[go: up one dir, main page]

ES2881671T3 - Formulaciones de liposomas - Google Patents

Formulaciones de liposomas Download PDF

Info

Publication number
ES2881671T3
ES2881671T3 ES13830622T ES13830622T ES2881671T3 ES 2881671 T3 ES2881671 T3 ES 2881671T3 ES 13830622 T ES13830622 T ES 13830622T ES 13830622 T ES13830622 T ES 13830622T ES 2881671 T3 ES2881671 T3 ES 2881671T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formulation
liposome
antibody
vegf
peg
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13830622T
Other languages
English (en)
Inventor
Arturo Santos
Phillip Frost
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
OPKO Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
OPKO Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50150466&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2881671(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by OPKO Pharmaceuticals LLC filed Critical OPKO Pharmaceuticals LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2881671T3 publication Critical patent/ES2881671T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Una formulación oftálmica que comprende un liposoma autoformado termodinámicamente estable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un corticosteroide para usar en el tratamiento de una enfermedad del segmento posterior, en donde el tratamiento comprende la administración tópica de la formulación en el ojo de un paciente que necesita dicho tratamiento.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de liposomas
Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad a las Solicitudes de Patentes Provisionales de los Estados Unidos 61/691,455, 61/791,693, y 61/862,300, presentadas en agosto 21 de 2012; 15 de marzo de 2013; y 5 de agosto de 2013, respectivamente.
Campo de la descripción
La presente descripción se refiere a las formulaciones farmacéuticas que comprenden una medicación oftálmica que se aplica típicamente mediante inyección intravítrea en el ojo y un agente de suministro liposomal que permite la aplicación tópica en el ojo de dicha medicación intravítrea. La presente descripción se relaciona también con un compuesto antiangiogénico tal como un anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo seleccionado de, por ejemplo, ranibizumab, que es un aglutinante del factor de crecimiento endotelial vascular que inhibe la acción de VEGF, y/o un VEGFR multiquinasa e inhibidor de PDGFR, por ejemplo, sunitinib, y un agente de suministro seleccionado de un liposoma farmacéuticamente aceptable, Las formulaciones son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos y enfermedades angiogénicas en animales y personas, y, preferentemente, en los trastornos oftálmicos seleccionados a partir de la degeneración macular relacionada con la edad, edema diabético macular y neovascularización de la córnea.
Antecedentes de la invención
El tratamiento de enfermedades oftálmicas requiere típicamente ya sea la administración tópica o inyección intravítrea de l farmacéutico en el ojo dependiendo de la enfermedad o afección en particular y la efectividad del modo de administración con reespecto a l farmacéutico y la enfermedad en particular. En ciertas enfermedades o afecciones de l ojo el tratamiento efectivo puede solo lograrse si el medicamento se administra por inyección intravítrea. Existen una serie de enfermedades y afecciones del ojo que se tratan eficazmente mediante la inyección intravítrea. Al mismo tiempo, estas inyecciones pueden causar y/o están asociadas con serios efectos secundarios que incluyen infecciones oculares (endoftalmitis), inflamación ocular, desprendimientos de retina y aumento en la presión ocular. Debido a estos efectos secundarios o riesgos, el tratamiento tópico de los ojos ha sido tanto la vía de administración preferida de los fármacos para tratar las afecciones oculares como el el Santo Grial ya que en casi todos los casos, la administración tópica del fármaco no trata eficazmente ciertas afecciones oculares, especialmente aquellas afecciones que ocurren en la parte posterior del ojo. Por tanto, hay una necesidad de desarrollar formulaciones que tratan eficazmente dichas afecciones y que eliminan la necesidad de recibir inyecciones intravítreas. Los presentes inventores creen haber encontrado dicho vehículo. La patente de los Estados Unidos núm. 6,884,879 describe varios anticuerpos anti-VEGF. Esta patente describe y reivindica específicamente el anticuerpo monoclonal ranibizumab que está aprobado y comercializado bajo la marca LUCENTIS®. Los anticuerpos descritos en el mismo, se describen como capaces de prevenir, revertir y/o aliviar los síntomas de diversas enfermedades y se describen como que tienen la capacidad de inhibir la proliferación de células endoteliales inducida por VEGF y la capacidad de inhibir la angiogénesis inducida por VEGF. LUCENTIS® está aprobado para la degeneración macular neovascular (húmeda) relacionada con la edad (DMAE) a una dosis de 0,5 mg (0,05 mL) mediante inyección intravítrea una vez al mes y, aunque es menos efectivo, el tratamiento aprobado puede administrarse a una inyección cada tres meses después de un régimen inicial de una vez al mes durante al menos cuatro meses. LUCENTIS® también está aprobado en los Estados Unidos para el edema macular después de la oclusión de la vena retiniana (OVR) con el uso de 0,5 mg (0,05 mL) en un régimen intravítreo de una vez al mes. Además, LUCENTIS® está aprobado en Europa y Estados Unidos para el edema macular diabético en la formulación inyectable.
Sunitinib (SU-11248, Sutent), fue aprobado en enero de 2006 por la FDA como monoterapia para el tratamiento del cáncer de células renales metastásico y tumores del estroma gastrointestinal. Sunitinib inhibe al menos ocho receptores de proteína-tirosina quinasas, que incluyen el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 1-3 (VEGFR 1-Ve Gf R3), los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRa y PDGFRP). Este compuesto inhibe la angiogénesis al disminuir la señalización a través de VEGFR1, VEGFR2 y PDGFRp. El PDGFRP se encuentra en los pericitos que rodean las células endoteliales capilares '(Roskoski, 2007, documento PDF adjunto). Existe evidencia de que el uso combinado de un anti-PDGF es superior a la monoterapia con ranibizumab en el tratamiento de algunas enfermedades relacionadas con el VEGF.
Existen múltiples efectos secundarios o posibles efectos secundarios, que incluyen el malestar del paciente asociado con la inyección intravítrea de anticuerpos anti-VEGF y otros fármacos oftálmicos. El procedimiento de inyección intravítrea requiere una sala limpia dedicada con reglas asépticas ordinarias; las instalaciones de reanimación deben estar disponibles de inmediato. Las complicaciones de este procedimiento incluyen la endoftalmitis infecciosa: desprendimiento de retina y catarata traumática. Otras posibles complicaciones de la inyección intravítrea incluyen los cambios de presión intraocular, especialmente las elevaciones de presión intraocular. Las elevaciones de la presión intraocular relacionadas con la inyección que pueden ocurrir inmediatamente después de la inyección de cualquier tipo de medicación y los cambios en la presión intraocular relacionados con el fármaco específico que pueden detectarse en días o incluso meses después de la inyección. Ver Semin. Ophthalmol. 2009 marzo-abril; 24(2): 100-5.
Existe una necesidad médica urgente no satisfecha de nuevos regímenes de tratamiento tópico de tales anticuerpos anti-VEGF y otros fármacos oftálmicos efectivos tales como antimicrobianos, antivirales, corticosteroides y agentes antifactor de crecimiento endotelial vascular que son las principales clases de fármacos que se administran mediante inyecciones intravítreas. La presente descripción comprende una combinación de dichos liposomas y cualquiera de dichos fármacos dentro de dichas clases de fármacos en una formulación tópica. Aunque la patente de los Estados Unidos núm. 6,884,879 describe generalmente varios métodos de administración o reactivos posibles que incluyen liposomas y varias vías de administración que incluyen la administración tópica de tales anticuerpos monoclonales VEGF, la única forma aprobada de ranibizumab es la forma intravítrea en una formulación líquida. Existe la necesidad de formulaciones tópicas de ranibizumab que sean efectivos en el tratamiento de personas que padecen trastornos relacionados con el VEGF, que incluyen los trastornos oftálmicos.
Los inventores han cumplido esta necesidad insatisfecha y han descubierto sorprendentemente que determinadas formulaciones liposomales que comprenden tales anticuerpos monoclonales de VEGF y ciertos liposomas proporcionan un alivio efectivo en pacientes que tienen edema macular diabético. Las formulaciones pueden administrarse tópicamente de manera efectiva en el ojo afectado y son más efectivas que la aplicación tópica de la formulación intravítrea. La patente de los Estados Unidos núm. 6,958,160 describe y reivindica liposomas termodinámicamente estables, autoformables, la publicación de patente de los Estados Unidos núm. 2010/0076209 describe los conjugados de PEG-lípido para el suministro de liposomas y fármacos. Varios productos a base de lípidos, que incluyen los liposomas autoformables termodinámicamente estables comercializados con la marca Qsomes™ (en lo adelante, Qsome) se venden por Biozone Laboratories para múltiples usos terapéuticos y mediante diversas vías de administración, que incluyen la administración tópica en la piel. Los inventores han descubierto que una composición farmacéutica que comprende ranibizumab y tales liposomas autoformables termodinámicamente estables y/o conjugados PEG-lípido pueden administrarse tópicamente en el ojo de un paciente que necesita tratamiento de enfermedades y afecciones oftálmicas relacionadas con VEGF. La presente descripción comprende además una formulación tópica que comprende un Qsome como se menciona en la presente (liposoma autoformado termodinámicamente estable) y un fármaco, en donde la formulación es adecuada para el tratamiento de una enfermedad oftálmica del segmento posterior y/o una enfermedad que es una combinación de la enfermedad del segmento anterior/segmento posterior. Las formulaciones reivindicadas son adecuadas para la administración tópica y son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones oftálmicas que típicamente se tratan por la vía periocular o mediante la administración intravítrea (suministro intraocular). La administración periocular incluye la administración subconjuntival, subtenon, retrobulbar y peribulbar. Hay algunos fármacos que se han descrito que pueden administrarse al segmento posterior mediante la administración tópica; estos incluyen ESBA105, un anticuerpo de cadena sencilla anti-TNF-alfa; dexametasona; nepafenac; memantina HCl: dorzolamida; brimonidina y betaxolol. Se cree que la administración tópica de estos fármacos en una formulación Qsome dará como resultado un suministro tópico más efectivo y un suministro del segmento posterior más efectivo. Preferentemente, sin embargo, la descripción comprende una formulación tópica que incluye un liposoma Qsome como se describe en la presente descripción y fármacos que hasta ahora no se han suministrado eficazmente mediante administración tópica.
