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ES2911678T3 - Forma cristalina de un compuesto de quinolina sustituida y composiciones farmacéuticas de la misma - Google Patents

Forma cristalina de un compuesto de quinolina sustituida y composiciones farmacéuticas de la misma Download PDF

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ES2911678T3
ES2911678T3 ES16865176T ES16865176T ES2911678T3 ES 2911678 T3 ES2911678 T3 ES 2911678T3 ES 16865176 T ES16865176 T ES 16865176T ES 16865176 T ES16865176 T ES 16865176T ES 2911678 T3 ES2911678 T3 ES 2911678T3
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Mingming Sun
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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Abstract

Forma cristalina de un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que la forma cristalina es la forma A que tiene: a) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en cuanto a 2q, a aproximadamente 8,29º, aproximadamente 9,53º, aproximadamente 11,11º, aproximadamente 16,99º, aproximadamente 18,75º y aproximadamente 23,66º; o b) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en cuanto a 2q, a 8,29º ± 0,2º, 9,53º ± 0,2º, 11,11º ± 0,2º, 16,99º ± 0,2º, 18,75º ± 0,2º y 23,66º ± 0,2º; o c) parámetros de celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes: (i) dimensiones de celda unitaria: a = 8,7430 Å, b = 12,8275 Å, c = 16,1281 Å, a = 96,689º, b = 95,737º, g = 99,649º; (ii) grupo espacial: P-1; (iii) volumen: 1757,82 Å3; (iv) Z: 2; y (v) densidad calculada: 1,377 g/cm3.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma cristalina de un compuesto de quinolina sustituida y composiciones farmacéuticas de la misma
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una forma cristalina de p-toluenosulfonato de A/-(3-fluoro-4-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)quinolin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-carboxamida, y a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina del mismo. Esta invención también se refiere a una forma cristalina de este tipo para su uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente en humanos.
Antecedentes de la invención
Tradicionalmente, las mejoras drásticas en el tratamiento del cáncer se asocian con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de nuevos mecanismos. Un mecanismo que se ha aprovechado en el tratamiento contra el cáncer es la modulación de la actividad proteína cinasa, debido a que la transducción de señales a través de la activación de proteína cinasas es responsable de muchas de las características de las células tumorales. La transducción de señales de proteína cinasas es de particular relevancia en, por ejemplo, cánceres de tiroides, estómago, riñón, cerebro, cabeza y cuello, pulmón, mama, próstata y colorrectal, así como en el crecimiento y la proliferación de células tumorales en el cerebro, entre muchos otros cánceres sólidos y neoplasias hemáticas.
Las proteína cinasas pueden categorizarse como de tipo receptoras o de tipo no receptoras. Las proteína cinasas de tipo receptoras comprenden generalmente receptores transmembrana con diversas actividades biológicas. Para un análisis detallado de las proteína cinasas de tipo receptoras, véase “Structural biology of protein tyrosine kinases”, Cell. Mol. Life Sci., 2006 (63), 2608-2625. Puesto que las cinasas y sus ligandos desempeñan papeles críticos en diversas actividades celulares, la desregulación de la actividad proteína cinasa puede conducir a propiedades celulares alteradas, tales como crecimiento celular incontrolado asociado con el cáncer. Por tanto, las proteína cinasas son dianas atractivas para el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña. Las dianas particularmente atractivas para la modulación de moléculas pequeñas con respecto a la actividad antiangiogénica y antiproliferativa incluyen tirosina cinasas receptoras tales como VEGFR, Flt3, c-Met, Axl y Mer, entre muchas otras.
La angiogénesis, la formación de nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos preexistentes, es un proceso necesario para el desarrollo de los órganos durante la embriogénesis y es crítico para el ciclo reproductivo femenino, la inflamación y la cicatrización de heridas en los adultos. Se conocen determinadas enfermedades que se asocian con la angiogénesis desregulada, por ejemplo, neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular asociada a la edad, fibrosis, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriesclerosis, enfermedad inflamatoria tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide), u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónico, ateroesclerosis arterial o posterior a un trasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo, los denominados tumores sólidos y neoplasias hematológicas (tales como leucemias). En particular, los tumores sólidos dependen de la angiogénesis para crecer más allá de un determinado tamaño crítico mediante la inducción del brote de nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos preexistentes para garantizar su nutrición, el suministro de oxígeno y la eliminación de residuos. Además, la angiogénesis también fomenta la metástasis de células tumorales a otros sitios.
El crecimiento y la maduración de nuevos vasos son procesos altamente complejos y coordinados, que requieren la estimulación por parte de varios factores de crecimiento. La señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) representa a menudo una etapa crítica que limita la velocidad en la angiogénesis fisiológica y patológica. El VEGF se une a y activa la tirosina cinasa receptora, VEGFR. Se han identificado tres isoformas de VEGFR en humanos: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) y VEGFR-3 (Flt-4).. VEGFR-2 media en la mayoría de las respuestas celulares a VEGF, en particular sus efectos mitogénicos y angiogénicos. Se cree que VEGFR-1 modula la señalización de VEGFR-2 o actúa como receptor simulado/señuelo para secuestrar el VEGF lejos de VEGFR-2 (Stuttfeld E, Ballmer-Hofer K (2009). “Structure and function of VEGF receptors”. IUBMB Life 61 (9): 915-22).
Puesto que VEGFR-2 es el principal mediador de la supervivencia y la mitogénesis de células endoteliales (EC) vasculares, así como de la angiogénesis y la permeabilidad microvascular, se espera que la inhibición directa de la actividad cinasa de VEGFR-2 dará como resultado la reducción de la angiogénesis y la supresión del crecimiento tumoral. Además, la inhibición de VEGFR-2 que selecciona como diana las células endoteliales huésped genéticamente más estables, en vez de los tejidos tumorales lábiles, puede disminuir la oportunidad de desarrollo de resistencia. Se ha observado que varios agentes que seleccionan como diana la señalización de VEGFR, administrados o bien como agentes individuales o bien en combinación con quimioterapia, son beneficiosos para pacientes con neoplasias malignas en estadio avanzado (“VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti-tumor activity”. Nature Reviews Cancer, 2008, 8, 579; “Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development”. Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 734; “Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery?” Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 273).
