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ES2904252T3 - Moduladores de CCR2 - Google Patents

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ES2904252T3
ES2904252T3 ES16797279T ES16797279T ES2904252T3 ES 2904252 T3 ES2904252 T3 ES 2904252T3 ES 16797279 T ES16797279 T ES 16797279T ES 16797279 T ES16797279 T ES 16797279T ES 2904252 T3 ES2904252 T3 ES 2904252T3
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ES
Spain
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inhibitor
alkyl
group
compound
mmol
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Active
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ES16797279T
Other languages
English (en)
Inventor
Junfa Fan
Jaroslaw Kalisiak
Rebecca Lui
Venkat Mali
Jeffrey Mcmahon
Jay Powers
Hiroko Tanaka
Yibin Zeng
Penglie Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemocentryx Inc
Original Assignee
Chemocentryx Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que A es C(R5)(R6) o N(R5); los subíndices m y n son cada uno independientemente números enteros de 0 a 2, y m + n es <= 3; R1 y R2 se combinan con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno para formar un anillo bicíclico o monocíclico- heterocíclico o heteroarilo condensado de 6 a 11 miembros, en el que -NR1R2 está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 4 RX sustituyentes; o, R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, aril alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-4, en el que la porción heteroarilo tiene de 1 a 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; y en el que dichos grupos o porciones arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 RX sustituyentes; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-4, arilo, aril alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-4, en el que la porción heteroarilo tiene de 1-3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; y en el que dichos grupos o porciones arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 RX sustituyentes; R3 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8, H, alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-8-alquilo C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 Ry sustituyentes; R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ry, H y -CO2H; R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-4, alquilamino C1-8, di-alquilamino C1-8, ariloxi, arilamino, aril alquilo C1-4, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilamino y heteroaril alquilo C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rz sustituyentes; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, F, OH, alquilo C1-8 y alcoxi C1-8, donde el alquilo C1-8 y los grupos alcoxi C1-8 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 Rz sustituyentes; u opcionalmente, R5 y R6 se unen para formar un anillo cicloalquilo espirocíclico de 5 o 6 miembros que está opcionalmente insaturado y tiene un grupo arilo condensado que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 Rz sustituyentes; cada RX se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, - C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, - NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa, -O- X1-NRaRb, -O- X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, - X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5, -S(O)2NRaRb, y arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que cada X1 es un alquileno C1-4; cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con 0 el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada RC se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6; y opcionalmente cuando dos sustituyentes RX están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico condensado de cinco o seis miembros, y en el que los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 miembros seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, - NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, y -S(O)2NRdRe; en el que cada Rd y Re se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno, puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S; cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6; cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Ri -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, - NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X1-Rj, -X1-NRgRh, -X1-CO NRgRh, -X1-NRhC(O)Rg, -NHRj, -NHCH2Rj, y tetrazol; en el que cada Rg y Rh se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S y está opcionalmente sustituido con uno o dos oxo; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6; y cada Rj se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de CCR2
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad bajo 35 USC § 119 (e) para Solicitud provisional de EE. UU. Número de serie 62/164,957, presentada el 21 de mayo de 2015.
Declaración sobre los derechos de las invenciones realizadas bajo investigación y desarrollo patrocinados federalmente
No aplicable
Referencia a una “ lista de secuencias”, una tabla o un apéndice de listado de programas de computadora enviado en un disco compacto.
No aplicable
Antecedentes de la invención
Las quimiocinas, también conocidas como citocinas quimiotácticas, son un grupo de proteínas de pequeño peso molecular que son liberadas por una amplia variedad de células y tienen una variedad de actividades biológicas. Las quimiocinas atraen varios tipos de células del sistema inmunitario, como macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos, y hacen que migren de la sangre a varios tejidos linfoides y no linfoides. Intervienen en la infiltración de células inflamatorias a los sitios de inflamación y son responsables del inicio y perpetuación de muchas enfermedades inflamatorias (revisado en Schall, Cytokine, 3: 165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)).
Además de estimular la quimiotaxis, las quimiocinas pueden inducir otros cambios en las células sensibles, incluidos cambios en la forma celular, exocitosis de gránulos, regulación por aumento de integrinas, formación de lípidos bioactivos (por ejemplo, leucotrienos), explosión respiratoria asociada con la activación de leucocitos, proliferación celular, resistencia a la inducción de apoptosis y angiogénesis. Por tanto, las quimiocinas son desencadenantes tempranos de la respuesta inflamatoria, que provocan la liberación de mediadores inflamatorios, quimiotaxis y extravasación a sitios de infección o inflamación. También son estimulantes de multitud de procesos celulares que tienen importantes funciones fisiológicas y consecuencias patológicas.
Las quimiocinas ejercen sus efectos activando los receptores de quimiocinas expresados por las células sensibles. Los receptores de quimiocinas son una clase de receptores acoplados a proteína G, también conocidos como receptores de transmembrana siete, que se encuentran en la superficie de una amplia variedad de tipos de células, como leucocitos, células endoteliales, células de músculo liso y células tumorales.
Las quimiocinas y los receptores de quimiocinas son expresadas por células renales intrínsecas y células infiltrantes durante la inflamación renal (Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11:152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications, 17:11-5 (2003); Lloyd et al. J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immuno,. 106:518-22 (1996)); Eddy y Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J. Physiol., 266:F926 - 33 (1994)). En los seres humanos, CCR2 y el ligando MCP-1 se encuentran entre las proteínas expresadas en la fibrosis renal y se correlacionan con el grado de infiltración de macrófagos en el intersticio (Yang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 81:73-7 (2001); Stephan et al., J. Urol., 167:1497-502 (2002); Amann et al., Diabetes Care, 26: 2421-5 (2003); Dai et al., Chin. Con. J. (Engl.), 114:864-8 (2001)). En modelos animales de fibrosis renal, el bloqueo de CCR2 o MCP-1 conduce a una marcada reducción de la gravedad de la inflamación renal (Kitagawa et al., Am. J. Pathol., 165:237 - 46 (2004); Wada et al., Am. J. Pathol., 165:237 - 46 (2004); Shimizu et al., J. Am. Soc. Nephrol., 14:1496-505 (2003)).
Además, CCR2 cumple una función en el desarrollo de la enfermedad renal poliquística (PKD). La patología de la ADPKD se caracteriza por quistes renales que surgen de las células epiteliales tubulares y se agrandan continuamente a lo largo de la vida del paciente. Los quistes en expansión se acompañan de la presencia de un gran número de macrófagos infiltrantes que se reclutan en el riñón en respuesta a una lesión. Por tanto, la inhibición del reclutamiento inmunitario al riñón constituye una estrategia terapéutica para la PKD (J Am Soc Nephrol. Octubre de 2011; 22 (10): 1809-14.)
La artritis reumatoide es una enfermedad crónica de las articulaciones caracterizada por una inflamación sinovial que conduce a la destrucción de cartílago y hueso. Aunque se desconocen las causas subyacentes de la enfermedad, se considera que los macrófagos y las células T de tipo Th-1 cumple una función clave en el inicio y perpetuación del proceso inflamatorio crónico (Vervoordeldonk et al., Curr. Rheumatol. Rep. 4: 208-17 (2002)).
MCP-1 se encuentra entre las varias quimiocinas, incluidas MIP-1a e IL-8, identificadas en la membrana sinovial reumatoide (Villiger et al., J. Immunol., 149: 722-7 (1992); Scaife et al., Reumatología (Oxford), 43:1346-52 (2004); Shadidi et al., Scand. J. Immunol., 57:192 - 8 (2003); Taylor et al., Arthritis Rheum., 43:38-47 (2000); Tucci et al., Biomed. Sci. Instrum., 34:169 - 74 (1997)). Los receptores de quimiocinas CCR1, CCR2, c Cr 3 y CCR5 están regulados por aumento en las articulaciones de los ratones artríticos (Plater-Zyberk et al., Immunol. Lett., 57:117-20 (1997)). Se ha demostrado que el bloqueo de la actividad de MCP-1 utilizando un antagonista de CCR2 o un anticuerpo contra MCP-1 es eficaz para reducir la inflamación de las articulaciones en modelos experimentales de artritis reumatoide (Gong et al., J. Exp. Med. 186:131 - 7 (1997)); Ogata et al., J. Pathol., 182:106-14 (1997)).
La infiltración de macrófagos en los tejidos grasos mediada por receptores de quimiocinas también puede contribuir a las complicaciones derivadas de la obesidad, una afección resultante del almacenamiento excesivo de grasa en el cuerpo. La obesidad predispone a las personas afectadas a muchos trastornos, como diabetes no insulinodependiente, hipertensión, accidente cerebrovascular y enfermedad de las arterias coronarias. En la obesidad, los tejidos adiposos tienen funciones metabólicas y endocrinas alteradas que conducen a una mayor liberación de ácidos grasos, hormonas y moléculas proinflamatorias. Se considera que los macrófagos del tejido adiposo son una fuente clave de citocinas proinflamatorias, incluidas TNF-alfa, iNOS e IL-6 (Weisberg et al., J. Clin. Invest., 112:1796-808 (2003)). El reclutamiento de macrófagos en el tejido adiposo probablemente esté mediado por la MCP-1 producida por los adipocitos (Christiansen T, et al., Int J Obes (Lond). 2005 Jan; 29 (1):146-50; Sartipy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 100:7265-70 (2003)).
La MCP-1 elevada puede inducir la diferenciación de los adipocitos y la resistencia a la insulina, y contribuir a las patologías asociadas con la hiperinsulinemia y la obesidad. m CP-1 se sobreexpresa en plasma en ratones obesos en comparación con los controles delgados y el tejido adiposo blanco es una fuente importante. También se ha demostrado que MCP-1 acelera la cicatrización de heridas, tiene un efecto angiogénico directo sobre las células epiteliales y puede cumplir una función directa en la remodelación del tejido adiposo en la obesidad. (Sartipy P, Loskutoff DJ., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 100: 7265 (2003)).
Los niveles plasmáticos de MCP-1 aumentan sustancialmente en ratones con obesidad inducida por dieta (DIO) y se ha identificado una fuerte correlación entre los niveles plasmáticos de MCP-1 y el peso corporal. Además, la elevación de MCP-1 inducida por una dieta rica en grasas provoca cambios en la población de monocitos positivos para CD11b en ratones DIO. (Takahashi K, et al., J. Biol. Chem., 46654 (2003)).
Además, se considera que la inflamación crónica de la grasa cumple una función crucial en el desarrollo de la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad (Xu H et al., J Clin Invest. Diciembre de 2003; 112 (12): 1821-30). Se ha propuesto que la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad es, al menos en parte, una enfermedad inflamatoria crónica iniciada en el tejido adiposo. Muchos genes específicos de inflamación y macrófagos están regulados por aumento de forma espectacular en el tejido adiposo blanco en modelos de ratón de obesidad inducida por dieta (DIO) genética y alta en grasas, y esta regulación por aumento precede a un aumento dramático en la insulina circulante.
Aumento de los niveles de expresión de CCR2 de monocitos y proteína quimioatrayente de monocitos 1 en pacientes con diabetes mellitus (Biochemical and Biophysical Research Communications, 344 (3): 780-5 (2006)) se encontraron en un estudio con pacientes diabéticos. Las concentraciones séricas de MCP-1 y la expresión superficial de CCR2 en monocitos en pacientes diabéticos fueron significativamente más altas que en los no diabéticos, y los niveles séricos de MCP-1 se correlacionaron con HbA1c, triglicéridos, IMC, hs-CRP. Los niveles de expresión de superficie de CD36 y CD68 en monocitos aumentaron significativamente en pacientes diabéticos y menos regulados por MCP-1 en diabéticos, aumentando la captación de ox-LDL y, por lo tanto, potencialmente la transformación de células espumosas. El aumento de MCP-1 en suero y el aumento de la expresión de CCR2, CD36, CD68 de monocitos se correlacionaron con un control deficiente de la glucosa en sangre y se correlacionaron potencialmente con un aumento del reclutamiento de monocitos en la pared de los vasos.
MCP-1 es un jugador potencial en el diálogo cruzado negativo entre el tejido adiposo y el músculo esquelético (Bianco JJ, et al., Endocrinology, 2458 (2006)). MCP-1 puede reducir significativamente la captación de glucosa estimulada por insulina y es un inductor prominente de la resistencia a la insulina en las células del músculo esquelético humano. El tejido adiposo es un importante órgano secretor y endocrino activo que produce proteínas bioactivas que regulan el metabolismo energético y la sensibilidad a la insulina.
CCR2 modula los efectos inflamatorios y metabólicos de la alimentación rica en grasas (Weisberg SP et al., J. Clin. Invest., 115 (2006)). La deficiencia genética en CCR2 redujo la ingesta de alimentos y atenuó el desarrollo de obesidad en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. En ratones obesos emparejados por adiposidad, la deficiencia de CCR2 redujo el contenido de macrófagos y el perfil inflamatorio del tejido adiposo, aumentó la expresión de adiponectina y mejoró la homeostatis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina. En animales delgados, no se encontró ningún efecto del genotipo CCR2 sobre el rasgo metabólico. En ratones de dieta alta en grasas, el genotipo CCR2 moduló la alimentación, el desarrollo de obesidad y la inflamación del tejido adiposo. Una vez establecido, se demostró que el antagonismo a corto plazo atenúa la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo y la resistencia a la insulina.
Los receptores de quimiocinas y quimiocinas son los reguladores clave del tráfico de células inmunitarias. MCP-1 es un potente quimioatrayente de monocitos y células T; su expresión se induce en condiciones inflamatorias que incluyen estimulaciones de citocinas proinflamatorias e hipoxia. La interacción entre MCP-1 y CCR2 media la migración de monocitos, macrófagos y células T activadas y cumple una función clave en la patogénesis de muchas enfermedades inflamatorias. La inhibición de las funciones de CCR2 usando antagonistas de moléculas pequeñas descritos en esta invención representa un nuevo enfoque para los tratamientos de trastornos inflamatorios.
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la hiperproliferación de queratinocitos y una infiltración pronunciada de leucocitos. Se sabe que los queratinocitos de la lesión de psoriasis expresan abundante ligando c CR2 MCP-1, particularmente cuando son estimulados por citocinas proinflamatorias como TNF-a (Vestergaard et al., Acta. Cuero. Venereol., 84(5):353-8 (2004); Gillitzer et al., J. Invest. Dermatol., 101 (2):127-31 (l993); Deleuran et al., J. Dermatol. Sci., 13 (3):228 - 36 (1996)). Dado que MCP-1 puede atraer la migración de macrófagos y células dendríticas que expresan CCR2 a la piel, se considera que este par de receptor y ligando es importante para regular la interacción entre los queratinocitos proliferantes y los macrófagos dérmicos durante el desarrollo de la psoriasis. Por tanto, un antagonista de molécula pequeña puede ser útil en el tratamiento de la psoriasis.
Además de las enfermedades inflamatorias, las quimiocinas y los receptores de quimiocinas también se han implicado en cánceres (Broek et al., Br. J. Cancer, 88 (6): 855-62 (2003)). Las células tumorales estimulan la formación de estroma que secreta varios mediadores fundamentales para el crecimiento tumoral, incluidos factores de crecimiento, citocinas y proteasas. Se sabe que el nivel de MCP-1 se asocia significativamente con la acumulación de macrófagos asociada al tumor, y el análisis de pronóstico revela que la alta expresión de MCP-1 es un indicador significativo de recaída temprana en el cáncer de mama (Ueno et al., Clin. Cancer Res., 6 (8): 3282-9 (2001)). Por tanto, un antagonista de una pequeña molécula de una quimiocina puede reducir la liberación de citocinas estimulantes del crecimiento bloqueando la acumulación de macrófagos en los sitios de formación de tumores.
CCR2 y su ligando CCL2 también cumplen una función importante en el acondicionamiento del microambiente del tumor y en la regulación de la afluencia de poblaciones de células inmunitarias tanto beneficiosas como perjudiciales al tumor. Como tal, la literatura clínica y preclínica reciente ha demostrado una función para CCR2 en una variedad de tumores sólidos, ya sea a través de la regulación por aumento de su expresión en células transformadas o en la quimiotaxis mejorada de monocitos inflamatorios en el tumor que se diferencia terminalmente en células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) o macrófagos asociados a tumores (TAM). Se considera que las MDSC/TAM promueven la tumorgénesis a través de los siguientes mecanismos: (1) contribuyen al microambiente inmunosupresor general, promoviendo así el crecimiento tumoral, que anula la funcionalidad citotóxica de las células T citotóxicas infiltrantes (Mitchem et al., Cancer Res 73 (3): 1128-1141), (2) mejorar la angiogénesis a través de la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y otros factores de crecimiento (Murdoch et al., Nat Rev Cancer 8: 618-631), (3) prevenir la senescencia tumoral (Di Mitri et al, AOP, Nature, 2014) y (4) promover metástasis tumorales en órganos distales (Qian et al., Nature 475: 222-227). Por tanto, un antagonista de molécula pequeña puede ser útil para limitar la tumorogénesis, potenciar la actividad inmunitaria específica del tumor y las metástasis tumorales.
En el presente documento se proporcionan compuestos que son moduladores CCR2 y abordan algunas de las deficiencias identificadas con moduladores CCR2 anteriores.
Breve resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula:
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o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámeros farmacéuticamente aceptables del mismo; en los que los símbolos R1, R2, R3, R4, A y los subíndices m y n tienen los significados proporcionados en la Descripción detallada de la Invención.
Además de los compuestos proporcionados en el presente documento, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos, así como métodos para el uso de estos compuestos en métodos terapéuticos, principalmente para tratar la actividad de señalización CCR2 asociada a enfermedades.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos para diagnosticar enfermedades en un individuo. En estos métodos, los compuestos proporcionados en este documento se administran en forma marcada a un sujeto, seguido de formación de imágenes de diagnóstico para determinar la presencia o ausencia de CCR2. En un aspecto relacionado, se lleva a cabo un método para diagnosticar una enfermedad poniendo en contacto una muestra de tejido o sangre con un compuesto marcado como se proporciona en el presente documento y determinando la presencia, ausencia o cantidad de CCR2 en la muestra.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para modular la función de las quimiocinas, que comprende poner en contacto un receptor de quimiocinas con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición de acuerdo con la invención.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por quimiocinas, que comprende administrar a un sujeto una cantidad segura y eficaz de un compuesto o composición de acuerdo con la invención.
En un aspecto particular, la presente invención se refiere a un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. En determinadas realizaciones, un CCR2 Una condición o enfermedad mediada es la aterosclerosis. En determinadas realizaciones, una afección o enfermedad mediada por CCR2 es reestenosis. En determinadas realizaciones, una afección o enfermedad mediada porCCR2 es la esclerosis múltiple. En determinadas realizaciones, una afección o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria intestinal, fibrosis renal, artritis reumatoide, obesidad y diabetes no insulinodependiente. En determinadas realizaciones, una afección o enfermedad mediada por CCR2 es la diabetes tipo 2. En determinadas realizaciones, una afección o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática y síndrome de neumonía idiopática.
Además de los compuestos proporcionados en el presente documento, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos, así como métodos para el uso de estos compuestos en métodos terapéuticos, principalmente para tratar enfermedades asociadas con la actividad de señalización de quimiocinas.
Breve descripción de los dibujos
Figuras 1A-1Y proporcionan estructuras y actividad para compuestos representativos de la presente invención. Los compuestos se prepararon como se describe en general a continuación, así como mediante los métodos proporcionados en los Ejemplos. La actividad se proporciona de la siguiente manera para el ensayo de unión como se describe en este documento: , 501 nM < CI50 < 5000 nM; +,101 nM < CI50 < 500 nM; y ++, 1 nM < CI50 < 100 nM.
Figura 2 proporciona una estructura ORTEP de una parte componente de los compuestos descritos en este documento y muestra la estereoquímica de un centro cuaternario (que se muestra como portador de un grupo ciclopropilo e identificado como que tiene quiralidad 'S').
Descripción detallada de las invenciones
I. Abreviaturas y definiciones
El término “alquilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir C1-8 significa de uno a ocho carbonos). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El término “alquenilo” se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. De manera similar, el término “alquinilo” se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Ejemplos de dichos grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1 -y 3-propinilo, 3-butinilo y sus homólogos e isómeros superiores. El término “cicloalquilo” se refiere a anillos de hidrocarburos que tienen el número indicado de átomos en el anillo (por ejemplo, cicloalquilo C3-6) y estar completamente saturado o no tener más de un doble enlace entre los vértices del anillo. “Cicloalquilo” también se refiere a anillos de hidrocarburos bicíclicos y policíclicos tales como, por ejemplo, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, etc. El término “heterocicloalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico. Ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-oxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrhidrotiofeno, quinuclidina y similares. Se puede unir un grupo heterocicloalquilo al resto de la molécula a través de un anillo de carbono o un heteroátomo. Para términos tales como cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, se entiende que un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está unido a través de un enlazador alquilo o alquileno al resto de la molécula. Por ejemplo, ciclobutilmetilo-es un anillo de ciclobutilo que está unido a un enlazador de metileno al resto de la molécula.
El término “alquileno” por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2-. Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose en la presente invención aquellos grupos que tengan 10 o menos átomos de carbono. Un “alquilo inferior” o “alquileno inferior” es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene cuatro o menos átomos de carbono. De manera similar, “alquenileno” y “alquinileno” se refieren a las formas insaturadas de “alquileno” que tienen dobles o triples enlaces, respectivamente.
El término “heteroalquilo”, por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarburo estable de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o combinaciones de los mismos, que constan del número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede cuaternizarse. El heteroátomo (s) O, N y S se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si puede colocarse en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluida la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH=CHN(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, como, por ejemplo-CH2-NH-OCH3 y-CH2-O-Si(CH3)3. De manera similar, los términos “heteroalquenilo” y “heteroalquinilo” por sí mismos o en combinación con otro término, significan, a menos que se indique lo contrario, un grupo alquenilo o grupo alquinilo, respectivamente, que contiene el número indicado de carbonos y que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados. del grupo que consiste en O, N, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede cuaternizarse. El heteroátomo (s) O, N y S se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo.
El término “heteroalquileno” por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente, saturado o insaturado o poliinsaturado, derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H) CH2-O-CH2- y -S-CH2-CEC-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilenodioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares).
Los términos “alcoxi”, “alquilamino” y “alquiltio” (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Además, para los grupos dialquilamino, las porciones de alquilo pueden ser iguales o diferentes y también pueden combinarse para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al que se une cada una. En consecuencia, un grupo representado como -NRaRb pretende incluir piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y similares.
Los términos “halo” o “halógeno”, por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, términos como “haloalquilo” pretenden incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término “haloalquilo C1-4” incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término “arilo” significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarbonado poliinsaturado, típicamente aromático, que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que están fusionados entre sí o unidos covalentemente. El término “heteroarilo” se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo o átomos de nitrógeno opcionalmente cuaternizados. Se puede unir un grupo heteroarilo al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras que los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables que se describen a continuación.
Para abreviar, el término “arilo” cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye anillos tanto de arilo como de heteroarilo como se definieron anteriormente. Por tanto, el término “arilalquilo” pretende incluir aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo que está unido al resto de la molécula (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares).
Los términos anteriores (por ejemplo, “alquilo”, “arilo” y “heteroarilo”), en algunas realizaciones, incluirán formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación. Por brevedad, los términos arilo y heteroarilo se referirán a versiones sustituidas o no sustituidas como se proporciona a continuación, mientras que el término “alquilo” y radicales alifáticos relacionados se refiere a la versión no sustituida, a menos que se indique que está sustituida.
Los sustituyentes de los radicales alquilo (incluidos los grupos a los que a menudo se hace referencia como alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -halógeno, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R” ', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R” ', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN y -NO2 en un número que va de cero a (2 m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R” y R'” se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo C1-8 no sustituido, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo C1-8 no sustituido, alcoxi C1-8 o grupos tioalcoxi C1.8, o grupos aril alquilo C1-4 no sustituido. Cuando R' y R” están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, se entiende que -NR'R” incluye 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. El término “acilo”, tal como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical alquilo en el que dos sustituyentes en el carbono más cercano al punto de unión del radical se reemplazan con el sustituyente =O (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH2OR' y similares).
De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo varían y generalmente se seleccionan entre: -halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', ,-NR'-C(O)NR"R''', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', - S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, perfluoro (C1-C4) alcoxi y perfluoro (C1-C4) alquilo, en un número que va desde cero hasta el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y donde R', R” y R'” se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo no sustituido y heteroarilo, (arilo no sustituido)- alquilo C1-4y ariloxi alquilo C1-4 no sustituido. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unidos a un átomo del anillo mediante un alquileno de entre 1 y 4 átomos de carbono.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden opcionalmente reemplazarse con un sustituyente de fórmula -TC(O)-(CH2)q-U-, donde T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden opcionalmente reemplazarse con un sustituyente de fórmula -A-(CH2)r-B-, donde A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede sustituirse opcionalmente por un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo se pueden reemplazar opcionalmente con un sustituyente de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y-S(O)2NR'-se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6 no sustituido.
Como se usa en este documento, el término “heteroátomo” incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
Para los compuestos proporcionados en el presente documento, se entenderá que un enlace que se extrae de un sustituyente (típicamente un grupo R) al centro de un anillo aromático (por ejemplo, benceno, piridina y similares) se refiere a un enlace que proporciona una conexión en cualquiera de los vértices disponibles del anillo aromático. En algunas realizaciones, la descripción también incluirá una conexión en un anillo que está fusionado con el anillo aromático. Por ejemplo, un enlace dibujado en el centro de la porción de benceno de un indol indicará un enlace a cualquier vértice disponible de las porciones de anillo de seis o cinco miembros del indol.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluidas aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, resinas de piperadina, procamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (ver, por ejemplo, Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido.
Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto se diferencia de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás, las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los propósitos de la presente invención.
Además de las formas de sal, en el presente documento se describen compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en este documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluidas formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) se pretende que estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. Cuando los compuestos se proporcionan en el presente documento con una estereoquímica identificada (indicada como R o S, o con designaciones de enlaces discontinuos o en cuña), un experto en la técnica entenderá que esos compuestos están sustancialmente libres de otros isómeros (por ejemplo, al menos 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % y hasta 100 % libre del otro isómero).
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Las proporciones no naturales de un isótopo pueden definirse como que van desde la cantidad que se encuentra en la naturaleza hasta una cantidad que consiste en el 100 % del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C), o isótopos no radiactivos, como el deuterio (2H) o carbono-13 (13C). Tales variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a las descritas en otra parte de esta solicitud. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden encontrar una utilidad adicional, que incluye, pero no se limita a, como reactivos de diagnóstico y/o formación de imágenes, o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Además, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a una mayor seguridad, tolerabilidad o eficacia durante el tratamiento. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivos o no, estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
II. General
La presente invención está dirigida a compuestos y sales de los mismos, composiciones y métodos útiles en la modulación de la función del receptor de quimiocinas, particularmente la función CCR2. La modulación de la actividad del receptor de quimiocinas, como se usa aquí en sus diversas formas, pretende abarcar antagonismo, agonismo, antagonismo parcial, agonismo inverso y/o agonismo parcial de la actividad asociada con un receptor de quimiocina particular, preferiblemente el receptor CCR2. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son compuestos que modulan al menos una función o característica del CCR2 de mamífero, por ejemplo, una proteína CCR2 humana. La capacidad de un compuesto para modular la función de CCR2 puede demostrarse en un ensayo de unión (por ejemplo, Unión de ligando o unión de agonista), un ensayo de migración, un ensayo de señalización (por ejemplo, Activación de una proteína G de mamífero, inducción de aumento transitorio de la concentración de calcio libre citosólico) y/o ensayo de respuesta celular (por ejemplo, estimulación de la quimiotaxis, exocitosis o liberación de mediador inflamatorio por leucocitos).
III. Compuestos
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula I:
Figure imgf000009_0001
o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
A es C(R5)(R6) o N(R5)
los subíndices m y n son cada uno independientemente números enteros de 0 a 2, y m n es < 3;
R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, aril alquilo C1-4 , heteroarilo y heteroaril alquilo C1-4, en el que la porción heteroarilo tiene de 1 a 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; y en el que dichos grupos o porciones arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 RX sustituyentes;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-4, arilo, aril alquilo C1-4 , heteroarilo y heteroaril alquilo C1-4, en el que la porción heteroarilo tiene de 1 a 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; y en el que dichos grupos o porciones arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 RX sustituyentes;
u opcionalmente, R1 y R2 se combinan con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 6 a 11 miembros, en el que el -NR1R2 está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 4 RX sustituyentes;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalquilo C3-8-alquilo C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 Ry sustituyentes;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ry, y CO2H:
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8, alcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-4, alquilamino C1-8, di-alquilamino C1-8, arilo, ariloxi, arilamino, aril alquilo C1-4 , heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilamino y heteroaril alquilo C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rz sustituyentes;
R6 se selecciona del grupo que consiste en H, F, OH, alquilo C1-8 y alcoxi C1-8, donde los grupos alquilo C1-8 y alcoxi C1.8 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 Rz sustituyentes;
u opcionalmente, R5 y R6 se unen para formar un anillo cicloalquilo espirocíclico de 5 o 6 miembros que está opcionalmente insaturado y tiene un grupo arilo condensado que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 Rz sustituyentes;
cada RX se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, - NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa, -O-X1-NRaRb, -O -X 1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb-X1-ORa, -X1-NRaRb, -X 1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5, -S(O)2NRaRb, y arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que cada X1 es un alquileno C1-4; cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1.8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada RC se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6; y opcionalmente cuando dos RX los sustituyentes están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico condensado de cinco o seis miembros, y en el que los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 miembros seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4y haloalcoxi C1-4;
cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, y-S(O)2NRdRe; en el que cada Rd y Re se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1.8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno, puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S; cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6;
cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X1-Rj, -X1-NRgRh, -X1 CONRgRh, -X1-NRhC(O)Rg, -NHRj, -NHCH2Rj y tetrazol; en el que cada Rg y Rh se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S y está opcionalmente sustituido con uno o dos oxo; cada Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6; y cada Rj se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.
Se entenderá que cuando R1 y R2 se combinan con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno para formar un anillo monocíclico o bicíclico-heterocíclico condensado de 6 a 11 miembros, el anillo monocíclico o bicíclicoheterocíclico condensado de 6 a 11 miembros incluye anillos heterocíclicos monocíclicos fusionados con un arilo o un anillo heteroarilo.
En formula I, el sustituyente R3 es, en una realización, seleccionado del grupo que consiste en H metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo y ciclobutilmetilo.
En las descripciones del presente documento, un experto en la técnica comprenderá que la línea ondulada que cruza un enlace está destinada a identificar el punto de unión de un sustituyente o grupo dado al resto de la molécula.
