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ES2893301T3 - Proceso para preparar brivaracetam - Google Patents

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ES2893301T3
ES2893301T3 ES16787866T ES16787866T ES2893301T3 ES 2893301 T3 ES2893301 T3 ES 2893301T3 ES 16787866 T ES16787866 T ES 16787866T ES 16787866 T ES16787866 T ES 16787866T ES 2893301 T3 ES2893301 T3 ES 2893301T3
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ES
Spain
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formic acid
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vol
brivaracetam
catalyst
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Active
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ES16787866T
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Defrance
Jean Septavaux
Didier Nuel
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UCB Biopharma SRL
Original Assignee
UCB Biopharma SRL
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Abstract

Un proceso para la preparación de (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propiltetrahidro-1H-pirrol-1-il]butanamida (brivaracetam) en una cantidad enriquecida que varía de una relación de 78,5/21,5 a 83/17 a favor del diastereoisómero brivaracetam, mediante reducción catalítica realizada según la siguiente reacción: **(Ver fórmula)** donde el catalizador es cualquiera de los siguientes: . Pt/C; con la adición de ácido fórmico; . Pd/C; con la adición de ácido fórmico; . Ir/CaCO3 con la adición de ácido fórmico.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para preparar brivaracetam
Introducción
El brivaracetam es un diastereoisómero que ha sido designado por cualquiera de los siguientes nombres ((2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)butanamida o (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propiltetrahidro-1H-pirrol-1-il]butanamida (Ib). El compuesto es un nuevo antiepiléptico/anticonvulsivo que se describió por primera vez en el documento WO 01/62726.
Figure imgf000002_0001
Un método de síntesis se describe igualmente en el documento WO 01/62726, dicho método implica las siguientes dos etapas.
Figure imgf000002_0002
5-hidroxi-4-propil-furan-2-ona (373) podría obtenerse de acuerdo con Bourguignon et al en el Journal of Organic Chemistry (1981), 46(24), 4889. Por tanto, el método anterior comprende
• una etapa de aminación reductora utilizando S-2-aminobutiramida que produce el compuesto intermedio insaturado (III), así como
un paso de hidrogenólisis usando NH4COOH produciendo los diastereómeros (Ia) y (Ib).
Un método mejorado para fabricar brivaracetam se describe en el documento WO 2005/028435, que consiste en las siguiente etapas:
Etapa 1: Obtención de 5-hidroxi-4-n-propil-furan-2-ona mediante condensación de valeraldehído con ácido glioxílico:
Figure imgf000002_0003
Etapa 2: Obtención de (2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)butanamida y (2S)-2-((4S)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)butanamida
Figure imgf000002_0004
Dicha etapa 2 combina la etapa de aminación reductora así como la etapa de hidrogenólisis descrita en el documento WO 01/62726 en una reacción de un solo recipiente. Los diastereómeros individuales obtenidos a partir de los mismos pueden separarse, p. ej., mediante MCC quiral.
Es importante destacar que los métodos descritos en la técnica implican una etapa de hidrogenación no asimétrica (heterogénea). Se obtiene una mezcla diastereoisomérica 50/50 del compuesto de fórmula (Ib) y (Ia).
El documento WO 09/053446 describe la preparación de pregabalina así como de intermedios de pregabalina que implican una etapa de hidrogenación de una 1,5-dihidropirrol-2-ona usando diversos catalizadores de hidrogenación de metales de transición así como ácido fórmico.
El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un enfoque mejorado, es decir, más económico, para preparar brivaracetam.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo método para la preparación de brivaracetam, dicho método comprende una etapa de hidrogenación asimétrica (heterogénea). El brivaracetam se obtiene en una cantidad enriquecida. Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a la síntesis de (2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1 -pirrolidinil)butanamida en una cantidad enriquecida mediante reducción catalítica mediante la realización de la siguiente reacción:
Figure imgf000003_0001
La reducción catalítica se realiza en un disolvente polar (incluyendo agua, metanol, etanol, 1-propanol, 1-butanol o una mezcla de agua y alcoholes citados) o en un disolvente aprótico polar (incluyendo acetonitrilo, acetato de etilo) o en un disolvente apolar (incluido el tolueno), típicamente en agua usando como sistemas catalíticos (en este documento denominado "Catalizador") ya sea un sistema Pt/C o Pd/C o Ir/CaCO3 sistema (tales sistemas catalíticos están disponibles comercialmente).