FLT3 (Flt3, tirosina cinasa 3 relacionada con FMS), también conocida como FLK-2 (cinasa hepática fetal 2) y STK-1 (cinasa de células madre humanas 1), pertenece a un miembro de la familia de tirosina cinasas receptoras de clase III (RTK-III) que incluye KIT, PDGFR, FMS y FLT1 (Stirewalt DL, et al., Nat. Rev. Cancer, 2003, 3:650-665). FLT3 se ha implicado en trastornos hematopoyéticos que son trastornos premalignos que incluyen trastornos mieloproliferativos tales como trombocitemia, trombocitosis esencial (ET), mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica (IMF) y policitemia vera (PV), síndromes mielodisplásicos premalignos. Las neoplasias hemáticas incluyen leucemias, linfomas (linfoma no Hodgkin), enfermedad de Hodgkin (también denominada linfoma de Hodgkin) y mieloma, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia neutrófila crónica (LNC) (Matthew C. Stubbs y Scott A. Armstrong, “FLT3 as a Therapeutic Target in Childhood Acute Leukemia”. Current Drug Targets, 2007, 8, 703-714).
FLT3 se sobreexpresa en los niveles en el 70-100% de los casos de leucemias mielógenas agudas (LMA) y en un alto porcentaje de casos de leucemia linfocítica aguda (LLA) de células T (Griffin JD, et al., Haematol J. 2004, 5: 188-190). También se sobreexpresa en un subconjunto más pequeño de leucemia mielógena crónica (LMC) en crisis hemoblástica. Los estudios han mostrado que las células leucémicas de LLA y LMA de linaje B expresan conjuntamente con frecuencia FL, establecen bucles de señalización autocrina o paracrina que dan como resultado la activación constitutiva de FLT3 (Zheng R, et. al., Blood., 2004, 103: 267-274). Un alto nivel del ligando de FLT3 se halla en el suero de pacientes con histiocitosis de células de Langerhans y lupus eritematoso sistémico, que implica además la señalización de FLT3 en la desregulación de progenitores de células dendríticas en esas enfermedades autoinmunitarias (Rolland et al., J. Immunol., 2005, 174:3067-3071; Engen et al., “Targeted Therapy of FLT3 in Treatment of AML - Current Status and Future Directions”. J. Clin. Med., 2014, 3, 1466-1489).
c-Met, también denominada receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR), se expresa de manera predominante en células epiteliales, pero también se ha identificado en células endoteliales, mioblastos, células hematopoyéticas y motoneuronas. El ligando natural para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), también conocido como factor disperso (SF). Tanto en embriones como en adultos, la c-Met activada fomenta un programa morfogenético, conocido como crecimiento invasivo, que induce la diseminación celular, la alteración de los contactos intercelulares y la migración de células hacia sus alrededores. (“From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes”. Oncogene, 2007, 26, 1276; “Met Receptor Tyrosine Kinase as a Therapeutic Anticancer Target”. Cancer Letter, 2009, 280, 1-14).
Una amplia variedad de neoplasias malignas humanas presenta estimulación, sobreexpresión o mutación de c-Met sostenidas, incluyendo los carcinomas de mama, hígado, pulmón, ovario, riñón, tiroides, colon, renal, glioblastomas y de próstata, etc. c-Met también está implicada en la ateroesclerosis y en la fibrosis de órganos tal como la fibrosis de pulmón. El crecimiento invasivo de determinadas células cancerosas se potencia de manera drástica mediante interacciones tumor-estroma que implican la ruta de HGF/c-Met. Por tanto, las pruebas extensas de que la señalización de c-Met está implicada en la progresión y la diseminación de varios cánceres han generado un considerable interés en c-Met como dianas principales en el desarrollo de fármacos contra el cáncer (“Molecular cancer therapy: can our expectation be MET”. Euro. J. Cancer, 2008, 44, 641-651; “Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cancer”. Clin. Cancer Res., 2006, 12, 3657). Los agentes que seleccionan como diana la ruta de señalización de c-Met están actualmente bajo investigación clínica (“Novel Therapeutic Inhibitors of the c-Met Signaling Pathway in Cancer”. Clinical Cancer Research, 2009, 15, 2207; “Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience”. Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 504).
La familia de TYRO3, AXL (también conocida como UFO) y MERTK (también conocida como Mer) (TAM) de tirosinas cinasas receptoras (RTK) fue una de las últimas en desarrollarse. Los miembros de esta familia tienen una estructura del dominio general similar y están muy relacionados por una secuencia conservada KWIAIES única en su dominio cinasa. Las RTK de TAM se expresan o sobreexpresan de manera ectópica en una amplia variedad de cánceres humanos en los que proporcionan a las células tumorales una ventaja de supervivencia. En modelos experimentales, Axl y MerTK pueden ser oncogénicos. Aunque MerTK y Axl pueden activar rutas proliferativas convencionales (ERK, AKT y miembros de la familia de transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT)), su producción fomenta generalmente la supervivencia en vez de la proliferación. Estas cinasas son posiblemente dianas antineoplásicas duales, en primer lugar, en células tumorales que han desarrollado una adición no oncogénica a las señales de supervivencia de RTK de TAM y, en segundo lugar, en el microambiente en el que la inhibición de MerTK y Axl puede invertir la supresión inmunitaria innata (“The TAM family: phosphatidylserine-sensing receptor tyrosine kinases gone awry in cancer”. Nature Review Cancer, 2014, 14, 769).
Recientemente, un estudio mostró que Mer y Axl se sobreexpresan y activan con frecuencia en muchas líneas celulares tumorales, tales como en diversas líneas celulares de NSCLC. La activación de Mer o Axl dependiente de ligando estimuló las rutas de señalización de MAPK, AKT y FAK, lo que indica papeles para estas RTK en múltiples procesos oncogénicos. La expresión y activación anómalas de la atenuación génica de Axl también mejoró la sensibilidad in vitro de NSCLC a agentes quimioterápicos fomentando la apoptosis. Cuando se comparan los efectos de la atenuación génica de Mer y Axl, la inhibición de Mer mostró un bloqueo más completo del crecimiento tumoral mientras que la atenuación génica de Axl mejoró de manera más robusta la quimiosensibilidad. Por tanto, la inhibición de Axl, Mer o ambos es posiblemente una estrategia terapéutica para seleccionar como diana células cancerosas (Rachel et al., “Mer or Axl Receptor Tyrosine Kinase inhibition promotes apoptosis, blocks growth, and enhances chemosensitivity of human non-small cell lung cancer” Oncogene, 2013, 32(29), 3420-3431).
