ES2909741T3 - Tratamiento del cáncer - Google Patents

Abstract

Un método de identificación de un sujeto como apto para el tratamiento de su cáncer con una combinación de un profármaco activado por hipoxia TH-302 o TH-281 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en combinación con un agente quimioterapéutico que es un análogo de nucleósido; que comprende: (a) determinar si el sujeto tiene las siguientes características: (i) el sujeto tiene una valoración funcional ECOG de al menos 2, 3, o 4; y (ii) el sujeto tiene un nivel de albúmina circulante inferior a 3,5 g/dl; (b) identificar al sujeto como apto para el tratamiento de su cáncer con dicho profármaco y agente quimioterapéutico si se determina que tiene las características enumeradas en la etapa (a).

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento del cáncer

Campo de la invención

La presente invención proporciona un método como se define en la reivindicación 1 y una combinación para su uso como se define en la reivindicación 2.

La invención se refiere, en general, a los campos de la medicina, la farmacología y la química medicinal.

Antecedentes de la invención

El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los seres humanos. El tratamiento del cáncer es un reto debido a que a menudo es difícil destruir las células cancerosas sin dañar o destruir las células normales. Dañar o destruir las células normales durante el tratamiento del cáncer provoca efectos secundarios adversos en los pacientes y puede limitar la cantidad de fármaco antineoplásico administrado a un paciente con cáncer. Además, es difícil destruir las células cancerosas en las regiones alejadas de la vasculatura, donde los fármacos antineoplásicos no penetran.

Muchas células cancerosas son más hipóxicas que las células normales. La hipoxia tumoral está asociada con la resistencia a los tratamientos contra el cáncer, la recidiva del cáncer y un mal pronóstico. Determinados fármacos en desarrollo preclínico y clínico se dirigen a las células cancerosas hipóxicas. Estos fármacos, llamados profármacos activados por hipoxia o "los HAP", forma siglada de hypoxia-activated prodrugs, se administran en forma inactiva o de profármaco, pero se activan y se vuelven tóxicos en un ambiente hipóxico. Las publicaciones de patente PCT n.° WO 07/002931 y WO 08/083101 describen los HAP tales como ^t H-302, conocido con el nombre químico de (2-bromoetil)({[(2-bromoetil)amino][(2-nitro-3-metilimidazol-4-il)metoxi]fosforil})amina. Véase Duan et al., 2008, "Potent and highly selective hypoxia-activated achiral phosphoramidate mustards as anticancer drugs", J Med. Chem 51: 2412.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un método de identificación de un sujeto como apto para el tratamiento de su cáncer con una combinación de un profármaco activado por hipoxia TH-302 o TH-281 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en combinación con un agente quimioterapéutico que es un análogo de nucleósido, en donde el método es como se define en la reivindicación 1.

La presente invención proporciona además una combinación de un profármaco activado por hipoxia TH-302 o TH-281 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente quimioterapéutico que es un análogo de nucleósido para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que tiene las características (i) y (ii) como se define en la reivindicación 2.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra el mecanismo por el cual TH-302 se convierte en un agente quimiotóxico en condiciones hipóxicas in vivo en o alrededor del sitio del tumor hipóxico.

La Figura 2A es una curva de Kaplan Meyer que muestra el aumento de la supervivencia sin progresión (SSP) en sujetos humanos que tienen cáncer de páncreas que se someten a tratamiento en un ensayo clínico. El grupo de control tratado con gemcitabina sola se compara con los dos grupos que recibieron gemcitabina más TH-302 a 240 mg/m2 o 340 mg/m2 respectivamente. La Figura 2B muestra que la supervivencia global (SG) tiende hacia una mejora de aproximadamente dos meses.

La Figura 3A es un gráfico en cascada que muestra la disminución del tamaño tumoral en los tres grupos. Los grupos que recibieron TH-302 seguido de gemcitabina mostraron una mayor reducción tumoral. La Figura 3B es un gráfico en cascada que muestra el cambio en el nivel del marcador tumoral CA19-9 en la sangre. Al grupo que mostró la disminución más rápida se le había administrado TH-302 a 340 mg/m2 seguido de gemcitabina durante cada una de las tres semanas del ciclo de 4 semanas.

La Figura 4 muestra un diseño de estudio para un ensayo clínico en seres humanos de TH-302 y gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas avanzado sin tratamiento previo.

La Figura 5A y la Figura 5B muestran el aumento en la SSP y la supervivencia global, respectivamente, después del tratamiento con gemcitabina sola, TH-302 a 240 mg/m2 seguido de gemcitabina o TH-302 a 340 mg/m2 seguido de gemcitabina.

La Figura 6 muestra un análisis de subgrupos de SSP de acuerdo con los datos personales iniciales de los pacientes y las características de la enfermedad. La eficacia de la combinación de tratamiento gemcitabina más TH-302 se asocia con determinadas características de este tipo, como se describe a continuación.

La Figura 7 muestra la reducción tumoral observada en todos los sujetos agrupados de acuerdo con el protocolo de tratamiento recibido.

Descripción detallada

La presente descripción detallada de la invención se divide en secciones para comodidad del lector. La Sección I proporciona definiciones de determinados términos utilizados en el presente documento. La Sección II proporciona información general sobre profármacos activados por hipoxia y fármacos quimioterapéuticos de nucleósido útiles en la implementación de la presente invención. La Sección III describe las formulaciones farmacéuticas de TH-302 y TH-281 como ilustrativas de la clase de profármacos activados por hipoxia. La Sección IV describe los quimioterapéuticos que son análogos de nucleósido, ejemplificados por gemcitabina. La Sección V describe en general métodos para el tratamiento del cáncer utilizando tales fármacos. La Sección VI describe la metodología de las pruebas clínicas. La Sección VII describe el tratamiento de los subgrupos de patentes. La Sección VIII describe el tratamiento de los acontecimientos adversos. La descripción general va seguida de tres ejemplos que proporcionan realizaciones ilustrativas de los métodos y composiciones proporcionados por la invención.

I. Definiciones

Las siguientes definiciones se proporcionan para ayudar al lector. A menos que se definan de otro modo, todos los términos de la técnica, anotaciones y otros términos o terminología médica o científica que se usan en el presente documento pretenden tener los significados comúnmente comprendidos por los expertos en la materia química y médica. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en el presente documento para su claridad y/o para su fácil referencia, y la inclusión de tales definiciones en el presente documento no debe interpretarse como contradictoria con la definición del término como se entiende generalmente en la técnica.

"Un", "una", y, "el/la" incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo otra cosa. Por tanto, por ejemplo, la referencia a un compuesto hace referencia a uno o más compuestos o a al menos un compuesto. Así pues, los términos "un" (o "una"), "uno o más" y "al menos uno" se usan indistintamente en el presente documento.

"Aproximadamente", como se usa en el presente documento, se utiliza para proporcionar flexibilidad a un valor extremo de un intervalo numérico, permitiendo que un valor dado pueda encontrarse "un poco por encima" o "un poco por debajo" del valor extremo, teniendo de este modo en cuenta las variaciones que puedan observarse en las mediciones tomadas entre distintos instrumentos, muestras y preparaciones de muestras. En un aspecto, "aproximadamente" se refiere a ± el 20 % de una cantidad e incluye, pero sin limitación, ± el 15 %, ± el 10 % y ± el 5 % de la cantidad.

"Agente activo" se refiere a un compuesto con un efecto farmacológico deseado, e incluye todas las formas farmacéuticamente aceptables del agente activo descrito. Por ejemplo, el agente activo puede ser una mezcla isomérica, un complejo sólido unido a una resina de intercambio iónico o similares. Además, el agente activo puede estar en una forma solvatada. El agente activo también incluye todas las sales, derivados y análogos farmacéuticamente aceptables del agente activo descrito, así como combinaciones de los mismos. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables del agente activo pueden incluir, sin limitación, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el amonio, la trometamina, la L-lisina, la L-arginina, la N-etilglucamina, la N-metilglucamina y sus formas de sal, así como combinaciones de los mismos y similares. Cualquier forma del agente activo puede ser adecuada para su uso en las composiciones de la invención, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable del agente activo, un ácido libre o base libre del agente activo o una mezcla de los mismos.

"Administrar" o "administración de" un fármaco a un paciente (y los equivalentes gramaticales de esta expresión), se refiere a la administración directa, que puede ser administración a un paciente por un profesional médico o puede ser autoadministración, y/o s administración indirecta, que puede ser el acto de prescribir un medicamento. Por ejemplo, un médico o una clínica que le indica a un paciente que se autoadministre un fármaco y/o que le proporciona una receta para un fármaco, está administrando el fármaco al paciente.

"Tumor sólido avanzado" se refiere a un tumor sólido que ha recidivado, progresado, metastatizado después, y/o es resistente a, el tratamiento inicial o de primera línea. Los tumores sólidos avanzados incluyen, pero sin limitación, tumores metastásicos en el hueso, cerebro, hígado, pulmones, ganglio linfático, páncreas, próstata y partes blandas (sarcoma).

"Cáncer" se refiere a leucemias, linfomas, carcinomas y otros tumores malignos de crecimiento potencialmente ilimitado que pueden expandirse localmente por invasión y sistémicamente por metástasis. Los ejemplos de cánceres incluyen, pero sin limitación, cáncer de glándula suprarrenal, hueso, cerebro, mama, bronquios, colon y/o recto, vesícula biliar, cabeza y cuello, riñones, laringe, hígado, pulmón, tejido neuronal, páncreas, próstata, glándula paratiroidea, piel, estómago y tiroides. Determinados otros ejemplos de cánceres incluyen, tumores linfocíticos y granulocíticos agudos y crónicos, adenocarcinoma, adenoma, carcinoma basocelular, displasia cervical y carcinoma in situ, sarcoma de Ewing, carcinomas epidermoides, tumor gigantocelular, glioblastoma multiforme, tumor de tricoleucocitos, ganglioneuroma intestinal, tumor hiperplásico del nervio corneal, carcinoma insulinoide, sarcoma de Kaposi, liomioma, leucemias, linfomas, tumor carcinoide maligno, melanomas malignos, hipercalciemia maligna, tumor de hábito marfanoide, carcinoma medular, carcinoma de piel metastásico, neuroma mucoso, mieloma, micosis fungoide, neuroblastoma, osteosarcoma, sarcoma osteogénico y de otro tipo, tumor de ovario, feocromocitoma, policitemia vera, tumor cerebral primario, tumor de pulmón microcítico, carcinoma epidermoide tanto de tipo ulceroso como papilar, hiperplasia, seminoma, sarcoma de partes blandas, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, tumor de células renales, lesión tópica de la piel, sarcoma de células reticulares y tumor de Wilm.

Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto farmacéutico que se proporciona a un paciente con cáncer principalmente para erradicar, menguar, estabilizar o disminuir la velocidad de crecimiento o el metabolismo de uno o más tumores malignos en el paciente.

"Dosis" y "dosificación" se refieren a una cantidad específica de un agente (o agentes) activo o terapéutico para su administración.

"Forma farmacéutica" se refiere a unidades aisladas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos u otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de agente activo calculada para producir el inicio, la tolerabilidad y los efectos terapéuticos deseados, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticos adecuados, tales como transportadores.

"Excipiente" incluye cualquier sustancia inerte combinada con un agente activo tal como TH-302 para preparar una forma farmacéutica conveniente y un vehículo para suministrar el agente activo.

"Formulación" y "composición" se usan indistintamente y se refieren a una mezcla de dos o más compuestos, elementos o moléculas. En algunos aspectos, los términos "formulación" y "composición" pueden utilizarse para hace referencia a una mezcla de uno o más agentes activos con un transportador u otros excipientes. Una formulación farmacéutica es adecuada para la administración a un ser humano o a un mamífero.

"Profármaco activado por hipoxia" o "HAP" se refiere a un profármaco en donde el profármaco es menos activo o inactivo, en relación con el fármaco correspondiente, y comprende el fármaco y uno o más grupos biorreducibles. Los HAP incluyen profármacos que se activan por una diversidad de agentes reductores y enzimas reductoras, incluyendo, pero sin limitación, enzimas de transferencia de un solo electrón (tales como las citocromo P450 reductasas) y enzimas de transferencia de dos electrones (o de transferencia de hidruro). En algunas realizaciones, los HAP son profármacos activados por hipoxia y desencadenados por 2-nitroimidazol. Los ejemplos de HAP incluyen, sin limitación, TH-302, TH-281, PR-104 y AQ4N. Los métodos de síntesis de TH-302 se describen en la Pub. de Solicitud de Patente PCT WO 07/002931 y WO 08/083101. Los métodos de síntesis de PR104 se describen en la Solicitud de patente de EE.UU. n.° 2007/0032455. Se describen otros ejemplos de los HAP, por ejemplo, en las solicitudes de patente de EE. UU. N.° 2005/0256191,2007/0032455 y 2009/0136521 y las Pub. de solicitud de patente PCT N.° WO 00/064864, WO 05/087075 y WO 07/002931.

"Paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente para referirse a un mamífero que necesita tratamiento para el cáncer u otra enfermedad hiperproliferativa. En general, el paciente es un ser humano. En general, el paciente es un ser humano al que se le ha diagnosticado un cáncer. En determinadas realizaciones, un "paciente" o "sujeto" puede referirse a un mamífero no humano, tal como un primate no humano, un perro, un gato, conejo, cerdo, ratón o rata, tales como los animales utilizados en el cribado, caracterización y evaluación de fármacos y terapias.

"Transportador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un transportador, excipiente o diluyente que es útil para preparar una formulación farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y no es biológicamente o de otro modo no deseable e incluye un transportador, excipiente o diluyente que sea aceptable para el uso farmacéutico humano y/o veterinario. Un " transportador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable" puede referirse a uno o más de uno de tal transportador, excipiente o diluyente.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de agentes activos que se preparan con ácidos relativamente no tóxicos. El compuesto de la presente invención contiene funcionalidades relativamente básicas y pueden obtenerse sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las procedentes de ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrógenofosfórico, dihidrógenofosfórico, sulfúrico, monohidrógenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales procedentes de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, Itálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico, y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1 19, 1977). Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido. Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás, las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente invención.

"Profármaco" se refiere a un compuesto que, después de su administración, se metaboliza o se convierte de otro modo en un compuesto biológicamente activo o más activo (o fármaco) con respecto a al menos una propiedad. Un profármaco, con respecto al fármaco, se modifica químicamente de manera que lo hace, con respecto al fármaco, menos activo o inactivo, pero la modificación química es tal que el fármaco correspondiente se genera por procesos metabólicos u otros procesos biológicos tras la administración del profármaco. Un profármaco puede tener, con respecto al fármaco activo, estabilidad metabólica o características de transporte alteradas, menos efectos secundarios o menos toxicidad, o un sabor mejorado (por ejemplo, véase Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392). Un profármaco puede sintetizarse utilizando reactivos distintos del fármaco correspondiente.

"Reducción" de un síntoma o síntomas (y los equivalentes gramaticales de esta expresión) se refiere a una disminución de la gravedad o la frecuencia del síntoma (o síntomas), o a la eliminación del síntoma (o síntomas).

Un "efecto secundario" es una signo, síntoma o dato de laboratorio que es atribuible a un fármaco o terapia administrado pero que es periférico, secundario o distinto del efecto previsto del fármaco o la terapia sobre la enfermedad o afección diana. El efecto secundario puede ser sustancialmente benigno, o puede ser no deseado o adverso (un "acontecimiento adverso", AA). Puede atribuirse al fármaco o la terapia (por ejemplo) por razones históricas, razones farmacodinámicas, debido a que se produce con más frecuencia en una población tratada que en una población de control emparejada, o debido a que el efecto es reversible al retirar el fármaco o la terapia.

Un "tumor sólido" es una neoplasia maligna que forma una masa tumoral diferenciada: por ejemplo, cáncer de cerebro, de la mama, próstata, colorrectal, riñón; sarcoma; melanoma, en contraste con las neoplasias malignas linfoproliferativas (tales como la leucemia y el linfoma) que pueden infiltrar de forma difusa un tejido sin formar una masa.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco se refiere a una cantidad de un fármaco que, cuando se administra a un paciente con cáncer u otra enfermedad hiperproliferativa, tendrá el efecto terapéutico previsto, por ejemplo, alivio, la mejoría, paliación o eliminación de una o más manifestaciones de cáncer u otra enfermedad hiperproliferativa en el paciente. Un efecto terapéutico no tiene que producirse necesariamente por la administración de una dosis, y se puede producir tras la administración de una serie de dosis. Por tanto, puede administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz en una o más administraciones.

"Tratar" o "tratamiento" de una afección o de un paciente se refiere a realizar etapas para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos. Para los fines de la presente invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, el alivio o la mejoría de uno o más síntomas del cáncer u otra enfermedad hiperproliferativa; la disminución del alcance de la enfermedad; el retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad; la mejoría, paliación o la estabilización de la patología; el tratamiento de uno o más efectos secundarios de otro fármaco, u otros resultados beneficiosos. El tratamiento del cáncer puede, en algunos casos, dar como resultado una respuesta parcial o una enfermedad estable.

Como se usa en el presente documento, una pluralidad de artículos, elementos estructurales, elementos de composición y/o materiales pueden presentarse en un listado común por conveniencia. Sin embargo, estos listados han de interpretarse como si cada elemento del listado se identificase individualmente como un elemento separado y único. Por tanto, ningún miembro individual de tal listado debe interpretarse como un equivalente de hecho de ningún otro miembro del mismo listado únicamente basándose en su presentación en un grupo común sin indicaciones de lo contrario.

Las concentraciones, cantidades y otros datos numéricos pueden expresarse o presentarse en el presente documento en un formato de intervalo, debe entenderse que tal formato de intervalo se utiliza simplemente por conveniencia y brevedad y, por tanto, debe interpretarse de manera flexible que incluye no solo los valores numéricos explícitamente recitados como los límites del intervalo, sino que también incluye todos los valores numéricos individuales o subintervalos comprendidos dentro del intervalo como si cada valor numérico y subintervalo se recitasen explícitamente. Como una ilustración, debe interpretarse que un intervalo numérico de "aproximadamente 1 a aproximadamente 5" incluye no solo los valores explícitamente recitados de aproximadamente 1 a aproximadamente 5, sino que también incluye valores individuales y subintervalos dentro del intervalo indicado. Por tanto, en este intervalo numérico hay valores individuales tales como 2, 3 y 4, y subintervalos tales como de 1-3, de 2-4 y de 3-5, etc., así como 1, 2, 3, 4 y 5, individualmente. Este mismo principio se aplica a los intervalos que recitan un solo valor numérico como un mínimo o un máximo. Adicionalmente, tal interpretación debe aplicarse independientemente de la amplitud del intervalo o de las características que se describan.

II. Profármacos activados por hipoxia

Las realizaciones de la presente divulgación (que no forman parte de la invención reivindicada) se pueden realizar con profármacos activados por hipoxia que tienen la estructura mostrada en la Fórmula I:

en donde Y2 es O, S, NR6, NCOR6, o NSO2R6 en donde R6 es alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 2-haloalquilo, 2-alquilsulfoniloxialquilo, 2-heteroalquilsulfoniloxialquilo, 2-arilsulfoniloxialquilo y 2-heteroalquilsulfoniloxialquilo; R1 tiene la fórmula L-Z3; L es C(Z1)2; cada Z1 independientemente es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, acilo C1-C6, heteroacilo C1-C6, aroílo o heteroaroílo; o L es:

Z3 es un grupo biorreductor que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:

heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, CHF2, CF3, CO2H, amino, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, arilo, CON(R7)2, acilo C1-C6, heteroacilo C1-C6, aroílo o heteroaroílo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, Los ejemplos particulares son TH-302 y TH-281. En la presente invención, el profármaco activado por hipoxia de Fórmula I es TH-302 o TH-281, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

"TH302" o "TH-302" se refiere al compuesto que tiene la siguiente fórmula:

e incluye sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

"TH281" o "TH-281" se refiere al compuesto que tiene la siguiente fórmula:

e incluye sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La Figura 1 muestra el mecanismo por el cual TH-302 se convierte en un agente quimiotóxico en condiciones hipóxicas in vivo en o alrededor de los sitios de tumor hipóxico.

Cuando se utiliza en la descripción general, la referencia a los compuestos TH-302 y TH-281 tiene fines ilustrativos para la clase general de compuestos que tienen la estructura mostrada en la fórmula I. A menos que se limiten expresamente a un compuesto en particular, los diversos aspectos analizados en referencia a TH-302 o TH-281 pueden ponerse en práctica utilizando TH-302, TH-281, u otros profármacos activados por hipoxia que tengan la estructura de Fórmula I, a discreción del usuario. Sin embargo, solo las realizaciones que se refieren a TH-302 o TH-281 son parte de la invención reivindicada.

III. Formulaciones farmacéuticas de TH-302 y TH-281

TH-302 y TH-281 pueden administrarse a pacientes en conformidad con la invención en cualquier formulación farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las publicaciones PCT WO 08/083101 y WO 07/002931 divulgan métodos para la preparación de formulaciones farmacéuticas líquidas de TH-302 y TH-281. El documento WO 07/002931 divulga que TH-302 puede proporcionarse como un polvo liofilizado en un vial y reconstituirse en solución salina o dextrosa al 5 % en agua (d 5w , forma siglada de 5% dextrose in water) inmediatamente antes de la administración. Tras la reconstitución en D5W, la formulación de TH-302 se utiliza dentro de las 8 horas. La vida útil de esta formulación liofilizada de TH-302 es de aproximadamente 1 año a 2 a 8 °C y más larga a -20 °C. El documento WO 08/083101 divulga que TH-302 puede administrarse como una formulación líquida en etanol (que contiene hasta 50 mg de TH-302 por ml).

