menos un disolvente distinto (tradicional), preferentemente elegido de alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol), acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, compuesto de organoazufre, DMSO, polietilenglicoles. Preferentemente, el secado sirve para formar una dispersión sólida que comprende un excipiente basado en proteínas como excipiente y un API. Ventajosamente, las proteínas, como monómero, tienen al menos 50 aminoácidos de longitud; lo más preferentemente al menos 100 aminoácidos de longitud, por ejemplo, al menos 250 aminoácidos o al menos 500 aminoácidos de longitud,
En una realización particular de la presente invención, dicha composición proteica o un hidrolizado de la misma se selecciona de proteína de soja, proteína de guisante, proteínas sanguíneas, inmunoglobulinas, proteínas de la leche, gelatina, queratina, maíz, trigo, cáñamo, centeno, avena, cacahuete, cebada, caseína, albúmina, proteína de suero (lactoalbúmina), Aislado de Proteína de Suero Hidrolizada (HWPI), colágeno hidrolizado, proteínas plasmáticas, albúmina sérica, albúmina sérica bovina (BSA), albúmina sérica humana (HSA), albúmina de huevo, albúmina de pescado, elastina, colágeno, proteínas recombinantes o artificiales, versiones recombinantes de unidades de unión naturales o artificiales y/o una combinación de las mismas; preferentemente HSA, BSA, gelatina y/o una combinación de las mismas.
En algunas realizaciones particulares el disolvente usado para disolver la composición proteica o un hidrolizado de la misma y/o el API es un ácido orgánico; preferentemente el disolvente es ácido fórmico o ácido acético. Los disolventes de ácido orgánico son particularmente bien adecuados para la preparación de una solución (proteína y API) para secado por pulverización.
En otra realización particular el disolvente es un compuesto de organoazufre, preferentemente dimetilsulfóxido (DMSO). Los disolventes de organoazufre son particularmente bien adecuados para la preparación de una solución (proteína y API) para el secado por congelación.
En algunas realizaciones el disolvente usado para disolver la composición proteica o un hidrolizado de la misma y/o el API es una mezcla que comprende al menos el 2,5 % de un ácido orgánico a como máximo el 100 % de un ácido orgánico (v/v), que se selecciona preferentemente de ácido acético o ácido fórmico; preferentemente del 5 % al 99 % de ácido orgánico, preferentemente del 10 % al 90 % de ácido orgánico, preferentemente del 15 % al 90 % de ácido orgánico; preferentemente del 20 % al 90 % de ácido orgánico; preferentemente del 10 % al 80 % de ácido orgánico; preferentemente del 15% al 80% de ácido orgánico; preferentemente del 20% al 80% de ácido orgánico; preferentemente del 10% al 70% de ácido orgánico; preferentemente del 15% al 70% de ácido orgánico; preferentemente del 20 % al 70 % de ácido orgánico; más preferentemente del 30 % al 70 % de ácido orgánico; más preferentemente del 30 % al 60 % de ácido orgánico; más preferentemente del 40 % al 70 % de ácido orgánico; más preferentemente del 40 % al 60 % de ácido orgánico; lo más preferentemente del 45 % al 55 % de ácido orgánico.
En algunas realizaciones el disolvente usado para disolver la composición proteica o un hidrolizado de la misma y/o el API es una mezcla que comprende al menos un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético y/o ácido fórmico, en una cantidad de entre al menos el 5 % y como máximo el 80 % y otro disolvente, que se selecciona preferentemente de un alcohol o acetona, en una cantidad de al menos el 20 % y como máximo el 95 %, en donde el 100 % (v/v) es la cantidad total de disolventes en la mezcla; preferentemente del 10 % al 80 % de ácido orgánico y del 20 % al 90 % de otro disolvente; preferentemente del 15 % al 80 % de ácido orgánico y del 20 % al 85 % de otro disolvente; más preferentemente del 20 % al 80 % de ácido orgánico y del 20 % al 80 % de otro disolvente; más preferentemente del 20 % al 70 % de ácido orgánico y del 30 % al 80 % de otro disolvente; más preferentemente del 30 % al 70 % de ácido orgánico y del 30 % al 70 % de otro disolvente; más preferentemente del 30 % al 60 % de ácido orgánico y del 40 % al 70 % de otro disolvente; más preferentemente del 40 % al 70 % de ácido orgánico y del 30 % al 60 % de otro disolvente; lo más preferentemente del 40 % al 60 % de ácido orgánico y del 40 % al 60 % de otro disolvente; lo más preferentemente del 45 % al 60 % de ácido orgánico y del 40 % al 55 % de otro disolvente; lo más preferentemente del 45 % al 55 % de ácido orgánico y del 45 % al 55 % de otro disolvente.
En algunas realizaciones particulares el disolvente usado para disolver la composición proteica o un hidrolizado de la misma y/o el API es una mezcla binaria de disolventes, que comprende un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético o ácido fórmico, y otro disolvente, que se selecciona preferentemente de alcohol o acetona. En algunas realizaciones preferidas la mezcla binaria comprende un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido fórmico o ácido acético, en una cantidad de entre al menos el 5 % y como máximo el 80 % y otro disolvente, que se selecciona preferentemente de un alcohol o acetona, en una cantidad de al menos el 20 % y como máximo el 95 %, en donde el 100 % (v/v) es la cantidad total de disolventes en la mezcla; preferentemente del 10 % al 80 % de ácido orgánico y del 20 % al 90 % de otro disolvente; preferentemente del 15 % al 80 % de ácido orgánico y del 20 % al 85 % de otro disolvente; más preferentemente del 20 % al 80 % de ácido orgánico y del 20 % al 80 % de otro disolvente; más preferentemente del 20 % al 70 % de ácido orgánico y del 30 % al 80 % de otro disolvente; más preferentemente del 30 % al 70 % de ácido orgánico y del 30 % al 70 % de otro disolvente; más preferentemente del 30 % al 60 % de ácido orgánico y del 40 % al 70 % de otro disolvente; más preferentemente del 40 % al 70 % de ácido orgánico y del 30 % al 60 % de otro disolvente; lo más preferentemente del 40 % al 60 % de ácido orgánico y del 40 % al 60 % de otro disolvente; lo más preferentemente del 45 % al 60 % de ácido orgánico y del 40 % al 55 % de otro disolvente; lo más preferentemente del 45 % al 55 % de ácido orgánico y del 45 % al 55 % de otro disolvente.
En algunas realizaciones particulares el disolvente usado para disolver la composición proteica o un hidrolizado de la misma y/o el API es una mezcla ternaria de disolventes que comprende un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético o ácido fórmico, y otros dos disolventes, que se seleccionan preferentemente de alcohol o acetona; por ejemplo, ácido acético y alcohol y un tercer disolvente no listado. Como alternativa, la mezcla ternaria de disolventes comprende dos ácidos orgánicos, que se seleccionan preferentemente de ácido acético y/o ácido fórmico (por ejemplo, ácido acético y ácido fórmico) y otro disolvente, que se selecciona preferentemente de alcohol o acetona.
En algunas realizaciones preferidas la mezcla ternaria de disolventes comprende un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético o ácido fórmico, en una cantidad de entre al menos el 5 % y como máximo el 80 %, y otros dos disolventes, que se seleccionan preferentemente de alcohol o acetona, en una cantidad combinada entre al menos el 20 % y como máximo el 95 %; en donde 100 % (v/v/v) es la cantidad total de disolventes en la mezcla; preferentemente del 10 % al 80 % de un ácido orgánico y del 20 % al 90 % de otros dos disolventes; preferentemente del 15 % al 80 % de un ácido orgánico y del 20 % al 85 % de otros dos disolventes; más preferentemente del 20 % al 80 % de un ácido orgánico y del 20 % al 80 % de otros dos disolventes; más preferentemente del 20 % al 70 % de un ácido orgánico y del 30 % al 80 % de otros dos disolventes; más preferentemente del 30 % al 70 % de un ácido orgánico y del 30 % al 70 % de otros dos disolventes; más preferentemente del 30 % al 60 % de un ácido orgánico y del 40 % al 70 % de otros dos disolventes; más preferentemente del 40 % al 70 % de un ácido orgánico y del 30 % al 60 % de otros dos disolventes; lo más preferentemente del 40 % al 60 % de un ácido orgánico y del 40 % al 60 % de otros dos disolventes; lo más preferentemente del 45 % al 60 % de un ácido orgánico y del 40 % al 55 % de otros dos disolventes; lo más preferentemente del 45 % al 55 % de un ácido orgánico y del 45 % al 55 % de otros dos disolventes. Por ejemplo, una mezcla ternaria que contiene el 20 % de ácido fórmico, el 40 % de alcohol y el 40 % de acetona; por ejemplo, una mezcla ternaria que contiene el 40 % de ácido acético, el 40 % de alcohol y el 20 % de acetona; por ejemplo, una mezcla ternaria que contiene el 50 % de ácido fórmico, el 25 % de alcohol y el 25 % de acetona.
En algunas otras realizaciones preferidas la mezcla ternaria de disolventes comprende dos ácidos orgánicos, que se seleccionan preferentemente de ácido acético o ácido fórmico, más preferentemente ácido acético y ácido fórmico, en una cantidad combinada entre al menos el 5 % y como máximo el 80 %, y otro disolvente, que se selecciona preferentemente de alcohol o acetona, en una cantidad de entre al menos el 20 % y como máximo el 95 %; en donde el 100 % (v/v/v) es la cantidad total de disolventes en la mezcla; preferentemente del 10 % al 80 % de dos ácidos orgánicos y del 20 % al 90 % de un disolvente distinto; preferentemente del 15 % al 80 % dos ácidos orgánicos y del
20 % al 85 % de un disolvente distinto; más preferentemente del 20 % al 80 % dos ácidos orgánicos y del 20 % al
80 % de un disolvente distinto; más preferentemente del 20 % al 70 % dos ácidos orgánicos y del 30 % al 80 % de un disolvente distinto; más preferentemente del 30 % al 70 % dos ácidos orgánicos y del 30 % al 70 % de un disolvente distinto; más preferentemente del 30 % al 60 % dos ácidos orgánicos y del 40 % al 70 % de un disolvente distinto; más preferentemente del 40 % al 70 % dos ácidos orgánicos y del 30 % al 60 % de un disolvente distinto; lo más preferentemente del 40 % al 60 % dos ácidos orgánicos y del 40 % al 60 % de un disolvente distinto; lo más preferentemente del 45 % al 60 % dos ácidos orgánicos y del 40 % al 55 % de un disolvente distinto; lo más preferentemente del 45 % al 55 % dos ácidos orgánicos y del 45 % al 55 % de un disolvente distinto. Por ejemplo, una mezcla ternaria que contiene el 20 % de ácido fórmico, el 20 % de ácido acético y el 60 % de alcohol; por ejemplo, una mezcla ternaria que contiene el 25 % de ácido fórmico, el 25 % de ácido acético y el 50 % de acetona; por ejemplo, una mezcla ternaria que contiene el 20 % de ácido fórmico, el 50 % de ácido acético y el 30 % de acetona.
En algunas realizaciones particulares el disolvente usado para disolver la composición proteica o un hidrolizado de la misma y/o el API es una mezcla cuaternaria de disolventes que comprende al menos un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético y/o ácido fórmico y al menos otro disolvente, que se selecciona preferentemente de alcohol y/o acetona; de una manera tal que la mezcla cuaternaria de disolventes comprende un total de cuatro disolventes.
En algunas realizaciones más particulares el disolvente usado para disolver la composición proteica o un hidrolizado de la misma y/o el API es una mezcla cuaternaria de disolventes que comprende dos ácidos orgánicos, que se seleccionan preferentemente de ácido acético y/o ácido fórmico, y otros dos disolventes, que se seleccionan preferentemente de alcohol y/o acetona.
En algunas realizaciones preferidas la mezcla cuaternaria de disolventes comprende un ácido orgánico, que se selecciona preferentemente de ácido acético o ácido fórmico, en una cantidad de entre al menos el 5 % y como máximo el 80 %, y otros tres disolventes, que se seleccionan preferentemente de alcohol y/o acetona, en una cantidad combinada entre al menos el 20 % y como máximo el 95 %; en donde el 100 % (v/v/v) es la cantidad total de disolventes en la mezcla; preferentemente del 10 % al 80 % de un ácido orgánico y del 20 % al 90 % de otros dos disolventes; preferentemente del 15 % al 80 % de un ácido orgánico y del 20 % al 85 % de otros tres disolventes; más preferentemente del 20 % al 80 % de un ácido orgánico y del 20 % al 80 % de otros tres disolventes; más preferentemente del 20 % al 70 % de un ácido orgánico y del 30 % al 80 % de otros tres disolventes; más preferentemente del 30 % al 70 % de un ácido orgánico y del 30 % al 70 % de otros tres disolventes; más preferentemente del 30 % al 60 % de un ácido orgánico y del 40 % al 70 % de otros tres disolventes; más preferentemente del 40 % al 70 % de un ácido orgánico y del 30 % al 60 % de preferentemente del 40 %
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ácido orgánico y del 40 % al 60 % de preferentemente del 45 % al 60 % de un ácido orgánico y del 40 % al 55 % de preferentemente del 45 % al 55 % de un ácido orgánico y del 45 % al 55 % de otros tres disolventes. Por ejemplo, una mezcla cuaternaria que contiene el 20 % de ácido fórmico, el 30 % de alcohol, el 30 % de acetona y el 20 % de acetonitrilo; por ejemplo, el 30 % de ácido acético, el 40 % de acetona y el 30 % de alcohol del cual el 15 % es etanol y el 15 % es metanol.
