ES2902679T3 - Composición que contiene compuesto de monoacetildiacilglicerol como principio activo para prevenir o tratar el asma - Google Patents
Composición que contiene compuesto de monoacetildiacilglicerol como principio activo para prevenir o tratar el asma Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de monoacetildiacilglicerol de Fórmula 1 como principio activo para su uso en la prevención o el tratamiento del asma. **(Ver fórmula)** en donde R1 y R2 son independientemente un grupo ácido graso de 14 a 20 átomos de carbono.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición que contiene compuesto de monoacetildiacilglicerol como principio activo para prevenir o tratar el asma
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento del asma que contiene, como principio activo, un compuesto de monoacetildiacilglicerol.
[Técnica anterior]
Con el reciente y rápido desarrollo industrial, el entorno de vida se ha contaminado y los hábitos alimentarios han cambiado y, por lo tanto, han aumentado varias enfermedades alérgicas. En particular, la incidencia del asma entre tales enfermedades alérgicas ha aumentado considerablemente. El asma es una enfermedad pulmonar caracterizada por la inflamación crónica de las vías respiratorias y la hiper-reactividad de las vías respiratorias, y está causada por contaminantes del aire, arena amarilla, alérgenos, etc. Se sabe que la prevalencia del asma es mayor en niños que en adultos y está aumentando debido a cambios en los hábitos alimentarios y a la occidentalización de los hábitos alimentarios. Se sabe que los mecanismos de desarrollo del asma son muy diversos. En tales mecanismos, las respuestas inmunitarias de células T colaboradoras tipo 2 (Th2) y, por lo tanto, la secreción de interleucina-4, 5 y 13, etc., aumentan y, junto con tales respuestas, muchas células inflamatorias, incluidos los neutrófilos, migran e infiltran el tejido pulmonar. Además, numerosas células inflamatorias liberan una variedad de factores proinflamatorios y factores quimiotácticos, que empeoran las respuestas inflamatorias, aumentan la secreción de moco de las células caliciformes en las vías respiratorias y provocan hiper-reactividad de las vías respiratorias. Debido a tal serie de respuestas, los pacientes con asma muestran síntomas clínicos, que incluyen dificultad para respirar, cianosis y dolor en el pecho.
Los fármacos que se utilizan actualmente para el tratamiento del asma incluyen agentes esteroides, broncodilatadores o antibióticos. Los agentes esteroides y los antibióticos se utilizan para tratar el asma mediante la inhibición de las respuestas inmunitarias y las respuestas inflamatorias, y los broncodilatadores se utilizan para contrarrestar los síntomas clínicos, tales como la dificultad para respirar. Sin embargo, tales fármacos causan efectos secundarios tales como inmunosupresión y supresión de la médula ósea, resistencia a los antibióticos y también causan efectos secundarios cuando se utilizan durante un largo período de tiempo, y por tanto, el uso de medicamentos como agentes terapéuticos para el asma es muy limitado. Por consiguiente, ha existido la necesidad de desarrollar un material natural o un nuevo compuesto que supere tales efectos secundarios, sea menos tóxico y tenga excelentes efectos terapéuticos.
EC-18, como una clase de compuestos de monoacetildiglicéridos, se separó o extrajo de la cornamenta de ciervo natural. Se sabe que EC-18 es hematopoyético. Asimismo, se sabe que EC-18 aumenta la tasa de supervivencia de los animales en el experimento de modelo animal de sepsis utilizando punción-ligadura cecal, y no muestra toxicidad en la prueba de toxicidad GLP (Buenas Prácticas de Laboratorio). Los documentos US 2008200543 A1 y WO 2005/112912 A1 describen el compuesto de Fórmula 1 y su uso en los tratamientos del daño celular resultante de una reacción autoinmunitaria, sepsis y cánceres. Sin embargo, el efecto de los compuestos de monoacetildiacilglicerol que incluyen EC-18 no se conoce ni se describe en el asma alérgica. Jonas D.E. et al. (Drug Class Review: Controller Medication for Asthma - NCBI Bookshell https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56695) comparan la eficacia y seguridad de los corticosteroides inhalados (CSI), agonistas beta-2 de acción prolongada (ABAP), modificadores de leucotrienos (ML), terapia anti-IgE, productos combinados y tiotropio para personas con asma persistente. Los hallazgos generales no sugieren que un medicamento dentro de cualquiera de las clases evaluadas sea significativamente más efectivo o dañino que los otros medicamentos dentro de la misma clase. En consecuencia, los autores de la presente invención han realizado grandes esfuerzos para desarrollar un agente para tratar el asma, que se obtiene a partir de un material natural o es un compuesto nuevo. Como resultado, los autores de la presente invención han descubierto que un compuesto de monoacetildiacilglicerol reduce la hiper-reactividad de las vías respiratorias e inhibe la infiltración de células inflamatorias en los bronquios y, por tanto, se puede utilizar eficazmente para la prevención o el tratamiento del asma, completando así la presente invención.
[Divulgación]
[Problema técnico]
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para prevenir o tratar el asma, que contiene, como principio activo, un compuesto de monoacetildiacilglicerol representado por la siguiente fórmula 1.
[Fórmula 1]
en donde R1 y R2 son independientemente un resto ácido graso de 14 a 20 átomos de carbono.
Se divulga un método para prevenir o tratar el asma, que comprende administrar la composición farmacéutica a un sujeto que tiene riesgo de desarrollar asma o que padece asma.
[Solución técnica]
Para lograr los objetos anteriores, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar el asma, que contiene, como principio activo, un compuesto de monoacetildiacilglicerol representado por la siguiente fórmula 1.
