ES2882671T3 - Indoles heterocíclicos para su uso en infecciones por el virus de la gripe - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un polimorfo del mismo, en la que X es N e Y es N; o X es C sustituido con -F e Y es C sustituido con -F, -CI, -CH3 o -CN; Z es N, Q se selecciona de entre -C-CH3, -C-COOH o -C-CF3, y M es CF, en la que R1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, hidroxilo, amino; o Z es N, Q es N y M es CH; o Z es C, Q es N y M es CH; y R es cicloalquilo C3-8 sustituido con ácido carboxílico, o -NH-C(O)-heterociclo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o -COOH.
Description
d e s c r ip c ió n
Índoles heterocíclicos para su uso en infecciones por el virus de la gripe
La gripe es un problema de salud pública grave con una alta incidencia en la población humana que presenta una morbimortalidad regular a gran escala. Es una enfermedad transmisible por el aire muy contagiosa que provoca una enfermedad febril aguda. Los síntomas sistémicos varían en gravedad desde fatiga leve hasta insuficiencia respiratoria y muerte. Según la OMS, la carga mundial promedio de epidemias anuales puede ser del orden de mil millones de casos, de 3 a 5 millones de casos de enfermedad grave y de 300.000 a 500.000 muertes al año. Cada año, los virus de la gripe circulan en seres humanos, afectando normalmente al 5-20% de la población en todos los grupos de edad, y esta cifra aumenta hasta el 30% durante las grandes epidemias. Las tasas de enfermedad grave y muerte son más altas entre las personas mayores de 65 años, los niños menores de 2 años y las personas de cualquier edad que padecen afecciones médicas que los colocan en mayor riesgo de sufrir complicaciones debidas a la gripe, tales como enfermedades cardiacas, pulmonares, renales, hepáticas, sanguíneas o metabólicas crónicas, o el debilitamiento del sistema inmunitario. Aunque las muertes son poco frecuentes entre los niños, las tasas de hospitalización varían de aproximadamente 100 a 500 por 100.000 para los niños menores de 5 años, dependiendo de la presencia o la ausencia de afecciones comórbidas. Las tasas de hospitalización entre los niños menores de 24 meses son comparables a las tasas notificadas entre las personas mayores de 65 años.
En Estados Unidos, las epidemias anuales de gripe provocan aproximadamente 30 millones de visitas ambulatorias, lo que genera costes médicos de 10 mil millones de dólares al año. La pérdida de ingresos debido a enfermedades y muertes representan un coste de más de 15 mil millones de dólares anuales y la carga económica total de las epidemias anuales de gripe en Estados Unidos asciende a más de 85 mil millones de dólares.
Los patógenos que causan la gripe son virus de ARN monocatenario de sentido negativo, que pertenecen a la familia de Orthomyxoviridae. Hay tres tipos de virus de la gripe: A, B y C. Los virus de la gripe A son la forma más común, y se puede propagar en mamíferos y aves. Los subtipos de gripe A se denominan según los tipos de proteínas de superficie hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N). Hay 18 hemaglutininas diferentes y 11 neuraminidasas conocidas. Los virus de la gripe estacional que se encuentran actualmente en seres humanos son principalmente los subtipos H1N1 y H3N2. Los virus de la gripe B generalmente se encuentran solo en seres humanos. No se dividen en subtipos, pero pueden subdividirse en diferentes cepas. Los virus de la gripe que circulan son muy variables cada año, y tanto la gripe A como la B causan epidemias estacionales en todo el mundo. Los virus de la gripe C provocan síntomas mucho más leves, que no causan epidemias.
Los tres tipos de virus tienen estructuras genómicas similares. El genoma comprende 8 segmentos, que codifican 9 11 proteínas, según el tipo. La gripe A codifica 11 proteínas, que incluyen las proteínas de superficie (hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA), el complejo polimerasa (PA, PB1 y PB2), nucleoproteína (NP), proteínas de membrana (M1 y M2) y otras proteínas (NS1, NS2, NEP). De entre los tres tipos de virus de la gripe, la gripe A es el que tiene la tasa más alta de mutación. La gripe B evoluciona más lentamente que la A, pero más rápido que la C. El genoma segmentado permite el intercambio de genes entre diferentes cepas víricas, que generan nuevas variantes de virus de la gripe.
El virus de la gripe puede transmitirse entre seres humanos por contacto directo con personas infectadas o material contaminado con virus. También se puede infectar una persona por inhalación de gotas de virus suspendidas en el aire. Esas gotas se generan al toser, estornudar o hablar personas infectadas. La gripe estacional se caracteriza por la aparición repentina de fiebre alta, tos (generalmente seca), dolor de cabeza, dolor muscular y articular, malestar grave (sentirse mal), dolor de garganta y secreción nasal. La tos puede ser intensa y durar dos o más semanas. La mayor parte de las personas se recuperan de la fiebre y otros síntomas en una semana sin necesidad de atención médica. Pero la gripe puede provocar una enfermedad grave o la muerte, especialmente en personas de alto riesgo, tal como se ha mencionado anteriormente. El tiempo que transcurre desde la infección hasta la enfermedad, conocido como periodo de incubación, es de aproximadamente dos días.