La presión de hidrógeno generalmente se ajusta a cualquier valor entre 5 y 40 bares. La más preferida es una presión de hidrógeno por debajo de 10 bares.
Las temperaturas de reacción típicas están entre 20 y 60 ° C. Las temperaturas de reacción preferidas son 20-25 ° C. Cantidades típicas de Pt (% en moles) son 0,5-1,5% en moles. Una cantidad preferida de Pt es 0,5% en moles. Cantidades típicas de Pd (% en moles) son 0,5-1,5% en moles. Una cantidad preferida de Pd es 0,5% en moles. Cantidades típicas de Ir (% en moles) son 0,5-1,5% en moles. Una cantidad preferida es que Ir es de 0,5% en moles. En realizaciones específicas, se puede usar cualquiera de los siguientes sistemas catalíticos (Catalizador):
• Pt/C; con la adición de ácido fórmico, típicamente en una cantidad de 0,25-10 eq, en una realización entre 1-6 eq, en otra realización entre 1,5-3 eq, en una realización preferida en una cantidad de 2 eq;
• Pd/C; con la adición de ácido fórmico, típicamente en una cantidad de 0,25-10 eq, en una realización entre 1-6 eq, en otra realización entre 1,5-3 eq, en una realización preferida en una cantidad de 2 eq;
• Ir/CaCO3 con la adición de ácido fórmico, típicamente en una cantidad de 0,25-10 eq, en una realización entre 1 -6 eq, en otra realización entre 1,5-3 eq, en una realización preferida en una cantidad de 2 eq.
Por un equivalente (eq) se entiende un equivalente molar con respecto al compuesto de sustrato (III).
En realizaciones específicas, se puede usar cualquiera de los siguientes sistemas catalíticos (Catalizador):
• Pt/C; con la adición de ácido fórmico, típicamente en una cantidad de 0,25-10 eq, en una realización entre 1-6 eq, en otra realización entre 1,5-3 eq, en una realización preferida en una cantidad de 2 eq;
• Ir/CaCO3 con la adición de ácido fórmico, típicamente en una cantidad de 0,25-10 eq, en una realización entre 1 -6 eq, en otra realización entre 1,5-3 eq, en una realización preferida en una cantidad de 2 eq.
Cualquier realización preferida con respecto a C (carbón vegetal). C significa carbón vegetal activado. (la carga de metal en C ensayado fue del 3%, 5%, 10% y 20%).
Por cantidad enriquecida de brivaracetam se entiende que las condiciones sintéticas anteriores permiten una estereoselectividad a favor del diastereoisómero de brivaracetam que varía de una proporción de 78,5/21,5 a 83/17 o un exceso de diastereoisómero de 57-66% (d.e.), lo que es una mejora significativa con respecto a los métodos usados hasta ahora, lo que lleva a una proporción de 50/50 o 0% d.e.
De manera muy sorprendente, tal estereoselectividad significativamente mejorada se logra usando las condiciones descritas anteriormente, en particular en vista de la selección específica de ácido fórmico.
Una forma de obtener el precursor (2S)-4,5-deshidro-(2-oxo-4-n-propil-1 -pirrolidinil)-2-butanamida (III) sería siguiendo la siguiente secuencia preparatoria:
Etapa 1: Síntesis de 5-hidroxi-4-n-propil-furan-2-ona (II):
Figure imgf000004_0001
Etapa 2: Síntesis de (2S)-4,5-deshidro-(2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)-2-butanamida (III):
Figure imgf000004_0002
El producto final obtenido aún puede someterse a una resolución adicional oa una separación por MCC con el fin de obtener el diastereómero de brivaracetam en una proporción superior a 97/3, o 99/1.
