ES2873181T3 - Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped en pacientes trasplantados - Google Patents
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Abstract
Un compuesto para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en un paciente que se somete a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), en donde el compuesto debe administrarse a un paciente que se somete a un método que comprende: (i) una primera etapa de acondicionamiento de dicho paciente destruyendo sustancialmente toda la médula ósea y el sistema inmunitario; y (ii) una segunda etapa de trasplante de células madre hematopoyéticas de un donante a dicho paciente; en donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o un derivado de fosfato del mismo de las siguientes fórmulas (IIa), (IIb): **(Ver fórmula)** o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde el acondicionamiento se realiza tratando a dicho paciente con una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico y/o con una quimiorradioterapia de dosis alta.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped en pacientes trasplantados
Sector de la técnica
La presente invención se refiere a compuestos para su uso en un método de tratamiento de pacientes que se someten a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con células madre movilizadas de sangre periférica para neoplasias hematológicas y para quienes el riesgo de enfermedad injerto contra huésped (EICH) aguda grave es considerable.
Estado de la técnica
La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda puede ocurrir después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas y generalmente es una reacción de las células inmunitarias del donante contra los tejidos del huésped. Los linfocitos T activados del donante suelen dañar las células epiteliales del huésped después de una cascada inflamatoria que comienza con el régimen preparativo. Estadísticamente, aproximadamente el 35 %-50 % de los receptores/pacientes de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) pueden desarrollar EICH aguda. El riesgo exacto suele depender de la fuente de células madre, la edad del paciente, el acondicionamiento, y la profilaxis/tratamiento de la EICH utilizados. Los pacientes generalmente pueden tener afectación de tres órganos como la piel (erupción/dermatitis), el hígado (hepatitis/ictericia) y el tracto gastrointestinal (dolor abdominal/diarrea).
La EICH aguda típicamente se estadifica y se clasifica (grado 0-IV) según el número y la extensión de la afectación de órganos. Los pacientes con EICH aguda de grado III/IV tienden a tener un pronóstico desfavorable (potencialmente mortal). Generalmente, se puede tratar a un paciente optimizando la inmunosupresión y, por ejemplo, añadiendo metilprednisolona. Aproximadamente el 50 % de los pacientes pueden tener una respuesta sólida a la metilprednisolona. Si los pacientes progresan después de 3 días o no mejoran después de 7 días, recibirán una terapia inmunosupresora de rescate (de segunda línea) para la que, lamentablemente, no existe una terapia estándar de atención.
P.A. Taylor et al (BLOOD, vol. 110, n.° 9, 2007, páginas 3480-3488) muestra los efectos de Fingolimod (FTY720) en un modelo murino de EICH. FTY720 inhibió significativamente, pero no previno, la EICH en receptores alogénicos. Por lo tanto, existe una gran necesidad médica no satisfecha de disponer de fármacos farmacéuticamente eficaces adicionales para prevenir y/o tratar la EICH.
La presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de la EICH en un paciente que se somete a un TCMH, tal como se define en las reivindicaciones, cuyo método comprende:
1. Administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
2. Acondicionar a dicho paciente destruyendo así sustancialmente la médula ósea y el sistema inmunitario en donde dicho acondicionamiento incluye el tratamiento de dicho paciente con una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico como ciclofosfamida y/o tratar a dicho paciente con una quimiorradioterapia de dosis alta; y 3. Trasplantar células madre hematopoyéticas de un donante a dicho paciente.
El compuesto para su uso en un método como se describe anteriormente es un compuesto de fórmula (II)
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o
o un derivado de fosfato del mismo de las siguientes fórmulas (IIa), (IIb):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de la EICH en pacientes sometidos a TCMH, tal como se define en las reivindicaciones, en donde el compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etilpropano-1,3-diol.
La invención se refiere a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención de la EICH en un paciente que se somete a un TCMH, que se acondicionó por primera vez como se describió anteriormente y que luego recibió un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) de un donante.
Como se usa en el presente documento, 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propano-1,3-diol y/o su sal hidrocloruro también pueden denominarse KRP203.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y, que típicamente no son biológicamente ni de otro modo indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o base por virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden formarse con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, alcanforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los ácidos inorgánicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico.
Los ácidos orgánicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico.
Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En ciertas realizaciones, las sales se obtienen a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc y cobre; sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas. Determinadas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de un resto básico o ácido, por métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como, hidróxido de Na, Ca, Mg, o K, carbonato, bicarbonato o similares), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Dichas reacciones se realizan normalmente en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Como se usa en el presente documento, el término "acondicionamiento" o "condicionado" en el contexto de un tratamiento previo de un paciente que necesita un TCMH significa típicamente destruir sustancialmente la médula ósea y el sistema inmunitario mediante un procedimiento adecuado como:
Acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) o acondicionamiento mieloablativo, por ejemplo, acondicionamiento Mini-Seattle, por ejemplo, fludarabina u otro agente quimioterapéutico típicamente a 30 mg/m2/día durante tres días seguido de irradiación corporal total (TBI) típicamente a 1x 200cGy/día; o acondicionamiento mieloablativo,
por ejemplo, la quimioterapia de dosis alta e irradiación corporal total (TBI) se realiza típicamente de acuerdo con las directrices nacionales adaptadas a las prácticas institucionales, e incluye la administración de fludarabina, busulfán, metotrexato, ciclosporina A y ciclofosfamida. Los siguientes regímenes de dosificación se dan como ejemplos:
1) Fludarabina a 25 mg/m2/día i.v. x 3 días (durante aproximadamente 2-3 días) para una dosis total de 75 mg/m2.
2) Busulfano a 0,8 mg/kg/6 h (durante aproximadamente 2 a 4 días)
3) Ciclofosfamida a 60 mg/kg/día i.v. x 2 días (aproximadamente durante 2 días) para una dosis total de 120 mg/kg. Para reducir el riesgo de cistitis hemorrágica inducida por CYC, los pacientes también recibirán enjuagues de líquidos de gran volumen y mesna.
4) La TBI se producirá aproximadamente entre los días 8 y 10 (días -8 y -1 en relación con el TCMH).
La dosis recomendada de TBI es de 200 cGy administrada dos veces al día para una dosis total de 1200 cGy.
Objeto de la invención
En una realización, la invención se refiere a un compuesto para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en un paciente que se somete a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), en donde el compuesto debe administrarse a un paciente que se somete a un método que comprende:
(i) una primera etapa de acondicionamiento de dicho paciente destruyendo sustancialmente toda la médula ósea y el sistema inmunitario; y
(ii) una segunda etapa de trasplante de células madre hematopoyéticas de un donante a dicho paciente;
en donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula (II)
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
o un derivado de fosfato del mismo de las siguientes fórmulas (IIa), (IIb):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La realización 2 describe un método de acuerdo con la realización 1, en donde el compuesto de fórmula (II) es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en donde el acondicionamiento se realiza tratando a dicho paciente con una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico y/o con una quimiorradioterapia de dosis alta. En una realización adicional, dicho acondicionamiento se selecciona entre, por ejemplo, acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) o acondicionamiento mieloablativo: RIC:
Por ejemplo, acondicionamiento Mini-Seattle caracterizado por usar fludarabina u otro agente quimioterapéutico típicamente a 30 mg/m2/día durante tres días seguido de irradiación corporal total (TBI) típicamente a 1x 200cGy/día;
o
Acondicionamiento mieloablativo:
Por lo general, la quimioterapia de dosis alta e irradiación corporal total (TBI) generalmente se realiza de acuerdo con las pautas nacionales adaptadas a las prácticas institucionales, e incluye la administración de fludarabina, busulfán, metotrexato, ciclosporina A y ciclofosfamida.
En una realización adicional, dicho acondicionamiento es una quimioterapia de dosis alta que comprende uno o más agentes seleccionados de fludarabina, busulfán, metotrexato, ciclosporina A y ciclofosfamida.
En una realización adicional, dicho acondicionamiento es una irradiación corporal total (TBI) de acuerdo con las directrices nacionales.
En una realización adicional, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se lleva a cabo después del acondicionamiento, por ejemplo, inmediatamente después del acondicionamiento, o de 0 a 1 día después del acondicionamiento, o de 1 a 8 días, o de 1 a 10 días después del acondicionamiento.
En una realización adicional, el tratamiento del paciente con un compuesto de fórmula (II) como se define anteriormente se inicia 5 días antes del acondicionamiento, en particular 3 días antes del acondicionamiento y especialmente 1 día antes del acondicionamiento.
Descripción detallada de la invención
Estudio clínico: descripción del procedimiento de TCMH:
Población (elegibilidad)
La población del estudio (n = aproximadamente 10) comprenderá las siguientes personas que hayan pasado las evaluaciones de selección, cumplir con los criterios de inclusión/exclusión y haber proporcionado su consentimiento por escrito. Los pacientes masculinos o femeninos deben tener entre 18 y 65 años, inclusive, con un diagnóstico que los califique para un TCMH alogénico estándar en el que se disponga de una fuente de células madre compatible con antígeno leucocitario humano (HLA). El investigador debe asegurarse de que todos los sujetos considerados para el estudio cumplan con los siguientes criterios de elegibilidad. El investigador no debe aplicar criterios adicionales, con el fin de que la población de estudio sea representativa de todos los sujetos elegibles. La selección de sujetos debe establecerse mediante la verificación de todos los criterios de inclusión/exclusión en la selección y las condiciones iniciales. Se debe almacenar un registro relevante (por ejemplo, una lista de verificación) de los criterios de elegibilidad con la documentación original en el sitio del estudio.