[Fórmula 1]
en donde R1 y R2 son independientemente un grupo ácido graso de 14 a 20 átomos de carbono. En la Memoria Descriptiva, el grupo ácido graso representa el grupo carboxilo de los ácidos grasos de los que se extrae el grupo -OH.
En detalle, la composición farmacéutica para prevenir o tratar el asma de acuerdo con la presente invención incluye un compuesto de monoacetildiacilglicerol representado por la Fórmula 1. En la presente invención, el término "compuesto de monoacetil diacil glicerol" significa compuestos de glicerol que tienen un grupo acetilo y dos grupos acilo, y se puede denominarse "monoacetil diacil glicerol (MADG)".
En el compuesto de monoacetil diacil glicerol de Fórmula 1, R1 y R2 son independientemente un resto de ácido graso de 14 a 20 átomos de carbono. Preferiblemente, los ejemplos no limitantes de R1 y R2 incluyen palmitoílo, oleoílo, linoleoílo, linolenoílo, estearoílo, miristoílo, araquidonoílo, etc. Las combinaciones preferidas de R1 y R2 (R1/R2) incluyen oleoilo/palmitoilo, palmitoilo/oleoilo, palmitoilo/linoleoilo, palmitoilo/linolenoilo, palmitoilo/araquidonoilo, palmitoilo/estearoilo, palmitoilo/palmitoilo, oleoilo/estearoilo, linoleoilo/palmitoilo, linoleoilo/estearoilo, estearoilo/linoleoilo, estearoilo/oleoilo, miristoilo/linoleoilo, miristoilo/oleoilo, etc. En actividad óptica, el compuesto de monoacetil diacil glicerol de Fórmula 1 puede ser forma (R), forma (S) o una mezcla racémica.
En una realización, el compuesto de monoacetil diacil glicerol es un compuesto de la siguiente Fórmula 2.
[Fórmula 2]
El compuesto de Fórmula 2 es 1-palmito¡l-2-l¡noleoil-3-acet¡lgl¡cerol, a veces denominado "EC-18" en esta memoria descriptiva. R1 y R2 del compuesto de Fórmula 2 son palmitoilo y linoleoilo, respectivamente.
Los compuestos de monoacetildiacilglicerol se pueden separar y extraer de la cornamenta de ciervo natural o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos (Patente Coreana Registrada Núm. 10-0789323). Más específicamente, la cornamenta de ciervo se extrae con hexano, seguido de la extracción del resto con cloroformo y la eliminación del cloroformo para proporcionar extractos de cloroformo. El volumen de los disolventes para esta extracción es suficiente para sumergir la cornamenta de ciervo. En general, se utilizan aproximadamente 4-5 litros de hexano y/o cloroformo para 1 kg de cornamenta de ciervo, pero sin limitarse a ello. Los extractos obtenidos por este método se fraccionan y purifican adicionalmente utilizando una serie de cromatografía en columna de gel de sílice y el método de TLC para obtener el compuesto de monoacetildiacilglicerol para la presente invención. Un disolvente para la extracción se selecciona entre cloroformo/metanol, hexano/acetato de etilo/ácido acético, pero sin limitarse a ellos.
Un método de síntesis química para la preparación de compuestos de monoacetildiacilglicerol se muestra en la Patente Coreana Registrada Núm. 10-0789323. Específicamente, el método comprende (a) una etapa de preparación del grupo protector de 1-R1 -3-glicerol mediante la adición de un grupo protector en la posición 3 de 1 -R1 -glicerol; (b) una etapa de preparación del grupo protector de 1-R1 -2-R2-3-glicerol introduciendo R2 en la posición 2 del grupo protector de 1 -R1 -3-glicerol; y (c) una etapa de preparación del compuesto de monoacetildiacilglicerol deseado realizando una reacción de desprotección y la reacción de acetilación del grupo protector de 1-R1 -3-glicerol al mismo tiempo. El compuesto de monoacetildiacilglicerol se puede purificar adicionalmente si fuera necesario. Alternativamente, los compuestos de monoacetildiacilglicerol se pueden preparar mediante descomposición ácida de fosfatidilcolina (acetólisis) pero sin limitarse a ello. Los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la invención.
Se ha encontrado en la presente invención que el compuesto de monoacetildiacilglicerol puede reducir la secreción de IgE o una citocina seleccionada del grupo que consiste en IL-4, IL-5 e IL-13, lo que indica que se puede utilizar eficazmente para la prevención o tratamiento del asma.
Como se emplea en el presente documento, el término "asma" se refiere a una afección en la que los tubos bronquiales de los pulmones se inflaman. También significa una enfermedad en la que los tubos bronquiales a veces se estrechan para mostrar síntomas, que incluyen dificultad para respirar, respiración débil y tos intensa. Además, se refiere a una enfermedad alérgica provocada por la reacción alérgica inflamatoria de los bronquios. Los síntomas típicos del asma incluyen dificultad para respirar, tos, sibilancias, etc., y se utilizan típicamente para el tratamiento del asma aliviadores de síntomas (broncodilatadores) que alivian el estrechamiento de los tubos bronquiales en poco tiempo, o moduladores de la enfermedad (agentes antiinflamatorios, moduladores de leucotrienos) que previenen el ataque de asma al inhibir la inflamación alérgica de los tubos bronquiales. En la presente invención, el asma puede ser asma bronquial, asma alérgica, asma atópica, asma no atópica, asma inducida por el ejercicio, asma cardíaca o asma alveolar, pero no se limita a las mismas. Como se emplea en el presente documento, el término "prevenir" se refiere a todas las acciones que inhiben o retrasan el desarrollo del asma al administrar la composición, y el término "tratar" se refiere a todas las acciones que alivian o cambian beneficiosamente el asma al administrar la composición.