Como se señaló anteriormente, los subíndices m y n son cada uno números enteros seleccionados de 0, 1 y 2, y m n es < 3. Cuando el subíndice es 0, un experto en la materia comprenderá que se pretende una estructura cíclica con vértice de anillo A, pero que los vértices de anillo adyacentes a cada lado del paréntesis están unidos por un enlace. Por consiguiente, la presente invención incluye las estructuras en las que el anillo que tiene A como vértice pretende incluir:
Figure imgf000010_0001
En un grupo seleccionado de realizaciones, m y n son ambos 0. En otro grupo seleccionado de realizaciones, m y n son ambos 1. En otro grupo más de realizaciones seleccionadas, m es 1 y n es 0. En otro grupo más de realizaciones, m es 1 y n es 2.
En aún otras realizaciones seleccionadas, el anillo que tiene el vértice A está representado por una fórmula seleccionada de:
Figure imgf000010_0002
En un subgrupo de realizaciones, los compuestos de fórmula (I) están representados por:
Dentro de la fórmula (I a), se proporcionan una serie de realizaciones seleccionadas como fórmulas Ia1, Ia2, Ia3, Ia4 y Ia5.
Figure imgf000011_0001
En cada una de las fórmulas Ia, Ia1, Ia2, Ia3, Ia4 y Ia5, los sustituyentes indicados (R1 a través de R6, RX y Rz) y los subíndices m y n tienen los significados proporcionados anteriormente con respecto a la fórmula I. Los subíndices, p y q, tienen los siguientes significados: para Ia1, Ia4 y Ia5, el subíndice q es un número entero de 0 a 5; por Ia2 y Ia4, el subíndice p es un número entero de 0 a 4; y para Ia3 y Ia5, el subíndice p es un número entero de 0 a 5.
En aún otras realizaciones seleccionadas, los compuestos proporcionados en este documento están representados por fórmulas seleccionadas de:
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
donde cada compuesto está sustancialmente libre de otros estereoisómeros, y donde los sustituyentes indicados (R1 a través de R6, RX y Rz) y los subíndices m y n tienen los significados proporcionados anteriormente con respecto a la fórmula I. Los subíndices, p y q, tienen los siguientes significados: para Ia1', Ia4' y Ia5', el subíndice q es un número entero de 0 a 5; por Ia2' y Ia4', el subíndice p es un número entero de 0 a 4; y para Ia3' y Ia5', el subíndice p es un número entero de 0 a 5.
En otro grupo de realizaciones de fórmula I, A es C(R5)(R6), donde R5 y R6 se combinan para formar un anillo. Las realizaciones seleccionadas se proporcionan como sigue:
Figure imgf000012_0002
En cada una de las fórmulas Ib, Ib1 y Ib2, los sustituyentes indicados (R1 a través de R6, RXy Rz) y los subíndices m y n tienen los significados proporcionados anteriormente con respecto a la fórmula I. Los subíndices, p y q, tienen los siguientes significados: para Ib, Ib1 y Ib2, el subíndice q es un número entero de 0 a 5; por Ib1, el subíndice p es un número entero de 0 a 4; y para Ib2, el subíndice p es un número entero de 0 a 5.
En otro grupo de realizaciones de fórmula I, A es NR5 (ver fórmula Ic). Las realizaciones seleccionadas se proporcionan como sigue:
Figure imgf000013_0001
En cada una de las fórmulas Ic, Ic1, Ic2, Ic3, Ic4 y Ic5, los sustituyentes indicados (R1 a través de R6, RX y Rz) y los subíndices m y n tienen los significados proporcionados anteriormente con respecto a la fórmula I. Los subíndices, p y q, tienen los siguientes significados: para Ic1, Ic4 y Ic5, el subíndice q es un número entero de 0 a 5; por Ic2 y Ic4, el subíndice p es un número entero de 0 a 4; y para Ic3 y Ic5, el subíndice p es un número entero de 0 a 5.
En aún otras realizaciones seleccionadas, los compuestos proporcionados en este documento están representados por fórmulas seleccionadas de:
Figure imgf000014_0001
donde cada compuesto está sustancialmente libre de otros estereoisómeros, y donde los sustituyentes indicados (R1 a través de R6, RX y Rz) y los subíndices m y n tienen los significados proporcionados anteriormente con respecto a la fórmula I. Los subíndices, p y q, tienen los siguientes significados: para Ic1', Ic4' y Ic5', el subíndice q es un número entero de 0 a 5; por Ic2' y Ic4', el subíndice p es un número entero de 0 a 4; y para Ic3' y Ic5', el subíndice p es un número entero de 0 a 5.
Otras realizaciones seleccionadas, los compuestos se proporcionan en cada uno de I, Ia, Ia1, Ia1', Ib, Ic, Ic1 y Ic1', descrito anteriormente, en el que -N (R1) (R2) se selecciona de:
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Aún otras realizaciones seleccionadas, se proporcionan en cada uno de I, la, Ia1, Ia1', Ib, Ic, Ic1 y Ic1', descrito anteriormente, en el que -N(R1)(R2) se selecciona de:
Figure imgf000016_0001
Aún otras realizaciones seleccionadas, se proporcionan en cada uno de las I, la, Ia1, Ia1', Ib, Ic, Ic1 y Ic1', descritas anteriormente, en el que -N(R1)(R2) se selecciona de:
Figure imgf000016_0002
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmulas I, Ia, Ia2, Ia3, Ia2' y Ia3', se proporcionan en los que A es C(R5)(R6), o se muestra en la fórmula como C(R5)(R6), donde R5 se selecciona de arilo, ariloxi, arilamino, aril alquilo C1-4 , heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilamino y heteroaril alquilo C1.4, en el que los grupos o porciones arilo o heteroarilo se seleccionan entre:
Figure imgf000017_0001
En determinadas formas de realización seleccionadas, los compuestos de fórmulas I, la, Ia2, Ia3, Ia2' y Ia3', se proporcionan en los que A es C(R5)(R6), o se muestra en la fórmula como C(R5)(R6), donde R5 se selecciona de arilo, ariloxi, arilamino y aril alquilo C1-4 , en el que el grupo o porción arilo se selecciona de:
Figure imgf000018_0001
En otras realizaciones seleccionadas, los compuestos de fórmulas I, la, Ia2, Ia3, Ia2' y Ia3', se proporcionan en los que A es C(R5)(R6), o se muestra en la fórmula como C(R5)(R6), donde R5 se selecciona de heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilamino y heteroaril alquilo C1-4, en el que el grupo o porción heteroarilo se selecciona de:
Figure imgf000018_0002
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmulas I, Ic, Ic2, Ic3, Ic2' y Ic3', se proporcionan en los que A es N(R5), o se muestra en la fórmula como N(R5), donde R5 se selecciona de arilo, arilo-alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-4, en el que los grupos o porciones arilo o heteroarilo se seleccionan del Grupo 1 anterior. En determinadas formas de realización seleccionadas, los compuestos de fórmulas I, Ic, Ic2, Ic3, Ic2' y Ic3', se proporcionan en los que A es N(R5), o se muestra en la fórmula como N(R5), donde R5 se selecciona de arilo y arilo-alquilo C1-4, en el que el grupo o porción arilo se selecciona del subgrupo 1a anterior. En otras realizaciones seleccionadas, los compuestos de fórmulas I, Ic, Ic2, Ic3, Ic2' y Ic3', se proporcionan en los que A es N(R5), o se muestra en la fórmula como N(R5), donde R5 se selecciona entre heteroarilo y heteroaril alquilo C1-4, en el que el grupo o porción heteroarilo se selecciona del Subgrupo 1b, anterior.
Preparación de compuestos
Los expertos en la técnica reconocerán que hay una variedad de métodos disponibles para sintetizar moléculas representadas en las reivindicaciones. En general, en el Esquema 1 se muestran métodos útiles para sintetizar compuestos representados en las reivindicaciones:
Figure imgf000019_0001
i: DIEA, NaBH(OAc)3, DCE
ii: Pd/C, H2, MeOH
iii: HATU, DIEA, DMF
iv: paraformaldehído, TsOH, tolueno, reflujo
Se han utilizado variaciones de los métodos mostrados anteriormente para preparar compuestos de la invención, algunos de los cuales se describen en los ejemplos.
Una familia de compuestos específicos de interés particular que tienen la fórmula I consta de compuestos, sales, hidratos, estereoisómeros y rotámeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se establece en la Figura 1.
IV. Composiciones farmacéuticas
Además de los compuestos proporcionados anteriormente, las composiciones para modular la actividad de CCR2 en humanos y animales contendrán típicamente un portador o diluyente farmacéutico.
El término “composición”, como se usa en este documento, pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por “farmacéuticamente aceptable” se entiende que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia y la administración de fármacos. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o el estado de las enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones y autoemulsificaciones como se describe en la Solicitud de Patente de EE. UU. 2002­ 0012680, cápsulas duras o blandas, jarabes, elixires, soluciones, parche bucal, gel oral, chicle, comprimidos masticables, polvos efervescentes y comprimidos efervescentes. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, antioxidantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato cálcico, carbonato sódico, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse, entéricamente o de otro modo, mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante las técnicas descritas en el Patente de EE.UU. Núms. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos de liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Además, las emulsiones pueden prepararse con un ingrediente no miscible en agua, como aceites, y estabilizarse con tensioactivos como mono-diglicéridos, ésteres de PEG y similares.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener agentes demulcentes, conservantes, aromatizantes y/o colorantes. Las soluciones orales se pueden preparar en combinación con, por ejemplo, ciclodextrina, PEG y tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluidos mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Además, los compuestos se pueden administrar por vía ocular mediante soluciones o ungüentos. Además, la administración transdérmica de los compuestos objeto se puede lograr por medio de parches iontoforéticos y similares. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención. Como se usa en este documento, la aplicación tópica también incluye el uso de enjuagues bucales y gárgaras.
Los compuestos de esta invención también se pueden acoplar a un vehículo que puede ser un vehículo polimérico adecuado como, por ejemplo, un vehículo de fármaco direccionable. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol o polietilenoóxido-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la invención pueden acoplarse a un portador que sea una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico. poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques de hidrogeles reticulados o anfipáticos. Los polímeros y las matrices de polímeros semipermeables se pueden formar en artículos conformados, tales como válvulas, stents, tubos, prótesis y similares. En una realización de la invención, el compuesto de la invención se acopla a un polímero o matriz de polímero semipermeable que se forma como una endoprótesis o dispositivo de injerto de endoprótesis.
En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención y que comprende además uno o más compuestos terapéuticos adicionales.
En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales se selecciona de uno o más de un inhibidor de tirosina quinasa de Btk, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb2; un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb4, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de timidilato sintasa, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa EGFR, un antagonista del factor de crecimiento epidérmico, un inhibidor de tirosina quinasa Fyn, un inhibidor de tirosina quinasa Kit, un inhibidor de tirosina quinasa Lyn, modulador del receptor de célula NK, un antagonista del receptor de PDGF, un inhibidor de PARP, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa 1, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa 2, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa 3, un modulador de galactosiltransferasa, un inhibidor dihidropirimidina deshidrogenasa, un inhibidor de orotato fosforribosiltransferasa, un modulador de telomerasa, un inhibidor de mucina 1, un inhibidor de mucina, un agonista de secretina, un modulador de ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF, un estimulador del gen IL17, un ligando de interleucina 17E, un agonista del receptor de neuroquinina, un inhibidor de ciclina G1, inhibidor de punto de control, inhibidor de PD-1, inhibidor de PD-L1, inhibidor de CTLA4, inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de la proteína quinasa Alk-5, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento del tejido conjuntivo, un antagonista del receptor Notch-2, un antagonista del receptor Notch-3, un estimulador de la hialuronidasa, un inhibidor de la proteína quinasa MEK-1; inhibidor de la proteína quinasa MEK-2, un modulador del receptor de GM-CSF; modulador de ligando alfa de TNF, un modulador de mesotelina, un estimulador de asparaginasa, un estimulador de caspasa-3; estimulador de caspasa-9, un inhibidor del gen PKN3, un inhibidor de la proteína Hedgehog; antagonista del receptor suavizado, un inhibidor del gen AKT1, un inhibidor de DHFR, un estimulador de timidina quinasa, un modulador de CD29, un modulador de fibronectina, un ligando de interleucina-2, un inhibidor de serina proteasa, un estimulador del gen D40LG; estimulador del gen TNFSF9, un inhibidor de 2 oxoglutarato deshidrogenasa, un antagonista del receptor de TGF-beta tipo II, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb3, un antagonista del receptor CCK2 de colecistoquinina, un modulador de la proteína del tumor de Wilms, un modulador de Ras GTPasa, un inhibidor de histona desacetilasa, un modulador A inhibidor de quinasa 4 dependiente de ciclina, un modulador beta del receptor de estrógeno, un inhibidor de 4-1BB, un inhibidor de 4-1BBL, un inhibidor de PD-L2, un inhibidor de B7-H3, un inhibidor de B7-H4, un inhibidor de BTLA, un inhibidor HVEM, inhibidor de aTIM3, un inhibidor de GAL9, un inhibidor de LAG3, un inhibidor de VISTA, un inhibidor de KIR, un inhibidor de 2B4, un inhibidor de CD160, un modulador de CD66e, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento del tejido conjuntivo, un inhibidor de tirosina quinasa Jak1, un inhibidor de tirosina quinasa Jak2, un inhibidor dual de la tirosina quinasa Jak1/Jak2, un estimulador de la enzima 2 convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de la hormona del crecimiento, un inhibidor de la galectina-3, un inhibidor del transportador de glucosa de sodio-2 o, un antagonista de endotelina ET-A, un antagonista del receptor de mineralocorticoides, un antagonista de endotelina ET-B, un antagonista del receptor del producto de glicosilación avanzada, un ligando de la hormona adrenocorticotrófica, un agonista del receptor Farnesoide X, un agonista del receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la xantina oxidasa, un agonista de PPAR gamma, un antagonista del receptor de prostanoides, un antagonista del receptor de FGF, un antagonista del receptor de PDGF, un antagonista de TGF beta, un inhibidor de la cinasa p38 MAP, un antagonista del receptor de v Eg F-1, un inhibidor beta de proteína tirosina fosfatasa, un estimulador del receptor de tirosina quinasa Tek, un inhibidor de PDE 5, un antagonista del receptor de mineralocorticoides, un inhibidor de la ACE, un inhibidor de la quinasa I-kappa B, un estimulador del gen NFE2L2, un inhibidor del factor nuclear kappa B, un inhibidor del gen STAT3, un inhibidor de NADPH oxidasa 1, un inhibidor de NADPH oxidasa 4, un inhibidor de PDE 4, un inhibidor de renina, un inhibidor de proteína quinasa MEKK-5, un inhibidor de amino oxidasa de cobre de membrana, un antagonista de integrina alfa-V/beta-3, un sensibilizador de insulina, un modulador de calicreína 1, un inhibidor de ciclooxigenasa 1 y un estimulador de fenilalanina hidroxilasa.
En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales se selecciona de uno o más de bavituximab, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, genisteína, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, mocetinostat, LOAd-703, CPI-613, upamostat, CRS-207, NovaCaps, trametinib, Atu-027, sonidegib, GRASPA, trabedersen, nastorazepide, Vaccell, oregovomab, istiratumab, refametinib, regorafenib, lapatinib, selumetinib, rucaparib, pelareorep, tarextumab, hialuronidasa PEGilada, varlitinib, aglatimagene besadenovec, GBS-01, GI-4000, WF-10, galunisertib, afatinib, RX-0201, FG-3019, pertuzumab, DCVax-Direct, selinexor, glufosfamida, virulizina, tetraxetano clivatuzumab de itrio (90Y), brivudina, nimotuzumab, algenpantucel-L, tegafur gimeracilo potasio oteracilo folinato de calcio, olaparib, ibrutinib, pirarubicina, Rh-Apo2L, tertomotida, tegafur gimeracilo potasio oteracilo, masitinib, Rexina-G, erlotinib, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones, derivados del platino, taxano, paclitaxel, alcaloides de la vinca, vinblastina, antraciclinas, doxorrubicina, epipodofilotoxinas, etopósido, cisplatino, rapamicina, metotrexato, actinomicina D, dolastatina 10, colchicina, emetina, trimetrexato, metropina, ciclosporina, daunorubicina, teniposida, anfotericina, agentes alquilantes, clorambucilo, 5-fluorouracilo, camptotecina, cisplatina, metronidazol, Gleevec, Avastin, Vectibix, abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrazol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, AZD9291, BCG Live, bevacuzimab, fluorouracilo, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfán, calusterona, capecitabina, camptotecina, carboplatino, carmustina, celecoxib, cetuximab, clorambucilo, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorubicina, denileuquina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina (neutra), clorhidrato de doxorrubicina, dromostanolona propionato, epirrubicina clivatuzumab tetraxetan, epoetina alfa, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, filgrastim, floxuridina fludarabina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserelina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, irinotecán, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, 6-MP, mesna, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekina, oxaliplatino, nab-paclitaxel, palifermina, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, porfímero sódico, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, rociletinib, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, talco, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, VM-26, testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, ATRA, mostaza uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, zoledronato, ácido zoledrónico, pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX, KY-1003, olmesartán medoxomilo, candesartán, PBI-4050, baricitinib, GSK-2586881, losartán, dapagliflozin propanodiol, pegvisomant, GR-MD-02, canagliflozina, irbesartán, FG-3019, atrasentán, finerenona, esparsentan, bosentan, defibrotida, famisartán, azeliragón, piridoxamina, corticotropina, INT-767, epalrestat, topiroxostat, SER-150-DN, pirfenidona, VEGFR-1 mAb, AKB-9778, PF-489791, SHP-627, CS-3150, imidapril, perindopril, captopril, enalapril, lisinopril, Zofenopril, Lisinopril, Quinapril, Benazepril, Trandolapril, Cilazapril, Fosinopril, Ramipril, bardoxolona metilo, irbesartán propagermanium, GKT-831, MT-3995, TAK-648, TAK-272, GS-4997, DW-1029M, ASP-8232, VPI-2690B, DM-199, rhein, PHN-033, GLY-230 y sapropterina, sulodexida.
En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o un bloqueador del receptor II de angiotensina (ARB). En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es un bloqueador del receptor II de angiotensina (ARB). En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es olmesartán medoxomil, candesartán, losartán, irbesartán, sparsentan, fimasartán, GSK-2586881, imidapril, perindopril, captopril, enalapril, lisinopril, Zofenopril, Lisinopril, Quinapril, Benazepril, Trandolapil, Cilazapril, Fosinopril or Ramipril.
En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es FOLFIRINOX. En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es gemcitabina y paclitaxel. En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es gemcitabina y nab-paclitaxel.
Compuestos que modulan la actividad de CCR2
La presente invención proporciona compuestos que modulan al menos una actividad CCR2. Los receptores de quimiocinas son proteínas integrales de membrana que interactúan con un ligando extracelular, como una quimiocina, y median una respuesta celular al ligando, por ejemplo, quimiocina, aumento de la concentración de ión calcio intracelular, etc. Por lo tanto, la modulación de la función del receptor de quimiocina, por ejemplo, la interferencia con una interacción de ligando del receptor de quimiocina, modulará una respuesta mediada por el receptor de quimiocina y tratará o evitará una afección o enfermedad mediada por receptor de quimiocina. La modulación de una función del receptor de quimiocinas incluye tanto la inducción como la inhibición de la función. El tipo de modulación lograda dependerá de las características del compuesto, es decir, antagonista o agonista total, parcial o inverso.
Sin pretender ceñirse a ninguna teoría en particular, se considera que los compuestos proporcionados en este documento interfieren con la interacción entre un receptor de quimiocina y uno o más ligandos afines. En particular, se considera que los compuestos interfieren con la interacción entre CCR2 y un ligando CCR2, como m CP-1. Los compuestos contemplados por la invención incluyen, pero no se limitan a, los ejemplos de compuestos proporcionados en este documento y sus sales.
Por ejemplo, los compuestos de esta invención actúan como potentes antagonistas de CCR2, y esta actividad antagonista se ha confirmado adicionalmente en pruebas con animales para detectar inflamación, uno de los estados patológicos característicos de CCR2. De acuerdo con lo anterior, los compuestos proporcionados en este documento son útiles en composiciones farmacéuticas, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR2 y como controles en ensayos para la identificación de antagonistas de CCR2 competitivos.
Métodos de tratamiento
Modulación de la función del receptor CCR2
Los compuestos de la invención pueden usarse como agonistas, (preferiblemente) antagonistas, agonistas parciales, agonistas inversos de los receptores CCR2 en una variedad de contextos, tanto in vitro como in vivo. En una realización, los compuestos de la invención son antagonistas de CCR2 que pueden usarse para inhibir la unión del ligando del receptor CCR2 al receptor CCR2 in vitro o in vivo. En general, dichos métodos comprenden la etapa de poner en contacto un receptor CCR2 con una cantidad suficiente de uno o más moduladores del receptor CCR2 como se proporciona en el presente documento, en presencia del ligando del receptor CCR2 en solución acuosa y en condiciones adecuadas para la unión del ligando al receptor CCR2. El receptor CCR2 puede estar presente en suspensión (por ejemplo, en una membrana aislada o preparación celular), en una célula cultivada o aislada, o en un tejido u órgano.
Preferiblemente, la cantidad de modulador del receptor CCR2 en contacto con el receptor debería ser suficiente para inhibir la unión del ligando al receptor CCR2 in vitro medido, por ejemplo, usando un ensayo de unión de radioligando, ensayo de movilización de calcio o ensayo de quimiotaxis como se describe en el presente documento.
En una realización de la invención, los moduladores CCR2 de la invención se usan para modular, preferiblemente inhibir, la actividad transductora de señales de un receptor CCR2, por ejemplo, poniendo en contacto uno o más compuestos de la invención con un receptor CCR2 (ya sea in vitro o in vivo) en condiciones adecuadas para la unión del modulador o moduladores al receptor. El receptor puede estar presente en solución o suspensión, en una preparación de células cultivadas o aisladas o dentro de un paciente. Cualquier modulación de la actividad transductora de señales puede evaluarse detectando un efecto sobre la movilización de calcio del ión calcio o detectar un efecto sobre la quimiotaxis celular mediada por el receptor CCR2. En general, una cantidad eficaz de modulador (es) CCR2 es una cantidad suficiente para modular la actividad transductora de la señal del receptor CCR2 in vitro dentro de un ensayo de movilización de calcio o quimiotaxis celular mediada por receptor CCR2 dentro de un ensayo de migración.
Cuando los compuestos de la invención se utilizan para inhibir la quimiotaxis celular mediada por el receptor CCR2, preferiblemente la quimiotaxis de leucocitos, en un ensayo in vitro de quimiotaxis, tales métodos comprenden poner en contacto glóbulos blancos (particularmente glóbulos blancos de primates, especialmente glóbulos blancos humanos) con uno o más compuestos de la invención. Preferiblemente, la concentración es suficiente para inhibir la quimiotaxis de los glóbulos blancos en un ensayo de quimiotaxis in vitro, de modo que los niveles de quimiotaxis observados en un ensayo de control son significativamente más altos, como se describió anteriormente, que los niveles observados en un ensayo al que se ha añadido un compuesto de la invención.
En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden usarse además para tratar pacientes que padecen afecciones que responden a la modulación del receptor CCR2. Como se usa en este documento, el término “tratar” o “tratamiento” abarca tanto el tratamiento modificador de la enfermedad como el tratamiento sintomático, cualquiera de los cuales puede ser profiláctico (es decir, antes de la aparición de los síntomas, con el fin de prevenir, retrasar o reducir la gravedad de los síntomas) o terapéutica (es decir, después de la aparición de los síntomas, con el fin de reducir la gravedad y/o duración de los síntomas). Como se usa en este documento, una condición se considera “sensible a la modulación del receptor CCR2” si la modulación de la actividad del receptor CCR2 da como resultado la reducción de la actividad inapropiada de un receptor CCR2. Como se usa en este documento, el término “pacientes” incluye primates (especialmente humanos), animales de compañía domesticados (como perros, gatos, caballos y similares) y ganado (como vacas, cerdos, ovejas y similares), con dosis como se describe en este documento.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden usarse además para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno inflamatorio, un trastorno cardiovascular o cerebrovascular, un trastorno autoinmunitario, un cáncer o un tumor sólido. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en nefropatía diabética, nefropatía, neutropenia, neutrofilia, albuminuria, retinopatía diabética, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, glomeruloesclerosis, alergia, fibrosis, NASH (esteatohepatitis no alcohólica), síndrome urémico hemolítico, síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), glomerulopatía C3, glomerulonefritis C3, enfermedad de depósitos densos, glomerulonefritis membranoproliferativa, sepsis, choque séptico, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, enfermedad inflamatoria intestinal, trastorno pulmonar obstructivo crónico, inflamación asociada con quemaduras, lesión pulmonar, osteoartritis, dermatitis atópica, urticaria crónica, lesión por isquemia-reperfusión, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, síndrome de disfunción multiorgánica, rechazo de injerto de tejido, enfermedad de huésped contra injerto, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, infarto de miocardio, trombosis coronaria, oclusión vascular, reoclusión vascular posquirúrgica, arterosclerosis, lesión traumática del sistema nervioso central, cardiopatía isquémica, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Guillain-Barré, pancreatitis, nefritis lúpica, glomerulonefritis por lupus, psoriasis, enfermedad de Crohn, vasculitis, vasculitis anca, síndrome del intestino irritable, dermatomiositis, esclerosis múltiple, asma bronquial, pénfigo, penfigoide, esclerodermia, miastenia gravis, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunitarios, síndrome de Goodpasture, inmunovasculitis, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, melanoma, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de vejiga, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células epidermoides de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer gástrico, leucemia mielógena aguda, leucemia, una secuela patológica asociada con el grupo que consiste en diabetes insulinodependiente, mellitus, nefropatía lúpica, nefritis de Heyman, nefritis membranosa, glomerulonefritis, respuestas de sensibilidad por contacto e inflamación resultante del contacto de la sangre con superficies artificiales.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno y se administran con uno o más compuestos terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales se selecciona de uno o más de un inhibidor de tirosina quinasa de Btk, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb2; un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb4, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de timidilato sintasa, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa EGFR, un antagonista del factor de crecimiento epidérmico, un inhibidor de tirosina quinasa Fyn, un inhibidor de tirosina quinasa Kit, un inhibidor de tirosina quinasa Lyn, un modulador del receptor de célula NK, un antagonista del receptor de PDGF, un inhibidor de PARP, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa 1, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa 2, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa 3, un modulador de galactosiltransferasa, un inhibidor dihidropirimidina deshidrogenasa, un inhibidor de orotato fosforribosiltransferasa, un modulador de telomerasa, un inhibidor de mucina 1, un inhibidor de mucina, un agonista de secretina, un modulador de ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF, un estimulador del gen IL17, un ligando de interleucina 17E, un agonista del receptor de neuroquinina, un inhibidor de ciclina G1, inhibidor de punto de control, inhibidor de PD-1, inhibidor de PD-L1, inhibidor de CTLA4, inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de la proteína quinasa Alk-5, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento del tejido conjuntivo, un antagonista del receptor Notch-2, un antagonista del receptor Notch-3, un estimulador de la hialuronidasa, un inhibidor de la proteína quinasa MEK-1; Inhibidor de la proteína quinasa MEK-2, un modulador del receptor de GM-CSF; modulador de ligando alfa de TNF, un modulador de mesotelina, un estimulador de asparaginasa, un estimulador de caspasa-3; estimulador de caspasa-9, un inhibidor del gen PKN3, un inhibidor de la proteína Hedgehog; antagonista del receptor suavizado, un inhibidor del gen AKT1, un inhibidor de DHFR, un estimulador de timidina quinasa, un modulador de CD29, un modulador de fibronectina, un ligando de interleucina-2, un inhibidor de serina proteasa, un estimulador del gen D40LG; estimulador del gen TNFSF9, un inhibidor de 2 oxoglutarato deshidrogenasa, un antagonista del receptor de TGF-beta tipo II, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb3, un antagonista del receptor CCK2 de colecistoquinina, un modulador de la proteína del tumor de Wilms, un modulador de Ras GTPasa, un inhibidor de histona desacetilasa, un modulador inhibidor A de quinasa 4 dependiente de ciclina, un modulador beta del receptor de estrógeno, un inhibidor de 4-1BB, un inhibidor de 4-1BBL, un inhibidor de PD-L2, un inhibidor de B7-H3, un inhibidor de B7-H4, un inhibidor de BTLA, un HVEM inhibidor, inhibidor de aTIM3, un inhibidor de GAL9, un inhibidor de LAG3, un inhibidor VISTA, un inhibidor de KIR, un inhibidor de 2B4, un inhibidor de CD160, un modulador de CD66e, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento del tejido conjuntivo, un inhibidor de tirosina quinasa Jak1, un inhibidor de la tirosina quinasa Jak2, un inhibidor de la tirosina quinasa dual Jak1/Jak2, un estimulador de la enzima 2 convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de la hormona del crecimiento, un inhibidor de la galectina-3, un inhibidor del transportador-2 de glucosa de sodio, un antagonista de endotelina ET-A, un antagonista del receptor de mineralocorticoides, un antagonista de endotelina ET-B, un antagonista del receptor del producto de glicosilación avanzada, un ligando de la hormona adrenocorticotrófica, un agonista del receptor Farnesoide X, un agonista del receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la xantina oxidasa, un agonista de PPAR gamma, un antagonista del receptor de prostanoides, un antagonista del receptor de FGF, un antagonista del receptor de PDGF, un antagonista de TGF beta, un inhibidor de la cinasa p38 MAP, un antagonista del receptor de v Eg F-1, un inhibidor beta de proteína tirosina fosfatasa, un estimulador del receptor de tirosina quinasa Tek, un inhibidor de PDE 5, un antagonista del receptor de mineralocorticoides, un inhibidor de la ACE, un inhibidor de la quinasa I-kappa B, un estimulador del gen NFE2L2, un inhibidor del factor nuclear kappa B, un inhibidor del gen STAT3, un inhibidor de NADPH oxidasa 1, un inhibidor de NADPH oxidasa 4, un inhibidor de PDE 4, un inhibidor de renina, un inhibidor de proteína quinasa MEKK-5, un inhibidor de amino oxidasa de cobre de membrana, un antagonista de integrina alfa-V/beta-3, un sensibilizador de insulina, un modulador de calicreína 1, un inhibidor de ciclooxigenasa 1 y un estimulador de fenilalanina hidroxilasa. En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales se selecciona de uno o más de bavituximab, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, genisteína, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, mocetinostat, LOAd-703, CPI-613, upamostat, CRS-207, NovaCaps, trametinib, Atu-027, sonidegib, GRASPA, trabedersen, nastorazepida, Vaccell, oregovomab, istiratumab, refametinib, regorafenibore, lapatinib, selumetinib, rucaparib, pelareoreb, tarextumab, hialuronidasa pegilada, varlitinib, aglatimagene besadenovec, GBS-01, GI-4000, WF-10, galunisertib, afatinib, RX-0201, FG-3019, pertuzumab, DCVax-Direct, selinexor, glufosfamida, virulizin, tetraxetano clivatuzumab de itrio (90Y), brivudina, nimotuzumab, algenpantucel-L, tegafur gimeracilo oteracilo de potasio folinato de calcio, olaparib, ibrutinib, pirarubicina, Rh-Apo2L, tertomotida, tegafur gimeracilo oteracilo de potasio, tegafur gimeracilo oteracilo de potasio, masitinib, Rexin-G, mitomicina, erlotinib, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones, derivados del platino, taxano, paclitaxel, alcaloides de la vinca, vinblastina, antraciclinas, doxorrubicina, epipodofilotoxinas, etopósido, cisplatino, rapamicina, metotrexato, actinomicina D, dolastatina 10, ciclosporina, colchicina, emetina, trimetrexato, metoprina, ciclosporina, daunorrubicina, tenipósido, anfotericina, agentes alquilantes, clorambucilo, 5-fluorouracilo, camptotecina, cisplatino, metronidazol, Gleevec, Avastin, Vectibix, abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, AZD9291, BCG Live, bevacuzimab, fluorouracilo, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfano, calusterona, capecitabina, camptotecina, carboplatino, carmustina, celecoxib, cetuximab, clorambucilo, cladribina, clofarabina, ciclofasfamida, citarabina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorubicina, denileuquina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina (neutra), clorhidrato de doxorrubicina, propionato de dromostanolona, epirrubicina, epoetina alfa, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, filgrastim, floxuridina fludarabina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserelina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, irinotecán, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, 6-MP, mesna, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekin, oxaliplatino, nab-paclitaxel, palifermina, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, porfímero sódico, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, rociletinib, sargstim, estreptozocina, maleato de sunitinib, talco, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, VM-26, testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, ATRA, mostaza uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, zoledronato, ácido zoledrónico, pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX, KY-1003, olmesartán medoxomilo, candesartán, PBI-4050, baricitinib, GSK-2586881, losartán, dapagliflozin propanodiol, pegvisomant, GR-MD-02, canagliflozina, irbesartán, FG-3019, atrasentán, finerenona, esparsentan, bosentan, defibrotida, fimasartán, azeliragon, piridoxamina, corticotropina, INT-767, epalrestat, topiroxostat, SER-150-DN, pirfenidona, VEGFR-1 mAb, AKB-9778, PF-489791, SHP-627, CS-3150, imidapril, perindopril, captopril, enalapril, lisinopril, zofenopril, lisinopril, quinapril, benazepril, trandolapril, cilazapril, fosinopril, ram/Pril, bardoxolona metilo, irbesartán propagermanium, g Kt -831, MT-3995, TAK-648, Ta K-272, Gs -4997, DW-1029M, ASP-8232, VPI-2690B, DM-199, rhein, PHN-033, GLY-230 y sapropterina, sulodexido.
