[go: up one dir, main page]

ES2911416T3 - Derivados heterocíclicos de sulfonamida y medicamentos que los contienen - Google Patents

Derivados heterocíclicos de sulfonamida y medicamentos que los contienen Download PDF

Info

Publication number
ES2911416T3
ES2911416T3 ES17747613T ES17747613T ES2911416T3 ES 2911416 T3 ES2911416 T3 ES 2911416T3 ES 17747613 T ES17747613 T ES 17747613T ES 17747613 T ES17747613 T ES 17747613T ES 2911416 T3 ES2911416 T3 ES 2911416T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
substituents
optionally
compound
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17747613T
Other languages
English (en)
Inventor
Kaori Kobayashi
Tamotsu Suzuki
Tatsuya Okuzumi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EA Pharma Co Ltd
Original Assignee
EA Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EA Pharma Co Ltd filed Critical EA Pharma Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2911416T3 publication Critical patent/ES2911416T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A: **(Ver fórmula)** es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas: **(Ver fórmula)** donde X1' es un sustituyente seleccionado del siguiente Grupo B; Grupo B: - Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, - O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, - S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2-N(Rx5)-Cy, - C(O)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(O)-Cy, - S(O)m-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-S(O)m-Cy, y - O-S(O)m-Cy donde n es un número entero de 0-2; m es 1 ó 2; Cy es un grupo cíclico saturado o insaturado que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos); Rx1, Rx2, Rx3, Rx4 y Rx5 son iguales o diferentes y cada uno es un hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes o un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes; y X2' es un grupo alquilo que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (los sustituyentes opcionalmente se unen para formar un anillo), Ar1 es un grupo arilo C6-10 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes, un grupo heteroarilo C1-9 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes; R1 es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes; R2 es un hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes o un grupo alquenilo C2-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes; R3 es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-6; R4 es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-6; R5 es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-6; R1 y R2 opcionalmente se unen para formar un anillo que contiene nitrógeno que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes; R2 y R3 opcionalmente se unen para formar cicloalqueno o cicloalcano; R4 y R5 opcionalmente se unen para formar cicloalcano; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados heterocíclicos de sulfonamida y medicamentos que los contienen
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto heterocíclico de sulfonamida que tiene una actividad antagonista del canal de potencial del receptor transitorio anquirina 1 (TRPA1 por sus siglas en inglés) y a una composición farmacéutica que contiene el compuesto, así como un medicamento posiblemente utilizable para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad que involucra a TRPA1.
Técnica Anterior
El canal de potencial de receptor transitorio anquirina 1 (TRPA1) es un canal catiónico no selectivo que pertenece a la superfamilia de canales de potencial de receptor transitorio (TRP). Al igual que otras familias de canales TRP, tiene 6 dominios transmembrana y forma un tetrámero que consta de 4 subunidades. TRPA1 es un canal iónico dependiente de ligando, que cambia de estructura por la unión del ligando. Como resultado, el canal se abre para permitir el flujo intracelular de cationes tales como iones de calcio, iones de sodio y similares, controlando así el potencial de membrana de las células. Como ligando de TRPA1, se conocen sustancias naturales estimulantes (p. ej., isotiocianato de alilo (AITC), cinamaldehído y similares), estimulantes ambientales (p. ej., formalina, acroleína y similares), sustancias endógenas (p. ej., 4-hidroxinonenal y similares) y similares (documentos no de patente 1 - 3). Se sabe que el TRPA1 también se activa por estimulación con frío, Ca2+ intracelular y similares, (documento 1 no de patente). Muchos ligandos tales como AITC, cinamaldehído y similares, forman un enlace covalente con el resto de cisteína y el resto de lisina en el extremo N-terminal en el citoplasma y activan el canal (documento 2 no de patente). Además, el Ca2+ intracelular se considera que se une al dominio de mano EF N-terminal y abre el canal (documento 4 no de patente). Se ha informado que TRPA1 se expresa en gran medida en los nervios sensoriales tales como el nervio de la médula espinal, el nervio vago, el nervio trigémino y similares. Se ha informado que TRPA1 se coexpresa con marcadores relacionados con la percepción del dolor tales como TRPV1, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), sustancia P y similares, (documentos que no son de patente 5 - 7).
Por lo tanto, se considera que, una vez que TRPA1 presente en el nervio sensorial es activado por diversas estimulaciones, se produce la apertura del canal y la despolarización de la membrana celular, se liberan neuropéptidos (CGRP, sustancia P) a partir de las terminaciones nerviosas, y se transmiten percepciones, tales como la nocicepción y similares.
De hecho, se ha informado que la inactivación del gen de TRPA1 mediante el método antisentido específico del gen mejora la hiperalgesia inducida por la inflamación y el daño nervioso en el modelo de dolor (documento 8 no de patente). Además, se ha informado que un comportamiento de dolor inducido por formalina desaparece en ratones con el gen TRPA1 desactivado (documento no de patente 9). A partir de lo anterior, se considera que TRPA1 juega un papel importante en la transmisión nociceptiva y se espera que sea un objetivo de tratamiento en enfermedades asociadas al dolor tales como dolor nociceptivo, dolor neuropático y similares.
Se sabe que TRPA1 muestra una alta expresión en el nervio sensorial aferente proyectado en el tracto gastrointestinal tal como esófago, estómago, intestino grueso y similares. Se ha informado que la inactivación de TRPA1 disminuye la reacción nociceptiva debido a la extensión del estómago (documento 10 no de patente), y la hiperalgesia del intestino grueso inducida por AITC y ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico (TNBS) se normaliza en ratones con la inactivación del gen de TRPA1 (documento no de patente 11). De lo anterior, se sugiere que TRPA1 juega un papel importante en la transmisión de percepción ■ nocicepción en el tracto gastrointestinal, y se espera que sea efectivo para el tratamiento de enfermedades del tracto digestivo como dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, esofagitis erosiva, intestino inflamatorio (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), pancreatitis y similares, (documento 12 no de patente).
Además, TRPA1 juega un papel clave en la detección de una sustancia nociva en la tráquea. Se ha informado que la inactivación del gen TRPA1 suprime la inflamación de la tráquea en el modelo OVA (documento 13 no de patente). Por lo tanto, se considera que el antagonismo de TRPA1 también es útil para enfermedades pulmonares tales como asma, tos crónica, EPOC y similares.
Como otras enfermedades que implican TRPA1, se conocen enfermedades cutáneas como prurito, dermatitis atópica, quemaduras y similares, (documentos 14, 15 que no son de patente), enfermedades inflamatorias como quemaduras, osteoartritis y similares, (documento 16 no de patente), enfermedades de la vejiga tales como vejiga hiperactivamicción anormal-cistitis y similares, (documento 17 no de patente), enfermedades neurológicas tales como neuropatía inducida por agentes anticancerosos y similares, (documentos 18-20 no de patente) y similares. Por lo tanto, un compuesto capaz de producir regulación funcional de TRPA1 es industrial y terapéuticamente útil en muchos aspectos. En particular, un compuesto que antagoniza a TRPA1 es altamente esperado como nuevo fármaco terapéutico para enfermedades del dolor, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades pulmonares, enfermedades dérmicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades de la vejiga y enfermedades neurológicas en seres humanos.
Los documentos de patente 1 - 4 dan a conocer antagonistas de TRPA1, cada uno de los cuales tiene la siguiente estructura.
Documento de patente 1:
Figure imgf000003_0001
donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 1.
Documento de patente 2:
Figure imgf000003_0002
donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 2.
Documento de patente 3:
Figure imgf000003_0003
donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 3.
Documento de patente 4:
Figure imgf000003_0004
donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 4.
Sin embargo, estos compuestos son estructuralmente diferentes del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención que se describirá más adelante.
Lista de documentos
Documentos de patente
documento de patente 1: WO 2010/141805
documento de patente 2: WO 2015/115507
documento de patente 3: WO 2014/098098
documento de patente 4: WO 2013/108857
Documentos no de patente
documento no de patente 1: Bandell M y col., Neuron. 25 de marzo de 2004; 41 (6): 849-57.
documento no de patente 2: Macpherson LJ y otros, Nature. 2007445 (7127): 541-5.
documento no de patente 3: Trevisani M, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13519-24. documento no de patente 4: Zurborg S, y col., Nat Neurosci. 2007 10 (3): 277-9.
documento no de patente 5: Nagata K, y col., J Neurosci. 200525 (16): 4052-61.
documento no de patente 6: Story GM, et al., Cell. 2003 112(6) :819-29.
documento no de patente 7: Bautista DM, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 102(34):12248-52. documento no de patente 8: Obata K, et al., J Clin Invest. 2005 115 (9): 2393-401.
documento no de patente 9: McNamara CR, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13525-30. documento no de patente 10: Kondo T, et al., Digestion. 2010; 82 (3): 150-5.
documento no de patente 11: Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010298(1):G81 -91. documento no de patente 12: Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1 de junio de 2013; 304(11):G1002-12.
documento no de patente 13: Cáceres AI, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 106(22):9099-104. documento no de patente 14: Xiao B y Patapoutian A., Nat Neurosci. mayo de 2011; 14(5):540-2. documento no de patente 15: Wilson SR y col., Nat Neurosci. mayo de 2011; 14(5):595-602.
documento no de patente 16: McGaraughty S, y col., Mol Pain. 5 de marzo de 2010; 6:14.
documento no de patente 17: Andersson KE, y col., BJU Int. 2010 octubre; 106(8):1114-27.
documento no de patente 18: Nassini R, et al., Dolor. julio de 2011; 152 (7): 1621-31.
documento no de patente 19: Materazzi S, y col., Pflugers Arch. 2012 abril; 463(4):561-9.
documento no de patente 20: Trevisan G, y col., Cancer Res. 15 de mayo de 2013; 73(10):3120-31.
Sumario de la invención
Problemas resueltos por la invención
La presente invención tiene por objeto proporcionar un nuevo compuesto que tiene una actividad antagonista de canal de potencial del receptor transitorio anquirina 1 (TRPA1).
La presente invención también tiene por objeto proporcionar un antagonista de TRPA1.
La presente invención también tiene por objeto proporcionar un medicamento que contenga el nuevo compuesto mencionado anteriormente.
La presente invención también tiene por objeto proporcionar un medicamento posiblemente utilizable para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad que implica a TRPA1.
Medios para resolver los problemas
En vista de la situación antes mencionada, los presentes inventores han realizado varios estudios y han encontrado que un determinado compuesto heterocíclico de sulfonamida tiene una fuerte actividad antagonista de TRPA1 y es utilizable para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que involucran a TRPA1 (p. ej., enfermedades asociadas al dolor, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades pulmonares, enfermedades de la vejiga, enfermedades inflamatorias, enfermedades dérmicas y enfermedades neurológicas), lo que ha dado como resultado la realización de la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención proporciona lo siguiente.
Un compuesto representado por la fórmula (I) según la reivindicación 1.
Un medicamento según la reivindicación 12.
El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad que involucra a TRPA1 de acuerdo con la reivindicación 13.
Realizaciones más específicas se definen en las reivindicaciones dependientes.
La presente invención también proporciona un compuesto para su uso según la reivindicación 13 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que la enfermedad que afecta a TRPA1 se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor agudo, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, trastorno gastrointestinal funcional, esofaguitis erosiva, enfermedad inflamatoria intestinal, neuropatía inducida por agentes anticancerosos y prurito. Los ejemplos de otras realizaciones preferibles del compuesto (I) incluyen los compuestos de los ejemplos mencionados a continuación y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más preferidos son los compuestos de los Ejemplos 1-5 y 8 en la siguiente Tabla (Tabla 1-1) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Tabla 1-1
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0002
Los compuestos de los Ejemplos 10, 11, 13, 15-24, 27, 29, 30, 33, 34, 37, 40-43, 45, 46, 49 y 51 en las siguientes Tablas (Tabla 1-2, Tabla 1-3, Tabla 1-4, Tabla 1-5) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Tabla 1-2
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0002
Tabla 1-3
Figure imgf000007_0001
Tabla 1-4
Figure imgf000008_0001
Tabla 1-5
Figure imgf000009_0001
Efecto de la invención
El compuesto de la presente invención tiene una actividad antagonista de TRPA1 y posiblemente se puede utilizar para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que involucran a TRPA1 (p. ej., enfermedades asociadas al dolor, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades pulmonares, enfermedades de la vejiga, enfermedades inflamatorias, enfermedades cutáneas y enfermedades neurológicas).
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra los resultados de un ensayo de evaluación del flujo sanguíneo usando el compuesto del Ejemplo 1 en ratas inducidas con isotiocianato de alilo (AITC). La evaluación se realizó variando la dosis del compuesto de ensayo para ratas (panel superior: 0,3 mg/kg, panel central: 1 mg/kg, panel inferior: 3 mg/kg). El aumento del flujo sanguíneo inducido por AITC se suprimió mediante la administración del compuesto de la presente invención.
Descripción de las realizaciones
Los términos utilizados en la presente memoria descriptiva se definen a continuación.
La "actividad antagonista de TRPA1" se refiere a una actividad capaz de inhibir la activación de TRPA1, o regular a la baja la actividad biológica de TRPA1 (p. ej., la entrada de iones intracelulares). La actividad antagonista de TRPA1 puede evaluarse midiendo el nivel de entrada intracelular de iones de calcio en la célula que expresa TRPA1.
El "átomo de halógeno" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El "grupo halógeno" es fluoro, cloro, bromo o yodo.
El "grupo alquilo" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y, específicamente, se pueden mencionar grupos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y similares.
Como "grupo alquilo C W , se puede mencionar el "grupo alquilo" mencionado anteriormente que tiene un número de carbonos de 1-6.
El "grupo alquenilo C2-6" se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y, específicamente, pueden mencionarse grupos tales como vinilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, butadienilo, hexatrienilo, cada uno de sus isómeros y similares.
El "grupo arilo C6-10 " significa un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y, específicamente, se pueden mencionar grupos tales como fenilo, naftilo y similares.
El "grupo heteroarilo C1-9" se refiere a un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. Específicamente, se pueden mencionar, por ejemplo, grupos heteroarilo monocíclicos de 5 o 6 miembros tales como piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y similares; grupos heteroarilo bicíclicos tales como benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, imidazooxazolyl, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, furopiridinilo y similares Se prefiere un grupo heteroarilo bicíclico.
El "grupo cicloalquilo C3-7" se refiere a un grupo alquilo cíclico que tiene un número de carbonos de 3-7 y, específicamente, se pueden mencionar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y grupos similares. El "grupo alquilo", "grupo alquilo C1-6", "grupo alquenilo C2-6", "grupo arilo C6-10", "grupo heteroarilo C1-9" y "grupo cicloalquilo C3-7" pueden tener uno o varios sustituyentes y, como tales sustituyentes, se pueden mencionar el siguiente [grupo A de sustituyentes].