Para obtener un enantiómero de brivaracetam esencialmente puro (> 98% d.e), se puede realizar una separación cromatográfica. La separación cromatográfica de los dos diastereoisómeros obtenidos en la etapa 3 se realiza mediante:
• Chiralpak® IC como una fase estacionaria quiral y una mezcla de THF/n-heptano (50/50 v/v) como fase móvil, o • Chiralpak® AD como una fase estacionaria quiral y una mezcla de acetonitrilo/metanol (70/30 v/v) como fase móvil, típicamente a una temperatura de 25 ± 2 °C. La (2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)butanamida bruta así obtenida se purifica en acetato de isopropilo, produciendo (2S)-2-((4R)-2-oxo-4-n-propil-1-pirrolidinil)butanamida pura.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de 5-hidroxi-4-propil-furan-2-ona, (II) (etapa 1)
Figure imgf000004_0003
Ejemplo de lote industrial. Todas las cantidades de material se calcularon con respecto al contenido de ácido glioxílico de la solución de ácido glioxílico al 50% p/p usada.
Se cargaron heptano (1285 kg, 1889 L, 4,04 vol) y morfolina (595 L, 601,3 kg, 6902 mol, 1,09 eq) en el reactor. Después de la adición de morfolina, el equipo se enjuagó con heptanos (20 l, 0,04 vol). La solución se agitó a 22 -23°C durante 10 min, antes de enfriarse a 4,4°C.
Se añadió lentamente una solución acuosa de ácido glioxílico al 50% (935 kg, 6318 mol, 1,0 eq) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 40°C. Después de la adición de ácido glioxílico, el equipo se enjuagó con heptanos (20 L, 0,04 vol). El medio se agitó durante 2 horas a una temperatura entre 30,9 y 23,8°C. Luego se añadió lentamente al medio valeraldehído (706 L, 576,8 kg, 6697 mol, 1,06 eq) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 40°C. Después de la adición de valeraldehído, el equipo se enjuagó con heptanos (40 L, 0,08 vol). El contenido del reactor se calentó entre 40,1 y 41,7°C durante 18 horas 04 minutos. Después, el medio se enfrió a 22,8°C y se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (1168 L, 1,73 eq) mientras se mantenía la temperatura entre 23,5 y 25,0°C; el medio se agitó durante 4 horas.
Se dejó que el medio se separara y se eliminó la fase orgánica. La fase acuosa se lavó con heptanos (3x943 L, 3x2 vol). Se añadió éter diisopropílico (1322 kg, 1888 L, 4,04 vol) a la fase acuosa seguido de carbonato de sodio sólido (199 kg) hasta que se alcanzó un valor de pH de 0,4. Se dejó que el medio se separara y se eliminó la fase orgánica. El compuesto (II) se extrajo de la fase acuosa con éter diisopropílico (2x530 kg, 2x756 L, 2x1,6 vol). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de sodio al 20% p/p (944,2 kg, 1,6 vol). Después, la capa orgánica se secó mediante destilación azeotrópica al vacío a una temperatura de camisa de un máximo de 40°C y se filtró. La solución se concentró finalmente al vacío por debajo de 40°C y se realizó una filtración de pulido a través de un filtro de cartucho de 10 pm. La masa total de solución (934,9 kg) se corrigió por el contenido de agua (3,7%) y el contenido de DIPE (3,8%) para dar 864,8 kg de compuesto (II) (6084 mol, rendimiento del 96,3%).
Ejemplo 2: Suministro de la base libre de hidrocloruro de (S)-2-aminobutanamida, (S)-ABA. HCI
-
Figure imgf000005_0001
Ejemplo de lote industrial. Todas las cantidades de material se calcularon con respecto al hidrocloruro de (S)-2-aminobutanamida a menos que se indique lo contrario.
Se suspendió hidrocloruro de (S)-2-aminobutanamida (500,0 kg, 3608 mol) en isopropanol (5000 L, 10 vol) a una temperatura entre 8,1 y 3,1°C. Enfriamiento a 0 ± 5 ° C.
La base libre de (S)-ABA se formó mediante una adición exotérmica de amoniaco (86 kg, 5050 mol, 1,4 eq). Después de 4 horas de agitación a 0°C, se comprobó que se había completado la conversión de la reacción ((S)-ABA. HCl en el medio de reacción, expresado como base (S)-ABA en la torta de sal: 2,91% p/p).