La forma más eficaz de prevenir la enfermedad y/o los resultados graves de la enfermedad es la vacunación. Hay vacunas seguras y eficaces disponibles y se han utilizado durante más de 60 años. Entre los adultos sanos, las vacunas contra la gripe pueden proporcionar una protección razonable. Sin embargo, la vacunación tiene varias limitaciones. En primer lugar, la vacuna contra la gripe puede ser menos eficaz para prevenir enfermedades entre los ancianos y solo puede reducir la gravedad de la enfermedad y la incidencia de complicaciones y muertes. Además, la vacunación contra la gripe es más eficaz cuando los virus circulantes coinciden adecuadamente con los virus de la vacuna, y el éxito de la vacunación depende en gran medida de la buena predicción del tipo de virus más prevalente de la temporada. La evolución rápida y continua de cepas víricas de la gripe a través de la deriva antigénica, junto con la naturaleza de corta duración de las respuestas inmunitarias inducidas por vacuna a las vacunas actuales contra la gripe, se traduce en que se requiere una vacunación con cepas estacionalmente apropiadas todos los años para lograr una prevención.
El tratamiento actual de la gripe utiliza fármacos antivíricos directos o medicamentos que liberan los síntomas inducidos por la gripe. Existen dos clases de fármacos antivíricos contra la gripe disponibles en el mercado: inhibidores
de la neuraminidasa e inhibidores del canal M2. Los inhibidores de la neuraminidasa, oseltamivir o zanamivir, son los principales agentes antivíricos recomendados para la prevención y el tratamiento de la gripe. Son eficaces contra los virus de la gripe tipo A y B. Se ha identificado el desarrollo de resistencia a estos fármacos antivíricos durante el tratamiento de la gripe estacional y en el virus H1N1 2009 esporádico resistente al oseltamivir, pero su impacto sobre la salud pública ha sido limitado hasta la fecha. Los inhibidores del canal M2, tales como la amantadina y la rimantadina (amantadanos), son activos contra cepas de gripe A, pero no contra cepas de gripe B. La resistencia al amantadano entre los virus de gripe A circulantes aumentó rápidamente en todo el mundo a partir de 2003-2004.
Por lo tanto, la amantadina y la rimantadina no se recomiendan para el tratamiento antivírico o la quimioprofilaxis de las cepas del virus de la gripe A que circulan actualmente.
En 2009, la nueva cepa porcina H1N1 provocó una pandemia de gripe inesperada como resultado del reordenamiento de genes de los virus H1N1 de humanos, cerdos y aves. Esta pasada pandemia, junto con la circulación persistente de cepas H5N1 aviares altamente patógenas y la reciente aparición del virus H7N9, un nuevo reordenamiento de origen aviar aislado en China, y asociado con enfermedad respiratoria grave con el 40% de mortalidad, que potencialmente podría adaptarse para la transmisión de persona a persona, destacó la vulnerabilidad de la población mundial a las nuevas cepas de gripe. Si bien la vacunación sigue siendo la principal estrategia profiláctica para controlar la infección por gripe, para cubrir el periodo antes de que esté disponible una nueva vacuna y para tratar los casos graves de gripe, así como para contrarrestar el problema de la resistencia vírica, se requiere una selección más amplia de fármacos contra la gripe. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos fármacos antivíricos contra la gripe se ha convertido nuevamente en una alta prioridad y en una necesidad médica no satisfecha.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) que puede usarse para el tratamiento de, o contra, infecciones víricas gripales:
una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un polimorfo del mismo, en la que X es N e Y es N; o
X es C sustituido con -F e Y es C sustituido con -F, -CI, -CH3 o -CN;
Z es N, Q se selecciona de entre -C-CH3 , -C-COOH o -C-CF3 , y M es CF, en la que R1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, hidroxilo, amino; o
Z es N, Q es N y M es CH; o
Z es C, Q es N y M es CH; y
R es cicloalquilo C3-8 sustituido con ácido carboxílico, o -NH-C(O)-heterociclo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o -COOH.
Uno de los compuestos más preferidos según la presente invención tiene la fórmula estructural
También es parte de la invención una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un polimorfo del mismo junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica también puede incluir agentes terapéuticos adicionales, como otro agente antivírico o una vacuna contra la gripe, o ambos.
También pertenece a la invención un compuesto de fórmula (I) o una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un polimorfo del mismo, o una composición farmacéutica para su uso como medicamento.
Además, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un polimorfo del mismo o una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la gripe.
Dicho uso también puede comprender la coadministración de un agente terapéutico adicional, seleccionándose dicho agente terapéutico adicional de entre un agente antivírico o una vacuna contra la gripe, o ambos.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono.
El término "heterociclo" se refiere a moléculas que están saturadas o parcialmente saturadas que comprenden uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O o S, en particular de entre N y O. Dicho heterociclo puede tener 4, 5, 6 o 7 átomos de anillo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y de base de los mismos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas.
Los compuestos de la invención también pueden presentarse en formas solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol.
El término "polimorfo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invención de presentarse en más de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como bloques sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos. Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente que no sea el o los compuestos de la invención. La elección del excipiente depende en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas con fines de administración. Como composiciones apropiadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas habitualmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como ingrediente activo en una mezcla estrecha con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran, de modo deseable, en forma de una dosificación unitaria adecuada, por ejemplo, para administración oral, rectal o percutánea. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación de uso oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas de uso oral tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación de uso oral más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pueden convertir, poco antes de su uso, en formas líquidas. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones secundarias, aditivos que
no inducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una aplicación puntual, como un ungüento. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante inhalación o insuflación mediante procedimientos y formulaciones empleados en la técnica para la administración de esta forma. Por lo tanto, en general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de solución, suspensión o polvo seco.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, en la que cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluidos comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas podrán determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de los ensayos que se presentan a continuación. En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz sería de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, de forma más preferida de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida en dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificación unitarias que contienen, por ejemplo, de 1 a 1000 mg, y en particular de 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, el peso y la condición física general del paciente en particular, así como de otros medicamentos que el individuo pueda estar tomando, como es bien sabido por los expertos en la técnica.