Grupo A de sustituyentes:
(1) grupo halógeno,
(2) grupo hidroxi,
(3) grupo ciano,
(4) grupo nitro,
(5) grupo carboxilo,
(6) grupo alquenilo (grupo alquenilo C2-10; por ejemplo, vinilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, butadienilo, hexatrienilo, cada uno de sus isómeros),
(7) grupo alquinilo (grupo alquinilo C2-10; por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y cada uno de sus isómeros),
(8) grupo halogenoalquilo (p. ej., monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, clorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, cada uno de sus isómeros),
(9) grupo alquilo cíclico (que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos en el anillo) (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo),
(10) grupo arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo),
(11) grupo heteroarilo (por ejemplo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo (p. ej., 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p. ej., 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4 -tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo), benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, xaazinilo, quinazolilino, quinolinilo, pteridinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo),
(12) grupo alcoxi (p. ej., metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, terc-pentiloxi, neopentiloxi, 2-pentiloxi, 3-pentiloxi, n-hexiloxi, 2-hexiloxi),
(13) grupo alquiltio (p. ej., metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, npentiltio, isopentiltio, terc-pentiltio, neopentiltio, 2-pentiltio, 3-pentiltio, n-hexiltio, 2-hexiltio),
(14) grupo alcoxi (como se define en el (12) mencionado anteriormente) sustituido con un grupo arilo (como se define en el (10) mencionado anteriormente),
(15) grupo alquiltio (como se define en el (13) mencionado anteriormente) sustituido con un grupo arilo (como se define en el (10) mencionado anteriormente),
(16) grupo alcoxi (como se define en el (12) mencionado anteriormente) sustituido con un grupo heteroarilo (como se define en el (11) mencionado anteriormente),
(17) grupo alquiltio (como se define en el (13) mencionado anteriormente) sustituido con un grupo heteroarilo (como se define en el (11) mencionado anteriormente),
(18) alquilo cíclico (que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos en el anillo) grupo oxi (por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuraniloxi, tetrahidropiraniloxi, aziridiniloxi, azetidiniloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, morfoliniloxi),
(19) grupo ariloxi (p. ej., grupo en el que el grupo arilo [el (10) mencionado anteriormente] está unido a un átomo de oxígeno),
(20) grupo heteroariloxi (por ejemplo, grupo en el que el grupo heteroarilo (como se define en el (11) mencionado anteriormente) está unido a un átomo de oxígeno),
(21) grupo halogenoalcoxi (por ejemplo, grupo en el que el grupo halogenoalquilo [como se define en el (8) mencionado anteriormente] está unido a un átomo de oxígeno),
(22) grupo halogenoalquiltio (p. ej., grupo en el que el grupo halogenoalquilo (como se define en el apartado (8) mencionado anteriormente) está unido a un átomo de azufre),
(23) grupo alcoxi (como se define en el (12) mencionado anteriormente) sustituido con un grupo hidroxi, (24) grupo alcoxi (como se define en el (12) mencionado anteriormente) sustituido con un grupo alcoxi (como se define en el (12) mencionado anteriormente),
(25) grupo amino,
(26) grupo amino mono o disustituido con un grupo alquilo, en el que "grupo alquilo" es, por ejemplo, grupo alquilo C1-6 , específicamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, n -hexilo, 2-hexilo y similares,
(27) grupo carbamoilo,
(28) grupo carbamoílo mono o disustituido con un grupo alquilo (igual que el "grupo alquilo" en el (26) mencionado anteriormente") (p. ej., metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo), (29) grupo sulfamoilo,
(30) grupo sulfamoílo mono- o di-sustituido con un grupo alquilo (igual que el "grupo alquilo" en el (26) mencionado anteriormente") (p. ej., metilsulfamoílo, etilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dietilsulfamoílo, etilmetilsulfamoílo), (31) grupo alcanoílo (p. ej., grupo carbonilo en el que un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (igual que el "grupo alquilo" en el (26) mencionado anteriormente") está unido a un átomo de carbono),
(32) grupo aroílo (por ejemplo, grupo carbonilo en el que el grupo arilo (como se define en el (10) mencionado anteriormente) está unido a un átomo de carbono),
(33) grupo alquilsulfonilamino (por ejemplo, grupo sulfonilamino sustituido con un grupo alquilo (igual que el "grupo alquilo" en el (26)) mencionado anteriormente)
(34) grupo arilsulfonilamino (por ejemplo, grupo sulfonilamino sustituido con grupo arilo (como se define en el (10)) mencionado anteriormente),
(35) grupo heteroarilsulfonilamino (por ejemplo, grupo sulfonilamino sustituido con grupo heteroarilo (como se define en el (11)) mencionado anteriormente),
(36) grupo acilamino (p. ej., grupo amino sustituido con grupo acilo),
donde el "grupo acilo" es un grupo acilo que tiene un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, o grupo arilo C6-10; como grupo alquilo C1-6, se pueden mencionar un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo arilo C6-10, los citados anteriormente; como grupo acilo, se puede mencionar, específicamente, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butiroilo, grupo isobutiroilo, grupo valeroilo, grupo isovaleroilo, grupo pivaloilo, grupo hexanoilo, grupo acriloilo, grupo metacriloilo, grupo crotonoilo, grupo isocrotonoilo, grupo benzoilo, grupo naftoilo y similares,
(37) grupo alcoxicarbonilamino (por ejemplo, grupo carbonilamino sustituido con un grupo alcoxi (como se define en el (12)) mencionado anteriormente),
(38) grupo alquilsulfonilo (por ejemplo, grupo sulfonilo sustituido con un grupo alquilo (igual que el "grupo alquilo" en el (26)) mencionado anteriormente),
(39) grupo alquilsulfinilo (p. ej., grupo sulfinilo sustituido con un grupo alquilo (lo mismo que el "grupo alquilo" en el (26)) mencionado anteriormente),
(40) grupo alcoxicarbonilo (por ejemplo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo), y similares.
Cuando están presentes dos o más sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes.
El "cicloalcano" es un carbociclo que tiene un número de carbonos de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 8, más preferiblemente de 3 a 6 y, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano o ciclodecano.
El "cicloalqueno" es un alqueno cíclico no aromático que tiene un número de carbonos de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 8, más preferiblemente de 3 a 6, y que tiene no menos de un doble enlace en una molécula, por ejemplo, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno o 1,3-ciclohexadieno.
El grupo alcoxicarbonilo C1-6" es un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y, específicamente, se pueden mencionar metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y grupos similares. El " grupo alcoxicarbonilo C1 -6 " puede tener uno o varios sustituyentes y los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen los que se muestran en el [grupo A de sustituyentes] mencionado anteriormente.
El "grupo halogenoalquilo C1-6" y "grupo halógenoalcoxi C1-6" significa un grupo alquilo C1-6 y un grupo alcoxi C1-6, respectivamente, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos halógeno. Como el " grupo halogeno alquilo C1-6", específicamente, se pueden mencionar grupos tales como monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, clorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, cada uno de sus isómeros y similares. El "grupo halogenoalcoxi C1-6" significa específicamente un grupo alcoxi C1-6 sustituido con uno o más grupos halógeno y, específicamente, se pueden mencionar grupos tales como monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, monofluoroetoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi, clorometoxi, cloroetoxi, dicloroetoxi, cada uno de sus isómeros y similares.
El "grupo cíclico saturado o insaturado (que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos)" significa un grupo derivado de un carbociclo saturado o insaturado (preferiblemente número de carbonos 5-15) o heterociclo (preferiblemente de 5 miembros a 15 miembros).
Como carbociclo saturado o insaturado, se pueden mencionar monociclo insaturado C5-15, carbociclo bicíclico o tricíclico, carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que una parte o la totalidad del mismo está saturada, carbociclo bicíclico con enlace espiro y carbociclo bicíclico con puente. Los ejemplos de los mismos incluyen anillos de ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, bifenileno, asindaceno, s-indaceno, fluoreno, fenantreno, antraceno, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, adamantano y noradamantano.
Como heterociclo saturado o insaturado, se pueden mencionar heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico insaturado de 5-15 miembros, o heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que una parte o la totalidad del mismo está saturado, que contiene, además al menos un átomo de carbono, 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre. Los ejemplos de los mismos incluyen pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, triazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftidina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, p-carbolina, acridina, fenanazina, xanbenzoteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofuran, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidrophthalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobencimidazol, perhidrobencimidazol, dihidrobenzoazepina, tetrahidrobenzoazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, cromanobenzodioxano y similares.
El "heterociclo que contiene nitrógeno" significa el "heterociclo saturado o insaturado" mencionado anteriormente que contiene al menos un átomo de nitrógeno.
El "heterociclo que contiene nitrógeno" y el "grupo cíclico saturado o insaturado (que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos)" pueden tener sustituyentes, y los ejemplos de tales sustituyentes incluyen grupos alquilo (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo , n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo) además de los grupos ejemplificados como el [grupo A de sustituyentes] mencionado anteriormente (en adelante [grupo B de sustituyentes]).
Cuando están presentes dos o más sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes.
El "heterociclo nitrogenado de 6 miembros sustituido con 1 o 2 grupos oxo" significa el "heterociclo saturado o insaturado" mencionado anteriormente que tiene 6 miembros, contiene al menos un átomo de nitrógeno y se caracteriza porque está sustituido con 1 o 2 grupos oxo en posiciones sustituibles del anillo. Como "heterociclo que contiene nitrógeno de 6 miembros" del "heterociclo que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido con 1 o 2 grupos oxo", pueden mencionarse específicamente piperidina, piridina, pirazina, piperazina, pirimidina, piridazina y similares. El "heterociclo que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido con 1 o 2 grupos oxo" es preferiblemente oxopiridina, dioxopiridina, oxopirimidina, dioxopirimidina y similares, más preferiblemente oxopiridina o dioxopirimidina, particularmente preferiblemente dioxopirimidina.
El "heterociclo que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido con 1 o 2 grupos oxo" puede tener uno o varios sustituyentes, y los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen el [grupo A de sustituyentes] y el [grupo B de sustituyentes] mencionados anteriormente.
Cuando están presentes dos o más sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000014_0001
donde cada símbolo es como se define en la reivindicación 1,
(aquí en lo sucesivo denominado también compuesto (I)), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En la fórmula (I),
R1 es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (p. ej., grupo alquenilo C1-6 , grupo hidroxi, grupo halógeno) (preferiblemente un hidrógeno o un C1-6 grupo alquilo); R2 es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (por ejemplo, un grupo hidroxi) (por ejemplo, preferiblemente hidroximetilo), o un grupo alquenilo C2-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes. R1 y R2 opcionalmente se unen para formar un anillo que contiene nitrógeno que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes. Preferiblemente, Ri y R2 se unen para formar un anillo que contiene nitrógeno que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes. Tal como se usa en el presente documento, los ejemplos del anillo que contiene nitrógeno que tienen opcionalmente uno o más sustituyentes, que están opcionalmente formados por Ri y R2 en combinación, incluyen los siguientes anillos.
Figure imgf000014_0002
preferiblemente
Figure imgf000014_0003
más preferiblemente
Figure imgf000014_0004
Ejemplos del sustituyente queopcionalmente tiene el anillo que contiene nitrógeno formado por Ri y R2 en combinación incluye opcionalmente los ejemplificados por el [grupo A de sustituyentes] mencionado anteriormente. Preferiblemente, está libre de sustituyentes, o se pueden mencionar un grupo hidroxi y un grupo halógeno (p. ej., flúor). Más preferentemente, el anillo que contiene nitrógeno no tiene uno o varios sustituyentes.
Además, un derivado en el que Ri es un hidrógeno y R2 es un grupo alquilo C1-6 también es igualmente preferible.
En la fórmula (I), la estructura parcial (a):
Figure imgf000015_0001
es preferiblemente cualquiera de los siguientes grupos
Figure imgf000015_0002
preferiblemente,
Figure imgf000016_0001
más preferiblemente,
Figure imgf000016_0002
En la fórmula (I), R3 es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 , preferiblemente un hidrógeno. R3 y R2 opcionalmente se unen para formar cicloalqueno o cicloalcano.
En la fórmula (I), el anillo A es un heterociclo de 6 miembros que contiene nitrógeno sustituido con 1 o 2 grupos oxo como se especifica en la reivindicación 1.
En la fórmula (I), R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o R4 y R5 opcionalmente se unen para formar cicloalcano (por ejemplo, ciclopropano). Preferiblemente, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 (en el que R4 y R5 no se unen para formar cicloalcano), más preferiblemente, R4 y R5 son hidrógenos.
En la fórmula (I),
Ar1 es un grupo arilo C6-10 que tiene opcionalmente sustituyente(s) (preferiblemente, un átomo de halógeno), o un grupo heteroarilo C1-9 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (preferiblemente, átomo de halógeno, grupo alquilo), preferiblemente un grupo heteroarilo C1-9 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (preferiblemente, un átomo de halógeno), más preferiblemente un grupo benzofuranilo no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno.
Cy es un grupo cíclico saturado o insaturado que opcionalmente tiene uno o varios sustituyentes (que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos), preferiblemente un grupo cíclico, saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico (que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos), más preferiblemente, un grupo cíclico, saturado o insaturado, monocíclico (que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos). Específica y preferiblemente, es ciclopentano, ciclohexano, ciclohexeno, benceno, naftaleno, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, triazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol , indol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, tetrahidrofurano, dihidropirano o tetrahidropirano, más preferiblemente ciclopentano, ciclohexano, benceno, pirazol, piridina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, tetrahidrofurano o tetrahidropirano, particularmente preferible benceno o piridina.
Con respecto a Cy, los ejemplos del sustituyente que tiene el "grupo cíclico saturado o insaturado (que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos)" incluyen opcionalmente los ejemplificados como el [grupo B de sustituyentes] mencionado anteriormente. Preferiblemente, no está sustituido o es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo cíclico (que opcionalmente contiene un heteroátomo en el anillo), un grupo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo amino, un grupo amino mono- o di -sustituido con un grupo alquilo, un grupo ciano, un grupo alquiltio, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo mono o disustituido con un grupo alquilo, un grupo acilamino o similares. Más preferiblemente, es un grupo no sustituido o halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo hidroxi, un grupo halogenoalcoxi o un grupo ciano.
Rx1, Rx2 , Rx3, Rx4 y Rx5 son iguales o diferentes y cada uno es un hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes o un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes. Se prefiere hidrógeno.
Cy es preferiblemente un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000017_0001
Cy también es preferiblemente un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas.
Figure imgf000017_0002
Cy es de modo particularmente preferible un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas.
Figure imgf000017_0003
En la fórmula (I), la estructura parcial (b) que contiene el anillo A:
Figure imgf000018_0001
es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000018_0002
donde X1' es un sustituyente seleccionado del siguiente Grupo B;
(Grupo B)
- Cy,
- C(Rx1Rx2)-Cy,
- C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy,
- C(Rx1) =C(Rx2)-Cy,
- O-Cy,
- O-C(Rx1Rx2)-Cy,
- C(Rx1Rx2) -O-Cy,
- S(O)n-Cy,
- S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy,
- C(Rx1 Rx2)-S(O)n-Cy,
- N(Rx5)-Cy,
- N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy,
- C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy,
- C(O)-N(Rx5)-Cy,
- N(Rx5)-C(O)-Cy,
- S(O)m-N(Rx5)-Cy,
- N(Rx5)-S(O)m-Cy,
- OS(O)m-Cy
donde n es un número entero de 0-2; m es 1 ó 2; Cy es un grupo cíclico saturado o insaturado que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos); Rx1, Rx2 , Rx3, Rx4 y Rx5 son iguales o diferentes y cada uno es un hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes o un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes; y
X2' es un grupo alquilo que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (los sustituyentes opcionalmente se unen para formar un anillo).