En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o un bloqueador del receptor II de angiotensina (ARB). En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es un bloqueador del receptor II de angiotensina (ARB). En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es olmesartán medoxomil, candesartán, losartán, irbesartán, sparsentán, fimasartán, GSK-2586881, imidapril, perindopril, captopril, enalapril, lisinopril, Zofenopril, Lisinopril, Quinapril, Benazepril, Trandolapril, Cilazapril, Fosinopril o Ramipril.
En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es FOLFIRINOX. En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es gemcitabina y paclitaxel. En algunas realizaciones, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales es gemcitabina y nab-paclitaxel. Condiciones que pueden tratarse con CCR2
Modulación:
Trastornos autoinmunitarios- por ejemplo, Artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Guillain-Barré, pancreatitis, nefritis lúpica, glomerulonefritis lúpica, psoriasis, enfermedad de Crohn, vasculitis, síndrome del intestino irritable, dermatomiositis, esclerosis múltiple, asma bronquial, pénfigo, penfigoide, escleroderma, miastenia gravis, estados trombocitopénicos y estados emolíticos autoinmunitarios, síndrome de Goodpasture (y glomerulonefritis y hemorragia pulmonar asociadas), inmunovasculitis, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados; y similares.
Trastornos inflamatorios y afecciones relacionadas- por ejemplo, neutropenia, sepsis, shock séptico, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), inflamación asociada con quemaduras graves, lesión pulmonar y lesión por isquemia-reperfusión, osteoartritis, así como síndrome de dificultad respiratoria aguda (del adulto) (SDRA), trastorno obstructivo pulmonar crónico (EPOC), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), dermatitis atópica, psoriasis, urticaria crónica y síndrome de disfunción multiorgánica (MODS). También se incluyen las secuelas patológicas asociadas con la diabetes mellitus insulinodependiente (incluida la retinopatía diabética), la nefropatía lúpica, la nefritis de Heyman, la nefritis membranosa y otras formas de glomerulonefritis, las respuestas de sensibilidad al contacto y la inflamación resultante del contacto de la sangre con superficies artificiales que pueden causar activación de complemento, como ocurre, por ejemplo, durante la circulación extracorpórea de sangre (por ejemplo, durante la hemodiálisis o mediante una máquina cardiopulmonar, por ejemplo, en asociación con cirugía vascular como injerto de derivación de arteria coronaria o reemplazo de válvula cardíaca), o en asociación con contacto con otras superficies artificiales de vasos o recipientes (por ejemplo, dispositivos de asistencia ventricular, máquinas cardíacas artificiales, tubos de transfusión, bolsas de almacenamiento de sangre, plasmaféresis, plaquetféresis y similares). También se incluyen enfermedades relacionadas con lesión por isquemia/reperfusión, tales como las que resultan de trasplantes, incluido el trasplante de órganos sólidos, y síndromes tales como lesión por reperfusión isquémica, colitis isquémica e isquemia cardíaca. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (Hageman et al, P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005).
Trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares- por ejemplo, infarto de miocardio, trombosis coronaria, oclusión vascular, reoclusión vascular posquirúrgica, aterosclerosis, lesión traumática del sistema nervioso central y cardiopatía isquémica. En una realización, se puede administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención a un paciente con riesgo de infarto de miocardio o trombosis (es decir, un paciente que tiene uno o más factores de riesgo reconocidos de infarto de miocardio o trombosis, como, entre otros, obesidad, tabaquismo, presión arterial alta, hipercolesterolemia, antecedentes genéticos o previos de infarto de miocardio o trombosis) para reducir el riesgo de infarto de miocardio o trombosis.
Enfermedades de la vasculitis - Las enfermedades vasculíticas se caracterizan por la inflamación de los vasos. La infiltración de leucocitos conduce a la destrucción de las paredes de los vasos, y se considera que la vía del complemento cumple una función importante en el inicio de la migración de leucocitos, así como en el daño resultante que se manifiesta en el sitio de la inflamación (Vasculitis, segunda edición, editado por Ball and Bridges, Oxford University Press, págs. 47-53, 2008). Los compuestos proporcionados en la presente invención pueden usarse para tratar vasculitis leucoclástica, granulomatosis de Wegener, poliangeítis microscópica, síndrome de Churg-Strauss, púrpura de Henoch-Schonlein, poliateritis nodosa, glomerulonefritis rápidamente progresiva (RPGN), crioglobulinemia, arteritis de células gigantes (GCA), Enfermedad de Behcet y arteritis de Takayasu (TAK).
Cáncer - CCR2 y su ligando CCL2 también cumplen una función importante en el acondicionamiento del microambiente del tumor y en la regulación de la afluencia de poblaciones de células inmunitarias tanto beneficiosas como perjudiciales al tumor. Como tal, la literatura clínica y preclínica reciente ha demostrado una función para CCR2 en una variedad de tumores sólidos que incluyen melanoma, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de vejiga, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal, Carcinoma hepatocelular, carcinoma de células epidermoides de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de próstata y cáncer gástrico.
Infección por VIH, SIDA e infecciones virales - Los moduladores del receptor CCR2 proporcionados en este documento pueden usarse para inhibir la infección por VIH, retrasar la progresión del SIDA o disminuir la gravedad de los síntomas o la infección por VIH y SIDA, así como en el tratamiento de la hepatitis C.
Trastornos neurodegenerativos y enfermedades relacionadas - En aspectos adicionales, los antagonistas de CCR2 proporcionados en este documento pueden usarse para tratar la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple y el deterioro de la función cognitiva asociado con la cirugía de derivación cardiopulmonary procedimientos relacionados.
En una realización de la invención, los compuestos de la invención pueden usarse para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en sepsis (y trastornos asociados), EPOC, artritis reumatoide, nefritis lúpica y esclerosis múltiple.
Los métodos de tratamiento proporcionados aquí incluyen, en general, la administración a un paciente de una cantidad eficaz de uno o más compuestos proporcionados aquí. Los pacientes adecuados incluyen aquellos pacientes que padecen o son susceptibles a (es decir, tratamiento profiláctico) un trastorno o enfermedad identificados en este documento. Los pacientes típicos para el tratamiento como se describe en este documento incluyen mamíferos, particularmente primates, especialmente humanos. Otros pacientes adecuados incluyen animales de compañía domesticados como un perro, gato, caballo y similares, o un animal de ganado como ganado vacuno, cerdo, oveja y similares.
En general, los métodos de tratamiento proporcionados en este documento comprenden administrar a un paciente una cantidad eficaz de uno o más compuestos proporcionados en este documento. En una realización preferida, el (los) compuesto (s) de la invención se administran preferiblemente a un paciente (por ejemplo, un ser humano) por vía oral o tópica. La cantidad eficaz puede ser una cantidad suficiente para modular la actividad del receptor CCR2 y/o una cantidad suficiente para reducir o aliviar los síntomas que presenta el paciente. Preferiblemente, la cantidad administrada es suficiente para producir una concentración plasmática del compuesto (o su metabolito activo, si el compuesto es un profármaco) lo suficientemente alta como para inhibir detectablemente la quimiotaxis de los glóbulos blancos in vitro. Los regímenes de tratamiento pueden variar según el compuesto utilizado y la afección particular a tratar; para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, se prefiere una frecuencia de administración de 4 veces al día o menos. En general, se prefiere más un régimen de dosificación de 2 veces al día, siendo particularmente preferida la dosificación de una vez al día. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico y el régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración del tratamiento, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos (es decir, otros fármacos que se administran al paciente) y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a la terapia, así como el criterio del médico que prescribe. En general, se prefiere el uso de la dosis mínima suficiente para proporcionar una terapia eficaz. En general, se puede controlar la eficacia terapéutica de los pacientes utilizando criterios médicos o veterinarios adecuados para la afección que se está tratando o previniendo.
Dependiendo de la enfermedad a tratar y la condición del sujeto, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), vías de administración por inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse, solas o juntas, en formulaciones de unidades de dosificación adecuadas que contengan vehículos, adyuvantes y vehículos convencionales, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables, apropiados para cada ciclo de administración. La presente invención también contempla la administración de los compuestos y composiciones de la presente invención en una formulación de depósito.
Niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento o prevención de afecciones que implican actividad CCR2 patógena (aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente humano por día). La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Las formas unitarias de dosificación contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para los compuestos administrados por vía oral, transdérmica, intravenosa o subcutánea, se prefiere que se administre una cantidad suficiente del compuesto para lograr una concentración sérica de 5 ng (nanogramos)/ml-10 |jg (microgramos)/ml de suero, más preferiblemente, se debe administrar el compuesto suficiente para lograr una concentración sérica de 20 ng-1 mg/ml de suero, lo más preferiblemente, se debe administrar el compuesto suficiente para lograr una concentración sérica de 50 ng/ml-200 ng/ml de suero. Para la inyección directa en la membrana sinovial (para el tratamiento de la artritis) se deben administrar suficientes compuestos para lograr una concentración local de aproximadamente 1 micromolar.
La frecuencia de dosificación también puede variar dependiendo del compuesto usado y la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces al día, tres veces al día o menos, siendo particularmente preferido un régimen de dosificación de una vez al día o 2 veces al día. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la ruta de administración y velocidad de excreción, combinación de fármacos (es decir, otros fármacos que se administran al paciente), la gravedad de la enfermedad particular que se somete a la terapia y otros factores, incluido el criterio del médico que prescribe.
En algunas realizaciones, el tratamiento o la prevención de afecciones que requieren modulación del receptor CCR2, un nivel de dosificación apropiado será generalmente de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día que se puede administrar en dosis únicas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, de aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día o de aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de 0.005 a 0.05, de 0.05 a 0.5, de 0.5 a 5.0 o de 5.0 a 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, las características hereditarias, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el hospedador que se somete a la terapia.
Tratamientos combinados: farmacológicos para usar junto con compuestos CCR2
Los agentes farmacológicos que pueden usarse junto con los antagonistas de CCR2 de la presente invención incluyen aquellos usados para los tratamientos de aterosclerosis, reestenosis, esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, enfermedad de injerto contra huésped, fibrosis renal, psoriasis, rechazo de trasplantes, obesidad, diabetes, hipercolesterolemia y cáncer.
En el tratamiento del cáncer, se pueden usar inmunomoduladores tales como los de la invención junto con otros compuestos y reactivos que regulan la respuesta inmunitaria o el entorno inmunitario del tumor. Esto se denomina “ inmuno-oncología”, y se puede utilizar una amplia variedad de reactivos solos o en combinaciones, que incluyen moléculas pequeñas, proteínas y péptidos, anticuerpos, espeigelmeros, virus, oligoribonucleótidos y otros métodos de suministro de información genética y otras terapias conocidas en la técnica. Como tales, las composiciones de la invención pueden utilizarse en la formulación de fármacos inmunoinmunoncológicos.
En otras realizaciones más, los presentes métodos están dirigidos al tratamiento de enfermedades alérgicas, en el que un compuesto o composición de la invención se administra solo o en combinación con un segundo agente terapéutico, en el que dicho segundo agente terapéutico es un antihistamínico. Cuando se usa en combinación, el médico puede administrar una combinación del compuesto o composición de la presente invención y un segundo agente terapéutico. Además, el compuesto o composición y el segundo agente terapéutico se pueden administrar secuencialmente, en cualquier orden.
Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden combinar con otros compuestos y composiciones que tienen utilidades relacionadas para prevenir y tratar la afección o enfermedad de interés, tales como afecciones y enfermedades inflamatorias, que incluyen enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma y las patologías mencionadas anteriormente. La selección de los agentes apropiados para su uso en terapias de combinación puede hacerse con un experto en la técnica. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar de forma sinérgica para efectuar el tratamiento o la prevención de los diversos trastornos. Usando este enfoque, se puede lograr la eficacia terapéutica con dosis más bajas de cada agente, reduciendo así el potencial de efectos secundarios adversos.
Para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el crecimiento de tumores sólidos y las metástasis, los compuestos de la presente invención pueden usarse junto con lo siguiente: (1) estrategias de vacunación contra el cáncer, (2) moduladores de puntos de control inmunitarios, como anticuerpos antagonistas contra inhibidores de puntos de control inmunitarios (anti-PD1, anti-PD-Ll, anti-CTLA4, anti-Tim3, anti-VISTA, anti-KIR) o anticuerpos agonistas contra aceleradores inmunitarios (anti-Lag3, anti-OX40, anti-ICOS, anti-4-1BB, (3) anticuerpos bloqueadores o agotamiento contra proteínas de la superficie celular comúnmente reguladas por aumento en células transformadas (CEACAM1, Syndecan-2, GRP78), (4) terapias anti-angiogénicas (anti-VEGF, anti-VEGFR, inhibidores de molécula pequeña de VEGFR), (5) anti-linfangiogénesis (anticuerpos bloqueantes o inhibidores contra VEGF, FDF2, PDGF y sus respectivos receptores), (6) terapias quimioterapéuticas estándar (gemcitabina, paclitaxel, FOLFORINOX), (7) terapia de irradiación, (8) otros antagonistas de quimiocinas (CCR1, CCR4, CCR6, CXCR4, CXCR2, inhibidores de molécula pequeña CXCR7, anticuerpos bloqueadores o agotamiento de anticuerpos), (9) agotamiento de los anticuerpos contra las quimiocinas que activan los receptores de quimiocinas antes mencionados, (10) inhibidores que se dirigen a mutaciones somáticas comunes en el cáncer, como las que se dirigen específicamente a los siguientes genes (BRAF, KRAS, NRAS, EGFR, CTNNB1, NOTCH1, PIK3CA, PTEN, APC, FLT3, IDH1, IDH2, KIT, TP53, JAK2).
Para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de inflamación, los compuestos de la presente invención pueden usarse junto con un agente antiinflamatorio o analgésico como un agonista opiáceo, un inhibidor de la lipoxigenasa, como un inhibidor de 5-lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa, como un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucina, como un inhibidor de interleucina-1, un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroideo, o un agente antiinflamatorio supresor de citocinas, por ejemplo con un compuesto como acetaminofeno, aspirina, codeína, secuestrantes biológicos de TNF, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroideo, sufentanilo, sunlindac, tenidap y similares.
De manera similar, los compuestos de la presente invención se pueden administrar con un analgésico; un potenciador como la cafeína, un antagonista H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestionante como pseudofedrina; un antitusivo como la codeína; un diurético; un antihistamínico sedante o no sedante; un antagonista del antígeno muy tardío (VLA-4); un inmunosupresor como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, agonistas del receptor de EDG u otros inmunosupresores de tipo FK-506; un esteroide un agente antiasmático no esteroideo tal como un agonista p2, antagonista de leucotrienos o inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos; un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); un agente reductor del colesterol tal como un inhibidor, secuestrante o inhibidor de la absorción de colesterol de la HMG-CoA reductasa; y un agente antidiabético como insulina, inhibidores de la a-glucosidasa o glitazonas.
La relación en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se utilizará una dosis eficaz de cada uno. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con un NSAID, la relación en peso del compuesto de la presente invención al NSAID variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferiblemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente de 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debe usarse una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
En vista de lo anterior, se proporcionan aquí varias realizaciones seleccionadas.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 es aterosclerosis.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 es reestenosis.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 es esclerosis múltiple.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria intestinal, fibrosis renal, artritis reumatoide, obesidad y diabetes no insulinodependiente.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 es diabetes tipo 2.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 es nefropatía diabética.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 es cáncer de páncreas.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 es un cáncer o indicación relacionada con inmunoinmunoncología.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz del compuesto o composición de la invención, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática y síndrome de neumonía idiopática.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz del compuesto o composición de la invención, donde la administración es oral, parenteral, rectal, transdérmica, sublingual, nasal o tópico.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz del compuesto o composición de la invención, donde el compuesto se administra en combinación con un antiinflamatorio o agente analgésico.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz del compuesto o composición de la invención, donde también se administra un agente antiinflamatorio o analgésico.
En una realización, la presente invención proporciona un método para modular la función CCR2 en una célula, donde la función CCR2 en la célula se modula poniendo en contacto la célula con una cantidad moduladora de CCR2 del compuesto de la presente invención.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar una afección o enfermedad mediada por CCR2 que implica la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz del compuesto o composición de la invención, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en fibrosis pulmonar, rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto contra huésped y cáncer.
En otras realizaciones más, los presentes métodos están dirigidos al tratamiento de la psoriasis en el que un compuesto o composición de la invención se usa solo o en combinación con un segundo agente terapéutico tal como un corticosteroide, un lubricante, un agente queratolítico, un derivado de vitamina D3, PUVAy antralina.
En otras realizaciones, los presentes métodos están dirigidos al tratamiento de la dermatitis atópica usando un compuesto o composición de la invención solo o en combinación con un segundo agente terapéutico tal como un lubricante y un corticosteroide.
En realizaciones adicionales, los presentes métodos están dirigidos al tratamiento del asma usando un compuesto o composición de la invención ya sea solo o en combinación con un segundo agente terapéutico tal como un agonista p2 y un corticosteroide.
En otro aspecto más de la invención, los compuestos de la invención se pueden usar en una variedad de aplicaciones in vitro y en vivo. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden marcarse y usarse como sondas para la detección y localización del receptor CCR2 (preparaciones celulares o muestras de secciones de tejido). Los compuestos de la invención también se pueden usar como controles positivos en ensayos de actividad del receptor CCR2, es decir, como patrones para determinar la capacidad de un agente candidato para unirse al receptor CCR2, o como radiotrazadores para la formación de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET) o para la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). Tales métodos pueden usarse para caracterizar los receptores CCR2 en sujetos vivos. Por ejemplo, un modulador del receptor CCR2 puede marcarse usando cualquiera de una variedad de técnicas bien conocidas (por ejemplo, marcado radiactivamente con un radionúclido como el tritio) y se incubó con una muestra durante un tiempo de incubación adecuado (por ejemplo, determinado analizando primero un curso de tiempo de unión). Después de la incubación, se elimina el compuesto no unido (por ejemplo, por lavado), y el compuesto unido detectado usando cualquier método adecuado para la etiqueta empleada (por ejemplo, autorradiografía o recuento de centelleo para compuestos radiomarcados; Pueden usarse métodos espectroscópicos para detectar grupos luminiscentes y grupos fluorescentes). Como control, una muestra emparejada que contenga un compuesto etiquetado y un mayor (por ejemplo, Se puede procesar una cantidad 10 veces mayor de compuesto no marcado de la misma manera. Una mayor cantidad de marcador detectable que queda en la muestra de prueba que en el control indica la presencia del receptor CCR2 en la muestra. Los ensayos de detección, incluida la autorradiografía del receptor (mapeo del receptor) del receptor CCR2 en células cultivadas o muestras de tejido, se pueden realizar como se describe en Kuhar en las secciones 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, Nueva York.
Los compuestos proporcionados en el presente documento también se pueden usar dentro de una variedad de métodos de separación celular bien conocidos. Por ejemplo, los moduladores pueden unirse a la superficie interior de una placa de cultivo de tejidos u otro soporte, para usar como ligandos de afinidad para inmovilizar y, por lo tanto, aislar, receptores CCR2 (por ejemplo, aislar células que expresan receptores) in vitro. En una aplicación preferida, un modulador unido a un marcador fluorescente, como la fluoresceína, se pone en contacto con las células, que luego se analizan (o aíslan) mediante clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS).
En la Figura 1, se proporcionan las estructuras y la actividad de los compuestos representativos descritos en este documento. La actividad se proporciona de la siguiente manera para el ensayo de unión como se describe en este documento: , 501 nM < CI50 < 5000 nM; + 101 nM < CI50 < 500 nM; y ++, 1 nM < CI50 < 100 nM.
V. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, la invención reivindicada.
Los reactivos y disolventes utilizados a continuación se pueden obtener de fuentes comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.). Los espectros de 1H RMN- se registraron en un espectrómetro de RMN Varian Mercury de 400 MHz. Se proporcionan picos significativos en relación con TMS y se tabulan en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete) y número de protones. Los resultados de la espectrometría de masas se informan como la relación entre la masa y la carga, seguida de la abundancia relativa de cada ión (entre paréntesis). En los ejemplos, se informa un único valor m/e para el ion M+H (o, como se señaló, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopos corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. El análisis de espectrometría de masas de ionización por electropulverización (ESI) se realizó en un espectrómetro de masas por electropulverización Hewlett-Packard m Sd utilizando HPLC HP1100 para la entrega de la muestra. Normalmente, el analito se disolvió en metanol a 0.1 mg/ml y se infundió 1 microlitro con el disolvente de suministro en el espectrómetro de masas, que escaneó de 100 a 1500 dalton. Todos los compuestos pudieron analizarse en el modo ESI positivo, utilizando acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 1 % como disolvente de suministro. Los compuestos proporcionados a continuación también podrían analizarse en el modo ESI negativo, usando NH4OAc 2 mM en acetonitrilo/agua como sistema de suministro.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en los ejemplos y en toda la descripción de la invención:
aq: acuoso; BBr3: tribromuro de boro; CH2Ch o DCM: diclorometano; CH3CN: acetonitrilo; CH3OH o MeOH: metanol; dAs T, trifluoruro de (dietilamino) azufre; DavePhos, 2-diciclohexilfosfino-2'-(W,A/-dimetilamino)bifenilo; 1,2-DCE, 1,2-dicloroetano; DIEA: W,W-diisopropiletilamina; DMF: dimetilformamida; DMP, periodinano de Dess-Martin; DMSO: dimetilsulfóxido; equiv. o eq.: equivalentes; Et3N: trietilamina; Et2O: éter dietílico; EtOH: etanol; EtONa, etóxido de sodio; h: hora (s); HATU, 0-(7-Azabenzotriazol-1-ilo)-W,W,W'W-hexafluorofosfato de tetrametiluronio; HCl: cloruro de hidrógeno; H2O: agua; K2CO3: Carbonato de potasio; KHSO4: bisulfato de potasio; LAH, hidruro de litio y aluminio; LDA, diisopropilamida de litio; MgSO4: sulfato de magnesio; ml: mililitro; NaCl: cloruro de sodio; NaH: hidruro de sodio; NaHCO3: bicarbonato de sodio; NaOEt: etóxido de sodio; NaOH: hidróxido de sodio; NaOMe: metóxido de sodio; N/A2SO4: sulfato de sodio; NH4O: cloruro de amonio; NMP: /V-metilpirrolidinona; pH: -log [H+]; POCh, tricloruro de fosforilo; PPTS, p-toluenosulfonato de piridinio; RP-HPLC, cromatografía líquida de alta presión en fase inversa; RT: temperatura ambiente; TEA, trietilamina; TFA: ácido trifluoroacético; TFAA, anhídrido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; TLC: cromatografía en capa fina.
Los compuestos dentro del alcance de esta invención se pueden sintetizar como se describe a continuación, usando una variedad de reacciones conocidas por el experto en la técnica. Un experto en la técnica también reconocerá que se pueden emplear métodos alternativos para sintetizar los compuestos diana de esta invención, y que los enfoques descritos en el cuerpo de este documento no son exhaustivos, pero proporcionan rutas prácticas y de amplia aplicación para los compuestos de interés.
Ciertas moléculas reivindicadas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas y se reivindican todas estas variantes de estos compuestos.
La descripción detallada de los procedimientos experimentales utilizados para sintetizar compuestos clave en este texto conduce a moléculas que son descritas por los datos físicos que las identifican, así como por las representaciones estructurales asociadas con ellas.
Los expertos en la técnica también reconocerán que, durante los procedimientos de elaboración estándar en química orgánica, se utilizan con frecuencia ácidos y bases. A veces se producen sales de los compuestos parentales, si poseen la necesaria acidez o basicidad intrínseca, durante los procedimientos experimentales descritos en esta patente.
Ejemplos
Ejemplo 1:
Síntesis de [(2S, 5S)-5-[4-(4-fluorofenil)-1-piperidil]-2-metil-tetrahidropiran-2-il]-[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-5H-1,6-naftiridin-6-il]metanona y /('2R,5RJ-5-[4-(4-fluorofenil)-1-piperidil]-2-metil-tetrahidropiran-2-ilH3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-5H-1,6-naftiridin-6-il]metanona
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Etapa a: Se cargó un vial de microondas con acroleína recién destilada (40.0 g, 48.0 ml, 710 mmol) e hidroquinona (50 mg). La mezcla se calentó durante 70 min a 140 °C, luego durante 30 min a 150 °C. Posteriormente, se filtró el contenido del vial, se lavó con CH2Ch y concentró a presión reducida. El 3,4-dihidro-2 H-piran-2-carboxaldehído resultante (20.0 g, 50 %) era lo suficientemente puro como para usarse inmediatamente en la siguiente etapa.
Etapa b: Se agrega una solución de AgNO3 (65 g, 383 mmol) en agua (400 ml) a una solución agitada de 3,4-dihidro-2H-piran-2-carbaldehído (13 g, 116 mmol) en etanol (300 ml), seguido de la adición lenta de una solución de KOH (43 g, 766 mmol) en agua (300 ml) durante 1 hora. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se extrajo con éter. La capa acuosa se ajustó a pH = 3 con HCl 6 N y se extrajo con MTBE (2 x 200 ml). La capa orgánica se evaporó y el residuo se trató con NaOH 1 N hasta pH = 12. La mezcla se co-evaporó con metanol a sequedad para dar ácido 3,4-dihidro-2H- piran-2-carboxálico (8 g).
Etapa c: A una suspensión agitada del ácido carboxílico obtenido anteriormente, (8.0 g, 53.0 mmol) en DMF (70 ml) a rt se añadió Na2CO3 (5.0 g, 47.2 mmol) y yoduro de etilo (9.9 g, 63.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 110 °C, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con H2O (100 ml). El producto crudo se extrajo con Et2O (4 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir etil 3,4-dihidro-2H-piran-2-carboxilato (5 g, 60 %) como un aceite amarillo.
Etapa d: A una solución fría (-78 °C) de etil 3,4-dihidro-2H-piran-2-carboxilato (10.4 g, 66.6 mmol) en THF anhidro (150 ml) se añadió una solución de LDA en THF (2.0 M, 40 ml, 80.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora, se trató con yoduro de metilo (16.6 ml, 266.4 mmol), se agitó durante 1 ha -78 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con éter (2 x 100 ml). El extracto orgánico se lavó con solución salina, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para producir etil-3,4-dihidro-2-metil-2H-piran-2-carboxilato (5.1 g, 45 %) como aceite incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 86.39 (dt, J =1.9 Hz, 1 H), 4.73 -4.69 (m, 1 H), 4.21 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.23 (dt, J =1.9 Hz, 1 H), 2.0 -1.95 (m, 2 H), 1.79-1.71 (m, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
Etapa e: A una solución agitada de etil-3,4-dihidro-2-metil-2H-piran-2-carboxilato (5.1 g, 30.0 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C se añadió lentamente BH3 en THF (60 ml, 60.0 mmol, solución 1 M). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 4 h y la mezcla se mantuvo a 0 °C durante 16 h. Luego, la mezcla se trató con NaOAc (7.98 g, 60.0 mmol) seguido de H2O2 (14.0 ml, 70.0 mmol, solución al 30 %). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se inactivó con solución de Na2SO3. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos 10 % a 60 % en gradiente de acetato de etilo/hexano para producir etil tetrahidro-5-hidroxi-2-metil-2H-piran-2-carboxilato (4.43 g, 79 %) como un líquido viscoso incoloro.
Etapa f: A una solución agitada de etil-tetrahidro-5-hidroxi-2-metil-2H-piran-2-carboxilato (4.4 g, 23.6 mmol) en CH2Ch (150 ml) a 0 °C se añadió periodinano de Dess-Martin (15.0 g, 35.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se inactivó con solución de Na2S2O4 saturado, luego se agitó durante 30 min y la mezcla resultante se extrajo con CH2Ch (2 x 150 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 acuoso y solución salina, secada sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se trituró con hexanos y se filtró para producir etil tetrahidro-2-metil-5-oxo-2H-piran-2-carboxilato (3.45 g).
Etapa g: A una solución mixta de etil tetrahidro-2-metil-5-oxo-2H-piran-2-carboxilato (0.75 g, 4.07 mmol), 4-(4-fluorofenil)piperidina (963 mg, 4.48 mmol), en CH2Ch (15 ml) se añadió Na(OAc)3BH (27.8 g, 124.05 mmol) a rt. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se inactivó con solución de NaHCO3 saturado. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 (2 x 150 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 acuoso y solución salina, secada sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos 10 % a 60 % de acetato de etilo/gradiente de hexano para producir etil-5-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)-tetrahidro-2-metil-2H-2-piran-2-carboxilato (1.2 g, 47 %). MS: (ES) m/z calculado para C20H29FNO3 [MH] 350.2, encontrado 350.2.