En algunas realizaciones preferidas la mezcla cuaternaria de disolventes comprende dos ácidos orgánicos, que se seleccionan preferentemente de ácido acético y/o ácido fórmico, más preferentemente ácido acético y ácido fórmico, en una cantidad combinada entre al menos el 5 % y como máximo el 80 %, y otros dos disolventes, que se seleccionan preferentemente de alcohol y/o acetona, en una cantidad combinada entre al menos el 20 % y como máximo el 95 %;
en donde el 100 % (v/v/v) es la cantidad total de disolventes en la mezcla; preferentemente del 10 % al 80 % de dos ácidos orgánicos y del 20 % al 90 % de otros dos disolventes; preferentemente del 15 % al 80 % dos ácidos orgánicos y del 20 % al 85 % de otros dos disolventes; más preferentemente del 20 % al 80 % dos ácidos orgánicos y del 20 % al 80 % de otros dos disolventes; más preferentemente del 20 % al 70 % dos ácidos orgánicos y del 30 % al 80 % de otros dos disolventes; más preferentemente del 30 % al 70 % dos ácidos orgánicos y del 30 % al 70 % de otros dos disolventes; más preferentemente del 30 % al 60 % dos ácidos orgánicos y del 40 % al 70 % de otros dos disolventes; más preferentemente del 40 % al 70 % dos ácidos orgánicos y del 30 % al 60 % de otros dos disolventes; lo más preferentemente del 40 % al 60 % dos ácidos orgánicos y del 40 % al 60 % de otros dos disolventes; lo más preferentemente del 45 % al 60 % dos ácidos orgánicos y del 40 % al 55 % de otros dos disolventes; lo más preferentemente del 45 % al 55 % dos ácidos orgánicos y del 45 % al 55 % de otros dos disolventes. Por ejemplo, una mezcla cuaternaria que contiene el 20 % de ácido fórmico, el 20 % de ácido acético, el 30 % de acetona y el 30 % de alcohol; por ejemplo, el 30 % de ácido fórmico, el 30 % de ácido acético, y el 40 % de alcohol del cual el 15 % es etanol y el 15 % es metanol.
Esencialmente cualquier ácido adecuado para disolver una composición proteica o un hidrolizado de la misma sin afectar muy adversamente la estructura de la proteína (es decir desnaturalizar, agregación, desintegración, quemado, etc.) puede ser adecuado para los fines de la presente invención. Sin embargo, los inventores han descubierto que el ácido fórmico, el ácido trifluoroacético, y el ácido acético exhiben propiedades muy deseables para los fines de la presente invención. Dichos ácidos disuelven las proteínas a una solución de proteína deseable sin desnaturalizar sustancialmente dichas proteínas (es decir que retienen su actividad biológica), proporcionando de esta manera una solución de proteína que puede secarse para obtener el excipiente basado en proteínas como se describe por la presente invención. En particular se descubrió que el ácido fórmico y el ácido acético exhiben propiedades muy deseables para disolver la albúmina (por ejemplo, HSA, BSA) y la gelatina.
Se hicieron consideraciones similares para la disolución de API; es decir, esencialmente cualquier ácido adecuado para disolver API sin afectar de manera muy adversa la estructura química o actividad biológica del API puede ser adecuado para los fines de la presente invención. En particular se descubrió que el ácido fórmico y el ácido acético exhiben propiedades deseables para disolver Flubendazol, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, Ibuprofeno, Indometacina, Glibenclamida, Bicalutamida, Ezetimibe, Aceclofenaco, Cetoconazol, Oxfendazol, Ritonavir, Saquinavir, Fenofibrato, Cinarizina, Darunavir, Diazepam, Bifonazol, Undecanoato de Testosterona o Naproxeno; más en particular para disolver Flubendazol, Ibuprofeno, Indometacina, Ritonavir, Naproxeno, Fenitoína, Nifedipina, Vemurafenib, Griseofulvina, Itraconazol o Verapamil.
El término "secar" se refiere a cualquier método o técnica que promueve una transferencia de masa de un medio líquido, tal como agua u otro disolvente, mediante evaporación. Específicamente para los fines de la presente invención, secar implica cualquier método que transforme el estado líquido de una solución (por ejemplo, solución de proteína, solución de API, solución proteína-API) a un sólido, preferentemente estado en polvo (por ejemplo, excipiente proteico seco, API seco, formulación seca). Puede requerirse cuidado en el método de secado para no provocar ningún daño deseado al excipiente o al API, que puede ser provocado por condiciones físicas tales como calor excesivo. Preferentemente el método de secado se selecciona de secado por pulverización, secado por congelación, secado al vacío, secado rápido, secado con paletas, secado con aire, secado por condensación y similares.
Esencialmente cualquier método de secado adecuado para secar una solución de proteína, o una solución del API o una solución de proteína y API sin afectar muy adversamente la estructura química de la solución o soluciones puede ser adecuado para los fines de la presente invención. Sin embargo, los inventores han descubierto que el secado por pulverización presenta propiedades muy deseables para los fines de la presente invención. Los inventores también descubrieron que el secado por congelación presenta propiedades deseables para los fines de la presente invención.
El secado por pulverización seca dicha solución de proteína sin desnaturalizar sustancialmente las proteínas disueltas (es decir retienen su actividad biológica), obteniendo de esta manera un excipiente basado en proteínas seco como se describe mediante la presente invención. El secado por pulverización es un método de secado versátil que puede adaptarse muy fácilmente a diferentes materias primas (por ejemplo, proteínas, API) y especificaciones de producto (por ejemplo, tamaño de partícula). Además, el secado por pulverización tiene una velocidad de secado (muy) alta y permite un nivel alto de control de la densidad en masa y de los niveles residuales de disolvente. Es más importante el hecho de que permite el control fácil y confiable de la calidad, que es de gran importancia para industrias como la farmacéutica. En particular se descubrió que el secado por pulverización presenta propiedades muy deseables para el secado de albúmina (por ejemplo, HSA, BSA) y gelatina.
De manera similar, el secado por congelación también seca dicha solución de proteína sin sustancialmente desnaturalizar las proteínas y/o a P i disueltos. Adicionalmente, el secado por congelación también permite condiciones comparablemente menos rigurosas y de procesamiento continuo. En particular se descubrió que el secado por congelación presenta propiedades muy deseables para el secado de albúmina (por ejemplo, HSA, BSA) y gelatina.
El secado por pulverización también seca dicha solución del API sin afectar muy adversamente la estructura química y actividad biológica del API, obteniendo de esta manera un API seco que es amorfo como se describe mediante la presente invención. En particular se descubrió que el secado por pulverización presenta propiedades muy deseables para el secado de una solución que comprende Flubendazol, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, ibuprofeno, Indometacina, Glibenclamida, Bicalutamida, Ezetimibe, Aceclofenaco, Cetoconazol, Oxfendazol, Ritonavir, Saquinavir, Fenofibrato, Cinarizina, Darunavir, Diazepam, Bifonazol, Undecanoato de Testosterona o Naproxeno; más en particular para secar una solución que comprende Flubendazol, Ibuprofeno, Indometacina, Ritonavir, Naproxeno, Fenitoína, Nifedipina, Vemurafenib, Griseofulvina, Itraconazol o Verapamil.
De manera similar, el secado por congelación también seca dicha solución del API sin (también) afectar adversamente la estructura química y actividad biológica del API, obteniendo de esta manera un API seco que es amorfo como se describe mediante la presente invención. En particular se descubrió que el secado por congelación presenta propiedades muy deseables para el secado de una solución que comprende Flubendazol, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, Ibuprofeno, Indometacina, Glibenclamida, Bicalutamida, Ezetimibe, Aceclofenaco, Cetoconazol, Oxfendazol, Ritonavir, Saquinavir, Fenofibrato, Cinarizina, Darunavir, Diazepam, Bifonazol, Undecanoato de Testosterona o Naproxeno; más en particular para secar una solución que comprende Flubendazol, Ibuprofeno, Indometacina, Ritonavir, Naproxeno, Fenitoína, Nifedipina, Vemurafenib, Griseofulvina, Itraconazol o Verapamil.
La expresión "secado por pulverización" como se usa en el presente documento se refiere a un método preferido de secado para la presente invención, en donde se produce un polvo seco a partir de una solución líquida (o suspensión o lechada) con un gas caliente. La configuración de laboratorio convencional para una persona con experiencia en la materia para practicar el secado por pulverización normalmente comprende (1) una solución o suspensión a secar, (2) gas usado para secar, (3) boquillas de pulverización, para pulverizar dicha solución o suspensión; (4) una cámara de secado, (5) una cámara de tipo ciclón (6) partes conectoras entre la cámara de secado y el ciclón y (7) un recipiente de recolección. También puede estar comprendidos otros componentes o partes no detallados dependiendo de los parámetros de producción (es decir, el tipo de solución o gas, tipos de boquillas de pulverización, escala y tiempos de producción, etc.). Los ejemplos de componentes alternativos incluyen diferentes boquillas de pulverización, por ejemplo, boquillas de alta presión de fluido único boquillas tipo remolino, boquillas ultrasónicas; u otros componentes tales como discos rotatorios, ruedas atomizadoras. En general la configuración del secado por pulverización es comúnmente conocida en la técnica y puede comprender diferentes modelos y técnicas reconocidos por aquellos con experiencia en la materia.
En algunas realizaciones el secado por pulverización se lleva a cabo a una temperatura de al menos 60 °C a como máximo 240 °C; o al menos 110 °C a como máximo 160 °C; preferentemente al menos 130 °C a como máximo 150 °C. En una realización más preferida el secado por pulverización se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 140 °C. Los inventores han descubierto que una temperatura de 140 °C proporciona una temperatura óptima para secar por pulverización eficazmente la solución de proteína sin provocar cambios químicos o estructurales no deseados al excipiente.
La expresión "secado por congelación" como se usa en el presente documento se refiere a un método preferido de secado para la presente invención, en donde se produce un polvo seco a partir de una solución líquida (o suspensión o lechada) por congelamiento de la solución y luego reducción de la presión circundante para permitir que el disolvente congelado en el material se sublime directamente desde la fase sólida a la fase gaseosa. El secado por congelación algunas veces también se denomina "liofilización" o "criodesecación". Normalmente, el secado por congelación es un proceso de cuatro etapas que implica: (1) pretratamiento, (2) congelación, (3) secado primario (con sublimación) y (4) secado secundario (con adsorción). La configuración de laboratorio estándar para una persona con experiencia en la materia para realizar el secado por congelación normalmente comprende (1) una solución o suspensión a secar y (2) equipamiento de secado por congelación (por ejemplo, distribuidor de secador por congelamiento, el secador por congelamiento rotatorio y/o el secador por congelamiento estilo bandeja). También pueden estar comprendidos otros componentes o partes no detallados dependiendo de parámetros de producción (es decir los tipos de solución, equipamiento de almacenaje y recipientes, escala y tiempos de producción, etc.). En general la configuración del secado por congelación es comúnmente conocida en la técnica y puede comprender diversos modelos y técnicas. En algunas realizaciones el secado por congelación se lleva a cabo a una temperatura de al menos -110 °C a como máximo -50 °C; preferentemente al menos -110 °C a como máximo -60 °C; preferentemente al menos -110 °C a como máximo -70 °C; preferentemente al menos -110 °C a como máximo -75 °; preferentemente al menos -110 °C a como máximo -80 °C; más preferentemente al menos -100 °C a como máximo -60 °C; más preferentemente al menos -100 °C a como máximo -70 °C; más preferentemente al menos -100 °C a y como máximo -75 °C; más preferentemente al menos -100 °C a como máximo -80 °C; lo más preferentemente al menos -90 °C a como máximo -60 °C; lo más preferentemente al menos -90 °C a como máximo -70 °C; lo más preferentemente al menos -90 °C a como máximo -75 °C; lo más preferentemente al menos -90 °C a como máximo -80 °C. En una realización más preferida el secado por pulverización se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -85 °C; por ejemplo, -83 °C; por ejemplo, -87 °C; por ejemplo, -85 °C. Los inventores han descubierto que los valores preferidos listados para temperaturas permiten secar por congelación eficazmente la solución de proteína sin provocar cambios químicos o estructurales no deseados al excipiente. En algunas realizaciones el secado por congelación se lleva a cabo a una presión de al menos 0,1 Pa (0,001 mbar) a como máximo 3 Pa (0,030 mbar); preferentemente al menos 0,2 Pa (0,002 mbar) a como máximo 2 Pa (0,020 mbar); preferentemente al menos 0,4 Pa (0,004 mbar) a como máximo 1,5 Pa (0,015 mbar); más preferentemente al menos 0,5 Pa (0,005 mbar) a como máximo 1 Pa (0,010 mbar). En una realización lo más preferida el secado por pulverización se lleva a cabo a una presión de aproximadamente 0,8 Pa (0,008 mbar); por ejemplo, 0,9 Pa (0,009 mbar); por ejemplo, 0,7 Pa (0,007 mbar); por ejemplo, 0,8 Pa (0,008 mbar). Los inventores han descubierto que los valores de presión preferidos listados permiten secar por congelación eficazmente la solución de proteína sin provocar cambios químicos o estructurales no deseados al excipiente.