Preferiblemente, la estructura parcial (b) que contiene el anillo A es un grupo representado por la fórmula (i).
Un compuesto representado por la fórmula (I) a veces también se denomina compuesto de la presente invención. Los compuestos preferibles de la presente invención incluyen los siguientes compuestos.
(1) un compuesto de fórmula (I), en donde
R1 y R2 se unen para formar un anillo que contiene nitrógeno que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes [compuesto 1-3];
(2) un compuesto de fórmula (I), en donde
R1 es un hidrógeno, y R2 es un grupo alquilo C1-6 [compuesto I-4];
(3) un compuesto de fórmula (I), en donde
la estructura parcial (a):
Figure imgf000019_0001
es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
[compuesto 1-5], particularmente el compuesto en donde la estructura parcial (a) es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000020_0002
[compuesto 1-5-1];
(4) un compuesto de fórmula (I), en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A:
Figure imgf000020_0003
es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000020_0004
donde
Xi' es un sustituyente seleccionado del siguiente Grupo B; (Grupo B)
- Cy,
- C(Rx1Rx2)-Cy,
- C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy,
- C(Rx1)=C(Rx2)-Cy,
- O-Cy,
- O-C(Rx1Rx2)-Cy,
- C(Rx1Rx2)-O-Cy,
- S(O)n-Cy,
- S(O)n-C(Px1Rx2)-Cy,
- C(Rx1Rx2) -S(O) n-Cy,
- N(Rx5)-Cy,
- N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy,
- C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy,
- C(O)-N(Rx5)-Cy,
- N(Rx5)-C(O) -Cy,
- S(O)m-N(Rx5)-Cy,
- N(Rx5)-S(O)m-Cy,
- OS(O)m-Cy
donde n es un número entero de 0-2; m es 1 ó 2; Cy es un grupo cíclico saturado o insaturado que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos); Rx1, Rx2 , Rx3, Rx4 y Rx5 son iguales o diferentes y cada uno es un hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes o un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes; y X2 ' es un grupo alquilo que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (los sustituyentes opcionalmente se unen para formar un anillo) [compuesto I-6],
particularmente el compuesto en donde la estructura parcial (b) es la fórmula (i) [compuesto I-6"];
(5) un compuesto de fórmula (I), en donde
Ar1 es un grupo arilo C6-10 que tiene uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo halógeno, un grupo halógeno-alquilo C1-6, un grupo halógeno-alcoxi C1-6, y un grupo alquilo C1-6, o un grupo heteroarilo C1-9 que tiene uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo halógeno, un grupo halógeno-alquilo C1-6, un grupo halógenoalcoxi C1-6, y un grupo alquilo C1-6 [compuesto I-7];
(6) un compuesto, en donde
en el compuesto I-6, compuesto I-6' o compuesto I-6", X1' es -Cy, -O-Cy, -O-CH2-CY, o -CH2-CH2-Cy [compuesto 1-6-1], particularmente el compuesto en donde X1' es -Cy [compuesto I-6-2];
(7) un compuesto, en donde, en el compuesto I-6-1 o el compuesto I-6-2, Cy es benceno que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes, piridina que opcionalmente tiene uno o varios sustituyentes, pirimidina que opcionalmente tiene uno o varios sustituyentes, piridazina que opcionalmente tiene uno o varios sustituyentes, o pirazina que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes [compuesto I-6-3];
(8) un compuesto, en donde
en el compuesto I-6-1 o el compuesto I-6-2, Cy es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas
Figure imgf000022_0001
[compuesto I-6-4]; particularmente el compuesto en donde Cy es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas
Figure imgf000022_0002
[compuesto I-6-4'], particularmente el compuesto en donde Cy es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas
Figure imgf000022_0003
[compuesto I-6-4"];
(9) un compuesto de fórmula (I), en donde
R4 y R5 son hidrógenos; la estructura parcial (b) que contiene el anillo A:
Figure imgf000022_0004
es la siguiente fórmula (i):
Figure imgf000023_0001
donde
X1' es -Cy;
Cy es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas;
Figure imgf000023_0002
y
Ar1 es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000023_0003
[compuesto I-8]; particularmente el compuesto en donde Cy es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas
[compuesto I-8'];
(10) un compuesto de fórmula (I), en donde
R4 y R5 son hidrógenos;
la estructura parcial (b) que contiene el anillo A es un grupo representado por la fórmula (i), (ii), (iii) o (v);
X1' es -Cy;
Cy es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000024_0001
y
Ar1 es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000024_0002
[compuesto I-9], particularmente el compuesto en donde Ar1 es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000024_0003
[compuesto I-9'];
(12) un compuesto de fórmula (I), en donde
R4 y R5 son hidrógenos;
la estructura parcial (b) que contiene el anillo A es un grupo representado por la fórmula (i);
X1' es -Cy;
Cy es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000025_0001
y
Ar1 es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000025_0002
[compuesto I-10];
(11) un compuesto de fórmula (I), en la que An es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000025_0003
la estructura parcial (a):
Figure imgf000025_0004
es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000026_0001
R4 y R5 son hidrógenos;
la estructura parcial (b) que contiene el anillo A es un grupo representado por la fórmula (i), (ii), (iii) o (v);
Xi' es -Cy; y
Cy es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000026_0002
[compuesto I-11], particularmente el compuesto en donde la estructura parcial (b) que contiene el anillo A es un grupo representado por la fórmula (i) [I-11'].
Como compuesto de la presente invención, se prefieren los compuestos de los Ejemplos mencionados a continuación, más preferidos son los Ejemplos 1,2, 3, 4, 5 y 8, y aún más preferidos son los compuestos de los Ejemplos 1,3 y 4.
Como compuesto de la presente invención, también son preferibles los compuestos de los Ejemplos 10, 11, 13, 15­ 24, 27, 29, 30, 33, 34, 37, 40-43, 45, 46, 49 y 51, y particularmente preferidos son los compuestos de los Ejemplos 16, 18, 21, 23, 30 y 34.
Cuando el compuesto de la presente invención puede formar una sal, la sal solo necesita ser farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, cuando un grupo ácido como un grupo carboxilo y similares, está presente en la fórmula, pueden mencionarse con respecto al grupo ácido sal de amonio, sales con metales alcalinos como sodio, potasio y similares, sales con metales alcalinotérreos como calcio, magnesio y similares, , sal de aluminio, sal de zinc, sales con amina orgánica como trietilamina, etanolamina, morfolina, piperidina, diciclohexilamina y similares, y sales con aminoácidos básicos como arginina, lisina y similares. Cuando está presente un grupo básico en la fórmula, pueden mencionarse con respecto al grupo básico sales con ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido bromhídrico y similares, sales con ácido carboxílico orgánico como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido butírico, ácido ftaleínico, ácido pamoico, ácido enántico, ácido decanoico, 8-cloroteofilina, ácido salicílico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido mandélico, málico ácidos y similares, y sales con ácido sulfónico orgánico tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Como método para formar una sal, el compuesto de la presente invención y el ácido o la base necesarios se mezclan en una proporción cuantitativa adecuada en un disolvente o agente dispersante, o se emplea intercambio catiónico o intercambio aniónico de otra forma de sal.
El compuesto de la presente invención también abarca isómeros ópticos, estereoisómeros, tautómeros, rotámeros y mezclas de los mismos en proporciones opcionales. Éstos se pueden obtener cada uno como un solo producto según un método de síntesis y un método de separación conocidos per se. Por ejemplo, se puede obtener un isómero óptico utilizando un intermedio sintético ópticamente activo o resolviendo ópticamente un racemato de un producto intermedio o final sintético mediante un método convencional.
Además, también abarca un isótopo estable y un isótopo radiactivo.
El compuesto de la presente invención también incluye solvatos del compuesto tales como hidrato, aducto de alcohol y similares.
El compuesto de la presente invención también se puede convertir en un profármaco. El profármaco es un compuesto que se convierte en el cuerpo para producir el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, cuando el componente activo contiene un grupo carboxilo o un grupo fosfato, se pueden mencionar un éster, una amida y similares. Cuando el componente activo contiene un grupo amino, se pueden mencionar una amida, un carbamato y similares. Cuando el componente activo contiene un grupo hidroxi, se pueden mencionar un éster, un carbonato, un carbamato y similares. Cuando el compuesto de la presente invención se convierte en un profármaco, puede unirse a un aminoácido o sacáridos.
Se describe un metabolito del compuesto de la presente invención. El metabolito del compuesto de la presente invención significa un compuesto que resulta de la conversión del compuesto de la presente invención por una enzima metabolizante y similares, en el cuerpo. Por ejemplo, puede mencionarse un compuesto en donde se introduce un grupo hidroxi en el anillo de benceno del compuesto de la presente invención debido al metabolismo, un compuesto en donde el ácido glucurónico, la glucosa o el aminoácido están unidos al resto de ácido carboxílico del compuesto de la presente la invención o un grupo hidroxi añadido por el metabolismo, y similares.
El compuesto de la presente invención tiene actividad antagonista de TRPA1 para mamíferos tales como seres humanos, bovinos, caballos, perros, ratones, ratas y similares, y puede usarse como medicamento, que se administra tal cual o como una composición farmacéutica que contiene el mismo mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable según un método conocido per se. Aunque generalmente se prefiere la administración oral, también se puede emplear la administración parenteral (p. ej., vías tales como intravenosa, subcutánea, intramuscular, supositorio, enema, ungüento, parche, sublingual, colirio, inhalación y similares). Si bien la dosis utilizada para los objetos antes mencionados se determina de acuerdo con el efecto del tratamiento deseado, el método de administración, la duración del tratamiento, la edad, el peso corporal y similares, se usa una dosis diaria de 1 pg-10 g para administración oral y 0,01 pg-1 g para administración parenteral, que generalmente se administra a un adulto por vía oral o parenteral en una o varias porciones al día o una vez cada varios días. Además, el contenido del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica antes mencionada es de aproximadamente 0,01 % en peso-100 % en peso de la composición total.
Los ejemplos del vehículo farmacéuticamente aceptable para la composición farmacéutica de la presente invención incluyen varias sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas utilizadas convencionalmente como materiales para preparaciones. Por ejemplo, se pueden mencionar excipientes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, polímeros soluble en agua y sales inorgánicas básicas en preparaciones sólidas; disolventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de isotonicidad, agentes tampón y agentes calmantes en preparaciones líquidas, y similares. Cuando sea necesario, también se pueden usar aditivos generales tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, agentes edulcorantes, agentes agrios, agentes espumantes, aromatizantes y similares.
La forma de dosificación de tal composición farmacéutica puede ser comprimido, polvo, píldora, gránulo, cápsula, supositorio, solución, agente recubierto de azúcar, formulación de liberación lenta, jarabe, suspensión, emulsión, pastilla, agente sublingual, preparación adhesiva, disgregante oral (comprimido), inhalador, enema, ungüento, parche, cinta adhesiva y gotas para los ojos, y éstos se pueden producir usando auxiliares de formulación convencionales y de acuerdo con un método convencional.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede producir según un método usado convencionalmente en el campo técnico de la formulación farmacéutica, por ejemplo, el método descrito en la Farmacopea Japonesa y similares. Los métodos de producción específicos de la preparación se explican en detalle a continuación.
Por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención se prepara como una preparación oral, se añaden excipientes y, cuando sea necesario, aglutinante, disgregante, lubricante, colorante, saborizante y similares, y la mezcla se procesa para dar, por ejemplo, comprimido, polvo, píldora, gránulo, cápsula, solución, agente recubierto de azúcar, formulación de liberación lenta, jarabe y similares, según un método convencional. Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y similares. Los ejemplos del aglutinante incluyen alcohol polivinílico, éter polivinílico, etilcelulosa, metilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmidón, polivinilpirrolidona y similares. Los ejemplos del disgregante incluyen almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio, citrato de calcio, dextrano, pectina y similares. Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, aceite vegetal hidrogenado y similares. Como colorante, se utiliza uno que se permite añadir a un producto farmacéutico, y como agente aromatizante, se utilizan cacao en polvo, mentol, ácido aromático, esencia de menta, borneol, corteza de canela en polvo y similares. Cuando sea necesario, estos comprimidos y gránulos se aplican con un recubrimiento apropiado tal como un recubrimiento de azúcar, un recubrimiento de gelatina y similares.
Cuando se va a preparar una inyección, se añaden ajustador de pH, agente tampón, estabilizador, conservante y similares, cuando sea necesario y la mezcla se procesa para administrar una inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa según un método convencional.
Como se mencionó anteriormente, dado que el compuesto de la presente invención muestra una actividad antagonista de TRPA1 para mamíferos (p. ej., ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, cerdo, bovino, oveja, caballo, mono, ser humano, etc., preferiblemente ser humano) , es útil como antagonista de TRPA1. Además, el compuesto de la presente invención posiblemente se pueda utilizar para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican a TRPA1, y el compuesto de la presente invención se puede proporcionar como un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de dichas enfermedades.
Como enfermedad que afecta a TRPA1, se pueden mencionar enfermedades asociadas al dolor, enfermedades del tracto digestivo, enfermedades pulmonares, enfermedades de la vejiga, enfermedades inflamatorias, enfermedades cutáneas y enfermedades neurológicas y similares.
Como enfermedad asociada al dolor, específicamente, dolor crónico, pueden mencionarse dolor neuropático, dolor agudo, dolor inflamatorio, neuralgia posherpética, neuropatía, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el VIH, lesión nerviosa, dolor por artritis reumatoide, dolor por osteoartritis, dolor de espalda, lumbago, dolor por cáncer, dolor de muelas, dolor de cabeza, migraña, síndrome del túnel carpiano, síndrome de fibromialgia, neuritis, neuralgia ciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, dolor visceral, dolor después de una operación y similares.
Como enfermedad del tracto digestivo, pueden mencionarse trastorno gastrointestinal funcional {disfagia, dispepsia funcional (FD), síndrome del intestino irritable (SII), síndrome de dolor abdominal funcional}, esofagitis erosiva (ERGE), úlcera, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), vómitos (vómitos inducidos por quimioterapia contra el cáncer), pancreatitis y similares.
Como enfermedad pulmonar, se pueden mencionar asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), broncoconstricción y similares.
Como enfermedad de la vejiga, se pueden mencionar la vejiga hiperactiva, la micción anormal, la cistitis y similares. Como enfermedad inflamatoria, pueden mencionarse quemaduras, osteoartritis y similares.
Como enfermedad cutánea, se pueden mencionar la dermatitis atópica, el prurito y similares.