Como se describe en la Publicación PCT N.° WO2010/048330, la mala solubilidad acuosa de la clase de nitro-heteroaril fosforamida de fármacos contra el cáncer activados por hipoxia, tales como TH-302, puede mejorarse al proporcionar un tensioactivo no iónico para el almacenamiento prolongado en un entorno de alcohol. Por lo tanto, las formulaciones que contienen etanol y un tensioactivo no iónico tales como TWEEN 80® pueden utilizarse ventajosamente para administrar TH-302 o TH-281. TWEEN 80 es monooleato de sorbitán polioxietileno, número CAS 9005-65-6. Ventajosamente, estas composiciones farmacéuticas preferidas parenteralmente administrables proporcionan una estabilidad mejorada y una degradación y precipitación reducidas para TH-302, así como para otros fármacos contra le cáncer activados por hipoxia de la clase de nitro-heteroaril-fosforamida con mala solubilidad, incluyendo TH-281. Además, estas formulaciones proporcionan una mayor concentración del fármaco activo, por ejemplo, TH-302, con respecto a otras formulaciones que se han descrito. Debido a que estas formulaciones líquidas son estables a largo plazo, no se necesita la liofilización del fármaco, lo que elimina la necesidad de reconstituir un liofilizado antes de su uso. Esta formulación farmacéuticamente aceptable es adecuada para la administración parenteral.

Normalmente, las composiciones líquidas de la invención comprenden de aproximadamente 10mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml del agente activo. Un experto en la materia entiende que las concentraciones anteriores pueden ajustarse dependiendo del agente activo particular utilizado y de la cantidad de agente activo deseada en la formulación final. La cantidad de TH-302 incluida en la presente formulación líquida está dictada por el uso previsto. En general, la concentración de TH-302 estará en el intervalo de 10 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml o de 30 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, más normalmente de 50 mg/ml a 200 mg/ml, más habitualmente de 50 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml, y aún más habitualmente de 50 mg/ml a 125 mg/ml, y muy habitualmente mayor de 50 mg/ml, tal como de aproximadamente 60 mg/ml, de 60 mg/ml a 100 mg/ml, de 100 mg/ml a 150 mg/ml, de 100 mg/ml a 200 mg/ml o de 100 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml. Estas concentraciones se refieren a la forma de base libre de TH-302 o TH-281.

De acuerdo con una realización, el vehículo es etanol y la formulación farmacéutica incluye al menos TWEEN 80® al 5 % v/v. En una realización, la formulación comprende TWEEN 80 aproximadamente del 5 al 10 % (v/v), etanol al 90­ 95 % (v/v) y TH-302 o TH-281 aproximadamente 50 mg/ml a 125 mg/ml, tal como aproximadamente TH-30260 mg/ml. En una realización, la formulación comprende TWEEN 80 aproximadamente al 5 %, etanol aproximadamente al 95 %, y TH-302 aproximadamente 60 mg/ml.

Por tanto, en una realización, el agente activo en la formulación es TH-302, incluyendo todas las formas farmacológicamente aceptables. En un aspecto, el TH-302 se administra como una composición líquida, en donde el TH-302 en su forma no salina. En otras realizaciones, el agente activo es TH-281 en su forma no salina. En las realizaciones de la invención, el agente activo puede proporcionarse para disolución en la formulación de la invención en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, puede estar en forma de un polvo, bolita o gránulo (es decir, un cúmulo de unidades más pequeñas de agente activo). Se puede utilizar cualquier calidad farmacéutica de TH-302 o TH-281.

En algunas realizaciones, la formulación puede comprender opcionalmente otros componentes descritos en el presente documento. Por tanto, en diversas realizaciones de las formulaciones farmacéuticas de la invención, se utilizan mezclas de transportadores. Cuando se utiliza un segundo transportador (además del etanol), generalmente es N,N-dimetilacetamida (DMA). Cuando se utiliza, el transportador de amida se incluye preferentemente en una cantidad de hasta aproximadamente el 20 % de la formulación en volumen. Preferentemente, la cantidad de transportador de amida utilizada es de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 % en volumen. En algunas realizaciones, la formulación consiste en etanol y TH-302. En algunas realizaciones, la formulación consiste en etanol, DMA y TH-302.

Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente un antioxidante, agentes conservantes, tales como metil-, etil- y propil-hexil-benzoatos, hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado; agentes opacificantes y agentes quelantes. Los agentes antioxidantes y quelantes adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), propilgalato (PG), ascorbil palmitato, EDTA de disodio (ácido etilendiamino tetraacético; también conocido como edentato de disodio), EDTA, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido cítrico monohidratado y sulfito de sodio. En una realización, los compuestos anteriores se incluyen en la formulación farmacéutica en cantidades en el intervalo de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 5 % p/p. En una realización específica, la formulación farmacéutica incluye BHA, BHT o PG, utilizados en un intervalo de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 1 % y EDTA de disodio, ácido cítrico, o ácido cítrico monohidratado utilizados en un intervalo de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 5 %. En una realización, la formulación farmacéutica incluye BHA utilizado a aproximadamente el 0,05 % p/p.

Puede utilizarse cualquier método adecuado para mezclar la formulación que comprende el agente activo, el transportador de alcohol y el tensioactivo no iónico. En una realización, el agente activo, el transportador de alcohol y el tensioactivo no iónico se combinan, y la mezcla se administra directamente al paciente, opcionalmente después de su dilución.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden envasarse en cualquier envase que facilite la estabilidad de la formulación del fármaco. Las formulaciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención pueden estar contenidas en un recipiente esterilizado, tal como jeringas, viales o ampollas de distintos tamaños y capacidades. El recipiente esterilizado puede ser de un material que no sea DEHP cuando se utilizan formulaciones que contienen TWEEN y/o DMA. El recipiente esterilizado puede contener opcionalmente entre 1-50 ml, 1-25 ml, 1-20 ml, 1-10 ml o 1-5 ml de la formulación. Los recipientes esterilizados mantienen la esterilidad de las formulaciones farmacéuticas, facilitan el transporte y el almacenamiento, y permiten la administración de las formulaciones farmacéuticas sin una etapa previa de esterilización.

La formulación farmacéutica proporcionada en recipientes puede estar en una forma adecuada para la administración directa o puede estar en una forma concentrada que precise la dilución con respecto a lo que se administra al paciente. Por ejemplo, la formulación farmacéutica puede estar en una forma adecuada para la administración directa por vía intravenosa o puede estar en una forma concentrada que se diluye antes de la administración. En una realización, se administran aproximadamente 500 a 2000 mg de TH-302 en una formulación de la invención a un paciente a lo largo de 30-60 minutos después de la dilución en D5W o solución salina hasta un volumen total de aproximadamente 500 ml.

Las composiciones de la presente invención son útiles en aplicaciones terapéuticas, por ejemplo, para el tratamiento del cáncer. Si bien las formulaciones de la presente invención pueden suministrarse a través de diversas vías de administración, normalmente se administran por vía intravenosa (por ejemplo, por infusión) pero se puede utilizar cualquier método aceptable (por ejemplo, por vía intraarterial, mediante suministro local por catéter o endoprótesis vascular, y similares).

En una realización, una formulación de fármaco contra el cáncer activado por hipoxia se infunde a través de un conector, tal como un conector en Y, que tiene tres ramas, cada uno conectada a un tubo. A modo de ejemplo, se pueden utilizar conectores en Y BAXTER® de distintos tamaños. Un recipiente que contiene la formulación del fármaco contra el cáncer activado por hipoxia está unido a un tubo unido además a una rama del conector. Los líquidos de infusión, tales como cloruro de sodio al 0,9 %, o dextrosa al 5 %, o glucosa al 5 %, o solución de Ringer lactato, se infunden a través de un tubo unido a la otra rama del conector en Y. Los líquidos de infusión y las formulaciones del fármaco contra el cáncer activado por hipoxia se mezclan dentro del conector en Y. La mezcla resultante se infunde al paciente a través de un tubo conectado a la tercera rama del conector en Y. La ventaja de esta estrategia de administración sobre la técnica anterior es que el fármaco contra el cáncer activado por hipoxia se mezcla con los líquidos de infusión antes de entrar en el cuerpo del paciente, reduciendo así el tiempo en que puede producirse la descomposición de las formulaciones terapéuticas debido al contacto con el agua. En algunas realizaciones, el TH-302 o el TH-281 se mezcla menos de 10, 5, 2 o 1 minutos antes de su entrada en el cuerpo del paciente. En algunas realizaciones, TH-302 o TH-281 se mezcla menos de 8, 6, 4, 2 o 1 horas antes de su entrada en el cuerpo del paciente.

Como se ha señalado anteriormente, las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención proporcionan la ventaja adicional de que la solución de alcohol/tensioactivo no iónico se puede mezclar fácilmente con agua, D5W o solución salina, que las formulaciones pueden diluirse fácil y rápidamente justo antes de su administración. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden diluirse con agua, solución salina o D5W dentro del período de las 8 horas anterior a la administración a un paciente.

En una realización, la administración de la infusión se realiza después de determinar la dosis en mg para un paciente multiplicando la superficie corporal del paciente (en m2) por la dosis prescrita de TH-302 de 240 mg/m2 o 340 mg/m2 El número apropiado de viales (por ejemplo, 100 mg/vial) de TH-302 se retira de un congelador a -20 °C y se deja en condiciones ambientales durante 30-60 minutos para permitir que los viales se calienten hasta temperatura ambiente. Cada vial de 100 mg se reconstituye con 25 ml de d 5w estéril o solución salina y se agita bien. El número de ml de TH-302 reconstituido necesario se calcula multiplicando la dosis de mg deseada por 0,25 (por ejemplo, una dosis de 1000 mg precisa 250 ml). Antes de añadir TH-302 reconstituido a una bolsa i.v. de D5W (o solución salina) estéril de 500/1000 ml, se retira el volumen equivalente de TH-302 que se va a añadir a la bolsa, para que cuando se añada el medicamento reconstituido a la bolsa el volumen total sea de 500/1000 ml.