Además, es evidente que la cantidad eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, los intervalos de cantidades eficaces mencionados anteriormente son solamente pautas y no pretenden limitar el alcance o el uso de la invención en ninguna medida.
La presente divulgación también pretende incluir cualquier isótopo de átomos presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Los presentes compuestos usados en la presente invención también pueden estar presentes en su forma estereoquímicamente isomérica, que define todos los posibles compuestos formados por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos abarca la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas que dichos compuestos podrían poseer.
Dicha mezcla puede contener todos los diaestereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos utilizados en la presente invención, ya sea en forma pura o en mezcla entre sí, se incluyan dentro del alcance de la presente invención, incluyendo cualesquiera mezclas racémicas o racematos.
Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermedios tal como se mencionan en el presente documento se definen como isómeros sustancialmente desprovistos de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermedios. En particular, el término "estereoisomérico puro" se refiere a compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de al menos el 80% (es decir, un mínimo del 90% de un isómero y un máximo del 10% de los otros posibles isómeros) hasta un exceso estereoisomérico del 100% (es decir, 100% de un isómero y ninguno del otro), más particularmente compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico del 90% hasta el 100%, incluso más particularmente que tienen un exceso estereoisomérico del 94% hasta el 100% y de la forma más particular que tiene un exceso de estereoisómero del 97% hasta el 100%. Los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" deben entenderse de manera similar, pero teniendo en cuenta el exceso enantiomérico, respectivamente el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión.
Las formas estereoisoméricas puras de compuestos e intermedios utilizados en la presente invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse entre sí mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido canfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que
la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante procedimientos de preparación estereoespecíficos. Estos procedimientos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Ejemplos
Esquema 1: i) TBAHS, NaOH, tolueno ii) NBS, DMF iii) 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxa-borolano, Pd(dppf)Cl2 , KOAc, 1,4-dioxano, 90 °C iv) DIPEA, 1,4-dioxano v) Na2ÜO3 , Pd(PPh3)4 , H2O, 1,4-dioxano, 80 °C vi) LiOH, 1,4-dioxano
Preparación de 1
Una solución de 5,7-difluoro-1H-indol (30 g, 195,91 mmol) en tolueno (500 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno. Se añadió TBAHS (5 g, 14,7 mmol), seguido de NaOH (50% en H2O) (105 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente. Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (63,5 g, 333,05 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La solución se diluyó con 250 ml de tolueno y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida. El producto bruto se trituró en metanol y se agitó durante la noche. El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío, proporcionando 5,7-difluoro-1 -tosil-1 H-indol 1.
Preparación de 2
A una solución de 5,7-difluoro-1 -tosil-1 H-indol, 1, (50,85 g, 165,46 mmol) en DMF (330 ml) se añadió NBS (35,34 g, 198,56 mmol) en porciones. Se continuó agitando a 50 °C durante una hora. La mezcla se añadió gota a gota a una solución agitada de NaOH (1 N, 200 ml) en agua helada (1 l) y se agitó durante la noche. El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío, proporcionando 3-bromo-5,7-difluoro-1-tosil-1 H-indol, 2.
Preparación de 3
Una mezcla de 3-bromo-5,7-difluoro-1-tosil-1 H-indol, 2, (60 g, 155,35 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (118,35 g, 466,06 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22,74 g, 31,07 mmol) y kOac (45,74 g, 466,06 mmol) en 1,4-dioxano (1500 ml) se calentó a 90 °C durante la noche en atmósfera de N2. La mezcla completa se agitó durante 18 horas a 90 °C. Después de filtrar y concentrar, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de CH2Cl2 a heptano. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida, proporcionando 5,7-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -tosil-1 H-indol, 3.
Preparación de 4
A una solución de 3,5-dicloro-1,2,4-triazina (250 mg, 1,67 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (35 ml) se añadió DIPEA (0,58 ml, 3,33 mmol) y (+/-)-(frans)-3-aminobiciclo-[2.2.2]octano-2-carboxilato de metilo (366 mg, 1,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la solución orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo a heptano. Se recogieron las fracciones deseadas y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando (+/-)-(trans)-3-((3-cloro-1,2,4-triazin-5-il)amino)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de metilo, 4.
Preparación de 5
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se desgasificó una mezcla de 5,7-difluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -tosil-1 H-indol, 3, (550 mg, 1,269 mmol), (+/-)-(frans)-3-((3-cloro-1,2,4-triazin-5-il)amino)biciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de metilo, 4, (313 mg, 1,06 mmol) y Na2CO3 (187 mg, 1,77 mmol) en H2O
(1 ml) y 1,4-dioxano (9 ml) con una corriente de N2 durante 10 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 (61 mg, 0,053 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto bruto 5 se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
Preparación de 6
En un matraz de 100 ml se agitó 5 (300 mg, 0,53 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) a temperatura ambiente, mientras se añadía una solución de LiOH (13 mg, 0,53 mmol) en agua destilada (1 ml). La mezcla se calentó a entre 80 y 90 °C y se agitó durante 4 horas. El 1,4-dioxano se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 gm, 30 x 150 mm, fase móvil: NH4 HCO3 ac. al 0,25%, CH3CN). Se recogieron las fracciones deseadas y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se recogieron las fracciones deseadas y se eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando 6. CL-EM ES+ m/z = 400,1; Tr: 1,41 min, procedimiento D.