Etapa h: A una solución agitada de etil-5-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)-tetrahidro-2-metil-2H-piran-2-carboxilato (1.2 g, 14.9 mmol) en MeOH (5 ml) a rt se añadió NaOH 4 M (3.0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, se dejó enfriar a rt y se inactivó con HCl 2 N (3 ml), después de lo cual el pH = 5. La solución acuosa se extrajo con CHCh: /PrOH 3: 1 (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto crudo (1.05 g) se recuperó como un sólido marrón y se llevó a la siguiente etapa sin purificación. MS: (ES) m/z calculado para C18H24FNO3 [MH]321.2, encontrado 321.2.
Etapa i: ácido 5-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)-tetrahidro-2-metil-2H-piran-2-carboxílico (150 mg, 0.467 mmol), 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina HCl (143 mg, 0.70 mmol), HATU (266 mg, 0.70 mmol) y diisopropiletilamina (300 mg, 2.33 mmol) se mezclaron en DMF (2.5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con H2O y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (20-100 %) para dar una mezcla de diastereómeros, que se purificó adicionalmente en una placa de TLC preparativa (acetato de etilo: hexanos 8: 2) para separar los diastereómeros. El isómero c/s racémico, [(2S, 5S)-5-[4-(4-fluorofenil)-1 -piperidil) 1-2-metiltetrahidropiran-2-il]-[3-(trifluoronietil)-7,8-dihidro-5H-1,6-naftiridin-6-il]-metanona y [(2R, 5R)-5-[4-(4-fluorofenil)-1-piperidil]-2-metil-tetrahidropiran-2-il]-[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro-5H-1,6-naftiridin-6-il] metanona, (20 mg, 10 %) se aisló como un sólido blanco esponjoso: 1H RMN (400 MHz, MeOH-D4) 8 8.71 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.23 (dd, J = 7.4, 5.5 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 5.35 -5.25 (m, 1H), 5.05 (dd, J =18.4 Hz, 1 H), 4.72 - 4.62 (m, 1 H), 4.40 - 4.35 (m, 1 H), 4.30 - 4.22 (m, 1 H), 4.15 - 3.90 (m, 1 H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.50 -3.40 (m, 2H), 3.28 -3.05 (m, 4H), 2.95 -2.80 (m, 1H), 2.75 -2.60 (m, 1H), 2.28 -2.20 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2 H), 1.95-1.75 (m, 3 H), 1.53 (s, 3 H). MS: (ES) m/z calculado para C27H32F4N3O2 [MH] 506.2 encontrado 506.2.
Figure imgf000034_0001
Etapa a: Un matraz de 5 L equipado con un agitador magnético se cargó con virutas de Mg (106 g, 4.34 mol, 1.58 equiv) y THF anhidro (2.00 l) y se purgó con N2. El Mg se activó mediante la adición de Br2 (1 ml, 19.5 mmol) y se agita a rt durante 15 min. Se añadió lentamente una solución de bromuro de ciclopropilo (500 g, 4.13 mol, 1.5 equiv.) En THF anhidro (1.9 l) durante 2 h. La reacción se mantuvo en hielo durante la adición y se controló la velocidad de modo que la temperatura interna se mantuviera por debajo de 35 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a rt durante 1.5 h, luego se enfrió en hielo durante la noche. Al día siguiente, la reacción se calentó suavemente a 22 °C para redisolver la mayor parte del precipitado y se usó en la siguiente etapa.
Etapa b: En un matraz de 12 L equipado con un agitador mecánico (enjuagado 1 x con THF seco), se disolvió oxalato de dietilo (373 ml, 2.75 mol, 1 equiv) en THF (1.00 l) y esta solución se enfrió en un reactivo alcohol/seco baño de hielo. La solución de Grignard del primer paso se transfirió mediante una cánula de teflón a la solución de oxalato en el transcurso de 3.5 h, manteniendo la temperatura interna por debajo de -60 °C. El matraz de Grignard se enjuagó con THF (100 ml) y esto también se transfirió mediante una cánula de teflón a la mezcla de reacción. Después de la adición, la reacción se agitó durante 1.5 h más, luego se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de H2SO4 (3M, 740 ml) hasta que el pH ~2. La reacción se retiró del baño, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la mezcla se le añadió solución salina (600 ml), H2O (500 ml) y hexanos (1.5 l). La mezcla se agitó vigorosamente y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et2O (2 x 400 ml), secado sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón. El aceite se destiló al vacío (-20 mmHg) para dar un aceite amarillo (318 g, 88 % puro por 1H RMN) que se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa c: Un matraz de 3 bocas y 12 L equipado con un agitador mecánico y un termómetro interno se enjuagó con THF anhidro (3 x) y se cargó con [3aR-[2(3'aR*, 8'aS*), 3'ap, 8'ap]]-(+)-2,2-metilenbis [3a, 8a-dihidro-8H-indeno [1,2-d] oxazol] (49.56 g, 0.15 mol, 0.055 equiv) y THF anhidro (6 l) y tamices moleculares 3A (500 g). La mezcla se purgó con N2 durante 5 min, luego Cu (OTf)2 fue añadido. Esta mezcla se agitó durante 1 hora y luego se enfrió en un baño de alcohol reactivo/hielo seco. Cuando la temperatura interna alcanzó -50 °C, se añadió la cetona (467 g, 84 % de pureza, 2.76 mol, 1 equiv.) En THF (200 ml) durante 15 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 45 min, tiempo durante el cual la temperatura interna alcanzó -75 °C. Se añadió el dieno (510 g, 2.96 mol, 1.07 equiv.) En THF (200 ml) durante 60 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de -67 °C. Después, la reacción se agitó durante 18 h en el baño a -78 °C. Después, la reacción se retiró del baño y se añadió HCl 1 M en solución salina (3 l, 3.00 mol) y la reacción se dejó en agitación durante 2 h. Se añadió hexanos (1 l) y luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con MTBE (750 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (750 ml), se secaron sobre MgSO4 y filtrado a través de celita. El filtrado se concentró para dar un aceite de color marrón oscuro (867 g). El aceite se disolvió en acetona (1 l) y luego se añadió MTBE (2 l), momento en el que se formó un precipitado. Esta mezcla se filtró a través de celita y se concentró. Luego, el producto se disolvió en MeCN (1 l) y se lavó con hexanos (3 x 400 ml). Los hexanos combinados se extrajeron con MeCN (200 ml) y luego el MeCN combinado se concentró para dar el producto como un aceite marrón oscuro (715 g, 86 % ee). La enantiopuridad fue establecida por HPCL usando una columna quiral Pirkle Covalent (R, R) Whelk-01 5/100 Kromasil (30:70 /PrOH: hexanos como eluyente a 1 ml/min, tR (mayor) = 8.4 min y tR (menor) = 10.6 min).
Etapa d: Un matraz de 3 bocas de 12 L equipado con un agitador mecánico y un termómetro interno se cargó con CeCh^7H2O (514 g, 1.38 mol, 0.5 equiv.) y MeOH (2.2 l). Una vez disueltos todos los sólidos, la mezcla se enfrió a 0 °C y el intermedio bruto 1 (714 g, 2.76 mol, 1 equiv.)) En CH2Ch se añadió (2.2 l). Cuando la mezcla alcanzó una temperatura interna de 5 °C, NaBH4 sólido (124 g, 3.28 mol, 1.2 equiv.) se añadió en porciones (~10g por ración) manteniendo la temperatura interna por debajo de los 16 °C. Después de la adición, se retiró el baño. Se añadió H2O lentamente (3 l), luego ácido cítrico 1 M (2.2 l). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con CH2Ch (3 x 500 ml). La orgánica combinada se lavó con 1: 1 de H2O: solución salina (600 ml), luego se seca sobre MgSO4, filtrado y concentrado. El producto se recuperó como un aceite oscuro (598 g) que contenía 15 % en moles de CH2Ch y se mantuvo en el congelador durante la noche. Este se usó en la siguiente reacción al día siguiente sin purificación adicional.
Etapa e: En un matraz de 3 bocas de 12 L equipado con agitador mecánico y embudo de adición, se disolvió en CH2Ch (4 l) el producto de la etapa anterior (598 g, 92 % puro, 2.59 mol) y se enfrió en un baño de hielo seco/alcohol reactivo. Cuando la temperatura interna alcanzó - 75 °C, Se añadió EtaSiH (497 ml, 3.11 mol, 1.2 equiv.) y se agitó durante 5 min. Entonces BF3^ Et2O (384 ml, 3.11 mol, 1.2 equiv.) en CH2Ch (768 ml) se añadió gota a gota durante 1.25 horas, manteniendo la temperatura interna por debajo de -68 °C. Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó durante 1.5 h, después de lo cual la temperatura interna alcanzó los 2 °C. La reacción se diluyó con H2O (1 l) y cuidadosamente enfriado con NaHCO3 saturado (2.5 l). La reacción se agitó a rt durante 20 min, luego se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (500 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un producto crudo (558 g > 100 %), que se usó tal cual en la siguiente etapa.
Etapa f: En un matraz de 1 cuello de 5 L equipado con agitador magnético, se disolvió material de partida crudo (2.59 mol) en tolueno (2.59 l) y se burbujeó N2 a través de la solución durante 20 min. Se añadió EtaSiH (414 ml, 2.59 mol) seguido del catalizador de Wilkinson (43.1 g, 47 mmol, 0.018 equiv.). Se burbujeó N2 a través de la reacción durante 5 min más, luego la mezcla se agitó a rt durante la noche. Se evaporó la reacción. NaOH 4 M (1.13 L, 4.53 mol, 1.75 equiv.) en MeOH:H2O se añadió (1 : 1 ) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró in vacuo a -50 % del volumen inicial y neutralizado a pH = 1-2 usando NaHSO2M4. La mezcla de color marrón oscuro se extrajo con EtOAc (3 x 1.0 l). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. La solución se diluyó con EtOAc hasta un volumen total de 9.0 l. La solución se agitó vigorosamente mientras se añadía (S)-1-(1-naftil) etil amina (314 g, 1.83 mol, 0.7 equiv.) en EtOH (150 ml). Inmediatamente precipitó un sólido blanco y la mezcla se agitó durante 2 h, luego se filtró, enjuagando el sólido con EtOAc (500 ml). Este se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color tostado (456 g, 88 % ee). Al sólido se le añadieron 10 l de MeCN y se mantuvo a reflujo durante 1 h. La reacción se filtró para dar el producto como un sólido blanquecino (428 g, 91 % ee). Al sólido se le añadió MeCN (6.8 l) y H2O (270 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 9 h. Se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se filtró el sólido, enjuagando con MeCN. Este se secó en un horno de vacío para dar el producto como un sólido blanquecino (352 g > 98 % ee).
Etapa g: A la sal obtenida anteriormente (46.0 g, 136 mmol, 1.0 equiv.) se añadió Et2O (500 ml) y HCl acuoso 0.5 M (326 ml, 163 mmol, 1.2 equiv.). La mezcla se agitó hasta que el ácido se hubo disuelto completamente y luego se separaron las capas. La acuosa se extrajo con Et2O (2 x 350 ml). A continuación, la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el ácido libre que se usó sin purificación.
Síntesis de (2S)-2-ciclopropil-5-oxo-tetrahidropiran-2-carboxilato de bencilo
Figure imgf000035_0001
Etapa a: Al ácido (2S)-2-ciclopropil-3,4-dihidro-2H piran-2-carboxílico (5.4 g, 32.1 mmol, 1 equiv.) disuelto en DMF (70 ml) se añadió Na2CO3 (5.1 g, 48.1 mmol, 1.5 equiv.). Esto se agitó a 50 °C durante 5 min, luego se añadió bromuro de bencilo (4.6 ml, 38.5 mmol, 1.2 equiv.) y la reacción se agitó a 90 °C durante 3 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se diluyó con H2O (150 ml) y se extrae con Et2O (100 ml luego 2 x 50 ml). La orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el producto como un aceite amarillo (8.3 g).
Etapa b: Se disolvió éster bencílico del ácido (2S)-2-ciclopropil-3,4-dihidro-2H- piran-2-carboxílico (8.3 g, 32 mmol, 1 equiv.) en THF (100 ml) y se enfrió en un baño de solución salina/hielo. Se añadió BH3^ THF gota a gota (1 M en THF, 32 ml, 32 mmol, 1 equiv.) durante 5 min. La reacción se mantuvo en un refrigerador a 8 °C durante la noche y luego se devolvió a un baño de solución salina/hielo. Una solución de NaOAc (5.3 g, 64 mmol, 2 equiv.) en H2O (20 ml) luego se añadió lentamente y la reacción se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió H2O2, en una porción (9.7 ml, 96 mmol, 3 equiv.), se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó durante 3 h. La reacción se diluyó con solución salina (50 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con Et2O (100 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtra y concentra. El residuo se redisolvió en Et2O y se eliminó un precipitado blanco mediante filtración a través de celita. El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo (8.8 g).
Etapa c: El aceite de la etapa anterior (99 g, 359 mmol, 1 equiv) se disolvió en CH2Ch (100 ml) y se añadió periodinano de Dess-Martin (82.5 g, 430 mmol, 1.5 equiv.) en porciones. Después de la adición, la reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 5.5 h. Se añadió periodinano de Dess-Martin (15.2 g, 35.9 mmol, 0.1 equiv.) y la mezcla se agitó durante 1.5 h a reflujo. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. NaHCO3 acuoso saturado (3 l) se añadió cuidadosamente a la reacción, luego se añadió Na2S2O3 acuoso saturado (100 ml) y la mezcla se agitó durante 1.5 h. A continuación, se filtró a través de celita y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con CH2Ch (2 x 300 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, filtrado y concentrado a un tercio del volumen total. Se añadió ciclohexano (500 ml) y se evaporó hasta un tercio del volumen. Se añadieron ciclohexano (1 l) y celita (35 g) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 5 min. A continuación, se filtró a través de celita, se lavó con ciclohexano y se evaporó para dar un aceite de color amarillo oscuro (93.5 g). Una porción de este material (31.5 g) se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando hexanos: EtOAc 8: 2 como eluyente para dar el producto puro (21 g, 67 %).
Ejemplo 2:
Síntesis de ácido 5-[1-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metilcarbamoil]tetrahidropiran-3-il]-4-piperidil]-2-fluorobenzoico
Figure imgf000036_0001
Etapa a: A una mezcla de ácido (2S)-2-cicloproil-3,4-dihidro-2H-2-carboxílico (730 mg, 4.3 mmol), 3-fluoro-5-trifluorometil-bencilamina (1.0 g, 5.2 mmol), dietilisopropilamina (650 mg, 5 mmol) en DMF (10 ml) se añadió HATU (2.2 g, 5.8 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina. La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (2 a 25 % de acetato de etilo en hexano como eluyente) para dar 1.2 g de (2S)-2-ciclopropil-A/-(3-fluoro-5-(trifluorometil) bencil)-3,4-dihidro-2H-piran-2-carboxamida (rendimiento del 84 %) como un jarabe de color amarillo claro y se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS: (ES) m/z calculado para C17H18F4NO2 [MH] 344.1, encontrado 344.1.
Etapa b: La amida preparada anteriormente (1.2 g, 3.5 mmol) se disolvió en THF (10 ml), se enfrió en un baño de hielo bajo N2 y se trató con borano en THF (1 M, 10 ml, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 4 h (controlado por LC-MS) y se inactivó lentamente con NaOActrihidrato (2 g, 15 mmol) en agua (6 ml), seguido de H2O2 al 30 %. (2.5 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 y solución salina, y se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en CH2Ch (50 ml) y se trató con periodinano de Dess-Martin (3.2 g, 7.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con solución Na2S2O3 saturado y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3, HCl 1 N, solución salina y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (20 a 45 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar 0.97 g de (2S)-2-ciclopropil-W-(3-fluoro-5-(trifluorometil) bencil)-5-oxotetrahidro-2H-piran-2-carboxamida (rendimiento del 60 %) como un jarabe de color amarillo claro y se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS: (ES) m/z calculado para C17H18F4NO3 [MH] 360.1, encontrado 360.1.
Etapa c: La cetona preparada anteriormente (140 mg, 0.39 mmol) se añadió a una mezcla de clorhidrato de 2-fluoro-5-(piperidin-4-il) benzoato de metilo (200 mg, 0.73 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (650 mg, 5 mmol) en CH2Ch (10 ml), seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (160 mg, 0.76 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a un baño de 45 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución de NaHCO3saturado, extraída con MeOH al 10 % en CH2Ch y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (2 a 5 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyente) y seguido de TLC preparativa (75 % EtOAc en hexano como eluyente) para dar 30 mg de metilo 5-(1 -((3R,6S)-6-ciclopropil-6-(3-fluoro-5-(trifluorometil) bencilcarbamoil) tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-4-il)-2-fluorobenzoato como una espuma amarilla y se usó directamente en la siguiente etapa. MS: (ES) m/z calculado para C30H34F5N2O4 [MH] 581.2, encontrado 581.3.
Etapa d: El éster preparado anteriormente (30 mg, 0.05 mmol) se disolvió en MeOH (3 ml) y agua (1 ml) y se trató con LiOH monohidrato (100 mg, 2.38 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con HCl 2 N y se extrajo con MeOH al 10 % en CH2Ch y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración. in vacuo, el residuo se purificó mediante TLC preparativa (75 % EtOAc en hexano como eluyente) y seguido de HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-^O con TFA al 0.1 % como eluyente) para dar 25 mg del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88.84 (br, 1H), 7.83 (dd, J = 2.5, 6.9 Hz, 1 H), 7.49 (dt, J = 2.1, 7.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 7.9, 9.3 Hz, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.5, 10.6 Hz, 1 H), 4.68 (dd, J = 7.1, 15.4 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 5.4, 15.4 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 3H), 3.40-3.18 (m, 4H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.27-2.10 (m, 3H), 1.97-1.93 (m, 2 H), 1.75-1.,57 (m, 2H), 1.17-1.06 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 1H), 0.60-0.36 (m, 3 H). MS: (ES) m/z calculado para C29H32F5N2O4 [MH] 567.2, encontrado 567.3.
Síntesis de ácido 3-[(3S,4R)-1-[(3R,6S)-6-cidopropil-6-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metilcarbamoil]tetrahidropiran-3-il]-3-metil-4-piperidil]benzoico y ácido 3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metilcarbamoil]tetrahidropiran-3-il]-3-metil-4-piperidil]benzoico
Figure imgf000038_0001
Etapa a: A una mezcla de ácido 3-(etoxicarbonil)fenilborónico (4.0 g, 20.6 mmol), 4-(trifluorometilsulfoniloxi)-5.6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato (4.0 g, 12 mmol), K2CO3 (4.2 g, 30 mmol) y LiCl (4.3 g, 100 mmol) en p-dioxano (75 ml) y agua (15 ml) se añadió Pd (PPh3)4 (600 mg, 0.5 mmol). La mezcla resultante se purgó con N2 y luego se calienta a 100 °C bajo N2 durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución salina. La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (2 a 25 % de acetato de etilo en hexano como eluyente) para dar 2.4 g de tert-butil 4-(3-(etoxicarbonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato (rendimiento del 60 %) como un jarabe de color amarillo claro. Este se disolvió en EtOH (40 ml), se cargó con Pd/C al 10 % (400 mg) y se hidrogenó durante la noche en una atmósfera de globo de H2 a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró in vacuo para dar 2.4 g de tertbutilo 4-(3-(etoxicarbonil)fenil)piperidina-1-carboxilato como un jarabe de color amarillo claro, que se usó directamente en la siguiente etapa. m S: (e S) m/z calculado para C-igH2gNO4 [MH] 334.2, encontrado 334.2.
Etapa b: La Boc-piperidina preparada anteriormente (1.4 g, 4.2 mmol) se disolvió en EtOAc (70 ml) y se añadió lentamente (durante 30 min) a una solución de RuO4 (200 mg, 1.21 mmol) y NaIO4 (5 g, 23.4 mmol) en agua (20 ml). La mezcla oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de inactivar la reacción con 10 % de solución de Na2S2O3 (100 ml), la mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con NaHCO3, solución salina y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (5 a 25 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar 4-(3-(etoxicarbonil)fenil)-2-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (900 mg) como un jarabe de color amarillo claro, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS: (ES) m/z calculado para C1gH25NNaO5 [M Na] 370.2, encontrado 370.1.
Etapa c: La Boc-piperidona preparada anteriormente (900 mg, 2.6 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió gota a gota a una solución de Líh Md S (1 M, 3 ml, 3 mmol) en THF en atmósfera de N2 a -78 °C. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, seguido de la adición de Mel (710 mg, 5 mmol) y luego se dejó que la temperatura se calentara lentamente hasta -20 °C durante 3 h. Después de apagar la reacción con NH acuoso saturado4Cl, la mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con solución salina. La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (5 a 25 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar (±)-(3S,4R)-tert-butil 4-(3-(etoxicarbonil)fenil)-3-metil-2-oxopiperidin-1-carboxilato (230 mg) como un jarabe de color amarillo claro, que se usó directamente en la siguiente etapa. MS: (ES) m/z calculado para C20H27NNaO5 [M Na] 384.2, encontrado 384.1.
Etapa d: La Boc-metilpiperidona preparada anteriormente (230 mg, 0.63 mmol) se disolvió en CH2Ch (5 ml) y se trató con HCl 4 N en dioxano (5 ml, 20 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró el disolvente. in vacuo y el residuo se disolvió en THF (5 ml). A esta solución enfriada en un baño de hielo se le añadió lentamente BH3^ Me2S (2 M, 1 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 6 h, seguido de reposo a 4 °C durante 72 h. El disolvente se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOH (5 ml) con HCl conc. (0.1 ml, 12 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 30 min. La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (2 a 20 % de MeOH en CH2Ch con 2 % NH4OH como eluyente) para dar 110 mg de (±)-etil 3 -((3S,4R)-3-metilpiperidin-4-il) benzoato como una espuma de color amarillo claro, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. m S: (ES) m/z calculado para C15H22NO2 [MH]248.2, encontrado 248.2.
Etapa e: La amina preparada anteriormente (110 mg, 0.44 mmol) se disolvió en CH2Ch (10 ml) y cargado con N, N-diisopropiletilamina (390 mg, 3 mmol), (2S)-2-ciclopropil-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil) bencil)-5-oxotetrahidro-2H-piran-2-carboxamida (120 mg, 0.33 mmol) y seguido de la adición de NaBH (OAc)3 (110 mg, 0.52 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a 45 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado, extraído con MeOH al 10 % en CH2Ch y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración. in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (2 a 5 % de MeOH en CH2Ch como eluyente) y mediante TLC preparativa (EtOAc al 60 % en hexano como eluyente) para dar una mezcla (75 mg) de 3-[(3S,4R)-1-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[[3-fluoro-5-(tnfluorometil)fenil]metilcarbamoil]tetrahidropiran-3-il]-3-metil-4-pipendil]benzoato y etil 3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metilcarbamoil]tetrahidropiran-3-il]-3-metil-4-piperidil]benzoato como una espuma amarilla y se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS: (ES) m/z calculado para C32H39F4N2O4 [MH] 591.3, encontrado 591.2.
Etapa f: A una solución del éster preparado anteriormente (75 mg, 0.13 mmol) en MeOH (5 ml) y agua (2 ml) se le añadió LiOH monohidrato (210 mg, 5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 h, se diluyó con HCl 2 N y se extrajo con MeOH al 10 % en CH.2Ch y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante TLC preparativa (MeOH al 20 % en EtOAc como eluyente) y luego mediante HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con TFAal 0.1 % como eluyente) para dar 30 mg del compuesto del título (mezcla de diastereoisómeros) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88.87 (br, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.27-7.51 (m, 5H), 4.68 (ddd, J = 4.0, 7.0, 15.6 Hz, 1 H), 4.37 (dt, J = 4.6, 15.4 Hz, 1 H), 4.26-4.20 (m, 1 H), 3.75-3.55 (m, 3 H), 3.34-3.15 (m, 3 H), 2.90 (q, J =11.9 Hz, 1 H), 2.70-2.63 (m, 1 H), 2.57-2.52 (m, 1 H), 2.33-2.20 (m, 1 H), 2.10-1.96 (m, 2 H), 1.72-1.55 (m, 3 H) ), 1.15-1.06 (m, 1 H), 0.77 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 0.76-0.67 (m, 1 H), 0.61­ 0.38 (m, 3 H). MS: (ES) m/z calculado para C30H35F4N2O4 [MH] 563.3, encontrado 563.3.
Ejemplo 4:
Síntesis de ácido 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metilcarbamoil]tetrahidropiran-3-il]-2-metil-piperazin-1 -il]-2-fluorobenzoico
Figure imgf000039_0001
Etapa a: A una mezcla de sal di-HCl de (S)-metil 2-fluoro-5-(2-metilpiperazin-1-il) benzoato (150 mg, 0.46) y N,N-diisopropiletilamina (390 mg, 3 mmol) en CH2Ch (10 ml) se añadieron (2S)-2-ciclopropil-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil) bencil)-5-oxotetrahidro-2H-piran-2-carboxamida (150 mg, 0.42 mmol) y NaBH (OAc)3 (211 mg, 1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a 45 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado, extraído con MeOH al 10 % en CH2Ch y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (2 a 5 % de MeOH en CH2Ch como eluyente) y luego mediante TLC preparativa (EtOAc al 50 % en hexano como eluyente) para dar metil 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metilcarbamoil]tetrahidropiran-3-il]-2-metil-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzoato (60 mg) como una espuma amarilla que se usó directamente en la siguiente etapa. MS: (ES) m/z calculado para C30H35F5N3O4 [MH] 596.3, encontrado 596.4.
Etapa b: A una solución del éster preparado anteriormente (60 mg, 0.10 mmol) en MeOH (5 ml) y agua (2 ml) se le añadió LiOH monohidrato (210 mg, 5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 h, se diluyó con HCl 2 N y se extrajo con MeOH al 10 % en CH2CI2 y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc como eluyente) y luego mediante HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-^O con TFA al 0.1 % como eluyente) para dar 30 mg del compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88.67 (br, 1H), 7.51-7.29 (m, 4 H), 7.16-6.99 (m, 2 H), 4.59 (dd, J = 6.8, 15.4 Hz, 1 H), 4.43 (dd, J = 5.6, 15.4 Hz, 1 H), 3.99 (ddd, J = 2.2, 4.3, 11.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 3.3, 6.3 Hz, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.67-2.47 (m, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.55 (dt, J = 3.6, 13.4 Hz, 1 H), 1.44-1.26 (m, 1 H), 1.15-1.02 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6 Hz, 3 H), 0.94-0.83 (m, 1 H), 0.77-0.66 (m, 1 H), 0.61-0.36 (m, 3 H). MS: (ES) m/z calculado para C29H33F5N3O4 [MH] 582.2, encontrado 582.2.
Ejemplo 5:
Síntesis de ácido 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[4-[3-(trifluorometil)fenil] piperazina-1-carbonil]tetrahidropiran-3-il]-2-metilpiperazin-1-il]-2-fluorobenzoico
Figure imgf000040_0001
Etapa a: A una mezcla de ácido (2S,5R)-2-ciclopropil-5-[(3S)-4-(4-fluoro-3-metoxicarbonil-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]tetrahidropiran-2-carboxílico (70 mg, 0.17 mmol), 1 -(3-(trifluorometil)fenil) piperazina (70 mg, 0.3 mmol), se añadió N,N- diisopropiletilamina (130 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) HATU (110 mg, 0.29 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina. La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (10 a 35 % de acetato de etilo en hexano como eluyente) para dar 85 mg del éster intermedio. Este se disolvió en MeOH (5 ml) y agua (2 ml) y se trató con LiOH monohidrato (210 mg, 5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con HCl 2 N y se extrajo con MeOH al 10 % en CH2Ch y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc como eluyente) y luego mediante HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con TFA al 0.1 % como eluyente) para dar 50 mg del compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7.18-7.80 (m, 7H), 4.20-4.40 (m, 4H), 3.20-3.98 (m, 14H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.63 (d, J =13.7 Hz, 1 H), 2.35-2.25 (m, 1 H), 1.85-1.78 (m, 1 H), 1.56-1.48 (m, 1 H), 1.30-1.20 (m, 1 H), 1.04-0.94 (m, 3 H), 0.92-0.83 (m, 1 H), 0.74-0.60 (m, 2 H), 0.49-0.40 (m, 1 H). MS: (ES) m/z calculado para C32H39F4N4O4 [MH] 619.3, encontrado 619.2.
Síntesis de ácido (2S,5R)-2-ciclopropil-5-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-metoxicarbonil-1-piperidil]tetrahidropiran-2-carboxílico
Etapa a: Se suspendió [(3S,4R)-4-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-3-il]-metanol (3.00 g, 14.3 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (10 ml) y se añadió anhídrido de Boc (3.23 g, 14.8 mmol, 1.03 equiv.). Esto se agitó durante 2 h, luego se concentró para dar el crudo, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa b: Al crudo de la etapa a (298 mg, 0.965 mmol, 1 equiv) se le añadió CH2Ch (2 ml) y periodinano de Dess-Martin (449 mg, 1.06 mmol, 1.1 equiv.). La reacción se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente. A continuación, esta mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos: EtOAc como eluyente) para dar ésterterc-butílico del ácido (3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-3-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (167 mg, 56 %).
Etapa c: A éster de terc-butílico del ácido (3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-3-hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (167 mg, 0.543 mmol, 1 equiv.) se añadió f-BuOH (3.5 ml) y 2-metil-2-buteno en THF (2 M, 2 ml, 4 mmol, 7 equiv). Este se enfrió en un baño de hielo y una mezcla de NaClO2 (80 %, 329 mg, 2.9 mmol, 5 equiv.) y NaH2PO4 (535 mg, 3.88 mmol, 7 equiv.) En H2O se añadió (1.8 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y luego se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O, se separó y se extrajo con EtOAc (3 x). La orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el crudo (176 mg).
Etapa d: Al crudo de la etapa anterior (4.17 g, 11 mmol, 1 equiv.) se le añadió MeOH (15 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió trimetilsilildiazometano en hexanos (2 M, 10 ml, 20 mmol, 1.8 equiv.) hasta que la solución permanece amarilla. A continuación, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos: EtOAc como eluyente) para dar ácido (3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico de 3-éster metílico de 1-tertbutil éster (3.69 g).
Etapa e: Al ácido (3S,4R)-4-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico 3-éster metílico de 1 -tert-butil éster se añadió (3.67 g, 10.9 mmol, 1 equiv.) CH2Ch (10 ml) y HCl en dioxano (4 M, 10 ml, 40 mmol, 3.7 equiv.). Esto se agitó durante 1.5 h, luego se concentró. El residuo se diluyó con CH2Ch y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La acuosa se extrajo con CH2Ch (2 x), luego la orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para dar éster metílico del ácido (3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3- carboxílico (2.55 g).