Adicionalmente, antes del secado por congelación la solución se congela y se almacena durante al menos 12 horas; preferentemente al menos 24 horas; más preferentemente al menos 36 horas; lo más preferentemente al menos 48 horas; a una temperatura de al menos -40 a como máximo -10 °C; preferentemente al menos -35 a como máximo -15 °C; más preferentemente al menos -30 a como máximo -20 °C; lo más aproximadamente -25 °C; por ejemplo, -23 °C; por ejemplo, -27 °C; por ejemplo, -25 °C. La etapa de almacenamiento permite maximizar las áreas de superficie de las soluciones.
En algunas realizaciones preferidas el excipiente basado en proteínas se caracteriza porque el excipiente se obtiene a través de disolver o solubilizar una composición proteica o un hidrolizado de la misma en un disolvente orgánico para obtener una solución de proteína y secar por pulverización dicha solución de proteína para obtener el excipiente basado en proteínas. En algunas otras realizaciones preferidas el excipiente basado en proteínas se caracteriza por que el excipiente se obtiene a través de disolver o solubilizar una composición proteica o un hidrolizado de la misma en ácido fórmico para obtener una solución de proteína y secar por pulverización dicha solución de proteína para obtener el excipiente basado en proteínas. En algunas otras realizaciones preferidas el excipiente basado en proteínas se caracteriza porque el excipiente se obtiene a través de disolver o solubilizar una composición proteica o un hidrolizado de la misma en ácido acético para obtener una solución de proteína y secar por pulverización dicha solución de proteína para obtener el excipiente basado en proteínas.
En algunas otras realizaciones preferidas el excipiente basado en proteínas se caracteriza porque el excipiente se obtiene a través de disolver o solubilizar una composición proteica o un hidrolizado de la misma en DMSO para obtener una solución de proteína y secar por congelación dicha solución de proteína para obtener el excipiente basado en proteínas.
Comúnmente se asume que la disolución de una proteína en un ácido orgánico a pH < 1 seguido por secado podría afectar a su estructura terciaria y secundaria, produciendo de esta manera polvos compuestos por la proteína desnaturalizada. Los inventores han observado sorprendentemente que las proteínas retienen su estructura y funcionalidad biológica después del proceso; en particular gelatina y albúmina (suero). Debido a que su actividad biológica (es decir, la interacción con moléculas extrañas, tales como el API, o la capacidad para formar un red tridimensional), recae en la estructura completamente plegada de la molécula de proteína, se observó que los excipientes obtenidos a partir de una proteína seca a partir de una solución con un ácido orgánico y/o DMSO permanecen sin afectar durante al menos varias horas. En la sección de ejemplos se muestran estos descubrimientos usando análisis de permeación en gel.
Mediante el secado, el estado amorfo de la composición proteica disuelta en un ácido orgánico se conserva, formando de esta manera un polvo que es amorfo y sustancialmente no desnaturalizado; en particular completamente amorfo y no desnaturalizado. El polvo resultante conserva muchas propiedades que son preferidas para usar como un excipiente; en particular un excipiente basado en proteínas. Los mismos efectos se observan para un polvo obtenido de una proteína de fuente de proteína singular (por ejemplo, BSA o gelatina), pero también para una composición proteica que comprende múltiples fuentes de proteínas (por ejemplo, BSA y gelatina).
En algunas realizaciones particulares el proceso para hacer la formulación de acuerdo con la presente invención además comprende un proceso de estabilización para producir una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido, píldora, pastilla o cápsula, ventajosamente con los parámetros de dimensiones adecuados para la administración oral. Una etapa de estabilización incluye moldeado, compresión y similares.
En algunas realizaciones particulares en donde la formulación se seca por pulverización, el proceso de secado por pulverización produce un polvo al que se le puede dar forma de dosificación sólida; preferentemente el proceso de secado por pulverización es seguido por un proceso de formación de dosificación sólida, tal como compresión o moldeado.
En algunos casos particulares en donde la formulación se seca por congelación, el proceso de secado por congelación produce un polvo al que se le puede dar una forma de dosificación sólida. Como alternativa, el proceso de secado por congelación seca la materia prima directamente a una forma de dosificación sólida, tales como píldoras o comprimidos. En una realización preferida la formulación disuelta en DMSO que comprende el excipiente basado en proteínas y API (como una dispersión sólida amorfa) se seca por congelación directamente a una forma de dosificación sólida; por ejemplo, secado por congelación directamente a un envase tipo blíster para producir un comprimido o píldora. En algunas realizaciones particulares el método de la etapa (a) comprende además las etapas de: disolver dicho API en combinación con al menos un vehículo hidrófilo (HC) usando un disolvente para obtener una solución.
En algunas realizaciones el vehículo hidrófilo se selecciona de la siguiente lista de excipientes poliméricos conocidos en la técnica, pero no se limitan a, Polivinilpirrolidona (PVP) Óxido de polietileno (PEO), Hidroxipropilcelulosa (HPC), Hidroxipropilmetilcelulosa Acetato Succinato (HPMCAS), Etilcelulosa (EC), Celulosa acetato butirato (CAB), Celulosa Acetato Ftalato (CAP), Polivinilalcohol (pVa ), Poli(etilenglicol) (Pe G), Poli(vinilacetato) (PVAc), Metacrilatos, Polilactida (PLA), Poliglicólido (PGA), Copolímeros de PLA/PGA, Policaprolactona (PCL), Etilenvinilacetato (EVA), Poliuretanos (TPU), Polietileno (PE), Soluplus® y similares.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el excipiente basado en proteínas se prepara a través de las etapas de:
(i) disolver una composición proteica o un hidrolizado de la misma usando un disolvente para obtener una solución; y
(ii) secar la solución de la etapa (i) para obtener dicho excipiente basado en proteínas.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que las soluciones de las etapas (a) y (i) se disuelven usando un disolvente común o diferente.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el API y excipiente basado en proteínas:
- se disuelvan y se sequen juntos en el mismo disolvente, formando de esa manera dicha formulación farmacéutica; - se disuelvan por separado en el mismo disolvente o en diferentes disolventes y posteriormente secado conjunto, formando de esa manera dicha formulación farmacéutica;
- se disuelvan en el mismo disolvente o en diferentes disolventes y secado por separado y posteriormente mezclado, formando de esa manera dicha formulación farmacéutica.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el disolvente es un ácido orgánico; preferentemente ácido fórmico, ácido trifluoroacético, o ácido acético.
En particular, el método como se desvela en el presente documento proporciona que el disolvente es un compuesto de organoazufre; preferentemente DMSO.
En realizaciones particulares el método de acuerdo con la presente invención se caracteriza por que el excipiente basado en proteínas se obtiene a través de disolver o solubilizar una composición proteica o un hidrolizado de la misma en un disolvente para obtener una solución de proteína y secar dicha solución de proteína para obtener un excipiente basado en proteínas y que además se caracteriza por que el API amorfo se obtiene a través de disolver o solubilizar un API en un disolvente, similar o diferente del disolvente usado para la solución de proteína, para obtener una solución del API y secar dicha solución del API para obtener un API que es sustancialmente amorfo, y además combinar dicho excipiente secado y dicho API secado para obtener una formulación que es amorfa de acuerdo con una realización de la invención.
Como alternativa, en algunas otras realizaciones el método de acuerdo con la presente invención se caracteriza por que la formulación se obtiene a través de disolver o solubilizar una composición proteica o un hidrolizado de la misma en un disolvente para obtener una solución de proteína, disolver o solubilizar un API en un disolvente común o diferente y posteriormente mezclar la solución de proteína con el API y secar dicha mezcla para obtener una formulación que es amorfa de acuerdo con una realización de la invención.
Como alternativa, en algunas otras realizaciones el método de acuerdo con la presente invención se caracteriza por que la formulación se obtiene a través de disolver o solubilizar una composición proteica o un hidrolizado de la misma junto con un API en un disolvente en común y secar dicha solución de proteína y API para obtener una formulación que es amorfa de acuerdo con una realización de la invención.
Como alternativa, en algunas otras realizaciones el método de acuerdo con la presente invención se caracteriza por que la formulación se obtiene a través de disolver o solubilizar un API en un disolvente y secar dicha solución del API para obtener un API que es amorfo y además combinar dicho API secado con un excipiente basado en proteínas provisto que con preferencia está sustancialmente no desnaturalizado para obtener una formulación que es amorfa de acuerdo con una realización de la invención. Adicionalmente, la disolución o solubilización de dicho API se mejora además mediante una adición de un vehículo hidrófilo a la solución.
En algunas realizaciones particulares la formulación además comprende un cosolubilizador. Determinados API pueden resultar difíciles de disolver en un ácido o una solución de proteína. Puede usarse un cosolubilizante para facilitar esto. En particular, dicho cosolubilizante se selecciona de una ciclodextrina, monoestearato de sorbitán, un copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilengliceroltriricinoleato 35, dimetilformamida, y similares.
La solubilidad y velocidad de disolución del API usado en la formulación de acuerdo con la presente invención afecta directamente la biodisponibilidad del API. Por lo tanto, es muy importante aumentar la solubilidad y la velocidad de disolución del API, especialmente para API que exhiben una baja solubilidad y/o biodisponibilidad. Alcanzar un estado de supersaturación, y posteriormente mantener dicho estado de supersaturación tanto tiempo comes decir posible, produce resultados incluso más favorables del API. Además, una mejora en la biodisponibilidad y supersaturación aumenta la velocidad de incorporación del API; lo cual resulta en un peso total/volumen disminuido (dosificación) requerido del API en una formulación.
Como alternativa, el excipiente de acuerdo con la presente invención como se describe en el presente documento puede combinarse con al menos un excipiente polimérico diseñado para obtener una formulación la cual incluso potencialmente supera la solubilidad y/o biodisponibilidad mejorando las propiedades de ambos tipos de excipiente separadamente. Además también facilita el alcanzar un estado de supersaturación y posteriormente ayuda a mantener dicho estado de supersaturación tanto tiempo como sea posible. Por lo tanto la formulación puede formar una dispersión sólida.
La presente invención abarca varias realizaciones sobre la obtención de la formulación y aquellos con experiencia en la materia pueden apreciar otras variaciones en la formulación y en el método de preparación, obteniendo efectos similares como se describe en el presente documento. Las variaciones ilustrativas para el desarrollo de la formulación pueden incluir:
(i) añadir componentes adicionales a la formulación, tales como al menos un excipiente adicional (no basado en proteína), estabilizante, ingrediente enmascarador del sabor, capa de recubrimiento, ingrediente protector de la humedad, tensioactivo, etc.;
(ii) controlar la velocidad y grado de supersaturación de la formulación por optimización de las propiedades de dicho excipiente basado en proteínas; por ejemplo, selección de diferentes proteínas, diferentes fuentes de proteína, diferentes composiciones de proteína, etc.;
(iii) implementar ajustes selectivos al excipiente proteico para controlar las propiedades farmacocinéticas de la formulación, por ejemplo, para controlar la absorción (es decir controlar la velocidad y concentración de API que entra a la circulación sanguínea), la liberación (es decir controlar el momento y lugar de liberación del API de la formulación), la distribución (es decir promover o prevenir la dispersión del API a través de los fluidos y tejidos del cuerpo), la metabolización (es decir proteger o promover la digestión del API en los fluidos y tejidos del cuerpo) y la excreción (es decir retirar de manera segura el API sin absorber del cuerpo para algunos casos en los cuales el API puede acumularse irreversiblemente en el tejido del cuerpo);
(iv) ajustar las propiedades de la formulación y costes de procesamiento, tiempos y/o escala por optimización del método de procesamiento, tal como alterar disolventes, solución y método de secados, etc.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una formulación para su uso como un medicamento; comprendiendo dicha formulación un excipiente basado en proteínas obtenido de una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud; y un principio farmacéutico activo (API) de clase II o de clase IV de acuerdo con el sistema de clasificación de biofármacos; caracterizado por que dicho excipiente basado en proteínas y dicho API forman una dispersión sólida completamente homogénea y amorfa, cuya dispersión no contiene trazas de heterogeneidad ni trazas de cristalinidad según se verifica por difracción en polvo de rayos X (XRD) y/o calorimetría diferencial de barrido (DSC); y en donde la relación en masa (p/p) de API a excipiente está entre al menos el 5 % de API y como mucho el 95 % de excipiente (5/95) a como mucho el 40 % de API y al menos el 60 % de excipiente (40/60); en donde el 100 % se define como la masa total del API y el excipiente. En particular, dicha formulación se usa para el tratamiento de problemas con el tracto gastrointestinal (sistema digestivo), problemas con el sistema cardiovascular, problemas con el sistema nervioso central, problemas con el sistema músculo esquelético, problemas con el sistema respiratorio, problemas con el sistema endócrino, problemas con el sistema reproductor, problemas con el sistema urinario, problemas con el sistema inmunológico, problemas obstétricos y problemas con la ginecología (anticonceptivos) y/o para problemas con el ojo, oreja, nariz, orofaringe o piel. La formulación como se describe mediante la presente invención puede ser un producto para tratar infecciones e infestaciones (antibióticos, antifúngicos, antiparásitos), dolores y consciencia (fármacos analgésicos), trastornos alérgicos, trastornos nutricionales, y/o trastornos neoplásicos. La formulación como se describe mediante la presente invención puede ser un producto para el uso diagnóstico.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Determinación de fuentes de proteína preferidas
Diversas proteínas de todos los dominios de la naturaleza (por ejemplo, de origen animal, vegetal y microbiano) son susceptibles de ser disueltas en un ácido orgánico seguido de secado (por pulverización o congelación) y redisolución en un sistema líquido.