Se sabe que la interleucina-4 (IL-4), la interleucina-5 (IL-5) y la interleucina 13 (IL-13), que son citocinas producidas por las células Th2 (células T colaboradoras tipo 2), funcionan como mediadores importantes en el asma bronquial (Coyle AJ. et al. 1995. Am J Respir Cell Mol Biol. 13(1): 54-9; Nakajima H. et al. 1992. Am. Rev. Respir. Dis. 146(2): 374-7; Wills-Karp, M. et al. 1998. Sci. 282(5397): 2258-61; Cohn et al., 2004; Medoff et al., 2008). Específicamente, como se conoce en la técnica, los macrófagos eliminan principalmente un antígeno que causa asma bronquial, y cuando los macrófagos alveolares activados en este proceso estimulan las células B para producir IgE, la IgE activa los mastocitos para inducir respuestas asmáticas tempranas iniciales. Además, las células B expuestas al antígeno inductor de asma estimulan las células T CD4 para que se diferencien en células Th2, y las células Th2 diferenciadas promueven la secreción de citocinas tales como IL-4, IL-5 e IL-13 en el tejido pulmonar y los fluidos del lavado broncoalveolar. La hiper-reactividad bronquial y la obstrucción de las vías respiratorias son inducidas por estas citocinas, lo que provoca respuestas asmáticas. Por tanto, las respuestas asmáticas se pueden inhibir inhibiendo la secreción de IgE o una citocina seleccionada del grupo que consiste en IL-4, IL-5 e IL-13.
En ejemplos de la presente invención, i) se midieron las actividades inhibidoras de compuestos de monoacetildiacilglicerol contra la expresión de IL-4 inducida por acetato miristato de forbol (PMA) en células EL-4 que son células de linfoma T de ratón y, como resultado, se encontró que varios compuestos de monoacetildiacilglicerol, incluido EC-18, mostraron actividades inhibidoras significativas (Ejemplo 2), y ii) se midieron las producciones de IL-4, IL-5 e IL-13 en el fluido de lavado broncoalveolar de modelos animales de asma inducida y, como resultado, se demostró que las producciones de IL-4, IL-5 e IL-13 en el grupo de asma inducida aumentaron considerablemente en comparación con las del grupo de control normal, mientras que las producciones de estos factores en el grupo al que se administró el compuesto de monoacetildiacilglicerol (EC-18) disminuyó significativamente (Ejemplo 6 y Figura 4), y iii) se midieron las secreciones de IgE sérica e IgE específica de ovoalbúmina y, como resultado, se demostró que las secreciones de IgE sérica e IgE específica de ovoalbúmina en el grupo de asma inducida aumentó considerablemente en comparación con las del grupo de control normal, mientras que la IgE sérica y la IgE específica de ovoalbúmina en el grupo al que se había administrado el compuesto de monoacetildiacilglicerol (EC-18) disminuyeron
significativamente (Ejemplo 7 y FIG. 5). Esto sugiere que el compuesto de monoacetildiacilglicerol es eficaz para el tratamiento del asma.
Además, se ha encontrado en la presente invención que el compuesto de monoacetildiacilglicerol puede reducir el número de células inflamatorias alrededor de los bronquios o vasos sanguíneos o puede reducir la secreción de moco de las células caliciformes del epitelio bronquial. Los pacientes con asma fueron sometidos a lavado broncoalveolar y se examinó la inflamación de las vías respiratorias, y como resultado, se encontró que aumentaron los linfocitos, mastocitos, eosinófilos y macrófagos activados en los fluidos de lavado broncoalveolar. Por lo tanto, se sabe generalmente que el asma es una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias y que una variedad de células inflamatorias se activan principalmente para secretar varios mediadores para inducir el asma, lo que indica que una disminución de las células inflamatorias está asociada con el tratamiento del asma (Haley KJ, et al., Am J Respir Crit Care Med, 1998; 158:565-72). Mientras tanto, en el asma, además del estrechamiento de las vías respiratorias y la infiltración de células inflamatorias en los bronquios, se forman células caliciformes para secretar moco y el depósito de colágeno aparece de manera sorprendente. Por lo tanto, un aumento en la secreción de moco de los bronquios también se conoce como un tipo de síntoma de asma.
En los ejemplos de la presente invención, se observó inflamación en el tejido pulmonar mediante tinción con H&E (hematoxilina y eosina), y se observó la secreción de moco en los bronquios mediante tinción con PAS (ácido peryódico de Schiff). Como resultado, i) se demostró que se observó una infiltración extensa de células inflamatorias alrededor de los bronquios y vasos sanguíneos del grupo de asma inducida, mientras que se observó que la infiltración de células inflamatorias alrededor de los bronquios y vasos sanguíneos en todos los grupos a los que se había administrado el compuesto de monoacetildiacilglicerol (EC-18) disminuía (Ejemplo 8 y Figura 6), y ii) se observó que la secreción de moco de las células caliciformes del epitelio bronquial en el grupo de asma inducida aumentaba, mientras que la secreción de las células caliciformes del epitelio bronquial en todos los grupos a los que se había administrado el compuesto de monoacetildiacilglicerol (EC-18) disminuía significativamente (Ejemplo 8 y Figura 7). Estos resultados también indican que el compuesto de monoacetildiacilglicerol es eficaz para el tratamiento del asma.