Los fármacos que se administran típicamente por inyección intravítrea incluyen antimicrobianos, antivirales, corticosteroides y agentes antifactor de crecimiento endotelial vascular. La presente descripción comprende una formulación liposomal que comprende un liposoma autoformado termodinámicamente estable y un agente farmacéutico activo seleccionado de cualquiera un o una combinación de un antimicrobiano, antiviral, corticosteroide y agente antifactor de crecimiento endotelial vascular en el que dicha formulación es adecuada para el suministro tópico en el ojo de un paciente para tratar una enfermedad o afección oftálmica. Se han formulado diclofenaco, gatifloxacina, lactato de esparfloxcaína, GCV, demeclociclina, flubiprofeno, doxorrubicina, celecoxib, budesonida y cisplatino en formas de dosificación coloidal para el suministro transcorneal o transcleral. Se han usado liposomas catiónicos que contienen penicilina G, tropicamida y acetazolamida para proporcionar el máximo transporte de fármaco a través de la córnea con relación a los liposomas aniónicos y neutros. Ver Schaeffer y otros, Liposomes in topical drug deliver. lnvest. Ophthalmol. Vis Sci. 1982:22(2):220-7: Nagarsenker y otros, Preparación y evaluación de formulaciones liposomales de tropicamida para el suministro ocular. Int J Pharma. 1999: 190(1):63-71 y Hathout y otros, El liposoma como sistema de suministro ocular de acetazolamida: estudios in vitro e in vivo. AAPS PharmaSciTech. 2007;8( l): 1.
La retinopatía diabética (DR) es la complicación microvascular más común de la diabetes 2(Fong, 2004) y es la causa principal de nuevos casos de pérdida de la visión entre los adultos en edad laboral. El edema macular diabético (DME) es la causa más común de pérdida de visión en pacientes con DR. La prevalencia de DME es del 3 % diagnóstico reciente con aproximadamente 75000 nuevos casos de DME cada año (EE. UU.). El asombroso número de pacientes diabéticos en todo el mundo es de 285 millones. El DME es el resultado de una serie de eventos bioquímicos y celulares que finalmente causan una fuga y exudación progresivas, lo que conduce al engrosamiento de la retina y la formación de exudados duros dentro de 1 diámetro del disco del centro de la mácula. El DME es una de las causas más comunes de problemas de visión en pacientes con diabetes 3(Bhagat, 2009). Aproximadamente el 50 % de los pacientes experimenta una pérdida de >2 líneas de BCVA después de dos años de seguimiento 4(Meyer, 2007).
En el DME, los vasos sanguíneos dañados pierden fluido en la porción central de la retina (mácula), lo que conduce al inflado. La mácula está involucrada con una visión central aguda. La fóvea está en el centro de la mácula. El DME puede ocurrir en pacientes que tienen diabetes tipo 1 o tipo 2. Aproximadamente 26 millones de personas en los Estados Unidos tienen diabetes y cada año se diagnostican 1,9 millones de casos nuevos en personas de 20 años o más. Se estima que cada año se desarrollan hasta 75000 nuevos casos de DME. El DME es una de las principales causas de ceguera entre la población en edad laboral en la mayoría de los países desarrollados. La terapia de primera línea para el DME es la cirugía con láser que sella los vasos sanguíneos con fugas para disminuir la fuga de fluido y reducir la cantidad de fluido en la retina. Por lo tanto, existe un uso significativo para crear nuevas formulaciones que proporcionan alivio terapéutico a estos pacientes.
El documento de patente núm. US 2007/148225 A1 describe una formulación oftálmica para administración tópica que comprende liposomas y compuestos inhibidores del receptor de la tirosina quinasa.
El documento de patente núm. US 2004/071761 A1 describe una formulación oftálmica para el suministro tópico que comprende un compuesto terapéutico y medios potenciadores del transporte, tales como liposomas.
Resumen de la descripción
La invención se define mediante las reivindicaciones. Los aspectos/instancias de la presente descripción que constituyen la invención están definidos por las reivindicaciones.
La presente descripción es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto antiangiogénico u otro ingrediente activo oftálmico y un liposoma. Los compuestos antiangiogénicos preferidos son los anticuerpos anti-VEGF. La formulación farmacéutica se administra preferentemente como una formulación tópica en el ojo de un paciente que necesita tratamiento. La formulación farmacéutica es útil en el tratamiento de trastornos oftálmicos relacionados con VEGF que incluyen, por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad y el edema macular diabético. La presente descripción también está dirigida a formulaciones adecuadas para administración tópica y que son efectivas en el tratamiento de la enfermedad neovascular corneal.
El anticuerpo anti-VEGF preferido se selecciona de ranibizumab (LUCENTIS®) y se puede preparar como se describe en la Patente de Estados Unidos núm. 6,884,879. Este producto se vende como una receta de formulación líquida intravítrea. El ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal isotipo lgG1 kappa humanizado recombinante. Este anticuerpo se une e inhibe al VEGF-A y tiene un peso molecular de aproximadamente 48 kilodaltons. El producto se produce en un sistema de expresión de E. coli en un medio nutritivo que contiene tetraciclina. El producto recetado se presenta en un vial de vidrio de un solo uso que contiene 0,05 mL de 10 mg/mL de ranibizumab. También pueden usarse otros anticuerpos anti-VEGF tales como bevacizumab para tratar ciertas enfermedades y afecciones tales como enfermedad neovascular de la córnea. La formulación liposomal tópica descrita en la presente descripción facilita la penetración de anticuerpos completos tales como bevacizumab en los ojos que tienen la neovasculatura anormal.
Los liposomas útiles en la presente descripción comprenden preferentemente los liposomas que se describen en la patente de los Estados Unidos núm. 6,958,160.
Como se describe en el mismo, los liposomas son partículas coloidales autocerradas en las que las membranas compuestas por una o más bicapas lipídicas encapsulan una fracción de la solución acuosa en la que están suspendidas. Como también se menciona en la patente '160, no todos los liposomas son iguales y, de hecho, los liposomas pueden tener problemas que incluyen inestabilidad coloidal y problemas de fabricación debido a condiciones extremas tales como presiones y temperaturas elevadas, así como condiciones de alto cizallamiento, todo lo cual puede degradar los componentes lipídicos. Otros problemas asociados con los liposomas en general pueden incluir distribuciones heterogéneas de tamaños y números de bicapas que pueden causar o agravar los problemas de escalado. Además, las condiciones de esterilización también pueden crear problemas con los liposomas. Los liposomas también pueden tener inestabilidad coloidal debido a la agregación mientras están en suspensión. Esto conduce a problemas de fusión y la solución a este problema suele ser que la liofilización es una etapa adicional costosa. Los liposomas descritos en la patente '160 han superado estos problemas y se ha descubierto sorprendentemente que estos liposomas particulares son efectivos cuando se combinan con los anticuerpos anti-VEGF tales como ranibizumab.
En particular, una formulación que comprende liposomas autoformables termodinámicamente estables y un anticuerpo anti-VEGF es particularmente adecuada para la aplicación tópica en el tratamiento de enfermedades y afecciones oftálmicas relacionadas con VEGF.
Los liposomas útiles en la presente formulación comprenden los compuestos de diacilglicerol-PEG. El punto de fusión de estos compuestos está por debajo de aproximadamente 40 °C y las cadenas de acilo son mayores o iguales a aproximadamente 14 carbonos de longitud. Estos compuestos se preparan como se indica en la patente '160. El conjugado de lípido PEG preferido es PEG-12-GDM (polietilenglicol 12-glicerol dimiristato), PEG estabiliza los liposomas creando una barrera estérica en la superficie exterior de los liposomas, la cadena de PEG tiene un peso molecular entre aproximadamente 300 Dalton y 5000 Dalton. La preparación de liposomas implica simplemente mezclar el lípido con una solución acuosa. Estos tipos de liposomas existen en el estado de energía más bajo en el que puede existir el lípido, mientras que en solución acuosa, la reproducibilidad de la formación de liposomas no es un problema.
Un lípido definido, mezcla de lípidos, o mezcla de lípidos/compuestos formará liposomas similares cada vez que se mezclen con la misma solución acuosa. Por encima de las concentraciones críticas (alrededor del 20 % peso en volumen), las estructuras no liposomales comenzarán a formarse en solución acuosa. Estos liposomas existen en su estado de menor energía y son liposomas autoformables, termodinámicamente estables. PEG-12 GDM forma vesículas muy pequeñas por lo que pueden esterilizarse por filtración. Se puede proporcionar energía cinética, tales como agitación o agitación por vórtice, a la solución de lípidos y a la solución acuosa. La presente formulación también puede usar otros conjugados de lípido-PEG como se describe general o específicamente en la patente núm.
6.958.160. Además, también se pueden usar otros conjugados autoformables termodinámicamente estables de lípidos PEG, que incluyen los compuestos descritos en la publicación de patente de los Estados Unidos núm. 2010/0076209. La Tabla 1 a continuación describe ciertas características de PEG-12 GDM.
Tabla 1-Características de PEG-12 GDM:
Figure imgf000005_0001
Peso molecular: 1068 g/mol
pH óptimo: 5-7
Solubilidad: Soluble en solvente orgánico.
En la formulación tópica de ranibizumab de la presente descripción, se usó 1 % peso en volumen de PEG-12 GDM basado en el volumen final de la solución y que tenía un pH de la solución tópica de 5,5 y en el intervalo apropiado de trabajo con el liposoma.
