ES2890481T3 - Usos del derivado de benzimidazol para la acidez gástrica nocturna - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de la acidez gástrica nocturna, que comprende: un compuesto representado por la Fórmula Química 1 a continuación o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como principio activo. **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Usos del derivado de benzimidazol para la acidez gástrica nocturna

Campo técnico

La presente divulgación se refiere a los compuestos derivados del benzimidazol, tal y como se divulga a continuación, para su uso en la prevención y el tratamiento de la acidez gástrica nocturna (NAB).

Técnica anterior

Hasta ahora, en el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), los inhibidores de la bomba de protones (PPI) se han utilizado prácticamente como terapia estándar, y los antagonistas de los receptores H2 de la histamina y los antiácidos se han utilizado como fármacos auxiliares/complementarios de los mismos.

Entre los pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico, en general se prescribe una dosis estándar de PPI para los pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico erosiva, y la mitad de la dosis estándar para los pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico no erosiva. Sin embargo, entre el 20 y el 30% de los pacientes que toman una dosis estándar diaria de PPI no obtienen un efecto suficiente en el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, y sufren los dolores causados por la acidez gástrica nocturna (NAB). En este caso, según las pautas de tratamiento, se recomienda tomar la mitad de la dosis estándar de PPI dos veces al día o aumentar la dosis de PPI dos veces.

En particular, aunque entre el 60 y el 70% de los pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico toman PPI, sufren ardor de estómago causado por el descenso repentino del pH gástrico al amanecer, debido a la aparición de la acidez gástrica nocturna (NAB). Por lo tanto, el problema es que la enfermedad por reflujo gastroesofágico se repite y el sueño nocturno se ve obstaculizado, lo que deteriora significativamente la calidad de vida en general. Además, la acidez gástrica nocturna es un objetivo que hay que superar, ya que causa dolores a los pacientes que sufren esófago de Barrett y trastorno de la motilidad del esófago, así como GERD.

Mientras tanto, dexlansoprazol, que es un nuevo tipo de PPI de segunda generación lanzado recientemente, es conocido como el PPI más eficaz para suprimir la acidez gástrica nocturna (véase B. Skrzyd o-Radomanska et al., GASTROENTEROLOGY REVIEW, vol. 10, no. 4, 2015, páginas 191-196).

Divulgación

Problema técnico

En consecuencia, los presentes inventores han hecho grandes esfuerzos por encontrar un material que tuviera un efecto excelente, en comparación con el dexlansoprazol convencional, y que suprimiera notablemente el fenómeno de la acidez gástrica nocturna que se produce incluso después de tomar un PPI. Como resultado, descubrieron por primera vez que los compuestos específicos derivados del benzimidazol tienen un excelente efecto de supresión de la acidez gástrica nocturna en comparación con los fármacos terapéuticos convencionales, tal como el dexlansoprazol. En base a este hallazgo, se ha completado la presente invención.

Solución técnica

Para lograr los objetos anteriores, un aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de la acidez gástrica nocturna, que incluye: un compuesto representado por la Fórmula Química 1 a continuación o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como principio activo.

[Fórmula química 1]

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar una forma farmacéutica unitaria para su uso en la prevención o el tratamiento de la acidez gástrica nocturna, que incluye 50 mg a 200 mg del compuesto representado por la Fórmula Química 1 anterior o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Efectos de la invención

El compuesto de la presente divulgación puede prevenir y tratar más eficazmente una enfermedad de reflujo gastroesofágico al prevenir y tratar eficazmente la acidez gástrica nocturna que acompaña a la administración de un inhibidor de la bomba de protones.

Además, se confirma que los efectos del mismo duran mucho tiempo. Por lo tanto, hay una ventaja en que la conveniencia de tomar fármacos es notablemente alta porque se pueden exhibir efectos suficientes por la administración del compuesto una vez al día sin administrar adicionalmente el compuesto al amanecer.

Descripción de los dibujos

La FIG. 1 es un diagrama de bloques que muestra la asignación de sujetos en un ensayo clínico según el presente ejemplo experimental.

La FIG. 2 es un gráfico que muestra los cambios del pH gástrico a lo largo del tiempo en cada sujeto (cambios en los valores medios del pH gástrico, medidos en un intervalo medio de 15 minutos) durante la noche, tras la administración de las formulaciones según la presente invención y la formulación de dexlansoprazol como grupo de control, en los sujetos objetivo durante la noche.