A los pacientes se les puede infundir las formulaciones del fármaco TH-302 o TH-281 durante cualquier tiempo terapéuticamente adecuado, por ejemplo, aproximadamente 15, 30 o 45 minutos o durante 1,2, 3, 4, 5 o más horas. La velocidad y el volumen de la infusión pueden regularse de acuerdo con las necesidades del paciente. La regulación de la infusión de formulaciones de fármacos contra el cáncer activados por hipoxia puede realizarse de acuerdo con los protocolos existentes. A modo ilustrativo, una dosis de <1000 mg puede diluirse en 500 ml e infundirse durante unos 30 min; una dosis de 1000 o más puede diluirse en 1000 ml e infundirse durante aproximadamente 60 min. Alternativamente, una dosis puede diluirse a una concentración de 1 a 4 mg/ml (por ejemplo, 2 mg/ml), dependiendo la duración de la infusión del volumen de infusión. Los volúmenes de dilución y los tiempos de infusión se basan en la dosis total administrada para TH-302 (se permiten tiempos de infusión más largos basándose en el criterio del médico sobre el tiempo necesario para administrar el volumen de infusión; se permiten volúmenes de infusión más pequeños en función del criterio del médico sobre la tolerabilidad del volumen de infusión).

La superficie de un paciente individual puede determinarse mediante métodos rutinarios conocidos por los oncólogos y otros proveedores de servicios médicos. Para un ser humano adulto, una dosis de 1 mg/m2 de un agente activo (fármaco) = aproximadamente 1,7 mg de dicho agente o fármaco por paciente (es decir, el humano adulto prototípico tiene una superficie de 1,7 m2). Por lo tanto, por ejemplo, 100 mg/m2 de un fármaco = aproximadamente 170 mg del fármaco por paciente.

Como se describe con mayor detalle a continuación, las formulaciones farmacéuticas de la invención se coadministran con otros agentes quimioterapéuticos, tal como gemcitabina. La coadministración en el contexto de la presente invención se define como la administración de más de un agente terapéutico en el transcurso de un tratamiento coordinado para lograr un resultado clínico mejorado. Dicha coadministración también podrá ser coincidente, es decir, que se produce durante períodos de tiempo solapantes. El agente adicional administrado puede estar en cualquier forma convencional y puede incluir líquidos de infusión, compuestos terapéuticos, líquidos nutritivos, líquidos antimicrobianos, agentes tamponantes y estabilizantes. Los compuestos terapéuticos, en este contexto, incluyen, pero sin limitación, agentes antineoplásicos, agentes alquilantes, agentes que son miembros de la superfamilia de los retinoides, agentes antibióticos, agentes hormonales, agentes obtenidos de plantas, agentes biológicos, interleucinas, interferones, citocinas, agentes inmunomoduladores y anticuerpos monoclonales. Como se analiza a continuación en detalle, cuando el agente adicional sea un fármaco antineoplásico y ambos fármacos se administren el mismo día, la administración de los dos agentes a veces es concurrente pero no simultánea, administrándose el profármaco activado por hipoxia en primer lugar y administrándose el segundo fármaco al menos 30 minutos después.

IV. Derivados de nucleósido

Los agentes quimioterapéuticos que se utilizan en combinación con el profármaco activado por hipoxia son análogos de nucleósido. Estos están diseñados para incorporarse a la síntesis de ADN durante el proceso de la mitosis, pero a partir de entonces para impedir el alargamiento del ADN en replicación. Además, pueden unirse irreversiblemente e inhibir la ribonucleótido reductasa (RNR), impidiendo así o disminuyendo la síntesis de desoxinucleótidos.

Se incluyen productos quimioterapéuticos que tienen la estructura mostrada en la Fórmula II:

donde R es un compuesto aromático monocíclico o heterocíclico que contiene nitrógeno elegido de modo que el compuesto pueda imitar un nucleósido y bloquear reacciones enzimáticas asociadas con la biosíntesis de ADN. R puede seleccionarse de los siguientes:

donde R1 es hidrógeno, metilo, bromo, flúor, cloro o yodo; y R2 es hidroxi; R3 es hidrógeno, bromo, cloro o yodo. Véase la Patente de Estados Unidos n.° 4.808.614.

Un ejemplo es el compuesto gemcitabina (distribuido con el nombre comercial Gemzar®), que tiene la siguiente estructura:

Cuando se utiliza en la descripción general de la presente invención, la referencia al compuesto gemcitabina tiene fines ilustrativos para la clase general de compuestos que tienen la estructura mostrada en la Fórmula II. A menos que se limiten expresamente a un compuesto en particular, los diversos aspectos de la invención discutidos en referencia a la gemcitabina se pueden poner en práctica utilizando gemcitabina u otros análogos de nucleósido con actividad quimioterapéutica que tienen la estructura de Fórmula II, a discreción del usuario.

V. Administración de TH-302 y TH-281 para tratar el cáncer

TH-302 (o TH-281 u otro compuesto de Fórmula I) se puede administrar como monoterapia, es decir, solo, no en combinación con ningún otro agente antineoplásico, para tratar el cáncer. Sin embargo, esto no es parte de la invención reivindicada.

TH-302 (o TH-281 u otro compuesto de Fórmula I) generalmente se administra por vía intravenosa (por ejemplo, por infusión) para monoterapia o terapia combinada. En diversas realizaciones, una formulación de TH-302/etanol/TWEEN 80 comentada anteriormente se diluye en D5W o solución salina para su infusión. Aunque es posible una diversidad de pautas posológicas, normalmente se administra TH-302 por vía intravenosa (por ejemplo, por infusión) durante uno o más ciclos de (a) una vez por semana durante 3 semanas consecutivas seguidas de una semana sin administración de TH-302 (por ejemplo, administrado en los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días) denominado ciclo de 4 semanas; (b) una vez a la semana; (c) una vez cada tres semanas; o (d) dos veces cada tres semanas (por ejemplo, administrado los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días). Para un régimen de dosificación que comprende un ciclo de 4 semanas, TH-302 puede administrarse, por ejemplo, a una dosis de 240 mg/mi.2 o 340 mg/m2, y estas dosis pueden emplearse para administración semanal y administración una vez cada tres semanas, también. Se pueden seleccionar otras dosis basándose en la edad del paciente, la salud y otros factores.

Como otros agentes antineoplásicos, TH-302 y TH-281 habitualmente se administran en múltiples ciclos. Por ejemplo y sin limitación, TH-302 puede administrarse utilizando un ciclo de 4 semanas durante de 1 a 13 ciclos, de 1 a 7 ciclos o de 1 a 4 ciclos. Como segundo ejemplo, TH-302 puede administrarse a una frecuencia de una vez por semana durante 3 a 52, 3 a 28, 3 a 16 o 3 a 8 semanas. Como tercer ejemplo, TH-302 puede administrarse a una frecuencia de una vez cada tres semanas durante 3 a 52, 3 a 28, 3 a 16 o 3 a 8 semanas. Los profesionales médicos reconocerán que determinados de estos periodos de administración de TH-302 incluyen una o más semanas de descanso farmacológico durante las cuales no se administra TH-302.

Las dosis y frecuencias de dosificación descritas anteriormente también son útiles en los métodos de tratamiento del cáncer, incluido, pero sin limitación, el cáncer de mama, proporcionados por la invención que comprenden la administración de TH-302 o TH-281 a pacientes con cáncer en combinación con la administración de otro fármaco antineoplásico, tal como gemcitabina. En estos métodos de terapia de combinación, la eficacia terapéutica del tratamiento de combinación se maximiza y la toxicidad del tratamiento de combinación se minimiza administrando el TH-302 o el TH-281 y el otro fármaco antineoplásico de forma no simultánea. La administración de dos fármacos con denominado período de tiempo de separación en conformidad con la presente invención se denomina "administración no simultánea" de los dos fármacos. La administración de dos fármacos juntos o uno inmediatamente después del otro (con un retraso de no menos de 30 minutos entre el cese de la administración del primero y el inicio de la administración del segundo fármaco) se denomina "administración simultánea" de los dos fármacos.

Por tanto, en el presente documento se describe un método de tratamiento del cáncer mediante la administración de dos fármacos antineoplásicos, un profármaco activado por hipoxia que es TH-302 o TH-281 y un fármaco antineoplásico que no se activa hipóxicamente, tal como gemcitabina, a un paciente que necesita tal tratamiento, en donde el segundo fármaco se administra al menos aproximadamente 30 minutos después de detener la administración inmediatamente anterior del profármaco activado por hipoxia. En una realización, el segundo fármaco se administra de 30 minutos a 8 horas después de que se haya detenido la administración del primer fármaco. En otras realizaciones, el segundo fármaco se administra de 1 a 6 horas después de que se haya detenido la administración del primer fármaco (por ejemplo, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas o aproximadamente 4 horas después de la administración del fármaco HAP). En algunas realizaciones, la duración del tiempo entre la administración de TH-302 o TH-281 y el fármaco no HAP (por ejemplo, gemcitabina) es de 1 a 10 horas, de 2 a 6 horas o de 3 a 5 horas. En realizaciones ilustrativas, el fármaco antineoplásico no HAP se administra durante 1 hora o más (por ejemplo, 1, 2, 4 o 6 horas) después de que se haya detenido la administración del HAP. Normalmente, se emplea al menos un retraso de 30 minutos a 2 horas. Por tanto, en general, el tiempo de administración del fármaco no HAP es de al menos 30 minutos a una hora, de al menos 2 horas, de al menos 4 horas y, a veces, 24 horas o más después de la administración del HAP. En diversas realizaciones, el retraso entre la finalización de la administración del h Ap y la administración del segundo agente es inferior a 8 horas; por ejemplo, el retraso puede ser inferior a 6 o inferior a 4 horas.

La terapia contra el cáncer suele implicar múltiples ciclos de administración de fármacos y, para muchos cánceres, se administran múltiples fármacos. A modo ilustrativo, y no como limitación, dos fármacos contra el cáncer, A y B, pueden administrarse en diversas secuencias de administración, como se ilustra a continuación:

i. ABAAABAAABAA (repeticiones o ciclos de ABAA);

ii. ABAABAABAABA (ciclos de ABA);

iii. ABABABABABABABAB (ciclos de AB);

iv. ABBABBABBABBABB (ciclos de ABB); y

v. ABBBABBBABBBABBB (ciclos de ABBB).

Cualquiera de estos (y otros) ciclos de administración puede emplearse en conformidad con los presentes métodos. Por ejemplo, la secuencia ABAAABAAABAA puede representar 3 ciclos en los que "A" es TH-302 administrado los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días y "B" es gemcitabina administrada de manera no simultánea con A el día 1 del ciclo. Se entenderá que cuando haya múltiples ciclos y/o múltiples administraciones de un fármaco (o fármacos) dentro de un ciclo, el retraso entre la finalización de la administración del HAP y el inicio de la administración del fármaco no HAP se refiere al periodo entre las administraciones secuenciales de HAP y no HAP. Por ejemplo, en un ciclo AB1B2B3 se mide el periodo entre la finalización de la administración de A y el inicio de la administración de B1 (en lugar de, por ejemplo, el periodo entre la finalización de la administración de A y el inicio de la administración de B3).