En los siguientes experimentos se disolvieron soluciones al 5 % de diversas proteínas en ácido fórmico y se moldearon con disolvente en películas de proteína. Las proteínas se seleccionaron de gelatina, BSA (albúmina), guisante, soja, suero y zeína (maíz). Las películas de proteína después se disolvieron a 37 °C en HCl 0,1 N con un pH de 1,5 durante 90 minutos, después de los cuales el pH se ajustó a 6,8 durante un periodo de tiempo de hasta 330 minutos.
La disolución de las películas de proteína se evaluó usando espectrometría (absorbancia a 280 nm), y se representó como una función del tiempo.
Los perfiles de disolución se describen en la Figura 1, que presenta la disolución promedio (%) de las diferentes fuentes de proteína en función del tiempo de disolución (minutos) y valor de pH. La leyenda es como a continuación: cuadrado - gelatina; círculo - BSA (albúmina); triángulo - guisante; diamante - soja; franjas - suero; cruces - zeína (maíz).
Para resumir los resultados, las películas de proteína de gelatina y BSA alcanzan una disolución (casi) completa en valores bajos así como altos de pH. Las películas de proteína de guisante, soja y suero presentan un nivel intermedio de disolución entre el 40 y 60 %. Las películas de proteína zeína presenta el menor nivel de disolución de la serie, alcanzando aproximadamente el 10 %.
En base a los datos presentados en el presente documento las películas de proteína de gelatina y BSA pueden considerarse las proteínas preferidas para servir como excipientes basados en proteínas para formulaciones de liberación rápida. A pesar de que varias otras fuentes de proteína, tales como guisante y soja, también presentaron compatibilidad con dichos fines, podrían usarse estas proteínas y películas muy pobremente solubles en agua tales como aquellas obtenidas a partir de zeína para formulaciones con el objeto de que tengan perfiles de liberación sostenida o controlada. En dichas realizaciones específicas, en donde podría desearse una formulación con una menor velocidad o nivel de disolución, incluso pueden preferirse las últimas fuentes de proteína.
Ejemplo 2: Determinación de los efectos de la tecnología de procesamiento (secado por pulverización y secado por congelación) sobre la estructura de la proteína.
Se verificaron los efectos de la tecnología de procesamiento (es decir, el disolvente y método de secado) sobre la estructura nativa de la proteína usada para obtener un excipiente basado en proteínas.
Para los fines de la presente invención pueden ser adecuados diferentes disolventes para disolver una composición proteica o un hidrolizado de la misma y/o un API; a pesar de que puede preferirse un ácido orgánico tal como ácido fórmico o ácido acético o un compuesto de organoazufre, tal como DMSO. De manera similar, pueden ser adecuadas diferentes técnicas de secado para secar una solución de proteína, una solución de API, o una solución de API-proteína; sin embargo, pueden preferirse técnicas convencionales industriales tales como el secado por pulverización o secado por congelación. Para los fines de este experimento, la fuente de proteína fue BSA; cuando se seleccionó el secado por pulverización como el método de secado el ácido fórmico fue útil como el disolvente; y cuando se seleccionó el secado por congelación como el método de secado el DMSO fue útil como el disolvente.
La estructura nativa del excipiente basado en BSA se evaluó usando cromatografía de permeación en gel, con capacidad de separar la fracción monomérica dominante de las moléculas diméricas y triméricas. Una parte aumentada de las últimas moléculas (es decir, dímeros y trímeros) sirve como un indicador para una pérdida de estructura de BSA.
Primero los efectos de ácido fórmico y DMSO como disolventes se estudiaron en comparación con un disolvente neutro, es decir, H2O. Se disolvió BSA usando ácido fórmico o agua y se secó por pulverización en condiciones idénticas o se disolvió usando DMSO y se secó por congelación. A continuación, el polvo excipiente basado en BSA obtenido se disolvió en una solución tampón de fosfato y se analizó usando cromatografía por filtración en gel basada en HPLC.
Los resultados se muestran en la Figura 2, la cual muestra la absorbancia (AU) de BSA (albúmina) en función del tiempo (min). La línea gris representa BSA disuelta en H2O; la línea discontinua negra representa BSA disuelta en ácido fórmico, mientras que la línea de puntos representa BSA disuelta en DMSO. No hay diferencias significativas entre las dos muestras, indicando que ni el ácido fórmico ni el DMSO provocan la desnaturalización de BSA en comparación con H2O. Se esperan resultados similares para ácido acético.
A continuación se comparó el efecto del ácido fórmico para diferentes periodos de incubación; es decir, 0, 4, 8 y 24 horas. Se disolvió BSA usando ácido fórmico y se les neutralizó el pH a alícuotas a los intervalos de tiempo indicados, seguido de análisis con el uso de cromatografía en filtración en gel basada en HPLC.
Los resultados se muestran en la Figura 3, la cual presenta la absorbancia (AU) de BSA (albúmina) disuelta en ácido fórmico en función del tiempo (min). La línea negra representa 0 horas, línea discontinua negra 4 horas, la línea gris 8 horas y la línea de puntos negra 24 horas. Puede inferirse que 0, 4 y 8 horas de incubación en ácido fórmico no parece afectar significativamente a la estructura cuaternaria de BSA. Aproximadamente 24 horas de incubación revela algunos signos de degradación de BSA, como lo indica una fracción mayor de agregados más grandes, es decir, menos monómeros presentes.
En conclusión, el disolvente ácido fórmico no afecta a la estructura nativa de BSA hasta un periodo de incubación de 8 horas a temperatura ambiente. Se observaron resultados similares para ácido acético y puede esperarse de ácidos orgánicos similares.
Ejemplo 3: Verificación de los efectos de la tecnología de procesamiento sobre la actividad biológica de una proteína.
El Ejemplo 2 ya revela que hasta 8 horas de incubación en ácido fórmico no parecen afectar significativamente a la estructura cuaternaria de BSA. Sin embargo, para los fines de la presente invención se prefiere que el excipiente basado en proteínas al menos retenga parcialmente su actividad biológica. Más preferentemente, si al menos retiene parcialmente su actividad biológica en condiciones de un valor de pH bajo que están presentes en el sistema gastrointestinal. Esta actividad biológica puede ser beneficiosa para obtener un estado de supersaturación y mantener dicho estado de supersaturación durante un periodo de tiempo prolongado.
Para el siguiente experimento se verificó la fuerza de unión de un excipiente basado en proteínas a un API modelo. Para los fines de este experimento, la fuente de proteína fue BSA, se usó Flubendazol como el API modelo, ácido fórmico sirvió como el disolvente y se seleccionó el secado por pulverización como el método de secado. Primero se disolvió BSA en ácido fórmico junto con diversas concentraciones de Flubendazol (FLU), después se evaporó el disolvente de las soluciones de BSA-API y las formulaciones secas se disolvieron en tampones de uno de los valores de pH, pH 7,0 (neutro), pH 4,0 (ácido) y pH 1,0 (muy ácido). La fracción de BSA unida a FLU se determinó en base a la extinción de triptófanos usando un espectrofluorómetro, un método para medir constantes de equilibrio de formulaciones de BSA-API.
Los resultados se muestran en la Figura 4, en donde el nivel de extinción de triptófanos dependiente de FLU se presenta en función de la concentración molar de FLU (|jM). Los círculos representan los datos obtenidos a pH 7,0; los cuadrados representan a pH 4,0; y los triángulos representan a pH 1,0. Se observa que la afinidad de unión disminuye dos veces de pH 7,0 a pH 1,0, como se deduce por comparación de las fuerzas de unión, constante de disociación Kd, de 116 j M a pH 7, con la Kd de 234 j M a pH 1; mientras la constante de disociación Kd, a pH 4,0 tiene un valor intermedio con un valor de 133 j M. Sin embargo, a todos los valores de pH se observó que BSA retiene su actividad biológica (es decir, afinidad de unión), por lo tanto su conformación nativa a pH 1,0.
En conclusión, a pesar de que se vio que la afinidad de unión de un excipiente en base a BSA se reduce en un ambiente muy ácido simulando el prevalente en el estómago (es decir pH 1,0), se retiene su actividad biológica en cualquier caso estudiado. Se pueden observar resultados similares para otras fuentes de proteína (por ejemplo, gelatina) y otros API (por ejemplo, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, Naproxeno).
Ejemplo 4: Determinación de los efectos de un excipiente basado en proteínas en el estado de supersaturación de la formulación.
Se prepararon diferentes proteínas o composiciones de proteína de diversas fuentes de proteína en diversas concentraciones para evaluar la extensión de los efectos de un excipiente basado en proteínas comprendidos en una formulación en relación a alcanzar un estado de supersaturación y mantener dicho estado de supersaturación. El alcanzar una supersaturación alta puede considerarse un indicador de una biodisponibilidad mejorada de un API comprendido en dicha formulación.
Los excipientes basado en proteínas se basaron todos en gelatina extraída de diversas fuentes; los materiales en bruto para la composición proteica de gelatina se extrajeron de piel porcina o hueso bovino y/o una combinación de los mismos; todo producido por Rousselot®. Se seleccionó nuevamente Flubendazol como el API modelo.
El perfil de disolución y estado de supersaturación (es decir, la concentración disponible) se ensayó usando un medio de disolución que simula el jugo presente en el estómago humano antes (es decir, estado en ayunas) de ingerir comida; es decir FaSSGF (1,6 pH) disponible de Bio-relevant®. Un método adecuado para determinar la concentración es la cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa (RP-HPLC), la cual separa moléculas basándose en su hidrofobicidad generando diferentes tiempos de retención a medida que fluyen hacia afuera de la columna. Los principios de funcionamiento adicionales de la RP-HPLC son conocidos en la técnica. La configuración de la RP-HPLC usó una columna Eclipse Zorbax Agilent 5 jm (4,6 x 150 mm) con un caudal de 1 ml/min. El volumen de inyección fue 20 j l conteniendo la fase móvil ACN/TFA 0,1 % (55:45) y un tiempo de elución de Flubendazol de aproximadamente ± 1,9 min. La longitud de onda para las medidas se ajustó a 280 nm.
Antes de los experimentos, se determinó que la solubilidad de Flubendazol en FaSSGF servía como valor de referencia basal. La solución de referencia se preparó colocando un exceso de Flubendazol en 8 ml de solución FaSSGF. Esta solución se rotó durante 72 horas y se tomó una muestra de 1 ml cada 24 horas. Estas muestras de referencia se filtraron a través de un filtro de Politetrafluoroetileno (PTFE) de 0,45 jm para determinar la concentración del Flubendazol mediante el método de RP-HPLC ensayado. La concentración en equilibrio se alcanzó en el momento en que se observó que la concentración de Flubendazol permaneció sin cambio. Dicho valor de referencia fue 11,2 pg/ml de Flubendazol en medio FaSSGF.
A continuación, se determinó el efecto de los excipientes basados en gelatina sobre el estado de supersaturación de la formulación. Por lo tanto, se añadió un excipiente basado en gelatina de diversas fuentes de gelatina para obtener una solución al 0,1 % de proteínas (8 mg de p/v); es decir gelatinas de piel porcina caracterizadas por un valor Bloom de 50, 75, y 225 g, gelatinas de hueso bovino caracterizadas por un valor Bloom de 150, y 225 g, y péptidos de gelatina obtenidos de colágeno de piel porcina o de hueso bovino caracterizados por un peso molecular promedio de 5000 Da. En comparación con la solubilidad en equilibrio, se añadió un exceso de veinte veces de Flubendazol (concentración final de 225 jg/m l) de una solución madre concentrada disuelta en ácido fórmico a cada solución para evaluar la ventana de tiempo de supersaturación. Todas las soluciones se rotaron y se tomaron muestras de 1 ml a los siguientes intervalos de tiempo: a 5, 15, 30, 60 y 120 minutos. Cada muestra se filtró a través del filtro PTFE de 0,45 jm , se diluyó 1:100 con fase móvil y se analizó usando RP-HPLC.
Los resultados se presentan en la Figura 5, la cual presente la concentración promedio de Flubendazol (pg/ml) en función del tiempo de incubación (min) en medio FaSSGF para cada formulación que comprende un excipiente basado en gelatina diferente. Las altas concentraciones indican que se alcanzó un estado de supersaturación, y una meseta indica que dicho estado de supersaturación se mantiene durante un periodo prolongado de tiempo.