La composición farmacéutica que contiene compuestos de monoacetildiacilglicerol utilizada de acuerdo con la presente invención puede incluir adicionalmente portadores vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables convencionales. La cantidad de compuestos de monoacetildiacilglicerol en la composición farmacéutica puede variar ampliamente sin limitación específica y es específicamente de 0,0001 a 100,0% en peso, preferiblemente de 0,001 a 50% en peso, más preferiblemente de 0,01 a 20% en peso con respecto a la cantidad total de la composición.
La composición farmacéutica se puede formular en varias formas para administración oral o no oral, por ejemplo, una seleccionada de un grupo que consiste en comprimidos, bolos, polvos, gránulos, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura o blanda, emulsiones, suspensiones, jarabes, concentrados emulsionables, soluciones acuosas esterilizadas, soluciones no acuosas, formulaciones liofilizadas, supositorios, etc. Al formular la composición, se pueden utilizar excipientes o diluyentes convencionales tales como cargas, agentes voluminizantes, aglutinantes, agentes humectantes, agente disgregantes y tensioactivos. La formulación sólida para administración oral incluye comprimidos, bolos, polvos, gránulos, cápsulas, etc., y la formulación sólida se puede preparar mezclando uno o más de los componentes activos y al menos un excipiente tal como almidón, carbonato de calcio, sacarosa, lactosa, gelatina, etc. Además del excipiente, también se puede utilizar un lubricante tal como estearato de magnesio y talco. La formulación líquida para administración oral incluye emulsiones, suspensiones, jarabes, etc., y puede incluir diluyentes convencionales tales como agua y parafina líquida o puede incluir varios agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y conservantes. La formulación para administración no oral incluye soluciones acuosas esterilizadas, soluciones no acuosas, formulaciones liofilizadas, supositorios, etc., y el disolvente para tales soluciones puede incluir propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal tal como aceite de oliva y éster para inyección con jeringa tal como oleato de etilo. Los materiales base del supositorio pueden incluir witepsol, macrogol, tween 61, manteca de cacao, Laurina y glicerogelatina.
La composición utilizada según la presente invención se puede administrar en una cantidad farmacéuticamente eficaz. El término "cantidad farmacéuticamente eficaz" se utiliza para referirse a una cantidad que es suficiente para lograr un resultado deseado en un tratamiento médico. La "cantidad farmacéuticamente eficaz" se puede determinar de acuerdo con el tipo, la edad y el sexo de un sujeto, la gravedad y el tipo de enfermedad, la actividad del fármaco, la sensibilidad al fármaco, el tiempo de administración, el período y la vía, la tasa de excreción y otros criterios bien conocidos en el campo de la medicina. La composición utilizada según la presente invención se puede administrar sola o con otros medicamentos de forma secuencial o simultánea, o se puede administrar una o varias veces. Teniendo en cuenta todos los factores anteriores, es importante dosificar la cantidad que pueda lograr el efecto máximo con la cantidad mínima sin efectos secundarios, que los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente. La cantidad preferible de la composición utilizada según la presente invención se puede variar de acuerdo con el estado y el peso del paciente, la gravedad de la enfermedad, el tipo de formulación del fármaco, la vía de administración y el período del fármaco. La cantidad total apropiada de administración por 1 día puede ser determinada por un médico del campo médico relacionado, y generalmente es de 0,001 a 1000 mg/kg, preferiblemente de 0,05 a 200 mg/kg, más preferiblemente de 0,1 a 100 mg/kg una vez o dividida varias veces en 1 día. La composición utilizada según la presente invención se puede administrar a cualquier sujeto que requiera la supresión del cáncer hematológico o la metástasis del cáncer. Por ejemplo, la composición utilizada de acuerdo con la presente invención se puede
administrar no solo a seres humanos sino también a animales no humanos (específicamente mamíferos) tales como monos, perros, gatos, conejos, cobayas, ratas, ratones, vacas, ovejas, cerdos, cabras, etc. La composición utilizada según la presente invención se puede administrar mediante varios métodos convencionales, por ejemplo, mediante administración oral o rectal, o mediante inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o cerebrovascular.
También se divulgan alimentos saludables funcionales para prevenir o aliviar el asma, que comprenden compuestos de monoacetildiacilglicerol de Fórmula 1 como componente o componentes activos,
Fórmula 1]
en donde R1 y R2 son independientemente un grupo ácido graso de 14 a 20 átomos de carbono, pero sin limitarse al mismo.
En detalle, los compuestos de monoacetildiacilglicerol de la presente invención se pueden incluir en el alimento saludable funcional para su uso en la prevención o el alivio del asma. Los compuestos de monoacetildiacilglicerol, para el asma, se explicaron previamente en detalle. El término "mejorar" significa todo cambio que reduce o cambia ventajosamente los síntomas en un sujeto que tiene o se sospecha que tiene asma.
Cuando la composición se incluye en el alimento saludable funcional, la composición se puede incluir sola o con otro componente activo. La cantidad de compuestos en el alimento saludable funcional se puede determinar de acuerdo con el uso previsto del alimento saludable funcional. Generalmente, cuando se preparan alimentos o bebidas saludables funcionales, la composición se puede incluir en una cantidad de menos de 15 partes en peso, preferiblemente menos de 10 partes en peso. En caso de administración a largo plazo para mantener la salud, se puede reducir la cantidad de composición. Sin embargo, dado que el componente activo no causa ningún efecto adverso, la cantidad de la composición se puede incrementar en más de la cantidad mencionada anteriormente. El alimento saludable funcional que incluye la composición puede ser cualquier alimento o bebida convencional. Los ejemplos específicos del alimento incluyen carne, salchicha, pan, chocolate, dulces, bocadillos, galletas, pizza, Ramen, fideos, goma de mascar, helado, productos lácteos, sopa, bebida elaborada, té, bebida, bebida alcohólica, complejo vitamínico, etc. Si fuera necesario, el alimento de la presente invención también puede incluir alimento para un animal.