Etapa f: Al éster metílico de ácido (3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3-carboxílico de (2.55 g, 10.8 mmol, 1.1 equiv.) se añadió éster bencílico del ácido (2S)-2-ciclopropil-5-oxo-tetrahidro-piran-2- carboxílico (2.73 g, 9.95 mmol, 1 equiv.) en dicloroetano (30 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. NaBH (OAc)3 (3.28 g, 15.5 mmol, 1.5 equiv.) y luego la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CH2Ch y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La acuosa se extrajo con CH2Ch (2 x) y luego la orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos: EtOAc como eluyente) para dar el producto (3.74 g) como una mezcla cis/trans.
Etapa g: A la mezcla de la etapa f (3.74 g, 7.54 mmol) se le añadió MeOH (25 ml) seguido de Degussa tipo Pd/C húmedo al 10 % (304 mg). La reacción se agitó bajo H2 durante 3 h. Luego, la reacción se filtró a través de celita, enjuagando con MeOH y CH2Ch. Después, la solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2: MeOH como eluyente) para dar ácido (2S,5R)-2-ciclopropil-5-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-metoxicarbonil-1-piperidil]tetrahidropiran-2-carboxílico (1.318 g, 43 %) como isómero puro.
Ejemplo 6:
Síntesis de ácido (3S,4R)-1-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[8-fluoro-6-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazin-3-carbonil]tetrahidropiran-3-il]-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000041_0001
Etapa a: A una mezcla de ácido (2S,5R)-2-cidopropN-5-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenN)-3-metoxicarbonil-1-pipe ridil]tetrahidropiran-2-carboxílico (100 mg, 0.25 mmol), 2-(aminometil)-6-fluoro-4-(trifluorometil) fenol (80 mg, 0.38
mmol) y Se añadió N,N- diisopropiletilamina (390 mg, 3 mmol) en DMF (6 ml) HATU (150 mg, 0.39 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina. La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en tolueno (10 ml) y se trató con paraformaldehído (600 mg, 20 mmol) y p-TsOH (150 mg, 0.87 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de NaHCO3 saturado, solución salina y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración, in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (10 % a 30 % de EtOAc en hexano como eluyente) para dar metilo (3S,4R)-1-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[8-fluoro-6-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazin-3-carbonil]tetrahidropiran-3-il]-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-carboxilato (80 mg) como una espuma amarilla, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS: (ES) m/z calculado para C31H34F5N2O5 [MH] 609.2, encontrado 609.3.
Etapa b: El éster preparado anteriormente (80 mg, 0.13 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y agua (2 ml) y luego se trató con LiOH monohidrato (210 mg, 5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1 h, se diluyó con HCl 2 N y se extrajo con MeOH al 10 % en CH2Ch y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc como eluyente) y luego mediante HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con TFA al 0.1 % como eluyente) para dar 50 mg del compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.40-7.36 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.04 (td, J = 2.4, 9.1 Hz, 1 H), 6.20 (br, 1H), 5.75 (br, 1H), 4.98-4.88 (m, 1 H), 4.45-4.36 (m, 1 H), 3.77-3.40 (m, 4 H), 3.35 - 2.98 (m, 8 H), 2.65 (dt, J = 3.6, 13.7 Hz, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.65-0.46 (m, 3H). MS: (ES) m/z calculado para C30H32F5N2O5 [MH] 595.2, encontrado 595.3.
Síntesis de etilo 3-[(3R,4S)-3-metil-4-piperidil]benzoato
Figure imgf000042_0001
Etapa a: Se disolvió ácido 3-carbetoxifenilborónico (6.0 g, 31 mmol, 2.2 equiv.) en dioxano (50 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió K2CO3 (4.6 g, 33 mmol, 2.4 equiv.) seguido de H2O (5 ml). Se burbujeó N2 a través de la solución durante 2 min, luego (Rh (cod) Cl)2 (600 mg, 1.2 mmol, 0.08 equiv.) y se añadió (S)-BINAP (1.68 g, 2.56 mmol, 0.18 equiv.). Se burbujeó N2 a través de la solución durante 5 min más, luego se añadió lentamente éster tertbutílico del ácido 6-oxo-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (2.70 g, 14 mmol, 1 equiv.). Se burbujeó N2 a través de la solución durante 5 min más, luego se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se calentó a 45 °C durante 1 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, luego con solución salina y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5 % a 20 % de EtOAc en hexanos) para dar éster terc-butílico del ácido (S)-4-(3-etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-piperidin-1-carboxílico (3.5 g, 74 %).
Etapa b: Se añadió LiHMDS (1 M, 13.4 ml, 13.4 mmol, 1.3 equiv.) a THF (20 ml) y esta solución se enfrió a -60 °C. Éster terc-butílico de ácido (S)-4-(3-etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-piperidin-1-carboxílico, se añadió (3.5 g, 10 mmol, 1 equiv.) en THF durante 10 min mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -45 °C. La reacción se agitó durante 45 min en el baño a -78 °C y luego se añadió Mel (2 ml). La reacción se agitó en el baño durante 3 h, luego se inactivó agregando NH4OH y calentado a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (150 ml) y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5 % a 15 % de EtOAc en hexanos) para dar éster tert-butílico del ácido (3R,4S)-4-(3-Etoxicarbonil-fenil)-3-metil-2-oxo-piperidin-1-carboxílico (3.0 g, 83 %).
Etapa c: Se disolvió éster terc-butílico del ácido (3R,4S)-4-(3-Etoxicarbonil-fenil)-3-metil-2-oxo-piperidin-1-carboxílico (3.0 g, 8.3 mmol) en CH2Ch (20 ml) y se añadió HCl en dioxano (4 N, 20 ml, 80 mmol). Esta mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 h, luego se concentró para dar el producto, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa d: Se disolvió éster etílico del ácido 3 -((3R,4S) 3-metil-2-oxo-piperidin-4-il)-benzoico (8.3 mmol, 1 equiv.) en THF (35 ml) y se añadió lentamente BH3^ SME2 en THF (2 M, 12 ml, 24 mmol, 3 equiv.). Se dejó reposar la reacción en un refrigerador a 4 °C durante 3 días, luego se concentró la solución. El residuo se disolvió en EtOH (35 ml) y se añadió HCl concentrado (1.8 ml, 22 mmol). Esta solución se agitó a 60 °C durante 2 h y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5 % a 15 % de MeOH en CH2Ch) para dar etil 3-[(3R,4S)-3-metil-4-piperidil]benzoato (1.2 g, 59 %).
Ejemplo 7:
Síntesis de ácido 3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[8-fluoro-6-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazin-3-carbonil]tetrahidropiran-3-il]-3-metil-4-piperidil]benzoico
Figure imgf000043_0001
Etapa a: A una mezcla de ácido (2S,5R)-2-ciclopropil-5-[(3R,4S)-4-(3-etoxicarbonilfenil)-3-metil-1-piperidil]tetrahidropiran-2-carboxílico (85 mg, 0.21 mmol), 2-(aminometil)-6-fluoro-4-(trifluorometil) fenol (60 mg, 0.29 mmol), Se añadió amina de N,N- diisopropiletilamina (390 mg, 3 mmol) en DMF (6 ml) HATU (120 mg, 0.32 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución salina (25 ml). La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en tolueno (10 ml) y se trató con paraformaldehído (600 mg, 20 mmol) y p-TsOH (150 mg, 0.87 mmol) a 100 °C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml), solución salina (20 ml) y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 35 % en hexano como eluyente) para dar 3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[8-fluoro-6-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazin-3-carbonil]tetrahidropiran-3-il]-3-metil-4-piperidil]benzoato (15 mg) como una espuma amarilla y esto se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS: (ES) m/z calculado para C33H39F4N2O5 [MH] 619.3, encontrado 619.3.
Etapa b: El éster preparado anteriormente (15 mg, 0.024 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y agua (2 ml) y luego se trató con LiOH monohidrato (100 mg, 2.5 mmol) a 60 °C durante 3 h. La reacción se diluyó con HCl 2 N, se extrajo con MeOH al 10 % en CH2Ch y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc como eluyente) y seguido de HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con TFA al 0.1 % como eluyente) para dar 7 mg del compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.94-7.82 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 4H), 6.20 (br, 1H), 5.75 (br, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.70-3.38 (m, 4H), 3.35-3.02 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.32­ 1.92 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 2H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.65-0.46 (m, 3 H). MS: (ES) m/z calculado para C31H35F4N2O5 [MH] 591.2, encontrado 591.3.
Síntesis de 2-(aminometil)-6-cloro-4-(trifluorometil) fenol
Mi Raney
NaOrt&u NH,OH
Figure imgf000044_0001
¿oído
N -d cu nsu o d na m id a
trffM o o
etap a c
Figure imgf000044_0002
Etapa a: Una solución de 2-fluoro-5-(trifluorometil) benzonitrilo (50.0 g, 265 mmol, 1 equiv) en THF (1.0 l) se trató con NaOtBu (30.5 g, 317 mmol, 1.2 equiv.) Durante 10 min en hielo y luego a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con H2O (400 ml) y se extrajo con hexanos (2 x 300 ml). La orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo (61.7 g, 96 %) que solidificó al reposar. Esto se utilizó en la etapa b.
Etapa b: Se disolvió 2-tert -butoxi-5-trifluorometil-benzonitrilo (20.0 g, 82.3 mmol) en EtOH (100 ml). Se añadió NH4OH (10 ml), seguido de una suspensión de níquel Raney en agua (5 ml). La reacción se agitó bajo H2 (50 psi) durante la noche. La mezcla se filtró a través de celita y se concentró. El residuo se disolvió en hexanos y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo (19.8 g, 97 %).
Etapa c: Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a 2-tert-butoxi-5-trifluorometilbencilamina (2.5 g, 10 mmol, 1 equiv.) con agitación. Se añadió cuidadosamente ácido tríflico (10 ml) a la solución, seguido de la adición en porciones de N-clorosuccinamida (2.7 g, 20 mmol, 2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se vertió en H2O y neutralizado con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml), luego la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, filtrado y concentrado. El residuo marrón resultante se disolvió en un mínimo de MeOH y se formó un precipitado gris. El sólido se filtró y se lavó con una cantidad mínima de MeOH para dar el producto como un sólido gris (850 mg, 37 %).
Ejemplo 8:
Síntesis de ácido 3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-[8-cloro-6-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazina-3-carbonil]-6-ciclopropil-tetrahidropiran-3-il]-3-metil-4-piperidilo]benzoico
Figure imgf000044_0003
Etapa a: A una mezcla de ácido (2S,5R)-2-ciclopropil-5-[(3R,4S)-4-(3-etoxicarbonilfenil)-3-metil-1-piperidil]tetrahidropiran-2-carboxílico (80 mg, 0.19 mmol), 2-(aminometil)-6-fluoro-4-(trifluorometil) fenol (50 mg, 0.22 mmol), N, N-diisopropiletilamina (260 mg, 2 mmol) en DMF (6 ml) se añadió HATU (100 mg, 0.26 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina. La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en tolueno (10 ml) y se trató con paraformaldehído (600 mg, 20 mmol) y p-TsOH (150 mg, 0.87 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 acuoso saturado (15 ml), solución salina (15 ml) y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 35 % en hexano como eluyente) para dar 50 mg de 3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-[8-cloro-6-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazina-3-carbonil]-6-cidopropil-tetrahidropiran-3-il]-3-metil-4-piperidilo ]benzoato como una espuma amarilla que se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS: (ES) m/z calculado para C33H3gClF3N2O5 [MH] 635.2, encontrado 635.2.
Etapa b: El éster preparado anteriormente (50 mg, 0.079 mmol) en MeOH (5 ml) y agua (2 ml) se trató con LiOH monohidrato (210 mg, 5 mmol) a 60 °C durante 3 h. Esta mezcla se diluyó con HCl 2 N y se extrajo con MeOH al 10 % en CH2Cl2 y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con TFA al 0.1 % como eluyente) para dar 40 mg del compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.96-7.84 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.45 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 6.17 (br, 1H), 5.88 (br, 1H), 4.98-4.90 (m, 1 H), 4.45-4.35 (m, 1 H), 3.70-3.37 (m, 4 H), 3.35- 3.05 (m, 4 H), 2.85 (t, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.65 (td, J = 3.7, 13.9 Hz, 1 H), 2.54 (dt, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.16­ 1.92 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 2H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.65-0.46 (m, 3 H). MS: (ES) m/z calculado para C31H35C F3N2O5 [MH] 607.2, encontrado 607.4.
Ejemplo 9:
Síntesis de ácido 5-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metilcarbamoil]tetrahidropiran-3-il]-3-metil-4-piperidil]-2-fluorobenzoico
Figure imgf000045_0001
A una mezcla de ácido (2S,5R)-2-ciclopropil-5-[(3R,4S)-4-(4-fluoro-3-metoxicarbonilfenil)-3-metil-1-piperidil]tetrahidropiran-2-carboxílico (35 mg, 0.083 mmol), 3-fluoro-5-trfluorometilbencilamina (40 mg, 0.2 mmol), y Se añadió N, N- diisopropiletilamina (130 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) HATU (60 mg, 0.15 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con solución salina (25 ml). La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 75 % en hexano como eluyente) para dar 50 mg del éster intermedio. Este se disolvió en MeOH (5 ml) y agua (2 ml) y luego se trató con LiOH monohidrato (210 mg, 5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 3 h, se diluyó con HCl 2 N y se extrajo con MeOH al 10 % en CH2Ch y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con TFAal 0.1 % como eluyente) para dar 50 mg del compuesto del título como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88.87 (t,, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1 H), 7.53-7.32 (m, 3 H), 7.20 (dd, J = 8.5, 10.6 Hz, 1 H), 4.98-4.90 (m, 1 H), 4.66 (dd, J = 7.0, 15.6 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 5.4, 15.6 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.69-3.52 (m, 3H), 3.44-3.22 (m, 3H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.87 (t, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.70-2.60 (m, 1 H), 2.54 (dt, J = 3.9, 11.8 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.86 (m, 3H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.17-1.05 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.70-0.46 (m, 3 H). MS: (ES) m/z calculado para C30H34F5N2O4 [MH] 581.2, encontrado 581.4.
Síntesis de ácido 3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-cidopropil-6-[4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil] piperazina-1-
Figure imgf000046_0001
Etapa a: A una mezcla de 1-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil) benceno (1.0 g, 4.1 mmol), tert-butilo piperazina-1-carboxilato (1.0 g, 5.4 mmol) y CS2CO3 (2.4 g, 7.4 mmol) en p-Dioxano (10 ml) se añadió DavePhos (120 mg, 0.3 mmol). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno gaseoso y luego se calentó a 100 °C durante 13 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (2 a 25 % de acetato de etilo en hexano como eluyente) para dar 1.2 g del intermedio Boc-piperazina. Esto se disolvió en CH2Ch (5 ml) y se trató con HCl 4 N en dioxano (6 ml, 24 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se concentró el disolvente in vacuo para dar 1.2 g de sal diclorhidrato de 1 -(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil) piperazina como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa. MS: (ES) m/z calculado para C11H13F4N2 [MH] 249.1, encontrado 249.1.
Etapa b: A una mezcla de la sal de piperazina di-HCl preparada anteriormente (60 mg, 0.19 mmol), ácido (2S,5R)-2-ciclopropil-5-[(3R,4S)-4-(3-etoxicarbonilfenil)-3-metil-1-piperidil]tetrahidropiran-2-carboxílico (75 mg, 0.18 mmol), y N,N- diisopropiletilamina (130 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se añadió HATU (110 mg, 0.29 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina. La capa orgánica se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 75 % en hexano como eluyente) para dar 15 mg del éster intermedio. Este se disolvió en MeOH (5 ml) y agua (2 ml) y luego se trató con LiOH monohidrato (210 mg, 5 mmol) a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con HCl 2 N, se extrajo con MeOH al 10 % en CH2Ch y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna C18, acetonitrilo-H2O con TFA al 0.1 % como eluyente) para dar 12 mg del compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.97­ 7.85 (m, 2 H), 7.51-7.42 (m, 2 H), 7.08-6.94 (m, 2 H), 6.82 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 4.38-4.30 (m, 2 H), 4.30-4.14 (m, 4 H), 3.90-3.55 (m, 5 H), 3.48-3.05 (m, 4 H), 2.92-2.82 (m, 1 H), 2.66-2.49 (m, 2H), 2.27-1.98 (m, 4H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 1H), 0.95-0.82 (m, 1 H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.74-0.60 (m, 2 H), 0.50-0.42 (m, 1 H). MS: (ES) m/z calculado para C33H40F4N3O4 [MH] 618.3, encontrado 618.3.
Ejemplo 11:
Síntesis de (2S,5R)-2-ciclopropil-N-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil1-5-[4-hidroxi-4-(3-piridil)-1-piperidiltetrahidropiran-2-carboxamida
Figure imgf000046_0002
Etapa a: A una solución a -78 °C de 3-bromopiridina (1.58 g, 10 mmol) en 20 ml de THF se le añadió BuLi (1.6 M, 6.25 ml, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 20 min. Se añadió gota a gota una solución de 1-Boc-4-piperidona (1.99 g, 10 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso (10 ml) y se extrajo con éter (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución salina y se secó sobre MgSO4. Después de la concentración, el crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOA al 20 % en hexano) para dar un aceite incoloro (1.5 g, 50 %), que se disolvió en CH2Ch (30 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron 2.0 ml de TFA y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de concentrarla a presión reducida para dar un aceite pegajoso (2.1 g, 95 %), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa b: La sal de TFA de la amina (202 mg, 0.5 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (2 ml) a temperatura ambiente seguido de la adición de /P^NEt (130 mg, 1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una solución de la cetona (104 mg, 0.3 mmol) en 1,2-dicloroetano (1.0 ml) seguido de la adición de NaBH (OAc)3 (318 mg, 1.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de 5 ml de NaHCOaacuoso y se extrae con 30 ml de CH2Ch. La fase orgánica combinada se lavó con solución salina y se secó sobre MgSO4. Después de la concentración, el crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto deseado (12 mg). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 88.75 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 -6.84 (m, 2 H), 4.69 (dd, J =15.6, 7.1 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J =15.6, 5.6 Hz, 1 H), 3.91 (ddd, J =10.9, 4.4, 2.2 Hz, 1 H), 3.35 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 3.08 -2.68 (m, 4 H), 2.69 -2.56 (m, 1 H), 2.50 - 1.96 (m, 6 H), 1.98 - 1.88 (m, 1 H), 1.75-1.69 (m, 2 H)), 1.55 - 1.35 (m, 2H), 1.12 (tt, J = 8.5, 5.5 Hz, 1 H), 0.61 -0.35 (m, 4 H). Ms : (ES) m/z calculado para C27H32F4N3O3 [M 1] 522.2, encontrado 522.2
Ejemplo 12:
Síntesis de ácido 2-[3-[[[(2S,5R)-2-ciclopropil-5-[4-(4-fluorofenil)-1-piperidil]tetrahidropiran-2-carbonil] amino]metil]-5-(trifluorometil) fenoxi]acético
Figure imgf000047_0001
Etapa a: A una solución de 3-bromo-5-trifluorometilfenol (7.2 g, 30 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió Zn(CN)2 (3.51 g, 30 mmol) y Pd (PPh3)4 (3.5 g, 6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Se añadió EtOAc (250 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml) y solución salina (100 ml) antes de secarla sobre MgSO4 y concentrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOA al 20 % en hexano) para dar un aceite incoloro (3.36 g, 60 %).
Etapa b: A una solución de 3-cino-5-trifluorometilfenol (1.87 g, 10 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió 2-bromoacetato de etilo (2.5 g, 15 mmol), CS2CO3 (6.5 g, 20 mmol) y Nal (1.5 g, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante la noche antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (250 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml) y solución salina (100 ml) antes de secarla sobre MgSO4 y concentrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOA al 10 % en hexano) para dar un aceite incoloro (2.18 g, 80 %).
Etapa c: A una solución del cianuro (1.35 g, 5 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió una suspensión de níquel Raney (1 ml) y NH4OH (2 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente bajo 45 psi de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celita y se concentró a presión reducida para dar un aceite azul claro (1.1 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa d: A una solución de ácido (2S,5R)-2-ciclopropil-5-[4-(4-fluorofenil)-1-piperidil]tetrahidropiran-2- carboxílico intermedio (52 mg, 0.149 mmol) en DMF (2 ml) se añadió la amina de la etapa c (100 mg), trietilamina (0.5 ml) y HATU (190 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió EtOAc (20 ml) y la mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 5 ml) y solución salina (5 ml). La orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y concentrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 100 %) para dar el producto deseado (35 mg).
Etapa e: Se agitó una mezcla del éster (35 mg) en THF (1 ml) y LiOH acuoso 1 N (1 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió lentamente HCl acuoso 1 N para ajustar el pH de la mezcla a 7.0 y luego la mezcla se extrajo con 2:1 CHCh:/PrOH (20 ml). La orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando HPLC de fase inversa para dar el producto deseado (15 mg). 1H Rm N (400 MHz, CD3OD) 87.51 (brs, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 4.55, 4.44 (ABq, J = 15.4 Hz, 2 H), 3.94 (ddd, J = 11.2, 4.4, 2.2 Hz, 1 H), 3.39 (t, J =11.0 Hz, 1H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.58-2.41 (m, 3H), 2.39-2.24 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 4H) ), 1.52 (td, J = 13.5, 3.7 Hz, 1 H), 1.40-1.26 (m, 1 H), 1.10-1.02 (m, 1 H), 0.70-0.64 (m, 1 H), 0.57-0.49 (m, 1 H), 0.46-0.30 (m, 3H). MS: (ES) m/z calculado para C30H35F4N2O5 [MH] 579.2, encontrado 579.6.
Síntesis de ácido (2S,5R)-2-ciclopropil-5-[4-(4-fluoro-3-metoxicarbonil-fenil)-1-piperidil]tetrahidropiran-2-carboxílico
Figure imgf000048_0001
Etapa a: El clorhidrato de éster metílico del ácido 2-fluoro-5-piperidin-4-il-benzoico (5.0 g, 18 mmol, 1 equiv.) y diisopropiletilamina (3.2 ml, 18.2 mmol, 1 equiv.) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se agita a reflujo hasta homogeneidad. Se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente y se añadió (2S) éster bencílico del ácido -2-ciclopropil-5-oxotetrahidro-piran-2-carboxílico (5.0 g, 18.2 mmol, 1 equiv.) seguido de NaBH (OAc)3 (7.7 g, 36.4 mmol, 2 equiv.). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y luego se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el crudo.
Etapa b: Al crudo de la etapa a (18.2 mmol) se le añadió MeOH (100 ml) y Pd/C al 10 % (50 % húmedo, 7.7 g, 3.6 mmol, 0.2 equiv). Esto se agitó bajo un globo cargado de H2. Cuando se completó, la reacción se filtró a través de celita y la torta del filtro se enjuagó con MeOH: AcOH 1:1. Luego se concentró la solución. El residuo se diluyó con acetona. El precipitado blanco resultante se filtra para dar (2S,5R)-2-ciclopropil-5-[4-(4-fluoro-3-metoxicarbonil-fenil)-1 -piperidil]tetrahidropiran-2-carboxílico (1.1 g, 15 %) como el ácido puro c/s diastereoisómero.
Síntesis de 5-cloro-7-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Etapa a: A una solución a 0 °C de 2-cloro-4-trifluorometilbenzaldehído (1.8 g, 9 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió CH3NO2 (610 mg, 10 mmol). Se añadió gota a gota NaOH acuoso (10 M, 1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se interrumpió con HCl 1 N (10 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa. NaHCO3 y solución salina antes de secarlo sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para dar un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa b: El aceite obtenido de la etapa anterior se disolvió en CH2Ch (20 ml) y la solución se enfrió a 0 °C seguido de la adición de trietilamina (3.3 g, 30 mmol). Se añadió gota a gota MsCl (3.42 g, 30 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de diluirla con CH2Ch (200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 acuoso y solución salina antes de secarlo sobre MgSO4 y concentrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5 % en hexano) para dar 1.35 g del producto deseado en forma de un sólido amarillo.
Etapa c: A una solución a 0 °C del producto de la etapa anterior (625 mg, 2.5 mmol) en THF (20 ml) se le añadió gota a gota una solución de LiAlH4 en THF (1 M, 8 ml). La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante cinco horas. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó lentamente con agua seguido de filtración a través de un lecho de celita y se lavó con MTBE. El filtrado se secó y se concentró para dar un aceite incoloro, que se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa d: El aceite de la etapa c se disolvió en CH2Ch (20 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (630 mg, 3 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se diluyó con de CH2Ch (100 ml) y se lavó con NaHCO acuosos y solución salina antes de secarlo sobre MgSO4 y concentrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10 % en hexano) para dar 600 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco.
Etapa e: A una solución de amina protegida con TFA de la etapa anterior (1.0 g, 3.13 mmol) en una mezcla de H2SO4 (4 ml) y HOAc (8 ml) se añadió paraformaldehído (290 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas antes de diluirla con EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con agua y solución salina y se secó sobre MgSO4 seguido de concentración a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10 % en hexano) para dar 300 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco.
Etapa f: El sólido de la etapa e se disolvió en una mezcla de MeOH (6 ml) y agua (2 ml) seguido de la adición de K2CO3 (300 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió 200 ml de CHCh: /PrOH (2: 1) y la orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 seguido de concentración a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50 % en hexano) para dar 190 mg del producto deseado como un aceite incoloro.
Ejemplo 13:
Síntesis de ácido 5-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-[5-cloro-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1 H- isoquinolina-2-carbonil]-6-ciclopropil-tetrahidropiran-3-il]-3-metil-4-piperidil]-2-fluoro-benzoico
Figure imgf000049_0001
Etapa a: A una solución del intermedio ácido (52 mg, 0.149 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió la amina (100 mg), trietilamina (0.5 ml) y HATU (190 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió EtOAc (20 ml) y la mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado ( 2x 5 ml) y solución salina (5 ml). La orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y concentrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 100 %) para dar 25 mg del producto deseado.
Etapa b: El producto de la etapa a se trató con LiOH acuoso en THF como se describió previamente para dar el producto final (12 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.43-7.40 (m, 1 H), 7.34-7.26 (m, 1 H), 7.20-7.14 (m, 1 H), 7.04­ 6.96 (m, 2 H), 5.49-5.16 (m, 1 H )), 4.85-4.52 (m, 1 H), 4.25-3.96 (m, 2 H), 3.30-3.18 (m, 1 H), 3.12-2.85 (m, 4 H), 2.59 2.38 (m, 3 H)), 2.36-2.19 (m, 2 H), 2.09-1.97 (m, 1 H), 1.85-1.74 (m, 2 H), 1.73-1.58 (m, 2 H), 1.56-1.38 (m, 1 H), 1.34­ 1.27 (m, 1 H), 1.23-0.97 (m, 1 H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.76-0.20 (m, 4 H). MS: (ES) m/z calculado para C32H36F4CIN2O4 [MH] 623.2, encontrado 623.1.
Ejemplo 14:
Síntesis de ácido 3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-[5-cloro-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1 H- isoquinolina-2-carbonil]-6-ciclopropil-tetrahidropiran-3-il]-4-piperidil]benzoico
Figure imgf000050_0001
Etapa a: A una solución del intermedio ácido (52 mg, 0.149 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió la amina (100 mg), trietilamina (0.5 ml) y HATU (190 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió EtOAc (20 ml) y la mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado ( 2x 5 ml) y solución salina (5 ml). La orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y concentrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 100 %) para dar 25 mg del producto deseado.
Etapa b: El producto de la etapa a se trató con LiOH acuoso en THF como se describió previamente para dar el producto final (12 mg). 1H RMN 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 7.41-7.38 (m, 2 H), 7.34-7.26 (m, 1 H), 7.20-7.14 (m, 1 H), 7.04-6.96 (m, 2 H), 5.49-5.16 (m, 1 H)), 4.85-4.52 (m, 1 H), 4.25-3.96 (m, 2 H), 3.30-3.18 (m, 1 H), 3.12-2.85 (m, 4 H), 2.59-2.38 (m, 3 H)), 2.36-2.19 (m, 2 H), 2.09-1.97 (m, 1 H), 1.85-1.74 (m, 2 H), 1.73-1.58 (m, 2 H), 1.56-1.38 (m, 1 H)), 1.34-1.27 (m, 1 H), 1.23-0.97 (m, 1 H), 0.78 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.76-0.20 (m, 4 H). MS: (ES) m/z calculado para C32H37F3ClN2O4 [MH] 605.2, encontrado 605.1
Ejemplo 15:
Síntesis de A/-[[3,5-bis (trifluorometil)fenil]metil]-5-espiro [indeno-1,4'-piperidina]-1'-il-tetrahidropiran-2-carboxamida
Figure imgf000050_0002
Etapa a: Se disolvió 5-hidroxitetrahidropiran-2-carboxilato de etilo (2.0 g, 11.5 mmol) en CH2CI2 anhidro (80 ml) y se añadió periodinano de Dess-Martin (7.3 g, 17.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche, luego se
agregaron 10 % de solución de Na2S2O3 (50 ml) y NaHCO3 saturado (50 ml). La mezcla se agitó durante 15 min y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. El residuo se diluyó con Et2, se filtró el sólido blanco y se evaporó el filtrado para dar el producto crudo como un aceite amarillo (1.5 g, 76 %).
Etapa b: A una suspensión de clorhidrato de 4-espiroindeno-piperidina (554 mg, 2.5 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml), se le añadió trietilamina (0.35 ml, 2.5 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 15 min. Se añadió la cetona cruda de la etapa a (400 mg, 2.3 mmol) seguida de NaBH sólido (OAc)3 (0.97 g, 4.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche, luego se agregaron H2O (10 ml) y K2CO32 M (10 ml). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Ch ( 2 x 15 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Ch ^ 10 % MeOH en CH2Cl2) para dar el producto como una mezcla de diastereoisómeros (460 mg, 59 %). MS: (ES) m/z calculado para C21H28NO3 [MH] 342.2, encontrado 342.1.
Etapa c: A una suspensión de clorhidrato de 3,5-bis (trifluorometil)fenil)-metanamina (195.7 mg, 0.7 mmol) en tolueno anhidro (1 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.12 ml, 0.7 mmol) y la mezcla se se agita a rt durante 15 min. Se añadió AlMe32 M (0.7 ml, 1.4 mmol) gota a gota y después de 10 min, el éster de la etapa b (120 mg, 0.35 mmol) en tolueno anhidro (2 ml). La mezcla se agitó a rt durante la noche y luego se añadieron H2O (5 ml) y tartrato de potasio (500 mg). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con Et2O. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Cl2 ^ 1: 1 CH2Ch: EtOAc) y luego por HPLC C18 para dar el producto como una mezcla de diastereoisómeros (75 mg, 33 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 67.83-7.71 (m, 3 H), 7.41-7.27 (m, 4 H), 7.05 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.94-6.87 (m, 1 H), 6.74-6.66 (m, 1 H), 4.80-4.32 (m, 3 H), 4.21-3.92 (m, 1 H), 3.90- 3.60 (m, 2 H), 3.27-2.89 (m, 6 H), 2.86-2.63 (m, 1 H), 2.58-2.38 (m, 1 H), 2.24-1.94 (m, 2 H), 1.72- 1.47 (m, 2 H). MS: (ES) m/z calculado para C28H29F6N2O2 [MH] 539.2, encontrado 539.2.