Esquema 2: i) DPPA, alcohol bencílico, Ek N, tolueno, 100 °C, 12 h ii) HCl, CH2Cl2 , CH3OH, ta, 48 h iii) DIPEA, ACN, ta, 2 h iv) Na2CO3 , H2O, 1,4-dioxano, 80 °C, 24 h v) TFA, ta, 50 °C, 48 h vi) DIPEA, HATU, ACN, DMF, ta, 24 h vii) LiOH, H2O, 1,4-dioxano, 60 °C, 4 h
Preparación de 7
Cromatografía 
100 °C, 12 h 
Se añadieron Et3N (70 ml, 503 mmol) y DPPA (78 ml, 362 mmol) a una solución agitada de ácido c/s-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico (78 g, 321 mmol) en tolueno (1 l) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. Se añadió alcohol bencílico (66,4 ml, 641,2 mmol) y la mezcla se calentó a 100 SC. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo. Se reunieron las fracciones que contenían producto puro y se eliminaron los disolventes a presión reducida para obtener la mezcla racémica. La separación quiral (fase estacionaria: Kromasil Amycoat 10 pm, fase móvil: gradiente del 80% de CO2 , 20% de metanol al 80% de CO2 , 20% de metanol). Se recogieron las fracciones deseadas y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 7a, (-)-terc-butil-((c/s)-ciclohexano-1,3-diil)-dicarbamato de bencilo, [a]D20 -10,9 (c 0,47, DMF) y 7b, (+)-terc-butil-((c/s)-ciclohexano-1,3-diil)-dicarbamato de bencilo, [a]D20 +10,9 (c 0,52, DMF).
Preparación de 8
En un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con una barra de agitación magnética, se añadió 7a (10 g, 28,7 mmol), CH2Cl2 (100 ml) y metanol (100 ml). Se añadió lentamente HCl 6 M en isopropanol mientras se agitaba a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 48 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se agitó en isopropanol que contenía diisopropil éter. El precipitado blanco se aisló por filtración y se secó al vacío para proporcionar 8. RMN de 1H (360 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1,01 - 1,13 (m, 1 H) 1,16 - 1,36 (m, 3 H) 1,66 - 1,80 (m, 2 H) 1,86 - 1,99 (m, 1 H) 2,14 (m, 1 H) 2,95 - 3,17 ( m, 1 H) 3,28 - 3,51 (m, 1 H) 4,95 - 5,08 (m, 2 H) 7,27 - 7,45 (m, 5 H) 8,21 (s, 3 H). CL-EM ES+ m/z = 249,3; Tr: 1,48 min, procedimiento B.
Preparación de 9
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética se dispuso 2,4-dicloro-5-fluoro-6-metilpirimidina (1 g, 5,53 mmol), ACN (35 ml), DIPEA (2,86 ml, 16,58 mmol) y 8 (1,6 g, 5,53 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 días a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente de n-heptano a acetato de etilo. Los disolventes de las mejores fracciones se eliminaron a presión reducida para proporcionar 9. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,08 (m, 2,5 Hz, 1 H) 1,18 - 1,39 (m, 3 H) 1,68 - 1,83 (m, 3 H) 1,93 - 2,07 (m, 1 H) 2,21 (m, 3 H) 3,35 - 3,44 (m, 1 H) 3,82 - 3,93 (m, 1 H) 5,01 (s, 2 H) 7,28 - 7,39 (m, 6 H) 7,85 (m, 1 H). CL-EM ES+ m/z = 393,2; Tr: 2,03 min, procedimiento B.
Preparación de 10
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética se dispuso una mezcla de 3 (500 mg, 1,15 mmol), 9 (378 mg, 0,96 mmol), carbonato de sodio (210 mg, 1,98 mmol), agua (1 ml) y 1,4-dioxano (10 ml). La suspensión amarilla se desgasificó con una corriente de N2 durante 10 minutos. Se añadió Pd(PPh3)4 (57 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 24 horas. Los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente
del filtrado se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de n-hepano a acetato de etilo. Los disolventes de las mejores fracciones se eliminaron a presión reducida para proporcionar 10. CL-EM ES+ m/z = 664,5; Tr: 2,65 min, procedimiento B.
Preparación de 11
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética se dispuso 10 (270 mg, 0,407 mmol), CH2Cl2 (5 ml) y TFA (10 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió TFA adicional (10 ml) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 24 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un producto bruto 11, que se utiliza en la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EM ES+ m/z = 530,2; Tr: 1,13 min, procedimiento A.
Preparación de 12
En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética se dispuso ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico (121 mg, 0,93 mmol), DMF (10 ml), ACN (20 ml), DIPEA (0,321 ml, 1,864 mmol) y HATU (378 mg, 0,99 mmol). Esta mezcla se dejó en agitación 5 min a temperatura ambiente, después se añadió 11 (400 mg, 0,621 mmol). El matraz se selló y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se redujo el volumen de la mezcla de reacción, después se vertió en agua (400 ml) y se repartió con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de n-heptano a acetato de etilo. Se reunieron las mejores fracciones y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 12. CL-EM ES+m/z = 638,5; Tr: 2,34 min, procedimiento B.