Mejor modo de la invención

Un aspecto de la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de la acidez gástrica nocturna, que incluye: un compuesto representado por la Fórmula Química 1 a continuación o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como principio activo.

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una forma farmacéutica unitaria para su uso en la prevención o el tratamiento de la acidez gástrica nocturna, que incluye 50 mg a 200 mg de un compuesto representado por la Fórmula Química 1 a continuación o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

[Fórmula química 1]

El compuesto representado por la Fórmula Química 1 anterior también se denomina "4-(5,7-difluorocromo-4-iloxi)-N,N,2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida" .

El compuesto puede aislarse de una fuente natural, puede prepararse modificando o reformando químicamente el producto obtenido de la fuente natural, o puede prepararse por síntesis química según el procedimiento de síntesis (Publicación de Patente Internacional WO 2007/072146 ) conocido por los expertos en la materia. Alternativamente, el compuesto puede ser uno disponible comercialmente.

El compuesto representado por la Fórmula Química 1 anterior según la presente divulgación incluye no sólo el compuesto o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, sino también todos los solvatos, hidratos y estereoisómeros que puedan prepararse a partir del mismo y que presenten la misma eficacia dentro del ámbito de la presente divulgación.

La composición farmacéutica de la presente divulgación puede incluir el compuesto representado por la Fórmula Química 1 anterior o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en una cantidad de 10 mg a 500 mg, específicamente, en una cantidad de 50 mg a 200 mg, pero no está limitada a ello.

En la presente divulgación, la "sal aceptable para uso farmacéutico" se refiere a una sal formada por reacción con cualquier ácido inorgánico, ácido orgánico o base, que no causan estímulos graves a un organismo al que se le debe administrar y no deterioran la actividad biológica y las propiedades físicas del compuesto. Como sal, se pueden utilizar las sales comúnmente utilizadas en la técnica, tal como sales de adición de ácido formadas por ácidos libres aceptables para uso farmacéutico.

En la presente divulgación, la "prevención" incluye todas las acciones para suprimir o retardar la aparición de la acidez gástrica nocturna (NAB) o las enfermedades relacionadas con el ácido gástrico, tal como la enfermedad de reflujo gastroesofágico erosiva, la enfermedad de reflujo gastroesofágico no erosiva (NERD) y la úlcera gástrica mediante la administración de la composición o la forma farmacéutica unitaria de la presente divulgación, y el "tratamiento" incluye todas las acciones para mejorar o atenuar los síntomas de la acidez gástrica nocturna o las enfermedades relacionadas con la acidez gástrica mediante el uso de la composición o la forma farmacéutica unitaria de la presente divulgación.

En la presente divulgación, la "acidez gástrica nocturna (NAB)" es una enfermedad o síntoma que se encuentra en los pacientes que toman un inhibidor de la bomba de protones, y se refiere particularmente a un fenómeno en el que el ácido gástrico refluye por la noche. Por lo general, la acidez gástrica nocturna (NAB) se define como un caso en el que el pH gástrico se mantiene por debajo de 4 durante una hora o más por la noche. El ardor de estómago puede ser causado por una caída repentina del pH gástrico al amanecer debido a la acidez gástrica nocturna. Así, las enfermedades relacionadas con el ácido gástrico, tal como enfermedad por reflujo gastroesofágico, son más bien recurrentes, lo que provoca un grave problema de obstaculización del sueño nocturno. Sin embargo, no se han desarrollado agentes terapéuticos capaces de resolver los síntomas de acidez gástrica nocturna acompañados de la administración de PPI.

En la presente divulgación, las "enfermedades relacionadas con el ácido gástrico" incluyen trastornos o enfermedades que pueden producirse en una región gastroesofágica por el ácido gástrico o similares, y ejemplos no limitantes de las mismas pueden incluir la enfermedad de reflujo gastroesofágico erosiva (GERD), la enfermedad de reflujo gastroesofágico no erosiva (NERD), la úlcera gástrica, el esófago de Barret y el trastorno de la motilidad del esófago.

El compuesto representado por la Fórmula Química 1 anterior de acuerdo con la presente divulgación actúa como un inhibidor de la bomba de protones para tener no sólo un efecto de tratamiento y mejora de las enfermedades relacionadas con el ácido gástrico, sino también un efecto de prevención de la recurrencia de las enfermedades relacionadas con el ácido gástrico mediante la supresión de la acidez gástrica nocturna acompañada.