Como enfermedad neurológica, se pueden mencionar la neuropatía inducida por agentes anticancerosos y similares. Como enfermedad que implica a TRPA1, se pueden mencionar preferentemente dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, trastorno gastrointestinal funcional, esofaguitis erosiva, enfermedad inflamatoria intestinal, prurito, neuropatía inducida por agentes anticancerosos y similares. Los métodos de producción de los compuestos representativos entre los compuestos de la presente invención se muestran a continuación. Sin embargo, el método de producción del compuesto de la presente invención no se limita a estos. A menos que se indique en particular, cada símbolo en las fórmulas es como se define anteriormente. Por ejemplo, el compuesto (I) puede sintetizarse como sigue.
Figure imgf000028_0001
El compuesto objeto (I) se puede producir haciendo reaccionar un derivado de ácido carboxílico (1A) y un derivado de amina (1B) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como diclorometano y similares, en presencia o ausencia de 1-hidroxibenzotriazol y similares con un agente de condensación representado por 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina y similares.
El derivado de ácido carboxílico mencionado anteriormente (1A) se puede sintetizar como sigue.
Figure imgf000028_0002
El derivado de ácido carboxílico (1A) se puede sintetizar haciendo reaccionar el derivado de cloruro de sulfonilo (1C) y el derivado de amina (1 D) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano y agua y similares, en presencia de una base tal como hidróxido de sodio y similares. El derivado de ácido carboxílico (1A) también se puede sintetizar protegiendo el ácido carboxílico del derivado de amina (1 D) con un grupo protector apropiado como metilo, etilo, bencilo, terc-butilo y similares, cuando sea necesario, y separando el grupo protector mediante un método apropiado, tal como tratamiento con ácido y similares, después de la sulfonamidación mencionada anteriormente.
Por ejemplo, un método de síntesis de un compuesto representado por (1B-1), en donde, en la fórmula (1B), R4 y R5 son hidrógenos; y la estructura parcial (b) que contiene el anillo A:
Figure imgf000029_0001
es la siguiente fórmula (i):
Figure imgf000029_0002
donde
X1' es -Cy y X2 ' es un grupo alquilo que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (los sustituyentes opcionalmente se unen para formar un anillo), es decir,
Figure imgf000029_0003
es
Figure imgf000029_0004
donde
X2 ' es un grupo alquilo que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (los sustituyentes opcionalmente se unen para formar un anillo), se muestra a continuación.
Figure imgf000030_0001
El derivado de timina (II) se puede sintetizar mediante la reacción del derivado de timina (1G) obtenido mediante la reacción de timina (1E) y un derivado de halógeno (1F) (donde L es un átomo de yodo, un átomo de bromo o un átomo de cloro) en un disolvente que no influye negativamente en el reacción, tal como N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de un catalizador, tal como yoduro de cobre(I) y similares, y un ligando, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y similares, con un derivado de halógeno (1H) (en donde L es un átomo de yodo, un átomo de bromo o un átomo de cloro) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, tal como N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de una base talcomo carbonato de potasio.
Figure imgf000030_0002
El derivado de azida (1K) se puede sintetizar haciendo reaccionar el derivado de bromuro (1J), que se puede sintetizar calentando el derivado de timina (11) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como tetracloruro de carbono y similares, en presencia de un agente de bromación, como N-bromosuccinimida, y un iniciador de radicales como 2,2'-azobisisobutironitrilo, con un agente azida como azida sódica en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como N,N-dimetilformamida y similares. El compuesto objeto (1B-1) se puede producir reduciendo el derivado de azida obtenido (1K) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y similares, en presencia de un catalizador como paladio/carbono, hidróxido de paladio, catalizador de Lindlar, platino/carbono y similares, en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico y similares, en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica o bajo presurización.
Además, el derivado de amina (1 B-1) también se puede sintetizar como sigue.
Figure imgf000030_0003
El derivado de timina (1M) se puede sintetizar haciendo reaccionar timina protegida (1L) (donde PG1 es un grupo protector adecuado, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo (grupo Boc), un grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz) y similares), obtenida mediante la protección de timina (1E) con un grupo protector adecuado, tal como un grupo tercbutoxicarbonilo (grupo Boc), un grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz) y similares, con un derivado de halógeno (1H) (donde L es un átomo de yodo, un átomo de bromo o un átomo de cloro) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción como N,N-dimetilformamida, etanol y similares, en presencia de una base como carbonato de potasio. El derivado de bromuro (1N) se puede sintetizar calentando el derivado de timina (1M) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como tetracloruro de carbono y similares, en presencia de un agente de bromación como N-bromosuccinimida y un iniciador de radicales como 2,2'-azobisisobutironitrilo.
Figure imgf000031_0001
El derivado de timina (1P) se puede sintetizar separando el grupo protector PG1 del derivado de ftalimida (10) obtenido al hacer reaccionar el derivado de bromuro (1N) con ftalimida en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de una base tal como carbonato de potasio mediante un método adecuado tal como tratamiento con ácido, hidrogenólisis y similares.
Figure imgf000031_0002
El compuesto objeto (1B-1) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (1Q) obtenido al hacer reaccionar el derivado de timina (1P) y el derivado de halógeno (1F) (donde L es un átomo de yodo, un átomo de bromo o un átomo de cloro) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de un catalizador, como yoduro de cobre (I) y similares, y un ligando, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y similares, con hidrazina y similares, en un disolvente que no influye negativamente en la reacción tal como etanol y similares, para eliminar un grupo ftaloílo.
El derivado de amina (1 B-1) también se puede sintetizar de la siguiente manera.
Figure imgf000031_0003
El compuesto objeto (1B-1) se puede producir eliminando, mediante el método mencionado anteriormente, un grupo ftaloílo del compuesto (1Q) obtenido al hacer reaccionar el derivado de timina (1P) y el derivado de ácido borónico (1R) mencionados anteriormente, en un disolvente que no influye negativamente en la reacción como N,N-dimetilformamida y similares, en presencia de un catalizador como acetato de cobre (I) y similares, y un ligando como piridina y similares.
Por ejemplo, un método de síntesis de un compuesto representado por (1B-2), en donde, en la fórmula (1B), R4 y R5 son hidrógenos; y la estructura parcial (b) que contiene el anillo A:
Figure imgf000031_0004
es la siguiente fórmula (ii):
Figure imgf000032_0001
donde
Xi' es -Cy y X2 ' es un grupo alquilo que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (los sustituyentes opcionalmente se unen para formar un anillo), es decir,
Figure imgf000032_0002
es
Figure imgf000032_0003
donde
X2 ' es un grupo alquilo que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (los sustituyentes opcionalmente se unen para formar un anillo) es como se muestra a continuación.
Figure imgf000032_0004
El derivado de nitrilo (2C) se puede sintetizar haciendo reaccionar el derivado de halógeno (2A) (donde L es un átomo de yodo, un átomo de bromo o un átomo de cloro, y Me es metilo) y un derivado de ácido borónico (2B) (donde -B(OPG2)2 es -B(OH)2 o un derivado de ácido borónico adecuado como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético y similares) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como 1,4-dioxano o tolueno, butanol y similares, en presencia o ausencia de un codisolvente como agua y similares, en presencia o ausencia de una base como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, fosfato tripotásico y similares, y acetato de cobre y similares, en presencia o ausencia de 2,4,6-triisopropil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo y similares, y en presencia de un catalizador tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio y similares.
Figure imgf000033_0001
(2D) (2C)
El derivado de nitrilo (2C) también se puede sintetizar haciendo reaccionar el derivado de ácido borónico (2D) (en donde -B(OPG2)2 es-B(OH)2 o un derivado de ácido borónico adecuado tal como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético y similares, y Me es metilo) con un derivado de halógeno (2E) (donde L es un átomo de yodo, un átomo de bromo o un átomo de cloro) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como 1,4-dioxano o tolueno, butanol y similares, en presencia o ausencia de un codisolvente como agua y similares, en presencia o ausencia de una base como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, fosfato tripotásico y similares, y acetato de cobre y similares, en presencia o ausencia de 2,4,6-triisopropil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo y similares, y en la presencia de catalizadores tales como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio y similares.
Figure imgf000033_0002
El derivado de amina (2F) se puede sintetizar reduciendo el derivado de nitrilo (2C) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o ácido acético y similares, en presencia de un catalizador como paladio/carbono, hidróxido de paladio, platino/carbono y similares, en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido clorhídrico y similares, bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica o bajo presurización. Además, el derivado de amina (2F) se puede sintetizar mediante una reacción usando hidruro de litio y aluminio, complejo de borano-tetrahidrofurano y similares, en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como tetrahidrofurano y similares. Además, el derivado de amina (2F) también se puede sintetizar mediante una reacción usando tetrahidroborato de sodio y similares, en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como tetrahidrofurano y similares, en presencia o ausencia de un codisolvente como agua y similares, en presencia de un catalizador tal como cloruro de cobalto y similares. El derivado de piridona (2G) se puede sintetizar haciendo reaccionar el derivado de amina (2F) con ácido bromhídrico y similares, en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como el ácido acético y similares.
Figure imgf000033_0003
El derivado de piridona (2J) se puede sintetizar haciendo reaccionar la amina protegida (2H) (donde PG1 es un grupo protector adecuado, como el grupo terc-butoxicarbonilo (grupo Boc), el grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz) y similares) obtenido al proteger un grupo amino del derivado de piridona (2G) con un grupo protector adecuado tal como un grupo terc-butoxicarbonilo (grupo Boc), un grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz) y similares, con un derivado de halógeno (2I) (donde L es un átomo de yodo, un átomo de bromo o un átomo de cloro) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares, en presencia de una base como carbonato de potasio y carbonato de cesio.
Figure imgf000034_0001
El compuesto objeto (1B-2) se puede producir separando el grupo protector PG1 del derivado de piridona (2J) mediante un método adecuado tal como tratamiento con ácido, hidrogenólisis y similares.
Por ejemplo, un método de síntesis de un compuesto representado por (1B-3), en donde, en la fórmula (1B), R4 y R5 son hidrógenos; y la estructura parcial (b) que contiene el anillo A:
Figure imgf000034_0002
es la siguiente fórmula (iii):
Figure imgf000034_0003
donde
X1' es -Cy y X2 ' es un grupo alquilo que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (los sustituyentes opcionalmente se unen para formar un anillo), es decir,
Figure imgf000034_0004
es
Figure imgf000035_0001
donde
X2 ' es un grupo alquilo que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (los sustituyentes opcionalmente se unen para formar un anillo) como se muestra a continuación.
Figure imgf000035_0002
El derivado de nitrilo (3C) se puede sintetizar haciendo reaccionar el derivado de halógeno (3A) (en donde L es un átomo de yodo, un átomo de bromo o un átomo de cloro, y Me es metilo) con un derivado de ácido borónico (3B) (en donde -B(OPG2)2 es -B(OH)2 o un derivado de ácido borónico adecuado como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético y similares) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción como 1,4-dioxano o tolueno, butanol y similares, en presencia o ausencia de un codisolvente como agua y similares, en presencia o ausencia de una base como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, fosfato tripotásico y similares, y acetato de cobre y similares, en presencia o ausencia de 2,4,6-triisopropil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo y similares, y en presencia de un catalizador tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio y similares.
Figure imgf000035_0003
Además, el derivado de nitrilo (3C) se puede sintetizar haciendo reaccionar el derivado de ácido borónico (3D) (en donde -B(OPG2)2 es -B(OH)2 o un derivado de ácido borónico adecuado tal como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético y similares, y Me es metilo) con un derivado de halógeno (3E) (donde L es un átomo de yodo, un átomo de bromo o un átomo de cloro) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción como 1,4-dioxano o tolueno, butanol y similares, en presencia o ausencia de un codisolvente como agua y similares, en presencia o ausencia de una base como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, fosfato tripotásico y similares, y acetato de cobre y similares, en presencia o ausencia de 2,4,6-triisopropil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo y similares, y en presencia de un catalizador tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio y similares.
Figure imgf000036_0001
El derivado de amina (3F) se puede sintetizar reduciendo el derivado de nitrilo (3C) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o ácido acético y similares, en presencia de un catalizador como paladio/carbono, hidróxido de paladio, platino/carbono y similares, en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido clorhídrico y similares, bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica o bajo presurización. Además, el derivado de amina (3F) se puede sintetizar mediante una reacción usando hidruro de litio y aluminio, complejo de borano-tetrahidrofurano y similares, en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como tetrahidrofurano y similares. Además, el derivado de amina (3F) también se puede sintetizar mediante una reacción usando tetrahidroborato de sodio y similares, en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como tetrahidrofurano y similares, en presencia o ausencia de un codisolvente como agua y similares, en presencia de un catalizador tal como cloruro de cobalto y similares. El derivado de piridona (3G) se puede sintetizar haciendo reaccionar el derivado de amina (3F) con ácido bromhídrico y similares, en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como el ácido acético y similares.
Figure imgf000036_0002
El derivado de piridona (3J) se puede sintetizar haciendo reaccionar la amina protegida (3H) (donde PG1 es un grupo protector adecuado como el grupo terc-butoxicarbonilo (grupo Boc), el grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz) y similares) obtenido al proteger un grupo amino del derivado de piridona (3G) con un grupo protector adecuado tal como un grupo terc-butoxicarbonilo (grupo Boc), un grupo benciloxicarbonilo (grupo Cbz) y similares, con un derivado de halógeno (3I) (donde L es un átomo de yodo, un átomo de bromo o un átomo de cloro) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares, en presencia de una base como carbonato de potasio y carbonato de cesio.
Figure imgf000036_0003
El compuesto objeto (1B-3) se puede producir separando el grupo protector PG1 del derivado de piridona (3J) mediante un método adecuado tal como tratamiento con ácido, hidrogenólisis y similares.
Por ejemplo, un método de síntesis de un compuesto representado por (1B-5), en donde, en la fórmula (1B), R4 y R5 son hidrógenos; y la estructura parcial (b) que contiene el anillo A:
Figure imgf000036_0004
es la siguiente fórmula (v):
Figure imgf000037_0001
donde
Xi' es -Cy, es decir,
Figure imgf000037_0002
es
Figure imgf000037_0003
es como se muestra a continuación.
Figure imgf000037_0004
El derivado de bromuro (5D) se puede sintetizar calentando el derivado de piridona sustituido (5C) obtenido al hacer reaccionar el derivado de piridona (5A) y el derivado de halógeno (5B) (donde L es un átomo de yodo, un átomo de bromo o un átomo de cloro) en un disolvente que no influye en la reacción, como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano y similares, en presencia o ausencia de una base como fosfato de potasio y similares, en presencia de un catalizador como yoduro de cobre (I) y similares, y un ligando tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, N,N'-dimetiletilendiamina y similares, en un disolvente que no influye negativamente en la reacción tal como tetracloruro de carbono y similares, con un agente bromante tal como N-bromosuccinimida en presencia de un iniciador de radicales tal como 2,2'-azobisisobutironitrilo. El derivado de azida (5E) se puede sintetizar haciendo reaccionar el derivado de bromuro (5D) con un agente de azida como azida de sodio y similares, en un disolvente que no influye negativamente en la reacción como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares.
El compuesto objeto (1B-5) se puede producir reduciendo el derivado de azida (5E) en un disolvente que no influye negativamente en la reacción, como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o ácido acético y similares, en presencia de un catalizador tal como catalizador de paladio/carbono, hidróxido de paladio, platino/carbono o Lindlar y similares, en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica o bajo presurización.