Preparación de 13
En un matraz de 100 ml se agitó 12 (230 mg, 0,361 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) a 60 °C mientras se añadía una solución de LiOH (86 mg, 3,61 mmol) en agua (1 ml). La mezcla se llevó a reflujo durante 1 hora y se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el 1,4-dioxano y el producto bruto se reconstituyó en acetato de etilo (20 ml), se agitó y se neutralizó con HCl conc.. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 ODB 5 pm, 30 x 250 mm, fase móvil: solución de NH4 HCO3 al 0,25% en agua, CH3OH). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron a sequedad. Después de la adición de CH3OH, la solución se concentró por segunda vez para proporcionar 13. RMN de 1H (360 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,26 - 1,57 (m, 4 H) 1,84 (m, 2 H) 2,07 (m, 2 H) 2,32 (d, J = 2,6 Hz, 3 H) 3,67 (s, 3 H) 3,92 (m, 1 H) 4,08 - 4,20 (m, 1 H) 7,05 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) 7,60 - 7,67 (m, 2 H) 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H ) 8,05 (m, 1 H) 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 12,17 (s, 1 H). CL-EM ES+ m/z = 484,2; Tr: 1,87 min, procedimiento B. [a]D20 -137,6° (c 0,8, DMF)
Preparación de 14
Etapa 1. Se disolvió (+)-7b (7 g, 20,09 mmol) en CH3OH, después se añadió Pd/C (855 mg) en atmósfera inerte. La atmósfera del reactor se retiró y después se reemplazó por hidrógeno. La mezcla se agitó en atmósfera de H2 (10 bar) a 25 °C durante 18 h. El H2 se eliminó, después la mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un aceite. CL-EM ES+ m/z = 215,1; Tr: 0,727 min, procedimiento F.
Etapa 2. A una solución de 14a (3,08 g, 14,36 mmol) en isopropanol (150 ml) se añadió DIPEA (3,33 ml, 19,15 mmol) y después 2,4-dicloro-5-fluoro-6-metilpirimidina (2,89 g, 15,96 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se reconstituyó en CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de n-heptano a acetato de etilo. Se reunieron las fracciones que contenían producto puro, se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 14b. CL-EM ES+ m/z = 359,1; Tr: 0,963, procedimiento: E. [q ]d 23 -72,5o (c 0,14, CH3OH)
Etapa 3. Una mezcla de 3 (2,8 g, 6,46 mmol), 14b (2,32 g, 6,46 mmol), PdCl2 (dppf) (421 mg, 0,65 mmol) y K3 PO4 (4,12 g, 19,39 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml, desgasificado con N2) y agua (1 ml) se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el volumen del disolvente del filtrado se redujo a presión reducida. El producto bruto se repartió entre agua y CH2Cl2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente del filtrado se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de heptano a acetato de etilo. Se reunieron las fracciones que contenían producto puro, se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 14c. CL-EM ES+ m/z = 630,2; Tr: 1,45, procedimiento: E. [q ] d 23 -57,6o (c 0,13, CH3OH).
Etapa 4. Se disolvió 14c (3,25 g, 5,16 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y después se añadió lentamente HCl 4 M en dioxano (7,74 ml). Después se añadió HCl conc. (1,5 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO3 (sat., acuoso, 5 ml). La suspensión se lavó con CH2Cl2. La capa orgánica se evaporó a sequedad para proporcionar 14d, que se usó sin purificación adicional. CL-EM ES+ m/z = 530,2; Tr: 0,982, procedimiento: E.
Etapa 5. A un matraz que contenía ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (188 mg, 1,49 mmol) en THF (14 ml) se añadió HBTU (1,074 g, 2,83 mmol) a temperatura ambiente durante 5 minutos, en atmósfera inerte y después se añadió una solución de 14d y DIPEA (0,62 ml, 3,54 mmol) en DMSO. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se concentraron a presión reducida para proporcionar 14e, que se usó sin purificación adicional. CL-EM ES+ m/z = 638,2; Tr: 1,21,
Etapa 6. Se dispuso en un matraz de 100 ml (-)-14e (230 mg, 0,36 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) a 60 °C mientras se añadía una solución de LiOH (86 mg, 3,6 mmol) en agua (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera inerte. Después, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo isocrático para proporcionar (-)-14. CL-EM ES+ m/z = 438,9; Tr: 2,28, procedimiento: C. [ajo23 -202,3° (c 0,14, CHsOH). Pf > 300 °C.
Preparación de 16
A una solución agitada de 7H-pirrolo[2,3-D]pirimidina (11,5 g, 73,92 mmol) en DMF (350 ml) se añadió una solución de bromo (11,8 g, 73,84 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C. El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se agitó a 20 °C durante 8 h, después la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se basificó con Na2CO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa al 10% de Na2S2O3, salmuera, se secaron sobre MgSO4, los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 16, 5-bromo-7H-pirrolo-[2,3-D]pirimidina en forma de un sólido amarillo, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7,84 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 12,57 (ancho, 1 H).
Preparación de 17
A una solución agitada de 5-bromo-7H-pirrolo[2,3-a(]pirimidina (12,8 g, 55,11 mmol) en THF se añadió NaH (4,48 g, 112,01 mmol) en porciones a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 5 °C durante 1 hora y después se añadió en porciones cloruro de p-toluenosulfonilo (11,6 g, 60,85 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a 20 °C
y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y HCI ac. 1 M mientras se agitaba. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cristalización en acetato de etilo para proporcionar 17, 5-bromo-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-a(]pirimidina como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMsO-afe) 5 ppm 2,36 (s, 3 H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 8,31 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H). CL-eM ES+ m/z = 351,8; Tr: 2,02 min, procedimiento D.