Específicamente, el compuesto representado por la Fórmula Química 1 anterior según la presente divulgación está configurado de tal manera que el porcentaje de tiempo en que el pH gástrico se mantiene por encima de 4 de 24 horas después de la administración del compuesto es del 50% o más, específicamente del 70% o más, y más específicamente del 80% o más. Por lo tanto, se comprobó que el compuesto representado por la Fórmula Química 1 mantiene el valor del pH gástrico en un estado de pH alto durante un periodo de tiempo relativamente largo.

En particular, (i) el porcentaje de tiempo en el que el pH gástrico se mantiene por encima de 4 se calculó en un 60% o más, específicamente en un 65% o más, más específicamente en un 70% o más, y aún más específicamente en un 75%, para las primeras 12 horas después de la administración del compuesto (12 horas nocturnas), y (ii) el porcentaje de tiempo en el que el pH gástrico se mantiene por encima de 4 en un 50% o más, específicamente en un 70% o más, y más específicamente en un 85% o más, para 12-24 horas después de la administración del compuesto (12 horas diurnas)

Además, se comprobó que el compuesto representado por la Fórmula Química 1 anterior según la presente divulgación aumenta el pH gástrico a 4 o más en las 2 horas siguientes a la administración del compuesto.

La composición farmacéutica o forma farmacéutica unitaria que incluye el compuesto representado por la Fórmula Química 1 anterior o la sal aceptable para uso farmacéutico puede incluir además un vehículo, excipiente o diluyente de uso general.

En la presente divulgación, el "vehículo aceptable para uso farmacéutico" incluye vehículos o diluyentes que no deterioran la actividad biológica y las propiedades físicas del compuesto inyectado y no estimulan los organismos. El tipo de vehículo que puede utilizarse en la presente divulgación no está particularmente limitado, y puede utilizarse cualquier vehículo siempre que se utilice generalmente en la técnica y sea aceptable para uso farmacéutico. Ejemplos no limitantes del vehículo pueden incluir solución salina, agua estéril, una solución de Ringer, solución salina tamponada, una solución de inyección de albúmina, una solución de dextrosa, una solución de maltodextrina, glicerol y etanol. Pueden utilizarse independientemente o en forma de mezcla de dos o más. Además, si es necesario, el vehículo también puede utilizarse junto con otros aditivos generales, tal como un antioxidante, una solución tampón y/o un agente bacteriostático.

El contenido del compuesto representado por la Fórmula Química 1 o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo no está particularmente limitado, pero puede ser del 0,01% en peso al 50,0% en peso, específicamente, del 0,1% en peso al 10,0% en peso, con respecto al peso total de la composición o la forma farmacéutica unitaria.

Además, la presente divulgación proporciona un procedimiento para prevenir o tratar la acidez gástrica nocturna o las enfermedades relacionadas con el ácido gástrico, incluyendo la etapa de administrar la composición farmacéutica o la forma farmacéutica unitaria a un sujeto.

La composición farmacéutica o la forma farmacéutica unitaria puede administrarse a un sujeto sospechoso en una cantidad farmacéuticamente eficaz con el fin de prevenir o tratar la acidez gástrica nocturna o las enfermedades relacionadas con el ácido gástrico. La composición farmacéutica o la forma farmacéutica unitaria puede administrarse de forma independiente, o puede utilizarse en combinación con cirugía, radioterapia, terapia hormonal, terapia química y terapia modificadora de la respuesta biológica.

En la presente divulgación, los tipos de sujetos sospechosos no son particularmente limitantes, y puede aplicarse cualquier sujeto siempre que indique un síntoma de acidez gástrica nocturna y, particularmente, genere o pueda generar enfermedades relacionadas con el ácido gástrico. Ejemplos específicos del sujeto pueden incluir animales no humanos, tal como monos, perros, gatos, conejos, marmotas, ratas, ratones, vacas, ovejas, cerdos y cabras, y seres humanos. El sujeto puede ser tratado eficazmente administrando la composición farmacéutica o la forma farmacéutica unitaria que incluye el compuesto de la presente divulgación o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en un sujeto sospechoso.

En la presente divulgación, la "administración" se refiere a un caso de inyección de la composición farmacéutica o forma farmacéutica unitaria de la presente divulgación en un sujeto sospechoso de cualquier manera adecuada. La composición farmacéutica o la forma farmacéutica unitaria de la presente divulgación puede administrarse a través de diversas vías de administración oral o parenteral a través de las cuales la composición farmacéutica o la forma farmacéutica unitaria puede alcanzar los tejidos diana. Específicamente, la composición farmacéutica o la forma farmacéutica unitaria de la presente divulgación puede administrarse mediante un procedimiento de administración oral, pero la presente divulgación no se limita a ello.