Además del compuesto antiangiogénico (por ejemplo, el anticuerpo anti-VEGF) y el liposoma autoformado termodinámicamente estable, la formulación puede comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Los excipientes preferidos se seleccionan del grupo que consiste en excipientes adecuados para la administración tópica en el ojo. Estos incluyen surfactantes, reactivos tampón, modificadores de pH, sales y otros ingredientes similares.
Las formulaciones son útiles para tratar enfermedades y afecciones relacionadas con VEGF y/u otras afecciones angiogénicas. Por tanto, la presente descripción incluye el uso de tales formulaciones para tratar la degeneración macular relacionada con la edad, enfermedades retinianas diabéticas que incluyen el edema macular diabético y la neovascularización corneal. En un ejemplo preferido, la descripción comprende una formulación tópica y abarca un método para tratar tales enfermedades y afecciones relacionadas con el VEGF mediante la administración tópica de tales formulaciones en el ojo de un paciente que necesita el tratamiento.
Breve descripción de las figuras
La descripción se describirá en las siguientes figuras.
La Figura 1 muestra los datos de un solo paciente tratado con una formulación liposomal de ranibizumab que ha mejorado las mediciones del grosor foveal central con el uso de la topografía de coherencia óptica (OCT-CFT) durante un período de ocho semanas después de recibir una dosis de seis gotas por día durante dos semanas. En la octava semana el paciente mostró un aumento de CFT y el tratamiento se reinició a las 10 semanas a una dosis diaria de 2 gotas por día. La Figura 1 muestra una mejoría en la CFT que se produce de nuevo desde el período de la semana 12 a la semana 14.
La Figura 2 muestra al mismo paciente clínico tratado con una formulación de ranibizumab liposomal que tiene medidas de agudeza visual mejoradas (ETDRS BCVA) durante un período de ocho semanas después de recibir una dosis de seis gotas por día durante dos semanas. En la octava semana el paciente mostró una disminución de la VA y el tratamiento se reinició a las 10 semanas a una dosis diaria de 2 gotas por día. La Figura 1 muestra una mejoría en la VA que se produce de nuevo desde el período de la semana 12 a la semana 14.
La Figura 3 muestra imágenes de microscopía de liposomas multilineales y liposomas unilaminares.
La Figura 4 muestra los resultados de OCT del grosor foveal central de pacientes tratados con la formulación liposomal de ranbizumab a lo largo del tiempo.
La Figura 5 muestra los resultados de OCT del grosor foveal central de los ojos contralaterales del paciente a lo largo del tiempo.
La Figura 6 muestra los resultados de la BCVA a lo largo del tiempo para el estudio de los ojos en los tres pacientes.
La Figura 7 muestra los resultados de la BCVA a lo largo del tiempo para los ojos contralaterales.
Descripción detallada
La presente descripción se refiere a las formulaciones farmacéuticas y usos de estas, en donde la formulación preferida comprende un anticuerpo anti-VEGF y un liposoma autoformado termodinámicamente estable. La presente descripción también se refiere a una formulación tópica que comprende un anticuerpo anti-VEGF y un liposoma autoformado termodinámicamente estable. La descripción comprende además un método para tratar una enfermedad o afección relacionada con VEGF que comprende la administración de una formulación que comprende un anticuerpo anti-VEGF y un liposoma autoformado termodinámicamente estable a un paciente que necesita tratamiento. En un ejemplo preferido, la enfermedad o afección relacionada con VEGF se selecciona de una retinopatía diabética (DR).
Aunque los liposomas "en general" se han descrito en relación con el suministro de diversos ingredientes activos, la técnica no describe ni enseña la combinación de liposomas autoformables termodinámicamente estables en combinación con los anticuerpos anti-VEGF. Los liposomas de la formulación son particularmente adecuados para el suministro de anticuerpos anti-VEGF a un paciente que necesita tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con VEGF y, en particular, a enfermedades o afecciones oftálmicas. Las formulaciones liposomales de la presente descripción son particularmente adecuadas para la administración tópica en el ojo de un paciente que necesita tratamiento, por ejemplo, de edema macular diabético o degeneración macular relacionada con la edad o neovascularización corneal. Los liposomas de la presente descripción tienen propiedades fundamentales deseadas que los hacen especialmente adecuados para estas formulaciones tópicas. Las suspensiones de liposomas son termodinámicamente estables a la temperatura de formulación. Las composiciones de los lípidos que componen el liposoma tienen varias propiedades fundamentales. Los lípidos tienen parámetros de empaquetamiento que permiten la formación de liposomas. Los lípidos incluyen, como parte del grupo principal, un polietilenglicol (PEG) o polímero de propiedades similares que estabiliza estéricamente los liposomas en suspensión. Además, los liposomas tienen una temperatura de fusión que les permite estar en forma líquida cuando se mezclan con agua o una solución acuosa.
Como se describe en la patente 6.610.322, se necesita añadir poca o ninguna energía cuando se forman las suspensiones liposomales en solución acuosa. En la presente descripción, el método preferido implica formar la suspensión liposomal en presencia de una solución acuosa que contiene el ingrediente activo, el anticuerpo anti-VEGF. Por lo tanto, la autoformación ocurre preferentemente con el ingrediente activo mucho antes de que el ingrediente activo se adicione a la suspensión. Las moléculas de lípidos se dispersan y se autoensamblan en el estado natural de baja energía. Los liposomas forman vesículas unilaminares grandes o pequeñas (SUV) o vesículas multilaminares (MLV) (ver Figura 3) y como se describe en el sitio web de Biozone Laboratories para Qusomes™.
La cadena de PEG tiene preferentemente un peso molecular de entre aproximadamente 300 Dalton y 5000 Dalton. Los ejemplos de lípidos adecuados incluyen PEG-12 GDO (dioleato de glicerol) y PEG-12 GDM (dimiristato de glicerol). PEG-12 GDM es fluido a 25 °C y tiene parámetros de empaquetamiento Pa y Pv de ,853 y ,889 respectivamente. Cada uno de estos lípidos forma liposomas espontáneos a 20 °C, 37 °C y 60 °C. El Pa puede variar entre 0,84 y 0,88 y el Pv aproximadamente entre 0,88 y 0,93. Preferentemente, los compuestos adecuados forman liposomas en lugar de, por ejemplo, micelas. Además, la composición de lípidos debe tener una temperatura de transición de fase de aproximadamente entre 0 °C y 100 °C, la composición de lípidos tiene una temperatura de fusión que permite que la composición esté en forma líquida cuando se mezcla con una solución acuosa. El módulo de la composición debe ser tal que la composición lipídica pueda formar liposomas en un entorno acuoso sin necesidad de ningún aporte significativo de energía. Se puede aplicar energía cinética a la solución. El módulo elástico de flexión preferido está aproximadamente entre 0 kt y 15 kt. Los módulos elásticos de flexión están determinados en gran medida por la cadena principal y el glicerol es un esqueleto preferido de la presente descripción, aunque también se puede usar cualquier cadena principal equivalente en términos de módulo elástico de flexión y funcionalidad adecuada. El porcentaje relativo en peso del lípido en la solución final puede variar desde más de 0 hasta aproximadamente 20 % en peso (p/p). El intervalo puede estar aproximadamente entre 1 % y el 15 % en peso o aproximadamente entre 1 % y 10 % o aproximadamente entre 1 % y 5 % peso/peso o entre más del 0 % y 4 % peso/peso.
También se pueden usar en la presente descripción mezclas de otras moléculas y lípidos que tienen cadenas de PEG de más de 12, siempre que formen liposomas. Por ejemplo, una mezcla de PEG-45 GDS (diestearato de glicerol) y colesterol forma liposomas. Como se describe en la patente '322, un experto en la técnica puede variar las variables que incluyen la longitud de la cadena de PEG y los componentes para preparar un liposoma termodinámicamente estable, de formación libre y tales se incluyen dentro del alcance de la presente descripción y cuando se combinan con un anticuerpo anti-VEGF. La cantidad de colesterol adicionado al lípido antes de la formación de liposomas es de hasta aproximadamente el 10 % p/p.
Además de los lípidos descritos en la patente '322, también se pueden utilizar otros lípidos en la presente descripción. La patente de los Estados Unidos Estados Unidos núm. 2010/0076209 describe ciertos conjugados de PEG-LÍPIDO que forman liposomas adecuados para el suministro de fármacos del ingrediente activo específicamente descrito. En la referencia, no existe alcance ni referencia al suministro de anticuerpos anti-VEGF. En particular, el compuesto de diacilglicerol-polietilenglicol como se describe en la publicación '209 se puede utilizar en combinación con los anticuerpos anti-VEGF en las formulaciones de la presente descripción. La estructura general de los compuestos lipídicos se muestra en la publicación '209 e incluye los compuestos que tienen la fórmula (R2)(R1)Glicerol-X-PEG-R1 y/o R1-PEG-XGlicerol(R2)(R1) en donde R1 es preferentemente ya sea -OH o -OCH3 ; r 2 y R3 son ácidos grasos que incluyen, pero no se limitan a, laurato, oleato, miristato, palmitato, estearato y linoleato; y X representa un único enlazador o enlazadores replicados o una combinación de dos o más enlazadores entre el lípido y el PEG. R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes. Si R2 está en la posición C1 del glicerol, R3 puede ubicarse ya sea en C2 o C3. La estructura general incluye todos los racémeros e isómeros estructurales y/o equivalentes funcionales de los estos,
R1 también puede seleccionarse entre, por ejemplo, -NH2 , -COOH, -OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 , -OCH2CH2OH, -COCH=CH2 , -OCH2CH2NH2 , -OSO2CH3 , -OCH2C6H6 , -OCH2COCH2CH2COONC4 H4O2 , -CH2CH2=CH2 y -OC6H6. Además, R1 puede ser un grupo funcional que ayuda a enlazar o enlaza agentes terapéuticos o dirigidos a la superficie de un liposoma. Estos pueden incluir ésteres de aminoalquilo, maleimida, diglicidiléter, propioinato de maleinimido, carbamato de metilo, sales de toshidrazona, azida, propargilamina, alcohol propargílico, ésteres de NHS, hidrazida, éster de succinimidilo, tartrato de succinimidilo, succinato de succinimidilo y sales de toluesulfonato. La presente descripción incluye formulaciones liposomales que tienen anticuerpos anti-VEGF dentro de la composición liposómica y puede incluir además cualquier otro compuesto terapéutico que incluye los anticuerpos anti-VEGF unidos covalentemente o unidos al liposoma mediante el grupo funcional R1. En tal ejemplo, la invención incluiría o sería una formulación de combinación o una formulación que tenga tanto un ingrediente activo unido de forma no covalente como un ingrediente activo unido de forma covalente en donde dicho principio activo puede ser el mismo o diferente.