Por consiguiente, los compuestos de molécula pequeña que inhiben, regulan y/o modulan especialmente la transducción de señales de cinasas, incluyendo particularmente VEGFR, Flt3, c-Met, Axl y Mer tal como se describió anteriormente, son deseables como medio para tratar o prevenir estados patológicos asociados con la angiogénesis y la proliferación celular anómalas. Una de tales moléculas pequeñas es W-(3-fluoro-4-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)quinolin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-carboxamida, que tiene la estructura química tal como se muestra a continuación:
Figure imgf000004_0001
El documento WO 2012118632 A1 describe la síntesis de W-(3-fluoro-4-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)quinolin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (ejemplo 1), las sales de la misma, tales como el clorhidrato (ejemplo 5), el maleato (ejemplo 6), el p-toluenosulfonato (ejemplo 7) y el bencenosulfonato (ejemplo 8), y también divulga la actividad terapéutica de estas moléculas y sales de las mismas en la inhibición, regulación y modulación de la transducción de señales de proteína cinasas.
Diferentes sales y formas en estado sólido de un principio activo farmacéutico pueden presentar propiedades diferentes. Tales variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas en estado sólido pueden proporcionar una base para mejorar la formulación, por ejemplo, facilitando mejores características de procesamiento o manipulación, mejorando el perfil de disolución, la estabilidad (polimorfo, así como estabilidad química) y la vida útil. Estas variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas en estado sólido también pueden proporcionar mejoras a la forma de dosificación final, por ejemplo, si sirven para mejorar la biodisponibilidad. Diferentes sales y formas en estado sólido de un principio activo farmacéutico también pueden dar lugar a una variedad de polimorfos o formas cristalinas, que a su vez pueden proporcionar oportunidades adicionales para evaluar las variaciones en las propiedades y características de un principio activo farmacéutico sólido.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una forma cristalina de p-toluenosulfonato de W-(3-fluoro-4-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)quinolin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1 H-pirazol-4-carboxamida y nuevas composiciones farmacéuticas que contiene la forma cristalina del mismo tal como se reivindica. La invención también abarca la forma cristalina y las composiciones terapéuticas que contienen la forma cristalina para usos terapéuticos. Las técnicas usadas para caracterizar la forma cristalina se describen en los ejemplos en el presente documento. Estas técnicas, solas o en combinación, pueden usarse para caracterizar la forma cristalina. La forma cristalina también puede ilustrarse por referencia a las figuras divulgadas en el presente documento.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento una forma cristalina del compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000004_0002
en la que la forma cristalina es una forma A que tiene:
a) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en cuanto a 20, a aproximadamente 8,29°, aproximadamente 9,53°, aproximadamente 11,11°, aproximadamente 16,99°, aproximadamente 18,75° y aproximadamente 23,66°; o
b) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en cuanto a 20, a 8,29° 0,2°, 9,53° 0,2°, 11,11° 0,2°, 16,99° 0,2°, 18,75° 0,2° y 23,66° 0,2°; o
c) parámetros de celda unitaria iguales o sustancialmente iguales a los siguientes:
(i) dimensiones de celda unitaria: a = 8,7430 A, b = 12,8275 A, c = 16,1281 A, a = 96,689°, p = 95,737°, y = 99,649°; (ii) grupo espacial: P-1;
(iii) volumen: 1757,82 A3;
(iv) Z: 2; y
(v) densidad calculada: 1,377 g/cm3
En otra realización, la forma cristalina A tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en cuanto a 20, a aproximadamente 8,29°, aproximadamente 9,53°, aproximadamente 11,11°, aproximadamente 15,28°, aproximadamente 16,99°, aproximadamente 18,75°, aproximadamente 19,14°, aproximadamente 19,98°, aproximadamente 20,42°, aproximadamente 21,77°, aproximadamente 22,02° y aproximadamente 23,66°; o a 8,29° 0,2°, 9,53° 0,2°, 11,11° 0,2°, 15,28° 0,2°, 16,99° 0,2°, 18,75° 0,2°, 19,14° 0,2°, 19,98° 0,2°, 20,42° 0,2°, 21,77° 0,2°, 22,02° 0,2° y 23,66° 0,2°.
En otra realización, la forma cristalina A tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en cuanto a 20, a aproximadamente 8,29°, aproximadamente 9,53°, aproximadamente 11,11°, aproximadamente 12,67°, aproximadamente 14,04°, aproximadamente 15,28°, aproximadamente 15,82°, aproximadamente 16,99°, aproximadamente 18,75°, aproximadamente 19,14°, aproximadamente 19,98°, aproximadamente 20,42°, aproximadamente 21,77°, aproximadamente 22,02°, aproximadamente 22,45°, aproximadamente 22,65°, aproximadamente 23,66°, aproximadamente 26,85°, aproximadamente 27,94° y aproximadamente 28,34°; o a 8,29° 0,2°, 9,53° 0,2°, 11,11° 0,2°, 12,67° 0,2°, 14,04° 0,2°, 15,28° 0,2°, 15,82° 0,2°, 16,99° 0,2°, 18,75° 0,2°, 19,14° 0,2°, 19,98° 0,2°, 20,42° 0,2°, 21,77° 0,2°, 22,02° 0,2°, 22,45° 0,2°, 22,65° 0,2°, 23,66° 0,2°, 26,85° 0,2°, 27,94° 0,2° y 28,34° 0,2°.
En otra realización, la forma cristalina A tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que es sustancialmente según el mostrado en la figura 2.
En una realización, la forma cristalina A tiene un trazado de calorimetría diferencial de barrido que comprende un máximo en el flujo térmico endotérmico a 219°C 3°C.
En otra realización, la forma cristalina A tiene un trazado de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente según el mostrado en la figura 3.
En una realización, la forma cristalina A tiene una curva de análisis termogravimétrico que comprende una pérdida de peso de aproximadamente el 0,23% cuando se calienta hasta aproximadamente 150°C.
En otra realización, la forma cristalina A tiene una curva de análisis termogravimétrico sustancialmente según la mostrada en la figura 4.
En otra realización, la forma cristalina tiene una pureza de al menos aproximadamente el 60%.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina A.