Ejemplo 16:
Síntesis de (2S,5R)-5-[4-(4-fluorofenil)-1-piperidil]-2-isopropil-W-[[5-(tnfluorometil)-3-pindil]metil]tetrahidropiran-2-carboxamida y (2R, 5S)-5-[4-(4-fluorofenil)-1-piperidil]-2-isopropil-W-[[5-(tnfluorometil)-3-pindil]metil]tetrahidropiran-2-carboxamida
Figure imgf000051_0001
Etapa a: Se disolvió éster etílico del ácido 2-isopropil-3,4-dihidro-2H-piran-2-carboxílico (7.0 g, 35.0 mmol) en THF anhidro (100 ml) y se enfrió a -10 °C, luego BH31 M en THF (75 ml, 75.0 mmol) gota a gota. La reacción se mantuvo a 4 °C durante la noche, luego se enfrió a -10 °C y una solución de NaOAc (5.7 g, 70 mmol) en H2O se añadió lentamente (15 ml). Después de 10 min, 35 % H2O2 (10.2 ml, 105 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 h. La reacción se diluyó con solución salina (50 ml) y la capa orgánica se separó, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El residuo se diluyó con Et2O (150 ml), se filtró el sólido blanco y se evaporó el filtrado para dar un producto bruto en forma de aceite (7.5 g, 98 %).
Etapa b: La etapa de oxidación se llevó a cabo de forma análoga al ejemplo 15 para dar un aceite amarillo al 96 %.
Etapa c: La etapa de aminación reductora se llevó a cabo de forma análoga al ejemplo 15 para dar el producto como una mezcla de diastereoisómeros (52 %). MS: (ES) m/z calculado para C22H33FNO3 [MH] 378.2, encontrado 378.1.
Etapa d: El producto de la etapa c (4.6 g, 12.2 mmol) se disolvió en DMSO (25 ml) y se añadió KOfBu (3.4 g, 30.5 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 20 min, luego se enfrió y se diluyó con H2O (100 ml), AcOH (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El residuo se diluyó con Et2O (50 ml), sólido blanco del producto (diastereoisómero (rac)-cs) se filtró y se secó al vacío (600 mg, 14%). MS: (ES) m/z calculado para C20H29FNO3 [MH] 350.2, encontrado 350.1.
Etapa e: A la mezcla del ácido de la etapa d (40 mg, 0.115 mmol), HATU (87 mg, 0.23 mmol) en DMF anhidra (1 ml), se le añadió diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.575 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 15 min, luego se añadió diclorhidrato de 5-trifluorometil-piridin-3-il)-metilamina (29 mg, 0.116 mmol). La reacción se agitó a rt durante la noche y luego se diluyó con H2O (8 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice, hexanos: EtOAc 2: 8) para dar el producto como un diastereoisómero (rac)-cs (10 mg, 17 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88.85-8.76 (m, 2 H), 8.14 (brs, 1 H), 7.28-7.13 (m, 2 H), 7.06-6.90 (m, 2 H), 4.54, 4.49 (ABq, J = 15.1 Hz, 2 H), 3.97 (ddd, J = 11.3, 4.6, 2.4 Hz, 1 H), 3.35 (t, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.00-2.83 (m, 2 H), 2.57-2.21 (m, 5 H), 2.01-1.92 (m, 1 H), 1.88-1.58 (m, 5 H), 1.44 ( td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1 H), 1.36-1.23 (m, 1 H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3 H). MS: (ES) m/z calculado para C27H34F4N3O2 [MH] 508.3, encontrado 508.0.
Ejemplo 17:
Síntesis de (2S,5R)-2-ciclopropil-5-[4-(4-fluorofenil)-1-piperidil]-W-[[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]tetrahidropiran-2-carboxamida
Figure imgf000052_0001
Etapa a: A una solución de 4-(4-fluorofen¡l)p¡per¡d¡na (3.3 g, 13.9 mmol) y bencil (2S)-2-c¡cloprop¡l-5-oxotetrahidropiran-2-carboxilato (4.0 g, 14.6 mmol) en 1,2 anhidro -dicloroetano (100 ml), se añadió NaBH sólido (OAc)3 (5.9 g, 27.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche, luego se agregaron H2O (100 ml) y K2CO32 M (10 ml). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Ch (2x 50 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El residuo se volvió a disolver en MeOH (100 ml) y se añadió Pd/C al 10 % (50 % húmedo) (3 g, 1.4 mmol) bajo N2. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo atmósfera de H2 (globo) durante la noche, luego se filtró a través de celita y se evaporó. El residuo se diluyó con acetona (15 ml) y Et2O (15 ml). El producto como un sólido blanco se filtró, se lavó con Et2O (15 ml) y se secó al vacío (850 mg, 15 %). MS: (ES) m/z calculado para C20H27FNO3 [MH]348.2, encontrado 348.4.
Etapa b: La etapa de acoplamiento de amida se llevó a cabo de forma análoga al ejemplo 16 para dar un sólido amarillento, 52 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.51 (brs, 1 H), 7.40-7.30 (m, 2 H), 7.24-7.18 (m, 2 H), 7.02-6.95 (m, 2 H), 4.55, 4.44 (ABq, J =15.4 Hz, 2 H), 3.94 (ddd, J =11.2, 4.4, 2.2 Hz, 1 H), 3.39 (t, J =11.0 Hz, 1 H), 3.00-2.90 (m, 2 H), 2.58-2.41 (m, 3 H), 2.39-2.24 (m, 2 H), 2.00-1.92 (m, 1 H), 1.82- 1.60 (m, 4 H), 1.52 (td, J = 13.5, 3.7 Hz, 1 H), 1.40-1.26 (m, 1 H), 1.10-1.02 (m, 1 H), 0.70-0.64 (m, 1 H), 0.57-0.49 (m, 1 H), 0.46-0.30 (m, 2 H). MS: (ES) m/z calculado para C28H32F5N2O2 [Mh ] 523.2, encontrado 523.0.
Síntesis de [(2S,5R)-2-ciclopropil-5-[4-(4-fluorofenM)-1 -piperidM]tetrahidropiran2-il]-[5-fluoro-7-(trifluorometM)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il] metanona
Figure imgf000053_0001
Etapa a: El compuesto del título se obtuvo mediante un acoplamiento de amida análogo al ejemplo 16 (18 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.38 (br, 1 H), 7.34-7.26 (m, 1 H), 7.25-7.14 (m, 2 H), 7.04-6.91 (m, 2 H), 5.49 (brd, J =17.4 Hz, 0.5 H), 5.16 (ancho, J =17.3 Hz, 0.5 H), 4.85-4.52 (m, 1 H), 4.25-3.96 (m, 2 H), 3.30-3.18 (m, 1 H), 3.,12-2.85 (m, 4 H), 2.59- 2.38 (m, 3 H), 2.36-2.19 (m, 2 H), 2.09-1.97 (m, 1 H), 1.85-1.74 (m, 2 H), 1.73-1.58 (m, 2 H), 1.,56-1.38 (m, 2 H), 1.34-1.27 (m, 1 H), 1.23-0.97 (m, 1 H), 0.76-0.20 (m, 4 H). MS: (ES) m/z calculado para C30H34F5N2O2 [MH] 549.3, encontrado 549.0.
Ejemplo 19:
Síntesis de ácido 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[6-(trifluorometN)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazin-3-carbonil]tetrahidropiran-3-il]-2-metil-piperazin-1-il]-2 - fluorobenzoico
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0004
Figure imgf000053_0003
Etapa a: A una solución de í-butilo (3S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato (10.0 g, 50.0 mmol) y 5-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (11.6 g, 50 mmol) en 1,4-dioxano anhidro desgasificado (100 ml), CS2CO3 anhidro (24.4 g, 75.0 mmol), seguido de DavePhos (1.2 g, 3.0 mmol) y Pd2(dba)3 (2.3 g, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo N2, a 100 °C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró con celita y se evaporó. El residuo se volvió a disolver en EtOAc (200 ml), se lavó con AcOH 0.5 M (2 x 100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. Se disolvió í-butilo crudo (3S)-4-(4-fluoro-3-metoxicarbonil-fenil)-3-metil-piperazina-1-carboxilato en 1,4-dioxano (40 ml) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche y luego se evaporó. El residuo se diluyó con NaHCO3 saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto crudo (5 g, 40 %) se usó sin purificación adicional.
Etapa b: La etapa de aminación reductora y la síntesis de ácido se llevaron a cabo de forma análoga al ejemplo 17. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Ch ^ 9: 1 CH2Ch: MeOH) para dar un sólido amarillo (32 %). MS: (ES) m/z calculado para C22H30FN2O5 [MH] 421.2, encontrado 421.0.
Etapa c: A la mezcla del ácido de la etapa b (150 mg, 0.36 mmol) y HATU (205 mg, 0.54 mmol) en DMF anhidra (3 ml), se le añadió diisopropiletilamina (0.19 ml, 1.1 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 15 min, luego se añadió 2-í -butoxi-5-(trifluorometil)fenil] metanamina (99 mg, 0.4 mmol). La reacción se agitó a rt durante la noche y luego se diluyó con H2O (8 ml) y se extrajo con EtOAc ( 2 x 5 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2 ml) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitó a rt durante 1 h, luego se evaporó. El residuo se diluyó con NaHCO3 saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc ( 3 x 5 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto crudo (170 mg, 80 %) se usó sin purificación adicional.
Etapa d: La mezcla del fenol bruto de la etapa c (170 mg, 0.29 mmol), paraformaldehído (900 mg) y p-TsOH • H2O (300 mg) en tolueno (10 ml) se agitaron hasta reflujo (aparato Dean Stark) durante 3 h, y luego se evaporó. El residuo se diluyó con NaHCO3 saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc ( 3x5 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El éster bruto se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió una solución de NaOH 4 M (0.5 ml, 1: 1 de MeOH: H2O). La mezcla se agitó a rt durante 2 h, y luego se añadió AcOH (0.5 ml). La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC C18 para dar el producto (52 mg, 22 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.65 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.51-7.44 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.23-7.13 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.27-6.09 (m, 1 H), 5.73-5.57 (m, 1 H), 4.87-4.76 (m, 1 H), 4.48-4.33 (m, 1 H), 3.71- 3.34 (m, 4 H), 3.28-2.85 (m, 5 H), 2.64 (dt, J = 14.0, 3.7 Hz, 1 H), 2.37-2.24 (m, 1 H), 1.82-1.67 (m, 1 H), 1.58 (td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1 H), 1.35-1.14 (m, 2 H), 1.05-0.85 (m, 3 H), 0.72-0.36 (m, 4 H). MS: (ES) m/z calculado para C30H34F4N3O5 [MH] 592.2, encontrado 592.,0.
Ejemplo 20:
Síntesis de ácido 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[8-fluoro-6-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazin-3-carbonil]tetrahidropiran-3-il]-2-metil-piperazin-1- il]-2-fluoro-benzoico
Figure imgf000054_0001
Etapa a: A H2SO4 humeante al 20 % (100 ml) enfriado a 0 °C, se añadió 1,2-difluoro-4-(trifluorometil) benceno (52.0 g, 285.7 mmol), seguido de NIS sólido (70.7 g, 314.3 mmol). La mezcla espesa de color marrón oscuro se agitó a 0
°C durante 5 min, luego se calentó lentamente a rt y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con hexanos (2x 300 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución de Na2SO3al 10 % de NaHCO3 saturada y finalmente con solución salina. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo como un aceite claro (74 g, 84 %).
Etapa b: A 1,2-difluoro-3-yodo-5-(trifluorometil) benceno de la etapa a (60.0 g, 194.8 mmol) en DMF anhidro (200 ml) enfriado a 0 °C, se añadió KOfBu sólido (24.0 g, 214.3 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min luego diluido con H2O (1 l) y se extrajo con hexanos (3 x 300 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante filtración a través de un lecho corto de gel de sílice y se lavó con EtOAc al 10 % en hexanos para dar un aceite amarillo (63 g, 89 %).
Etapa c: 2-f-Butoxi-1-fluoro-3-yodo-5-(trifluorometil) benceno de la Etapa b (30.0 g, 82.9 mmol) se disolvió en DMF anhidra, desgasificada (200 ml), luego Zn (CN)2 (9.7 g, 82.9 mmol) seguido de Pd (PPh3)4 (4.7 g, 4.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo N2 a 100 °C durante la noche, luego se diluye con H2O (1 l) y se extrae con Et2O (2 x 300 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1 M (2 x 80 ml) y luego la capa acuosa se neutralizó con HCl 2 M y se extrajo usando Et2O (2 x 300 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo como un aceite amarillo (11 g, 65 %) que se usó sin purificación adicional.
Etapa d: Se disolvió 3-fluoro-2-hidroxi-5-(trifluorometil) benzonitrilo de la etapa c (11.0 g, 53.6 mmol) en EtOH (50 ml) y NH4OH al 28 %. (5 ml) y se añadió suspensión de níquel Raney 2800 en H2O (3 ml). La mezcla de reacción se agitó en un aparato Parr bajo H2 (50 psi) durante la noche y luego se filtró a través de celita y se evaporó. El producto crudo se lavó con Et2O para dar el producto como un sólido amarillo (4.6 g, 41 %). MS: (ES) m/z calculado para C8H8F4NO [MH]210.1, encontrado 210.2.
Etapa e: El compuesto del título se obtuvo de forma análoga a los ejemplos anteriores (27 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.69-7.60 (m, 1 H), 7.46-7.28 (m, 3 H), 7.18 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.40-6.14 (m, 1 H), 5.85-5.63 (m, 1 H), 5.11­ 4.92 (m, 1 H), 4.51-4.31 (m, 1 H), 3.71- 3.36 (m, 4 H), 3.28-2.74 (m, 6 H), 2.65 (dt, J = 13.4, 3.4 Hz, 1 H), 2.40-2.24 (m, 1 H), 1.83-1.67 (m, 1 H), 1.59 (td, J = 13.5, 3.8 Hz, 1 H), 1.32-1.11 (m, 1 H), 1.08-0.84 (m, 3 H), 0.77-0.27 (m, 4 H). MS: (ES) m/z calculado para C30H33F5N3O5 [MH] 610.2, encontrado 610.0.
Ejemplo 21:
Síntesis de ácido 5-[1-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[8-fluoro-6-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazin-3-carbonil]tetrahidropiran-3-il]-4-piperidil]-2-fluoro-benzoico
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Etapa a: El compuesto del título se obtuvo de forma análoga a los ejemplos anteriores (42 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.80 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.53-7.43 (m, 1 H), 7.44-7.34 (m, 2 H), 7.17 (dd, J = 10.6, 8.5 Hz, 1 H), 6.25 (brs, 1 H), 5.72 (brs, 1 H), 5.12-4.91 (m, 2 H), 4.51-4.21 (m, 1 H), 3.75-3.51 (m, 3 H), 3.46-3.35 (m, 1 H), 3.23-3.08 (m, 2 H), 2.99-2.86 (m, 1 H), 2.70-2.56 (m, 1 H), 2.33-2.20 (m, 1 H), 2.20-2.06 (m, 2 H), 1.95-1.67 (m, 3 H), 1.68-1.,53 (m, 1 H), 1.32-1.11 (m, 1 H), 0.79-0.22 (m, 4 H). MS: (ES) m/z calculado para C30H32F5N2O5 [MH] 595.2, encontrado 595.0.
Sínte sis de ácido 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-cidopropil-6-[4-fluoro-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carbonil]tetrahidropiran-3-il]-2-metil-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzoico
Figure imgf000056_0001
Etapa a: Se disolvió 2-bencil-7-(trifluorometil)-1,3-dihidroisoquinolin-4-ona (3.0 g, 8.8 mmol) en AcOH (40 ml) y Pd/C al 10 % (50 % húmedo) (1.9 g, 0.9 mmol) se añadió bajo N2. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo atmósfera H2 (globo) durante la noche, luego se filtró a través de celita y se evaporó. El residuo se lavó con CH3CN y Et2O para dar un sólido verdoso (2 g, 90 %). MS: (ES) m/z calculado para C10H11F3NO [MH] 218.1, encontrado 218.0.
Etapa b: La etapa de acoplamiento de amida se llevó a cabo de forma análoga a los ejemplos anteriores (53 %). MS: (ES) m/z calculado para C32H38F4N3O5 [MH] 620.3, encontrado 620.0.
Etapa c: Al alcohol crudo de la etapa b (111 mg, 0.18 mmol) en CH2Ch anhidro (5 ml) se enfrió a -78 °C, se añadió trifluoruro de (dietilamino) azufre (94 pl, 0.72 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió MeOH (1 ml) y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en MeOH (1 ml) y se añadió una solución de NaOH 4 M (1 ml, 1: 1 de MeOH: H2O). La mezcla se agitó a rt durante 1 h y luego se añadió AcOH (0.5 ml). La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC C18 para dar el producto (15 mg, 10 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.73-7.63 (m, 4H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H), 5.94-5.58 (m, 2H), 5.52-5.25 (m, 1H), 4.50- 4.22 (m, 1H), 3.80-3.36 (m, 3H), 3.26-2.80 (m, 7H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.86-1.46 (m, 2H )), 1.35-0.30 (m, 8 H). MS: (ES) m/z calculado para C31H35F5N3O4 [MH] 608.3, encontrado 608.0.
Síntesis de metil 2-fluoro-5-[[(3R)-pirrolidin-3-il] amino]benzoato
Figure imgf000056_0002
Etapa a: Al ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (6.38 g, 29.1 mmol, 1 equiv.) se le añadió cloruro de tionilo (10 ml, 290 mmol, 10 equiv.). La mezcla se agitó a 80 °C hasta que se completó y luego se concentró K2CO3 (10.87 g, 78.6 mmol, 2.7 equiv.), seguido de MeOH (30 ml). Esta solución se agitó a temperatura ambiente. La reacción se filtró y el sólido se enjuagó con CH2Ch. Luego, la orgánica se lavó con H2O, secado sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el producto (3.29 g, 14.1 mmol, 49 %).
Etapa b: Al éster metílico del ácido 5-bromo-2-fluoro-benzoico (652 mg, 2.80 mmol, 1 equiv.) se añadió CS2CO3 (2.34 g, 7.18 mmol, 2.5 equiv.) seguido de 2-diciclohexilfosfino-2'-(A/,W-dimetilamino) bifenilo (132 mg, 0.335 mmol, 0.12 equiv.), Dioxano (6 ml) y (R)-3-amino-pirrolidin-1-carboxílico éster terc-butílico del ácido (0.695 ml, 3.37 mmol, 1.2 equiv.). N2 se burbujeó a través de la mezcla durante 5 min, luego Pd2(dba)3 se añadió a la reacción y N2 se burbujeó de nuevo a través de la mezcla durante 5 min. Después, la reacción se calentó a 90 °C durante 2 días. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se diluyó con CH2Ch, lavado con H2O (3 x 20 ml) luego solución salina y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el crudo. Este se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para dar el producto (328 mg, 0.969 mmol, 35 %).
Etapa c: A (R)-3-(4-fluoro-3-metoxicarbonil-fenilamino)-pirrolidin-1-carboxílico tert-butilo se añadió éster (328 mg, 0.969 mmol) CH2Cl2 (1 ml) seguido de HCl 4 N en dioxano (1 ml, 4 mmol). Esto se agitó durante la noche y luego se concentró. El residuo se repartió entre NaHCO3 saturado y EtOAc. Las capas se separaron, luego la capa acuosa se extrajo con CHC^iPrOH (5 x) 2: 1. Esto luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar Éster metílico del ácido (R)-2-fluoro-5-(pirrolidin-3-ilamino)-benzoico (216 mg).
Ejemplo 23:
Síntesis de ácido 5-[[(3R)-1-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[6-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazin-3-carbonil]tetrahidropiran-3-il] pirrolidin-3-il] amino]-2-fluoro- benzoico
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1 4
AfijQ. MHCI
TEA. D M A 2 ) ParafurmaldEhisu i inii CHjCkil jj-TsQH tEluE-nn-, r e f lu H-.Q, V cQ H
Etapa c
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Etapa d
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Etapa e
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Etapa a: A la mezcla de ácido (2S)-2-ciclopropil-3,4-dihidropiran-2-carboxílico (6.5 g, 38.9 mmol) y HATU (16.3 g, 42.8 mmol) en DMF anhidro (80 ml), se añadió diisopropiletilamina (13.5 ml), 77.8 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 15 min. Entonces una solución del 2-t -butoxi-5-(trifluorometil)fenil] metanamina (10.5 g, 42.8 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se añadió y la reacción se agitó a rt durante 1 día. Esto se diluyó con H2O (600 ml) y se extrajo usando EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (4 x 50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos ^ 9: 1 hexanos: EtOAc) para dar un sólido blanco (10.4 g, 67 %).
Etapa b: El producto de la etapa a (10.0 g, 25.2 mmol) se disolvió en THF anhidro (100 ml) y se enfrió a -10 °C, luego BH31 M. en THF (25.2 ml, 25.2 mmol) gota a gota. La reacción se mantuvo a 4 °C durante la noche, luego se enfrió a -10 °C y una solución de NaOAc (4.1 g, 50.4 mmol) en H2O se añadió lentamente (15 ml). Después de 10 min, 35 % H2O2 (7.6 ml, 75.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 h. Este se diluyó con solución salina (50 ml) y la capa orgánica se separó, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El residuo se diluyó con Et2O (150 ml), se filtró un sólido blanco y el filtrado se evaporó para dar un producto bruto en forma de aceite (10.5 g, cuant.).
Etapa c: Al producto de la etapa b (10.4 g, 25.2 mmol) se le añadió trietilamina (5.3 ml, 37.8 mmol) y DMAP (0.3 g, 2.5 mmol) en CH2Ch anhidro (150 ml). Se añadió gota a gota anhídrido acético (3.6 ml, 37.8 mmol) a rt y la mezcla se agitó durante 1 día. La reacción se lavó con H2O (100 ml) luego una solución saturada de NaHCO3 (100 ml) y la capa orgánica se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos ^ 7: 3 hexanos: EtOAc) para dar un aceite espeso de color amarillo (8.0 g, 70 %).
Etapa d: El producto de la etapa c (8.0 g, 17.5 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (10 ml) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (30 ml); se agitó a rt durante 1 hora y luego se evaporó. El residuo se disolvió en tolueno (10 ml), luego paraformaldehído (20 g) y p-TsOH • H2O se añadieron (332 mg) y la reacción se agitó a reflujo (aparato Dean Stark) durante 2 h, y luego se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos ^ 7: 3 hexanos: EtOAc) para dar un aceite espeso de color amarillo (6.2 g, 86 %).
Etapa e: El producto de la etapa d (6.2 g, 15.0 mmol) se disolvió en MeOH (70 ml) y una solución de LiOH • H2O (3.1 g, 75 mmol) en H2O se añadió (35 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h, luego se neutralizó a pH = 7 con AcOH 2 M y se evaporó. El residuo se diluyó con solución salina (100 ml), se extrajo usando CH2Ch (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar un sólido blanco (5.3 g, 95 %).
Etapa f: La etapa de oxidación se llevó a cabo de forma análoga a los ejemplos anteriores para dar un aceite amarillo (cuantitativo).
Etapa g: Al producto de la etapa f (150 mg, 0.4 mmol) y metil 2-fluoro-5-[[(3R)-pirrolidin-3-il] amino]benzoato (98 mg, 0.4 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (5 ml), se añadió NaBH(OAc)3 (174 mg, 0.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche y luego se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (10 ml). La capa orgánica se separó, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El residuo se disolvió en MeOH (1 ml) y se añadió una solución de NaOH 4 M (1 ml, 1: 1 de MeOH: H2O). La mezcla se agitó a rt durante 1 h y luego se añadió AcOH (0.5 ml). La mezcla de reacción se purificó mediante Hp LC C18 para dar el producto (39 mg, 12 %). 1H RMN (400 m Hz , CD3OD) 8 7.57-7.40 (m, 2H), 7.14-6.95 (m, 3H), 6.86-6.77 (m, 1H), 6.27-6.07 (m, 1H), 5.69-5.54 (m, 1H), 4.38- 4.10 (m, 2H), 3.57-3.34 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 2 H )), 1.55 (td, J =13.3, 3.8 Hz, 2 H), 1.30-1.09 (m, 2 H), 0.72-0.36 (m, 5 H). MS: (ES) m/z calculado para C29H32F4N3O5 [MH] 578.2, encontrado 577.9.
Ejemplo 24:
Síntesis de ácido 3-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[6-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazin-3-carbonil]tetrahidropiran-3-il]-2-metil-piperazin-1-il]propanoico
Figure imgf000058_0001
Etapa a: El compuesto del título se obtuvo de forma análoga a los ejemplos anteriores, pero utilizando 3-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il] propanoato (7.5 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.56-7.43 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.22-6.06 (m, 1H), 5.80-5.61 (m, 1H), 4.16-3.98 (m, 1H), 3.60- 3.39 (m, 2H), 3.27-2.87 (m, 8H), 2.79-2.57 (m, 4H), 2.57-2.41 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 2 H )), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.22-1.06 (m, 1 H), 0.70-0.33 (m, 4 H). MS: (ES) metro/ z calculado para C26H35F3N3O5 [MH] 526.3, encontrado 526.0.
Ejemplo 25:
Síntesis de ácido 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[8-etoxi-6-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazin-3-carbonil]tetrahidropiran-3-il]-2-metil-piperazin-1- il]-2-fluoro-benzoico
Figure imgf000059_0001
Etapa a: A una solución de2-terf-butoxi-5-(trifluorometil)fenil] metanamina (4.0 g, 16.2 mmol) en TFA(20 ml), se añadió W-yodosuccinamida (4.4 g, 19.4 mmol) y la reacción se agitó a rt durante 30 min. Esto se evaporó, luego el residuo se disolvió en EtOAc (250 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (50 ml) luego 10 % Na2SO3 (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar un sólido amarillo (4.8 g, 93 %).
Etapa b: El paso b se llevó a cabo de forma análoga a los ejemplos anteriores para dar un sólido amarillo (90 %). MS: (ES) m/z calculado para C31H35F4EN3O5 [MH] 732.2, encontrado 732.2.
Etapa c: El producto de la etapa b (100 mg, 0.14 mmol), 1.10-fenantrolina (13 mg, 0.07 mmol), CuI (13 mg, 0.07 mmol) y Cs2CO3 (91 mg, 0.28 mmol) se colocaron en un vial de microondas y se diluyeron con EtOH anhidro (3 ml). La reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas a 110 °C durante 1 h, luego se añadió AcOH (1 ml) y la mezcla de reacción se purificó por HPLC C18 para dar el producto (12 mg, 10 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.78-7.59 (m, 1H), 7.45-7.27 (m, 1H), 7.25-7.03 (m, 3H), 6.32-6.15 (m, 1H), 5.69-5.51 (m, 1H), 4.83-4.72 (m, 1 H), 4.51-4.34 (m, 1 H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70-3.36 (m, 4H), 3.27-2.82 (m, 5H), 2.64 (dt, J = 13.7, 3.6 Hz, 1 H), 2.37-2.25 (m, 1 H), 1.83-1.66 (m, 1 H), 1.59 (td, J =13.4, 3.7 Hz, 1 H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.39-1.14 (m, 2 H), 1.07-0.85 (m, 3 H), 0.73-0.37 (m, 4 H). MS: (ES) m/z calculado para C32H38F4N3O6 [MH] 636.3, encontrado 636.0.
Síntesis de metilo 3-[(3R,4S)-3-metil-4-piperidil]benzoato
Figure imgf000060_0001
Etapa a: Se añadió EDCI (191.7 g, 1.0 mol) a una solución enfriada en baño de hielo de ácido 3-(tert-butoxicarbonilamino) propanoico (189.2 g, 1.0 mol), ácido de Meldrum (144.1 g, 1.0 mol) y DMAP (135.0 g, 1.1 mol) en DMF (400 ml). Se dejó agitar la reacción resultante a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con 200 ml de H2O. La mezcla resultante se añadió gota a gota a H2O (2.0 l) mientras se agita mecánicamente. El sólido resultante se filtró y se lavó minuciosamente con agua hasta pH ~ 7 para dar el producto (283 g, rendimiento del 90 %). 1H RMN (300 MHz, CDCh): 84.9 (sa, 1H), 3.55 (q, 2H), 3.45-3.25 (t, 3H), 1.75 (s, 6H), 1.4 (s, 9H).
Etapa b: Una solucion de tert-butil-3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il)-3-oxopropilcarbamato (100 g, 317.46 mmol) en tolueno (1500 ml) se calentó a 100 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para producir el producto bruto. La purificación mediante trituración con MTBE dio el producto (56 g, rendimiento del 83 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 84.1 (t, 2 H), 3.5 (s, 2 H), 2.6 (t, 2 H), 1.55 (s, 9 H).
Etapa c: tert-Se disolvió 2,4-dioxopiperidina-1-carboxilato de butilo (106.5 g, 500 mmol) en CH2Ch (1.0 l) y HOAc (60 ml). La solución resultante se enfrió a 0 °C, luego se añadió NaBH3CN (37.8 g, 600 mmol) en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió NH4 acuoso lentamente Oh para ajustar el pH a 9. La fase orgánica se separó y se lavó con solución salina (2 x 400 ml) luego se secó sobre MgSO4, filtrado y concentrado para dar el producto como un aceite pegajoso.
Etapa d: El producto de la etapa c se disolvió en CH2Ch (1.0 l) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió trietilamina (151.5 g, 1.5 mol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió gota a gota anhídrido acético (53.5 g, 525 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se añadió agua (400 ml) y la capa orgánica se separó y se lavó con KHSO al 5 %.4 solución (3 x 300 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y luego se concentró a presión reducida. El residuo se pasó a través de una almohadilla corta de SiO2 (500 g) y se lavó con 20 % de EtOA en hexanos. La orgánica combinada se concentró para dar el producto (69 g) como un aceite incoloro que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa e: Se añadieron dímero de cloro (1,5-ciclooctadien) rodio (I) (493 mg, 1 mmol) y (S)-BINAP (1.56 g, 2.5 mmol) a una mezcla de ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico (9.0 g, 50 mmol) en dioxano (65 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0 °C y H2O se añadió (10 ml), seguido de tert-butil ésterde ácido 6-oxo-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (9.3 g, 47.5 mmol) en dioxano (5 ml) y trietilamina (4.8 g, 47.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con heptano (65 ml), MTBE (17.5 ml) y H2O (50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con H2O (50 ml). La fase acuosa se combinó y se extrajo con MTBE/heptano (1: 2, 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución salina y se secaron sobre MgSO4. La concentración a presión reducida dio un sólido pálido que se lavó con EtOAc al 10 % en hexano (100 ml) para dar 10 g de un sólido blanco (Compuesto 5, 60 % de rendimiento, 99 % de ee). El se midió por HPLC usando una columna quiral (Regiscell 25 cm x 4.6 mm, esférica de 5 micrones) con 30 % /PrOH en hexanos como eluyente.