Cuando el alimento saludable funcional es una bebida elaborada, la bebida puede incluir un edulcorante convencional, un agente aromatizante, un carbohidrato natural, etc. Los ejemplos de carbohidratos naturales incluyen monosacáridos tales como glucosa y fructosa, disacáridos tales como maltosa y sacarosa, polisacáridos tales como dextrina y ciclodextrina y alcohol de azúcar tal como xilitol, sorbitol y eritritol. La cantidad preferible del carbohidrato natural puede ser de aproximadamente 0,01 a 0,04 g, más preferiblemente de aproximadamente 0,02 a 0,03 g con respecto a 100 ml de la bebida elaborada de la presente invención. Los ejemplos del edulcorante incluyen edulcorantes naturales tales como el extracto de Taumatina y Estevia y edulcorantes artificiales tales como la sacarina y el aspartamo. El alimento saludable funcional puede incluir adicionalmente varios suplementos nutricionales, vitaminas, electrolitos, agentes aromatizantes, agentes colorantes, ácido péctico y su sal, ácido algínico y su sal, ácidos orgánicos, coloides protectores, espesantes, ajustadores de pH, estabilizadores, conservantes, glicerina, alcohol, zumo, etc.
También se describe un método para su uso en la prevención o el tratamiento del asma que comprende una etapa de administración de la composición farmacéutica a un sujeto que sospecha que tiene asma. El "sujeto que se sospecha que tiene asma" incluye no solo un animal, incluido un ser humano, que tiene asma, sino que también potencialmente tiene asma. El sujeto que se sospecha que tiene asma se puede tratar eficazmente administrando la composición farmacéutica. El término "administrar" significa introducir la composición farmacéutica en el sujeto que se sospecha que tiene asma por cualquier medio. La vía de administración puede ser cualquier vía, tal como vía oral o no oral. El método para su uso en el tratamiento del asma comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende los compuestos de monoacetildiacilglicerol de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a un paciente que lo necesite. Un médico puede determinar una cantidad total apropiada de administración por 1 día, y generalmente es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 200 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg. La cantidad total de administración por día se puede administrar una vez al día o se puede administrar en dosis divididas varias veces al día. Sin embargo, la cantidad específica terapéuticamente eficaz del monoacetildiacilglicerol administrado a un paciente en particular se puede variar dependiendo del tipo y grado de respuesta que se logrará en el tratamiento, la composición específica, incluyendo si se incluye otro agente en la composición, la edad del paciente, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la proporción de composición, el período de tratamiento, otros fármacos
utilizados juntos en el tratamiento y una variedad de factores bien conocidos en el campo médico.
[Efecto de la invención]
Los compuestos de monoacetildiacilglicerol utilizados según la presente invención inhiben la expresión de IL-4 en células EL-4 que son células de linfoma T de ratón, y estos compuestos reducen la hiper-reactividad de las vías respiratorias en modelos animales de asma inducida e inhiben la infiltración de células inflamatorias en los bronquios. Además, los compuestos utilizados de acuerdo con la presente invención tienen excelentes efectos de inhibición de la producción de IgE en suero y fluidos de lavado broncoalveolar e inhibición de la expresión de citocinas Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13) en los pulmones, superan los efectos secundarios de los agentes actualmente disponibles para el tratamiento del asma, no son tóxicos y tienen excelentes efectos terapéuticos. Por tanto, estos compuestos se pueden utilizar eficazmente para la prevención, el tratamiento y el alivio del asma.
[Breve descripción de los dibujos]
La FIG. 1 muestra esquemáticamente los procedimientos experimentales realizados en la presente invención.
La FIG. 2 es un gráfico que muestra el efecto de EC-18 contra la hiper-reactividad de las vías respiratorias. En la Fig. 2, NC representa un grupo de control normal; OVA representa un grupo de asma inducida; Mon representa un grupo de control de fármaco; y EC18-30 y EC18-60 representan grupos a los que se han administrado muestras (a los que se han administrado 30 mg/kg y 60 mg/kg de EC-18, respectivamente).
La FIG. 3 es un gráfico que muestra el efecto de EC-18 sobre el número de células inflamatorias en los fluidos de lavado broncoalveolar.
La FIG. 4 es un conjunto de gráficos que muestran el efecto de EC-18 sobre la secreción de citocinas en los fluidos de lavado broncoalveolar.
La FIG. 5 es un conjunto de gráficos que muestran los efectos de EC-18 sobre la secreción de IgE total en suero e IgE específica de ovoalbúmina.
La FIG. 6 es un conjunto de imágenes que muestran el efecto de EC-18 contra las respuestas inflamatorias en el tejido pulmonar.
La FIG. 7 es un conjunto de imágenes que muestran el efecto de EC-18 contra la secreción de moco en el tejido pulmonar.