La presente divulgación proporciona un uso del compuesto representado por la Fórmula Química 1 o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para preparar una composición farmacéutica, una forma farmacéutica unitaria o un medicamento para la prevención, el tratamiento o la mejora de la acidez gástrica nocturna o de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico.

Modo de invención

En lo sucesivo, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos se exponen para ilustrar la presente divulgación, y el alcance de la presente divulgación no está limitado a la misma.

Ejemplo 1: preparación de la formulación farmacéutica (1): CJ-1242050 mg

Se preparó una formulación que contenía 50 mg de 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromo-4-il)oxil-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida como ingrediente principal. En la preparación de la formulación, se mezclaron manitol, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica con el ingrediente principal, conteniendo cargas en una proporción del 1% al 99% (manitol 50 mg, celulosa microcristalina 80 mg) con respecto a las partes en peso de la formulación final, y se utilizó un disgregante en un intervalo del 1% al 20% (croscarmelosa sódica 10 mg) con respecto a las partes en peso de la formulación final.

A esta mezcla se le añadió una solución aglutinante que contenía hidroxipropilcelulosa y agua purificada para granular la mezcla, a fin de obtener gránulos. Se utilizó un aglutinante dentro de un intervalo de 4% a 40% (hidroxipropilcelulosa 6 mg) con respecto a las partes en peso de un principio activo.

Los gránulos se secaron y luego se molieron. Los gránulos molidos se mezclaron con celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.

Se utilizó un diluyente dentro de un intervalo de 1% a 10% (dióxido de silicio coloidal 2 mg) con respecto a las partes en peso de la formulación final, se utilizó un lubricante dentro de un intervalo de 1% a 10% (estearato de magnesio 2 mg) con respecto a las partes en peso de la formulación final, y la mezcla resultante se comprimió para formar un comprimido.

El comprimido se recubrió con un agente de recubrimiento. El agente de recubrimiento de la película se aplicó en una proporción de peso del 2% al 6% (6 mg) con respecto a las partes en peso de la formulación final.

Ejemplo 2: preparación de la formulación farmacéutica (2): CJ-12420 100 mg

Se preparó una formulación que contenía 100 mg de 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromo-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida como ingrediente principal. En la preparación de la formulación, se mezclaron manitol, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica con el ingrediente principal, conteniendo cargas en una proporción del 1% al 99% (manitol 100 mg, celulosa microcristalina 160 mg) con respecto a las partes en peso de la formulación final, y se utilizó un disgregante en un intervalo del 1% al 20% (croscarmelosa sódica 20 mg) con respecto a las partes en peso de la formulación final.

A esta mezcla se le añadió una solución aglutinante que contenía hidroxipropilcelulosa y agua purificada para granular la mezcla, a fin de obtener gránulos. Se utilizó un aglutinante dentro de un intervalo de 4% a 40% (hidroxipropilcelulosa 12 mg) con respecto a las partes en peso de un principio activo.

Los gránulos se secaron y luego se molieron. Los gránulos molidos se mezclaron con celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.

Se utilizó un diluyente dentro de un intervalo de 1% a 10% (dióxido de silicio coloidal 4 mg) con respecto a las partes en peso de la formulación final, se utilizó un lubricante dentro de un intervalo de 1% a 10% (estearato de magnesio 4 mg) con respecto a las partes en peso de la formulación final, y la mezcla resultante se comprimió para formar un comprimido.

El comprimido se recubrió con un agente de recubrimiento. El agente de recubrimiento de la película se aplicó en una proporción de peso del 2% al 6% (12 mg) con respecto a las partes en peso de la formulación final.

Ejemplo comparativo: preparación de la formulación de dexlansoprazol

En la preparación de una formulación de dexlansoprazol, se adquirió y utilizó Dexilant DR cápsulas (dexlansoprazol 60 mg) disponible comercialmente en Takeda Pharmaceuticals Co., Ltd.

Ejemplo experimental: ensayo clínico

1. Selección de los sujetos del ensayo

Con el fin de evaluar el efecto inhibidor de la acidez gástrica nocturna del compuesto de Fórmula Química 1 según la presente divulgación, se diseñaron ensayos clínicos mediante un cruce de bloques incompleto, aleatorio, abierto, de dosis única y equilibrado. Se inscribieron un total de 24 sujetos de ensayo para 12 secuencias, con dos sujetos de ensayo asignados por secuencia. Todos los sujetos del ensayo han completado el programa del ensayo clínico planificado (FIG. 1 y Tabla 1).