Ejemplos
La presente invención se explica en detalle a continuación haciendo referencia a los Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos Experimentales, que no deben interpretarse como limitativos. A menos que se indique en particular, los aparatos, reactivos y similares, a usar en los Ejemplos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con un método generalmente practicado en el campo pertinente o están disponibles comercialmente. Además, % referido al compuesto del título significa el rendimiento.
Las fórmulas estructurales y los valores de las propiedades de los compuestos del Ejemplo de referencia se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2-1
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Tabla 2-2
Figure imgf000039_0002
Tabla 2-3
Figure imgf000040_0001
Tabla 2-4
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Tabla 2-5
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
Ejemplo de referencia A-1: Síntesis de cloruro de 5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonilo (A-1)
(etapa 1) Síntesis de 2-(2,2-dibromovinil)-4-fluorofenol
Una solución de tetrabromuro de carbono (1,70 kg, 5,14 mol) en diclorometano (80 ml) se enfrió a 0°C, se añadió trifenilfosfina (2,07 kg, 7,91 mol) y la mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió trietilamina (1,30 kg, 12,8 mol) y se añadió lentamente 5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (300 g, 2,14 mol) mientras se mantenía la temperatura de reacción a 5°C o menos. La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 2 horas y se concentró a presión reducida, y el resto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (300 g, 1,01 mol, 47 %).
1H NMR (400 MHz, CDCls) 57,54 (s, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 5,41 (s, 1H). (etapa 2) Síntesis de 2-bromo-5-fluorobenzofurano
Al compuesto (300 g, 1,01 mol) obtenido en el etapa 1, yoduro de cobre (I) (15,5 g, 81 mmol) y fosfato de potasio (430 g, 2,03 mol) se añadieron tetrahidrofurano (2 L) y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar el compuesto del título (120 g, 0,56 mol, 55%).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 57,41-7,37 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,03-6,96 (m, 1H), 6,71 (s, 1H) .
(etapa 3) Síntesis de cloruro de 5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonilo (A-1)
Al compuesto (80 g, 0,37 mol) obtenido en el etapa 2 se le añadió éter dietílico (2 L) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente gota a gota 1,3 mol/L de terc-butillitio (solución de n-pentano, 375 mL, 0,49 mol) mientras se mantenía la temperatura de reacción a 5°C o menos. Después de agitar a 0°C durante 30 min, se insufló dióxido de azufre en la mezcla de reacción durante 25 min mientras se mantenía la temperatura de reacción a 5°C o menos. Se añadió N-clorosuccinimida (65 g, 0,49 mol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el desecante, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar el compuesto del título (28 g, 0,12 mol, 32%). EM (ESI) m/z 235 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3DO) 57,67-7,63 (m, 2H), 7,47-7,34 (m, 2H).
Ejemplo de referencia A-2: Síntesis de cloruro de 4-fluorobenzofuran-2-ilsulfonilo (A-2)
Se obtuvo el compuesto del título usando 6-fluoro-2-hidroxibenzaldehído en lugar de 5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído y mediante una operación similar a la del Ejemplo de Referencia A-1. EM (ESI) m/z 235 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,72 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,8 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia A-3: Síntesis de cloruro de 5-metilbenzofuran-2-ilsulfonilo (A-3)
Se enfrió una solución de 5-metilbenzofurano (5,2 g, 39 mmol) en tetrahidrofurano (75 mL) a -40°C, se añadieron 2,5 mol/L de n-butillitio (solución de hexano, 19 mL, 48 mmol) y la mezcla se agitó durante 40 min. Se insufló dióxido de azufre en la mezcla de reacción durante 20 min mientras se mantenía la temperatura entre -40°C y -30°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. A la mezcla de reacción se añadió hexano y el material insoluble se recogió por filtración y se secó. Al sólido obtenido se añadieron diclorometano (300 mL) y N-clorosuccinimida (31 g, 0,23 mol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (3,0 g, 13 mmol, 33%).
EM (ESI) m/z 231 (M+H)+
Ejemplo de referencia A-4: Síntesis de cloruro de 4-clorofuro[3,2-c]piridin-2-sulfonilo (A-4)
Una solución de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (3,0 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) se enfrió a -40°C, se añadieron 2,5 mol/L de n-butillitio (solución de hexano, 9,4 mL, 24 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se insufló dióxido de azufre en la mezcla de reacción durante 30 min mientras se mantenía la temperatura entre -40°C y -30°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se añadió hexano (100 mL) y el material insoluble se recogió por filtración y se secó. Al sólido obtenido se le añadió diclorometano (75 mL) y N-clorosuccinimida (3,1 g, 23 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó 5 veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se filtró y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (3,5 g, 14 mmol, 71%).
EM (ESI) m/z 252 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCls) 58,55 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 6,0, 1,0 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia B-1: Síntesis del ácido (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)pirrolidin-2-carboxílico (B-1)
Se disolvió L-prolina (53 mg, 0,46 mmol) en solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/L (2 mL) y se añadió tetrahidrofurano (2 mL), cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (120 mg, 0,56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unas pocas horas. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y la capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico (2 mol/L) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el desecante y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título como cristales de color blanco amarillo pálido (110 mg, 0,37 mmol, 81%). EM (ESI) m/z 296 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,91 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56­ 7,52 (m, 1H), 7,42 -7,37 (m, 1H), 4,29-4,26 (m, 1H), 3,54-3,47 (m, 1H), 3,41 -3,35 (m, 1H), 2,10-1,82 (m, 3H), 1,73-1,64 (m, 1H).
Ejemplo de referencia B-2: Síntesis del ácido (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonilpirrolidin-2-carboxílico (B-2) Se obtuvo el compuesto del título (rendimiento del 69%) usando A-1 en lugar de cloruro de benzofuran-2-sulfonilo y mediante una operación similar a la del Ejemplo de referencia B-1.
EM (ESI) m/z 314 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDaOD) 57,68-7,65 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 4,45-4,42 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,55- 3,51 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 3H), 1,84-1,81 (m, 1H).
Ejemplo de referencia B-3: Síntesis de ácido (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonilamino]propanoico (B-3) Al hidrocloruro de éster terc-butílico de alanina (0,18 g, 1,0 mmol) se le añadieron acetonitrilo (5 mL), A-1 (0,28 g, 1,2 mmol) y trietilamina (0,30 mL, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió ácido trifluoroacético (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, cada uno con 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (0,24 g, 0,84 mmol, 84%).
EM (ESI) m/z 288 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 512,75 (br-s, 1H), 8,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,1,4,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H), 7,38 (ddd, J = 9,3, 9,3, 2,8 Hz, 1H), 3,96 (dq, J = 8,9, 7,2 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Ejemplo de referencia B-4: Síntesis de ácido (2S,3S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (B-4) Se obtuvo el compuesto del título usando (3S)-3-hidroxi-L-prolina en lugar de L-prolina y mediante una operación similar a la del Ejemplo de referencia B-1.
EM (ESI) m/z 312 (M+H)+
Ejemplo de referencia B-5: Síntesis del ácido (2S,3S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (B-5)
(etapa 1) Síntesis de hidrocloruro de éster metílico de (3S)-3-hidroxi-L-prolina
A (3S)-3-hidroxi-L-prolina (1,5 g, 12 mmol) se añadieron diclorometano (20 mL) y cloruro de tionilo (1,4 g, 0,12 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material insoluble resultante se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (1,9 g, 10 mmol, 91%).
EM (ESI) m/z 146 (M+H)+
1H NMR (CDCla, 300 MHz): 56,01-5,99 (m, 1H), 4,49-4,46 (m, 1H), 4,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,38-3,28 (m, 2H ), 2,01-1,84 (m, 2H).
(etapa 2) Síntesis del éster metílico del ácido (2S,3S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico
Al compuesto (1,2 g, 6,7 milimoles) obtenido en el etapa 1 se le añadieron diclorometano (20 mL), trietilamina (2,8 mL, 20 milimoles) y 4-dimetilaminopiridina (82 mg, 0,67 milimoles). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió A-1 (1,6 g, 6,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,4 g, 4,1 mmol, 61%).
EM (ESI) m/z 344 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-ds): 57,81-7,67 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,27-4,25 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,63-3,44 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,80-1,74 (m, 1H).
(etapa 3) Síntesis de (2S,3S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-3-hidroxipirrolidin-2-ácido carboxílico (B-5)
A una solución del compuesto (1,2 g, 3,5 mmol) obtenido en el etapa 2 en metanol (20 mL) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 2 mol/L (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó el metanol de la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico concentrado y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0,78 g, 2,4 mmol, 68%).
EM (ESI) m/z 330 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDaOD): 57,65-7,61 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,28 (dt, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,75-3,58 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H).
B-6, B-10, B-14-B-16 en la Tabla 2 se sintetizaron utilizando los correspondientes reactivos disponibles comercialmente y mediante una operación similar a la del Ejemplo de referencia B-1.
Ejemplo de referencia B-7: Síntesis de ácido (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxílico (B-7)
A una solución de éster metílico de 4,4-difluoro-L-prolina (0,81 g, 4,9 mmol) en piridina (20 mL) se añadió A-1 (1,2 g, 4,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico de 6 mol/L para ajustar a pH 4 y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el desecante se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el éster metílico del compuesto del título. Al éster metílico obtenido se le añadieron metanol (20 mL) y solución acuosa de hidróxido de litio 2 mol/L (20 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se evaporó el metanol de la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico concentrado y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0,72 g, 2,1 mmol, 42%).
EM (ESI) m/z 350 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, COaOD) 57,66-7,62 (m, 1H), 7,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,29 (dt, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H) ), 4,70-4,64 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 2,83-2,71 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 1H).
Ejemplo de referencia B-8: Síntesis de ácido (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)azetidina-2-carboxílico (B-8)
Al ácido (S)-azetidina-2-carboxílico (1,9 g, 19 mmol) se le añadieron solución acuosa saturada de hidróxido de sodio (15 mL) y una solución de A-1 (4,5 g, 19 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se evaporó el tetrahidrofurano, se ajustó a pH 3-4 con una solución acuosa de ácido clorhídrico de 1 mol/L y el precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (4,0 g, 13 mmol, 71%).
EM (ESI) m/z 300 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 57,71 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,3, 9,0, 2,7 Hz , 1H), 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03-3,96 (m, 2H), 2,45-2,36 (m, 2H).
Ejemplo de referencia B-9: Síntesis de ácido 1-[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonilamino]ciclopropanocarboxílico (B-9)
A una solución de ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (0,37 g, 3,6 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se añadieron A-1 (1,0 g, 4,3 mmol) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/L (3,0 mL, 6,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió diclorometano y la mezcla se extrajo con agua. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 mol/L y luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, cada uno con 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (0,30 g, 1,0 mmol, 28 %).
EM (E S I) m /z 300 (M+H)+
Ejemplo de referencia B-11: Síntesis de ácido (2S)-1-furo[3,2-c]piridin-2-ilsulfonilpirrolidin-2-carboxílico (B-1) (etapa 1) Síntesis de ácido (2S)-1-(4-clorofuro[3,2-c]piridin-2-il)sulfonilpirrolidin-2-carboxílico
Se añadió agua (12 mL) a L-prolina (1,0 g, 8,8 mmol) e hidróxido de sodio (0,64 g, 16 mmol) para disolverlos y la mezcla se agitó a 0°C durante 25 min. Se añadió lentamente una solución de A-4 (2,0 g, 8,0 mmol) en tetrahidrofurano (18 mL) y la mezcla se agitó durante 40 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico de 6 mol/L para ajustar a pH 4, y el material insoluble se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (1,1 g, 3,3 mmol, 42 %) como un sólido blanco.
EM (ESI) m/z 331 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 6,0, 0,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,34­ 4,31 (m, 1H), 3,60 -3,53 (m, 1H), 3,48-3,43 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,96-1,75 (m, 3H).
(etapa 2) Síntesis del ácido (2S)-1 -furo[3,2-c]piridin-2-ilsulfonilpirrolidin-2-carboxílico (B-11)
El compuesto (0,80 g, 2,4 mmol) obtenido en el etapa 1 se disolvió añadiendo ácido acético (25 mL) y tetrahidrofurano (25 mL), y se añadió paladio al 10 %/carbono (150 mg). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a 70°C durante 4 horas, el catalizador se separó por filtración, se añadió acetato de etilo al filtrado y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el desecante se filtró y el disolvente se evaporó y se añadió metanol (8 mL) al residuo obtenido. El material insoluble se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0,30 g, 1,0 mmol, 42%) como un sólido blanco.
EM (ESI) m/z 297 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 512,92 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 3,57-3,52 (m, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 1H) . Ejemplo de referencia B-12: Síntesis del ácido (2S)-1-(5-metilbenzofuran-2-ilsulfonil)pirrolidin-2-carboxílico (B-12) Se disolvió L-prolina (0,42 g, 3,6 mmol) en solución acuosa saturada de hidróxido de sodio (10 mL) y se añadió gota a gota a 0°C una solución de A-3 (0,91 g, 4,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se repartió añadiendo diclorometano. La capa orgánica se descartó y la capa acuosa se concentró a presión reducida para eliminar el diclorometano restante. La mezcla se aciduló añadiendo lentamente una solución acuosa de ácido clorhídrico de 10 mol/L. El precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (0,78 g, 2,5 mmol, 70%).
EM (ESI) m/z 310 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 57,56 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,44 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,58-3,31 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,18-1,82 (m, 3H), 1,72-1,71 (m, 1H).
Ejemplo de referencia B-13: Síntesis de ácido 1-(furo[3,2-c]piridin-2-ilsulfonilamino)ciclopropanocarboxílico (B-13) (etapa 1) Síntesis de 1-[(4-clorofuro[3,2-c]piridin-2-il)sulfonilamino]ciclopropanocarboxilato de metilo
A A-4 (3,4 g, 14 mmol) y 1-aminociclopropanocarboxilato de metilo (2,0 g, 13 mmol) se añadieron diclorometano (150 mL) y piridina (24 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se separó la fase orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró y el resto se secó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,50 g, 1,5 mmol, 11%).
(etapa 2) Síntesis de 1-(furo[3,2-c]piridin-2-ilsulfonilamino)ciclopropanocarboxilato de metilo
Al compuesto (0,50 g, 1,5 mmol) obtenido en el etapa 1 y paladio al 10%/carbono (0,40 g) se le añadieron trietilamina (0,50 mL) y metanol (25 mL), y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a 35°C durante la noche. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por TLC preparativa (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título (0,16 g, 0,52 mmol, 35%).1
1H NMR (300 MHz, CDCla) : 59,05 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,32 ( s, 3H), 1,64-1,61 (m, 2H), 1,58-1,56 (m, 2H).