En medio FaSSGF se mantiene un grado de supersaturación para todos los excipientes durante el tiempo del experimento, y se caracteriza por un decaimiento del tipo exponencial dependiente del tiempo, con más de 2 horas de agitación, las concentraciones más altas de Flubendazol mantenidas en presencia de gelatinas de piel porcina con Bloom bajo (50, y 75 g), y la gelatina de hueso bovino de alto (225 g) Bloom con respectivamente 32 pg/ml (3x Cmax), 29 pg/ml (2,6x Cmax), y 32 pg/ml (3x Cmax).
En general, los resultados mostraron una mejora considerable en la concentración disponible del API Flubendazol con baja solubilidad. Todas las formulaciones que comprenden un excipiente basado en gelatina y Flubendazol alcanzaron mayores concentraciones de Flubendazol respecto a aquellas observadas para las muestras de referencia que comprendían solo Flubendazol. Además, determinados excipientes basados en gelatina alcanzaron incluso concentraciones significativamente mayores de Flubendazol y se mantuvieron dichas concentraciones altas durante un periodo prolongado de tiempo.
Los resultados anteriores se verificaron usando un excipiente basado en proteínas que se obtiene de una composición de proteínas de suero. Para el siguiente experimento se prepararon dos muestras de una formulación que comprende un excipiente proteico basado en suero y Flubendazol en condiciones idénticas. Una muestra se mantuvo como mezcla física y una se moldeó como una película sólida. En lo sucesivo se liberaron ambas muestras en HCl 0,1 N a 37 °C para verificar y mantener un estado de supersaturación de Flubendazol. Las muestras se tomaron a los siguientes intervalos de tiempo: a 2, 5, 10, 20, 30, 60 y 120 minutos y se analizaron usando RP-HPLC.
Los resultados se presentan en la Figura 6, la cual presenta el promedio de disolución (%) de Flubendazol (FLUB) mezclado con un excipiente basado en proteínas de suero en función del tiempo de disolución (min). La leyenda es como a continuación: cuadrado - mezcla física de Flubendazol proteína suero; círculo - película de Flubendazol proteína de suero.
Estos resultados claramente demuestran que las formulaciones que comprenden un excipiente basado en proteínas de suero y Flubendazol crea y mantiene la supersaturación del Flubendazol en HCl 0,1 N a 37°C. Más aún, los efectos beneficiosos se exhiben en particular para formulaciones moldeadas con disolvente.
Como una conclusión general, los resultados revelan que los excipientes basados en proteínas tienen de hecho la capacidad de promover un estado de supersaturación en un ambiente gastrointestinal y además pueden ayudar a mantener dicho estado de supersaturación durante un periodo prolongado de tiempo. Estos descubrimientos sugieren que la biodisponibilidad de API con baja solubilidad (por ejemplo, Flubendazol, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, Ibuprofeno, Indometacina, Glibenclamida, Bicalutamida, Ezetimibe, Aceclofenaco, Cetoconazol, Oxfendazol, Ritonavir, Fenofibrato, Cinarizina, Darunavir, Diazepam, Undecanoato de Testosterona o Naproxeno) preparado en una formulación que comprende además al menos un excipiente basado en proteínas (por ejemplo, BSA, gelatina) puede aumentarse en consecuencia. Más aún, en el caso que el excipiente proteico está de albúmina sérica humana (HSA), los siguientes beneficios pueden obtenerse altas concentraciones de API en medio fisiológico con el diana de lograr un rendimiento clínico eficaz de las formulaciones inyectables del fármaco. De hecho, debido a que dicha formulación que solo comprende el excipiente proteico no alergénico y API, se evitan tensioactivos y otros excipientes potencialmente alérgicos y/o tóxicos lo que lleva a un producto más seguro con reducción del potencial alérgico y de otros efectos secundarios.
Ejemplo 5: Propiedades estructurales de formulaciones que comprenden un excipiente basado en gelatina.
Se conservaron tres excipientes basados en gelatina para evaluación posterior de las propiedades estructurales (por ejemplo, estado sólido y tamaño de partícula del polvo) de formulaciones que comprenden dichos excipientes después del procesamiento; en particular gelatina de piel de porcino con Bloom = 50 g, gelatina de piel de porcino con Bloom = 75 g, y gelatina de hueso bovino con Bloom = 225 g. Nuevamente se seleccionó Flubendazol como el API modelo, ácido fórmico sirvió como el disolvente y se seleccionó secado por pulverización como el método de secado.
Las tres muestras de gelatina se disolvieron en ácido fórmico junto con Flubendazol para cuatro relaciones diferentes (%/%); es decir, [90-10], [80-20], [70-30] y [60-40] excipiente/API (%). Después se secaron pos pulverización las soluciones de proteína-API en condiciones idénticas para obtener formulaciones en polvo con un rendimiento muy alto. La muestra de referencia para ajustar los parámetros de calibración estándares comprendía gelatina disuelta en ácido fórmico sin un API.
Para el aparato de secado por pulverización, se ensayó un secador por pulverización con una boquilla bifluido y ultrasónica y generaron resultados similares. El estado sólido (es decir, cristalino o amorfo) de las formulaciones se evaluó usando tecnología de difracción de rayos X en polvo (XPRD). Esta técnica utiliza la interferencia constructiva de los rayos X con la disposición cristalográfica para identificar la estructura y formulación de fase de la formulación en polvo secada por pulverización. Los principios de trabajo de XRD o XRPD son conocidos en la técnica. En consecuencia, los experimentos de XRD se llevaron a cabo usando un difractómetro automatizado X'pert PRO (PANalystical, Países Bajos) equipado con un tubo de Cu (Ka A = 1,5418 A) con el generador configurado a 45 kV y 40 mA. Las muestras se aplicaron en soportes para muestras de cero fondo de lectura giratorios. Las medidas se realizaron en un modo de barrido continuo de 4° a 40° con tamaño de paso de 0,0167° y 400 s por paso de tiempo de recuento.
Un método adecuado para determinar la distribución de tamaño de partícula (PSD) de la formulación en polvo secada por pulverización es la tecnología de difracción de láser en polvo seco. Las distribuciones de tamaño de partícula se determinaron por medida de la variación angular en la intensidad de la luz dispersada a medida que un haz de láser pasaba a través de la muestra en polvo. Los principios de trabajo de la difracción de láser en polvo seco son conocidos en la técnica. En consecuencia, se dispersaron los polvos de excipiente con aire comprimido a 300 kPa (3 bares) mediante un dispersador en seco RODOS antes de evaluar el tamaño con un sensor de difracción de láser HELOS (Sympatec, Países Bajos) con un intervalo de medida: entre 0,9 y 175 pm. Los datos de intensidad de dispersión angular se analizaron posteriormente para calcular el tamaño de las partículas responsables de crear el patrón de dispersión. El tamaño de partícula se informa como un diámetro de esfera equivalente en volumen.
El análisis del estado sólido y la determinación del tamaño de partícula (PS) dio como resultado formulaciones que comprenden diversas proporciones de un excipiente basado en gelatina (conc. de exc.) y Flubendazol (conc. de API) se presentan a continuación en la tabla 1.
Ta l 1: Pr i r r l f rm l i n m r n n n x i i n n l ina
Figure imgf000036_0001
Para resumir la tabla 1: la media del tamaño de partícula (PS) de las formulaciones que comprenden un excipiente basado en 50PS30 y Flubendazol es aproximadamente 14,03 pm; un excipiente basado en 75PS18 y Flubendazol es aproximadamente 13,1 pm; y un excipiente basado en 225LB30 y Flubendazol es aproximadamente 20,2 pm; por lo tanto el promedio de PS de los tipos de excipiente basado en gelatina es aproximadamente 15,8 pm.
Se descubrió que todas las formulaciones que comprenden gelatina con una proporción de excipiente relativa del 90 % eran completamente amorfas. Sin embargo, cuando la proporción relativa de excipiente se redujo al 70 % o menos, se descubrió que al menos una parte de las partículas de polvo era semicristalina.
En general un menor PS y estado sustancialmente amorfo puede asociarse a una mejor solubilidad y velocidades de disolución y, por lo tanto, por extensión se puede ayudar a alcanzar un estado de supersaturación fácilmente. Por lo tanto en conclusión, los resultados desvelan que las formulaciones que comprenden una mayor proporción de excipiente a API (%/%) pueden proporcionar otro beneficio para los fines de la presente invención. Solo las formulaciones que muestran un estado amorfo completo se conservaron para el ensayo posterior de su solubilidad y perfiles de disolución.
Ejemplo 6: Propiedades estructurales de formulaciones (secadas por pulverización) que comprenden un excipiente basado en BSA.
De manera similar al ejemplo 5, se evaluaron las propiedades estructurales de formulaciones que comprenden excipientes en base a b Sa después del procesamiento. Los materiales en bruto para la composición proteica de BSA se extrajeron de origen bovino. Nuevamente se seleccionó Flubendazol como el API modelo, ácido fórmico sirvió como el disolvente y se seleccionó el secado por pulverización como el método de secado. Las muestras de BSA se disolvieron todas en ácido fórmico junto con Flubendazol en cuatro proporciones diferentes (%/%); es decir, [90-10], [80-20], [70-30] y [60-40] excipiente/API (%). A continuación las soluciones proteína-API se secaron por pulverización en condiciones idénticas para obtener formulaciones en polvo con un rendimiento muy alto. La muestra de referencia para ajustar los parámetros de calibración convencionales comprendió BSA disuelta en ácido fórmico sin un API.
Las propiedades se evaluaron nuevamente usando XPRD y tecnología de difracción de láser en polvo seco; usando los mismos parámetros que se expusieron para el ejemplo 5. El resultado de ambas medidas se detalla en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2: Propiedades estructurales de formulaciones que comprenden un excipiente basado en BSA
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Para resumir la tabla 2: el tamaño de partícula medio (PS) de las formulaciones que comprenden un excipiente basado en BSA y Flubendazol es aproximadamente 9,1 pm. Se descubrió que todas las formulaciones eran completamente amorfas, sin importar la relación relativa.
En conclusión, los resultados enseñan que las formulaciones que comprenden un excipiente en base a BSA y un API pueden resultar particularmente beneficiosas para los fines de la presente invención.
Ejemplo 7: Perfiles de disolución de formulaciones (secadas por pulverización) que comprenden un excipiente basado en BSA o gelatina.
Las formulaciones de los ejemplos 5 y 6 que presentan un estado amorfo se ensayaron para evaluar su solubilidad y niveles de disolución; es decir gelatina porcina Bloom 50 g o 225 g:FLU (proporciones de 80:20%, o 90:10%, respectivamente), y BSA (70-90 %):FLU (30-10 %).
Para las formulaciones basadas en gelatina, se realizaron las disoluciones en 400 ml de HCl 0,1M a 37 °C durante un periodo de tiempo de 80 minutos. Para las formulaciones basadas en BSA, las disoluciones se realizaron en 400 ml de HCl 0,1 M a 37 °C durante 90 minutos, momento en el que el pH de medio se ajustó con Na3PO4 sólido a un valor de 6,8. La disolución completa tomó 5 horas y 30 min. Todos los ensayos se realizaron por duplicado y se tomaron las muestras a los 5'; 15'; 30'; 60'; 80' (formulaciones basadas en gelatina) o a los 5'; 15'; 30'; 60'; 80'; 120'; 180'; 240' y 330' (formulaciones basadas en BSA). En lo sucesivo se filtraron las muestras con filtros de 0,45 pm PTFE. La solución madre contenía Flubendazol 350 pg/ml. Los patrones se prepararon a partir de solución madre, diluida en ACN/TFA al 0,1 % (55:45) y se observó linealidad entre 1 pg/ml y 350 pg/ml.
Todos los ensayos se realizaron en múltiples para fines estadísticos; la primera serie comprendió un total de primero, 625 mg de dispersión sólida amorfa que contenía 20 % de Flubendazol y 80 % de gelatina de piel de cerdo de Bloom = 50 g; segundo, 625 mg de dispersión sólida amorfa que contenía 20 % de Flubendazol y 80 % de gelatina de piel de cerdo de Bloom = 225 g; y tercero, 625 mg de polvo que contenía 20 % de Flubendazol y 80 % de gelatina de piel de cerdo de Bloom = 50 g (es decir mezcla física). La segunda serie comprendió un total de primero, 1250 mg de dispersión sólida amorfa que contenía 10 % de Flubendazol y 90 % de BSA; segundo, 625 mg de dispersión sólida amorfa que contenía 20 % de Flubendazol y 80 % de BSA; tercero, 416 mg de polvo que contenía 30 % de Flubendazol y 70 % de BSA; y cuarto, 625mg de polvo que contenía 20 % de Flubendazol y 80 % de BSA (es decir mezcla física).
Los perfiles de disolución se determinaron usando RP-HPLC, similar al ejemplo 4. La configuración de RP-HPLC usó una columna Eclipse Zorbax Agilent 5 pm (4,6 x 150mm) con un caudal de 1 ml/min. El volumen de inyección fue 20 pl con la fase móvil que contenía ACN/TFA 0,1 % (55:45) y un tiempo de elución de Flubendazol de aproximadamente ± 1,9 min. La longitud de onda para las medidas se ajustó a 280 nm.