En un aspecto importante, en el presente documento se describen métodos de tratamiento del cáncer de páncreas mediante la administración de TH-302 a una dosis de 240 mg/m2 o 340 mg/m2 en combinación con gemcitabina a un paciente que necesite tal tratamiento. El cáncer de páncreas es una neoplasia maligna del páncreas cuyas opciones de tratamiento actuales cirugía, radioterapia y quimioterapia. La gemcitabina como agente único o en combinación con otros tratamientos es el agente quimioterapéutico más comúnmente utilizado en pacientes con cáncer de páncreas avanzado. Se estima que aproximadamente 279.000 casos de cáncer de páncreas fueron diagnosticados en todo el mundo en 2008. El cáncer de páncreas es la cuarta causa más común de muerte por cáncer tanto en Estados Unidos como a nivel internacional. La American Cancer Society estima que se diagnosticaron 44.030 personas con cáncer de páncreas en Estados Unidos en 2011 y aproximadamente 37.660 personas murieron por esta enfermedad.

Como se analiza a continuación, puede tratarse una amplia diversidad de tumores sólidos y tumores sólidos avanzados utilizando tal terapia de combinación, y puede administrarse una amplia diversidad de agentes antineoplásicos en combinación con TH-302 para obtener un beneficio terapéutico. TH-302 puede administrarse como tratamiento inicial o de primera línea, para el tratamiento del cáncer resistente o metastásico, y como terapia adyuvante o neoadyuvante. En una realización de la presente invención, el cáncer se trata, tras el diagnóstico, en el marco neoadyuvante (la quimioterapia se administra al paciente antes de la cirugía para reducir el tamaño del tumor primario y facilitar su extirpación). En otra realización, la terapia de combinación se administra, tras el diagnóstico, como tratamiento adyuvante (la quimioterapia se proporciona tras la extirpación del tumor y la estadificación del paciente; si hay una alta probabilidad de recidiva, se proporciona entonces quimioterapia profiláctica para retrasar la recidiva y mejorar la supervivencia). En otra realización, la terapia de combinación se administra a un paciente que no se ha sometido a una cirugía de resección tumoral y es poco probable que se someta a ella. En otra realización, la terapia de combinación se administra para el tratamiento del cáncer resistente o metastásico (la quimioterapia se proporciona para la recidiva (o recidivas) o la diseminación del cáncer).

Los cánceres tratables en conformidad con los métodos en el presente documento incluyen, por lo tanto, cánceres no tratados previamente, un cáncer resistente y un cáncer metastásico. En una realización de la presente invención, el cáncer recidivante, el cáncer resistente o el cáncer metastásico tratado es cáncer de páncreas. En otras realizaciones, el cáncer es cáncer de vías biliares, cáncer de ovario, cáncer de esófago, cáncer de páncreas, CPNM, cáncer ampular, cáncer neuroendocrino, sarcoma de partes blandas o cáncer tiroideo.

Para la terapia de combinación, TH-302 (o TH-281) puede administrarse en las frecuencias y duraciones descritas anteriormente. Por tanto, en una realización de la presente invención, el TH-302 se administra a una frecuencia de una vez por semana. En otra realización de la presente invención, TH-302 se administra en múltiples ciclos, siendo cada ciclo de administración un ciclo de 4 semanas, en donde TH-302 se administra una vez por semana durante 3 semanas consecutivas. En esta realización, para cada ciclo de administración, TH-302 se administra una vez por semana durante 3 semanas consecutivas en los días 1, 8 y 15, seguido de una semana sin administración de TH-302. En una realización de la presente invención, el TH-302 se administra durante un periodo en el intervalo de 3 semanas a 52 semanas, 3 semanas a 28 semanas, 3 semanas a 16 semanas y 3 semanas a 8 semanas. Por tanto, en conformidad con los presentes métodos, TH-302 puede administrarse, por ejemplo, y sin limitación, durante 1-13, 1-7 o 1-4 ciclos. En algunas realizaciones, determinados de estos periodos de administración de TH-302 incluyen una o más semanas de descanso farmacológico durante las cuales no se administra TH-302.

La formulación y la dosis, la vía, la frecuencia, y otros modos de administración de diversos agentes antineoplásicos, distintos de TH-302, administrados en conformidad con los presentes métodos, se divulgan en el presente documento, están disponibles en la bibliografía médica y/o son conocidos por los expertos en la materia. Por tanto, en algunas realizaciones, las dosis del agente quimioterapéutico que no es TH-302 (por ejemplo, gemcitabina) son las dosis aprobadas que figuran en el etiquetado del producto. La cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antineoplásico distinto del TH-302 administrado en conformidad con los presentes métodos, para agentes antineoplásicos aprobados para su uso por los organismos competentes, son conocidos por los médicos y se proporcionan, por ejemplo, y sin limitación, en las descripciones de productos que se encuentran en el PHYSICIANS' d Es K REFe Re NCE, 2003, 57a Ed., Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J; Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS" 2001, 10a edición, McGraw-Hill, Nueva York; y/o están disponibles en la Federal Drug Administration y/o se analizan en la bibliografía médica. En el presente documento se describen cantidades y pautas posológicas ilustrativos para diversos cánceres en conformidad con los métodos de la invención.

A modo ilustrativo y no como limitación, pueden utilizarse las siguientes pautas y dosificaciones. La gemcitabina puede administrarse por vía intravenosa (i.v.) a 1,000 mg/m2 durante 30 minutos. Por ejemplo, la gemcitabina puede administrarse i.v. a 1.000 mg/m2 durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días y TH-302 puede administrarse los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. En otro ejemplo, TH-302 seguido de gemcitabina se administran una vez a la semana durante siete semanas, seguido de una semana sin administración, seguido de uno o más ciclos de 28 días en los que se administran TH-302 y gemcitabina los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.

Los profesionales médicos pueden determinar las dosis terapéuticamente eficaces de gemcitabina por referencia a los materiales disponibles de la FDA y/o la bibliografía médica. Una dosis ilustrativa es 1000 mg/m2 proporcionada i.v. durante 30 minutos los días 1,8 y 15 de un ciclo de 28 días. Las dosis terapéuticas eficaces de TH-302 se han descrito anteriormente. Se pueden utilizar otras dosis según lo consideren los profesionales médicos y/o lo apruebe la FDA.

Se describe en el presente documento un método para el tratamiento de un paciente al que se le ha diagnosticado cáncer de páncreas que comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de TH-302 en combinación con la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de gemcitabina. La administración de TH-302 y gemcitabina proporciona beneficios a los pacientes con cáncer de páncreas de primera línea. Una dosis de TH-302240 mg/m2 o 340 mg/m2 es eficaz para el tratamiento de sujetos con cáncer de páncreas de primera línea.

En algunas realizaciones, la administración de gemcitabina va precedida de la administración de TH-302, siendo el intervalo entre el final de la administración de TH-302 y el comienzo de la administración de gemcitabina de al menos 30 minutos a al menos una hora, o al menos 2 horas, o en algunas realizaciones no más de 24 horas. En algunas realizaciones, la duración del tiempo entre las administraciones de TH-302 y gemcitabina es de 30 minutos a 10 horas, de 2 a 6 horas o de 3 a 5 horas. En algunas realizaciones, el intervalo entre el final de la administración de TH-302 y el comienzo de la administración de gemcitabina es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas.

VI. Prueba clínica

Los productos, los métodos y la tecnología de la invención pueden demostrar su funcionamiento en un ensayo adecuadamente diseñado en animales o en seres humanos.

A modo de ilustración, se realizó un ensayo clínico de Fase 2b controlado aleatorizado con 214 pacientes para demostrar la eficacia y seguridad de TH-302 en el tratamiento del cáncer de páncreas. La administración de 240 mg/m2 o 340 mg/m2 de TH-302 en combinación con gemcitabina se comparó con la administración de gemcitabina sola como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de páncreas avanzado. El ensayo logró su criterio de valoración principal, con una mejora del 63 % en la supervivencia sin progresión. Adicionalmente, los criterios de valoración secundarios de eficacia también mostraron una tendencia a favor de la rama de combinación de gemcitabina más TH-302 en comparación con el control de gemcitabina sola. El ensayo demostró así que TH-302 confiere un beneficio tangible a los pacientes con cáncer de páncreas agresivo y difícil de tratar.

El ensayo clínico se realizó como un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado, de búsqueda de dosis, cruzado de Fase 2b de TH-302 en combinación con gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas avanzado de primera línea. El criterio de valoración principal del ensayo fue la supervivencia sin progresión. Los criterios de valoración secundarios fueron la tasa de respuesta global, la supervivencia global, el cambio en CA19-9 así como diversos otros parámetros de eficacia y seguridad. La respuesta tumoral se evaluó en la situación inicial y cada ocho semanas utilizando RECIST (forma siglada de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos). Los pacientes para quienes la monoterapia con gemcitabina se considera terapia convencional fueron aptos para el ensayo. Los pacientes se aleatorizaron por igual en una de tres cohortes: TH-302 a una dosis de 240 mg/m2 más gemcitabina, TH-302 a una dosis de 340 mg/m2 más gemcitabina, o gemcitabina sola. Los pacientes que finalizaron satisfactoriamente seis ciclos de tratamiento sin hechos indicativos de toxicidad relacionada con el tratamiento significativa o de enfermedad progresiva pudieron continuar recibiendo tratamiento. Si un paciente experimentaba una progresión del cáncer con gemcitabina sola, el paciente podía cruzarse y aleatorizarse en una de las cohortes TH-302 más gemcitabina. El análisis de eficacia primaria se realizó basándose en 149 acontecimientos de SSP evaluados por el investigador y, según el protocolo, se agruparon los datos de los dos grupos de dosis de gemcitabina más TH-302 en la comparación con la gemcitabina sola.

Los resultados del ensayo fueron generalmente los siguientes (también se proporcionan diversos resultados en los dibujos adjuntos). La mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) fue de 5,6 meses para los pacientes tratados con gemcitabina en combinación con TH-302 a 240 mg/m2 y de 6,0 meses para los pacientes tratados con gemcitabina en combinación con TH-302 a 340 mg/m2 y de 3,6 meses para los pacientes tratados con gemcitabina sola. El cociente de riesgos instantáneos de la SSP comparando la combinación de TH-302 con gemcitabina sola fue de 0,61 (intervalo de confianza del 95 %: 0,43 - 0,87), lo que fue altamente estadísticamente significativo (p = 0,005). La tasa de respuesta en las ramas de combinación fue del 22 % en comparación con el 12 % en la rama de gemcitabina sola, incluida una tasa de respuesta del 27 % en el grupo de gemcitabina más TH-302 a 340 mg/m2 y del 17 % en el grupo de gemcitabina más TH-302 a 240 mg/m2. Otros resultados de eficacia también demostraron la mayor eficacia en el grupo de 340 mg/m2, de forma congruente con una respuesta a la dosis para TH-302.