Los enlazadores útiles o adecuados en este tipo de formulación liposomal incluyen los descritos en la publicación '209. La Tabla 1 describe o enumera en la misma dichos enlazadores adecuados y que incluyen amino, succinilamino acetamido, 2-aminopentanamido, 2(2')-R'-aminoacetilo, etc. En cada caso, los lípidos forman liposomas espontáneos a 20 y 37 °C como se muestra en la Tabla 4 de la publicación '209. Por tanto, la presente descripción incluye los lípidos descritos como PEG-12-N1-GDO; PEG-23-N2-GDO; PEG-18-N3-GDO; PEG-23-N4-GDO; PEG-8-S1-GDO; PEG-18-52- GDO; PEG-12-S3-GDO; PEG-18-Ac1-GDO; PEG-12-Ac2-GDO; PEG-12-N1-GDM; PEG-12-N1-GDLO; PEG-12-53- GDM; PEG-12-S3-GDLO; PEG-12-Ac2-GDM; PEG-12-Ac2-GDLO; PEG-23-N1-GDL; PEG-12kN1-GDP; PEG-23-Ac2-GDL y PEG-12-Ac2-GDP. GDLO significa dilinoleato de glicerol y GDP significa dipalmitato de glicerol. Cada uno de los compuestos es fluido a 25 °C y tiene parámetros de empaquetamiento Pa que varían de ,830 a ,869 y Pv que varían de 0,872 a 0,924.
La presente descripción incluye además lípidos conocidos que cumplen los requisitos físicos enumerados en la presente descripción y que, por ejemplo, son líquidos a 25 °C y se autoforman tanto a 20 °C como a 37 °C y tienen parámetros de empaquetamiento equivalentes o funcionalmente equivalentes y forman liposomas termodinámicamente estables con poca o ninguna entrada de energía cuando se combinan con una solución acuosa.
Los anticuerpos anti-VEGF útiles en la presente formulación incluyen cualquier anticuerpo anti-VEGF conocido. Estos anticuerpos incluyen anticuerpos completos o fragmentos de anticuerpos siempre que tengan las propiedades biológicas anti-VEGF necesarias. En un ejemplo preferido, el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo que tiene las propiedades biológicas y farmacológicas anti-VEGF requeridas. La patente de los Estados Unidos núm. 6,884,879 describe anticuerpos anti-VEGF útiles en la presente invención. Dichos anticuerpos incluyen anticuerpos anti-VEGF humanizados y variantes de anticuerpos anti-VEGF con propiedades que incluyen una fuerte afinidad de unión por VEGF, la capacidad de inhibir la proliferación de células endoteliales promovida por VEGF y la capacidad de inhibir la angiogénesis inducida por VEGF. La afinidad de unión preferida (Kd) no es más de aproximadamente 5 x 10-9M y con un valor de ED50 de no más de aproximadamente 5 nM para inhibir in vitro la proliferación de células endoteliales inducida por VEGF. Los anticuerpos incluyen aquellos que inhiben al menos aproximadamente el 50 % del crecimiento del tumor en un modelo de tumor A673 in vivo a una dosis de anticuerpo de 5 mg/kg. El anticuerpo con máxima preferencia se vende bajo la marca LUCENTIS® (ranibizumab) y está aprobado para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad y diversas formas de edema macular como formulación intravítrea. El término "anticuerpo anti-VEGF" incluye anticuerpos completos así como fragmentos de anticuerpos. El intervalo de enfermedades que se pueden tratar con los anticuerpos anti-VEGF incluye aquellas enfermedades o afecciones que están asociadas con la angiogénesis o afecciones patológicas de la angiogénesis. Estos incluyen cáncer así como síndromes neovasculares intraoculares tales como retinopatías proliferativas o degeneración macular relacionada con la edad (AMD), artritis reumatoide y psoriasis. Mientras que la vía de administración preferida es el tratamiento tópico en el ojo y la modalidad de enfermedad preferida es el edema macular diabético, la formulación mencionada en la presente descripción también puede ser útil en otros modos de suministro (es decir, inyectable; infusión intravenosa) y en el tratamiento de la serie de enfermedades y afecciones relacionadas con VEGF.
Los anticuerpos anti-VEGF incluyen los producidos a partir de un ácido nucleico aislado que codifica una variante humanizada de un anticuerpo anti-VEGF parental, cuyo anticuerpo parental comprende dominios variables no humanos, en donde dicha variante humanizada se une al VEGF humano y tiene esas secuencias de aminoácidos de las cadenas pesadas de la Región de Determinación Complementaria como se describe y reivindica en la patente 6,884,879. Los anticuerpos anti-VEGF incluyen aquellos que se pueden producir con el uso de vectores que tienen ácido nucleico que codifica tales secuencias de aminoácidos CDR y las células huésped aisladas que contienen tales vectores. Las células huésped se pueden cultivar para producir tales secuencias y los anticuerpos anti-VEGF humanizados se pueden recuperar de dichos cultivos de células huésped. El ácido nucleico aislado mencionado anteriormente puede codificar además una variante humanizada que tiene una Región de Determinación Complementaria (CDR) de la cadena ligera con las secuencias como se mencionó en la patente '879. Tal variante humanizada puede comprender un dominio variable de la cadena pesada que tiene la secuencia mostrada como SEQ ID NO: 7 y un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia mostrada como SEQ ID NO 8 en la patente '879. Dicha variante humanizada también puede comprender una secuencia de dominio variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 116 y una secuencia de dominio variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 115 como se muestra en la patente '879.
La patente de los Estados Unidos núm. 7,060,269 reivindica y divulga el ranibizumab. La reivindicación 1 de la patente '269 reivindica un método para inhibir la angiogénesis que induce VEGF en un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-VEGF humanizado que se une al VEGF humano con un valor de Kd de no más de aproximadamente 1 x 10-8, comprendiendo dicho anticuerpo anti-VEGF humanizado una secuencia de dominio variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 116 y una secuencia de aminoácidos del dominio variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 115. El ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal isotipo lgG1 kappa humanizado recombinante designado para uso intraocular. Este anticuerpo monoclonal se une e inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular A humano (VEGF-A). Ranibizumab tiene un peso molecular de aproximadamente 48 000 daltons y se produce en un sistema de expresión de E. coli en un medio nutritivo que contiene tetraciclina. Este producto está disponible comercialmente con el nombre comercial LUCENTIS®, y se suministra como una solución estéril sin conservantes en un vial de vidrio de un solo uso que puede suministrar 0,05 mL de solución acuosa de ranibizumab 10 mg/ml con histidina HCL 10 mM, alfa al 10 %, alfa trehalosa deshidratada, polisorbato 20 al 0,01 %, y a un pH de 5,5.
El ranibizumab se describe en una revista científica publicada en 1999 en el Journal of Molecular Biology (JMB) por Chen y otros, titulado "Selection and Analysis of an Optimized antiVEGF Antibody: Crystal Structure of an Affinitymatured Fab in complex with Antigen" 5(Chen y otros, JMB, 293:865-881 (1999). Las secuencias de cadena pesada y cadena ligera de ranibizumab se designan como YO317 en este artículo y se muestran en la misma Figura 1. Además de esta descripción, el artículo también proporciona datos con respecto a la afinidad de unión de este fragmento de anticuerpo a VEGF (en la misma Tabla 6 en la página 870). Se conoce que el ranibizumab se une e inhibe la actividad biológica de VEGF-A, lo que provoca neovascularización y fugas en los modelos de angiogénesis ocular. Ranibizumab se une e inhibe VEGF-A e impide VEGF-A a partir de la interacción con los receptores de VEGF en la superficie de las células endoteliales y, así reduce la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis); fuga vascular y proliferación de células endoteliales. La administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de ranibizumab inhibe la angiogénesis inducida por VEGF. El término anticuerpo anti-VEGF abarca anticuerpos de longitud completa y fragmentos de anticuerpos tales como Fab, Fab', F(ab)2 y Fv, siempre que dichos fragmentos muestren la actividad farmacológica deseada mediante la unión a VEGF humano. Ranibizumab tiene una afinidad de unión a VEGF (Kd) de no más de aproximadamente 1 x 10-8 M es decir, de aproximadamente 1,4 x 10-10 (ver Chen y otros, en la página 870). Las Figuras 10A y 10B de la patente '269 proporcionan las secuencias de los dominios variables de cadena ligera y variable de cadena pesada de ranibizumab (Fab Y0317 como se muestra en Chen y otros). Estas secuencias son idénticas a SEQ ID NO: 115 y SEQ ID NO: 116 de la patente '269.