En una realización, la composición comprende además un excipiente, portador, vehículo farmacéuticamente aceptables o una combinación de los mismos.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende además un agente terapéutico, En realizaciones adicionales, el agente terapéutico es melfalán, ciclofosfamida, ifosfamida, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, dacarbazina, temozolomida, procarbazina, metotrexato, fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, mercaptopurina, fludarabina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, topotecán, irinotecán, etopósido, trabectedina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, daunorubicina, mitoxantrona, bleomicina, mitomicina, ixabepilona, tamoxifeno, flutamida, análogos de gonadorelina, megestrol, prednisona, dexametasona, metilprednisolona, talidomida, interferón alfa, leucovorina, sirólimus, temsirólimus, everólimus, afatinib, alisertib, amuvatinib, apatinib, axitinib, bosutinib, bortezomib, brivanib, cediranib, cabozantinib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, danusertib, dasatinib, dovitinib, erlotinib, foretinib, ganetespib, gefitinib, ibrutinib, icotinib, imatinib, iniparib, lapatinib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, neratinib, nilotinib, niraparib, oprozomib, olaparib, pazopanib, pegaptanib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, radotinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, ruxolitinib, saracatinib, saridegib, sorafenib, sunitinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, vandetanib, veliparib, vemurafenib, vismodegib, volasertib, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab vedotina, catumaxomab, cetuximab, denosumab, gemtuzumab, ipilimumab, nimotuzumab, ofatumumab, panitumumab, ramucirumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, idelalisib, duvelisib, gilteritinib, buparlisib, taselisib, copanlisib, voxtalisib, pilaralisib, sonolisib, perifosina, alectinib, ibrutinib, pertuzumab, nintedanib, cobimetinib, temsirólimus, sirólimus, pixantrona o una combinación de los mismos.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento la forma cristalina A o la composición farmacéutica tal como se define por las reivindicaciones para su uso en un método de prevención, tratamiento o reducción de la gravedad de un trastorno proliferativo en un paciente mediante la administración al paciente de la forma cristalina A o la composición farmacéutica.
En una realización, en la que el trastorno proliferativo es cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de estómago, adenocarcinoma de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de vesícula biliar, cáncer de mama, cáncer de riñón, carcinoma de células renales, cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de piel, melanoma, cáncer de tiroides, osteosarcomas, sarcoma de partes blandas, un cáncer de la cabeza y el cuello, un cáncer del sistema nervioso central, glioma, glioblastomas, cáncer de ovario, cáncer de útero, carcinoma de endometrio, cáncer de próstata, leucemia mielógena aguda o leucemia linfocítica aguda, o una metástasis de los mismos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa un patrón de difracción de rayos X de monocristal de la forma cristalina A del compuesto (I).
La figura 2 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina A del compuesto (I).
La figura 3 representa un termograma de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina A del compuesto (I).
La figura 4 representa una curva de análisis termogravimétrico de la forma cristalina A del compuesto (I).
La figura 5 representa un espectro de 13C-RMN en estado sólido de la forma cristalina A del compuesto (I).
Descripción detallada de la invención
DEFINICIONES Y TERMINOLOGÍA GENERAL
A continuación se hará referencia con detalle a determinadas realizaciones de la invención, de las que se ilustran ejemplos en las estructuras y fórmulas adjuntas. En el caso de que una o más de las publicaciones, patentes y materiales similares citados difieran de o contradigan esta solicitud, incluyendo los términos definidos, el uso de los términos, las técnicas descritas, o similares, rige esta solicitud.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado tal como entiende habitualmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. El término “que comprende” quiere decir de extremos abiertos, incluyendo el componente indicado pero no excluyendo otros elementos.
Tal como se usa en el presente documento, una forma cristalina que es “sustancialmente pura” se refiere a una forma cristalina que está sustancialmente libre de una o más de otras formas cristalinas, es decir, la forma cristalina tiene una pureza de al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 85%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 93%, al menos aproximadamente el 95%, al menos aproximadamente el 98%, al menos aproximadamente el 99%, al menos aproximadamente el 99,5%, al menos aproximadamente el 99,6%, al menos aproximadamente el 99,7%, al menos aproximadamente el 99,8% o al menos aproximadamente el 99,9%; o la forma cristalina tiene menos del 20%, menos del 10%, menos del 5%, menos del 3%, menos del 1%, menos del 0,5%, menos del 0,1% o menos del 0,01% de la una o más de otras formas cristalinas y/o impurezas, basada en el volumen o peso total de la forma cristalina y la una o más de otras formas cristalinas y/o impurezas.
Tal como se usa en el presente documento, un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) o un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que es “sustancialmente igual que el mostrado” en una figura se refiere a un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD), a un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) o a una curva de análisis termogravimétrico (TGA) que tiene al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 99% de los picos mostrados en la figura.
El término “valor de 2 theta” o “20” se refiere a la posición del pico en grados basado en la configuración experimental del experimento de difracción de rayos X y es una unidad de abscisa habitual en los patrones de difracción. La configuración experimental requiere que si una reflexión se difracta cuando el haz entrante forma un ángulo theta (0) con un determinado plano de la red cristalina, el haz reflejado se registra a un ángulo 2 theta (20). Debe entenderse que se pretende que la referencia en el presente documento a valores de 20 específicos para una forma polimórfica específica signifique los valores de 20 (en grados) tal como se miden usando las condiciones experimentales de difracción de rayos X descritas en el presente documento.
El término “patrón de difracción de rayos X de polvo” o “patrón de XRPD” o “patrón de XRD” se refiere al difractograma observado de manera experimental o a los parámetros derivados del mismo. Los patrones de difracción de rayos X de polvo se caracterizan por la posición (abscisa) y las intensidades (ordenada) de los picos. En el área de la difracción de rayos X de polvo (XRD), la altura de pico relativa del patrón de XRD depende de muchos factores relacionados con la preparación de la muestra y las formas geométricas del instrumento, mientras que la posición de los picos es relativamente insensible a los detalles experimentales. Por tanto, en algunas realizaciones, los compuestos cristalinos descritos en el presente documento caracterizados por un patrón de XRD con algunas posiciones de picos tienen esencialmente las mismas características que el patrón de XRD proporcionado en los dibujos adjuntos. Según el estado actual del instrumento para el experimento, el margen de error en el ángulo de dispersión (20) de los picos de difracción está en el intervalo de 0,1°, 0,2°, 0,3°, 0,4° o 0,5°. En algunas realizaciones, el margen de error es de 0,2°.