Preparación de 18
Una mezcla de 5-bromo-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-a(]pirimidina (10 g, 28,39 mmol), bis(pinacolato)diboro (14,42 g, 56,79 mmol), acetato de potasio (8,36 g, 85,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1 g, 1,37 mmol) en 1,4-dioxano (170 ml, desgasificado con nitrógeno) se calentó a 80 °C durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con un condensador de reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite empaquetado y el sólido se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente de n-heptano a acetato de etilo. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 18, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-a(]pirimidina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ak) 5 ppm 1,33 (s, 12 H) 2,37 (s, 3 H) 7,47 (d, J = 8,36 Hz, 2 H) 8,11 (d, J = 8,58 Hz, 2 H) 8,14 (s, 1 H) 9,00 (s, 1 H) 9,10 (s, 1 H). CL-EM ES+ m/z = 318,1; Tr: 0,74 min, procedimiento A.
Preparación de 19
En un tubo sellado, una solución de 18 (1,525 g, 3,82 mmol), 9 (1,6 g, 4,073 mmol) y K2CO3 (5,73 ml, 2 M, 11,46 mmol) en DME (24 ml) se purgó con N2 durante 5 min y después se añadió Pd(dppf)C¡2.CH2Cl2 (313 mg, 0,38 mmol). La mezcla se agitó y se calentó en un autoclave a 110 °C durante 60 min, después se filtró sobre dicalite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente de n-heptano a EtOAc al 25% en n-heptano. Los disolventes de las mejores fracciones se eliminaron a presión reducida para proporcionar un sólido. CL-EM ES+ m/z = 630,2; Tr: 1,28 min, procedimiento A.
Preparación de 20
Se añadió Pd/C (10%) (173 mg, 0,163 mmol) a una mezcla de CH3OH (15 ml) y THF (15 ml) en atmósfera de N2. Después, se añadió 19 (410 mg, 0,651 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 25 °C en atmósfera de H2 hasta que se hubo consumido 1 eq. de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración a
través de Dicalite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se trató con HCl 6 N en isopropanol. El precipitado se secó al vacío para proporcionar 20.
Preparación de 21
A un matraz que contenía HBTU (478 mg, 1,26 mmol) en THF (3 ml) se añadió ácido picolinico (93 mg, 0,76 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 minutos en atmósfera inerte. Después se añadió una solución de 20 (250 mg, 0,504 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,261 mmol) en DMSO (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (RP SunFire Prep C18 OBD-10 pm, 30 x 150 mm, fase móvil de carbonato de amonio acuoso al 0,25%, a acetonitrilo). Las mejores fracciones se combinaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida, proporcionando 21. Pf: 225,1 CL-EM ES+m/z = 447,1; Tr: 2,18 min, procedimiento C. [a]D23 -175,6° (c 0,13, CH3OH). RMN de 1H (300 MHz, METANOL-C4) 5 ppm 1,28 - 1,59 (m, 3 H) 1,61 - 1,75 (m, 1 H) 1,94 - 2,25 (m, 3 H) 2,38 (d, J= 2,9 Hz, 3 H) 2,39 - 2,47 (m, 1 H) 4,08 - 4,20 (m, 1 H) 4,26 - 4,37 (m, 1 H) 7,53 (m, 1 H) 7,94 (t,J= 7,5 Hz, 1 H) 8,08 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,61 (m, 1 H) 8,79 (s, 1 H) 9,73 (s, 1 H)
Preparación de 22
Una mezcla de ácido (+/-)-c/s-3-(boc-amino)ciclohexanocarboxílico (9,51 g, 39,09 mmol), azida de difenilfosforilo (12,61 ml, 58,63 mmol) y Et3N (7,61 ml, 54,72 mmol) en THF (250 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente, después se añadió pirrolidina (9,81 ml, 117,26 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0 °C, el precipitado se aisló por filtración y se lavó con THF, se secó al vacío para proporcionar 22a, (+/-)-(c/'s-3-(pirrolidin-1 -carboxamido)ciclohexil)carbamato de t-butilo, en forma de polvo blanco.
Se agitó una solución de (+/-)-(c/'s-3-(pirrolidin-1-carboxamido)ciclohexil)carbamato de t-butilo (23,77 g, 76,33 mmol) en HCl (4 M en 1,4-dioxano, 344 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se concentró a presión reducida y después se secó al vacío para proporcionar 22, (+/-)-N-((c/'s)-3-aminociclohexil)pirrolidin-1-carboxamida HCl como un sólido blanco, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación de 23
Se agitó una solución de 2,6-dicloropirazina (2,76 g, 18,65 mmol) a temperatura ambiente en etanol (70 ml) y THF (70 ml). Se añadieron gota a gota (+/-)-cis-N-(3-aminociclohexil)pirrolidin-1-carboxamida (4,1 g, 19,41 mmol) y DIPEA (8,56 ml, 49 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante una hora a 70 °C y después durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida, se reconstituyó en agua y se extrajo dos veces con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, los sólidos se eliminaron
por filtración y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de CH2Cl2 a CH2Cl2/metanol. Las fracciones deseadas se reunieron y se evaporaron a sequedad para proporcionar 23.
Preparación de 24
Se calentó una mezcla de 3 (350 mg, 0,81 mmol), 23 (157 mg, 0,485 mmol), dicloruro de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno-paladio (53 mg, 0,08 mmol) y fosfato tribásico de potasio (514 mg, 2,42 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y H2O (1 ml) a 100 °C durante 45 minutos con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró y la fracción residual se disolvió en CH2Cl2 y se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de CH2Cl2 a CH2Cl2/metanol. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a presión reducida, proporcionando 24. CL-EM ES+ m/z = 595,3; Tr: 2,09 min, procedimiento B.