Además de ranibizumab y otros inhibidores o fármacos anti-VEGF descritos en los artículos y patentes anteriores, también pueden utilizarse fármacos anti-VEGF o antiangiogénicos adicionales en la presente formulación. Si bien los inventores han descubierto que los anticuerpos anti-VEGF que son fragmentos de anticuerpos se prefieren en las formulaciones liposomales para el tratamiento de enfermedades y afecciones que implican aplicaciones tópicas a los ojos de pacientes que tienen córneas sanas o neovascularización diminuta de la córnea pero alguna otra afección ocular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad o edema macular diabético), las formulaciones que comprenden anticuerpos anti-VEGF completos y liposomas termodinámicamente estables autoformados también son útiles en el tratamiento de la neovascularización corneal y estas otras enfermedades oculares (en pacientes que tienen ambas enfermedades) proporciona que la neovascularización corneal permita o facilite la entrada del anticuerpo completo grande y las formulaciones de estas. Genentech vende un ejemplo de un anticuerpo anti-VEGF intacto o completo con el nombre comercial AVASTIN® (bevacizumab). Este anticuerpo es un anticuerpo IgG1 humanizado recombinante que inhibe la actividad biológica de VEGF. Contiene regiones marco humanas y las regiones determinantes de complementariedad de un anticuerpo murino que se une a VEGF y tiene un peso molecular aproximado de 149 kD. Este anticuerpo se produce en el sistema de expresión de una célula de mamífero (ovario de hámster chino) en un medio nutritivo que contiene Gentamicina. La Patente de los Estados Unidos núm. 6,054,297 reivindica y describe el bevacizumab o un proceso para fabricar bevacizumab (ver en las mismas reivindicaciones 1, 6, 7, 8, 10, 12, 29 y 30.
Como se describió en el prospecto del producto aprobado, bevacizumab es un anticuerpo lgG1 monoclonal humanizado recombinante que se une e inhibe la actividad biológica del factor de crecimiento endotelial vascular humano en sistemas de ensayo in vitro e in vivo. Este anticuerpo contiene regiones marco humanas de un anticuerpo murino que se une a VEGF 6(ver LG Presta y otros, (1997) Cancer Res. 57: 4593-99). El peso molecular del bevacizumab es aproximadamente 149 kilodaltons. Este artículo describe la interacción de los dominios variables del fragmento de anticuerpo F(ab) humanizado, "F(ab)1-12,". Bevacizumab tiene CDR no humanas derivadas de la secuencia del anticuerpo murino, así como también sustituciones marco en los dominios variables en la posición 46 en la cadena ligera (VL) y en las posiciones 49, 69, 71,73, 78 y 94 en la cadena pesada (VH) que son las mismas que las sustituciones mostradas en las posiciones correspondientes de F(ab)-12, como se muestra en la Figura 1 de Presta y otros. Presta y otros, tiene información sobre las características moleculares y las características de unión del bevacizumab.
Como se indicó previamente, además de ranibizumab y bevacizumab, en la presente descripción también pueden utilizarse otros anticuerpos anti-VEGF o fármacos antiangiogénicos conocidos. Los anticuerpos anti-VEGF de la invención se preparan como se describió en las referencias originales citadas anteriormente con respecto a los mismos. En general, el ácido nucleico aislado que codifica el anticuerpo; los vectores que comprenden el ácido nucleico están enlazados operativamente para controlar las secuencias reconocidas por las células huésped transformadas con el vector; las células huésped tienen dicho vector usado colectivamente en un proceso para producir el anticuerpo de interés después de cultivar dichas células y recolectar y purificar el anticuerpo. Puede añadirse al anticuerpo cualquier excipiente farmacéutico adecuado y el anticuerpo también se puede liofilizar según se desee. Los "anticuerpos anti-VEGF" incluyen varias formas y pueden ser de longitud completa con una región de Fc humana intacta o un fragmento de anticuerpo, por ejemplo, Fab, Fab' o F(ab')2. Los otros fármacos antiangiogénicos adecuados para combinar con los lípidos descritos en la presente descripción para formar formulaciones liposomales incluyen pegaptanib o etanercept (un inhibidor de TNF). En este último caso esta formulación puede usarse para tratar diversas enfermedades o afecciones autoinmunes. El etanercept se vende con el nombre comercial Enbrel®, que se usa para tratar la artritis reumatoide, reumatoide juvenil y psoriásica, psoriasis en placas y la espondilitis anquilosante. Otros fármacos adecuados incluyen sunitinib, una proteína quinasa del receptor de VEGF y PDGF y un inhibidor de la angiogénesis (un 2-oxíndol vendido con el nombre SUTENT®) y que se describe y reivindica en la Patente de los Estados Unidos núm. 6,573,293 o FOVISTA™ (anteriormente conocido como E10030), un regulador del factor de crecimiento derivado de plaquetas B (PDGF-B) (1,5 mg/0,5 mg de ranibizumab). Otros fármacos adecuados usados en combinación incluyen interferón-alfa-2a o temsirolimus u otros inhibidores de mTOR tales como rapamicina. Las clases de fármacos para enfermedades oculares que pueden usarse en combinación también incluyen inhibidores proteasómicos, inhibidores de autofagia, retinoides, inhibidores lisosomales, activadores de respuesta al choque térmico, inhibidores de chaperona Hsp90, inhibidores del transporte de proteínas, inhibidores de glicosidasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de histona desacetilasa. Estos fármacos pueden utilizarse solos en la formulación liposomal o pueden utilizarse en una formulación de combinación con un compuesto o anticuerpo anti-VEGF o pueden utilizarse en combinación secuencial y preferentemente en una formulación tópica. La indicación preferida al combinar FOVISTA™ (0,03-3,0 mg/ojo en combinación con 0,5 mg de ranibizumab u otro compuesto anti-VEGF y/u otro fármaco que tiene actividad inhibidora de PDGF) y ranibizumab es el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad. Aflibercept (2,0 mg/0,05 mL) (Eylea™) también puede usarse en la formulación liposomal solo o en combinación con ranibizumab u otros ingredientes activos. La presente descripción incluye además una formulación liposomal tópica como se mencionó en la presente descripción que comprende FOVISTA y aflibercept y/o cualquier otro fármaco antiangiogénico siempre y cuando al menos uno de los ingredientes activos se mezcle/combine con los liposomas autoformables termodinámicamente estables de la descripción. FOVISTA (un aptámero dirigido contra PDGF-B) también se conoce y se describe como "Antagonista A" en la publicación de Patente de los Estados Unidos núm. 2012/0100136. La síntesis del Antagonista A se describe en el Ejemplo 4 en la publicación '136 (ver también la misma Figura 7). Cada uno de los antagonistas de VEGF y de PDGF individuales descritos en la misma también se incluye en el alcance de la presente descripción cuando al menos un agente se formula con un lípido descrito en la presente descripción que forma un liposoma autoformado termodinámicamente estable. Una formulación tópica que tiene cualquiera o cualquier combinación de los ingredientes activos enumerados en la presente descripción es ventajosa sobre los fármacos o sus combinaciones, que se administran mediante inyección intravítrea. Además, la aplicación tópica en el ojo para una enfermedad ocular es preferible a la administración oral sistémica. Las composiciones útiles en la presente descripción incluyen, como formulaciones liposomales o formulaciones liposomales y/o cualquier otra formulación en combinación, (a) (inhibidores de PDGF) ARC-127, Antagonista A, Antagonista B, Antagonista C, Antagonista D, anticuerpo IB3, CDP860, IMC-3G3, imatinib, anticuerpo 162.62, anticuerpo 163.31, anticuerpo 169.14, anticuerpo 169.31, anticuerpo aR1, anticuerpo 2A1E2, anticuerpo M4TS. 11, anticuerpo M4TS.22, A10, brefeldina A, sunitinib, anticuerpo Hyb 120.1.2.1.2, anticuerpo Hyb 121.6.1.1.1, anticuerpo Hyb 127.5.7.3.1, anticuerpo Hyb 127.8.2.2.2, Anticuerpo Hyb 1.6.1, Anticuerpo Hyb 1.11.1, Anticuerpo Hyb 1.17.1, Anticuerpo Hyb 1.18.1, Anticuerpo Hyb 1.19.1, Anticuerpo Hyb 1.23.1, Anticuerpo Hyb 1.24, Anticuerpo Hyb 1.25, Anticuerpo Hyb 1.29, Anticuerpo Hyb 1.33, Anticuerpo Hyb 1.38, Anticuerpo Hyb 1.39, Anticuerpo Hyb 1.40, Anticuerpo Hyb 1.45, Anticuerpo Hyb 1.46, Anticuerpo Hyb 1.48, Anticuerpo Hyb 1.49, Anticuerpo Hyb 1.51, Anticuerpo Hyb 6.4.1, Anticuerpo F3, Anticuerpo F3 Humanizado, Anticuerpo C1, Anticuerpo C1 Humanizado, anticuerpo 6.4, anticuerpo lgG de cabra anti-mPGDF-C, anticuerpo C3.1, 5-metil-7-dietilamino-s-triazolo (1,5-a) pirimidina, interferón, protamina, Anticuerpo monoclonal PDGFR-B1, Anticuerpo monoclonal PDGFR-B2, Anticuerpo monoclonal 6D11, S es Anticuerpo monoclonal 1, Anticuerpo monoclonal PR7212, Anticuerpo monoclonal PR292, Anticuerpo monoclonal HYB 9610, Anticuerpo monoclonal HYB 9611, Anticuerpo monoclona1HYB 9612, anticuerpo monoclonal HYB 9613, 4-(2-(N-(2-carboxamido-indol)aminoetil)-bencenosulfonato, 4-(2-(N-(-2-carboxamidaindol)aminoetil)-sulfonilurea, CGP 53716, anticuerpo humano g162, pirazolo[3,4-g]quinoxalina, 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil)-indazol, 1-{2-[5-(2-metoxi-etoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolina-8-il}piperidin-4-ilamina, 4-{4- (N-(4-nitrofenil)carbamoil]-1-piperazinil)-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-amino-5-fluoro-3-(6-(4-metil-piperanzin-1-il)-1H-benzímidazol-2-il)1H-quinolina-2-ona, (4-terc-butilfenil){4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}metanona, 5-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]-4-izoxazolcarboxamida, trans-4-[(6,7-dimetoxiquinoxalina-2-il)amino]ciclohexanol, ácido (Z)-3-[(2,4-dimetil-5-(2-oxo-1, 2-dihidroindol-3-ilidenmetil)-1 H-pirrol-3-il)-propiónico, ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1-H-pirrol-3-carboxílico, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, N-{4-(3-amino-1 H-indazol-4-il)fenil-N''-(2-fluoro-5-metilfenil)urea, 1,2-dimetil-7-(2-tiofeno}imidazol[5,4-g]quinoxalina, 1,2-dimetil-6-fenil-imidazol[5,4-g]quinoxalina, 1,2-dimetil-6-(2-tiofeno)imidazol[5,4-quinoxalina, a G1295, AG1296, 3-arilquinolina, 4-piridil-2-arilpirimidina, sorafenib, MLN518, PKC412, AMN107, suramina, neomicina o una sal farmacéuticamente aceptable de estos y (b) (inhibidores de VEGF) ranibizumab, bevacizumab, aflibercept, proteína de fusión Fe del receptor VEGF KH1902, anticuerpo 2C3, ORA102, pegaptanib, bevasiranib, bevasiranib de extremos romos, SIRNA-027, decursina, decursinol, picropodofilina, guggulsterona, PLG101, eicosanoide LXA4, PTK787, pazopanib, axitinib, CDDO-Me, CDDO-lmm, shikonina, betahidroxiisovalerilshikonina, gangliósido GM3, anticuerpo DC101, anticuerpo Mab 25, anticuerpo Mab73, anticuerpo 4A5, anticuerpo 4E10, anticuerpo 5F12, anticuerpo VA01, anticuerpo BL2, proteína relacionada con BECG, sFLT01, sFLT02, péptido B3, TG 100801, sorafenib, anticuerpo G6-31 u otros compuestos que inhiben la angiogénesis relacionada con VEGF. Además de los anticuerpos, hay otros ingredientes activos a base de proteínas adecuados para tratar enfermedades o afecciones oftálmicas, que incluyen las enfermedades de la parte frontal del ojo, tales como la córnea, enfermedades o curación necesaria debido a incisiones quirúrgicas; trauma o úlceras, incluye, por ejemplo, hormonas de crecimiento humano u otros péptidos hormonales conocidos o variantes de estos.