En el área de la calorimetría diferencial de barrido (DSC), la altura de pico relativa del trazado de DSC depende de muchos factores relacionados con la preparación de la muestra y las formas geométricas del instrumento, mientras que la posición de los picos es relativamente insensible a los detalles experimentales. Por tanto, en algunas realizaciones, los compuestos cristalinos tal como se reivindican caracterizados por el trazado de DSC con algunas posiciones de picos tienen esencialmente las mismas características que el trazado de DSC proporcionado en los dibujos adjuntos. Según el estado actual del instrumento para el experimento, el margen de error en los picos de fusión está en el intervalo 1°C, 2°C, 3°C, 4°C o 5°C. En algunas realizaciones, el margen de error es de 3°C.
El término “ intensidad relativa” se refiere a la intensidad de un pico con respecto a la intensidad del pico más intenso en el patrón de difracción de rayos X de polvo que se considera como el 100%.
Tal como se usa en el presente documento, cuando se hace referencia a un espectro y/o a datos presentados en un gráfico, el término “pico” se refiere a una característica que un experto en la técnica reconocería como no atribuible al ruido de fondo.
Tal como se usa en el presente documento, todos los números divulgados en el presente documento son valores aproximados, independientemente de que use la palabra “aproximadamente” en relación con los mismos. El valor de cada número puede diferir en un 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15% o 20%.
MÉTODOS GENERALES DE PREPARACIÓN Y DESCRIPCIÓN DE LA FORMA CRISTALINA A DEL COMPUESTO
(I)
Pueden prepararse formas cristalinas mediante una variedad de métodos que incluyen, por ejemplo, cristalización o recristalización a partir de una mezcla de disolventes adecuada; sublimación; crecimiento a partir de una masa fundida; transformación en estado sólido a partir de otra fase; cristalización a partir de un fluido supercrítico; y pulverización por chorro. Las técnicas para la cristalización o recristalización de formas cristalinas en una mezcla de disolventes incluyen, por ejemplo, evaporación del disolvente; disminución de la temperatura de la mezcla de disolventes; siembra de cristales de una mezcla de disolventes sobresaturada del compuesto y/o la sal del mismo; secado por congelación de la mezcla de disolventes; y adición de antidisolventes (contradisolventes) a la mezcla de disolventes. Pueden emplearse técnicas de cristalización de alto rendimiento para preparar formas cristalinas, incluyendo polimorfos.
Los cristales de fármacos, incluyendo polimorfos, los métodos de preparación y la caracterización de cristales de fármacos se analizan en Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. Pfeiffer y J. G. Stowell, 2a edición, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).
En una técnica de cristalización en la que se emplean un disolvente o disolventes, el/los disolvente(s) se eligen(n) normalmente basándose en uno o más factores que incluyen, por ejemplo, la solubilidad del compuesto; la técnica de cristalización utilizada; y la presión de vapor del disolvente. Pueden emplearse combinaciones de disolventes. Por ejemplo, el compuesto puede solubilizarse en un primer disolvente para proporcionar una disolución, a la que luego se le añade antidisolvente para disminuir la solubilidad del compuesto en la disolución y precipitarlo para formar cristales. Un antidisolvente es un disolvente en el que un compuesto tiene baja solubilidad.
Pueden añadirse cristales simientes a cualquier mezcla de cristalización para fomentar la cristalización. Puede emplearse la siembra para controlar el crecimiento de un polimorfo particular y/o controlar la distribución de tamaño de partícula del producto cristalino. Por consiguiente, el cálculo de la cantidad de simientes necesarias depende del tamaño de la simiente disponible y del tamaño deseado de una partícula de producto promedio tal como se describe, por ejemplo, en “Programmed Cooling Batch Crystallizers”, J. W. Mullin y J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. En general, son necesarias simientes de pequeño tamaño de partícula para controlar de manera eficaz el crecimiento de los cristales en el lote. Pueden generarse simientes de pequeño tamaño de partícula mediante tamizado, molienda o micronización de cristales grandes, o mediante microcristalización de una disolución. En la molienda o micronización de cristales, debe tenerse cuidado para evitar cambiar la cristalinidad de la forma cristalina deseada (es decir, cambiar a una forma amorfa u otra forma polimórfica).
Puede filtrarse a vacío una mezcla de cristalización enfriada y puede lavarse el producto sólido aislado con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, un disolvente de recristalización en frío. Después de lavarse, puede secarse el producto bajo una purga de nitrógeno o aire para proporcionar la forma cristalina deseada. El producto puede analizarse mediante una técnica espectroscópica o analítica adecuada que incluyen, por ejemplo, calorimetría diferencial de barrido (DSC); difracción de rayos X de polvo (XRD); y análisis termogravimétrico (TGA) para garantizar que se ha formado la forma cristalina del compuesto. La forma cristalina resultante puede obtenerse en una cantidad mayor de aproximadamente el 70% en peso de rendimiento aislado, basado en el peso del compuesto empleado originalmente en el procedimiento de cristalización, y preferiblemente mayor de aproximadamente el 90% en peso de rendimiento aislado.
Los expertos habituales en la técnica pueden entender más fácilmente las características y ventajas de esta invención tras leer la siguiente descripción detallada. Debe apreciarse que determinadas características de la invención que, por motivos de claridad, se describen anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones independientes, también pueden combinarse para formar una realización independiente. Por el contrario, diversas características de esta divulgación que, por motivos de claridad, se describen en el contexto de una realización independiente, también pueden combinarse para formar subcombinaciones de la misma. La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no deben considerarse como limitativos de la invención a los procedimientos específicos descritos en los mismos.
Se registraron los espectros de 1H-RMN con un espectrómetro Bruker de 400 MHz o 600 MHz a temperatura ambiental. Se registraron los espectros de 13C-RMN en estado sólido con un espectrómetro Bruker de 100 MHz a temperatura ambiental (desde aproximadamente 21°C hasta aproximadamente 25°C) usando TMS (0 ppm) como patrón de referencia. Se obtuvieron los espectros de 1H-RMN como disoluciones en CDCh, DMSO-cfó, CD3OD o cfe-acetona (indicados en ppm), usando TMS (0 ppm) o cloroformo (7,25 ppm) como patrón de referencia. Cuando se notifican multiplicidades de pico, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), a (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento J, cuando se dan, se notifican en Hertz (Hz).