Etapa f: Se disolvió tert- butil éster del ácido 4-(3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-piperidin-1-carboxílico (40 g, 120 mmol) en THF anhidro (120 ml) y la solución se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota LiHMDS en THF (1 M, 122 ml, 122 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 3 horas antes de que se añadiera gota a gota MeI (33.84 g, 240 mmol) a la misma temperatura. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (100 ml) y la capa orgánica se separó y se lavó con solución salina y se secó. La concentración a presión reducida dio un sólido marrón que se recristalizó con EtOAc al 10 % en hexano (400 ml) para dar el producto (35 g, 84 %) como un sólido pálido.
Etapa g: Se añadió en porciones tert-butil éster del ácido 4-(3-metoxicarbonil-fenil)-3-metil-2-oxo-piperidin-1-carboxílico (10.4 g, 30 mmol) a HCl en dioxano (4 M, 20 ml, 80 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas antes de concentrarse a presión reducida para dar un sólido blanco.
Etapa h: El producto de la etapa g se disolvió en 30 ml de THF anhidro. La solución resultante se enfrió a -78 °C y una solución de BH3^ SMe2 en THF (2 M, 45 ml, 90 mmol) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas antes de enfriarse a -78 °C. Se añadió cuidadosamente MeOH (10 ml) para detener la reacción. Se añadió HCl concentrado (8 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante dos horas. El MeOH se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (20 ml). La mezcla acuosa resultante se extrajo con MTBE: heptano (1: 2, 50 ml). La capa acuosa separada se ajustó a pH 9 agregando solución acuosa de NH4OH seguida de extracción con /PrOH: CHCl3 (1: 2, 3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución salina y se secó sobre MgSO.4 antes de que se concentrara a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 10 % en CH2Ch, más NH4OH al 1 %) para dar el producto deseado como un aceite incoloro.
Síntesis de 2-(aminometil)-4,6-bis (trifluorometil) fenol
Figure imgf000061_0001
Etapa a: Una mezcla de H2O (30 ml) y H2SO4 (30 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió 2-cloro-3,5-bistrifluorometil anilina (5.00 g, 19.0 mmol, 1 equiv.) en MeCN (30 ml) durante 5 min. Esto se agitó durante 10 min y luego NaNO2 (2.36 g, 34.2 mmol, 1.8 equiv.) en H2O (17 ml) se añadió gota a gota durante 5 min, durante los cuales la temperatura interna alcanzó los 10 °C. Esto se agitó durante 10 min, luego se vertió en una solución enfriada con hielo de KI (11.0 g, 66.5 mmol, 3.5 equiv.) En H2O (30 ml). Esto se agitó durante 2 h y luego se diluyó con CHCh (60 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con CHCl3. La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x) luego Na2S2O3 acuoso saturado. Luego, la orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el producto (6.58 g, 93 %) como un aceite de color marrón claro.
Etapa b: Se disolvió 2-cloro-1-yodo-3,5-bis-trifluorometil-benceno (11.8 g, 31.5 mmol, 1 equiv.) en W-metilpirrolidona (32 ml) y CuCN (3.4 g, 38.2 mmol, 1.2 equiv.). La reacción se calentó a 120 °C durante 6 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se diluyó con H2O (100 ml) y heptano (100 ml). A continuación, se filtró a través de celita y se separaron las capas. La capa orgánica se filtró a través de gel de sílice (10 g) usando heptano (50 ml) para eluir. Después, la solución se concentró para dar el producto (6.6 g, 76 %).
Etapa c: Se disolvió 2-cloro-3,5-bis-trifluorometil-benzonitrilo (57.1 g, 209 mmol, 1 equiv.) en THF (417 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió NaOtBu en porciones (24.0 g, 250 mmol, 1.2 equiv.) durante 10 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 8 °C. Después de 30 min, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 3 h. Se añadió HCl acuoso (4 N, 627 ml, 2.51 mol, 12 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. La solución se concentró y luego se añadió heptano (400 ml). Las capas se separaron y la orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El aceite resultante se diluyó con heptano hasta un peso total de 160 g, luego se enfrió a -20 °C. Este se filtró y el sólido se lavó con heptano frío (60 ml) para dar el producto (23.6 g, 44 %).
Etapa d: Se disolvió 2-hidroxi-3,5-bis-trifluorometil-benzonitrilo (2.79 g, 10.9 mmol) en EtOH (50 ml) y NH4OH (5 ml). Se añadió suspensión de níquel Raney en agua (2.00 ml) y la reacción se agitó bajo H2 (40 psi) durante 3 días. Se filtró la reacción, se lavó la torta del filtro con MeOH y luego se concentró la solución combinada. El residuo resultante se recogió en MeOH y se añadió HCl en Et2O (2 M, 6 ml, 12 mmol). La mezcla se concentró y luego se recogió en EtOAc. Esto se lavó con NH4OH luego se concentró. El sólido resultante se trituró con Et2O para dar 2-aminometil-4,6-bis-trifluorometilfenol (1.55 g, 55 %).
Ejemplo 26:
Síntesis de ácido 3-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-[6,8-bis (trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazina-3-carbonil]-6-ciclopropiltetrahidropiran-3-il]-3-metil-4-piperidil]benzoico
Figure imgf000062_0001
Etapa a: A una mezcla de 3-[(3R,4S)-3-metil-4-piperidil]benzoato (4.5 g, 19.3 mmol), bencilo (2S)-2-ciclopropil-5-oxotetrahidropiran-2-carboxilato (5.8 mmol, 21.2 mmol) y se añadió trietilamina (5.4 ml) en 1,2-dicloroetano anhidro (100 ml), Na(OAc)3BH (8.2 g, 38.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche y luego se diluyó con H2O (100 ml) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con CH2Ch (50 ml), y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El residuo se disolvió en MeOH (100 ml) y se añadió Pd/C al 10 % (50 % húmedo) (2.1 g, 1.0 mmol) bajo N2. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en un aparato agitador Parr a 55 psi H2 durante la noche, luego se filtró a través de celita y se evaporó. El residuo se diluyó con acetona (45 ml) y el producto se filtró, se lavó con acetona (5 ml) y Et2O (15 ml) y se secó al vacío (2.4 g, 31 %).
Etapa b: A la mezcla del ácido de la etapa a (2.2 g, 5.5 mmol), HATU (2.2 g, 5.8 mmol) en DMF anhidro (30 ml), se le añadió diisopropiletilamina (1.9 ml, 11.0 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 15 min, luego se añadió 2-(aminometil)-4,6-bis (trifluorometil) fenol (1.5 g, 5.8 mmol) en DMF anhidra (10 ml). La reacción se agitó a rt durante la noche y luego se diluyó con H2O (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución salina (4 x 50 ml) y luego se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El residuo se disolvió en tolueno (300 ml) y paraformaldehído (20 g), Se añadieron p-TsOH • H2O (2.1 g, 11 mmol) y MsOH (0.7 ml, 11 mmol). La reacción se agitó a reflujo (aparato Dean Stark) durante 5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCO3 saturado (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2x 100 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El éster bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos ^ 1 : 1 hexanos: EtOAc) para dar un sólido blanco (2.5 g, 70 %). MS: (ES) m/z calculado para C33H37F6N2O5 [MH] 655.3, encontrado 655.5.
Etapa c: El producto de la etapa b (2.5 g, 3.8 mmol) se diluyó con NaOH 1 M (40 ml, 95: 5; MeOH: H2O) y se agitó a 40 °C durante 5 h. Se añadió AcOH (2.3 ml, 40 mmol) y se evaporó la mezcla. El residuo se diluyó con H2O (200 ml) y se extrae con CH2Ch (2 x 100 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, filtrado y HCl 2 M en Et2O se añadió (5.7 ml, 11.4 mmol). La mezcla se evaporó y el residuo se lavó con Et2O (50 ml) para dar un sólido amarillento que era el producto como la sal de HCl (2.15 g, 83 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.97-7.83 (m, 3 H), 7.81-7.73 (m, 1 H), 7.51-7.41 (m, 2 H), 6.21-5.89 (m, 2 H), 5.19-4.92 (m, 2 H), 4.45- 4.32 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 3H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 2.85 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.23 2.08 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H) ), 1.89-1.70 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.72-0.28 (m, 4 H). MS: (ES) m/z calculado para C32H35F6N2O5 [MH] 641.2, encontrado 641.5.
Ejemplo 27:
Síntesis de ácido 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-[[3-doro-5-(trifluorometil)fenil]metilcarbamoil]-6-cidopropil-tetrahidropiran-3-il]-2-metil-piperazin-1 -il]-2-fluorobenzoico
Figure imgf000063_0001
Etapa a: En un vial de 20 ml, se añadió ácido (2S,5R)-2-ciclopropil-5-[(3S)-4-(4-fluoro-3-metoxicarbonil-fenil)-3-metilpiperazin-1-il]tetrahidropiran-2-carboxílico (39.7 mg, 0.094 mmol) seguido de HATU (38.2 mg, 0.100 mmol) y DMF (0.5 ml) a temperatura ambiente. Después de la adición de /P^NEt (25 pL, 0.144 mmol), la reacción se agitó durante 1 minuto antes de añadir 3-cloro-5-trifluorometilbencilamina (18 pL, 0.116 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Después de secar con sulfato de sodio anhidro, la mezcla de reacción bruta se concentró a presión reducida. El producto se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 15 % al 33 % en hexanos. Metilo 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-[[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metilcarbamoil]-6-ciclopropil-tetrahidropiran-3-il]-2-metil-piperazin-1-il]-2-fluorobenzoato se obtuvo un rendimiento del 59 % (34.2 mg).
Etapa b: Metilo 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-[[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metilcarbamoil]-6-ciclopropil-tetrahidropiran-3-il]-2-metil-piperazin-1-il]-2-fluorobenzoato (34.2 mg, 0.0559 mmol) en THF (0.25 ml) a temperatura ambiente. Se añadió una solución de hidróxido de litio 1.5 N (60 pl, 0.090 mmol) seguido de metanol (60 pl). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El producto bruto se purificó usando HPLC de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo en agua con ácido trifluorometilacético al 0.01 % (20 % - 95 %). Tras la eliminación del disolvente, ácido 5-[(2S)-4-[(3R,6S)-6-[[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metilcarbamoil]-6-ciclopropil-tetrahidropiran-3-il]-2-metil-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzoico como una sal bis TFA (39.0 mg, rendimiento del 84 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-D4) 68.85 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.71 (br, 1H), 7.63 (día, J =16 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.40 (br, 1H), 7.22-7.17 (m, 1 H), 4.84-4.90 (m, 1 H), 4.70 (dd, J =15.5, 7.1 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J =15.6, 5.3 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 11.,3 Hz, 1 H), 3.62 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.00 - 3.62 (m, 8 H), 2.74 - 2.58 (m, 1 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 1.79 - 1.52 (m, 2 H), 1.22 - 1.06 (m, 1 H) ), 0.99 (ancho, 3H), 0.71 (dt, J = 9.5, 4.6 Hz, 1 H), 0.55 (dt, J = 9.8, 5.4 Hz, 1 H), 0.47 (ddq, J = 13.9, 9.0, 4.4 Hz, 1 H). MS: (ES) m/z calculado para C29H33C F4N3O4 [MH] 598.2, encontrado 598.1
Síntesis de ácido (3S,4R)-1-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[8-etoxi-6-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazin-3-carbonil]tetrahidropiran-3-il]-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
Etapa a: Se cargó un vial de 20 ml con ácido (2S,5R)-2-ciclopropil-5-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-3-metoxicarbonil-1-piperidil]tetrahidropiran-2-carboxílico (360 mg, 0.887 mmol), HATU (356 mg, 0.936 mmol) y DMF (3.5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió /P^NEt (234 pl, 1.34 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se eliminó parte de la mezcla de reacción (1.56 ml) para usar en una reacción diferente. A la mezcla de reacción restante se le añadió 2-hidroxi-3-yodo-5-trifluorometilbencilamina (188 mg, 0.593 mmol) y la reacción se agitó durante 5 horas. Se añadió más 2-hidroxi-3-yodo-5-trifluorometilbencilamina (34.1 mg, 0.108 mmol) para completar la reacción. Cuando se consumió todo el material de partida, la reacción se diluyó con agua (10 ml) y acetato de etilo (25 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro seguido de la eliminación del disolvente a presión reducida. El producto bruto obtenido se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa b: Producto crudo de la etapa a (~ 0.5 mmol) se disolvió en tolueno (5 ml). Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (195 mg, 1.03 mmol) seguido de paraformaldehído (-170 mg, 5.71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C. El paraformaldehído sublimado se raspó de la pared y se introdujo en la mezcla de reacción, al mismo tiempo se añadió más paraformaldehído (una cucharada cada 10 a 20 minutos). Este proceso continuó mientras se calentaba a 100 °C hasta que la conversión de la reacción alcanzó más del 60 % (aproximadamente 5 horas). La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml). La capa orgánica se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el producto se purificó usando cromatografía en gel de sílice. El compuesto se eluyó usando un gradiente de acetato de etilo del 17 % al 50 % en hexanos. El producto se obtuvo con un rendimiento del 69 % (247 mg).
Etapa c: El producto de la etapa anterior (97.5 mg, 0.136 mmol) se añadió a un recipiente de microondas seguido de carbonato de cesio (89.5 mg, 0.275 mmol), 1,10-fenantrolina (12.0 mg, 0.0666 mmol), yoduro de cobre (I) (12.9 mg, 0.0677 mmol) y etanol (1 ml). La mezcla de reacción se irradió en microondas durante 45 minutos a 100 °C. Se añadió agua (0.1 ml) y se irradió adicionalmente durante 10 minutos a 100 °C. Después de la adición de NaOH 1 N (0.1 ml), la reacción se diluyó con diclorometano seguido de filtración del material insoluble. El filtrado se concentró y se purificó usando TLC preparativa usando metanol al 17 % en acetato de etilo como eluyente. El producto obtenido se purificó adicionalmente usando HPLC de fase inversa para producir ácido (3S,4R)-1-[(3R,6S)-6-ciclopropil-6-[8-etoxi-6-(trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazin-3-carbonil]tetrahidropiran-3-il]-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-carboxílico (13.0 mg, rendimiento del 16 %) como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, m e ta n o ^ ) 87.23 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 7.15 (m, 4H), 6.24-6.21 (m, 1H), 5.63-5.59 (m, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 1 H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73 -3.78 (m, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.46 - 3.49 (m, 1H), 3.12 - 3.37 (m, 3H) ), 3.04 - 3.10 (m, 1H), 2.92 -2.99 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.90 - 1.97 (m, 1 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 1.42 (t, J =7.0 Hz, 3 H), 1.20 - 1.26 (m, 1 H), 0.59- 0.70 (m, 3 H), 0.44-0.49 (m, 1 H). MS: (ES) m/z calculado para C32H37F4N2O6 [MH] 621.3, encontrado 621.4.
Síntesis de ácido 5-[(3R,4S)-1-[(3R,6S)-6-[6,8-bis (trifluorometil)-2,4-dihidro-1,3-benzoxazin-3-carbonil]-6-ciclopropiltetrahidropiran-3-il-3-metil-4- i eridil-2-fluorobenzoico
Figure imgf000065_0001
Etapa a: A una mezcla del ácido (2.2 g, 5.5 mmol) y HATU (2.2 g, 5.8 mmol) en DMF anhidra (30 ml), se añadió dMsopropiletilamina (1.9 ml, 11.0 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 15 min, luego se añadió 2-(aminometil)-4,6-bis (trifluorometil) fenol (1.5 g, 5.8 mmol) en DMF anhidra (10 ml). La reacción se agitó a rt durante la noche y luego se diluyó con H2O (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución salina (4 x 50 ml) y luego se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El residuo se disolvió en tolueno (300 ml) y paraformaldehído (20 g), se añadieron p-TsOH x H2O (2.1 g, 11 mmol) y MsOH (0.7 ml, 11 mmol). La reacción se agitó a reflujo (aparato Dean Stark) durante 5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCO3 saturado (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. El éster bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos ^ 1: 1hexanos: EtOAc) para dar un sólido blanco (2.5 g, 70 %).
Etapa b: El producto de la Etapa a (2.5 g, 3.8 mmol) se diluyó con NaOH 1 N (40 ml, 95: 5; MeOH: H2O) y se agitó a 40 °C durante 5 h. Se añadió AcOH (2.3 ml, 40 mmol) y se evaporó la mezcla. El residuo se diluyó con H2O (200 ml) y se extrae con CH2Ch (2 x 100 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, filtrado y se añadió HCl 2 M en Et2O (5.7 ml, 11.4 mmol). La mezcla se evaporó y el residuo se lavó con Et2O (50 ml) para dar la sa1HCl del producto como un sólido amarillento (2.15 g, 83 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 87.97-7.83 (m, 2 H), 7.79-7.70 (m, 1 H), 7.51-7.41 (m, 2 H), 6.21-5.81 (m, 2 H), 5.19-4.92 (m, 2 H), 4.45- 4.32 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 3H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 2.85 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H) ), 1.89-1.70 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.24-1.13 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.72­ 0.28 (m, 4 H). MS: (ES) m/z calculado para C32H34F7N2O5 [MH] 659.2, encontrado 658.,7
Ejemplos biológicos
Ensayos in vitro
Reactivos
Las células THP-1 se obtuvieron de la American Type Culture Collection (Manassas, VA) y se cultivaron en medio de cultivo de tejidos RPMI complementado con suero fetal bovino al 10 % (FCS) en un 5 % de CO2 humidificado. incubadora a 37 °C. Las proteínas de quimiocinas humanas recombinantes MCP-1 se obtuvieron de R&D Systems (Minneapolis, MN). La proteína MCP-1 marcada con 125I se obtuvo de Amersham (Piscataway, NJ). Las microcámaras de quimiotaxis ChemoTX® se adquirieron de Neuro Probe (Gaithersburg, MD). Los kits de proliferación de células CyQUANT® se adquirieron de Molecular Probes (Eugene, Oregon). El tinte indicador de calcio Fluo-4 AM se adquirió de Molecular Devices (Mountain View, CA).
Ensayo de unión a ligando
El ensayo de unión de ligando puede usarse para determinar la capacidad de los antagonistas potenciales de CCR2 para bloquear la interacción entre CCR2 y su ligando MCP-1. Las células de THP-1 que expresan CCR2 se centrifugan y se resuspenden en tampón de ensayo (HEPES 20 mM, pH 7.1, NaCl 140 mM, CaCh 1 mM, MgCh 5 mM y con albúmina de suero bovino al 0.2 %) a una concentración de 2.2 x 105 células/ml. Los ensayos de unión se configuran como sigue. Primero, se agregaron 0.09 ml de células (1 x 105 células THP-1/pocillo) a las placas de ensayo que contenían los compuestos, dando una concentración final de -2-10 uM de cada compuesto para cribado (o parte de una respuesta a la dosis para determinaciones CI50 del compuesto). Luego, se agregan 0.09 ml de MCP-1 marcado con 125I (obtenido de Amersham; Piscataway, NJ) diluido en tampón de ensayo a una concentración final de -50 pM, produciendo -30.000 cpm por pocillo, se sellan las placas y se incuban durante aproximadamente 3 horas a 4 °C en una plataforma agitadora. Las reacciones se aspiran sobre filtros de vidrio GF/B empapados previamente en una solución de polietilenimina (PEI) al 0.3 %, en un recolector de células de vacío (Packard Instruments; Meriden, CT). Se añade líquido de centelleo (50 uL; Microscint 20, Packard Instruments) a cada pocillo, se sellan las placas y se mide la radiactividad en un contador de centelleo Top Count (Packard Instruments). Los pocillos de control que contienen diluyente solo (para recuentos totales) o MCP-1 en exceso (1 ug/ml, para unión no específica) se utilizan para calcular el porcentaje de inhibición total para el compuesto. El programa informático Prism de GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) se utiliza para calcular los valores de CI50. Los valores de CI50 son aquellas concentraciones requeridas para reducir la unión de la MCP-1 marcada al receptor en un 50 %.
Ensayo de flujo de calcio
El ensayo de flujo de calcio mide un aumento en el calcio intracelular después de la activación del receptor inducida por ligando y puede emplearse como un ensayo secundario después del cribado primario. Tal ensayo puede llevarse a cabo, por ejemplo, en una máquina FLIPR (Molecular Devices, Mountain View, CA). Para comenzar un ensayo, las células que expresan quimiocinas (como las células THP-1 para el ensayo CCR2) se recolectan mediante centrifugación de la suspensión celular y se resuspenden a 1.5 x 106 células/ml en HBSS (con suero de ternero fetal al 1 %). A continuación, las células se marcan con un colorante indicador de calcio Fluo-4 AM durante 45 minutos a 37 °C con agitación suave. Después de la incubación, las células se sedimentan, se lavan una vez con HBSS y se resuspenden en el mismo tampón a una densidad de 1.6 x 106 células/ml. Se mezclan cien microlitros de células marcadas con 10 uL de compuesto de prueba a las concentraciones apropiadas en una placa de ensayo. Se añade proteína de quimiocina (MCP-1 a una concentración final de 0.1 nM para el ensayo CCR2) para activar el receptor. El grado de inhibición se determina comparando las señales de calcio entre las células tratadas con compuesto y las no tratadas. Los cálculos de CI50 se realizan además mediante análisis de regresión de cuadrados no lineales usando Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).
Ensayo de migración convencional
Se utilizó un ensayo de migración convencional para determinar la eficacia de los antagonistas de los receptores potenciales para bloquear la migración mediada por quimiocinas (como CCR2). Este ensayo se realizó de forma rutinaria utilizando el sistema de microcámaras ChemoTX® con una membrana de policarbonato con un tamaño de poro de 5 pm. Para comenzar tal ensayo, se recolectaron células que expresan quimiocinas (tales como células THP-1 para el ensayo CCR2) mediante centrifugación de suspensión celular a 1000 RPM en una centrífuga GS-6R Beckman. El sedimento celular se resuspendió en tampón de quimiotaxis (HBSS con BSA al 0.1 %) a 10 x 106 células/mL para el ensayo CCR2. Los compuestos de prueba a las concentraciones deseadas se prepararon a partir de soluciones madre 10 mM mediante diluciones en serie en tampón de quimiotaxis. Se mezcló un volumen igual de células y compuestos y se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente, se transfirieron 20 pl de la mezcla a la membrana porosa de una microcámara de migración, con 29 pl de ligando de quimiocina (proteína de quimiocina MCP-1 0.1 nM para el ensayo CCR2) colocados en la cámara inferior. Después de una incubación a 37 °C (90 minutos para CCR2), durante la cual las células migraron contra el gradiente de quimiocinas, el ensayo se terminó retirando las gotas celulares de la parte superior del filtro. Para cuantificar las células que migraron a través de la membrana, se agregaron 5 pL de solución 7X CyQUANT® a cada pocillo de la cámara inferior y se midió la señal de fluorescencia en un lector de placas de fluorescencia Spectrafluor Plus (TECAN, Durham, NC). El grado de inhibición se determinó comparando las señales de migración entre las células tratadas con compuesto y las no tratadas. El cálculo CI50 se realizó adicionalmente mediante análisis de regresión de cuadrados no lineales usando Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).
Eficacia in vivo
Evaluación de compuestos en un modelo de rata de artritis inducida por colágeno
Se puede realizar un estudio de 17 días de artritis inducida por colágeno de tipo II para evaluar los efectos de los compuestos de la invención sobre la hinchazón clínica del tobillo inducida por artritis. La artritis inducida por colágeno de rata es un modelo experimental de poliartritis que se ha utilizado ampliamente para las pruebas preclínicas de numerosos agentes antiartríticos (verTrentham et al., J. Exp. Con. 146 (3): 857-868 (1977), Bendele et al., Toxicologic Pathol. 27: 134-142 (1999) Bendele et al., Artritis de Rheum. 42: 498-506 (1999)). Las características distintivas de este modelo son el inicio y la progresión fiables de una inflamación poliarticular robusta y fácilmente medible, una destrucción marcada del cartílago en asociación con la formación de pannus y una reabsorción ósea de leve a moderada y una proliferación ósea perióstica. Se anestesian ratas Lewis hembra (aproximadamente 0.2 kilogs) con isoflurano y se les inyecta adyuvante incompleto de Freund que contiene 2 mg/ml de colágeno bovino tipo II en la base de la cola y dos sitios en la espalda los días 0 y 6 de este estudio de 17 días. El compuesto se dosifica diariamente mediante inyección subcutánea desde el día 9 al día 17 a una dosis de, por ejemplo, 100 mg/kg y un volumen de 1 ml/kg en un vehículo apropiado. Diariamente se toman medidas del calibre del diámetro de la articulación del tobillo y la reducción de la hinchazón de la articulación se toma como medida de eficacia.
Evaluación de compuestos en modelos animales de colitis ulcerosa humana
Un modelo murino descrito por Panwala y colaboradores (Panwala et al., J Immunol., 161 (10): 5733-44 (1998)) implica la deleción genética del gen murino de resistencia a múltiples fármacos (MDR). Los ratones con inactivación de MDR (MDR -/-) son susceptibles de desarrollar una inflamación intestinal espontánea grave cuando se mantienen en condiciones específicas de instalaciones libres de patógenos. La inflamación intestinal observada en ratones MDR -/­ tiene una patología similar a la de la enfermedad inflamatoria intestinal humana (IBD) y se define por la infiltración de células T de tipo Th1 en la lámina propia del intestino grueso.
Otro modelo murino para la IBD ha sido descrito por Powrie et al., Int Immunol., 5 (11): 1461-71 (1993), en el que un subconjunto de células T CD4 (llamadas CD45RB (alto)) de ratones inmunocompetentes se purifica y transfiere adoptivamente a ratones inmunodeficientes (como ratones scid C.B-17). El animal restaurado con la población de células T CD45RBhighCD4 desarrolló una enfermedad de desgaste letal con infiltrados graves de células mononucleares en el colon, patológicamente similar a la IBD humana.
Evaluación de compuestos en modelos animales de enfermedad de Crohn humana
El modelo TNF ARE (-/-). El papel del TNF en la enfermedad de Crohn en humanos se ha demostrado más recientemente por el éxito del tratamiento con anticuerpos anti-TNF alfa por Targan et al., N Engl J Med., 337 (15): 1029-35 (1997). Los ratones con producción aberrante de TNF-alfa debido a una alteración genética en el gen TNF (ARE -/-) desarrollan enfermedades inflamatorias intestinales similares a las de Crohn (ver Kontoyiannis et al., Immunity, 10 (3): 387-98 (1999)).
El modelo SAMP/yit. Este modelo es descrito por Kosiewicz et al., J Clin Invest., 107 (6): 695-702 (2001). La cepa de ratón, SAMP/Yit, desarrolla espontáneamente una inflamación crónica localizada en el íleon terminal. La ileítis resultante se caracteriza por la infiltración masiva de linfocitos T activados en la lámina propia y tiene un parecido notable con la enfermedad de Crohn humana.
Evaluación de compuestos en un modelo de ratón de inflamación peritoneal inducida portioglicolato
Se realizó un estudio de 2 días de inflamación inducida por tioglicolato para evaluar los efectos del compuesto de prueba, Compuesto 53 (Figura 1). Las características distintivas de este modelo son el inicio y la progresión fiables de un infiltrado celular inflamatorio robusto y fácilmente medible. Para la inducción de peritonitis inflamatoria en ratas Lewis, se inyectó intraperitoneal (i.p.) Brewer-Thioglycollate (1.0 ml, solución al 4 % en agua destilada). Antes de esta inyección, el grupo de tratamiento recibió el compuesto de prueba, 4-cloro-3-trifluorometil-N-[5-cloro-2-(2-metanosulfonil-benzoil)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida, o el vehículo y el grupo de control recibió el mismo volumen de PBS que inyección ip. Después de 2 días, se realizó un lavado peritoneal con PBS helado que contenía EDTA 1 mM. Las células recuperadas se contaron con un contador de células (Coulter Counter; Coulter Pharmaceutical, Palo Alto, CA) y los monocitos/macrófagos se identificaron mediante citometría de flujo usando propiedades de dispersión de luz.
El compuesto de prueba inhibió significativa y específicamente el número de macrófagos inflamatorios provocados después de la inyección de tioglicolato.
Evaluación de compuestos en un modelo de ratón de infección bacteriana.
Se puede realizar un estudio de 1 día de la infección por Streptococcus pneumoniae para evaluar los efectos del compuesto de prueba. El modelo mide la infección bacteriana y la diseminación en un animal después de una infección pulmonar con cultivos bacterianos vivos, medida por infiltrado celular inflamatorio y evaluación de la carga bacteriana. Los ratones C57/B6 se inoculan por vía intranasal con LD50400 UFC en el día 0. Los grupos se tratan con compuesto o con vehículo de control 1 día antes de la inoculación bacteriana y dos veces al día durante todo el estudio. La carga bacteriana se mide a las 24 horas colocando diluciones en serie de tejido pulmonar homogeneizado en placas de agar y contando las colonias.
Evaluación de compuestos en un modelo de ratón de carcinoma de pulmón
Se conocen en la técnica muchos modelos de tumores en animales y pueden emplearse para evaluar un compuesto de ejemplo. Por ejemplo, en un estudio de xenoinjerto de carcinoma de pulmón, se implantan fragmentos de tumor A549 (30-40 mg) en el espacio subcutáneo en ratones sin pelo. Se permite que los tumores crezcan hasta un tamaño aproximado de 150 mg (entre 100 y 200 mg), momento en el que los ratones se inscriben en el estudio y comienza el tratamiento. Los ratones se tratan con un compuesto de interés o con el vehículo de control. El melfalán puede incluirse como control positivo (9 mpk/dosis, administración ip, Q4Dx3). Los tumores se miden dos veces por semana con un calibre en dos dimensiones y se convierten en masa tumoral utilizando la fórmula para un elipsoide alargado (ax b2/2 ), donde a es la dimensión más larga yb es la dimensión más corta, y asumiendo una densidad unitaria (1 mm3 = 1 mg). Los pesos corporales también se pueden medir dos veces por semana para evaluar cualquier efecto adverso de la dosificación del compuesto. La actividad antitumoral se evalúa por el retraso en el crecimiento tumoral del grupo tratado en comparación con el grupo de control tratado con vehículo.