El ensayo demostró que la combinación de fármacos fue bien tolerada con un buen perfil de seguridad. Las toxicidades de la piel y las mucosas relacionadas con TH-302 fueron dependientes de la dosis, pero no limitantes de la dosis. La mielosupresión limitó la dosis y, en general, fue mayor en las ramas de combinación. El ensayo demostró que TH-302 contribuye a la eficacia de la gemcitabina para el tratamiento del cáncer de páncreas.

Se tomaron imágenes de las masas tumorales y se sumó el diámetro más largo para todos los tumores en cada sujeto (SDL). Se descubrió que la SDL disminuyó en los grupos tratados con una mediana de aproximadamente el 20 % en el transcurso de la terapia, y se redujo en el 30 %, el 50 %, el 75 % y el 90 % en algunos de los grupos tratados (Fig.

7).

También se controló la supervivencia global (SG). Se descubrió que, para el cáncer de páncreas, se logró un beneficio de supervivencia mediano de aproximadamente 2 a 3 meses durante el período de tiempo del estudio (Fig. 5B). Dependiendo de la población tratada, de la duración del tratamiento y de otros factores, el paciente tratado puede lograr al menos dos y potencialmente tres, cuatro, o más de cuatro meses de supervivencia extendida.

VII. Identificación de subgrupos de pacientes que se benefician del tratamiento

Se ha descubierto que determinados subgrupos de pacientes con cáncer son particularmente adecuados para el tratamiento con profármacos activados por hipoxia en conformidad con la presente invención.

En general, un médico tratante puede elegir tratar a cualquier paciente con un profármaco activado por hipoxia basándose en cualquier criterio que se considere que justifica el tratamiento. Dichos criterios pueden incluir el tipo y estadio del cáncer, las características del sujeto, la histopatología del tumor, las manifestaciones clínicas, los antecedentes familiares y del paciente, los tratamientos previos proporcionados y los objetivos del tratamiento en cualquier combinación. La siguiente información ayuda al médico a determinar si un sujeto o grupo de sujetos particular (en combinación con otras consideraciones) es un buen candidato para el tratamiento con un profármaco activado por hipoxia en conformidad con la presente invención.

Las pruebas clínicas han arrojado el siguiente análisis de SSP de los subgrupos.

1CRI<1,0 = Gemcitabina TH-302 mejor; CRI>1,0 = Gemcitabina mejor

2Valor de p del orden logarítmico estratificado para Alcance de la enfermedad (localmente avanzada frente a metastásica)

Los sujetos y grupos de sujetos pueden seleccionarse para el tratamiento de acuerdo con cualquiera o todas las características enumeradas anteriormente y en otras partes de la presente divulgación en cualquier combinación, teniendo en cuenta su estado clínico, los antecedentes y los resultados de tratamientos previos. La naturaleza de la terapia (tal como la dosificación y la programación temporal del profármaco activado por hipoxia y el otro fármaco de quimioterapia) también puede elegirse de acuerdo con cualquiera o todas las características enumeradas anteriormente y en otras partes de la presente divulgación en cualquier combinación. Adicionalmente, también pueden utilizarse biomarcadores en suero o plasma para la selección de los sujetos. Véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente PCT N.° US2013/023921

Por tanto, un aspecto de la presente invención es identificar sujetos que tienen cáncer como aptos o con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento de su cáncer con una combinación de un profármaco activado por hipoxia de acuerdo con la Fórmula I y un agente quimioterapéutico que no es un profármaco activado por hipoxia. El método comprende determinar si el sujeto tiene una o más de las características enumeradas anteriormente, e identificar al sujeto como apto para el tratamiento del cáncer con dicho profármaco y un agente quimioterapéutico si se determina que el sujeto tiene al menos una de las características. El cáncer puede entonces tratarse selectivamente en pacientes identificados por estos criterios.

Los factores que predisponen a un resultado favorable de la terapia con TH-302 y fármacos activados por hipoxia relacionados incluyen los siguientes: El sujeto tiene 50, 60, 65, 70, 75 años o más. El sujeto tiene una actividad físicamente enérgica restringida como resultado del cáncer. Esto se puede medir en la valoración funcional de ECOG, en que 0 significa completamente activo, capaz de llevar a cabo toda la función previa a la enfermedad sin restricciones; 1 significa actividad física enérgica restringida pero no se encuentra encamado ni en silla de ruedas y es capaz de llevar a cabo trabajos ligeros en el hogar o en la oficina; 2 significa que no se encuentra encamado ni en silla de ruedas y es capaz de todos los cuidados personales, pero que no puede llevar a cabo ninguna actividad laboral; 3 significa que solo es capaz de cuidados personales limitados, confinado a la cama o silla más del 50 % de las horas de vigilia; y 4 significa completamente discapacitado. La puntuación ECOG de al menos 1, 2, 3 o 4 puede beneficiarse particularmente del tratamiento.

Otros factores que predisponen a un resultado favorable de la terapia con TH-302 incluyen si el sujeto tiene cáncer metastásico. Esto puede determinarse mediante obtención de imágenes radiológicas o de resonancia magnética, o mediante biopsia. El cáncer puede haber metastatizado localmente o a otros sitios. El cáncer con metástasis en el hígado es un buen candidato para la terapia. Otro factor es la detección del cáncer en el sujeto al menos uno, dos, tres o más de tres meses antes del tratamiento. El sujeto no se ha tratado con radioterapia para el cáncer. El tratamiento también puede funcionar mejor si el sujeto no ha experimentado previamente un mal resultado de otra forma de quimioterapia. El sujeto tiene marcadores sanguíneos que son congruentes con anemia, caquexia, o inflamación, tales como un nivel de albúmina circulante por debajo de 3,5 g/dl o de entre 1 y 5 g/dl; o un nivel de hemoglobina por debajo de 12 g/dl o un nivel de hemoglobina en el intervalo de 5 a 15 g/dl. Los expertos en la materia reconocerán que muchos de los factores que son indicativos de una probable respuesta favorable a TH-302 son factores que, por lo demás, son factores pronósticos negativos. Por ejemplo, un nivel de hemoglobina por debajo de 12 g/dl es indicativo de un estado anémico; sorprendentemente, es probable que tales pacientes respondan favorablemente al tratamiento con un profármaco activado por hipoxia tal como TH-302 en conformidad con los métodos de la invención.

Otros factores que predisponen a un resultado favorable, ineficaz o adverso serán obvios para el lector a partir de otra información proporcionada en la presente divulgación, y pueden implementarse en este aspecto de la invención.

VIII. Manejo clínico de los efectos secundarios

Se ha determinado que la clase de profármacos activados por hipoxia especificados en la presente descripción puede provocar efectos secundarios no deseados o acontecimientos adversos (AA) particulares en una proporción de sujetos tratados con un profármaco activado por hipoxia, opcionalmente en combinación con otro quimioterapéutico tal como gemcitabina. Dichos AA generalmente no precisan que el sujeto se retire del tratamiento. Sin embargo, por lo general, se recomienda al médico tratante que esté atento a tales a A durante el tratamiento y que los trate si aparecen. Esto puede mejorar la tolerabilidad del profármaco, el cumplimiento terapéutico, la eficacia del tratamiento y la calidad de vida.

Los efectos secundarios a los que hay que prestar atención y tratar incluyen signos clínicos y/o resultados de laboratorio tales como exantema, náuseas, vómitos, estomatitis, hiperpigmentación de la piel, apetito disminuido, neutropenia febril, pancitopenia, trombocitopenia, celulitis y cansancio. Otros signos son fiebre y diarrea.

El tratamiento de la estomatitis puede incluir mejorar la salud bucal y el cuidado general, y uno o más de los siguientes regímenes en cualquier combinación: (1) enjuague, por ejemplo, con una solución salina o de bicarbonato; (2) aplicación de uno o más agentes de recubrimiento o lubricantes o dispositivos tales como salicilato de bismuto, suralfato, Amphojel®, Kaopectate®, agentes formadores de película de hidroxipropilmetilcelulosa tales como Zilactin® y Gelclair®; (3) aplicación de uno o más analgésicos o anestésicos tópicos tales como el clorhidrato de bencidamina, lidocaína, clorhidrato de diclonina, solución de difenhidramina u opioides; (4) administración de un factor de crecimiento, un agente de cierre de heridas o un activador de la curación tal como factor de crecimiento de queratinocitos-1 (KCF-1) disponible con el nombre comercial Palifermin®.

El tratamiento de las náuseas y los vómitos puede incluir ajustes en la alimentación y una hidratación adecuada. Los fármacos que se pueden utilizar para tratar las náuseas y los vómitos incluyen aprepitant, dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, palonosetrón, proclorperacina, prometacina, lorazepam, metoclopramida, dexametasona, famotidina y ranitidina.

El tratamiento de la anemia (neutropenia febril, pancitopenia, trombocitopenia, pancitopenia, trombocitopenia) pueden incluir transfusiones de sangre y un fármaco o producto que active la hemogénesis, tal como la epoetina, darboetina y suplementos de hierro orales o intravenosos

Para equipar una clínica para llevar a cabo el tratamiento del cáncer con profármacos activados por hipoxia y otros fármacos contra el cáncer de acuerdo con la presente invención, el fabricante o distribuidor tiene la opción de envasar, almacenar o promocionar estos medicamentos en combinación. Por tanto, un aspecto (no reivindicado) es una combinación de agentes para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende un profármaco activado por hipoxia de acuerdo con la Fórmula 1; opcionalmente, un agente quimioterapéutico que no es un profármaco activado por hipoxia; y opcionalmente un agente farmacéutico formulado para reducir uno o más efectos secundarios inducidos en un sujeto por la administración del profármaco y el agente quimioterapéutico.

Por tanto, la presente invención proporciona una técnica para el tratamiento del cáncer y para la inhibición del crecimiento celular anómalo, patológico o no deseado. La técnica incluye la formulación como medicamento y el uso clínico de un profármaco activado por hipoxia de acuerdo con la Fórmula I, tal como TH-302, en combinación con otros fármacos. Dichos fármacos incluyen agentes quimioterapéuticos tales como la gemcitabina y/o fármacos para tratar los efectos secundarios no deseados del TH-302 y/o un agente quimioterapéutico coadministrado. Los principios activos de tales combinaciones pueden utilizarse de forma simultánea o secuencial según lo indique el médico tratante. Los profármacos activados por hipoxia pueden actuar sinérgicamente con uno o más agentes quimioterapéuticos en las combinaciones de la presente invención para proporcionar una mejora en uno o más signos y/o síntomas de la afección que se está tratando, que es superior a cualquier agente solo.