Generalmente, se determinaron los datos de espectros de masas (EM) de baja resolución en un dispositivo de HPLC-EM de cuadrupolo Agilent 6120 (Zorbax SB-C18, 2,1 * 30 mm, 3,5 micrómetros, ejecución de 6 minutos, velocidad de flujo de 0,6 ml/min, del 5% al 95% (ácido fórmico al 0,1% en CH3CN) en (ácido fórmico al 0,1% en H2O)) con detección UV a 210 nm/254 nm y modo de ionización por electropulverización (ESI).
Ejemplos
El material de partida W-(3-fluoro-4-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)quinolin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dih¡dro-1/-/-pirazol-4-carboxam¡da puede prepararse según el documento WO 2012118632 A1.
Ejemplo 1. Preparación de ácido p-toluenosulfónico de N-(3-fluoro-4-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)quinolin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida, forma cristalina A
Se agitó una suspensión de A/-(3-fluoro-4-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)quinolin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida (10 g, 17,97 mmol) en etanol (36 ml) a temperatura ambiental durante 30 minutos. Se añadió lentamente a la mezcla anterior una disolución de ácido 4-metilbencenosulfónico hidratado (4,44 g, 23,36 mmol) en agua (15 ml). Se permitió que se disolviera la suspensión resultante calentando la mezcla hasta 60 ~ 70°C. Se mantuvo la disolución a 60 ~ 70°C con agitación durante 30 minutos, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se precipitó un sólido blanco a partir de la disolución. Se agitó la mezcla durante una hora adicional a temperatura ambiente. Se añadió lentamente agua (129 ml) y se continuó agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se recogió el sólido a través de filtración y se secó a 55°C durante 24 horas. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (12,50 g, 95,4%).
Picos de 13C-RMN en estado sólido (101 MHz) 8 (ppm): 167,83, 165,36, 162,39, 156,94, 152,86, 146,62, 144,28, 141,33, 134,26, 131,79, 128,33, 126,21, 124,21, 120,71, 115,77, 113,98, 108,33, 102,58, 101,68, 98,69, 73,39, 71,77, 33,94, 28,13, 25,54, 21,59, 12,66.
CARACTERIZACIÓN DE LA FORMA CRISTALINA A DEL COMPUESTO (I)
1. Estudio de rayos X de monocristal para la forma cristalina A del compuesto (I)
Se recopilaron los datos en un difractómetro de la serie Gemini A Ultra de Agilent Technologies usando radiación Cu Ka (X = 1,5418 A). Se llevaron a cabo la indización y el procesamiento de los datos de intensidad medidos con el procedimiento CrysAlis PRO.
Se resolvió la estructura mediante métodos directos usando SHELX-97 (Sheldrick, G. M. SHELXTL-97, Program for Crystal Structure Solution and Refinement; Universidad de Gotinga: Gotinga, Alemania, 1997). Se refinaron los parámetros atómicos derivados (coordenadas y factores de temperatura) a través de mínimos cuadrados de matriz completa. La función minimizada en los refinamientos era ( | F o | - | F c | ) : p se define como £ l l F o | - | F c || / £ F o l^ mientras que R 'v = E w ( l F o | - | F c | ) 2 / X v v |F o |2] 1 /2 j en \a qUe w es una función de ponderación adecuada basada en los errores en las intensidades observadas. Se examinaron los mapas de diferencia en todas las etapas del refinamiento. Se refinaron todos los átomos distintos de hidrógeno con parámetros de desplazamiento anisotrópico. Se ubicaron las posiciones de los átomos de hidrógeno de H1N y H2N en mapas de densidad de electrones de diferencia de Fourier. Se colocaron todos los demás átomos de hidrógeno en posiciones calculadas con parámetros térmicos isotrópicos fijos y se incluyeron en los cálculos del factor de estructura en la etapa final del refinamiento por mínimos cuadrados de matriz completa. Se generaron patrones de rayos X de polvo simulados usando el procedimiento Mercury.
Se seleccionó un monocristal, que medía 0,15 x 0,15 * 0,10 milímetros, para el análisis de difracción de monocristal. Se fijó el cristal seleccionado a una fibra de vidrio delgada con una pequeña cantidad de un nivel inicial de luz, y se montó en un difractómetro de monocristal Gemini A Ultra (Agilent Technologies).
Se caracterizó la forma cristalina A del compuesto (I) mediante parámetros de celda unitaria aproximadamente iguales a los notificados en la tabla 1 a continuación. Se midieron los parámetros de celda unitaria a una temperatura de aproximadamente 150 K.
Tabla 1
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La estructura del cristal pertenece al grupo espacial triclínico, P-1, con dos unidades de fórmula en la celda unitaria. La estructura contiene cationes de W-(3-fluoro-4-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)quinolin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida, protonados en el átomo de nitrógeno de la quinolina, y aniones de ácido 4-metilbencenosulfónico monoionizados, en una razón 1:1. A continuación en la tabla 2 se muestran las coordenadas atómicas fraccionarias de la forma cristalina A del compuesto (I).
Tabla 2. Coordenadas atómicas fraccionarias para la forma A del compuesto (I)
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Figure imgf000010_0001
2. Estudio de difracción de rayos X de polvo para la forma cristalina A del compuesto (I)
Se recopiló el patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) en un difractómetro de rayos X de polvo (Empyrean, PANalytical, Holanda) con un portamuestras de transmisión-reflexión automático (3*15). Se ajusta el tubo de rayos X (Cu, ka, Ka1 (Á): 1,540598; Ka2 (Á): 1,544426; Ka2/Ka1 = 0,50) a una tensión de 45 kV y una corriente de 40 mA, longitud irradiada = 10,0 mm. Los parámetros de barrido fueron: barrido continuo; intervalo de 3° a 40° (20 0,2°); tamaño de paso de 0,0168°; tiempo por paso de 10 segundos. Se recopilaron los datos a temperatura ambiental (desde aproximadamente 18 hasta aproximadamente 30°C). Se preparó la muestra (habitualmente 1 ~ 2 mg) como muestras en forma de placa plana presionando ligeramente sobre un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie plana. Se recopilaron los datos mediante el software Data Collector y se analizaron mediante los softwares Data Viewer y HighScore Plus. En la figura 2 se muestra el patrón de XRpD para el compuesto (I), forma A, y en la tabla 3 a continuación se muestran los picos y sus intensidades relacionadas en el patrón de XRPD.
