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ES2881105T3 - Método para la resolución del producto intermedio de citalopram 5-cianodiol - Google Patents

Método para la resolución del producto intermedio de citalopram 5-cianodiol Download PDF

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ES2881105T3
ES2881105T3 ES14905690T ES14905690T ES2881105T3 ES 2881105 T3 ES2881105 T3 ES 2881105T3 ES 14905690 T ES14905690 T ES 14905690T ES 14905690 T ES14905690 T ES 14905690T ES 2881105 T3 ES2881105 T3 ES 2881105T3
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water
cyanodiol
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Zunjun Liang
Siqi Hu
Caihua Peng
Wenfeng Huang
Qifeng Lu
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Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
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Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un método para la resolución de 4-[4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxilbutil]-3-hidroximetil benzonitrilo de fórmula I como un enantiómero del mismo, que comprende las siguientes etapas: una sal de (S)-4-[4-dimetilamino-1- (4-fluorofenil)-1-hidroxilbutil]-3-hidroximetil benzonitrilo de fórmula I' con un agente de resolución, ácido D-(+)di-p- toluoiltartárico de fórmula II, se cristalizó en un agente de resolución, caracterizado por que el agente de resolución es un disolvente de éter o un disolvente mixto de éter y agua, **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Método para la resolución del producto intermedio de citalopram 5-cianodiol
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para la resolución del producto intermedio de citalopram 5-cianodiol.
Antecedentes técnicos
El citalopram es un importante fármaco antidepresivo, que es un inhibidor de la recaptación selectiva de 5-hidroxitriptamina (5-HT) con configuración S, y el isómero con S-citalopram tiene un efecto antidepresivo que es 100 mayor que el del isómero de la configuración opuesta— R-citalopram y por lo tanto tiene un efecto curativo mucho mejor y una dosificación mucho menor. En el mercado de Europa y América se vende principalmente el isómero S, que se prepara mediante la reacción de ciclización y formación de sal de S-5-cianodiol (IV).
El S-5-cianodiol (IV) es la materia prima inicial clave para producir S-citalopram y en la producción industrial se prepara por lo general formando una sal a partir de 5-cianodiol racémico (I) y un agente de resolución, ácido D-(+)di-ptoluoiltartárico (II) (abreviado DPTTA, por sus siglas en inglés), en alcoholes y disolventes mixtos que comprenden alcoholes, separando el producto intermedio resuelto (III) del (S)-5-cianodiol por cristalización y luego sometiéndolo a ionización mediante una base libre. El proceso de resolución puede representarse de la siguiente manera:
Figure imgf000002_0001
En los documentos US 4943590 y WO2007012954 se describe que el producto intermedio resuelto (III) de (S)-5-cianodiol se obtiene mediante resolución de 4-(4-dimetilamino-1-p-fluorofenil-1-hidroxibutil)-3-(hidroximetil) benzonitrilo racémico mediante DPTT en isopropanol. Los cristales del producto intermedio resuelto (III) de (S)-5-cianodiol obtenidos mediante el método tienen un tamaño de partícula pequeño y son difíciles de filtrar, lo que no satisface el requisito de una producción industrial a gran escala, la pureza quiral del producto intermedio resuelto (III) de (S)-5-cianodiol bruto obtenido es baja y el producto bruto ha de repurificarse mediante isopropanol durante la producción para que sea aprobado, por lo que la operación es muy compleja.
El documento US20090069582 informa de la preparación del producto intermedio resuelto (III) de (S)-5-cianodiol con DPTT como agente de resolución, resolviendo 5-cianodiol racémico (I) a partir del sistema de disolvente que comprende 1-propanol. La pureza quiral del método es en general baja, se necesitan dos operaciones de refinación durante la producción para obtener el producto intermedio resuelto (III) de (S)-5-cianodiol con una pureza quiral aprobada y el rendimiento del método es menor de un 38 % en la actualidad.
El documento WO 2007/082 771 A1 divulga un método para la síntesis y el aislamiento de (S)-4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetil benzonitrilo, sal de ácido hemi (+)-di-0-toluoil-tartárico, y un método para la síntesis y el aislamiento de (S)-4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetil-benzonitrilo, sal de ácido hemi (+)-di-p-toluoil-tartárico.