La sal de cloruro de amonio precipitada se eliminó por filtración y la torta se lavó con isopropanol frío (2x250 L, 2x0,5 vol.). Se obtuvo base libre (S)-ABA en solución en isopropanol (4672,6 kg, 366,0 kg de (S)-ABA al 100%, 3584 mol, rendimiento del 99,3%).
La solución de (S)-ABA (4672,6 kg) se concentró al vacío por debajo de 40°C para eliminar el exceso de amoniaco hasta que se obtuvo una concentración residual de 7 volúmenes con respecto al compuesto (II). La solución de (S)-ABA obtenida se amplía luego con el Ejemplo 3.
Ejemplo 3: Síntesis de (2S)-(2-oxo-4-propil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)butanamida, (III)
Figure imgf000005_0002
El compuesto (II) (732,6 g, 5,15 mol, 1,0 eq) se carga en una solución de base libre (S)-ABA (599,31 g, 5,87 mol, 1,14 eq) en IPA (5248 ml, 7,2 vol). La mezcla de reacción se agita a 40°C durante 1 hora y luego se enfría a 5°C. Se añade una solución preparada de borohidruro de sodio (116,7 g, 3,08 mol, 0,6 eq) en agua (2175 ml, 3,0 vol) que contiene NaOH al 50% p/p en agua (5,6 g, 0,07 mol, 0,014 eq) manteniendo la temperatura interna. por debajo de 25°C. Se aplica un tiempo posterior de agitación de 1 hora. Se añade acetona (980 ml, 13,35 mol, 2,6 eq) para apagar el exceso de NaBH4 mientras se mantiene la temperatura interna por debajo de 30°C. Las sales formadas se eliminan por filtración. Se añade ácido acético (145 ml, 0,2 vol) al filtrado hasta un pH comprendido entre 7 y 8, luego la mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 16 horas. La mezcla se enfría a 20°C y los disolventes se eliminan por evaporación. El producto se disuelve en agua (1820 ml, 2,5 vol) y se extrae en IPAC (2x2900 ml, 2x4,0 vol). El IPAC se elimina por evaporación hasta sequedad para dar el Compuesto (III) crudo (1008 g, 93%).
El producto bruto se toma en IPAC (2000 ml, 2,0 vol de compuesto bruto (III)) y se calienta a 50°C. Se añade n-heptano (1000 ml, 1 vol de compuesto crudo (III)) manteniendo la temperatura a 50°C. La solución se enfría a 40°C, se siembra con el Compuesto (III) (1 g, 0,1%) y se madura a 40°C durante 15 min. Se añade lentamente n-heptano (1000 ml, 1 vol de compuesto bruto (III)) y la mezcla de reacción se enfría. Cuando es demasiado espesa, la mezcla de reacción se diluye con n-heptano (2000 ml, 2,0 vol) y se enfría a 20°C en 4 horas antes de aislarla por filtración. La torta húmeda se lava con n-heptano (2x1000 ml, 2x1 vol) y se seca a 40°C al vacío durante 3 horas para dar el compuesto (III) como un sólido blanquecino (956 g, 88,3% de rendimiento).
Ejemplo 4: Síntesis de (2S)-(2-oxo-4-propiltetrahidro-1H-pirrol-1-il)butanamida, mezcla de los dos diastereoisómeros (Ia) y (Ib)
Figure imgf000006_0001
a
Opción 1. Todas las cargas están calculadas con respecto al compuesto (III) aislado en el Ejemplo 3.
El compuesto (III) (700 g, 3,33 mol, 1,0 eq) se disolvió en agua (9,1 L, 13 vol) a 20°C y luego se añadió ácido fórmico (306 g, 6,66 mol, 2 eq). Después de la disolución del compuesto (III), se cargó el catalizador Pt/C 5% 54,3% húmedo (284 g, 33,3 mmol, 0,01 eq), en atmósfera inerte. Esta suspensión se agitó entre 1h y 2h para la reducción previa hasta el final de la emisión de gas. Esta suspensión se cargó en el reactor de acero inoxidable de 20 L, equipado con un agitador de eje hueco. El recipiente que contenía la suspensión se enjuagó con agua (1,4 L, 2 vol) y luego se transfirió al reactor para alcanzar la dilución final de 15 vol.