Los perfiles de disolución se presentan en las Figuras 7 y 8. La Figura 7, el panel (a), es un gráfico de un perfil de disolución que muestra la concentración de Flubendazol CFlub (pg/ml) para cada serie de formulaciones basadas en gelatina en función del tiempo de disolución (min); los valores que se muestran representan los promedios calculados para cada experimento. La Figura 7, panel (b), es un gráfico de un perfil de disolución que muestra la liberación porcentual promedio de Flubendazol (%) para cada serie de formulaciones basadas en gelatina en función del tiempo de disolución (min); los valores que se muestran representan los promedios calculados para cada experimento. La Figura 8, panel (a), es un gráfico de un perfil de disolución que muestra la concentración de Flubendazol CFlub (pg/ml) para cada serie de formulaciones basadas en BSA en función del tiempo de disolución (min); los valores que se muestran representan los promedios calculados para cada experimento. La Figura 8, panel (b), es un gráfico de un perfil de disolución que muestra la liberación porcentual promedio de Flubendazol (%) para cada serie de formulaciones en base a BSA en función del tiempo de disolución (min); los valores que se muestran representan los promedios calculados para cada experimento.
La leyenda de la Figura 7 es como a continuación: La línea completa marcada con un círculo corresponde a una formulación secada por pulverización que comprende 80 % de gelatina de piel de cerdo (Bloom = 50 g) y 20 % de FLU; la línea completa marcada con un cuadrado corresponde a una formulación secada por pulverización que comprende 90 % de gelatina de piel de cerdo (Bloom = 225 g) y 10 % de FLU; una línea discontinua corresponde a una formulación que comprende una mezcla física de 80 % de gelatina de piel de cerdo (Bloom = 50 g) y 20 % de FLU. La leyenda de la Figura 8 es como a continuación: La línea completa marcada con un círculo corresponde a una formulación secada por pulverización que comprende 90 % de BSA y 10 % de FLU; la línea completa marcada con un triángulo corresponde a una formulación secada por pulverización que comprende 80 % de b Sa y 20 % de FLU; la línea completa marcada con un cuadrado corresponde a una formulación secada por pulverización que comprende 70 % de BSA y 30 % de FLU; una línea discontinua corresponde a una formulación que comprende una mezcla física de 80 % de BSA y 20 % de FLU.
En general para todos los excipientes basado en proteínas, los resultados de los ensayos de disolución mostraron una mejora considerable en la disolución del API Flubendazol con baja solubilidad en una solución amorfa secada por pulverización. Una meseta es indicativa de que se alcanzó un estado de supersaturación y se mantuvo durante un periodo prolongado de tiempo. Por lo tanto, se observó una solubilidad mejorada de Flubendazol caracterizada por una velocidad de disolución más rápida, como lo indica la pendiente inicial, y un nivel de disolución más alto, indicado por la mayor concentración máxima de Flubendazol.
Para las tres proporciones (90-80-70 %) ensayadas en las series de formulaciones dependientes de BSA, se observó que los valores de Cmax (es decir, la concentración máxima de Flubendazol) aumentaron hasta un pico en valores bajos de pH, y disminuyeron en pH más altos, a pesar que se mantuvieron altos.
Más específicamente, las formulaciones que comprenden proporciones altas de excipiente en base a BSA, es decir 90 y 80 %, se vio que alcanzaron velocidades de liberación muy altas de alrededor de 80 % y una Cmax de 240 pg/ml. La formulación que comprende una proporción menor, 70 % de excipiente en base a BSA presentó resultados levemente disminuidos con una velocidad de liberación pico de alrededor de 70 % y una Cmax de 220 pg/ml; sin embargo, los últimos resultados son aún varias, casi 20, veces más altos que cualquier valor de referencia comparable.
La causa de la relativa mejora se encuentra que es que la BSA se une a Flubendazol con una fuerza de unión Kd de aproximadamente 234 pM a un valor de pH de 1, aproximadamente 133 pM a un valor de pH de 4, y aproximadamente 116 pM a un valor de pH de 7, valores que en general corresponden al perfil de pH asociado con el pasaje de una forma de dosificación oral a través del GIT. Esto indica fuertemente que la BSA interactuará con Flubendazol en el estómago e intestino delgado, disolviendo de esta manera el Flubendazol hasta casi 20 veces los valores de referencia.
Por lo tanto en conclusión se revela que los excipientes basados en proteínas son de hecho capaces de promover un estado de supersaturación en un ambiente gastrointestinal, y además pueden ayudar a mantener dicho estado de supersaturación durante un periodo de tiempo prolongado. Estos descubrimientos sugieren que la biodisponibilidad de API con baja solubilidad (por ejemplo, Flubendazol, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, Ibuprofeno, Indometacina, Glibenclamida, Bicalutamida, Ezetimibe, Aceclofenaco, Cetoconazol, Oxfendazol, Ritonavir, Fenofibrato, Cinarizina, Darunavir, Diazepam, Undecanoato de Testosterona, o Naproxeno) preparados en una formulación que además comprende al menos un excipiente basado en proteínas puede aumentarse consecuentemente. Más aún, en caso que el excipiente proteico esté elaborado a partir de albúmina sérica humana (HSA), los mencionados beneficios pueden generar concentraciones de API altas en medio fisiológico para obtener un rendimiento clínico eficaz de las formulaciones inyectables del fármaco. De hecho, debido a que dicha formulación está comprendida solamente por excipiente proteico no alergénico y API, se evitan tensioactivos y otros excipientes potencialmente alérgicos y/o tóxicos generando un producto más seguro con reducción del potencial alérgico y de otros efectos secundarios.
Ejemplo 8: Combinaciones del excipiente basado en proteínas con excipientes basados en polímero y propiedades estructurales de formulaciones secadas por pulverización que comprenden dichas combinaciones.
Se analizaron y se compararon las propiedades estructurales de diferentes formulaciones que comprenden primero un API y segundo un excipiente basado en polímero, o un excipiente basado en proteínas, o una combinación de un excipiente basado en proteínas y polímero.
El excipiente basado en polímero seleccionado fue Soluplus®; producido por Badische Anilin und Soda Fabrik (BASF). Los excipientes basado en proteínas fueron todos basados en gelatina extraída de diversas fuentes; los materiales en bruto para la composición proteica de gelatina se extrajeron de piel porcina o hueso bovino y/o una combinación de los mismos; todo producido por Rousselot®. Nuevamente se seleccionó el Flubendazol como el API modelo.
Se produjeron diferentes dispersiones sólidas usando los métodos que se describieron anteriormente (por ejemplo, secado por pulverización). En lo sucesivo se evaluaron nuevamente sus propiedades usando XRD con el uso de los mismos parámetros que se describieron para el ejemplo 5.
Los resultados se describen en la Figura 9, la cual muestra un gráfico de patrones de XRD de las formulaciones que comprenden (1) 80 % de Soluplus®: 20 % de Flubendazol (FLU); (2) 40 % de polímero: 40 % de gelatina: 20 % de FLU; (3) 10 % de polímero: 70 % de gelatina: 20 % de FLU; (4) 80 % de gelatina: 20 % de FLU (4).
Se revela que la formulación que comprende el único excipiente en base a polímero (ref 1) de hecho no es completamente amorfo, a diferencia de la formulación que comprende solo el excipiente basado en proteínas (ref. 4) el cual es completamente amorfo. Sin embargo, por combinación del excipiente basado en polímero con un excipiente basado en proteínas en una formulación común puede aumentarse el grado de estado amorfo y también se observa que se mejora con la proporción relativa aumentada de excipiente basado en proteínas a excipiente basado en polímero.
Por lo tanto en conclusión se revela que los excipientes basados en proteínas tienen de hecho la capacidad de promover adicionalmente el estado amorfo en combinación con un API y un excipiente basado en polímero. Las formulaciones combinadas que comprenden un excipiente basado en BSA, un excipiente basado en polímero y un API pueden resultar particularmente beneficiosas para los fines de la presente invención.
Ejemplo 9: Verificación de la compatibilidad con API de baja solubilidad.
Se seleccionaron diferentes API con baja solubilidad para evaluar los efectos de un excipiente basado en proteínas como un potenciador de solubilidad. Primero, se hizo una selección de diversos API pertenecientes a la Clase II (es decir con baja solubilidad, muy permeables) que se consideraron los más representativos de su clase. Para cada uno de los API se produjo una formulación en combinación con un excipiente, que luego se moldeó en película para el ensayo. La concentración óptima de API/excipiente se seleccionó en base a los resultados del Ejemplo 4, es decir, cada formulación comprendía 20 % de API y 80 % de BSA (p/p). Se seleccionaron los siguientes API: Ibuprofeno, Indometacina, Naproxeno, Fenitoína, Nifedipina, Griseofulvina y Verapamil.
Adicionalmente, para cada formulación el sistema de disolventes se ajustó para obtener una disolución óptima para el mezclado, secado y moldeado de la formulación. Se tomó cuidado particular para obtener una disolución más rápida de cada uno de los API seleccionados sin arriesgar ningún efecto adverso en su funcionalidad. Para la Indometacina, se descubrió que el sistema de disolventes preferido era una mezcla de 25 % de ácido fórmico (FA), 50 % de ácido acético (AA) y 25 % Diclorometano (DCM); para Naproxeno de 100 % FA; para Fenitoína de 25 % FA, 25 % AA y 50 % de acetona; para Nifedipina de 100 % de FA; para Verapamil de 100 % de FA; para Griseofulvina de 100 % de FA; y para Ibuprofeno de 15 % de FA y 85 % de AA.
Los resultados del ensayo de solubilidad para cada formulación se encuentran presentados en las Figuras 10-16; en particular Ibuprofeno (Figura 10); Indometacina (Figura 11); Naproxeno (Figura 12); Fenitoína (Figura 13), Nifedipina (Figura 14); Verapamil (Figura 15) y Griseofulvina (Figura 16). La disolución nuevamente se ensayó en dos pH de medio: el primer periodo comenzando entre 0 min hasta 90 min representa la medida hecha a un pH de 1,5, y el segundo periodo de los 90 min en adelante representan las medidas realizadas a un pH de 7,2; el pH se verificó durante cada periodo. En cada una de las Figuras la línea punteada visualmente representa la transición de pH.
Los resultados muestran una mejora a una disolución mejorada para todas las formulaciones cuando se moldearon en forma de películas en comparación con la forma en polvo de los API. Como una conclusión general, los resultados revelaron que los excipientes basados en proteínas tienen de hecho la capacidad de potenciar la solubilidad de API de Clase II en un ambiente gastrointestinal, que además puede ayudar a mantener un estado de supersaturación durante un periodo prolongado de tiempo. Más aún, cuando se tiene en cuenta que para un API de Clase II se ha documentado una correlación directa entre solvatación (in vitro) y biodisponibilidad (in vivo), se espera que los efectos potenciadores de la solubilidad del excipiente también provean probablemente efectos potenciadores de la biodisponibilidad al API de Clase II. Más aún, en el caso que el excipiente proteico esté elaborado a partir de albúmina sérica humana (HSA), los mencionados beneficios pueden generar concentraciones altas de API en medio fisiológico para obtener un rendimiento clínico eficaz de las formulaciones inyectables de fármacos BCS de clase II o IV. De hecho, debido a que dicha formulación está comprendida solamente por excipiente proteico no alergénico y API, se evitan tensioactivos y otros excipientes potencialmente alérgicos y/o tóxicos generando un producto más seguro con reducción del potencial alérgico y de otros efectos secundarios.
Ejemplo 10: Determinación de parámetros de producción óptimos para la dispersión sólida
El desarrollo de dispersiones sólidas amorfas para un API con BSA como excipiente se ensayó por producción de muestras mediante el secado por pulverización con diferentes parámetros de producción. Se seleccionaron dos API del grupo de API Clase II para servir como API modelo; es decir Vemurafenib e Itraconazol. Para cada formulación se produjeron seis muestras, obteniendo de esta manera un total de 12 muestras.
Los diferentes parámetros de producción se encuentran enumerados en la Tabla 3 y contienen las diferentes concentraciones (p/p) de API/excipiente, en particular las formulaciones que comprenden entre al menos 30 % de API y 70 % de BSA, hasta 50 % de API y 50 % de BSA; se ajustaron diversos sistemas disolventes, en particular ácido fórmico (FA) o una mezcla que comprendía ácido fórmico (FA) y metanol (meth); y diferentes temperaturas de secado por pulverización, a la evaporación del sistema disolvente. Los parámetros de operación, sin embargo, se mantuvieron constantes con el diana de comparar de acuerdo con la siguiente configuración de secado por pulverización: flujo del aire de 0,3 m3/min, velocidad de bombeo de 60 %, provisión de aire de la boquilla alrededor del líquido de 8,0 l/min y un tamaño de boquilla bifluido de 0,4 mm.
T l : r m r r i n r V m r f ni I r n z l API n B A x i i n
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(continuación)
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No se descubrieron problemas en el procesamiento durante el secado por pulverización de las muestras reflejado en buenos rendimientos de procesamiento (>83 % para Vemurafenib y >95 % para Itraconazol). Sin embargo, se observó que Itraconazol requirió un nivel mayor de agitación para alcanzar un 100% de disolución en comparación con Vemurafenib. Después de la producción de las formulaciones como dispersiones sólidas, se realizaron varios ensayos para evaluar las propiedades físicas de cada muestra, cuyos resultados se encuentran resumidos a continuación.