Además, en el presente documento se divulga un conjunto (kit) que consiste en envases separados de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, tal como el TH-302, y/o sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y una cantidad eficaz de otro principio activo medicamentoso. El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, frascos individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas, conteniendo cada una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención y/o sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y una cantidad eficaz de otro principio activo medicamentoso en forma disuelta o liofilizada. El kit de la invención también puede contener un artículo que contenga instrucciones escritas o que dirija al usuario hacia instrucciones escritas que expliquen el manejo de los medicamentos del kit.

Además, en el presente documento se divulga el uso de compuestos de acuerdo con la Fórmula I y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o el control de enfermedades, tales como cáncer, que están provocadas, en las que participa y/o están propagadas por la proliferación celular no deseada. Además, en el presente documento se divulga el uso de compuestos de acuerdo con la Fórmula I y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la producción de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o el control de enfermedades, tales como cáncer, que están provocadas, en las que participa y/o están propagadas por la proliferación celular no deseada.

Los compuestos de Fórmula I y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos pueden emplearse además como intermedios para la preparación de otros principios activos medicamentosos. El medicamento puede prepararse de manera no química, por ejemplo, combinando el principio activo con al menos un transportador o excipiente sólido, fluido y/o semifluido, y opcionalmente junto con una o más sustancias activas en una forma farmacéutica apropiada.

Otro aspecto son los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la invención y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o el control de enfermedades, tales como cáncer, que están provocadas, en las que participa y/o están propagadas por la proliferación celular no deseada. Otro aspecto se refiere a compuestos de Fórmula I y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento y/o control profiláctico o terapéutico de trastornos hiperproliferativos. La enseñanza anterior de la presente memoria descriptiva relativa a los compuestos de Fórmula I, incluyendo cualquier realización de los mismos, tales como TH-302, es válida y aplicable sin restricciones a otros compuestos de acuerdo con la Fórmula I y sus sales para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o el control de trastornos hiperproliferativos.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos pretenden ser meramente ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación del alcance de la invención.

Ejemplo 1

Se llevó a cabo un estudio de Fase 1/2, multicéntrico, de dosis escalonadas, utilizando un diseño clásico de dosis escalonadas seguido de una ampliación de la dosis para demostrar la eficacia y determinar la seguridad de TH-302 cuando se administra en combinación con gemcitabina. La dosis inicial de t H-302 fue de 240 mg/m2 TH-302 se administró por infusión intravenosa (i.v.) durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días (4 semanas) (Rama A). La gemcitabina se administró 2 h después de finalizar la infusión de TH-302. Las dosis iniciales de gemcitabina se mantuvieron fijas de acuerdo con la dosis aprobada que figura en el etiquetado del producto respectivo. El régimen de tratamiento, las dosis, la pauta y la duración de los ciclos de gemcitabina fueron los siguientes. La Gemcitabina se administró i.v. a 1.000 mg/m2 i.v. durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. TH-302 se administró como anteriormente en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.

La dosis se inició en 240 mg/m2 y el aumento de la dosis se continuó después con aumentos del 40 % desde el nivel de dosis anterior; sin embargo, también se pueden aplicar aumentos de dosis más bajos, del 20 al 40 %, basándose en el resultado del tratamiento. La dosis de TH-302 se aumentó en cohortes de 3-6 pacientes. Si un sujeto experimentaba una toxicidad limitante de la dosis (TLD), se incluían 3 pacientes adicionales a ese nivel de dosis hasta un total de 6 pacientes en la cohorte. Si no se observaba ninguna TLD adicional, se reanudaba el aumento de la dosis. Sin embargo, si 2 o más de los 6 pacientes de una cohorte experimentan una TLD, se consideraba que esa dosis superaba la dosis máxima tolerada (DMT). La DMT se definió entonces en el siguiente nivel de dosis más bajo en el que se trataron 6 pacientes y menos de 1 sujeto experimentó una TLD. Las TAC se realizaron cada 2 ciclos en la Fase 1.

Los objetivos del estudio de Fase 1 eran determinar la DMT y la TLD de TH-302 y evaluar la seguridad, la farmacocinética (PK) y la eficacia preliminar de TH-302 en combinación con gemcitabina. La DMT de TH-302 más gemcitabina es de 340 mg/m2. Las principales toxicidades limitantes de la dosis fueron hemáticas. Aunque la contribución de TH-302 a la toxicidad hemática es difícil de determinar cuando TH-302 se combina con una quimioterapia mielosupresora, fue evidente una toxicidad hemática mayor de lo que se esperaría con la quimioterapia de un solo agente. La toxicidad en la piel y en las mucosas fue común a dosis superiores a 240 mg/m2. El mecanismo es desconocido, pero puede deberse a la activación de TH-302 en zonas del epitelio que normalmente son hipóxicas. La adición de TH-302 a las quimioterapias convencionales no parece potenciar la toxicidad en otros aparatos y sistemas. En el ensayo de Fase 1/2 fueron evidentes tasas de respuesta más altas de lo que se esperaría con la quimioterapia de agente único.

Ejemplo 2

En un ensayo de Fase 2b distinto, TH-302 se administró por vía intravenosa durante 30 a 60 minutos los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días a 240 o 340 mg/m2. La Gemcitabina se dosificó de acuerdo con su prospecto de envase los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. El ensayo clínico de Fase 2b, aleatorizado y controlado, de 214 pacientes, comparó la eficacia y la seguridad de estas dos dosis (240 mg/m2 y 340 mg/m2) de TH-302 en combinación con gemcitabina con respecto a gemcitabina sola en pacientes con cáncer de páncreas avanzado de primera línea. El ensayo logró su criterio de valoración principal, con una mejora del 63 %, en la supervivencia sin progresión. Adicionalmente, los criterios de valoración de la eficacia secundarios también tendieron a favor de las ramas de combinación de gemcitabina más Th-302 en comparación con el control de la rama de tratamiento de gemcitabina sola. El ensayo demostró así que TH-302 confiere un beneficio tangible a los pacientes con cáncer de páncreas agresivo y difícil de tratar.

El ensayo clínico se realizó como un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado, de búsqueda de dosis, cruzado de Fase 2b de TH-302 en combinación con gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas avanzado de primera línea. El criterio de valoración principal del ensayo fue la supervivencia sin progresión. Los criterios de valoración secundarios fueron la tasa de respuesta global, la supervivencia global, el cambio en CA19-9 así como diversos otros parámetros de eficacia y seguridad. La respuesta tumoral se evaluó en la situación inicial y cada ocho semanas utilizando RECIST. Los pacientes para quienes la monoterapia con gemcitabina se considera terapia convencional fueron aptos para el ensayo. Los pacientes se aleatorizaron por igual en una de las tres cohortes: TH-302 a una dosis de 240 mg/m2 más gemcitabina, TH-302 a una dosis de 340 mg/m2 más gemcitabina, o gemcitabina sola. Los pacientes que finalizaron satisfactoriamente seis ciclos de tratamiento sin hechos indicativos de toxicidad relacionada con el tratamiento significativa o de enfermedad progresiva pudieron continuar recibiendo tratamiento. Si un paciente experimentaba una progresión del cáncer con gemcitabina sola, el paciente podía cruzarse en una de las cohortes TH-302 más gemcitabina. El análisis de eficacia primaria se realizó basándose en 149 acontecimientos de SSP evaluados por el investigador y, según el protocolo, se agruparon los datos de los dos grupos de dosis de gemcitabina más TH-302 en la comparación con la gemcitabina sola.

Los resultados del ensayo fueron generalmente los siguientes (también se proporcionan diversos resultados en los dibujos adjuntos). La mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) fue de 5,6 meses para los pacientes tratados con gemcitabina en combinación con TH-302 a 240 mg/m2 y de 6 meses para los pacientes tratados con gemcitabina en combinación con TH-302 a 340 mg/m2, en comparación con 3,6 meses para los pacientes tratados con gemcitabina sola. El cociente de riesgos instantáneos de la SSP comparando la combinación de TH-302 con gemcitabina sola fue de 0,61 (intervalo de confianza del 95 %: 0,43 a 0,87), lo que fue altamente estadísticamente significativo (p = 0,005). La tasa de respuesta en las ramas de combinación fue del 22 % en comparación con el 12 % en la rama de gemcitabina sola, incluida una tasa de respuesta del 27 % en el grupo de gemcitabina más TH-302 a 340 mg/m2 y del 17 % en el grupo de gemcitabina más t H-302 a 240 mg/m2. Otros resultados de eficacia también demostraron la mayor eficacia en el grupo de 340 mg/m2, de forma congruente con una respuesta a la dosis con TH-302.

El ensayo demostró que la combinación de fármacos fue bien tolerada con un buen perfil de seguridad. Las toxicidades de la piel y las mucosas relacionadas con TH-302 fueron dependientes de la dosis, pero no limitantes de la dosis. La mielosupresión limitó la dosis y, en general, fue mayor en las ramas de combinación. El ensayo demostró que TH-302 contribuye a la eficacia de la gemcitabina para el tratamiento del cáncer de páncreas.

La Fig. 2A es una curva de Kaplan Meyer de la supervivencia sin progresión (SSP) cuando el control tratado con gemcitabina sola se compara con los dos grupos (de combinación) que recibieron TH-302 a distintas dosis. La mediana de la SSP pasó de 3,6 a 5,6 meses: una mejora de aproximadamente 2 meses en los grupos tratados con TH-302. La Fig. 2B muestra que, en paralelo, la supervivencia global (SG) mejoró aproximadamente en la misma cantidad.

La Fig. 3A es un gráfico en cascada que muestra la disminución del tamaño tumoral en los tres grupos. El tamaño del tumor se calcula como la suma de los diámetros más largos de todos los tumores en cada sujeto a partir de una situación inicial establecida antes del tratamiento. Los grupos que recibieron TH-302 seguido de gemcitabina mostraron una mayor reducción tumoral. El efecto era dependiente de la dosis de TH-302 proporcionada. La Fig. 3B es un gráfico en cascada que muestra el cambio en el marcador tumoral CA19-9 en la sangre de los sujetos de los tres grupos. El grupo que mostró la mayor disminución había recibido gemcitabina en combinación con TH-302 a 340 mg/m2.

Ejemplo 3

Este ejemplo es una actualización del estudio de Fase 2b sin enmascaramiento, multicéntrico, aleatorizado (NCT01144455) de dos niveles de dosis de TH-302 en combinación con gemcitabina frente a gemcitabina sola. La actualización se realizó en septiembre de 2012 e incluyó un seguimiento adicional de los datos proporcionados en el Ejemplo 2.