La desviación de cualquier criterio de ingreso excluye a un sujeto de la inscripción en el estudio.
Criterios de inclusión
Los sujetos elegibles para su inclusión en el presente estudio deben cumplir todos los criterios siguientes: Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación.
1. Pacientes de 18 a 65 años, ambos incluidos;
2. Los pacientes deben tener una neoplasia hematológica que, según la práctica médica estándar, requiera acondicionamiento mieloablativo (incluido acondicionamiento mieloablativo de intensidad reducida a corto plazo) seguido de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Tales neoplasias incluyen pero no se limitan a leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia linfocítica crónica (CLL), linfomas de zona marginal y foliculares, linfoma de células grandes, linfoma linfoblástico, de Burkitt y otros linfomas de alto grado; linfoma de células de manto, linfoma linfoplasmacítico; leucemia prolinfocítica o mieloma múltiple.
3. Los beneficiarios deben gozar de buena salud general, definida como una puntuación de Karnofsky > 60 % 4. La fuente de células madre adecuada debe estar disponible de acuerdo con el algoritmo de selección de injertos según lo definido por JACIE* adaptado a los estándares institucionales utilizando células madre periféricas repletas de linfocitos T como origen del injerto. (JACIE: El Comité Conjunto de Acreditación de Europa que comprende la Sociedad Internacional de Terapia Celular y el Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Médula)
5. El donante debe tener una compatibilidad de 9/10 o 10/10 con el receptor mediante técnicas de compatibilidad molecular de HLA.
6. Los pacientes masculinos y femeninos deben cumplir los requisitos previos estándar para tales estudios, por ejemplo, relacionados con la fertilidad, embarazo, actividad sexual y similares.
7. Los pacientes deben poder comunicarse bien con el investigador, comprender y cumplir con los requisitos del estudio y comprender y firmar el consentimiento informado por escrito.
Criterios de exclusión
Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para su inclusión en este estudio:
1. Mujeres embarazadas, que planean quedarse embarazadas y/o mujeres u hombres lactantes que planean engendrar un hijo dentro del período de tiempo del estudio o período de exclusión posterior.
2. Participación en cualquier investigación clínica intervencionista con un medicamento en investigación dentro de las 4 semanas previas a la selección o más si así lo requieren las regulaciones locales, y para cualquier otra limitación de participación basada en las regulaciones locales.
3. Varias afecciones cardiovasculares estándar:
4. Varias afecciones pulmonares estándar:
5. Diagnóstico o antecedentes de edema macular
6. Diabetes mellitus no controlada según la evaluación del investigador o diabetes complicada con afectación de órganos, como nefropatía diabética o retinopatía.
7. Trastorno convulsivo incontrolado
8. Depresión incontrolada o antecedentes de intentos/ideas suicidas
9. Infecciones sistémicas bacterianas, víricas o fúngicas no tratadas o no controladas (incluida la infección por Aspergillus u otro moho dentro de los 30 días) consideradas activas y clínicamente significativas por el investigador 10. Diagnóstico de infección por SIDA, hepatitis B o hepatitis C definida como un anticuerpo del VIH positivo, antígeno de superficie de la hepatitis B o pruebas de anticuerpos de la hepatitis C, respectivamente.
11. Pacientes con inmunoglobulina (Ig) G positivos para el virus del herpes simple (HSV) y/o el virus de la varicelazóster (VZV) que, por cualquier motivo no pueden recibir tratamiento de profilaxis vírica (una práctica estándar para
pacientes sometidos a mieloablación y TCMH)
12. Negativo para anticuerpos IgG del virus de la varicela-zóster en la selección.
13. Enfermedad hepática significativa o lesión hepática o antecedentes conocidos de abuso de alcohol, enfermedad hepática o biliar crónica
14. Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio anómalos:
a. creatinina sérica superior a 2,0 mg/dl (176 pmol/l)
b. AST o ALT o ALP mayor de 5 veces el límite superior de lo normal
15. Neoplasia maligna no hematológica activa dentro de los 5 años con la excepción del carcinoma de células basales tratado con éxito.
16. Cualquier afección médica, según lo evalúe el médico tratante primario que sea inestable o pueda poner en peligro al paciente de alguna manera en caso de participación en el estudio.
17. Cualquier medicamento requerido que no sea compatible con un compuesto de la invención
18. Uso previo de alemtuzumab (Campath) o globulina anti-timocitos (ATG) dentro de los 3 meses.
19. Haber recibido alguna vacuna viva o atenuada (incluso para el virus de la varicela-zóster o el sarampión) en los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento con un compuesto de la invención.