(etapa 3) Síntesis del ácido 1-(furo[3,2-c]piridin-2-ilsulfonilamino)ciclopropanocarboxílico (B-13)
A una solución del compuesto (0,16 g, 0,52 mmol) obtenido en el etapa 2 en tetrahidrofurano (3 mL) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio de 2 mol/L (3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El tetrahidrofurano se evaporó a presión reducida a 35°C, se añadió ácido clorhídrico concentrado a la solución acuosa o b te n id a a 0°C pa ra a ju s ta r la m ezc la a pH 4. El m a te ria l in so lu b le se reco g ió p o r filtra c ió n y se secó pa ra d a r el co m p u e s to de l títu lo (0 ,12 g, 0,41 m m ol, 80% ).
EM (ESI) m/z 283 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 512,56 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 1,35-1,31 (m, 2H), 1,29-1,24 (m, 2H).
Ejemplo de referencia C-1: Síntesis de hidrocloruro de 5-(aminometil)-3-isopropil-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diona (C-1)
(etapa 1) Síntesis de 5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diona
A timina (7,6 g, 60 mmol), 1 -yodo-4-(trifluorometil)benceno (16 g, 60 mmol) y yoduro de cobre (I) (3,4 g, 18 mmol), se añadieron N,N-dimetilformamida (220 mL) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (18 g, 0,12 mol), y la mezcla se desaireó dos veces con gas nitrógeno. Después de agitar a 140°C durante 8 h, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,9 g, 7,0 mmol, 12%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 511,53 (s, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,70-7,67 (m, 3H), 1,82 (s, 3H).
(etapa 2) Síntesis de 3-isopropil-5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diona
Al compuesto (0,97 g, 3,6 mmol) obtenido en el etapa 1 y carbonato de potasio (0,99 g, 7,2 mmol) se le añadieron N,N-dimetilformamida (25 mL) y 2-yodopropano (0,73 g, 4,3 mmol) y la mezcla se agitó a 30°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,1 g, 3,4 mmol, 94%).
(etapa 3) Síntesis de 5-(bromometil)-3-isopropil-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diona
Al compuesto (0,89 g, 2,8 mmol) obtenido en el etapa 2, N-bromosuccinimida (0,56 g, 3,1 mmol) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (89 mg, 0,54 mmol) se añadió tetracloruro de carbono (55 mL) y la mezcla se agitó a 85°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,25 g, 0,64 mmol, 22%).
1H NMR (300 MHz, CDCla) 57,79-7,76 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 3H), 5,30-5,25 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
(etapa 4) Síntesis de N-[[3-isopropil-2,4-dioxo-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-5-il]metil]carbamato de terc-butilo
Al compuesto (0,25 g, 0,64 mmol) obtenido en el etapa 3 y azida sódica (44 mg, 0,67 mmol) se le añadió N,N-dimetilformamida (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL). Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,21 g, 0,96 mol) y paladio/carbono (0,15 g) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,23 g, 0,54 mmol, 84%).1
1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 57,76-7,73 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 5,30-5,22 (m, 1H), 4,00 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,52 ( s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
(etapa 5) Síntesis de hidrocloruro de 5-(aminometil)-3-isopropil-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diona (C-1)
El compuesto (0,58 g, 1,4 mmol) obtenido en el etapa 4 se disolvió en diclorometano (5 mL), se añadió ácido clorhídrico 4 mol/L (solución de diclorometano, 5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió éter dietílico (20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. El material insoluble se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (0,48 g, 1,3 mmol, 97%).
EM (ESI) m/z 328 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,27 (s, 3H), 8,16 (s, 1H), 7,95-7,93 (m, 2H), 7,75-7,72 (m, 2H), 5,17-5,08 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
E jem p lo de re fe re n c ia C -2 : S ín te s is de h id ro c lo ru ro de 5 -(a m in o m e til) -3 -e til-1 -[4 -( tr if lu o ro m e til) fe n il]p ir im id in a -2 ,4 -d io n a (C -2)
Se obtuvo el compuesto del título (rendimiento del 3%) utilizando yodoetano en lugar de 2-yodopropano y mediante una operación similar a la del Ejemplo de Referencia C-1.
EM (ESI) m/z 314 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,27 (s, 3H), 8,19 (s, 1H), 7,97-7,94 (m, 2H), 7,76-7,73 (m, 2H), 3,96-3,89 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia C-3: Síntesis de hidrocloruro de 5-(aminometil)-3-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diona (C-3)
Se obtuvo el compuesto del título (rendimiento 1%) utilizando yodometano en lugar de 2-yodopropano y mediante una operación similar a la del Ejemplo de Referencia C-1.
EM (ESI) m/z 300 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDaOD) 57,97 (s, 1H), 7,88-7,86 (m, 2H), 7,68-7,66 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo de referencia C-4: Síntesis de hidrocloruro de 3-(aminometil)-1-isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-ona (C-4)
(etapa 1) Síntesis de 2-metoxi-5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-3-carbonitrilo
A 5-bromo-2-metoxipiridin-3-carbonitrilo (426 mg, 2,00 mmol), ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico (760 mg, 4,00 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) (146 mg, 0,200 mmol), se añadieron 1,4-dioxano (9,5 mL) y solución acuosa de carbonato de sodio de 1 mol/L (9,5 mL), y la mezcla se agitó con calentamiento utilizando un reactor de microondas a 100°C durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el desecante, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (505 mg, 1,82 mmol, 91%).
EM (ESI) m/z 279 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de N-[[2-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-piridin-3-il]metil]carbamato de terc-butilo
A una solución del compuesto (300 mg, 1,08 mmol) obtenido en el etapa 1 en ácido acético (9 mL) se le añadió paladio al 10 %/carbono (30 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica a temperatura ambiente durante 4 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se añadió solución de ácido acético/bromuro de hidrógeno al 20 % (9 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron acetonitrilo (9 mL), trietilamina (0,255 mL, 1,83 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (236 mg, 1,08 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (102 mg, 0,277 mmol, 26%).
EM (ESI) m/z 369 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de N-[[1-isopropil-2-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridil]metil]carbamato de terc-butilo
A una solución del compuesto (102 mg, 0,277 mmol) obtenido en el etapa 2 en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se le añadieron carbonato de cesio (90,1 mg, 0,277 mmol) y 2-yodopropano (33,0 pL, 0,332 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. El desecante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (46,3 mg, 0,113 mmol, 41%).
EM (ESI) m/z 411 (M+H)+
(etapa 4) Síntesis de hidrocloruro de 3-(aminometil)-1-isopropil-5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-ona (C-4)
Al compuesto (46,3 mg, 0,113 mmol) obtenido en el etapa 3 se le añadió ácido clorhídrico 4 mol/L (solución de 1,4-dioxano, 3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (39,6 mg, 0,113 mmol, 100 %) como un sólido blanco.
EM (ES I) m /z 311 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 58,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 4H), 5,29 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 4,10 ( s, 2H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia C-5: Síntesis de hidrocloruro de 5-(aminometil)-1-isopropil-3-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-ona (C-5)
(etapa 1) Síntesis de 6-metoxi-5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-3-carbonitrilo
A 5-bromo-6-metoxi-piridin-3-carbonitrilo (200 mg, 0,939 mmol), ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico (357 mg, 1,88 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (34,4 mg, 0,0470 mmol) se añadieron 1,4-dioxano (2,5 mL) y solución acuosa de carbonato de sodio 1 mol/L (2,5 mL), y la mezcla se agitó con calentamiento utilizando un reactor de microondas a 100°C durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el desecante, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (244 mg, 0,877 mmol, 94%). EM (ESI) m/z 279 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de hidrocloruro de 5-(aminometil)-1-isopropil-3-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-ona (C-5)
A una solución del compuesto (244 mg, 0,877 mmol) obtenido en el etapa 1 en ácido acético (12 mL) se le añadió paladio al 10 %/carbono (50 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión normal a temperatura ambiente durante 6 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se añadió solución de ácido acético/bromuro de hidrógeno al 20 % (5 mL), y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron acetonitrilo (5 mL), trietilamina (0,367 mL, 2,63 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (192 mg, 0,877 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (2,5 mL). Se añadieron a la solución carbonato de cesio (572 mg, 1,76 mmol) y 2-yodopropano (175 pl, 1,76 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Al compuesto obtenido se le añadió ácido clorhídrico 4 mol/L (solución de 1,4-dioxano, 4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (91,9 mg, 0,265 mmol, 30%). EM (ESI) m/z 311 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58,41 (brs, 3H), 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,17 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,88-3,96 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia C-6: Síntesis de hidrocloruro de 5-(aminometil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-ona (C-6)
(etapa 1) Síntesis de 5-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-ona
A 5-metil-1 H-piridin-2-ona (2,0 g, 18 mmol), 1 -yodo-4-(trifluorometil)benceno (5,9 g, 22 mmol), yoduro de cobre (I) (6,7 g, 3,6 mmol) , fosfato de potasio (7,7 g, 37 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,70 g, 7,3 mmol) se añadió 1,4-dioxano (15 mL) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 109°C durante la noche. El material insoluble se filtró a través de celite, el filtrado se vertió en agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4,2 g, 17 mmol, 91%).1
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 57,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4, Hz, 2H), 7,52 (s, 1H) 7,41 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, 1H), 6,48 ( d, J = 9,2 Hz, 1H) 2,05 (s, 3H).
(etapa 2) Síntesis de 5-(bromometil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-ona
Al compuesto (1,0 g, 3,9 mmol) obtenido en el etapa 1, se le añadió tetracloruro de carbono (15 mL) de N-bromosuccinimida (0,80 g, 4,7 mmol) y 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (0,10 g, 0,61 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,1 g, 3,3 mmol, 84%).
(etapa 3) Síntesis de N-[[6-oxo-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridil]metil]carbamato de terc-butilo
A una solución del compuesto (0,80 g, 2,4 mmol) obtenido en el etapa 2 en N,N-dimetilformamida (15 mL) se le añadió azida de sodio (0,20 g, 2,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El desecante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en tetrahidrorano (15 mL), se añadieron a la solución paladio/carbono (20 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,0 g, 4,8 mmol), y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y. presión atmosférica durante 4 h. El catalizador se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,25 g, 0,68 mmol, 28%). 1H NMR (300 MHz, CDCla) 57,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,70 (d, J = 9,6 Hz, 1H). 4,88 (br s, 1H), 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H) 1,50 (s, 9H).
(etapa 4) Síntesis de hidrocloruro de 5-(aminometil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-ona (C-6)
El compuesto (0,25 g, 0,68 mmol) obtenido en el etapa 3 se disolvió en diclorometano (2 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 2 mol/L (solución de acetato de etilo, 5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió diclorometano (2 mL) y el material insoluble se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0,15 g, 0,50 mmol, 74%).
EM (ESI) m/z 269 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 57,90-7,86 (m, 3H), 7,74 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0, Hz, 2H), 6,72 (d, J = 9,4 Hz, 1H) ), 4,90 (s, 2H).
Ejemplo de referencia C-7: Síntesis de 5-(aminometil)-3-isopropil-1-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirimidin-2,4-diona (C-7)
(etapa 1) Síntesis de 3-isopropil-5-metil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carboxilato de terc-butilo
5-Metil-1H-pirimidina-2,4-diona (25,0 g, 198 mmol) se disolvió en acetonitrilo (25,0 mL), se añadieron N,N-dimetil-4-aminopiridina (483 mg, 3,96 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (45,4 g, 208 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el desecante y se evaporó el disolvente. Al residuo obtenido se le añadieron carbonato de potasio (46,5 g, 337 milimoles), 2-yodopropano (20,1 mL, 202 milimoles) y N,N-dimetilformamida (172 mL) y la mezcla se agitó a 30°C durante la noche. El disolvente se evaporó. Se añadió agua al resto y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el desecante, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (23,5 g, 87,6 mmol, 52%).
EM (ESI) m/z 269 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de 2-[(3-isopropil-2,4-dioxo-1 H-pirimidin-5-il)metil]isoindolin-1,3-diona
El compuesto (23,5 g, 87,6 mmol) obtenido en el etapa 1 se disolvió en tetracloruro de carbono (93,0 mL), se añadieron N-bromosuccinimida (17,1 g, 96,5 mmol) y azobisisobutironitrilo (145 mg, 0,877 mmol) y la mezcla se agitó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de celite utilizando diclorometano y el disolvente se evaporó para dar 5-(bromometil)-3-isopropil-2,4-dioxo-pirimidina-1 -carboxilato de tercbutilo como un producto bruto. Una suspensión de carbonato de potasio (26,0 g, 189 mmol) y ftalimida (15,2 g, 102 mmol) en N,N-dimetilformamida (120 mL) se agitó a 28°C durante 30 min. Se añadió una solución en N,N-dimetilformamida (52 mL) del producto bruto de 5-(bromometil)-3-isopropil-2,4-dioxo-pirimidin-1-carboxilato de tercbutilo y la mezcla se agitó a 28°C.°C durante la noche. Después de la filtración con celite utilizando acetato de etilo, se evaporó el disolvente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el desecante, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,20 g, 7,03 mmol) y 5-[(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-3-isopropil-2,4-dioxo-pirimidin-1 -carboxilato de terc-butilo (3,41 g, 8,27 mol). El 5-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-3-isopropil-2,4-dioxo-pirimidin-1-carboxilato de terc-butilo obtenido (3,41 g, 8,27 mol) se disolvió en diclorometano (20,0 mol). mL), se añadió ácido trifluoroacético (5,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de la evaporación del disolvente, se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo para dar más el compuesto del título (2,59 g, 8,27 mmol) (rendimiento total 18%).
EM (ESI) m/z 314 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de 2-[[3-isopropil-2,4-dioxo-1 -[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirimidin-5-il]metil]isoindolin-1,3-diona
Al compuesto (939 mg, 3,00 mmol) obtenido en el etapa 2 se le añadieron ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borónico (860 mg, 4,50 mmol), acetato de cobre (815 mg, 4,50 mmol), piridina (483 pL, 6,00 mmol), tamices moleculares 4Á (500 mg) y N,N-dimetilformamida (30,0 mL), y la mezcla se agitó a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de celite utilizando acetato de etilo, se añadieron agua y ácido etilendiaminotetraacético (1,0 g) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y hexano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el desecante, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (370 mg, 0,808 mmol, 27%).
EM (E S I) m /z 459 (M+H)+
(e tap a 4) S ín tes is de 5 -(a m in o m e til)-3 -iso p ro p il-1 -[6 -( tr if lu o ro m e til) -3 -p ir id il]p ir im id in a -2 ,4 -d io n a (C -7) Al compuesto (370 mg, 0,808 mmol) obtenido en el etapa 3 se le añadieron monohidrato de hidrazina (236 pl, 4,85 mmol) y etanol (16,0 mL) y la mezcla se agitó a 65°C durante 1 h. Se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se evaporó el disolvente orgánico y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el desecante, se evaporó el disolvente y se purificó el resto mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, cada uno con 0,1% de ácido trifluoroacético). El sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el desecante y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título (229 mg, 0,698 mmol, 86%).