Primero, para las muestras que comprenden Vemurafenib:
• Se usó un método de calorimetría de barrido diferencial (DSC) para la determinación de la amorficidad de las películas. Las muestras con 10 % y 20 % de API (muestra ref. 1,2, 4 y 5) demuestran los resultados de DSC más prometedores, sin pico de cristal fundido presente.
• Los valores de ensayo se determinaron usando HPLC. Para las seis muestras se observaron buenos valores de ensayo de entre el 89 y el 103 %. Para verificar el procedimiento de preparación de la muestra, se preparó una muestra de placebo enriquecida conteniendo 10/90 % p/p de API/b Sa . La cantidad enriquecida de API podía recuperarse, por lo tanto la preparación de la muestra fue considerada adecuada.
• Una prueba de estabilidad de tamizaje acelerado indicó que todas las muestras demostraron una linda textura y buena fluidez cuando se almacenaron durante un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa (RH), sin embargo, se observó algo de aglomeración a 40 °C y 75 % RH.
Segundo, para las muestras que comprenden Itraconazol:
• Las seis muestras demostraron resultados prometedores de DSC, sin pico de fusión presente.
• Para las seis muestras se midieron valores de ensayo entre el 88-91 %.
• Todas las muestras demostraron linda textura y buena fluidez cuando se almacenaron durante un mes a 25 °C y 60 % RH, sin embargo, se observó algo de aglomeración a 40 °C y 75 % RH.
Ejemplo 11: Ensayo de disolución comparativo
Se ensayó la biodisponibilidad de polvos secados por pulverización de un API en presencia de BSA como excipiente usando los parámetros óptimos seleccionados del Ejemplo 9. Se elaboraron cuatro muestras con dos API diferentes, es decir Vemurafenib e Itraconazol, con concentraciones variables de API/excipiente (% p/p).
Para la formulación Vemurafenib/BSA: se produjo la Muestra 1 que contenía 10 % de Vemurafenib (polvo secado por pulverización) y 90 % de BSA (± 8000 mg) usando los parámetros de operación correspondientes de la Muestra 1 del Ejemplo 10, y se produjo la Muestra 2 que contenía 20 % de Vemurafenib y 80 % de BSA (± 4000 mg), usando los parámetros de operación correspondientes de la Muestra 2 del Ejemplo 10. Adicionalmente, se compararon los resultados con aquellos de un producto disponible en el mercado que contenía Vemurafenib (nombre comercial: Zelboraf comprimidos recubiertos con película de 240 mg), que se expuso a las mismas condiciones de ensayo y fue útil como la referencia para comparación.
Para la formulación Itraconazol /BSA: se produjo la Muestra 1 que contenía 30 % de Itraconazol (polvo secado por pulverización) y 70 % de BSA (± 1111 mg) usando los parámetros de operación correspondientes de la Muestra 2 del Ejemplo 10, y se produjo la Muestra 2 que contenía 40 % de Itraconazol y 60 % de BSA (± 833 mg) usando los parámetros de operación correspondientes de la muestra 4 del Ejemplo 10. De manera similar, los resultados se compararon con aquellos de un producto disponible en el mercado que contenía Itraconazol (nombre comercial: Sporanox cápsulas de 100 mg), que se expuso a las mismas condiciones de ensayo y fue útil como la referencia.
La prueba de disolución comparativa se realizó en un método de disolución en dos fases usando el método de HPLC con detección UV (302 nm) con las siguientes condiciones de operación: Kromasil 100-5C18 - 250 x 4,6 mm; 30 °C temperatura; 1 ml/min de velocidad de flujo; 10 pl de volumen de inyección. Para simular el ambiente de solución más esperado la prueba de disolución se llevó a cabo al pH fisiológicamente más relevante de 1,2 (tampón HCl) y 7,2 (tampón fosfato USP). El primer periodo comenzando a los 5 min hasta los 90 min representa la medida realizada a pH 1,2, y el segundo periodo comenzando a los 95 min hasta los 150 min representa las medidas realizadas a pH 7,2; el pH se verificó durante cada periodo.
Los resultados de disolución para Vemurafenib se presentan en la Figura 17. En general los dos polvos secados por pulverización diferentes tienen perfiles de disolución muy similares. Los cuadrados representan los resultados para la muestra 1 (10 % de Vemurafenib y 90 % de BSA); los triángulos para la muestra 2 (20 % de Vemurafenib y 80 % de BSA); y los diamantes representan la muestra de referencia Zelboraf. Los perfiles de disolución indican un comportamiento superior de disolución a pH 1,2 y 7,2, en comparación con la muestra de referencia (ref. Zelboraf).
Los resultados de disolución para Itraconazol se presentan en la Figura 18. Los cuadrados representan los resultados de la Muestra 1 (30 % de Itraconazol y 70 % de BSA); los triángulos de la Muestra 2 (40 % de Itraconazol y 60 % de BSA); y los diamantes representan la muestra de referencia Sporanox. Similar a Vemurafenib, los perfiles de disolución indican un comportamiento superior de disolución a pH 1,2 y 7,2, en comparación con la muestra de referencia (ref. Sporanox).
Ejemplo 12: Mejora de la humectabilidad de formulaciones secadas por pulverización
Cuando se realizan los Ejemplos 10 y 11 se observó que determinados API tienen una humectabilidad pobre, tal como Itraconazol, que requiere un nivel alto de agitación (por ejemplo, agitación) para alcanzar un 100% de disolución cuando se usa ácido fórmico como disolvente para procesar dispersiones sólidas (amorfo). El agregado de un vehículo hidrófilo a la formulación resolvió este problema.
Para determinar la cantidad óptima se secaron por pulverización diferentes formulaciones usando ácido fórmico como disolvente. Se seleccionó p Eg 10K para usarlo como vehículo hidrófilo, se seleccionó BSA como excipiente, e Itraconazol como el API modelo. Se pesaron aproximadamente 5 ml de ácido fórmico para cada solución junto con un grado variable de PEG 10K para formar un total de 8 muestras. La Muestra 1 contenía 80% de BSA y 20% de Itraconazol; la Muestra 2 contenía 70 % de BSA, 20 % de Itraconazol y 10 % de PEG 10K; la Muestra 3 contenía 60 % de BSA, 20 % de Itraconazol y 20 % de PEG 10K; la Muestra 4 contenía 50 % de BSA, 20 % de Itraconazol y 30 % de PEG 10K; la Muestra 5 contenía 60 % de BSA, 30 % de Itraconazol y 10 % de PEG 10K; la Muestra 6 contenía 50 % de BSA, 30 % de Itraconazol y 20 % de PEG 10K; la Muestra 7 contenía 40 % de BSA, 30 % de Itraconazol y 30 % de PEG 10K; y la Muestra 8 contenía 40 % de BSA, 40 % de Itraconazol y 20 % de PEG 10K.
En la Figura 19 se muestra un gráfico de un perfil de disolución que muestra la disolución promedio (%) de las formulaciones listadas sin ninguna agitación ni mezclado en función del tiempo de disolución (min). Se midió la disolución promedio (%) a los 15 min y a los 120 min y se presenta además como diagramas de bloques en la Figura 20 para facilitar la comparación.
Como una conclusión general el agregado de un vehículo hidrófilo mejora mucho la humectabilidad de las formulaciones secadas por pulverización. La sustitución de mucha BSA por HC sin embargo empieza a comprometer los niveles que pueden obtenerse de supersaturación.
Ejemplo 13: Propiedades estructurales de formulaciones (secadas por congelación) que comprenden un excipiente basado en gelatina.
El desarrollo de dispersiones sólidas amorfas para un API con gelatina como excipiente se ensayó mediante la producción de muestras por secado por congelación con diferentes parámetros de producción. Se seleccionaron diez API con baja solubilidad del grupo de API Clase II para servir como API modelo; es decir Carbamazepina, Cinarizina, Darunavir (etanolato), Diazepam, Fenofibrato, Griseofulvina, Indometacina, Cetoconazol, Naproxeno y Nifedipina. Los excipientes basados en proteínas se basaron todos en gelatina extraída de piel porcina (Bloom = 50 g); todas producidas por Rousselot®.
Se produjeron diferentes dispersiones sólidas usando secado por congelación. Para cada API modelo se creó un conjunto de seis muestras, es decir la Muestra 1 (ref: pura), la cual contenía una muestra de API pura que sirvió como referencia, y después cinco formulaciones que comprenden el API y gelatina: la Muestra 2 contenía 40 % de API y 60 % de gelatina (ref: media 40 %); la Muestra 3 que contenía 30 % de API y 70 % de gelatina (ref: media 30 %); la Muestra 4 que contenía 20 % de API y 80 % de gelatina (ref: media 20 %); la Muestra 5 que contenía 10 % de API y 90 % de gelatina (ref: media 10 %); y la Muestra 6 que contenía 5 % de API y 90 % de gelatina (ref: media 5 %).
Las soluciones se prepararon usando dimetilsulfóxido (DMSO) como disolvente. Para cada uno de los API (véase también la Figura 1 y el Ejemplo 1), se prepararon dispersiones sólidas amorfas de diferentes cargas de fármaco (5 %, 10 %, 20 %, 30 % y 40 % - calculado como (masaAPI/masagelatina50PS)*100). Para lograr esto, se disolvieron diferentes proporciones de ApI respecto a gelatina 50PS en DMSO para todos los API. Se usó 1 ml de DMSO por cada 100 mg de gelatina 50PS presente, excepto para Cinarizina 10 % (2 ml), 20 % (3 ml), 30 % (4 ml), 40 % (4 ml), Itraconazol 10 % (2 ml), 20 % (3 ml), 30 % (4 ml), 40 % (4 ml) y Cetoconazol 20 % (2 ml), 30 % (2 ml) y 40 % (2 ml). Para estos API particulares se requirió más DMSO para mejorar la solubilidad.
A continuación, se usó el secado por congelación para producir dispersiones sólidas (amorfas). Cada una de las soluciones se congeló inicialmente a -26 °C en recipientes plásticos cerrados, maximizando las áreas de superficie de las soluciones, y posteriormente se mantuvieron a una temperatura de aproximadamente -26 °C durante al menos 24 h en un congelador. Durante este procedimiento los compuestos sensibles a la luz tales como cinarizina, cetoconazol y nifedipina se protegieron de la luz usando papel de aluminio. En una etapa posterior, cada muestra congelada se transfirió (se mantuvo en hielo) a un secador por congelamiento ALPHA 1-4 lSc , CHRIST obtenido de Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH (Osterode am Harz, Alemania). Entonces, los recipientes plásticos se abrieron, se cubrieron con parafilm autoperforado (aguja) y se colocaron en estantes de secado por congelamiento. Después se cerró el secador por congelación y se mantuvieron las siguientes condiciones de operación durante siete días consecutivos: -85 °C a 0,8 Pa (0,008 mbar). Después de siete días, se extrajeron las formulaciones del sacador por congelación y se prepararon para el análisis experimental.
Una vez retiradas, se evaluaron las propiedades estructurales de las formulaciones con el uso de XRD usando los mismos parámetros descritos para el ejemplo 5.
Se seleccionaron dos resultados ilustrativos y se presentan en la Figura 21 y en la Figura 22, las cuales muestran un gráfico de patrones de XRD de las formulaciones que comprenden Indometacina y Darunavir (etanolato), respectivamente. Para la Figura 21 en particular, la línea inferior representa la muestra 1 (Indometacina pura) y sirve como referencia, luego, desde el fondo hacia arriba, las siguientes líneas representan la muestra 6 (media 5 %), la muestra 5 (media 10 %), la muestra 4 (media 20 %), la muestra 3 (media 30 %) y la muestra 2 (media 40 %), respectivamente, de manera similar para la Figura 22, la línea inferior representa la muestra 1 (Darunavir puro), después, desde el fondo hacia arriba, las siguientes líneas representan la muestra 6 (media 5 %), la muestra 5 (media 10 %), la muestra 4 (media 20 %), la muestra 2 (media 40 %) y la muestra 3 (media 30 %), respectivamente. Los ocho API modelo restantes también se evaluaron y mostraron resultados similares.
Se reveló que todas las formulaciones que comprenden un API junto con gelatina como excipiente basado en proteínas son sustancial a completamente amorfas, a diferencia de la muestra de referencia que comprende solamente el API (cfr. 4), que presenta numerosas trazas de cristalinidad.
Por lo tanto en conclusión se revela que los excipientes basados en proteínas de hecho tienen la capacidad de promover adicionalmente el estado amorfo en combinación con un API. También se revela que el secado por congelación es un método adecuado para producir dispersiones sólidas amorfas para el primero, y que el DMSO es un disolvente particularmente bien adecuado para el secado por congelación.
Ejemplo 14: Perfiles de disolución de formulaciones (secadas por congelación) que comprenden un excipiente en base a gelatina.
Se seleccionaron diferentes API con baja solubilidad del grupo de API de clase II para evaluar los efectos de gelatina como un excipiente basado en proteínas para evaluar la solubilidad. Las diez muestras producidas de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 13 se seleccionaron para ensayo adicional; es decir, Carbamazepina, Cinarizina, Darunavir (etanolato), Diazepam, Fenofibrato, Griseofulvina, Indometacina, Cetoconazol, Naproxeno y Nifedipina. Los excipientes basado en proteínas se basaron todos en gelatina extraída de piel porcina (Bloom = 50 g); todas producidas por Rousselot®.