[Descripción detallada de la invención]
Se hará una descripción más detallada de la invención con referencia a los dibujos adjuntos. A continuación, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a ejemplos. Se debe entender, sin embargo, que estos ejemplos tienen fines ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1: Evaluación de la citotoxicidad de compuestos de monoacetildiacilglicerol en células EL-4 Las células EL-4 que son células de linfoma T de ratón se suspendieron en medio RPMI que contenía suero bovino fetal al 10% (Gibco) a una concentración de 5 x 104 células/ml y se sembraron 100 $ de la suspensión celular en cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se cultivaron durante 12 horas. A continuación, el cultivo celular se trató con compuestos de monoacetildiacilglicerol (MADG) a las concentraciones que se muestran en la Tabla 1 a continuación, y a continuación se cultivó adicionalmente durante 24 horas. A continuación, de acuerdo con las instrucciones proporcionadas en un kit CCK-8 (Dojindo) capaz de contar células, se añadieron 10 $l de solución de CCK-8 al kit y se dejó reaccionar durante 30 minutos a 4 horas, y a continuación se midió la absorbancia (DO) a 570 nm. La viabilidad celular se calculó utilizando la siguiente ecuación 1, y los resultados del cálculo se muestran en la Tabla 1 a continuación. En la ecuación 1, el grupo de control negativo indica un cultivo celular tratado con DMSO al 0,2%. En la Tabla 1 a continuación, se utilizaron las siguientes abreviaturas: PLAG: 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol; POAG:
1-palmitoil-2-oleoil-3-acetilglicerol; PSAG:
1-palmitoil-2-estearoil-3-acetilglicerol; PPAG:
1-palmitoil-2-palmitoil-3-acetilglicerol, OPAG:
1-oleoil-2-palmitoil-3-acetilglicerol; OSAG:
1-oleoil-2-estearoil-3-acetilglicerol; L PAG:
1-linoeoil-2-palmitoil-3-acetilglicerol; y LSAG:
1-linoeoil-2-estearoil-3-acetilglicerol.
Ecuación 1
Viabilidad celular (%) = [(Valor DO 570 nm del grupo tratado con MADC)/(Valor DO 570 nm del grupo de control negativo)] x 100
Tabla 15*10
Como se muestra en la Tabla 1 anterior, se analizaron las viabilidades celulares de las células EL-4 a concentraciones variables de los compuestos de monoacetildiacilglicerol (MADG) y, como resultado, se demostró que EC-18 no mostró citotoxicidad a una concentración de 200 ug/mL o menos, y los otros compuestos no mostraron citotoxicidad a una concentración de 20 ug/mL o menos.
Ejemplo 2: Inhibición de la expresión de ARNm de EL-4 por compuestos de monoacetildiacilglicerol Basándose en los resultados del Ejemplo 1, cada uno de los compuestos de monoacetildiacilglicerol se añadió a células EL-4 a una concentración de 20 ug/ml, y se midió el efecto del mismo sobre la inhibición de la expresión inducida por PMA de ARNm de IL-4 en las células EL-4. Específicamente, el nivel de expresión de ARNm de IL-4 inducido por PMA (1 ng/ml) se midió mediante la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR en tiempo real) y la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real cuantitativa (qPCR). Para la preparación celular, se
sembraron células EL-4 en una placa de 6 pocilios a una concentración de 1 x 106 células/pocillo y se cultivaron durante 12 horas, después de lo cual las células se trataron con cada uno de los compuestos de monoacetildiacilglicerol a una concentración de 20 jg/m L durante 1 hora y se trataron con PMA a una concentración de 1 ng/ml, seguido de cultivo durante 12 horas. El ARN total se extrajo de las células utilizando Trizol B (Invitrogen, EE. UU.) y se cuantificó, y a continuación se sintetizó el ADNc a partir del ARN total utilizando un kit Omniscript RT (Qiagen, GmbH, Hilden, Alemania). El ADNc sintetizado como molde se mezcló con cada uno de los cebadores de IL-4 y GAPDH que se muestran en la Tabla 2 a continuación y se sometió a PCR utilizando una mezcla de PCR (PCR Master Mix, Bioneer, Corea) en las siguientes condiciones: desnaturalización a 94°C durante 5 minutos; y a continuación 30 ciclos, cada uno de los cuales consiste en 30 s a 95°C, 45 s a 60°C y 45 s a 72°C; seguido de inactivación de la enzima a 72°C durante 10 minutos. Los resultados de la medición del porcentaje de inhibición de la expresión de ARNm de IL-4 en células EL-4 como se describe anteriormente se muestran en la Tabla 3 a continuación. La designación de cada una de las muestras que se muestran en la Tabla 3 a continuación se describe como con respecto a la Tabla 1 anterior.
Tabla 2
Tabla 3
Como se muestra en la Tabla 3 anterior, el nivel de expresión de IL-4 en el grupo tratado con PMA aumentó, y los compuestos de monoacetildiacilglicerol inhibieron la expresión de IL-4 en 20-50% en comparación con el del grupo
tratado con PMA (100%).