Preparación de 25
Se preparó el compuesto 25 según los procedimientos para preparar 13. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,01 - 1,12 (m, 1 H) 1,15 - 1,26 (m, 1 H) 1,28 - 1,48 (m, 2 H) 1,74 - 1,91 (m, 2 H) 1,74 - 1,91 (m, 4 H) 2,13 (m, 2 H) 3,15 -3,27 (m, 4 H) 3,59 (m, 1 H) 3,78 - 3,88 (m, 1 H) 5,81 (m, 1 H) 6,92 (m, 1 H) 7,05 (m, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 8,05 (m, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8,21 - 8,28 (m, 1 H) 12,16 (s, 1 H). CL-EM ES+ m/z = 441,4; Tr: 1,77 min, procedimiento B.
Preparación de 26
El intermedio 26 se preparó según los procedimientos para preparar 23.
Preparación de 27
El intermedio 27 se preparó según los procedimientos para preparar 24. CL-EM ES+ m/z = 596,3; Tr: 2,09 min, procedimiento B.
Preparación de 28
El compuesto 28 se preparó según los procedimientos para preparar 25. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-De) ó ppm 1,09 - 1,36 (m, 3 H) 1,44 (m, 1 H) 1,73 - 1,86 (m, 2 H) 1,73 - 1,86 (m, 4 H) 2,08 (m, 2 H) 3,14 - 3,25 (m, 4 H) 3,56 - 3,66 (m, 1 H) 3,93 - 4,04 (m, 1 H) 5,82 (m, 1 H) 6,99 - 7,07 (m, 1 H) 7,99 (d, J = 9,9 Hz, 2 H) 8,27 (s, 2 H). CL-EM ES+ m/z = 442,4; Tr: 1,62 min, procedimiento B.
Preparación de 29
Se preparó 29 utilizando procedimientos análogos a los descritos en la sección experimental con la excepción de que la etapa final requirió una hidrólisis del éster utilizando el procedimiento siguiente. A un matraz de fondo redondo que contiene 29a y metanol (2,5 ml) se añadió NaOCH3 (1,55 ml, 25% en peso en metanol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en atmósfera inerte. La capa orgánica se concentró al vacío y la mezcla se purificó mediante cromatografía de fase inversa. (inicio 70% de [NH4HCO3 25 mM] - 30% de [ACN:CH3OH 1:1] y finalización 27% de [NH4HCO325 mM] - 73% de [ACN:CH3OH 1:1]).
Preparación de 30
Se añadió DBU (2,58 ml, 17,2 mmol) a una solución de ácido 5-fluoroorótico (3 g, 17,2 mmol) en DMF (10 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió yodoetano (2,69 g, 17,2 mmol) a la solución y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 horas. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 30, 5-fluoroorotato de etilo. CL-EM ES- m/z = 200,9; Tr: 0,91 min, procedimiento D.
Preparación de 31
Se añadió 5-fluoroorotato de etilo 30 (2,13 g, 10,54 mmol) a una mezcla de N,N-dietilanilina (1,09 ml, 7,16 mmol) y POCl3 (2,64 ml, 28,45 mmol) a 90 °C y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se vertió en agua helada y después se añadió bicarbonato de sodio para llevar la mezcla a pH 8. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con bisulfato de potasio acuoso al 5% y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de sodio y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de n-heptano a n-heptano/EtOAc: 8/2. Las fracciones deseadas se reunieron y se evaporaron a sequedad para proporcionar 31 2,6-dicloro-5-fluoropirimidin-4-carboxilato de etilo.
Preparación de 32
El compuesto 32 se preparó según el procedimiento para preparar 9. CL-EM ES+ m/z = 451,2; Tr: 1,09 min, procedimiento A
Preparación de 33
procedimiento
Preparación de 34
En un matraz de 250 ml se agitó 33 (1000 mg, 1,56 mmol) en 1,4-dioxano (45 ml) a ta, mientras se añadía una solución de LiOH (374 mg, 15,63 mmol) en agua (5 ml). La mezcla se calentó a entre 80 y 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl conc. y el disolvente se eliminaron a presión reducida. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4, los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida para proporcionar 34. CL-EM ES+ m/z = 540,2; Tr: 0,83 min, procedimiento A
Preparación de 35
Se añadió Pd/C (10%) (172 mg, 0,16 mmol) a una mezcla de CH3OH (15 ml) y THF (15 ml) en atmósfera de N2. Se añadió 34 (580 mg, 1,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C en atmósfera de H2 hasta que se hubo consumido 1 eq. de H2. El catalizador se eliminó mediante filtración sobre dicalite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 35. CL-EM ES+ m/z = 406,3; Tr: 1,03 min, procedimiento B.
Preparación de 36
A un matraz que contenía HBTU (140 mg, 0,37 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,48 mmol) en DMF (10 ml) se añadió ácido 1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico (50 mg, 0,44 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 minutos en atmósfera inerte, después se añadió 35 (150 mg, 0,37 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparatoria (RP XBridge Prep C18 ODB - 5 gm, 30 x 250 mm, fase móvil NH4HCO3 acuoso al 0,25% a acetonitrilo). Las mejores fracciones se combinaron y los disolventes se eliminaron a presión reducida, proporcionando 36. CL-EM ES+ m/z = 501,2; Tr: 1,16 min, procedimiento A. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,22 - 1,68 (m, 1 H) 1,80 - 1,91 (m, 2 H) 1,95 - 2,07 (m, 1 H) 2,12 - 2,23 (m, 1 H) 3,87 - 4,08 (m, 2 H) 4,10 - 4,30 (m, 1 H) 6,89 - 7,12 (m, 1 H) 7,50 (s ancho, 1 H) 8,07 (m, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,30 (s ancho, 1 H) 8,38 (s ancho, 1 H) 12,16 (s ancho, 1 H).