Criterios de inclusión

Los sujetos del ensayo debían satisfacer todos los siguientes criterios de selección para participar en este ensayo clínico, a menos que se especifique lo contrario.

(1) Voluntarios varones sanos de entre 20 y 45 años de edad

(2) Personas con un índice de masa corporal (BMI) de 19 kg/m2 a 28 kg/m2 y un peso corporal de 50 kg o más

(3) Personas médicamente sanas que no indiquen signos vitales clínicamente significativos (presión arterial en posición sentada, frecuencia del pulso)

■ 90 mmHg < presión arterial sistólica < 140 mmHg

■ 50 mmHg < presión arterial diastólica < 95 mmHg

■ 45 (veces/min) < frecuencia de pulso < 95 (veces/min)

(4) Personas que comprenden los requisitos de cumplimiento de este ensayo clínico y aceptan voluntariamente participar en él

(5) Personas que hayan acordado utilizar un procedimiento anticonceptivo eficaz y no proporcionar esperma, durante un periodo de tiempo que comienza el día de la primera administración del fármaco de prueba y termina 30 días después de la última administración del fármaco de prueba

(6) Personas no fumadoras o que han dejado de fumar durante un año o más

(7) Personas H.pylori-negativas en la prueba de aliento con urea

Criterios de exclusión

Se excluyeron de este ensayo clínico las personas que cumplían al menos uno de los siguientes criterios.

(1) Una persona que, a juicio del investigador, ponga en riesgo su propia seguridad o influya negativamente en la validez de los resultados del ensayo clínico debido a sus antecedentes clínicamente significativos de enfermedades tales como enfermedades del aparato digestivo, del riñón, del hígado, del sistema nervioso, del sistema tumoral de la sangre, del sistema endocrino, del aparato respiratorio, del sistema inmunitario, psiquiátricas, musculoesqueléticas, cardiovasculares, etc.

(2) Una persona con antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los fármacos, incluida una respuesta anormal grave a los inhibidores de la secreción ácida gástrica (PPI (omeprazol, rabeprazol, lansoprazol), P-CAB, etc.)

(3) Una persona que haya recibido una intervención quirúrgica que influya en la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de fármacos clínicos o que el investigador o el director del ensayo haya determinado que se encuentra en ese estado médico.

(4) Una persona que haya sido tratada con fármacos para otros ensayos clínicos en los 90 días anteriores a la visita de selección.

(5) Una persona que haya realizado una donación de sangre total en los 60 días anteriores a la visita de selección o que haya realizado una donación de sangre en forma de ingrediente o haya recibido una transfusión de sangre en los 30 días anteriores a la visita de selección.

(6) Una persona que ha realizado una dieta especial o ha cambiado sus hábitos alimenticios en los 30 días anteriores a la visita de selección.

(7) Una persona que ha sido tratada con fármacos de venta bajo prescripción médica (ETC) en los 14 días anteriores a la visita de selección o que ha sido tratada con fármacos de venta libre (OTC), incluidos los productos a base de hierbas (fármacos orientales), en los 7 días anteriores a la visita de selección.

(8) Una persona con una ingesta de alcohol superior a 21 unidades por semana (alcohol > 21 unidades/semana).

(9) Una persona con una ingesta de bebidas con cafeína de más de 5 unidades al día (bebida con cafeína > 5 unidades/día).

(10) Una persona que muestra una reacción positiva en la prueba de detección de fármacos en orina o en la prueba de nicotina en orina.

(11) Una persona que muestra una reacción positiva al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a la hepatitis de tipo B, a la hepatitis de tipo C o a la sífilis.

(12) Una persona que presenta valores numéricos anormales clínicamente significativos en la prueba de función hepática (es decir, el caso en que cada uno de los valores numéricos de ALT, AST y bilirrubina total es 1,5 veces o más el límite superior normal).

(13) Una persona que no puede soportar la inserción de un catéter de pH.

(14) Una persona con antecedentes de GERD sintomática, esofagitis erosiva, úlcera duodenal, úlcera gástrica, esófago de Barrett o síndrome de Zollinger-Ellison.

(15) Una persona que tenga una opinión clínicamente significativa por parte del investigador de que el sujeto no es apto para los ensayos clínicos.