EM (ESI) m/z 329 (M+H)+
Ejemplo de referencia C-8: Síntesis de 5-(aminometil)-3-isopropil-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirimidina-2,4-diona (C-8) (etapa 1) Síntesis de 2-[[3-isopropil-2,4-dioxo-1 -[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirimidin-5-il]metil]isoindolin-1,3-diona Al compuesto (626 mg, 2,00 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia C-7, etapa 2, se le añadió 2-yodo-5-(trifluorometil)piridina (601 mg, 2,20 mmol), yoduro de cobre (114 mg, 0,6 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (596 pL, 4,00 mmol) y N,N-dimetilformamida (7,4 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento utilizando un reactor de microondas a 170°C durante 45 mín. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el desecante, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, cada uno con 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (400 mg, 0,873 mmol, 44 %).
EM (ESI) m/z 459 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de 5-(aminometil)-3-isopropil-1-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirimidina-2,4-diona (C-8)
Al compuesto (400 mg, 0,873 mmol) obtenido en el etapa 1 se le añadieron monohidrato de hidrazina (127 pL, 2,62 mmol) y etanol (16,0 mL) y la mezcla se agitó a 65°C durante 30 min. Se añadió más monohidrato de hidrazina (127 pl, 2,62 mmol) y la mezcla se agitó a 65°C durante 1 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y se evaporó el disolvente orgánico. Se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el desecante y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título (286 mg, 0,873 mmol, 99%).
EM (ESI) m/z 329 (M+H)+
Ejemplo de referencia C-9: Síntesis de 5-(aminometil)-1-(4-fluorofenil)-3-isopropil-pirimidina-2,4-diona (C-9) (etapa 1) Síntesis de 2-[[1 -(4-fluorofenil)-3-isopropil-2,4-dioxo-pirimidin-5-il]metil]isoindolin-1,3-diona
Se obtuvo el compuesto del título (rendimiento del 80 %) usando ácido 4-fluorofenilborónico en lugar de ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borónico y mediante una operación similar a la del Ejemplo de referencia C-7, etapa 3.
EM (ESI) m/z 408 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de 5-(aminometil)-1-(4-fluorofenil)-3-isopropil-pirimidina-2,4-diona (C-9)
Se obtuvo el compuesto del título (99 % de rendimiento) usando el compuesto obtenido en el etapa 1 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia C-8, etapa 1 y mediante una operación similar a la del Ejemplo de referencia C-8, etapa 2.
EM (ESI) m/z 278 (M+H)+
Ejemplo de referencia C-10: Síntesis de 5-(aminometil)-1-(4-clorofenil)-3-isopropil-pirimidina-2,4-diona (C-10) (etapa 1) Síntesis de 2-[[1 -(4-clorofenil)-3-isopropil-2,4-dioxo-pirimidin-5-il]metil]isoindolin-1,3-diona
Se obtuvo el compuesto del título (rendimiento del 80 %) utilizando ácido 4-clorofenilborónico en lugar de ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borónico y mediante una operación similar a la del Ejemplo de referencia C-7, etapa 3.
EM (ESI) m/z 424 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de 5-(aminometil)-1-(4-clorofenil)-3-isopropil-pirimidina-2,4-diona (C-10)
Se obtuvo el compuesto del título (99% de rendimiento) usando el compuesto obtenido en el etapa 1 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia C-8, etapa 1 y mediante una operación similar a la del Ejemplo de referencia C-8, etapa 2.
EM (ESI) m/z 294 (M+H)+
E je m p lo de re fe re nc ia C -11 : S ín tes is de 3 -(a m ino m etil)-1 - iso p ro p il-5 -[6 -( tr if lu o ro m e til) -3 -p ir id il]p ir id in -2 -o n a h id ro c lo ru ro (C -11)
Se obtuvo el compuesto del título (rendimiento del 8%) usando ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borónico en lugar de ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico y mediante una operación similar a la del Ejemplo de referencia C-4.
EM (ESI) m/z 312 (M+H)+
Ejemplo de referencia C-12: Síntesis de hidrocloruro de 3-(aminometil)-1-isopropil-5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]piridin-2-ona (C-12)
(etapa 1) Síntesis de 2-metoxi-5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]piridin-3-carbonitrilo
A 5-bromo-2-metoxipiridin-3-carbonitrilo (300 mg, 1,41 mmol), bis(pinacolato)diboro (393 mg, 1,55 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) (51,5 mg, 0,0704 mmol) y acetato de potasio (415 mg, 4,23 mmol), se añadió 1,4-dioxano (2,4 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento utilizando un reactor de microondas a 120°C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadieron 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (318 mg, 1,41 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) (51,5 mg, 0,0704 mmol) y solución acuosa de carbonato de sodio de 1 mol/L (2,4 mL), y la mezcla se agitó con calentamiento utilizando un reactor de microondas a 100°C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. Se filtró el desecante, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (370 mg, 1,32 mmol, 94%).
EM (ESI) m/z 280 (M+H)+
(etapa 2) Síntesis de ditrifluoroacetato de [2-metoxi-5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-3-piridil]metanamina
A una solución del compuesto (426 mg, 1,53 mmol) obtenido en el etapa 1 en ácido acético (30 mL) se le añadió paladio al 10%/carbono (85 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica a temperatura durante 14 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, cada uno con un 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (276 mg, 0,539 mmol, 35 %).
EM (ESI) m/z 284 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de hidrocloruro de 3-(aminometil)-1-isopropil-5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]piridin-2-ona (C-12)
Al compuesto (276 mg, 0,539 mmol) obtenido en el etapa 2 se le añadió solución de ácido acético/bromuro de hidrógeno al 20% (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron acetonitrilo (5 mL), trietilamina (0,226 mL, 1,62 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (118 mg, 0,539 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 mL), se añadieron carbonato de cesio (352 mg, 1,08 mmol) y 2-yodopropano (0,107 mL, 1,08 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo, la mezcla se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. El desecante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Al compuesto obtenido se le añadió ácido clorhídrico de 4 mol/L (solución de 1,4-dioxano, 2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (27,4 mg, 0,0788 mmol, 15%).
EM (ESI) m/z 312 (M+H)+
Ejemplo de referencia C-13: Síntesis de hidrocloruro de 5-(aminometil)-1-isopropil-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil]piridin-2-ona (C-13)
Se obtuvo el compuesto del título (rendimiento 7%) utilizando ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borónico en lugar de ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico y mediante una operación similar a la del Ejemplo de Referencia C-5.
EM (ESI) m/z 312 (M+H)+
Ejemplo de referencia C-14: Síntesis de hidrocloruro de 5-(aminometil)-1-isopropil-3-[5-(trifluorometil)-2-piridil]piridin-2-ona (C-14)
(etapa 1) Síntesis de 6-metoxi-5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]piridin-3-carbonitrilo
Se obtuvo el compuesto del título (rendimiento del 74%) usando 5-bromo-6-metoxi-piridin-3-carbonitrilo en lugar de 5-bromo-2-metoxipiridin-3-carbonitrilo y mediante una operación similar a la del Ejemplo de Referencia C-12., etapa 1.
EM (ESI) m/z 280 (M+H)+
(e ta p a 2) S ín tes is de h id ro c lo ru ro de 5 -(a m in o m e til) -1 - is o p ro p il-3 -[5 -( tr iflu o ro m e til) -2 -p ir id il]p ir id in -2 -o n a (C -14) Se obtuvo el compuesto del título (rendimiento del 8%) usando el compuesto obtenido en el etapa 1 en lugar de 6-metoxi-5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-3-carbonitrilo y mediante una operación similar a la del Ejemplo de Referencia C- 5, etapa 2.
EM (ESI) m/z 312 (M+H)+
Las fórmulas estructurales de los compuestos del Ejemplo se muestran en la Tabla 3 y los valores de las propiedades se muestran en la Tabla 4.
Tabla 3-1
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Tabla 3-2
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
Tabla 3-3
Figure imgf000054_0002
Tabla 3-4
Figure imgf000055_0001
Tabla 3-5
Figure imgf000056_0001
Tabla 3-6
Figure imgf000057_0001
Tabla 3-7
Figure imgf000058_0001
Tabla 4-1
Figure imgf000059_0001
Tabla 4-2
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
Tabla 4-3
Figure imgf000060_0002
Tabla 4-4
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000061_0001
Tabla 4-5
Figure imgf000061_0002
Tabla 4-6
Figure imgf000062_0001
Tabla 4-7
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
Ejemplo 1: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-isopropil-2,4-dioxo-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-5-il]metil]pirrolidina-2-carboxamida (1)
A B-1 (29 mg, 0,10 mmol), C-1 (36 mg, 0,10 mmol), hidrocloruro de WSC (24 mg, 0,12 mmol) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (16 mg, 0,12 mmol), se añadieron diclorometano (1 mL) y trietilamina (20 pL, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, cada uno con un 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (44 mg, 0,073 mmol, 73 %).
EM (ESI) miz 605 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ds) 58,38 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H), 7,91-7,85 (m, 2H), 7,84-7,79 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 3H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,41 (ddd, J = 7,7, 7,6, 0,9 Hz, 1H), 5,12 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 4,09-3,95 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 1,95-1,79 (m, 3H), 1,66­ 1,55 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 6H) .
Ejemplo 2: Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 8 utilizando los compuestos descritos en los ejemplos de referencia y los correspondientes reactivos disponibles comercialmente y mediante una operación similar a la del Ejemplo 1.
Ejemplo 9: Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2,4-dioxo-3-tetrahidropiran-4-il-1-[4-(trifluorometil)fenil]-pirimidin-5 -il]metil]pirrolidina-2-carboxamida (9)
(etapa 1) Síntesis de hidrocloruro de 5-(aminometil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina-2,4-diona
Se obtuvo el compuesto del título (rendimiento del 34%) mediante una operación similar a la del Ejemplo de referencia C-1, excepto en el etapa 2, que es un etapa de alquilación que usa 2-yodopropano.
EM (ESI) m/z 286 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-Ds) 5 11,9 (s, 1H), 8,23 (s, 3H), 8,14 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,72 (s , 2H) .
(etapa 2) Síntesis de N-[[2,4-dioxo-3-tetrahidropiran-4-il-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-5-il]metil]carbamato de tercbutilo
El compuesto (64 mg, 0,2 mmol) obtenido en el etapa 1 se disolvió en diclorometano (2,0 mL), se añadieron trietilamina (82 pL, 0,60 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (48 mg, 0,22 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos noches. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró el desecante y se evaporó el disolvente. A una porción (46 mg, 0,12 mmol) pesada del residuo obtenido (77 mg, 0,2 mmol) se le añadieron carbonato de potasio (82 mg, 0,59 mmol), yoduro de potasio (2,0 mg, 0,012 mmol), N,N-dimetilformamida (1,5 mL) y 4-bromotetrahidropirano (33 pl, 0,30 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1% y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, cada uno con un 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (5 mg, 0,011 mmol, 9,2 %).
EM (ESI) miz 470 (M+H)+
(etapa 3) Síntesis de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2,4-dioxo-3-tetrahidropiran-4-il-1-[4-(trifluorometil)fenil]-pirimidin-5-il]metil]pirrolidin-2-carboxamida (9)
Al compuesto obtenido en el etapa 2 se le añadió 4 moliL de ácido clorhídricoi1,4-dioxano (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron B-1 (5,8 mg, 0,020 mmol), hidrocloruro de WSC (4,5 mg, 0,024 mmol) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (3,3 mg, 0,024 mmol), diclorometano (1 mL) y trietilamina ( 4,0 gL, 0,029 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (agua-acetonitrilo, cada uno con 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (5,2 mg, 0,0080 mmol, 73 %).
EM (ESI) m/z 647 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 58,38 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,69-7,63 ( m, 3H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J = 8,5, 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 8,0, 7,3, 0,9 Hz, 1H), 5,06-4,90 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 4,11-3,90 (m, 4H), 3,60-3,49 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,66-2,52 (m, 2H), 1,97-1,79 (m, 3H), 1,67-1,48 (m, 3H).
Ejemplo 10-El ejemplo 51 se sintetizó usando los compuestos descritos en los ejemplos de referencia y los correspondientes reactivos disponibles comercialmente y mediante una operación similar a la del ejemplo 1.
Ejemplo experimental 1: Medición de la actividad antagonista de TRPA1
Plásmido de expresión de TRPA1 humano
Usando cDNA que codifica TRPA1 humano (n.° de acceso de GenBank NM_0078332) (fabricado por Kazusa DNA Research Institute, artículo n.°: FHC07217) como molde, el cebador 1 (SEQ ID NO: 1) y el cebador 2 (SEQ ID NO: 2), se realizó una PCR por ADN polimerasa de alta fidelidad PfuUltra (Stratagene) y se amplificó el gen TRPA1 humano de longitud completa.
cebador 1: 5' -AACTTTAGTAAGCTTCGATCGCCATGAAG-3' (SEQ ID NO: 1)
cebador 2: 5' -GTACCGATCTAGAATTCGTTTACTAAGGCTCAAG- 3' (SEQ ID NO: 2)
Se añadió un sitio de reconocimiento (subrayado) de la enzima de restricción HindIII al extremo 5' del gen TRPA1 humano, y se añadió un sitio XbaI (subrayado) al extremo 3' del gen TRPA1 humano, y se cambió el GTT de la secuencia molde a un codón de terminación TAG (negrita). El ADN bicatenario obtenido se digirió enzimáticamente con HindIII y XbaI y se introdujo en un sitio de multiclonación del plásmido de expresión pcDNA3.1/zeo(+) (fabricado por Invitrogen) para dar un plásmido de expresión de TRPA1 humano.
Preparación celular
Se cultivaron células 293T derivadas de riñón embrionario humano en medio Eagle modificado de Dulbecco que contenía suero bovino fetal al 10%, 10 unidades de penicilina y 10 gg de estreptomicina. Un día antes del ensayo, 3x106 de células 293T se sembraron en una placa de Petri con un diámetro de 10 cm y se cultivaron en un incubadora con ambiente de CO2 durante 24 h. Se mezclaron medios de suero reducido OPTI-MEM I (Invitrogen) (600 gL), Mirus TransIT-293 (Mirus Bio) (18 gL) y plásmido de expresión de TRPA1 humano (6 gg), la cantidad total de la mezcla se añadió a las células en la placa de Petri para permitir la transferencia de genes. Las células se recuperaron aproximadamente durante 8 h más tarde, se sembraron en una placa de 384 pocillos fondo negro/transparente recubierta con poli-D-lisina a razón de 12.000 células/pocillo y se cultivaron durante la noche.
Medición del aumento de calcio intracelular
Se retiró el medio de la placa de 384 pocillos, se añadió indicador de calcio (Molecular Device, nombre comercial: FLIPR Calcium4 Assay Kit) disuelto en HBSS (Thermo Fisher Scientific) (pH 7,2) que contenía HEPES 20 mM (38 gL/pocillo) y las células se tiñeron en una incubadora con ambiente de CO2 durante 1 h. La placa de 384 pocillos se mantuvo a temperatura ambiente durante no menos de 15 min, se colocó en FDSS7000 (Hamamatsu Photonics K.K.) y se añadió una solución de sustancia de ensayo a razón de 10 gl/pocillo. Después de 10 min, se añadió solución de isotiocianato de alilo (12 gl/pocillo), se midió la intensidad de fluorescencia relativa durante 5 min después de la adición de la solución de isotiocianato de alilo.