Tabla 3. Picos en el patrón de XRPD para el compuesto (I), forma A
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3. DSC de la forma cristalina A del compuesto (I)
Se realizaron todas las mediciones de DSC en un calorímetro diferencial de barrido modelo Q2000 de TA Instruments™. Se pesó la muestra (aproximadamente 2 ~ 6 mg) en una bandeja de aluminio y se registró a una centésima de miligramo, y se transfirió al instrumento de DSC. Se purgó el instrumento con gas nitrógeno a 50 ml/min. Se recopilaron los datos entre temperatura ambiente y 300°C a la velocidad de calentamiento de 10°C/min. Se analizaron los datos mediante el software TA Universal Analysis.
4. TGA de la forma cristalina A del compuesto (I)
Se realizaron todos los barridos de TGA en un analizador termogravimétrico TGA TA Q500. Se colocó la muestra (aproximadamente 10 ~ 30 mg) en una bandeja de platino previamente tarada. Se midió el peso de la muestra con precisión y se registró a una milésima de miligramo mediante el instrumento. Se purgó el horno con gas nitrógeno a 60 ml/min. Se recopilaron los datos entre temperatura ambiente y 300°C a la velocidad de calentamiento de 10°C/min. Se analizaron los datos mediante el software TA Universal Analysis.
5. Prueba de estabilidad
Se colocó una muestra de la forma cristalina A del compuesto (I) (100 ~ 200 mg) en un vidrio de reloj en forma de una capa delgada (grosor <5 mm). Se expusieron las muestras a las siguientes condiciones: alta temperatura (60 2°C) durante 10 días; alta humedad (25 2°C, humedad relativa del 90% 5%) durante 10 días; condiciones de iluminación (luz visible 4500 lx+500 lx con luz ultravioleta no menor de 0,7 W h/m 2, 25 2°C, humedad relativa del 60% 5%) durante 10 días; y temperatura ambiente (30 2°C, humedad relativa del 65% 5%) durante 10 días, respectivamente. Se determinó el contenido de impurezas en las muestras en diferentes puntos de tiempo (0, 5 y 10 días) mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), y se normalizaron los picos de absorción en relación con el pico más alto (que corresponde al compuesto I) que se ajustó al 100%. En la tabla 4 se muestran el instrumento y las condiciones para la HPLC y en la tabla 5 se muestran los datos.
Tabla 4
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Tabla 5
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NT: no sometido a prueba.
Los resultados de la tabla 5 indican que la forma cristalina A del compuesto (I) y la forma amorfa del compuesto (I) eran estables durante al menos 10 días en las condiciones de alta temperatura, alta humedad y a temperatura ambiente. El contenido de impurezas en la forma cristalina A del compuesto (I) y la forma amorfa del compuesto (I) aumentó en un 0,13% y un 0,42%, respectivamente, cuando se iluminaron las muestras durante 10 días.
6. Prueba de higroscopicidad
Se taró un frasco de pesaje de vidrio equipado con un tapón y se registró el peso como m-i. Se colocó el compuesto (I) en forma cristalina A o forma amorfa (aproximadamente 1,0 g) en el frasco de pesada tarado y se cerró con el tapón. Luego se registró el peso total como m2. Se colocó el frasco de pesaje (sin su tapón) en un desecador que contenía una disolución saturada de cloruro de amonio (HR (humedad relativa) del 80% 2%) a 25 1°C. Se pesó el frasco de pesaje cerrado con su tapón el día 5 y el día 10 y se registró el peso como m3. Se calculó la capacidad higroscópica según la siguiente fórmula, y en la tabla 6 se enumeran los resultados.
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Tabla 6
Figure imgf000012_0004
Los resultados de la tabla 6 indican que la forma cristalina A del compuesto (I) no era higroscópica mientras que la forma amorfa del compuesto (I) era higroscópica.
7. Prueba de farmacocinética
Se evalúan las propiedades farmacocinéticas de la forma amorfa del compuesto (I) o la forma cristalina A del compuesto (I) en perros Beagle. El sistema de CL/EM/EM usado en el análisis consiste en un desgasificador a vacío de la serie 1200 de Agilent, una bomba binaria, un inyector automático de placas con pocillos, un compartimento de columna termostatizado, el espectrómetro de masas de triple cuadropolo Agilent G6430 con una fuente de ionización por electropulverización (ESI). Se llevó a cabo el análisis cuantitativo usando el modo MRM. Los parámetros para las transiciones de MRM están en la tabla A.
Tabla A
Figure imgf000012_0005
Figure imgf000013_0002
Se usó una columna Agilent XDB-C18, 2,1 * 30 mm, 3,5 |iM para el análisis. Se inyectaron 5 |il de las muestras. Condiciones del análisis: la fase móvil era ácido fórmico al 0,1% en agua (A) y ácido fórmico al 0,1% en metanol (B). La velocidad de flujo era de 0,4 ml/min. Y el gradiente de fase móvil era el de la tabla B.
Tabla B
Figure imgf000013_0003
Alternativamente, se usaron en el análisis un espectrómetro de CL/EM/EM de la serie 6330 de Agilent equipado con bombas binarias G1312A, un inyector automático G1367A y un detector UV G1314C. Se usó una fuente de ESI en el espectrómetro de CL/EM/EM. Se realizó el análisis en modo de iones positivos según fuera apropiado y se optimizó la transición de MRM para cada analito usando disolución de patrón. Se usó una columna Capcell MP-C18 100 * 4,6 mm de D.I., 5 |iM (Phenomenex, Torrance, California, EE.UU.) durante el análisis. La fase móvil era acetato de amonio 5 mM, MeOH al 0,1% en agua (A):acetato de amonio 5 mM, MeOH al 0,1% en acetonitrilo (B) (70/30, v/v). La velocidad de flujo era de 0,6 ml/min. La columna se mantuvo a temperatura ambiental. Se inyectaron 20 |il de las muestras.
Se administró la cápsula de la forma cristalina A o la forma amorfa del compuesto (I) mezclada con adyuvantes respectivamente mediante sonda nasogástrica a perros Beagle en una dosis de 7 ó 10 mg/kg. Se extrajeron muestras de sangre (0,3 ml) en los puntos de tiempo de 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12 y 24 horas o en los puntos de tiempo 0,083, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 y 24 horas y se centrifugaron a 3.000 ó 4.000 rpm durante de 2 a 10 min. Se recogieron las disoluciones de plasma y se analizaron mediante CL/EM/EM tal como se describió anteriormente. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos según un modelo no compartimental usando el procedimiento WinNonlin. En la tabla 7 se muestran los parámetros farmacocinéticos.