Ejemplo 3: Modelos de asma inducida por ovoalbúmina y administración de muestras
Se adquirieron ratones Balb/c (peso medio: 20 g) hembra SPF (libres de patógenos específicos) de 6 semanas de edad de Samtako (Corea). Los animales fueron alimentados suficientemente con alimento sólido (sin antibióticos, Samyang Feed Co.) y agua hasta el punto de inicio del experimento, y se aclimataron a una temperatura de 22 ± 2°C, una humedad de 55 ± 15% y un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad durante 1 semana, y a continuación se utilizaron en experimentos. Después de 1 semana del período de aclimatación descrito anteriormente, los ratones se sensibilizaron mediante la administración intraperitoneal de una suspensión de 2 mg de óxido de aluminio (A8222, Sigma-Aldrich, MO, EE. UU.) y 20 jg de ovoalbúmina (A5503, Sigma-Aldrich) en 200 pl de solución salina tamponada con fosfato a intervalos de dos semanas. Durante un período comprendido entre el día 21 y el día 23 después de la primera administración intraperitoneal de ovoalbúmina, se hizo que los ratones inhalaran ovoalbúmina al 1% durante 30 minutos utilizando un nebulizador ultrasónico (NE-U12, Omron Corp., Japón). Veinticuatro horas después de la última sensibilización con ovoalbúmina, se midió la hiper-reactividad de las vías respiratorias de los ratones y después de 48 horas, los ratones se anestesiaron mediante la administración intraperitoneal de Pentobarbital (50 mg/kg, Entobal, Hanil, Corea). A continuación, se extrajo sangre a través de la vena safena y se sometió a los ratones a una traqueotomía. Después, se sometió a cada uno de los ratones a un lavado broncoalveolar con un total de 1,4 ml de PBS para recoger una muestra analítica. Los ratones se dividieron en: un grupo de control normal (NC; un grupo al que no se le había administrado ni se le había hecho inhalar ovoalbúmina); un grupo de asma inducida (OVA; un grupo al que se le había administrado y se le había hecho inhalar ovoalbúmina); un grupo de control de fármaco (Mon; un grupo al que se le habían administrado 30 mg/kg de montelukast al que se le había administrado y se le había hecho inhalar ovoalbúmina); y grupos a los que se les habían administrado muestras (EC18-30 y EC18-60; grupos a los que se les habían administrado 30 mg/kg y 60 mg/kg de EC-18, respectivamente, a los que se les había administrado y se les había hecho inhalar ovoalbúmina). El fármaco y la muestra se administraron por vía oral durante un período comprendido entre el día 18 y el día 23 después de la primera sensibilización con ovoalbúmina (Figura 1). Se utilizaron siete ratones por grupo.
Ejemplo 4: Medición de la hiper-reactividad de las vías respiratorias
Para medir la hiper-reactividad de las vías respiratorias, que es una de las principales características del asma, se utilizó la pletismografía de una cámara (All Medicus, Corea). El grado de resistencia de las vías respiratorias se evaluó midiendo la pausa mejorada (Pehn). Para la medición de Pehn, se midió el valor base en un estado de respiración normal, y a continuación se hizo inhalar PBS durante 3 minutos utilizando un nebulizador ultrasónico, después de lo cual se midió el valor de Pehn durante 3 minutos. A continuación, se hizo inhalar metacolina (A2251, Sigma-Aldrich) mientras que la concentración de la misma se incrementaba gradualmente de 12 a 25 y 50 mg/ml, y a continuación se midió el valor de Pehn. Los resultados de la medición se muestran en la Tabla 4 a continuación.
Tabla 4
Como se muestra en la FIG. 4 anterior, el valor de Pehn en el grupo de asma inducida aumentó considerablemente en comparación con el del grupo de control normal, y el valor de Pehn en el grupo al que se había administrado montelukast (grupo de control de fármacos) disminuyó significativamente en comparación con el del grupo de asma inducida. La hiper-reactividad de las vías respiratorias en todos los grupos a los que se les habían administrado 30 mg/kg y 60 mg/kg de EC-18 disminuyó significativamente en comparación con la del grupo de asma inducida, y fue similar a la del grupo al que se le había administrado montelukast (Figura 2).
Ejemplo 5: Aislamiento de fluido de lavado broncoalveolar (BALF) y recuento de células totales
Un aumento en la cantidad de eosinófilos es una de las principales características del asma. Por tanto, para medir el número de eosinófilos, se realizó el siguiente experimento. El fluido de lavado broncoalveolar de cada ratón se tiñó con azul tripán inmediatamente después de la recolección, y se calculó el número de células totales (excluidas las células muertas) utilizando un hemocitómetro. A continuación, las células se fijaron a un portaobjetos utilizando Cytospin (Hanil, Corea), y después, se sometieron a tinción Diff-Quik (Sysmex, Suiza), y se observaron los eosinófilos y otras células inflamatorias con un microscopio. A continuación, se contó el número de células inflamatorias en cada muestra y los resultados del recuento de células se muestran en la Tabla 5 a continuación.
Tabla 5
Como se muestra en la Tabla 5 anterior, el número de células inflamatorias totales en el grupo de asma inducida aumentó considerablemente en comparación con el del grupo de control normal y, en particular, se observó de forma característica un aumento en el número de eosinófilos. Sin embargo, los grupos a los que se les había administrado EC-18 mostraron una disminución significativa en el número de células inflamatorias totales junto con una disminución en el número de eosinófilos, en comparación con el grupo de asma inducida (Figura 3).
Ejemplo 6: Análisis de citocinas en fluido de lavado broncoalveolar (BALF)
La producción de interleucinas (IL-4, IL-5 e IL-13) en el fluido de lavado broncoalveolar aislado de cada ratón se midió utilizando un kit de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) disponible comercialmente (R&D System, EE.UU.). El análisis de cada citocina se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se midió la absorbancia a 450 nm utilizando un lector ELISA (Molecular Devices, EE. UU.). Los resultados del análisis se muestran en la Tabla 6 a continuación.