Preparación de la sustancia de ensayo
Preparación de la solución de la sustancia de ensayo y de la solución de isotiocianato de alilo
Se preparó una solución de sustancia de ensayo para tener una composición de HBSS (Thermo Fisher Scientific) (pH 7,2) que contenía sulfóxido de dimetilo al 0,48 %, una sustancia de ensayo a una concentración de 4,8 veces la concentración de evaluación, albúmina de suero bovino al 0,1 % y HEPEs 20 mM. Se preparó una solución de isotiocianato de alilo para tener una composición de HBSS (Thermo Fisher Scientific) (pH 7,2) que contenía sulfóxido de dimetilo al 0,1 %, isotiocianato de alilo 100 gM, albúmina de suero bovino al 0,1 % y HEPES 20 mM.
Cálculo de la actividad antagonista
Se calculó la tasa de actividad de una sustancia de ensayo en cada concentración, donde el cambio de intensidad de fluorescencia relativa de un pocillo sin sustancia de ensayo y que contiene isotiocianato de alilo es una tasa de actividad del 100%, y el cambio de intensidad de fluorescencia relativa de un pocilio sin sustancia de ensayo y sin isotiocianato de alilo es una tasa de actividad del 0%. La tasa de inhibición de una sustancia de ensayo en cada concentración se calculó restando la tasa de actividad de la sustancia de ensayo de la tasa de actividad del 100 %, y la concentración de una sustancia de ensayo que mostró una tasa de inhibición del 50 % se calculó como IC50 a partir de la curva sigmoidea aproximada mediante XLfit (idbs).
Los resultados se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5-1
Figure imgf000065_0003
Tabla 5-2
Figure imgf000065_0001
Tabla 5-3
Figure imgf000065_0002
Ejemplo experimental 2: ensayo de evaluación del comportamiento ante el dolor inducido por AITC
Para evaluar la eficacia de la sustancia de ensayo in vivo, se realizó un ensayo de evaluación del comportamiento ante el dolor inducido por isotiocianato de alilo (AITC) usando ratones.
AITC es un agonista selectivo del canal TRPA1 y provoca un comportamiento ante el dolor inducido por activación de TRPA1 cuando se administra a animales. Por lo tanto, la intensidad de la acción antagonista de TRPA1 de la sustancia de ensayo en el cuerpo vivo puede evaluarse midiendo el comportamiento ante el dolor después de la administración de AITC.
1. Administración de la sustancia de ensayo al animal
Como animal, se utilizan ratones ICR machos (de 6 a 8 semanas de vida). Los ratones se mantienen en ayunas el día anterior al ensayo. La sustancia de ensayo se administra por vía intraperitoneal u oral para su evaluación. En el caso de la administración intraperitoneal, la sustancia se administra 30 min antes de la administración de AITC. En el caso de la administración oral, la sustancia se administra 60 min antes de la administración de AITC.
2. Evaluación del comportamiento ante el dolor inducido por AITC
Se administra AITC (0,1%) por vía subcutánea en la planta de la pata izquierda del ratón, y se mide el tiempo en que el ratón muestra un comportamiento de lamerse la planta de la pata (tiempo de lamido) en los 5 min inmediatamente posteriores a la administración de AITC.
3. Cálculo de la tasa inhibitoria
El tiempo de lamido del grupo de administración del vehículo en cada ensayo se toma como 100%, y se determina la tasa de actividad por administración de cada sustancia de ensayo (Tiempo de lamido del grupo de administración de la sustancia de ensayo/Tiempo de lamido del grupo de administración del vehículo x 100), y el valor numérico obtenido restando la tasa de actividad a 100 se calcula como una tasa inhibitoria.
Mediante el método mencionado anteriormente, se puede confirmar que el compuesto de la presente invención tiene una actividad antagonista de TRPA1 superior, tiene una farmacocinética superior y muestra una eficacia superior en el modelo animal.
Ejemplo experimental 3: ensayo de evaluación del flujo sanguíneo en ratas inducido por AITC
Para evaluar la eficacia de la sustancia de ensayo in vivo, se realizó un ensayo de evaluación del flujo sanguíneo inducido por isotiocianato de alilo (AITC) utilizando ratas.
AITC es un agonista selectivo del canal TRPA1 y provoca un aumento en el flujo sanguíneo periférico a través de la activación de TRPA1 cuando se aplica a animales. Por lo tanto, la intensidad de la acción antagonista de TRPA1 de la sustancia de ensayo en el cuerpo vivo puede evaluarse midiendo el aumento en el flujo sanguíneo periférico después de la aplicación de AITC.
1. Administración de la sustancia de ensayo al animal
Como animal, se usaron ratas SD macho de 9-11 semanas de vida. Se administró oralmente una sustancia de ensayo 60 minutos antes de la aplicación de AITC y se evaluó. El día anterior, se midió el flujo sanguíneo cuando se administró vehículo al mismo individuo.
2. Evaluación del flujo sanguíneo inducido por AITC
Bajo anestesia con isoflurano, las ratas se colocaron en posición prona y se irradió un láser con una sonda de un medidor de flujo láser Doppler (OMEGA FLOW FLO-N1 neuro science, inc) a una distancia de 1 cm de la oreja de la rata, y se midió el flujo sanguíneo, el cual se registró mediante Power lab. Después de la confirmación del flujo sanguíneo estable, se aplicaron 15 pL de solución de AITC (1%) para esparcir sobre la oreja de la rata y se midió el flujo sanguíneo durante 20 min.
3. Cálculo de la tasa inhibitoria
Se calculó el flujo sanguíneo medio durante 10 segundos en cada punto de tiempo de análisis (1, 5, 10, 15, 20 min), y se calculó la cantidad de cambio del flujo sanguíneo antes de la aplicación de AITC como AUC (Área bajo la curva). El AUC (% del valor inicial) se determinó normalizando el valor obtenido por (media del AUC después de la administración de la sustancia de ensayo/media del AUC después de la administración del vehículo al mismo individuo) x 100 con la relación del AUC obtenida por la administración del vehículo en ambos días. La relación de inhibición se determinó mediante 100-AUC (% del valor inicial).
Los resultados se muestran en la Figura 1 y la Tabla 6.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    Figure imgf000068_0001
    donde
    la estructura parcial (b) que contiene el anillo A:
    Figure imgf000068_0002
    es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000068_0003
    donde
    X1' es un sustituyente seleccionado del siguiente Grupo B; Grupo B:
    - Cy,
    - C(Rx1 Rx2)-Cy,
    - C(Rx1 Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy,
    - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy,
    - O-Cy,
    - O-C(Rx1Rx2)-Cy,
    - C(Rx1 Rx2)-O-Cy,
    - S(O)n-Cy,
    - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy,
    - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy,
    - N(Rx5)-Cy,
    - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy,
    - C(RxiRx2-N(Rx5)-Cy,
    - C(O)-N(Rx5)-Cy,
    - N(Rx5)-C(O)-Cy,
    - S(O)m-N(Rx5)-Cy,
    - N(Rx5)-S(O)m-Cy, y
    - O-S(O)m-Cy
    donde n es un número entero de 0-2; m es 1 ó 2; Cy es un grupo cíclico saturado o insaturado que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos); Rx1, Rx2 , Rx3, Rx4 y Rx5 son iguales o diferentes y cada uno es un hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes o un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes; y X2 ' es un grupo alquilo que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes (los sustituyentes opcionalmente se unen para formar un anillo),
    Ar1 es un grupo arilo C6-10 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes, un grupo heteroarilo C1-9 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes;
    R1 es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes;
    R2 es un hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes o un grupo alquenilo C2-6 que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes;
    R3 es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 ;
    R4 es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 ;
    R5 es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 ;
    R1 y R2 opcionalmente se unen para formar un anillo que contiene nitrógeno que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes;
    R2 y R3 opcionalmente se unen para formar cicloalqueno o cicloalcano;
    R4 y R5 opcionalmente se unen para formar cicloalcano;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 y R2 se unen para formar un anillo que contiene nitrógeno que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es un hidrógeno y R2 es un grupo alquilo C1-6 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde la estructura parcial (a):
    Figure imgf000069_0001
    es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000070_0001
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X1' es -Cy, -O-Cy, -O-CH2-Cy o -CH2-CH2-Cy, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde Cy es benceno que opcionalmente tiene uno o varios sustituyentes, piridina que opcionalmente tiene uno o varios sustituyentes, pirimidina que opcionalmente tiene uno o varios sustituyentes, piridazina que opcionalmente tiene uno o varios sustituyentes o pirazina que opcionalmente tiene uno o varios sustituyentes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en donde
    R4 y R5 son hidrógenos;
    X1 ' es -Cy;
    Cy es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000070_0002
    y
    Ar1 es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000070_0003
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en donde R4 y R5 son hidrógenos; la estructura parcial (b) que contiene el anillo A:
    Figure imgf000071_0001
    es un grupo representado por la siguiente fórmula (i):
    Figure imgf000071_0002
    (yo) X1' es -Cy;
    Cy es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000071_0003
    y
    Ar1 es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000071_0004
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I),
    Ar1 es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000072_0001
    la estructura parcial (a):
    Figure imgf000072_0002
    es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000072_0003
    R4 y R5 son hidrógenos;
    X1' es -Cy; y
    Cy es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000072_0004
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en la fórmula (I),
    Ar1 es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
    la estructura parcial (a):
    Figure imgf000073_0001
    es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000073_0002
    R4 y R5 son hidrógenos;
    la estructura parcial (b) que contiene el anillo A:
    Figure imgf000073_0003
    es un grupo representado por la siguiente fórmula (i):
    Figure imgf000073_0004
    X1' es -Cy; y
    Cy es un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000074_0001
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que está representado por cualquiera de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000074_0002
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    12. Un medicamento que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo.
    13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad que implica a TRPA1.
    14. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la enfermedad que involucra a TRPA1 se selecciona del grupo que consiste en dolor crónico, dolor agudo, neuropatía diabética, osteoartritis, asma, tos crónica, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, trastornos gastrointestinales funcionales, esofaguitis erosiva, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, pancreatitis, neuropatía inducida por fármacos anticancerosos, prurito y dermatitis alérgica.
ES17747613T 2016-02-05 2017-02-03 Derivados heterocíclicos de sulfonamida y medicamentos que los contienen Active ES2911416T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016021358 2016-02-05
PCT/JP2017/004134 WO2017135462A1 (ja) 2016-02-05 2017-02-03 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2911416T3 true ES2911416T3 (es) 2022-05-19

Family

ID=59499709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17747613T Active ES2911416T3 (es) 2016-02-05 2017-02-03 Derivados heterocíclicos de sulfonamida y medicamentos que los contienen

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10584116B2 (es)
EP (1) EP3412664B1 (es)
JP (1) JP6906449B2 (es)
CN (1) CN108602807B (es)
AU (1) AU2017213993B2 (es)
CA (1) CA3012812A1 (es)
DK (1) DK3412664T3 (es)
EA (1) EA037264B1 (es)
ES (1) ES2911416T3 (es)
MA (1) MA43978A (es)
MX (1) MX2018009458A (es)
PL (1) PL3412664T3 (es)
WO (1) WO2017135462A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018015410A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic proline compounds
FR3114235A1 (fr) 2020-09-18 2022-03-25 Université Grenoble Alpes Inhibition du canal trpa1 astrocytaire comme nouvelle cible therapeutique neuroprotectrice dans les phases prodromales de la maladie d’alzheimer
IT202100015098A1 (it) 2021-06-09 2022-12-09 Flonext S R L Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina
WO2023033097A1 (ja) * 2021-09-02 2023-03-09 Ｅａファーマ株式会社 複素環スルホンアミド誘導体の製造方法、およびその合成中間体
WO2024099403A1 (zh) * 2022-11-10 2024-05-16 北京普祺医药科技股份有限公司 一种具有软药性质的硫醚类化合物、药物组合物及其用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8017612B2 (en) * 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
US8614201B2 (en) 2009-06-05 2013-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of TRPA1
EP2520566A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-07 Orion Corporation New Pharmaceutical Compounds
JP6182072B2 (ja) 2012-01-17 2017-08-16 Ｅａファーマ株式会社 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬
MX2015003565A (es) * 2012-09-27 2015-06-22 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfanamida sustituidos.
CN104854086B (zh) 2012-12-18 2017-06-27 Ea制药株式会社 杂环酰胺衍生物和含有其的药物
EP2774919A1 (en) 2013-03-06 2014-09-10 Pharmeste S.R.L. In Liquidazione Novel sulfonamide TRPA1 receptor antagonists
RS58376B1 (sr) * 2013-10-11 2019-04-30 Hoffmann La Roche Supstituisana heterociklična sulfonamidna jedinjenja korisna kao modulatori trpa1
CA2938198A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Ea Pharma Co., Ltd. Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine comprising same
EP3256463B1 (en) * 2015-02-15 2019-10-09 F. Hoffmann-La Roche AG 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
WO2017018495A1 (ja) * 2015-07-29 2017-02-02 Ｅａファーマ株式会社 シクロプロパン誘導体及びそれを含有する医薬

Also Published As

Publication number Publication date
JP6906449B2 (ja) 2021-07-21
WO2017135462A1 (ja) 2017-08-10
EA201891782A1 (ru) 2019-06-28
EP3412664B1 (en) 2022-03-30
AU2017213993B2 (en) 2021-03-25
EP3412664A1 (en) 2018-12-12
BR112018015851A2 (pt) 2018-12-26
EA037264B1 (ru) 2021-03-01
CA3012812A1 (en) 2017-08-10
US20190023699A1 (en) 2019-01-24
EP3412664A4 (en) 2019-10-16
AU2017213993A1 (en) 2018-09-13
CN108602807B (zh) 2022-05-13
DK3412664T3 (da) 2022-06-07
PL3412664T3 (pl) 2022-06-06
MA43978A (fr) 2018-12-12
KR20180104150A (ko) 2018-09-19
MX2018009458A (es) 2018-09-21
US10584116B2 (en) 2020-03-10
CN108602807A (zh) 2018-09-28
JPWO2017135462A1 (ja) 2018-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019371400B2 (en) Acetylation writer inhibitor development and uses thereof
JP6473420B2 (ja) 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
ES2911416T3 (es) Derivados heterocíclicos de sulfonamida y medicamentos que los contienen
TW201833108A (zh) 醯胺類衍生物抑制劑及其製備方法和應用
KR102401743B1 (ko) 페닐 프로판아미드 유도체와 이를 제조하는 방법, 및 이를 약학적으로 사용하는 방법
BR112020011779A2 (pt) derivados de sulfonil ureia como moduladores de inflamassona nlrp3
WO2020006264A1 (en) Ligands to cereblon (crbn)
KR20150008406A (ko) Abl1, abl2 및 bcr-abl1의 활성을 억제하기 위한 벤즈아미드 유도체
WO2021041976A1 (en) Perk inhibiting indolinyl compounds
US20180162844A1 (en) Cyclopropane derivative and drug containing same
WO2019189555A1 (ja) 複素環化合物
WO2005118543A1 (ja) キナーゼ阻害薬およびその用途
KR102766396B1 (ko) 복소환 술폰아미드 유도체 및 그것을 함유하는 의약
BR112018015851B1 (pt) Composto, e, medicamento