Compendio de la invención
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para resolver muy eficazmente 5-cianodiol (I), que comprende las siguientes etapas: una sal de (S)-4-[4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxilbutil]-3-hidroximetil benzonitrilo de fórmula IV con un agente de resolución, ácido D-(+)di-p-toluoiltartárico de fórmula II, se cristalizó en un agente de resolución; caracterizado por que el agente de resolución es un disolvente de éter o un disolvente mixto de éter y agua
Figure imgf000003_0001
El disolvente de éter se selecciona entre: tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, ciclopentil metil éter, isopropil éter, dioxano, monometil éter de etilenglicol, dimetil éter de etilenglicol, dietil éter de etilenglicol, dibutil éter de etilenglicol, dimetil éter de dietilenglicol, dimetil éter de propilenglicol y dietil éter de propilenglicol.
El disolvente de éter puede contener cierta cantidad de agua, siendo el porcentaje en volumen de agua en el disolvente de un 0,2 % -10 % y siendo además preferiblemente el porcentaje en volumen de agua de un 0,2 % - 5 %. En caso de que el disolvente contenga agua, las partículas de cristal del producto intermedio resuelto son más estructuradas y los tamaños de partícula son mayores, por lo que resultan fáciles de filtrar, lo que es conveniente para operar durante la producción. Según un segundo aspecto de la presente invención, se ha descubierto que, cuando se utiliza disolvente de éter sin agua, se obtiene una nueva forma cristalina B del producto intermedio resuelto de fórmula (III) y el termograma DSC de la forma cristalina obtenido a partir de una calorimetría diferencial de barrido (velocidad de calentamiento 10 °C/minuto) muestra un inicio de pico endotérmico a 135,20 °C, pico de 150,85 °C.
Figure imgf000003_0002
El termograma DSC de la forma B se muestra en la Figura 2.
Según un tercer aspecto de la presente invención, se ha descubierto que, cuando se utiliza disolvente de éter con un porcentaje en volumen de agua de un 0,2 % -10 % como disolvente de resolución, se obtiene la forma cristalina C del producto intermed
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000003_0004
El termograma DSC de la forma C obtenido mediante calorimetría diferencial de barrido (velocidad de calentamiento 10 °C/minuto) muestra dos picos endotérmicos, con un inicio a 107,40 °C, pico de 114,11 °C, y un inicio a 144,44 °C, pico de 154,55 °C, respectivamente.
El termograma DSC de la forma C se muestra en la Figura 3.
El termograma de análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) de la forma C se muestra en la Figura 4.
En el termograma TGA de la forma C, pueden verse los datos de perder una molécula de agua (1,66 %), la temperatura de deshidratación: 120-130 °C, cuando se pierde otra molécula de agua, es 3,05 % en el termograma, la temperatura de deshidratación: 140-150 °C, la temperatura de deshidratación se superpone parcialmente al pico de descomposición endotérmico después de la fusión, la interferencia es relativamente grande y, por lo tanto, existe una desviación para los datos de pérdida de peso. La medición por el método Karl Fischer del contenido de agua de la forma C es del 3,0 %, lo que está cerca de dos aguas de cristalización.
El patrón de difracción de rayos X por el método de polvo (PXRD, por sus siglas en inglés) de la forma C se muestra en la Figura 5, los datos del ángulo y la intensidad del pico de difracción se muestran en la Tabla 1 siguiente:
Tabla 1
Figure imgf000004_0001
Las estructuras cristalinas de la forma B y la forma C de los productos intermedios resueltos de (S)-5-cianodiol preparadas según la presente invención son diferentes de los productos intermedios resueltos de (S)-5-cianodiol obtenidos a partir de métodos existentes.
Se repiten los métodos de resolución de los documentos WO2007012954 y US 20090069582, las formas cristalinas del producto intermedio de (S)-5-cianodiol obtenidas son iguales y se denominan forma A en la presente descripción. El termograma DSC de la forma A obtenido a través de calorimetría diferencial de barrido (velocidad de calentamiento 10 °C/minuto) se muestra en la Figura 1, que muestra un pico endotérmico, inicio 131,20 °C, pico 142,90 °C.