La disolución se ensayó en agua bidestilada ajustada a pH 7,0. Los resultados de la prueba de disolución para cada formulación se encuentran presentados en las Figuras 23-32; en particular Carbamazepina (Figura 23); Cinarizina (Figura 24); Darunavir (Figura 25); Diazepam (Figura 26), Fenofibrato (Figura 27); Griseofulvina (Figura 28); Indometacina (Figura 29); Cetoconazol (Figura 30); Naproxeno (Figura 1) y Nifedipina (Figura 32).
Los resultados muestran una disolución de mejorada a muy mejorada para todas las formulaciones cuando se secaron por congelación en comparación con la forma pura (polvo) del API. Como una conclusión general, los resultados revelan que los excipientes basado en proteínas de hecho son capaces de mejorar la solubilidad de API de Clase II, que además puede ayudar a mantener un estado de supersaturación durante un periodo de tiempo prolongado. Más aún, cuando se tiene en cuenta que para un API de Clase II se ha documentado científicamente una correlación directa entre solvatación (in vitro) y biodisponibilidad (in vivo), se espera que los efectos potenciadores de solubilidad del excipiente probablemente también provean efectos mejoradores de la biodisponibilidad a los API de Clase II. Más aún, en el caso que el excipiente proteico esté elaborado de gelatina, los beneficios añadidos pueden generar concentraciones altas de API en medio fisiológico para obtener un rendimiento clínico eficaz de las formulaciones inyectables de fármacos BCS de clase II o IV. De hecho, debido a que dicha formulación está comprendida solamente por excipiente proteico no alergénico y API, se evitan tensioactivos y otros excipientes potencialmente alérgicos y/o tóxicos generando un producto más seguro con reducción del potencial alérgico y de otros efectos secundarios.
Ejemplo 15: Perfiles de disolución de formulaciones (secadas por congelación) que comprenden un excipiente basado en BSA.
El desarrollo de dispersiones sólidas amorfas para un API con BSA como excipiente se evaluó mediante la producción de muestras por secado por congelación. El Itraconazol sirvió como el API modelo.
Se preparó una formulación que comprende el API y BSA que contenía 20 % de API y 80 % de BSA usando dimetilsulfóxido (DMSO) como disolvente. Después se secó por congelación la solución para producir una dispersión sólida. Para el aparato de secado por congelación, se aplicaron condiciones idénticas a las explicadas para el ejemplo 13. Después de la etapa de secado, se evaluaron nuevamente las propiedades estructurales de la formulación con el uso de XRD usando los mismos parámetros descritos para el ejemplo 5. Se revela que el secado por congelación es un método adecuado para producir dispersiones sólidas amorfas que comprenden Itraconazol y b Sa .
Los resultados del ensayo de solubilidad para la dispersión sólida de Itraconazol:BSA secada por congelamiento se muestran en la Figura 33. La disolución se ensayó nuevamente en dos pH del medio: el primer periodo comenzando desde 0 min hasta 90 min representa la medida realizada a un pH de 1,5, y el segundo periodo comenzando desde 90 min en adelante representa las medidas realizadas a un pH de 6,8; se verificó el pH durante cada periodo (la transición del pH está indicada por la línea discontinua).
Los resultados muestran una disolución muy mejorada para Itraconazol en la dispersión sólida secada por congelamiento en comparación con la forma polvo del API.
Como conclusión general, los resultados revelan que los excipientes basados en proteínas tienen de hecho la capacidad de mejorar la solubilidad de los API de Clase II API en un ambiente gastrointestinal, que además puede ayudar a mantener un estado de supersaturación durante un periodo prolongado de tiempo.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación que comprende:
un excipiente basado en proteínas que se obtiene de una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud; y
un principio farmacéutico activo (API) de clase II o de clase IV de acuerdo con el sistema de clasificación de biofármacos;
caracterizado por que dicho excipiente basado en proteínas y dicho API forman una dispersión sólida completamente homogénea y amorfa, cuya dispersión no contiene trazas de heterogeneidad ni trazas de cristalinidad según se verifica por difracción en polvo de rayos X (XRD) y/o calorimetría diferencial de barrido (DSC); y
en donde la relación en masa (p/p) de API a excipiente está entre al menos el 5 % de API y como mucho el 95 % de excipiente (5/95) a como mucho el 40 % de API y al menos el 60 % de excipiente (40/60); en donde el 100 % se define como la masa total del API y el excipiente.
2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el excipiente basado en proteínas está sustancialmente no desnaturalizado, con preferencia completamente no desnaturalizado; y/o retiene al menos parte de su actividad biológica, con preferencia sustancialmente retiene su actividad biológica; más preferentemente retiene casi completamente su actividad biológica, más preferentemente retiene completamente su actividad biológica.
3. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 o 2, en donde al menos una proteína de la composición proteica o un hidrolizado de la misma se selecciona de proteína de soja, proteína de guisante, proteínas sanguíneas, inmunoglobulinas, proteínas de la leche, gelatina, queratina, maíz, trigo, cáñamo, centeno, avena, cacahuete, cebada, caseína, albúmina, proteína de suero (lactoalbúmina), Aislado de Proteína de Suero Hidrolizada (HWPI), colágeno hidrolizado, proteínas plasmáticas, albúmina sérica, albúmina sérica bovina (BSA), albúmina sérica humana (HSA), albúmina de huevo, albúmina de pescado, elastina, colágeno, proteínas recombinantes, proteínas artificiales, versiones recombinantes de andamios de unión de origen natural, andamios de unión artificiales, y/o una combinación de las mismas; preferentemente HSA, BSA, gelatina y/o una combinación de las mismas.
4. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3, en donde el API exhibe una baja solubilidad, nivel de disolución, estado de supersaturación y/o biodisponibilidad; preferentemente en donde el API se clasifica como de solubilidad baja o no soluble, de permeabilidad baja o no permeable y/o de disolución lenta de acuerdo con el sistema de clasificación de biofármacos.
5. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 4, en donde el API se selecciona de la siguiente lista: Flubendazol, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, Ibuprofeno, Indometacina, Glibenclamida, Bicalutamida, Ezetimibe, Aceclofenaco, Cetoconazol, Oxfendazol, Ritonavir, Fenofibrato, Cinarizina, Darunavir, Diazepam, Undecanoato de Testosterona, o Naproxeno.
6. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 5, en donde dicho API es Flubendazol y en donde dicho excipiente basado en proteínas que se obtiene de una composición proteica o un hidrolizado de la misma es albúmina sérica (HSA, BSA) y/o gelatina.
7. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 6, en donde la proporción en masa (p/p) de API a excipiente es de entre al menos el 5 % de API y como máximo el 95 % de excipiente (5/95) a como máximo el 30 % de API y al menos el 70 % de excipiente (30/70); más preferentemente es de entre al menos el 5 % de API y como máximo el 95 % de excipiente (5/95) a como máximo el 20 % de API y al menos el 80 % de excipiente (20/80); lo más preferentemente está entre al menos el 10 % de API y como máximo el 90 % de excipiente (10/90) a como máximo el 20 % de API y al menos el 80 % de excipiente (20/80).
8. Un método para producir una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo el método al menos las etapas de:
- preparar un API a través de las etapas de
(a) disolver el API de clase II o de clase IV usando un disolvente para obtener una solución; y,
(b) secar la solución de la etapa (a) para obtener dicho API; y
- preparar un excipiente basado en proteínas a través de las etapas de
(i) disolver una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud usando un disolvente para obtener una solución; y
(ii) secar la solución de la etapa (i) para obtener dicho excipiente basado en proteínas;
en donde el API y el excipiente basado en proteínas se disuelven juntos en el mismo disolvente, o se disuelven por separado en el mismo disolvente o en un disolvente diferente y posteriormente se secan juntos, formando de esta manera dicha formulación farmacéutica;
caracterizado por que el disolvente para preparar el API y el excipiente basado en proteínas es un ácido orgánico elegido de ácido fórmico, ácido trifluoroacético y/o ácido acético y/o es un compuesto de organoazufre elegido de dimetilsulfóxido (DMSO); o es una mezcla de dichos ácidos orgánicos y/o dicho compuesto de organoazufre; o es una mezcla disolvente que comprende uno o más de dichos ácidos orgánicos y/o dicho compuesto de organoazufre y al menos un disolvente distinto (tradicional), preferentemente elegido de alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol), acetona, DCM, THF, cloruro de metileno, metil etil cetona, acetonitrilo, compuesto de organoazufre, DMSO, polietilenglicoles.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el disolvente es una mezcla de disolventes, preferentemente una mezcla de disolventes binaria, ternaria o cuaternaria, que comprende al menos el 5 % de ácido acético y/o ácido fórmico a como máximo el 90 % de ácido acético y/o ácido fórmico (v/v); preferentemente del 10 % al 90 % de ácido acético y/o ácido fórmico; más preferentemente del 15% al 90% de ácido acético y/o ácido fórmico; lo más preferentemente del 20 % al 90 % de ácido acético y/o ácido fórmico.
10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, en donde el disolvente es una mezcla de disolventes, preferentemente una mezcla de disolventes binaria, ternaria o cuaternaria, que comprende DMSO en una cantidad de al menos el 5% a como máximo el 90% (v/v); preferentemente del 10% al 90% de DMSO; preferentemente del 10 % al 90 % de DMSO; más preferentemente del 15 % al 90 % de DMSO; más preferentemente del 20 % al 90 % de DMSO.
11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el secado se lleva a cabo mediante secado por pulverización, secado por congelación, secado al vacío, secado rápido, secado con paletas, secado con aire, secado por condensación y/o una combinación de los mismos; preferentemente mediante secado por pulverización y/o secado por congelación; más preferentemente en donde el disolvente comprende un ácido orgánico y el secado es secado por pulverización y/o en donde el disolvente comprende un compuesto de organoazufre y el secado es secado por congelación.
12. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 8 a 11, en donde el API exhibe una baja solubilidad, velocidad de disolución y/o biodisponibilidad; preferentemente el API se clasifica como de solubilidad baja o no soluble, de permeabilidad baja o no permeable, y/o de disolución lenta de acuerdo con el sistema de clasificación de biofármacos.
13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 8 a 12, en donde el API se selecciona de la siguiente lista: Flubendazol, Carbamazepina, Griseofulvina, Fenitoína, Nifedipina, Verapamil, Azitromicina, Nitrofurantoína, Ácido iopanoico, Itraconazol, Ibuprofeno, Indometacina, Glibenclamida, Bicalutamida, Ezetimibe, Aceclofenaco, Cetoconazol, Oxfendazol, Ritonavir, Saquinavir, Fenofibrato, Cinarizina, Darunavir, Diazepam, Bifonazol, Undecanoato de Testosterona o Naproxeno; preferentemente Flubendazol, Ibuprofeno, Indometacina, Ritonavir, Naproxeno, Fenitoína, Nifedipina, Vemurafenib, Griseofulvina, Itraconazol o Verapamil; más preferentemente Flubendazol.
14. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 8 a 13, en donde al menos una proteína de la composición proteica o un hidrolizado de la misma se selecciona de proteína de soja, proteína de guisante, proteínas sanguíneas, inmunoglobulinas, proteínas de la leche, gelatina, queratina, maíz, trigo, cáñamo, centeno, avena, cacahuete, cebada, caseína, albúmina, proteína de suero (lactoalbúmina), Aislado de Proteína de Suero Hidrolizada (HWPI), colágeno hidrolizado, proteínas plasmáticas, albúmina sérica, albúmina sérica bovina (BSA), albúmina sérica humana (HSA), albúmina de huevo, albúmina de pescado, elastina, colágeno, proteínas recombinantes o artificiales, versiones recombinantes de unidades de unión naturales o artificiales y/o una combinación de las mismas; preferentemente HSA, BSA, gelatina y/o una combinación de las mismas.
15. Un uso de una composición proteica o un hidrolizado de la misma que comprende proteínas, como monómero, de al menos 50 aminoácidos de longitud como un excipiente basado en proteínas en una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, preferentemente en donde el excipiente basado en proteínas está sustancialmente no desnaturalizado, con mayor preferencia completamente no desnaturalizado; y/o retiene al menos parte de su actividad biológica, con preferencia sustancialmente retiene su actividad biológica; más preferentemente retiene casi completamente su actividad biológica, lo más preferentemente retiene completamente su actividad biológica.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde al menos una proteína de la composición proteica o un hidrolizado de la misma se selecciona de proteína de soja, proteína de guisante, proteínas sanguíneas, inmunoglobulinas, proteínas de la leche, gelatina, queratina, maíz, trigo, cáñamo, centeno, avena, cacahuete, cebada, caseína, albúmina, proteína de suero (lactoalbúmina), Aislado de Proteína de Suero Hidrolizada (HWPI), colágeno hidrolizado, proteínas plasmáticas, albúmina sérica, albúmina sérica bovina (BSA), albúmina sérica humana (HSA), albúmina de huevo, albúmina de pescado, elastina, colágeno, proteínas recombinantes o artificiales, versiones recombinantes de unidades de unión naturales o artificiales y/o una combinación de las mismas; preferentemente HSA, BSA, gelatina y/o una combinación de las mismas.
17. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como medicamento.
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