La formulación liposomal se prepara siguiendo las siguientes etapas generales en cualquier orden: (1) suministro de una solución acuosa que contiene un anticuerpo anti-VEGF y/u otro activo o activos como se describió anteriormente; (2) adición de un lípido autoformado termodinámicamente estable capaz de formar un liposoma a dicha solución acuosa de la etapa (1) y (3) adición opcional de excipientes farmacéuticamente aceptables. Puede utilizarse cualquier variación de un proceso para preparar la formulación de suspensión liposomal, que incluye la combinación del anticuerpo anti-VEGF (o inhibidor de VEGF o inhibidor de PDGF) y el lípido y después añadir una solución acuosa o añadir cada ingrediente por separado a una solución acuosa. La suspensión se prepara basándose en la vía de suministro esperada (por ejemplo, tópica, etc.) y el excipiente adicional se selecciona también basándose en dicha vía. Los portadores, estabilizadores y/o excipientes incluyen tampones tales como fosfato, citrato u otros ácidos inorgánicos; antioxidantes tales como ácido ascórbico y/o metionina; conservantes; polipéptidos de bajo peso molecular; proteínas tales como gelatina, albúmina sérica o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como PVP: aminoácidos; monosacáridos o disacáridos u otros carbohidratos: agentes quelantes: azúcares: contraiones formadores de sal: surfactantes no iónicos y similares. La formulación liposomal también puede estar en forma de una solución.
Las formulaciones son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con VEGF. Las enfermedades o afecciones preferidas que se tratan con la formulación descrita en la presente descripción son las enfermedades oculares. Como se describió anteriormente, la enfermedad o afección preferida para la presente descripción es el tratamiento del edema macular diabético. Como se mencionó anteriormente, el DME es el resultado de una serie de eventos bioquímicos y celulares que finalmente causan una fuga y exudación progresivas, lo que conduce al engrosamiento de la retina y la formación de exudados duros dentro de un diámetro del disco del centro de la mácula. La fotocoagulación con láser es el pilar del tratamiento y es efectivo para prevenir el riesgo de pérdida visual moderada en aproximadamente 505 [ETDRSRG, 1985]. La fotocoagulación con láser conduce a la mejoría de la puntuación de la línea de lectura, pero tiene complicaciones asociadas tales como el agrandamiento progresivo de las cicatrices, escotomas centrales, disminución de la sensibilidad al contraste y alteración de la visión de los colores.
La formulación liposomal puede tratar ampliamente tumores o trastornos retinianos asociados con VEGF y/o PDGF o cualquier otra enfermedad o afección oftálmica, dependiendo del ingrediente activo en particular. Los anticuerpos anti-VEGF inhiben una o más de las actividades biológicas provocadas por VEGF. Las aplicaciones terapéuticas implican una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable administrada a un paciente que necesita el tratamiento de la enfermedad o afección en particular. Las formas de dosificación adecuadas, aunque preferentemente tópicas, también pueden incluir la administración por medios intravenosos como un bolo o por infusión continua: intramuscular, intraperitoneal, intracerebrospinal, subcutánea, intraarticular, intrasinovial, intratecal, oral o por inhalación. Además, tales formulaciones de anticuerpos también pueden administrarse por vía intratumoral, peritumoral, intralesional o perilesional. Las enfermedades neoplásicas susceptibles de tratamiento con las formulaciones de anticuerpos incluyen varios carcinomas que incluyen carcinoma de mama, carcinoma de pulmón, carcinoma gástrico, esofágico, colorrectal, hígado, ovario, arrenoblastomas, cervical, endometrial, hiperplasia endometrial, endometriosis, fibrosacromas, coriocarcinoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma nasofaríngeo, carcinomas laríngeos, hepatolastoma, sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinomas de piel, hemangioma, hemangioma cavernoso, hemangioblastoma, carcinomas de páncreas y otros tipos de cáncer. Las afecciones no neoplásicas que se relacionan con VEGF incluyen artritis reumatoide, posriasis, aterosclerosis, retinopatías diabéticas y otras retinopatías proliferativas, que incluyen la retinopatía del prematuro, fibroplasias retrolentales, glaucoma neovascular, degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético y otras formas de edema macular, edema macular diabético y otras formas de edema macular, hiperplasias de tiroides que incluyen enfermedad de Grave, trasplante de córnea y otros tejidos, inflamación crónica, inflamación pulmonar, síndrome nefrítico, preeclampsia, ascitis, derrames pericárdicos y derrame pleural. La afección o enfermedad preferida tratada con la formulación tópica preferida es el edema macular diabético. La dosis administrada y la frecuencia de administración dependerán del tipo y la gravedad de la enfermedad y del estado particular del paciente. Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF pueden administrarse en un intervalo de dosificación de 1 pg/kg a aproximadamente 50 mg/kg o aproximadamente 0,1-20 mg/kg a un paciente que necesite de tratamiento. El régimen de dosificación preferido para el tratamiento de DME y con respecto a la formulación tópica de ranibizumab se describe en el Ejemplo 3 en la presente descripción. La concentración y la cantidad de ingrediente activo puede variar dependiendo del paciente en particular y el número de días tratados y la cantidad proporcionada por día o semana o mes también puede variar dependiendo de la respuesta del paciente y los signos de mejoría tanto en la agudeza visual como en la espesamiento de la retina.
Una modalidad de tratamiento ideal para el propósito de tratar DME u otra afección ocular relacionada con VEGF sería una que conduzca a una mejoría de la visión rápida y duradera. Las otras modalidades de tratamiento usadas actualmente para el tratamiento de DME incluyen inhibidores selectivos de PKCp (ruboxistaurina); esteroides (acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona): Inhibidores de VEGF (bevacizumab; ranibizumab y pegaptinib-inyectables) y vitrectomía. La presente formulación liposomal proporciona un régimen de tratamiento tópico que es una mejoría significativa con respecto, por ejemplo, a las formulaciones intravítreas actualmente disponibles en el mercado. La presente formulación puede usarse en combinación con otros tratamientos conocidos para las enfermedades o afecciones oculares o relacionadas con VEGF enumeradas en la presente descripción y/o como se describió anteriormente y siempre que no existan contraindicaciones. Tales regímenes de tratamiento o enfoques terapéuticos incluyen, por ejemplo, moléculas de ARNip tales como bevasiranib y con vehículos de suministro apropiados que incluyen los liposomas autoformables termodinámicamente estables utilizados en la descripción actual.
Los esteroides oftálmicos que se pueden utilizar en la formulación liposomal solos o en combinación con cualquier otro ingrediente activo incluyen dexametasona, fluocinolona, loteprednol, difluprednato, fluorometolona, prednisolona, medrisona, acetónido de triamcinolona, rimexolona y las diversas formas de sal de estos. También pueden utilizarse otros agentes antiinflamatorios oftálmicos (por ejemplo, los NSAID) en la formulación liposomal. Dependiendo del ingrediente activo, pueden utilizarse otros liposomas además de o como alternativa a los liposomas autoformables termodinámicamente estables.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar mejor ciertos ejemplos de la descripción y no son limitantes:
Ejemplos
Ejemplo 1 Una solución de Liposomas y Ranibizumab
Se obtuvo un vial que contenía 0,5 mg de ranibizumab a una concentración de 10 mg/mL (0,05 mL). 0,05 gramos de PEG-12 glicerol dimiristato (PEG-12 GDM) Qsomes™ se añadió a esta solución (el número después de PEG indica el número de subunidades C2CH4O en la cadena de PEG). El volumen de esta suspensión liposomal se diluyó hasta un volumen final de 1,5 mL mediante el uso de 1,45 mL de una solución tampón que consiste de fosfatos, cloruro de sodio y estearato de polioxil 40 para proporcionar una concentración de ranibizumab de 0,333 mg/mL, en la suspensión liposomal y un porcentaje de lípido de aproximadamente 1 % (10 mg/mL). Se añadió perborato de sodio (0,28 mg/mL) como conservante. 1 mL de esta suspensión es equivalente a 20 gotas. Cada gota contiene aproximadamente 17 gg de ranibizumab.