Las ventajas del método de resolución de la presente invención son:
(1) el efecto de resolución es bueno, el rendimiento es alto y la pureza quiral es alta, siendo generalmente mayor de un 99,0 %, la operación de procesamiento ulterior es sencilla, no se necesita una segunda refinación y la eficacia es alta;
(2) puede utilizarse un solo disolvente que contenga agua o no contenga agua, la tasa de recuperación del disolvente es alta, el coste de producción es bajo;
(3) la cristalinidad es buena, las partículas de cristal son grandes, es rápido y fácil de separar por centrifugación y la eficacia es alta.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es el termograma DSC de la forma A del producto intermedio resuelto (III) de (S)-5-cianodiol.
La Figura 2 es el termograma DSC de la forma B del producto intermedio resuelto (III) de (S)-5-cianodiol.
La Figura 3 es el termograma DSC de la forma C del producto intermedio resuelto dihidratado (III') de (S)-5-cianodiol.
La Figura 4 es el termograma TGA de la forma C del producto intermedio resuelto dihidratado (III') de (S)-5-cianodiol.
La Figura 5 es el patrón PXRD de la forma C del producto intermedio resuelto dihidratado (III') de (S)-5-cianodiol.
Realizaciones
Ejemplo 1
Figure imgf000005_0001
Se añadieron 5-cianodiol racémico (34,2 g, 1,0 equivalentes), ácido D-(+)di-p-toluoiltartárico (20,1 g, 0,52 equivalentes), se añadió un disolvente de éter (513 ml), se aumentó la temperatura hasta los 50~60 °C, se agitó la reacción durante 2 horas. Se disminuyó lentamente la temperatura hasta los 30 °C, se precipitó una gran cantidad de sólidos, se agitó durante 60 minutos manteniendo la temperatura. Se filtró, se lavó la torta de filtración con 30 ml de disolvente de éter una vez. Se secó al vacío la torta de filtración a 50 °C para obtener el producto intermedio resuelto (III).
Los resultados con diferentes disolventes de éter se muestran en la Tabla 2:
Figure imgf000005_0002
continuación
Figure imgf000006_0003
Ejemplo 2:
Figure imgf000006_0001
Se añadieron 5-cianodiol racémico (34,2 g, 1,0 equivalentes), ácido D-(+)di-p-toluoiltartárico (20,1 g, 0,52 equivalentes), se añadieron un disolvente de éter (513 ml) y cierta cantidad de agua, se aumentó la temperatura hasta los 50~60 °C, se llevó a cabo la reacción bajo agitación durante 2 horas. Se disminuyó lentamente la temperatura hasta los 30 °C, se precipitó una gran cantidad de sólidos, se agitó durante 60 minutos manteniendo la temperatura. Se filtró, se lavó la torta de filtración con 30 ml de disolvente de éter una vez. Se secó al vacío la torta de filtración a 50 °C para obtener el producto intermedio resuelto (III').
Los resultados con diferentes relaciones de volumen de disolvente de éter con respecto a agua se muestran en la Tabla 3:
Tabla 3
Figure imgf000006_0002
continuación
Figure imgf000007_0001
Ejemplo comparativo 1 (documento US20090069582 Ejemplo 1)
Se añadió ácido D-(+)di-p-toluoiltartárico (15,0 g), luego se añadió alcohol n-propílico (118 ml), se aumentó la temperatura hasta los 40 °C, se agitó para una disolución completa, se añadió ácido acético (1,2 g). En el plazo de 1 hora, se añadió la solución de agente de resolución anterior a la solución de base de 5-cianodiol racémico (34,2 g) y alcohol n-propílico (32 ml), se mantuvo la temperatura a 40 °C, se llevó a cabo la reacción bajo agitación durante 2 horas. Se disminuyó la temperatura hasta los 20~25 °C, se agitó y se cristalizó durante 2 horas manteniendo la temperatura. Se filtró, se lavó la torta de filtración con alcohol n-propílico dos veces, se obtuvo el producto intermedio resuelto bruto, pureza quiral: S-5-cianodiol 91 % - 98 %.