[Tabla 1]

En la Tabla 1, el COMPUESTO I 50mg es un grupo de administración de la formulación preparada en el Ejemplo 1, el COMPUESTO I 100mg es un grupo de administración de la formulación preparada en el Ejemplo 2, y el COMPUESTO I 200mg es un grupo de administración de las dos formulaciones preparadas en el Ejemplo 2.

2. Uso, dosis y período de administración

Esquema de administración de fármacos

Los calendarios de administración de fármacos de los ensayos clínicos llevados a cabo según la presente divulgación se muestran en la Tabla 2 a continuación.

[Tabla 2]

Procedimiento de administración

Los fármacos del ensayo se administraron entre las 8:30 P.M. y las 10:30 P.M. junto con 200 ml de agua en un estado en el que se restringió la ingesta de agua 1 hora antes de la administración de los fármacos del ensayo. El investigador instruyó a los sujetos del ensayo para que tomaran los fármacos del ensayo, y observó las cavidades orales de los sujetos del ensayo para ver si todos los fármacos del ensayo estaban bien tomados. Los sujetos del ensayo tenían la restricción de no tumbarse durante 3 horas después de la administración de los fármacos del ensayo, pero no estaban restringidos cuando debían tumbarse o estar semirreclinados durante un procedimiento de prueba clínica (por ejemplo, un examen de electrocardiograma). Los sujetos del ensayo debían adoptar una postura adecuada si se producía alguna reacción anormal en algún momento.

Ingesta de alimentos y agua

La inserción del sensor de pH (sonda de PH) comenzó en un estado en el que los sujetos del ensayo pueden tomar agua libremente hasta 1 hora antes de la inserción de un sensor de pH (sonda de p H), pero no toman agua a partir de entonces.

A los sujetos del ensayo se les permitió tomar una pequeña cantidad de agua (150 ml o menos) para poder insertar fácilmente un sensor de pH. Se prohibió la ingesta de agua potable y alimentos durante 4 horas después de la inserción de un sensor de pH y, en particular, se restringió la ingesta de agua durante 4 horas después de la administración de los fármacos del ensayo (el día anterior a la administración (-1D), durante 4 horas después de la hora estimada de administración del fármaco). Después de que los sujetos del ensayo se despertaran al día siguiente, se les proporcionó una pequeña cantidad de agua (unos 50 ml) a intervalos de 2 horas durante 12 a 24 horas después de la administración de los fármacos del ensayo (El día antes de la administración (-1D), durante 12 a 24 horas después de la hora estimada de administración del fármaco), y no se restringió la ingesta de agua durante la comida. Mientras tanto, la comida estándar se proporcionó en forma de comida líquida o semilíquida, y la cena se terminó al menos 3 horas antes de la hora de administración del fármaco (El día antes de la administración (-1D), hora estimada de administración del fármaco). Después de la cena, se mantuvo un estado de estómago vacío hasta el desayuno de la mañana siguiente.

Prohibición de administración en combinación con otros fármacos

Excepto cuando lo permitiera el investigador, se reguló que los sujetos del ensayo no tomaran medicamentos, incluidos otros fármacos del ensayo o productos herbales, durante el período comprendido entre el inicio de la selección del sujeto y la finalización de la evaluación de seguridad, y se reguló que consultaran primero a un investigador cuando se requiriera el uso de fármacos de venta bajo prescripción médica, de venta libre o medicinas orientales con fines terapéuticos debido a la aparición de síntomas.

Cuando los sujetos del ensayo necesitaban un medicamento distinto al especificado en este plan, el investigador debía determinar si los sujetos del ensayo participaban de forma continua en el ensayo clínico o dejaban de hacerlo, teniendo en cuenta las características farmacológicas y farmacocinéticas (PK) del medicamento, el tiempo de administración del medicamento y otros aspectos similares. Se registraron todos los medicamentos tomados por los sujetos del ensayo durante el mismo.

3. Evaluación de los parámetros farmacocinéticos

No se produjeron reacciones anormales graves durante este ensayo clínico, y no hubo sujetos que abandonaran a mitad de camino debido a las reacciones anormales. Se midieron los parámetros farmacocinéticos sobre el pH gástrico. Los parámetros farmacocinéticos medidos se resumen en la Tabla 3.