Procedimiento de inertización:
• Purgar 1 vez con presión de gas inerte (9 barg/10 bar) sin agitar
• Purgar 3 veces con presión de gas inerte (9 barg/10 bar) con agitación (1000 rpm)
• Purgar 3 veces con presión de hidrógeno (9 barg/10 bar) con agitación (1000 rpm)
La mezcla se agitó posteriormente a 20°C hasta el final del consumo de hidrógeno: típicamente 2 h bajo presión de hidrógeno (9 barg/10bara). La presión se liberó a presión atmosférica y la mezcla se purgó tres veces con presión de gas inerte (9 barg/10bara) con agitación (1000 rpm). Tiempo de reacción de 2 h: conversión 99,5%, d.e. = 61%
La mezcla de reacción se filtró (típicamente 30 min) sobre celita prehumedecida (~ 150 g), la torta se lavó dos veces con agua (2x700 ml, 2x1 vol). Un lavado adicional del catalizador con metanol (2x700mL, 2x1vol) permite recuperar todo el material del catalizador. Después de la evaporación, el residuo de metanol se incorporó a la etapa de inactivación.
El filtrado y los lavados combinados (2<pH<3) se cargaron en un reactor para la neutralización. Se añadió en porciones (normalmente 1 h30) bicarbonato de sodio (573 g, 6,82 mol, 2,05 eq) para controlar la emisión de gas (endotérmica) a ~20°C para alcanzar un pH comprendido entre 7 y 8. La mezcla se agitó posteriormente hasta que el final de la emisión de gas (típicamente 1 h).
Después, la solución acuosa amarillenta se concentró al vacío a 40°C para alcanzar una dilución de 5 vol (8,4 L/12 vol de agua se destiló típicamente durante 9 h) para realizar las extracciones. Se observa la formación de una mezcla bifásica durante la concentración. El producto se extrajo tres veces con IPAC (3x2,1 L, 3x3 vol). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (350 mL, 0,5 vol).
La capa orgánica amarillenta se evaporó al vacío a 40°C hasta sequedad (típicamente 7 h) dando lugar a un sólido blanquecino. Este sólido se secó al vacío (10 mbar) a 40°C durante 16 h para dar la mezcla enriquecida de los dos estereoisómeros (Ib) y (la), (610 g, 2,87 mol, 86,2% de rendimiento, 61% d.e., 99,2%-a).
Opción 2 (ejemplo de condiciones óptimas demostradas a escala de laboratorio). Todas las cargas calculadas con respecto al compuesto (III) aislado en la etapa 2b.
El compuesto (III) (15 g, 71,3 mmol, 1,0 eq) se disolvió en agua (65 ml, 4,3 vol) a 20°C y luego se añadió ácido fórmico (6,57 g, 142,7 mmol, 2 eq). Después de la disolución del compuesto (III), se cargó el catalizador Pt/C 5% 54,3% húmedo (3,05 g, 0,36 mmol, 0,005 eq), en atmósfera inerte. Esta suspensión se agitó entre 1h y 2h para la reducción previa hasta el final de la emisión de gas. Esta suspensión se cargó en el reactor de vidrio de 150 mL, equipado con un agitador de eje hueco. El recipiente que contenía la suspensión se enjuagó con agua (10 mL, 0,7 vol.) Y luego se transfirió al reactor para alcanzar la dilución final de 5 vol.
Procedimiento de inertización:
• Purgar 1 vez con presión de gas inerte (9 barg/10 bar) sin agitar
• Purgar 3 veces con presión de gas inerte (9 barg/10 bar) con agitación (1000 rpm)
• Purgar 3 veces con presión de hidrógeno (9 barg/10 bar) con agitación (1000 rpm)
La mezcla se agitó posteriormente a 20°C hasta el final del consumo de hidrógeno (típicamente no menos de 6 h) bajo presión de hidrógeno (9 barg/10bara). La presión se liberó a presión atmosférica y la mezcla se purgó tres veces con presión de gas inerte (9 barg/10bara) con agitación (1000 rpm).