La solución tampón se preparó combinando una solución de 15 mL de estearato de polioxilo 40, cloruro de sodio, fosfato monobásico de sodio y fosfato dibásico de sodio con 5 mL de la solución de perborato de sodio (V= 20 mL, pH 5,5). Después se utilizó 1,45 mL de esta solución como se describió directamente anteriormente. La concentración de cada uno de los excipientes en la formulación de suspensión liposomal oftálmica fue de 0,142 mg/mL (fosfato de sodio dibásico); 6, 7 mg/mL (fosfato de sodio monobásico); 50 mg/mL (estearato de polioxil 40); 5,1 mg/mL (cloruro de sodio); 0,333 mg/mL (ranibizumab); 10 mg/mL, (PEG-12 GDM) y 2,8 mg/mL (perborato de sodio). El pH puede ajustarse con HCl o NaOH y también pueden utilizarse aminoácidos de bajo peso molecular o ácidos orgánicos. La Figura 3 muestra al menos dos tipos de liposomas (Qusomes®) que se forman cuando el lípido se mezcla con una solución acuosa (del sitio web de Biozone Laboratories).
Ejemplo 2: Estudio de cámara de difusión en córneas de conejo
Los datos de la cámara de difusión de la formulación liposomal aplicada a las córneas de conejo se generaron mediante el uso de los métodos descritos más abajo. En resumen, se tomaron muestras a los 10, 20 y 30 minutos y a las horas 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 24. Los datos mostraron una tasa significativa de penetración en el humor acuoso de las córneas de conejo a 34 grados centígrados para la formulación ranibizumab liposomal aplicada de forma tópica. En la formulación liposomal, el ranibizumab se identificó a partir de las 3 horas y permaneció presente hasta 24 horas después de la administración frente a los 7 y 14 días informados anteriormente en el conejo para una formulación no liposomal (datos no mostrados; ver Chen y otros, Eye London 2011 noviembre 25(11): 1504-11). Los experimentos se realizaron en, cámaras Valia-Chen de vidrio con flujo horizontal. El agua recircula con una temperatura de 34 grados C. Se colocó una membrana entre las uniones de las cámaras y, en este ejemplo, se usaron córneas de conejo como la membrana. La cámara receptora se rellenó con 3,2 mL de solución salina para simular el contenido de humor acuoso en la porción anterior del ojo. La cámara donante se proporcionó de 3 mL de la formulación oftálmica que comprende ranibizumab y el lípido autoformado termodinámicamente estable. Las cámaras de difusión se agitaron constantemente. Se recogieron las muestras de la cámara receptora en varios intervalos de tiempo-400 gL, se tomaron muestras y se reemplazaron con 400 gL de solución salina cada vez. Las muestras se tomaron en intervalos de tiempo: 10 minutos; 20 minutos; 30 minutos; 1 hora; 2 hora, 3 horas; 4 horas; 5 horas; 6 horas y 24 horas. El ranibizumab se detectó por HPLC ya en la 3ra hora. Se usó Lucentis® como una solución de control para el estándar de HPLC. También se usó electroforesis para evaluar el paso de la formulación liposomal a través de la membrana de la córnea de conejo y los resultados fueron consistentes con los datos de HPLC.
Ejemplo 3: Pacientes de un estudio clínico piloto con DME
Un paciente que tenía DME se trató seis veces/día con una gota/cada tres horas de la formulación a diario (6 veces/día) durante dos semanas. La dosis total/día de ranibizumab fue de 6 x 17 |jg o 102 jg . Se observaron mejoras en la pérdida del grosor foveal central medio (CFT) y un aumento en la agudeza visual durante las seis semanas siguientes a este período de dos semanas (ver las Figura 1 y Figura 2). En la semana ocho se produjo un aumento del grosor de la retina y una disminución de la agudeza visual y, en la semana 10, se reinició el tratamiento a dos gotas al día (34 ug/día). En la semana 14 se observó una clara tendencia hacia la mejoría en la OCT y BCVA (ver Figura 1 y Figura 2). Dos pacientes adicionales también se trataron mediante el uso del mismo protocolo. Los resultados de los tres pacientes se presentan en las Figuras 4-7 y muestran una mejoría en CFT y VA con relación al control.
Ejemplo 4: Estudio clínico piloto en pacientes con DME mediante el uso de acetónido de triamcinolona
Los pacientes elegibles que tenían DME recibieron una formulación tópica que comprende triamcinolona (TA) en un estudio piloto abierto de un solo centro. Un total de 3 ojos de 3 pacientes (edad media 58 años, intervalo 53-64) con DME que involucra el centro de la mácula y agudeza visual mejor corregida (BCVA) en el ojo de estudio entre 65 y 40 letras mediante el uso de ETDRS en reposo. Se indicó a los pacientes que aplicaran una gota que contenía 133 jg (microgramos) de TA cada dos horas en el ojo de estudio, mientras estaban despiertos (seis veces) durante el período de tratamiento controlado de doce (12) semanas. Las principales medidas de resultado incluyeron puntos finales primarios a los tres meses, tales como la frecuencia y gravedad de los eventos adversos oculares y sistémicos y el cambio desde el inicio en el grosor foveal central (CFT), medido por tomografía de coherencia óptica (OCT) a lo largo del tiempo. Los resultados secundarios fueron el cambio desde la puntuación del valor inicial de BCV A a lo largo del tiempo, la proporción de pacientes con una progresión > 3-etapa desde el valor inicial en la gravedad de la retinopatía ETDRS en las fotografías de fondo de ojo (FP), la proporción de pacientes con resolución de la fuga en la angiografía con fluoresceína (FA) y la necesidad de tratamiento con láser macular a lo largo del tiempo. La formulación de TA se preparó de manera similar a la formulación de ranibizumab a partir de materias de partida disponibles comercialmente.
Triamcinolona suspensión oftálmica de liposomas al 1 %
La formulación final es una suspensión acuosa, estéril. Su contenido es el siguiente:
Figure imgf000012_0001
PEG-12-GDM: Liposomas; Diacilglicerol-polietilenglicol (PEG 12), dimiristato de glicerol (GDM).
* TA es un producto terminado. Este es TA micronizado (aprox. 12 mm) y libre de conservantes.
Protocolo de preparación de triamcinolona suspensión oftálmica de liposomas al 1 %
1. Colocar el 40 % del volumen final de agua destilada en un vaso y calentar a 70 a 80 °C.
2. Añadir la hidroxipropilmetilcelulosa y dejar mezclar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se convierte en una mezcla transparente y homogénea.
3. Autoclavear y una vez estéril permitir que alcance la temperatura ambiente mientras se agita.
4. Colocar en otro vaso el 40 % del volumen final de agua destilada. Añadir y mezclar hasta que se disuelvan completamente uno a uno los siguientes reactivos:
a) Fosfato de sodio monobásico
b) Fosfato de sodio dibásico
c) EDTA
d) Cloruro sódico
e) Polisorbato 80
5. En el 10 % del volumen restante de agua, añadir el cloruro de benzalconio al 50 % y mezclar hasta que se incorpore completamente. Una vez disuelta, añadir esta nueva solución a la solución anterior que contiene fosfatos, EDTA, cloruro de sodio y Polisorbato 80. Para esterilizar, filtrar por membrana de 0,22 gm.
6. Mezclar la solución estéril de hidroxipropilmetilcelulosa con la otra solución estéril que contiene las sales y el conservante cloruro de benzalconio y mezclar hasta obtener una mezcla transparente y homogénea.
7. Añadir el acetato de triamcinolona a la solución con tampones y cloruro de benzalconio y agitar hasta que se incorpore completamente.
8. Añadir los liposomas a esta mezcla y agitar durante 15 minutos con un agitador magnético para obtener una suspensión final.
9. Empacar la suspensión en un gotero especial. Cada frasco gotero contenía 1,5 mL de esta suspensión oftálmica de triamcinolona.
Resultados: El uso de una formulación tópica que comprende TA en la formulación liposomal en pacientes con DME clínicamente significativo que afecta al centro se toleró bien. No se reportaron eventos adversos oculares ni sistémicos. En el mes 2, la CFT de los tres pacientes se redujo con relación al valor inicial. Dos de los tres pacientes tuvieron una disminución de CFT de al menos 100 gm. En el tercer mes, los tres pacientes mostraron una mejoría de la agudeza visual. Uno de los pacientes ganó > 15 letras.
Referencias
1. Roskoski Jr, Sunitinib: A VEGF and PDGF receptor protein kinase and angiogenesis inhibitor. BBRC, 2007.
2. Fong D, Diabetic Retinopathy. Diabetes Care, 2004.
3. Bhagat N, Diabetic Macular Edema: Pathogenesis and Treatment. Survey of Ophthalmology 2009.
4. Meyer C, Current Treatment Approaches in Diabetic Macular Edema, Ophthalmological, 2007.
5. Chen Y, Selection and analysis of an optimized Anti-VEGF antibody: Crystal structure of an affinity-matured Fab in complex with antigen, JMB, 1999.
6. Presta L, Humanization of an Anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders,
7. ETDRSR, Photocoagulation for macular Edema, Report 1, 1985.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación oftálmica que comprende un liposoma autoformado termodinámicamente estable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un corticosteroide para usar en el tratamiento de una enfermedad del segmento posterior, en donde el tratamiento comprende la administración tópica de la formulación en el ojo de un paciente que necesita dicho tratamiento.
2. La formulación para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el corticosteroide es acetónido de triamcinolona.
3. La formulación para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el acetónido de triamcinolona se administra en un intervalo de dosificación de 50-150 ug/por gota de formulación aplicada tópicamente una gota en el ojo cada dos horas 4-6 veces/día.