[Tabla 3]

Específicamente, para el análisis de los parámetros farmacocinéticos, se monitorearon los cambios de la mediana promedio de pH gástrico de 15 minutos en el tiempo. Los principales parámetros farmacocinéticos expuestos anteriormente se calcularon utilizando los datos de un total de 24 personas obtenidos mediante la monitorización del pH gástrico. La función temporal de los parámetros farmacocinéticos se ilustró de forma esquemática para calcular los parámetros farmacocinéticos, y estos parámetros farmacocinéticos se resumieron utilizando estadísticas descriptivas (media aritmética (media), desviación estándar (DE), coeficiente de variación (CV (%)), tamaño de la muestra (N), valor mínimo (min), valor máximo (max) y valor medio (mediana)).

Mientras tanto, la monitorización del pH gástrico se llevó a cabo de la siguiente manera.

- Periodo 1: para cada periodo de examen, 24 horas para -1D (antes de la administración) , 24 horas para cada uno de 1D y 7D (después de la administración)

- Período 2: 24 horas para 1D (después de la administración)

[Tabla 4] Evaluación de los parámetros farmacocinéticos tras la administración de la formulación (Compuesto I 50mg) del Ejemplo 1

[Tabla 5] Evaluación de los parámetros farmacocinéticos tras la administración de la formulación (Compuesto I 100mg) del Ejemplo 2

[Tabla 6] Evaluación de los parámetros farmacocinéticos tras la administración de dos formulaciones (Compuesto I 200mg) del Ejemplo 2

[Tabla 7] Evaluación de los parámetros farmacocinéticos tras la administración de la formulación de dexlansoprazol (dexlansoprazol 60mg) del Ejemplo Comparativo

A partir de los resultados de la evaluación de los parámetros farmacocinéticos, el grupo de administración del compuesto de Fórmula Química 1 según la presente divulgación exhibió una tendencia a aumentar rápidamente el pH gástrico, en comparación con el grupo de administración de dexlansoprazol, que es un grupo de comparación. Es decir, el pH medio alcanzó 4 o más en las 2 horas siguientes a la administración de todos los grupos de dosis (50 mg, 100 mg y 200 mg) del compuesto de Fórmula química 1, mientras que el pH alcanzó por primera vez 4 o más en torno a 7 horas después de la administración de dexlansoprazol.

Además, los valores de pH gástrico de los grupos de administración del compuesto de Fórmula Química 1 según la presente divulgación muestran un cambio dependiente de la dosis. Es decir, durante el periodo de observación de 24 horas, el porcentaje de tiempo en que el pH gástrico es superior a 4 del periodo total de observación (en adelante "tiempo pH>4") fue del 58,55% en el grupo de administración de 50 mg, del 70,07% en el grupo de administración de 100 mg y del 81,73% en el grupo de administración de 200 mg.

En particular, al comparar los parámetros farmacocinéticos entre las diferentes dosis para el período hasta las 12 horas de la noche, el grupo de administración de 50 mg y el grupo de administración de 100 mg son relativamente similares entre sí. Es decir, en el grupo de administración de 50 mg y en el grupo de administración de 100 mg, los porcentajes de tiempo de pH>4 fueron de 65,11% y 65,61%, respectivamente, y los valores de acidez integrada (IA) promedio fueron de 170,73 mmol-hora/l y 161,88 mmol-hora/l, respectivamente. Sin embargo, en el grupo de administración de 200 mg, el porcentaje de tiempo pH>4 fue del 78,15%, y el valor medio de la acidez integrada (IA) fue de 116,11 mmol-hora/l, por lo que se observó una tendencia de inhibición evidente de la acidez gástrica.

Además, al comparar los parámetros farmacocinéticos entre las diferentes dosis para el período de 12 horas a 24 horas durante el día, en el grupo de administración de 50 mg y en el grupo de administración de 100 mg, los porcentajes de tiempo pH>4 fueron 52,06% y 74,57%, respectivamente, y los valores promedio de acidez integrada (IA) fueron 184,29 mmol-hora/l y 67,72 mmol-hora/l, respectivamente, y por lo tanto se observó un cambio dependiente de la dosis. En el grupo de administración de 200 mg, el porcentaje de tiempo de pH>4 fue del 85,34%, y el valor medio de la acidez integrada (IA) fue de 25,51 mmol-hora/l.

Mientras tanto, en el caso del grupo de administración de dexlansoprazol 60 mg, que es un grupo de comparación, el porcentaje medio de tiempo pH>4 durante 24 horas y el porcentaje medio de tiempo pH>6 fueron 60,55% y 25,85%, respectivamente, que fueron similares a los del grupo de administración de 50 mg del compuesto de Fórmula Química 1 según la presente divulgación, y el valor de acidez integrada (IA) fue el más alto entre todos los grupos de administración.