6h tiempo de reacción: conversión 99,4%, d.e. = 61%
La mezcla de reacción se filtró sobre celita prehumedecida (~1 g), la torta se lavó dos veces con agua (2x7,5 mL, 2x0,5 vol) y una vez con IPAC (15 mL, 1 vol) para recuperar todo el producto. El filtrado y los tres lavados (2<pH<3) se cargaron en un reactor para la neutralización. El bicarbonato de sodio (12,3 g, 146,2 mmol, 2,05 eq.) Se añadió por porciones (típicamente 1h30) para controlar la emisión de gas (endotérmica) a ~20°C para alcanzar un pH comprendido entre 7 y 8. La mezcla agitó porteriormente hasta el final de la emisión de gas (típicamente 1 h).
Después de la inactivación, se añadió IPAC (30 mL, 2 vol) y se separaron las fases. El producto se extrajo dos veces más con IPAC (2x45 mL, 3x3 vol). Las tres fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua (7,5 mL, 0,5 vol). La capa orgánica amarillenta se evaporó hasta sequedad al vacío a 40°C dando lugar a la mezcla enriquecida de los dos diastereoisómeros (Ia) y (Ib) como un sólido blanquecino (12,5 g, 58,9 mmol, 83% de rendimiento, 61% d.e., 99,2%-a).
Ejemplo 5: Síntesis de (2S)-2-[(4R)-2-Oxo-4-propiltetrahidro-1H-pirrol-1-il] butanamida bruta, bruta (Ib)
Figure imgf000007_0001
La mezcla de los dos diastereoisómeros (Ia) y (Ib) obtenida en el Ejemplo 5, proporción 80/20 (500 g, 1 eq) se separa mediante cromatografía continua multicolumna (MCC) utilizando la siguiente fase estacionaria quiral y sistema eluyente:
• Chiralpak® IC, THF/n-heptano (50/50 v/v) o
• Chiralpak® AD, acetonitrilo/metanol (70/30 v/v)
La corriente de refinado o la corriente de extracto se evaporan hasta sequedad para dar el compuesto bruto (Ib) (400 g, 80% de rendimiento).
Ejemplo 6: Síntesis de (2S)-2-[(4R)-2-Oxo-4-propiltetrahidro-1H-pirrol-1-il]butanamida, compuesto (Ib)
Figure imgf000008_0001
bruto API (Ib)
Ejemplo de lote industrial. Todas las cantidades de material se calcularon con respecto al compuesto bruto (Ib).
Se cargó acetato de isopropilo (224 L, 0,7 vol) en el reactor y se calentó a 20°C. A continuación, se añadió el compuesto (Ib) bruto (319,4 kg, 1 eq) seguido de la adición del resto de acetato de isopropilo (96 L, 0,3 vol). El medio se agitó a una velocidad de 50 rpm y una temperatura de 20°C durante 2 horas. La suspensión se centrifugó a 20°C en dos cargas y se secó al vacío hasta que se alcanzó una temperatura interna de 38,5°C para una presión de 10,3 mbar. A continuación, se enfrió el contenido del secador antes de descargarlo. Finalmente, se molió el API de brivaracetam seco en un tamiz de 1 mm. La masa final de brivaracetam fue 272,7 kg (rendimiento: 85,4%).

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación de (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propiltetrahidro-1 H-pirrol-1 -iljbutanamida (brivaracetam) en una cantidad enriquecida que varía de una relación de 78,5/21,5 a 83/17 a favor del diastereoisómero brivaracetam, mediante reducción catalítica realizada según la siguiente reacción:
Figure imgf000009_0001
donde el catalizador es cualquiera de los siguientes:
. Pt/C; con la adición de ácido fórmico;
. Pd/C; con la adición de ácido fórmico;
. Ir/CaCO3 con la adición de ácido fórmico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el catalizador es uno de los siguientes:
. Pt/C; con la adición de ácido fórmico;
. Ir/CaCO3 con la adición de ácido fórmico.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, que se realiza en un disolvente polar o en un disolvente aprótico polar o en un disolvente apolar.
4. Proceso según la reivindicación 3, que se realiza en agua.
5. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la presión de hidrógeno se ajusta habitualmente a cualquier valor entre 5 y 40 bares.
6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Pt/C; con la adición de ácido fórmico, en una cantidad de 2eq se utiliza como sistema catalítico (Catalizador).
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Ir/CaCO3 con la adición de ácido fórmico, en una cantidad de 2eq se utiliza como sistema catalítico (Catalizador).
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