Se añadió el producto bruto a un matraz, se añadió alcohol n-propílico (86 ml), se aumentó la temperatura hasta los 50 °C, se agitó durante 2 horas, luego se enfrió hasta los 20~25 °C, se agitó y se cristalizó durante 2 horas manteniendo la temperatura. Se filtró, se lavó la torta de filtración con alcohol n-propílico, se secó al vacío la torta de filtración a 50 °C, se obtuvieron 18,5 g de producto intermedio resuelto, rendimiento: 34,5 %. La pureza quiral del producto intermedio resuelto fue: S-5-cianodiol 99,3 %.
Ejemplo comparativo 2 (documento WO2007012954 Ejemplo 5)
Se añadió isopropanol (1.125 ml) a S-5-cianodiol racémico (178,1 g), se aumentó la temperatura hasta los 50~55 °C, se agitó para una disolución completa. Se añadió ácido D-(+)di-p-toluoiltartárico (105 g) cuando se mantuvo la temperatura a 50~55 °C, se disminuyó lentamente la temperatura hasta los 25~30 °C, se agitó durante 10 horas manteniendo la temperatura. Se filtró, se lavó la torta de filtración con isopropanol dos veces, 110 ml para cada vez. Se secó al vacío la torta de filtración a 50 °C, se obtuvieron 185 g de producto intermedio resuelto bruto, la pureza quiral fue: S-5-cianodiol 96,1 %.
Se añadió el producto bruto a un matraz, se añadió isopropanol (1.500 ml), se aumentó la temperatura hasta los 80 °C, se agitó para una disolución completa, luego se enfrió hasta los 20~25 °C, se agitó y se cristalizó durante 1 hora manteniendo la temperatura. Se filtró, se lavó la torta de filtración con isopropanol dos veces, 50 ml para cada vez, se secó al vacío la torta de filtración a 50 °C, se obtuvieron 101,2 g de producto intermedio resuelto, rendimiento: 36,3 %, la pureza quiral fue: S-5-cianodiol 99,1 %.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un método para la resolución de 4-[4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1-hidroxilbutil]-3-hidroximetil benzonitrilo de fórmula I como un enantiómero del mismo, que comprende las siguientes etapas: una sal de (S)-4-[4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxilbutil]-3-hidroximetil benzonitrilo de fórmula I' con un agente de resolución, ácido D-(+)di-ptoluoiltartárico de fórmula II, se cristalizó en un agente de resolución, caracterizado por que el agente de resolución es un disolvente de éter o un disolvente mixto de éter y agua,
Figure imgf000008_0001
2. El método según la reivindicación 1, en donde el disolvente de éter o el éter en el disolvente mixto se selecciona entre: tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, ciclopentil metil éter, isopropil éter, dioxano, monometil éter de etilenglicol, dimetil éter de etilenglicol, dietil éter de etilenglicol, dibutil éter de etilenglicol, dimetil éter de dietilenglicol, dimetil éter de propilenglicol y dietil éter de propilenglicol.
3. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque el porcentaje en volumen de agua en el disolvente mixto de éter y agua es de un 0,2 % -10 %.
4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el porcentaje en volumen de agua en el disolvente mixto de éter y agua es de un 0,2 % - 5 %.
5. Una forma cristalina del producto intermedio resuelto de fórmula III',
Figure imgf000008_0002
caracterizada porque el termograma DSC obtenido a partir de una calorimetría diferencial de barrido (velocidad de calentamiento 10 °C/minuto) muestra dos picos endotérmicos, con un inicio a 107,40 °C, pico de 114,11 °C, y un inicio a 144,44 °C, pico de 154,55 °C, respectivamente.
6. Una forma cristalina del producto intermedio resuelto de fórmula III',
Figure imgf000008_0003
caracterizada por que
el patrón de difracción de rayos X por el método de polvo de la misma comprende picos a valores 20 (°) de 6,99791, 7,2123, 7,7337, 9,5913, 10,2215, 11,1993, 13,2329, 14,0106, 14,6793, 15,4477, 16,1794, 17,3132, 17,8285, 18,3324, 18,9355, 20,3996, 21,1254, 21,7329, 23,2205, 24,0681 y 26,6347.
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