En particular, al comparar los parámetros farmacocinéticos para el período hasta las 12 horas en horario nocturno, en el grupo de administración de dexlansoprazol 60mg, el porcentaje de tiempo pH>4 fue del 37,78% y el porcentaje de tiempo pH>6 fue del 17,76%, que fueron inferiores a los de todos los grupos de administración del compuesto de Fórmula Química 1. Mientras tanto, al comparar los parámetros farmacocinéticos para el período de 12 horas a 24 horas durante el día, el porcentaje de tiempo pH>4 fue de 83,05%, y el valor promedio de IA fue de 22,89 mmol-hora/l. Se observó que el aumento del valor del pH gástrico después de la administración del fármaco comienza más tarde que el del compuesto de Fórmula Química 1. Las características farmacodinámicas se exhiben en una medida similar a la de 200mg del compuesto de Fórmula Química 1 después de 12 horas, y los valores promedio generales durante 24 horas son similares a los de 50mg del compuesto de Fórmula Química 1.

Resumiendo los resultados de los ensayos clínicos, cuando el compuesto de Fórmula química 1 se administró por la noche, en todos los grupos de dosis, el pH gástrico medio alcanzó 4 o más en las 2 horas siguientes a la administración. Así, el pH gástrico medio del grupo de administración del compuesto de Fórmula química 1 tiende a aumentar rápidamente en comparación con el del grupo de administración de dexlansoprazol, en el que el pH gástrico medio alcanzó 4 o más después de 7 horas.

Además, cuando se calcularon los parámetros farmacocinéticos entre los grupos de administración durante 24 horas y se compararon entre sí, el grupo de administración de dexlansoprazol 60mg mostró un patrón generalmente similar al grupo de administración del compuesto 50mg de Fórmula Química 1 según la presente divulgación, mostró una tendencia de inhibición de la acidez gástrica inferior a la de todos los grupos de administración del compuesto de Fórmula Química 1 según la presente divulgación durante el período hasta las 12 horas de la noche, y mostró una tendencia similar al grupo de administración del compuesto 200mg de Fórmula Química 1 según la presente divulgación durante el período posterior a las 12 horas del día.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de la acidez gástrica nocturna, que comprende:

un compuesto representado por la Fórmula Química 1 a continuación o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como principio activo.

[Fórmula química 1]

2. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1,

en la que la composición incluye de 50 mg a 200 mg del compuesto representado por la Fórmula Química 1 anterior o la sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

3. Una forma farmacéutica unitaria para su uso en la prevención o el tratamiento de la acidificación nocturna, que comprende:

de 50 mg a 200 mg de un compuesto representado por la Fórmula Química 1 a continuación o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

[Fórmula química 1]

4. La forma farmacéutica unitaria para su uso según la reivindicación 3, que comprende además: un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

5. La forma farmacéutica unitaria para su uso según la reivindicación 3,

en la que la forma farmacéutica unitaria se administra a un paciente que sufre una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la enfermedad de reflujo gastroesofágico erosiva (GERD), enfermedad de reflujo gastroesofágico no erosiva (ERNE), úlcera gástrica, esófago de Barrett y trastorno de la motilidad del esófago.

6. La forma farmacéutica unitaria para su uso según la reivindicación 3,

en la que la forma farmacéutica unitaria alivia o mejora los síntomas de ardor de estómago.

7. La forma farmacéutica unitaria según la reivindicación 3,

en la que la forma farmacéutica unitaria se administra antes de la cena o antes de acostarse.

8. La forma farmacéutica unitaria para uso según la reivindicación 3,

en la que la forma farmacéutica unitaria se administra de una a tres veces al día hasta una dosis diaria mínima aceptable.

9. La forma farmacéutica unitaria para uso según la reivindicación 3,

en la que la forma farmacéutica unitaria es una forma farmacéutica unitaria para administración oral.

10. La forma farmacéutica unitaria según la reivindicación 3,

en la que el porcentaje de tiempo en que el pH gástrico se mantiene en 4 o más de 12 horas después de la administración de la forma farmacéutica unitaria es del 65% o más.

11. La forma farmacéutica unitaria según la reivindicación 3,

en la que el pH gástrico alcanza 4 dentro de las 2 horas siguientes a la administración de la forma farmacéutica unitaria.