Tabla 7. Perfiles farmacocinéticos en perros Beagle
Figure imgf000013_0001
Los resultados enumerados en la tabla 7 anterior muestran que los valores de Cmáx, AUC0-24 h y AUC0-» de la forma cristalina A del compuesto (I) son mucho mayores que los de la forma amorfa del compuesto (I), lo que indica que la forma cristalina A del compuesto (I) presenta una buena exposición y biodisponibilidad in vivo en perros Beagle.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Forma cristalina de un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000014_0001
    en la que la forma cristalina es la forma A que tiene:
    a) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en cuanto a 20, a aproximadamente 8,29°, aproximadamente 9,53°, aproximadamente 11,11°, aproximadamente 16,99°, aproximadamente 18,75° y aproximadamente 23,66°; o
    b) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en cuanto a 20, a 8,29° 0,2°, 9,53° 0,2°, 11,11° 0,2°, 16,99° 0,2°, 18,75° 0,2° y 23,66° 0,2°; o
    c) parámetros de celda unitaria sustancialmente iguales a los siguientes:
    (i) dimensiones de celda unitaria: a = 8,7430 A, b = 12,8275 A, c = 16,1281 A, a = 96,689°, p = 95,737°, y = 99,649°;
    (ii) grupo espacial: P-1;
    (iii) volumen: 1757,82 A3;
    (iv) Z: 2; y
    (v) densidad calculada: 1,377 g/cm3.
  2. 2. Forma cristalina según la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en cuanto a 20, a aproximadamente 8,29°, aproximadamente 9,53°, aproximadamente 11,11°, aproximadamente 15,28°, aproximadamente 16,99°, aproximadamente 18,75°, aproximadamente 19,14°, aproximadamente 19,98°, aproximadamente 20,42°, aproximadamente 21,77°, aproximadamente 22,02° y aproximadamente 23,66°, o a 8,29° 0,2°, 9,53° 0,2°, 11,11° 0,2°, 15,28° 0,2°, 16,99° 0,2°, 18,75° 0,2°, 19,14° 0,2°, 19,98° 0,2°, 20,42° 0,2°, 21,77° 0,2°, 22,02° 0,2° y 23,66° 0,2°.
  3. 3. Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que el patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en cuanto a 20, a aproximadamente 8,29°, aproximadamente 9,53°, aproximadamente 11,11°, aproximadamente 12,67°, aproximadamente 14,04°, aproximadamente 15,28°, aproximadamente 15,82°, aproximadamente 16,99°, aproximadamente 18,75°, aproximadamente 19,14°, aproximadamente 19,98°, aproximadamente 20,42°, aproximadamente 21,77°, aproximadamente 22,02°, aproximadamente 22,45°, aproximadamente 22,65°, aproximadamente 23,66°, aproximadamente 26,85°, aproximadamente 27,94° y aproximadamente 28,34°, o a 8,29° 0,2°, 9,53° 0,2°, 11,11° 0,2°, 12,67° 0,2°, 14,04° 0,2°, 15,28° 0,2°, 15,82° 0,2°, 16,99° 0,2°, 18,75° 0,2°, 19,14° 0,2°, 19,98° 0,2°, 20,42° 0,2°, 21,77° 0,2°, 22,02° 0,2°, 22,45° 0,2°, 22,65° 0,2°, 23,66° 0,2°, 26,85° 0,2°, 27,94° 0,2° y 28,34° 0,2°.
  4. 4. Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el patrón de difracción de rayos X de polvo es sustancialmente según el mostrado en la figura 2.
  5. 5. Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la forma cristalina tiene una pureza de al menos el 60%.
  6. 6. Composición farmacéutica que comprende la forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un excipiente, portador, vehículo farmacéuticamente aceptables o una combinación de los mismos.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende además un agente terapéutico.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el agente terapéutico es melfalán, ciclofosfamida, ifosfamida, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, dacarbazina, temozolomida, procarbazina, metotrexato, fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, mercaptopurina, fludarabina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, topotecán, irinotecán, etopósido, trabectedina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, daunorubicina, mitoxantrona, bleomicina, mitomicina, ixabepilona, tamoxifeno, flutamida, análogos de gonadorelina, megestrol, prednisona, dexametasona, metilprednisolona, talidomida, interferón alfa, leucovorina, sirólimus, temsirólimus, everólimus, afatinib, alisertib, amuvatinib, apatinib, axitinib, bosutinib, bortezomib, brivanib, cediranib, cabozantinib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, danusertib, dasatinib, dovitinib, erlotinib, foretinib, ganetespib, gefitinib, ibrutinib, icotinib, imatinib, iniparib, lapatinib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, neratinib, nilotinib, niraparib, oprozomib, olaparib, pazopanib, pegaptanib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, radotinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, ruxolitinib, saracatinib, saridegib, sorafenib, sunitinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, vandetanib, veliparib, vemurafenib, vismodegib, volasertib, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab vedotina, catumaxomab, cetuximab, denosumab, gemtuzumab, ipilimumab, nimotuzumab, ofatumumab, panitumumab, ramucirumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, idelalisib, duvelisib, gilteritinib, buparlisib, taselisib, copanlisib, voxtalisib, pilaralisib, sonolisib, perifosina, alectinib, ibrutinib, pertuzumab, nintedanib, cobimetinib, temsirólimus, sirólimus, pixantrona o una combinación de los mismos.
    Forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, para su uso en la prevención, el tratamiento o la reducción de la gravedad de una enfermedad proliferativa en un paciente.
    Forma cristalina o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en la que el trastorno proliferativo es cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de estómago, adenocarcinoma de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de vesícula biliar, cáncer de mama, cáncer de riñón, carcinoma de células renales, cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de piel, melanoma, cáncer de tiroides, osteosarcomas, sarcoma de partes blandas, un cáncer de la cabeza y el cuello, un cáncer del sistema nervioso central, glioma, glioblastomas, cáncer de ovario, cáncer de útero, carcinoma de endometrio, cáncer de próstata, leucemia mielógena aguda o leucemia linfocítica aguda, o una metástasis de los mismos.
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