Evaluación de compuestos en un modelo de ratón de glioblastoma
Se conocen en la técnica muchos modelos de tumores en animales y pueden emplearse para evaluar un compuesto de ejemplo. Por ejemplo, en un modelo de glioblastoma murino, se implantan 1 x 106 células U251MG mediante inyección estereotáctica en el cerebro de ratones sin pelo. Después de 20 días, los tumores se irradian con entre 1 y 15 Gy de radiación. Después de la irradiación, los ratones se tratan (por ejemplo, por vía subcutánea, intraperitoneal, oral, parenteral u otra ruta) con el control del compuesto o vehículo y se deja que los tumores progresen. El crecimiento del tumor y/o la mortalidad se controlan durante el resto del estudio. Los tumores se miden dos veces por semana con un calibre en dos dimensiones y se convierten en masa tumoral utilizando la fórmula para un elipsoide alargado (ax b2/2), donde a es la dimensión más larga y b es la dimensión más corta, y asumiendo una densidad unitaria (1 mm3 = 1 mg). Los pesos corporales también se pueden medir dos veces por semana para evaluar cualquier efecto adverso de la dosificación del compuesto. La actividad antitumoral se evalúa por el retraso en el crecimiento tumoral del grupo tratado en comparación con el grupo de control tratado con vehículo.
Evaluación de compuestos en un modelo de ratón de cáncer de páncreas.
Se conocen en la técnica muchos modelos de tumores en animales y pueden emplearse para evaluar un compuesto de ejemplo. Por ejemplo, en un modelo de cáncer de páncreas murino, se implantaron células panco2 (NCI) ortotópicamente en el páncreas de ratones C57bl/6. Se dejó que los tumores progresaran durante tres semanas, luego los animales se trataron con el Compuesto 53 (Figura 1) o con el vehículo de control mediante inyección subcutánea una vez al día durante tres semanas. La eficacia del compuesto se evaluó mediante análisis del crecimiento tumoral. Los animales tratados con el compuesto 53 (Figura 1) mostraron tumores significativamente más pequeños que los animales tratados con vehículo.
Evaluación de compuestos en un modelo de ratón de enfermedad renal poliquística
En un modelo de ratón de poliquistosis renal Pkd1flox/flox: ratones Pkhd1-Cre (Jackson Labs, ME), estos ratones desarrollan espontáneamente poliquistosis renal debido a una deficiencia genética renal selectiva del ortólogo de ratón del gen humano PKD1, cuyas mutaciones son responsables. para la forma más común y más grave de ADPKD. Se deja que se desarrolle la enfermedad y el día 10 los animales se tratan con el compuesto de la invención o el vehículo de control mediante inyección subcutánea una vez al día hasta el día 26. En este momento se sacrifican los animales y se realizan recuentos de masa renal, urea en sangre y quística renal. La eficacia se mide como una mejora de estas medidas cuando se trata con el Compuesto 53 (Figura 1).
Se entiende que los ejemplos y realizaciones descritos en el presente documento tienen únicamente fines ilustrativos y que se sugerirán a los expertos en la técnica diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula
Figure imgf000069_0001
o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
A es C(R5)(R6) o N(R5);
los subíndices m y n son cada uno independientemente números enteros de 0 a 2, y m n es < 3;
R1 y R2 se combinan con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno para formar un anillo bicíclico o monocíclicoheterocíclico o heteroarilo condensado de 6 a 11 miembros, en el que -NR1R2 está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 4 RX sustituyentes;
o,
R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, aril alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-4, en el que la porción heteroarilo tiene de 1 a 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; y en el que dichos grupos o porciones arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 RX sustituyentes;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-4, arilo, aril alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-4, en el que la porción heteroarilo tiene de 1-3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; y en el que dichos grupos o porciones arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 RX sustituyentes;
R3 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8, H, alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-8-alquilo C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 Ry sustituyentes;
R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ry, H y -CO2H;
R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo, alquilo C1-8, alcoxi C1.8, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1.4, alquilamino C1.8, di-alquilamino C1.8, ariloxi, arilamino, aril alquilo C1-4, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilamino y heteroaril alquilo C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rz sustituyentes;
R6 se selecciona del grupo que consiste en H, F, OH, alquilo C1-8 y alcoxi C1-8, donde el alquilo C1.8 y los grupos alcoxi C1-8 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 Rz sustituyentes;
u opcionalmente, R5 y R6 se unen para formar un anillo cicloalquilo espirocíclico de 5 o 6 miembros que está opcionalmente insaturado y tiene un grupo arilo condensado que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 Rz sustituyentes;
cada RX se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, - NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa, -O-X1-NRaRb, -O- X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, - X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5, -S(O)2NRaRb, y arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que cada X1 es un alquileno C1-4; cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1.8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada RC se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6; y opcionalmente cuando dos sustituyentes RX están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico condensado de cinco o seis miembros, y en el que los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 miembros seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4y haloalcoxi C1-4;
cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, - NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, y -S(O)2NRdRe; en el que cada Rd y Re se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1.8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno, puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S; cada Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6;
cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Ri -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, - NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X1-^ , -X1-NRgRh, -X1-CO NRgRh, -X1-NRhC(O)Rg, -NHRj, -NHCH2R y tetrazol; en el que cada Rg y Rh se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S y está opcionalmente sustituido con uno o dos oxo; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6; y cada Rj se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que
A es C(R5)(R6) o N(R5);
los subíndices m y n son cada uno independientemente números enteros de 0 a 2, y m n es < 3;
R1 y R2 se combinan con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de 6 a 11 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 4 RX sustituyentes;
o,
R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, aril alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-c 4, en el que la porción heteroarilo tiene de 1-3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; y en el que dichos grupos o porciones arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 RX sustituyentes;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-4, arilo, aril alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-4, en el que la porción heteroarilo tiene de 1 a 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S; y en el que dichos grupos o porciones arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 RX sustituyentes;
R3 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8, H, alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-8-alquilo C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 Ry sustituyentes;
R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1 a 2 Ry, H y -CO2H:
R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1.4, alquilamino C1-8, di-alquilamino C1.8, ariloxi, arilamino, aril alquilo C1.4, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilamino y heteroaril alquilo C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rz sustituyentes;
R6 se selecciona del grupo que consiste en H, F, OH, alquilo C1-8 y alcoxi C1-8, donde el alquilo C1-8 y los grupos alcoxi C1.8 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 Rz sustituyentes;
u opcionalmente, R5 y R6 se unen para formar un anillo cicloalquilo espirocíclico de 5 o 6 miembros que está opcionalmente insaturado y tiene un grupo arilo condensado que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 Rz sustituyentes;
cada RX se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, - NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, y -S(O)2NRaRb; en el que cada Ra y Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1.8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada RC se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6; y opcionalmente cuando dos RX los sustituyentes están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico condensado de cinco o seis miembros;
cada Ry se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, - NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -NRdRe, -ORd, y -S(O)2NRdRe; en el que cada Rd y Re se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno, puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S; cada
Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6;
cada Rz se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -Ri -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, - NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NReRh, -X1-^ , -X1-NRgRh, NRgRh, -X1-NRhC(O)Rg, -NHRj y -NHCH2R en el que X1 es un alquileno C1-4; cada Rg y Rh se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 y haloalquilo C1.8, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno se puede combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S y está opcionalmente sustituido con uno o dos oxo; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 y cicloalquilo C3-6; y cada R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-6, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo y ciclobutilmetilo.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
(i) m y n son ambos 0; o
(ii) m y n son ambos 1 ; o
(iii) m es 1 y n es 0; o
(iv) m es 1 y n es 2.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, o 4, o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo que tiene el vértice A de Fórmula (I) está representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000071_0001
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula:
Figure imgf000071_0002
que tiene la fórmula:
Figure imgf000071_0003
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 5; o
que tiene la fórmula:
Figure imgf000072_0001
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 4; o
que tiene la fórmula:
R.■A,
que tiene la fórmula: *. . R 1
R r Z ( l e ) - o
Figure imgf000072_0002
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 5; o
que tiene la fórmula:
Figure imgf000072_0003
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 5, y en el que dicho compuesto está al menos en un 90 % libre de otros estereoisómeros; o
que tiene la fórmula:
Figure imgf000072_0004
en el que dicho compuesto está al menos en un 90 % libre de otros estereoisómeros;
opcionalmente en el que
( i) m y n son ambos 0; o
(ii) m y n son ambos 1 ; o
(iii) m es 1 y n es 0; o
(iv) m es 1 y n es 2.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula:
Figure imgf000073_0001
en el que el subíndice p es un número entero de 1 a 4; o.
que tiene la fórmula:
Figure imgf000073_0002
en el que el subíndice
Figure imgf000073_0003
que tiene la fórmula:
Figure imgf000073_0004
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 5, y el subíndice p es un número entero de 1 a 4; o que tiene la fórmula:
Figure imgf000073_0005
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 5, y el subíndice p es un número entero de 1 a 5; o que tiene la fórmula:
Figure imgf000074_0001
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 4, y el subíndice p es un número entero de 1 a 4; o que tiene la fórmula:
Figure imgf000074_0002
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 4, y el subíndice p es un número entero de 1 a 5; o que tiene la fórmula:
Figure imgf000074_0003
donde p es un número entero de 1 a 4; o
que tiene la fórmula:
Figure imgf000074_0004
en el que el subíndice p es un número entero de 1 a 5; o
que tiene la fórmula:
Figure imgf000074_0005
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 5, y el subíndice p es un número entero de 1 a 4; o que tiene la fórmula:
Figure imgf000075_0001
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 5, y el subíndice p es un número entero de 1 a 5; o
que tiene la fórmula:
Figure imgf000075_0002
en el que el subíndice p es un número entero de 1 a 4, y en el que dicho compuesto está al menos en un 90 % libre de otros estereoisómeros; o
que tiene la fórmula:
Figure imgf000075_0003
en el que el subíndice p es un número entero de 1 a 5, y en el que dicho compuesto está al menos en un 90 % libre de otros estereoisómeros; o
que tiene la fórmula:
Figure imgf000075_0004
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 5, el subíndice p es un número entero de 1 a 4, y donde dicho compuesto está al menos en un 90 % libre de otros estereoisómeros; o
que tiene la fórmula:
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 5, el subíndice p es un número entero de 1 a 5, y donde dicho compuesto está al menos en un 90 % libre de otros estereoisómeros; o
que tiene la fórmula:
Figure imgf000076_0001
en el que el subíndice p es un número entero de 1 a 4, y en el que dicho compuesto está al menos en un 90 % libre de otros estereoisómeros; o
que tiene la fórmula:
Figure imgf000076_0002
en el que el subíndice p es un número entero de 1 a 5, y en el que dicho compuesto está al menos en un 90 % libre de otros estereoisómeros; o
que tiene la fórmula:
Figure imgf000076_0003
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 5, el subíndice p es un número entero de 1 a 4, y donde dicho compuesto está al menos en un 90 % libre de otros estereoisómeros; o
que tiene la fórmula:
Figure imgf000076_0004
en el que el subíndice q es un número entero de 1 a 5, el subíndice p es un número entero de 1 a 5, y donde dicho compuesto está al menos en un 90 % libre de otros estereoisómeros;
opcionalmente en el que
(i) m y n son ambos 0; o
(ii) m y n son ambos 1 ; o
(iii) m es 1 y n es 0; o
(iv) m es 1 y n es 2.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4 o 6, en el que (i) -N(R1)(R2) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000078_0001
o
(ii) en el que -N(R1)(R2) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000078_0002
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que -N(R1)(R2) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000079_0001
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es C(R5)(R6) y R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo, ariloxi, arilamino, aril alquilo C1-4 , heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilamino y heteroaril alquilo C1-4, en el que las porciones de arilo o heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en:
Figure imgf000079_0002
opcionalmente R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo, ariloxi, arilamino y aril alquilo C1-4; u opcionalmente R5 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilamino y heteroaril alquilo C1-4;
cuando depende de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 , el compuesto tiene opcionalmente la fórmula:
Figure imgf000080_0001
opcionalmente que tiene la fórmula:
Figure imgf000080_0002
en el que el subíndice p es un número entero de 1 a 4; o
opcionalmente que tiene la fórmula:
Figure imgf000080_0003
en el que el subíndice p es un número entero de 1 a 5; o
opcionalmente que tiene la fórmula:
Figure imgf000080_0004
en el que el subíndice p es un número entero de 1 a 4, y en el que dicho compuesto está al menos en un 90 % libre de otros estereoisómeros; o
opcionalmente que tiene la fórmula:
Figure imgf000080_0005
en el que el subíndice p es un número entero de 1 a 5, y en el que dicho compuesto está al menos en un 90 % libre de otros estereoisómeros.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
(i) A es N(R5) y R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo, aril alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril alquilo C1-4, en el que las porciones de arilo o heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en:
Figure imgf000081_0001
opcionalmente en este grupo (i) R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo y aril alquilo C1-4; o opcionalmente en este grupo (i) R5 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo y heteroaril alquilo C1-4; o (ii) donde A es N(R5) y R5 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000082_0001
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, en el que R3 se selecciona el grupo que consiste en metilo, isopropilo y ciclopropilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto es:
Figure imgf000092_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto es:
Figure imgf000092_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto es:
Figure imgf000093_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -16, o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo;
opcionalmente en la que la composición farmacéutica comprende además uno o más compuestos terapéuticos adicionales opcionalmente el uno o más compuestos terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de un inhibidor de tirosina quinasa Btk, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb2; un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb4, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de timidilato sintasa, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa EGFR, un antagonista del factor de crecimiento epidérmico, un inhibidor de tirosina quinasa Fyn, un inhibidor de tirosina quinasa Kit, un inhibidor de tirosina quinasa Lyn, un modulador del receptor de células NK, un antagonista del receptor de PDGF, un inhibidor de PARP, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa 1, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa 2, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa 3, un modulador de galactosiltransferasa, un inhibidor de dihidropirimidin deshidrogenasa, un inhibidor de orotato fosforribosiltransferasa, un modulador de telomerasa, un inhibidor de mucina 1 , un inhibidor de mucina, un agonista de secretina, un modulador de ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF, un estimulador del gen IL17, un ligando de interleucina 17E, un agonista del receptor de neuroquinina, un inhibidor de ciclina G1, un inhibidor de punto de control, un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1, un inhibidor de CTLA4, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de de proteína quinasa Alk-5, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento del tejido conectivo, un antagonista del receptor Notch-2, un antagonista del receptor Notch-3, un estimulador de hialuronidasa, un inhibidor de la proteína quinasa MEK-1; inhibidor de la proteína quinasa MEK-2, un modulador del receptor GM-CSF; modulador de ligando TNF alfa, un modulador de mesotelina, un estimulador de asparaginasa, un estimulador de caspasa-3; estimulador de caspasa-9, un inhibidor del gen PKN3, un inhibidor de la proteína Hedgehog; antagonista del receptor suavizado, un inhibidor del gen AKT1, un inhibidor de DHFR, un estimulador de la timidina quinasa, un modulador de CD29, un modulador de fibronectina, un ligando de interleucina-2, un inhibidor de la serina proteasa, un estimulador del gen D40LG; estimulador del gen TNFSF9, un inhibidor de 2 oxoglutarato deshidrogenasa, un antagonista del receptor de TGF-beta tipo II, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb3, un antagonista del receptor de colecistoquinina CCK2, un modulador de la proteína del tumor de Wilms, un modulador Ras GTPasa, un inhibidor de la histona desacetilasa, un modulador del inhibidor A de la quinasa 4 dependiente de ciclina, un modulador beta del receptor de estrógeno, un inhibidor 4-1BB, un inhibidor 4-1BBL, un inhibidor PD-L2, un inhibidor de B7-H3, un inhibidor de B7-H4, un inhibidor de BTLA, un inhibidor de HVEM, un inhibidor de aTIM3, un inhibidor de GAL9, un inhibidor de LAG3, un inhibidor de VISTA, un inhibidor de KIR, un inhibidor de 2B4, un inhibidor de CD160, un modulador de CD66e, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento del tejido conectivo, un inhibidor de la tirosina quinasa Jak1, un inhibidor de la tirosina quinasa Jak2, un inhibidor dual de la tirosina quinasa Jak1/Jak2, un estimulador de la enzima 2 convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de la hormona del crecimiento, un inhibidor de galectina-3, un Inhibidor del transportador 2 de glucosa de sodio, un antagonista de la endotelina ET-A, un antagonista del receptor de mineralocorticoides, un antagonista de la endotelina ET-B, un antagonista del receptor del producto de glicosilación avanzada, un ligando de la hormona adrenocorticotrófica, un agonista del receptor Famesoide X, un agonista del receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la xantina oxidasa, un agonista de PPAR gamma, un antagonista del receptor de prostanoides, un antagonista del receptor de FGF, un antagonista del receptor de PDGF, un antagonista de TGF beta, un inhibidor de p38 MAP quinasa, un antagonista del receptor VEGF-1, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa beta, un estimulador del receptor de tirosina quinasa Tek, un inhibidor de PDE 5, un antagonista del receptor de mineralocorticoides, un inhibidor de la ACE, un inhibidor de la quinasa I-kappa B, un estimulador del gen NFE2L2, un inhibidor del factor nuclear kappa B, un inhibidor del gen STAT3, un inhibidor de la NADPH oxidasa 1, un inhibidor de la NADPH oxidasa 4, un inhibidor de la PDE 4, un inhibidor de la renina, un inhibidor de la proteína quinasa MEKK-5, un inhibidor de amino oxidasa de cobre de membrana, un antagonista de integrina alfa-V/beta-3, un sensibilizador de insulina, un modulador de calicreína 1, un inhibidor de ciclooxigenasa 1 y un estimulador de fenilalanina hidroxilasa; u
opcionalmente, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de bavituximab, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, genisteína, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, mocetinostat, LOAd-703, CPI-613, upamostat, CRS-207, NovaCaps, trametinib, Atu-027, sonidegib, GRASPA, trabedersen, nastorazepide, Vaccell, oregovomab, istiratumab, refametinib, regorafenib, lapatinib, selumetinib, rucaparib, pelareorep, tarextumab, hialuronidasa PEGilada, varlitinib, aglatimagen besadenovec, GBS-01, GI-4000, WF-10, galunisertib, afatinib, RX-0201, FG-3019, pertuzumab, DCVax-Direct, selinexor, glufosfamida, virulizina, itrio (90Y) clivatuzumab tetraxetano, brivudina, nimotuzumab, algenpantucel-L, tegafur gimeracil oteracil potásico folinato de calcio, olaparib, ibrutinib, pirarrubicina, Rh-Apo2L, tertomotide, tegafur gimeracil oteracil potásico, tegafur gimeracil oteracil potásico, masitinib, Rexin-G, mitomicina, erlotinib, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones, derivados del platino, taxano, paclitaxel, alcaloides de la vinca, vinblastina, antraciclinas, doxorrubicina, epipodofilotoxinas, etopósido, cisplatino, rapamicina, metotrexato, actinomicina D, dolastatina 10, colchicina, emetina, trimetrexato, metoprina, ciclosporina, daunorrubicina, tenipósido, anfotericina, agentes alquilantes, clorambucilo, 5-fluorouracilo, camptotecina, cisplatino, metronidazol, Gleevec, Avastin, Vectibix, abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, AZD9291, BCG Live, bevacuzimab, fluorouracilo, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfán, calusterona, capecitabina, camptotecina, carboplatino, carmustina, celecoxib, clorambucilimab, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorrubicina, denileucina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina (neutral), clorhidrato de doxorrubicina, propionato de dromostanolona, epirrubicina, epoetina alfa, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, filgrastim, floxuridina fludarabina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserelina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa-2a, interferón alfa-2 b, irinotecán, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, 6-MP, mesna, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekin, oxaliplatino, nab-paclitaxel, palifermina, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, porfímero sódico, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, rociletinib, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, talco, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, VM-26, testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, ATRA, uracilo mostaza, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, zoledronato, ácido zoledrónico, pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX, KY-1003, olmesartán medoxomilo, candesartán, PBI-4050, baricitinib, GSK-2586881, losartán, dapagliflozina propanodiol, pegvisomant, GR-MD-02, canagliflozin, irbesartán, FG-3019, atrasentan, finerenona, esparsentan, bosentan, defibrotide, fimasartán, azeliragon, piridoxamina, corticotropina, INT-767, epalrestat, topiroxostat, SER-150-DN, pirfenidona, VEGFR-1 mAb, AKB-9778, PF-489791, SHP-627, CS-3150, imidapril, perindopril, captopril, enalapril, lisinopril, zofenopril, lisinopril, quinapril, benazepril, trandolapril, cilazapril, fosinopril, ramipril, bardoxolona metilo, irbesartán propagermanio, GKT-831, MT-3995, TAK-648, TAK-272, GS-4997, DW-1029M, ASP-8232, VPI-2690B, DM-199, rhein, Ph N-033, GLY-230 y sapropterina, sulodexida.
18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 17, para su uso en un método para tratar a un mamífero que padece o es susceptible a una enfermedad o trastorno que implica la activación patológica de los receptores CCR2, que comprende la administración al mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto, o sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo, o dicha composición farmacéutica,
opcionalmente, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno inflamatorio, un trastorno cardiovascular o cerebrovascular, un trastorno autoinmunitario, un cáncer o un tumor sólido; u
opcionalmente, la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en nefropatía diabética, nefropatía, neutropenia, neutrofilia, albuminuria, retinopatía diabética, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, glomeruloesclerosis, alergia, fibrosis, NASH, síndrome urémico hemolítico, síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), glomerulopatía C3, glomerulonefritis C3, enfermedad de depósitos densos, glomerulonefritis membranoproliferativa, sepsis, choque séptico, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, enfermedad inflamatoria intestinal, trastorno pulmonar obstructivo crónico, inflamación asociada con quemaduras, lesión pulmonar, osteoartritis, dermatitis atópica, urticaria crónica, lesión por isquemia-reperfusión, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, síndrome de disfunción multiorgánica, rechazo de injerto de tejido, enfermedad de huésped contra injerto, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, infarto de miocardio, trombosis coronaria, oclusión vascular, reoclusión vascular posquirúrgica, arterosclerosis, lesión traumática del sistema nervioso central, cardiopatía isquémica, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Guillain-Barré, pancreatitis, nefritis lúpica, glomerulonefritis por lupus, psoriasis, enfermedad de Crohn, vasculitis, vasculitis anca, síndrome del intestino irritable, dermatomiositis, esclerosis múltiple, asma bronquial, pénfigo, penfigoide, esclerodermia, miastenia gravis, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunitarios, síndrome de Goodpasture, inmunovasculitis, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, melanoma, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de vejiga, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células epidermoides de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer gástrico, leucemia mielógena aguda, leucemia, una secuela patológica asociada con el grupo que consiste en diabetes insulinodependiente, mellitus, nefropatía lúpica, nefritis de Heyman, nefritis membranosa, glomerulonefritis, respuestas de sensibilidad por contacto e inflamación resultante del contacto de la sangre con superficies artificiales.
19. Un método para inhibir la quimiotaxis celular mediada por el receptor CCR2 in vitro que comprende poner en contacto glóbulos blancos de mamíferos con una cantidad moduladora del receptor CCR2 de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -16, o sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 17.
20. El compuesto, o sal, hidrato, estereoisómero o rotámero farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 18 o el método de la reivindicación 19, que comprende además administrar uno o más compuestos terapéuticos adicionales;
opcionalmente el uno o más compuestos terapéuticos adicionales se selecciona de uno o más de un inhibidor de tirosina quinasa Btk, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb2; un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb4, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de timidilato sintasa, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa EGFR, un antagonista del factor de crecimiento epidérmico, un inhibidor de tirosina quinasa Fyn, un inhibidor de tirosina quinasa Kit, un inhibidor de tirosina quinasa Lyn, un modulador del receptor de células NK, un antagonista del receptor de PDGF, un inhibidor de PARP, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa 1, un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa 2, un inhibidor de poliADP ribosa polimerasa 3, un modulador de galactosiltransferasa, un inhibidor de dihidropirimidin deshidrogenasa, un inhibidor de orotato fosforribosiltransferasa, un modulador de telomerasa, un inhibidor de mucina 1, un inhibidor de mucina, un agonista de secretina, un modulador de ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF, un estimulador del gen IL17, un ligando de interleucina 17E, un agonista del receptor de neuroquinina, un inhibidor de ciclina G1, un inhibidor de punto de control, un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1, un inhibidor de CTLA4, un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de de proteína quinasa Alk-5, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento del tejido conectivo, un antagonista del receptor Notch-2, un antagonista del receptor Notch-3, un estimulador de hialuronidasa, un inhibidor de la proteína quinasa MEK-1; inhibidor de la proteína quinasa MEK-2, un modulador del receptor GM-CSF; modulador de ligando TNF alfa, un modulador de mesotelina, un estimulador de asparaginasa, un estimulador de caspasa-3; estimulador de caspasa-9, un inhibidor del gen PKN3, un inhibidor de la proteína Hedgehog; antagonista del receptor suavizado, un inhibidor del gen AKT1, un inhibidor de DHFR, un estimulador de la timidina quinasa, un modulador de CD29, un modulador de fibronectina, un ligando de interleucina-2, un inhibidor de la serina proteasa, un estimulador del gen D40LG; estimulador del gen TNFSF9, un inhibidor de 2 oxoglutarato deshidrogenasa, un antagonista del receptor de TGF-beta tipo II, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa Erbb3, un antagonista del receptor de colecistoquinina CCK2, un modulador de la proteína del tumor de Wilms, un modulador Ras GTPasa, un inhibidor de la histona desacetilasa, un modulador del inhibidor A de la quinasa 4 dependiente de ciclina, un modulador beta del receptor de estrógeno, un inhibidor 4-1BB, un inhibidor 4-1BBL, un inhibidor PD-L2, un inhibidor de B7-H3, un inhibidor de B7-H4, un inhibidor de BTLA, un inhibidor de HVEM, un inhibidor de aTIM3, un inhibidor de GAL9, un inhibidor de LAG3, un inhibidor de VISTA, un inhibidor de KIR, un inhibidor de 2B4, un inhibidor de CD160, un modulador de CD66e, un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor del ligando del factor de crecimiento del tejido conectivo, un inhibidor de la tirosina quinasa Jak1, un inhibidor de la tirosina quinasa Jak2, un inhibidor dual de la tirosina quinasa Jak1/Jak2, un estimulador de la enzima 2 convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de la hormona del crecimiento, un inhibidor de galectina-3, un Inhibidor del transportador 2 de glucosa de sodio, un antagonista de la endotelina ET-A, un antagonista del receptor de mineralocorticoides, un antagonista de la endotelina ET-B, un antagonista del receptor del producto de glicosilación avanzada, un ligando de la hormona adrenocorticotrófica, un agonista del receptor Famesoide X, un agonista del receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la xantina oxidasa, un agonista de PPAR gamma, un antagonista del receptor de prostanoides, un antagonista del receptor de FGF, un antagonista del receptor de PDGF, un antagonista de t Gf beta, un inhibidor de p38 MAP quinasa, un antagonista del receptor VEGF-1, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa beta, un estimulador del receptor de tirosina quinasa Tek, un inhibidor de PDE 5, un antagonista del receptor de mineralocorticoides, un inhibidor de la ACE, un inhibidor de la quinasa I-kappa B, un estimulador del gen NFE2L2, un inhibidor del factor nuclear kappa B, un inhibidor del gen STAT3, un inhibidor de la NADPH oxidasa 1, un inhibidor de la NADPH oxidasa 4, un inhibidor de la PDE 4, un inhibidor de la renina, un inhibidor de la proteína quinasa MEKK-5, un inhibidor de amino oxidasa de cobre de membrana, un antagonista de integrina alfa-V/beta-3, un sensibilizador de insulina, un modulador de calicreína 1, un inhibidor de ciclooxigenasa 1 y un estimulador de fenilalanina hidroxilasa; u
opcionalmente, el uno o más compuestos terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de bavituximab, IMM-101, CAP1-6D, Rexin-G, genisteína, CVac, MM-D37K, PCI-27483, TG-01, mocetinostat, LOAd-703, CPI-613, upamostat, CRS-207, NovaCaps, trametinib, Atu-027, sonidegib, GRASPA, trabedersen, nastorazepide, Vaccell, oregovomab, istiratumab, refametinib, regorafenib, lapatinib, selumetinib, rucaparib, pelareorep, tarextumab, hialuronidasa PEGilada, varlitinib, aglatimagen besadenovec, GBS-01, GI-4000, WF-10, galunisertib, afatinib, RX-0201, FG-3019, pertuzumab, DCVax-Direct, selinexor, glufosfamida, virulizina, itrio (90Y) clivatuzumab tetraxetano, brivudina, nimotuzumab, algenpantucel-L, tegafur gimeracil oteracil potásico folinato de calcio, olaparib, ibrutinib, pirarrubicina, Rh-Apo2L, tertomotide, tegafur gimeracil oteracil potásico, tegafur gimeracil oteracil potásico, masitinib, Rexin-G, mitomicina, erlotinib, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones, derivados del platino, taxano, paclitaxel, alcaloides de la vinca, vinblastina, antraciclinas, doxorrubicina, epipodofilotoxinas, etopósido, cisplatino, rapamicina, metotrexato, actinomicina D, dolastatina 10, colchicina, emetina, trimetrexato, metoprina, ciclosporina, daunorrubicina, tenipósido, anfotericina, agentes alquilantes, clorambucilo, 5-fluorouracilo, camptotecina, cisplatino, metronidazol, Gleevec, Avastin, Vectibix, abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, AZD9291, BCG Live, bevacuzimab, fluorouracilo, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfán, calusterona, capecitabina, camptotecina, carboplatino, carmustina, celecoxib, clorambucilimab, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorrubicina, denileucina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina (neutral), clorhidrato de doxorrubicina, propionato de dromostanolona, epirrubicina, epoetina alfa, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, filgrastim, floxuridina fludarabina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, acetato de goserelina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa-2a, interferón alfa-2 b, irinotecán, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, 6-MP, mesna, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oprelvekin, oxaliplatino, nab-paclitaxel, palifermina, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, porfímero sódico, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, rociletinib, sargramostim, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, talco, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, VM-26, testolactona, tioguanina, 6-TG, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, ATRA, uracilo mostaza, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, zoledronato, ácido zoledrónico, pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, FOLFIRINOX, KY-1003, olmesartán medoxomilo, candesartán, PBI-4050, baricitinib, GSK-2586881, losartán, dapagliflozina propanodiol, pegvisomant, GR-MD-02, canagliflozin, irbesartán, FG-3019, atrasentan, finerenona, esparsentan, bosentan, defibrotide, fimasartán, azeliragon, piridoxamina, corticotropina, INT-767, epalrestat, topiroxostat, SER-150-DN, pirfenidona, VEGFR-1 mAb, AKB-9778, PF-489791, SHP-627, CS-3150, imidapril, perindopril, captopril, enalapril, lisinopril, zofenopril, lisinopril, quinapril, benazepril, trandolapril, cilazapril, fosinopril, ramipril, bardoxolona metilo, irbesartán propagermanio, GKT-831, MT-3995, TAK-648, TAK-272, GS-4997, DW-1029M, ASP-8232, VPI-2690B, DM-199, rhein, Ph N-033, GLY-230 y sapropterina, sulodexida.
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