4. Una formulación oftálmica que comprende un liposoma autoformado termodinámicamente estable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-VEGF para usar en el tratamiento de una enfermedad del segmento posterior.
5. La formulación para usar de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el antagonista de VEGF es ranibizumab.
6. La formulación para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el ranibizumab está presente en un intervalo de concentración de aproximadamente 0,01 a 1,0 mg/mL y el liposoma se forma a partir de un lípido basado en PEG y en un porcentaje en peso de menos de aproximadamente 20 % en peso/peso.
7. La formulación para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la enfermedad del segmento posterior se selecciona a partir de la degeneración macular relacionada con la edad, enfermedades retinianas diabéticas o edema macular diabético.
8. La formulación para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los pacientes que reciben dicho tratamiento muestran una mejoría en el grosor foveal central y la agudeza visual.
9. Una formulación oftálmica tópica que comprende un liposoma y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un corticosteroide, en donde el liposoma es un liposoma autoformado termodinámicamente estable y en donde la formulación es adecuada para el tratamiento de una enfermedad del segmento posterior mediante el suministro tópico.
10. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el corticosteroide es acetónido de triamcinolona.
11. Una formulación oftálmica que comprende un liposoma y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un anticuerpo anti-VEGF, en donde el liposoma es un liposoma autoformado termodinámicamente estable y en donde la formulación es adecuada para el tratamiento de una enfermedad del segmento posterior.
12. La formulación de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el anticuerpo anti-VEGF es ranibizumab.
13. La formulación para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde la formulación comprende además un surfactante.
14. La formulación para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en donde el liposoma se forma a partir de un lípido a base de PEG en donde el porcentaje en peso de lípido es inferior a aproximadamente el 20 % en peso/peso.
15. La formulación para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 13 o 14, o la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en donde el liposoma comprende una cadena de PEG que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 300 y 5000 Daltons y se forma a partir de un lípido que es fluido a 25 grados C y se autoforma en una solución acuosa a 20-37 grados C.
16. La formulación para usar de acuerdo con la reivindicación 14 o la reivindicación 15, o la formulación de acuerdo con la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en donde el lípido se selecciona entre PEG-12 GDM o PEG-12 GDO.
17. La formulación para usar de acuerdo con la reivindicación 16, o formulación de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la formulación tiene un intervalo de pH entre 4,5-7,5.
18. La formulación para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 13 a 17, o la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, en donde la formulación está en forma de una solución.
ES13830622T 2012-08-21 2013-08-15 Formulaciones de liposomas Active ES2881671T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261691455P 2012-08-21 2012-08-21
US201361791693P 2013-03-15 2013-03-15
US201361862300P 2013-08-05 2013-08-05
PCT/US2013/055084 WO2014031429A2 (en) 2012-08-21 2013-08-15 Liposome formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2881671T3 true ES2881671T3 (es) 2021-11-30

Family

ID=50150466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13830622T Active ES2881671T3 (es) 2012-08-21 2013-08-15 Formulaciones de liposomas

Country Status (16)

Country Link
US (2) US10548841B2 (es)
EP (1) EP2887958B1 (es)
JP (3) JP6336448B2 (es)
KR (2) KR102177437B1 (es)
CN (1) CN104582728A (es)
AR (1) AR092372A1 (es)
BR (1) BR112015003658B1 (es)
CA (2) CA2879597C (es)
CL (1) CL2015000418A1 (es)
ES (1) ES2881671T3 (es)
HU (1) HUE058912T2 (es)
MX (2) MX363822B (es)
PL (1) PL2887958T3 (es)
RU (1) RU2680096C2 (es)
TW (2) TWI608848B (es)
WO (1) WO2014031429A2 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2016000385A (es) * 2013-07-11 2016-04-29 Novartis Ag Uso de un antagonista vegf en el tratamiento de la retinopatia de la prematuridad.
CA2924401A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Cetp modulator for use in the treatment of eye disease
US20170056469A1 (en) * 2014-05-02 2017-03-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Individualized treatment of eye disease
KR101778004B1 (ko) 2015-06-22 2017-09-15 (주) 에빅스젠 이마티닙을 유효성분으로 포함하는 안구 건조 질환 예방 및 치료용 약학 조성물
WO2017083800A1 (en) * 2015-11-13 2017-05-18 Ohr Pharmaceutical, Inc. Occult cnv size as a predictor for treatment with squalamine
KR20200119274A (ko) * 2018-02-06 2020-10-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 안과 질환의 치료
EP3840727A1 (en) * 2018-08-23 2021-06-30 Eric F. Bernstein Systems, devices and methods for applying anti-vegf compounds and using such compounds to treat skin conditions
CN109180798B (zh) * 2018-09-04 2020-10-27 武汉原生药谷生物医药科技有限公司 一种增强型治疗性抗体及其应用
WO2020190733A1 (en) * 2019-03-15 2020-09-24 University Of Rhode Island Board Of Trustees pHLIP®-MEDIATED TARGETING OF CORTICOSTEROIDS TO DISEASED TISSUE
EP3968949A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 OPKO Pharmaceuticals, LLC Triamcinolone acetonide-loaded liposomes topical ophthalmic formulations for prevention of macular thickening and its associated visual outcomes after lens surgery
CN113546172A (zh) * 2020-04-24 2021-10-26 山东大学齐鲁医院 Vegf抑制剂在制备治疗缺氧相关疾病药物中的应用
EP4164593A1 (en) * 2020-06-15 2023-04-19 OPKO Pharmaceuticals, LLC Triamcinolone acetonide-loaded liposomes topical ophthalmic formulations as primary therapy for macular edema secondary to branch retinal vein occlusion
CN116585304B (zh) * 2023-04-25 2024-04-05 四川大学华西医院 一种急性肝损伤保护药物及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6565861B1 (en) 2000-02-11 2003-05-20 Isis Innovation Limited Artificial tear formulation
US6610322B1 (en) * 2000-12-20 2003-08-26 Brian Charles Keller Self forming, thermodynamically stable liposomes and their applications
US7785578B2 (en) 2002-10-11 2010-08-31 Aciont, Inc. Non-invasive ocular drug delivery
US20060165744A1 (en) 2003-05-22 2006-07-27 Neopharm, Inc Combination liposomal formulations
WO2007076274A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Bausch & Lomb Incorporated Artificial tear solution containing poly (ethylene glycol) peg lipids
US20070148225A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Alcon, Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
US20100111963A1 (en) * 2006-11-10 2010-05-06 Genentech, Inc. Method for treating age-related macular degeneration
US7888352B2 (en) 2006-12-07 2011-02-15 Piramed Limited Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
RU2010120674A (ru) 2007-10-22 2011-11-27 Шеринг Корпорейшн (US) Полностью человеческие анти-vegf-антитела и способы их применения
US8887944B2 (en) * 2007-12-11 2014-11-18 Tokitae Llc Temperature-stabilized storage systems configured for storage and stabilization of modular units
CA2745832A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Opko Ophthalmics, Llc Compositions and methods for selective inhibition of pro-angiogenic vegf isoforms
US20110033527A1 (en) 2009-06-02 2011-02-10 Nian Wu Opthalmic compositions of cyclosporin
AU2010257181A1 (en) 2009-06-02 2012-01-12 Brian Charles Keller Pure PEG-lipid conjugates
US8956600B2 (en) * 2009-08-10 2015-02-17 Taiwan Liposome Co. Ltd. Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol
AU2010292198A1 (en) * 2009-09-09 2012-04-05 Celgene Avilomics Research, Inc. PI3 kinase inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015107317A (ru) 2016-10-10
CA3098856A1 (en) 2014-02-27
KR20150042215A (ko) 2015-04-20
EP2887958A4 (en) 2016-01-20
EP2887958B1 (en) 2021-05-19
TWI683675B (zh) 2020-02-01
CN104582728A (zh) 2015-04-29
WO2014031429A2 (en) 2014-02-27
KR20200023507A (ko) 2020-03-04
AR092372A1 (es) 2015-04-15
CL2015000418A1 (es) 2015-07-10
CA2879597C (en) 2021-01-12
JP2020111589A (ja) 2020-07-27
KR102083700B1 (ko) 2020-03-02
HUE058912T2 (hu) 2022-09-28
MX363822B (es) 2019-04-04
MX2015002233A (es) 2015-07-06
PL2887958T3 (pl) 2021-11-22
WO2014031429A3 (en) 2014-04-24
JP7098674B2 (ja) 2022-07-11
BR112015003658A2 (pt) 2017-07-04
MX2019001021A (es) 2021-11-16
JP6680827B2 (ja) 2020-04-15
RU2680096C2 (ru) 2019-02-15
US10548841B2 (en) 2020-02-04
JP2015526467A (ja) 2015-09-10
JP6336448B2 (ja) 2018-06-06
TW201412346A (zh) 2014-04-01
TWI608848B (zh) 2017-12-21
JP2018150329A (ja) 2018-09-27
EP2887958A2 (en) 2015-07-01
TW201642838A (zh) 2016-12-16
US20150224055A1 (en) 2015-08-13
US11712419B2 (en) 2023-08-01
KR102177437B1 (ko) 2020-11-12
US20200163877A1 (en) 2020-05-28
CA3098856C (en) 2023-10-17
CA2879597A1 (en) 2014-02-27
BR112015003658B1 (pt) 2022-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2881671T3 (es) Formulaciones de liposomas
JP7080263B2 (ja) 高濃度の抗ｖｅｇｆ抗体を含有する安定状態のタンパク質溶液製剤
US11458199B2 (en) Liposome formulations
CN105705139A (zh) 包含水溶性有机染料的液体蛋白质制剂
US20240182554A1 (en) Protein solution formulation containing high concentration of an anti-vegf antibody
KR20120130752A (ko) 혈관신생-관련된 안질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
RU2817350C2 (ru) Липосомальные препараты