Tabla 1. Compuestos de fórmula (I) y datos analíticos correspondientes.
Los compuestos se prepararon según los procedimientos descritos anteriormente o procedimientos análogos de los mismos. Tr = tiempo de retención; Pf = punto de fusión en °C.
La medición por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se realizó utilizando una bomba de CL, una matriz de diodos (DAD) o un detector UV y una columna tal como se especifica en los procedimientos respectivos. En caso necesario, se incluyeron detectores adicionales (véase la tabla de procedimientos siguiente).
El flujo de la columna se llevó al espectrómetro de masas (EM) que estaba configurado con una fuente de iones a presión atmosférica. Se encuentra dentro del conocimiento del experto establecer los parámetros de ajuste (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) para obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (Pm) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de datos se realizó con el programa informático apropiado. Los compuestos se describen por sus tiempos de retención (Tr) experimentales e iones. Si no se especifica de forma diferente en la tabla de datos, el ion molecular comunicado corresponde al [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]- (molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no fuera ionizable directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+ , [M+HCOO]- , etc.). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl, etc.), el valor comunicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con incertidumbres experimentales que comúnmente se asocian con el procedimiento utilizado.
Actividad biológica de compuestos de fórmula (I)
La actividad antivírica in vitro de los compuestos se determinó utilizando un ensayo antivírico basado en células. En este ensayo, se supervisó el efecto citopático (CPE) en células de riñón caninas Madin-Darby (MDCK) infectadas por el virus de la gripe A/Taiwán/1/86 (H1N1) en presencia o ausencia de los compuestos. Se llenaron placas de ensayo de microvaloración blancas de 384 pocillos (Greiner) mediante eyección acústica de gotas utilizando el manipulador de líquidos Echo (Labcyte, Sunnyvale, California). Se transfirieron doscientos nanolitros de soluciones madre de compuesto (DMSO al 100%) a las placas de ensayo. Se dispensaron células MDCK a la placa a una densidad final de 25.000 o 6.000 células/pocillo. Después se añadió el virus de la gripe A/Taiwán/1/86 (H1N1) con una multiplicidad de infección de 0,001 o 0,01, respectivamente. Los pocillos contienen el 0,5% de DMSO por volumen. En cada ensayo se incluyeron controles infectados por virus y simulacros de infección. Las placas se incubaron a 37 °C en CO2 al 5%. Tres días después de la exposición al virus, se cuantificó el efecto citopático midiendo la reducción de los niveles de ATP utilizando el kit ATPlite™ (PerkinElmer, Zaventem, Bélgica) según las instrucciones del fabricante. La CI50 se definió como la concentración inhibidora al 50%. Paralelamente, los compuestos se incubaron durante tres días en placas de microvaloración blancas de 384 pocillos y se determinó la citotoxicidad in vitro de los compuestos en las células MDCK midiendo el contenido de ATP de las células utilizando el kit ATPlite™ (PerkinElmer, Zaventem, Bélgica) según las instrucciones del fabricante. La citotoxicidad se notificó como CC50, la concentración que provoca una reducción del 50% en la viabilidad celular.
Tabla 2. Actividad biológica de compuestos de fórmula (I).
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula (I)
una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un polimorfo del mismo, en la que X es N e Y es N; o
X es C sustituido con -F e Y es C sustituido con -F, -CI, -CH3 o -CN;
Z es N, Q se selecciona de entre -C-CH3 , -C-COOH o -C-CF3 , y M es CF, en la que R1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, hidroxilo, amino; o
Z es N, Q es N y M es CH; o
Z es C, Q es N y M es CH; y
R es cicloalquilo C3-8 sustituido con ácido carboxílico, o -NH-C(O)-heterociclo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o -COOH.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula estructural
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un polimorfo del mismo según la reivindicación 1 junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de fórmula (I) o una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un polimorfo del mismo según la reivindicación 1 o una composición farmacéutica según la reivindicación 3 para su uso como medicamento.
5. Un compuesto de fórmula (I) o una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un polimorfo del mismo según la reivindicación 1 o una composición farmacéutica según la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento de la gripe.
6. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (I)
una forma estereoisomérica, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un polimorfo del mismo, en la que X es N e Y es N; o
X es C sustituido con -F e Y es C sustituido con -F, -CI, -CH3 o -CN;
Z es N, Q se selecciona de entre -C-CH3 , -C-COOH o -C-CF3 , y M es CF, en la que Ri se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halógeno, ciano, oxo, alquilo, hidroxilo, amino; o
Z es N, Q es N y M es CH; o
Z es C, Q es N y M es CH; y
R es cicloalquilo C3-8 sustituido con ácido carboxílico, o -NH-C(O)-heterociclo C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o -COOH
para su uso en la inhibición de la replicación de uno o varios virus de la gripe en una muestra biológica o en un paciente.
7. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, que comprende además la coadministración de un agente terapéutico adicional.
8. El compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que el agente terapéutico adicional se selecciona de entre un agente antivírico o una vacuna contra la gripe, o ambos.
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