Los pacientes se estratificaron de acuerdo con el estadio de su enfermedad (avanzado localmente irresecable frente a metástasis a distancia) y se aleatorizaron como se muestra en la Fig. 4. Los tratamientos se administraron por vía intravenosa en infusiones secuenciales de 30 a 60 minutos (TH-302 seguido de gemcitabina) los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. A menos que los pacientes experimentaran enfermedad progresiva (EP) o toxicidad inaceptable, podían continuar recibiendo tratamiento más allá de los 6 ciclos si se considera clínicamente beneficioso. Los pacientes inicialmente aleatorizados a G sola podían cruzarse después de la EP y aleatorizarse a una de las dos ramas de G+T.

Los criterios clave de aptitud incluyeron adenocarcinoma ductal pancreático localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente, enfermedad medible de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1, una valoración funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG, forma siglada de Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1, y un nivel de bilirrubina de < 1,5 veces el límite superior normal.

continuación

* Datos disponibles para 67, 69 y 71 pacientes respectivamente en los grupos G, G+T240 y G+T340. Porcentajes calculados basados en la cantidad total de pacientes con datos disponibles. f Datos disponibles para 55, 53 y 58 pacientes respectivamente en los grupos G, G+T240 y G+T340. Los niveles normales de CA 19-9 son de 35 U/ml o menos.

AC, antígeno de cáncer; VF ECOG, Valoración funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este;

G, gemcitabina 1000 mg/m2; G+T240, gemcitabina 1.000 mg/m2 TH-302240 mg/m2: G+T340, gemcitabina 1.000 mg/m2 TH-302340 mg/m2.

Las medidas de resultados fueron supervivencia sin progresión (SSP) y supervivencia global (SG). Ambas se calcularon a partir del día 1 del ciclo 1 y se evaluaron utilizando la metodología de Kaplan-Meier.

Se trató un total de 214 pacientes. La mediana de edad fue de 65 años (intervalo: 29-86) y 126 (el 59 %) pacientes eran hombres. La valoración funcional ECOG fue de 0 en el 38 % de los pacientes y de 1 en el 62 % de los pacientes. En conjunto, el 76 % y el 24 % de los pacientes tenían enfermedad en estadio IV y estadio IIIB en la situación inicial, respectivamente. El 32, 45 y 55 % de los pacientes de las ramas G, G+T240 y G+T340, respectivamente, recibieron al menos 6 ciclos de tratamiento.

Eficacia

La mediana de la SSP se prolongó significativamente en las ramas G+T frente a la rama G (Fig. 5A); 5,6 meses con G+T240 [p=0,060] y 6,0 meses con G+T340 [p=0,008] frente a 3,6 meses con G). Un análisis de subgrupos de la SSP de acuerdo con los datos personales iniciales de los pacientes y las características de la enfermedad favoreció a la gemcitabina combinada con TH-302 sobre la gemcitabina sola para todas las variables analizadas mostradas en la Fig. 6. Las respuestas de CA19-9 de acuerdo con las ramas de tratamiento se muestran en la siguiente Tabla.

* Basado en pacientes con una evaluación inicial > al límite superior de lo normal y al menos una evaluación de CA19-9 posterior al punto de partida.

f p=0,008 en una prueba de la t de dos muestras de cambio desde la situación inicial con datos transformados logarítmicamente.

AC, antígeno de cáncer; G, gemcitabina 1000 mg/m2; G+T240, gemcitabina 1.000 mg/m2 TH-302 240 mg/m2; G+T340, gemcitabina 1.000 mg/m2 TH-302340 mg/m2.

La mejor respuesta objetiva (no confirmada) (respuesta completa [RC] más respuesta parcial [RP]) se observó en el 10 % de los pacientes en la rama G frente al 17 % y el 26 % en las ramas G+T240 y G+T340, respectivamente (p=0,220 para G+T240 y p=0,021 para G+T340 frente a G). La Fig. 7 muestra un gráfico en cascada de la reducción tumoral observada. El control de la enfermedad (RC, RP, más enfermedad estable) se observó en el 67, 75 y 76 % de los pacientes tratados con G, G+T240, y G+T340, respectivamente.

La mediana de la SG para G, G+T240 y G+T340 fue de 6,9, 8,7 y 9,2 meses, respectivamente (Fig. 5B). La tasa de supervivencia a los 6 meses fue del 57 % en la rama de G, el 69 % en la rama G+T240 (p=0,123) y el 73 % en la rama G+T340 (p=0,037). La tasa de supervivencia a los 12 meses fue del 26 % en la rama de G, el 37 % en la rama G+T240 (p=0,178), y el 38 % en la rama G+T340 (p=0,130). Cada una de las tasas de supervivencia a los 6 y 12 meses de las ramas combinados fue significativamente mayor desde el punto de vista estadístico (p < 0,20 de significación en el estudio de Fase 2b) que la supervivencia en la rama con gemcitabina. Después de 12 meses, las curvas de supervivencia se cruzaron, con las contribuciones de los pacientes que recibieron la terapia de combinación después de cruzar desde gemcitabina interfiriendo en los resultados de supervivencia a largo plazo.

Un total de 14 y 12 pacientes que se aleatorizaron inicialmente a G se cruzaron a G+T240 y G+T340, respectivamente. La mediana de la SSP posterior al cruce fue de 1,8 meses con G+T240 frente a 2,9 meses con G+T340 (p=0,13). La mediana de SG posterior al cruce fue de 2,6 meses con G+T240 frente a 13,4 meses con G+T340 (p=0,010).

En conclusión, La SSP, el criterio de valoración principal del estudio mejoró significativamente en pacientes tratados con la combinación de gemcitabina más TH-302 en comparación con gemcitabina sola. Se evidenció un efecto de la dosis constante en términos de mejora de la SSP, tasa de respuesta objetiva aumentada y niveles de CA 19-9 disminuidos en la rama de G+T340 en comparación con las ramas de G+T240 y gemcitabina sola.

Hubo una mejora significativa en la supervivencia global a los 6 meses y a los 12 meses tanto en la rama G+T240 como en la rama G+T340 en comparación con la rama G. Las curvas de supervivencia global no fueron significativamente distintas entre las ramas de tratamientos. Los resultados pueden explicarse parcialmente porque los pacientes de la rama de control con EP se cruzaron a uno de los grupos de tratamiento G+T. Hubo una supervivencia significativamente mayor con G+T340 que con G+T240 después del cruce después de la progresión en la rama G.

Efectos secundarios

Los acontecimientos adversos (los AA) no de laboratorio se informan en la siguiente tabla. El exantema y la estomatitis se produjeron más frecuentemente en los brazos G+T. Sin embargo, solo 3 pacientes experimentaron exantema de grado 3 y todos los acontecimientos informados de estomatitis fueron de grado 1/2. Se informó trombocitopenia de grado 3/4 surgida durante el tratamiento en el 10, el 28 y el 57 % en las ramas G, G+T240 y G+T340, respectivamente. Ningún paciente interrumpió el tratamiento del estudio debido a hemorragias como consecuencia de número de bajos de trombocitos.

Se observó neutropenia de grado 3/4 surgida durante el tratamiento en el 16, 32 y 42 % de los pacientes tratados con G, G+T240, y G+T340, respectivamente, y el 0, 1,4 y 5,4% de los pacientes, respectivamente, experimentó neutropenia febril de grado 3/4. Ningún paciente interrumpió el estudio por neutropenia febril.

La toxicidad de la piel o mucosa y la mielosupresión fueron los AA relacionados con TH-302 informados con mayor frecuencia. Estos AA fueron tratables. No hubo un aumento en la interrupción del tratamiento en comparación con gemcitabina sola.

___ ___

*Incluye todos los AA incluido el término "exantema".

AA, acontecimiento adverso; G, gemcitabina 1000 mg/m2; G+TH-240, gemcitabina

1.000 mg/m2 TH-3Q2240 mg/m2; G+T340, gemcitabina 1.000 mg/m2+TH-302340 mg/m2.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un método de identificación de un sujeto como apto para el tratamiento de su cáncer con una combinación de un profármaco activado por hipoxia TH-302 o TH-281 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en combinación con un agente quimioterapéutico que es un análogo de nucleósido; que comprende:

(a) determinar si el sujeto tiene las siguientes características:

(i) el sujeto tiene una valoración funcional ECOG de al menos 2, 3, o 4; y

(ii) el sujeto tiene un nivel de albúmina circulante inferior a 3,5 g/dl;

(b) identificar al sujeto como apto para el tratamiento de su cáncer con dicho profármaco y agente quimioterapéutico si se determina que tiene las características enumeradas en la etapa (a).

2. Una combinación de un profármaco activado por hipoxia TH-302 o TH-281 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

y un agente quimioterapéutico que es un análogo de nucleósido para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que tiene las siguientes características:

(i) el sujeto tiene una valoración funcional ECOG de al menos 2, 3, o 4; y

(ii) el sujeto tiene un nivel de albúmina circulante inferior a 3,5 g/dl.

3. La combinación para el uso de la reivindicación 2, que comprende además un agente farmacéutico formulado para reducir los efectos secundarios del profármaco activado por hipoxia en el sujeto;

en donde los efectos secundarios se seleccionan de cansancio, edema periférico, náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, vómitos, apetito disminuido, fiebre, diarrea, exantema o estomatitis.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de páncreas.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el cáncer es adenocarcinoma ductal pancreático.

6. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde el cáncer es cáncer de páncreas.

7. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el cáncer es adenocarcinoma ductal pancreático.

8. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la masa de uno o más tumores en sujetos que tienen adenocarcinoma ductal pancreático se reduce de tal manera que la mediana del cambio porcentual en la suma del diámetro más largo (SDL) desde la situación inicial hasta el nadir en dicha masa tumoral se reduce en al menos el 20 %.

9. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde aumenta la supervivencia global en un paciente que tiene adenocarcinoma ductal pancreático, en donde la mediana de la supervivencia global de un paciente tratado de acuerdo con el método aumenta en al menos dos meses, en comparación con la supervivencia global que se estima que tendría dicho paciente con el tratamiento con el agente quimioterapéutico solo.

10. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, o 5, en donde el profármaco activado por hipoxia es TH-302.

11. La combinación para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 6 a 9, en donde el profármaco activado por hipoxia es TH-302.

12. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde TH-302 se administra por vía intravenosa en una cantidad de 240 mg/m2 o 340 mg/m2 en cada ciclo de tratamiento.

13. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde cada ciclo de tratamiento comprende la administración de TH-302, seguido de la administración del agente quimioterapéutico de 30 minutos a 8 horas después de finalizar la administración de TH-302.

14. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, o 10 o la combinación para su uso de acuerdo con cualquiera de la 2, 3 o 6 a 13, en donde el agente quimioterapéutico es gemcitabina.

15. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, 10, o 14 o la combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, o 6 a 13, en donde el sujeto no se ha tratado con radioterapia para el cáncer.