Tabla 6
Como se muestra en la Tabla 6 anterior, la secreción de la citocina IL-4 de tipo Th2 en el grupo de asma inducida
aumentó mucho en comparación con la del grupo de control normal, mientras que la secreción de IL-4 en el grupo al que se le había administrado montelukast disminuyó significativamente en comparación con la del grupo de asma inducida. Además, la secreción de IL-4 en los grupos a los que se les había administrado EC-18 disminuyó significativamente en comparación con la del grupo de asma inducida. Además, la secreción de IL-5 e IL-13 en los grupos a los que se les había administrado EC-18 disminuyó significativamente en comparación con la del grupo de asma inducida (Figura 4).
Ejemplo 7: Medición de IgE sérica e IgE específica de ovoalbúmina
La sangre recolectada a través de la vena safena se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se centrifugó (3000 rpm, 15 min) para obtener suero. Para medir la IgE sérica y la IgE específica de ovoalbúmina, se utilizó ELISA. La IgE se midió utilizando IgE disponible comercialmente (Biolegend Ins., EE. UU.). Para la medición de la IgE específica de ovoalbúmina, en una placa ELISA de fondo plano de 96 pocillos, se disolvió ovoalbúmina en tampón de NaHCO30,1 M (pH 8,3) a una concentración de 20 jg/m L y se incubó a 4°C durante 16 horas. A continuación, se añadió PBS que contenía albúmina de suero bovino (BSA) al 1% para suprimir reacciones inespecíficas. La muestra de suero se diluyó a 1:400, se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas y después se lavó con PBS que contenía Tween 20 al 0,05%. Se diluyó 4000 veces A policlonal de cabra anti-IgG de rata conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora, y después, se realizó el desarrollo del color utilizando sustrato de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina. A continuación, se midió la absorbancia a 450 nm y los resultados de la medición se muestran en la Tabla 7 más abajo.
Tabla 7
Como se muestra en la Tabla 7 anterior, la IgE sérica en el grupo de asma inducida aumentó significativamente en comparación con la del grupo de control normal, mientras que la IgE sérica en el grupo de control del fármaco (grupo al que se le había administrado montelukast) disminuyó significativamente en comparación con la del grupo de asma inducida. Además, la IgE sérica en todos los grupos a los que se les había administrado EC-18 disminuyó significativamente en comparación con la del grupo de asma inducida, y fue similar a la del grupo al que se le había administrado montelukast. Además, la IgE específica de ovoalbúmina en el grupo de asma inducida aumentó considerablemente en comparación con la del grupo de control normal, mientras que la IgE específica de ovoalbúmina en todos los grupos a los que se les había administrado EC-18 disminuyó significativamente en comparación con la del grupo de asma inducida (FIG. 5).
Ejemplo 8: Examen histopatológico
Se aisló el pulmón de cada ratón y a continuación, inmediatamente, se fijó en una solución de formaldehído al 10%, se cortó finamente, se lavó con agua corriente durante 8 horas, se incluyó en resina epoxídica y después se seccionó con un micrótomo. A continuación, se realizó la tinción con hematoxilina y eosina para observar la inflamación en el tejido pulmonar. Además, debido a que la secreción de moco en los bronquios aumenta significativamente cuando se induce el asma, se realizó una tinción con ácido peryódico de Schiff (PAS, IMEB Inc., EE. UU.) para observar la secreción de moco. Se observaron cambios patológicos en el tejido pulmonar utilizando un microscopio óptico.
(1) Cuando se examinaron las reacciones inflamatorias en el tejido pulmonar, se observó la extensa infiltración de células inflamatorias alrededor de los bronquios y vasos sanguíneos del grupo de asma inducida. Sin embargo, en el grupo al que se le había administrado montelukast, se observó una disminución en la infiltración de células inflamatorias, y en todos los grupos los que se les había administrado EC-18, se observó una disminución en la infiltración de células inflamatorias alrededor de los bronquios y vasos sanguíneos. Esta disminución fue similar a la del grupo al que se le había administrado montelukast (Figura 6).
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de monoacetildiacilglicerol de Fórmula 1 como principio activo para su uso en la prevención o el tratamiento del asma.
[Fórmula 1]
en donde R1 y R2 son independientemente un grupo ácido graso de 14 a 20 átomos de carbono.
2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en palmitoílo, oleoílo, linoleoílo, linolenoílo, estearoílo, miristoílo y araquidonoílo.
3. La composición para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde R1 y R2 (R1/R2) se seleccionan del grupo que consiste en oleoílo/palmitoílo, palmitoílo/oleoílo, palmitoílo/linoleoílo, palmitoílo/linolenoílo, palmitoílo/araquidonoílo, palmitoílo/estearoílo, palmitoilo/palmitoilo, oleoilo/estearoilo, linoleoilo/palmitoilo, linoleoilo/estearoilo, estearoilo/linoleoilo, estearoilo/oleoilo, miristoilo/linoleoilo, miristoilo/oleoilo.
4. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de monoacetildiacilglicerol es un compuesto de Fórmula 2:
[Fórmula 2]
5. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de monoacetildiacilglicerol de Fórmula 1 se separa y extrae de la cornamenta de ciervo natural.
6. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de monoacetildiacilglicerol reduce la secreción de citocina seleccionada del grupo que consiste en IL-4, IL-5 e IL-13.
7. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de monoacetildiacilglicerol reduce la secreción de IgE.
8. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de monoacetildiacilglicerol reduce las células inflamatorias alrededor de los bronquios o vasos o reduce la secreción de moco de las células caliciformes del epitelio bronquial.
9. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto de monoacetildiacilglicerol de fórmula 1 está en una cantidad del 0,001 a 50% en peso de la composición.
[Fórmula 1]
en donde R1 y R2 son independientemente un grupo de ácido graso de 14 a 20 átomos de carbono.
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