20. Trasplante alogénico mieloablativo previo
21. Receptores de sangre de cordón umbilical o trasplante haploidéntico.
22. Receptor de un trasplante de órgano sólido.
23. Antecedentes de hipersensibilidad al fármaco en estudio o a fármacos con estructuras químicas similares a un compuesto de fórmula (I). El investigador no puede aplicar exclusiones adicionales, con el fin de garantizar que la población del estudio sea representativa de todos los pacientes elegibles.
Procedimiento de tratamiento
1. Medicamento para tratar la EICH
Se proporciona el fármaco, un compuesto de fórmula (I), en particular un compuesto de fórmula (II), especialmente cápsulas que comprenden 1, 2, 3 o 5 mg de 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propano-1,3-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El tratamiento generalmente comprende:
A: Un período de selección (días -50 a -2), Condiciones iniciales (Día -1),
B: Período de tratamiento farmacológico desde el día 1 hasta el día 111 y un período de seguimiento de hasta 365 días (desde el trasplante), en donde el fármaco es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
C: El acondicionamiento mieloablativo se realizará entre el día 2 y el día 10 según el tratamiento habitual con quimioterapia (por ejemplo, fludarabina, busulfán, ciclofosfamida, metotrexato) con irradiación corporal total (TBI), véase más abajo).
D: El trasplante (infusión de células madre), es decir, el TCMH se realizará el día 11. Las actividades estándar, además del tratamiento de investigación, pueden incluir la profilaxis estándar de la EICH, la atención de apoyo antes y después del trasplante y las evaluaciones de seguimiento de acuerdo con las prácticas institucionales.
2. Grupos de tratamiento
Los pacientes serán asignados al siguiente tratamiento:
Grupo único: 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propano-1,3-diol, 3 mg una vez al día durante 111 días 3. Asignación de tratamiento
Los números de los sujetos se asignarán en orden ascendente y secuencial a los sujetos elegibles (véase los detalles a continuación).
4. Enmascaramiento del tratamiento
Este es un estudio sin enmascaramiento y todos los sujetos recibirán el mismo tratamiento.
5. Numeración de selección de sujetos
A cada sujeto seleccionado se le asigna un número de selección único.
6. Dispensación del tratamiento del estudio
Se debe mantener la documentación adecuada del proceso de dispensación específico del sujeto. El fármaco del estudio para los sujetos será dispensado y suministrado por el patrocinador del estudio. Las etiquetas de los medicamentos cumplirán con los requisitos legales del país donde se realiza el estudio y estarán impresas en el idioma local. Las condiciones de almacenamiento del medicamento del estudio se incluirán en la etiqueta del medicamento.
7. Instrucciones para prescribir y tomar el tratamiento del estudio
Durante el período de hospitalización, el personal del centro del estudio administrará la medicación del estudio con aproximadamente 180-240 ml de agua. La dispensación del medicamento del estudio debe supervisarse y controlarse cuidadosamente. Todas las dosis prescritas y dispensadas al sujeto y todos los cambios de dosis durante el estudio deben registrarse en el Registro de administración de dosis CRF (CRF = empresa para la evaluación de la lectura clínica).
8. Ajustes de dosis permitidos e interrupciones del tratamiento del estudio
Es posible que se permitan ajustes en la dosis del fármaco del estudio y se permitirán las interrupciones del fármaco según el criterio del investigador. Las condiciones/eventos que pueden llevar a la interrupción del fármaco del estudio según el criterio del investigador y la evaluación clínica general incluyen:
• notificó un evento adverso grave
• afección médica de emergencia con o sin el uso de medicamentos concomitantes excluidos
• valores de laboratorio clínicamente significativos o resultados anómalos de pruebas o exámenes
• incumplimiento del paciente
Para evitar un impacto negativo de la interrupción del fármaco del estudio y reiniciarlo en la seguridad del paciente, se llevará a cabo una discusión entre el investigador y el patrocinador caso por caso. Esto es para decidir si continuar o no el tratamiento considerando el motivo, el momento y la duración de la interrupción. Esto también es para determinar si se requieren o no medidas de seguridad adicionales al reiniciar el fármaco del estudio, por ejemplo, si la interrupción fue lo suficientemente larga como para justificar la monitorización cardíaca. En caso de eventos adversos notables, problemas de seguridad y/o basándose en los datos farmacocinéticos durante el estudio, se puede considerar la administración de una dosis por debajo de la dosis planificada, es decir, 3 mg por día. Para los pacientes que no pueden tolerar el esquema de dosificación especificado en el protocolo, se permiten ajustes e interrupciones de la dosis para mantener al paciente con el fármaco del estudio. Estos cambios deben registrarse en el registro de administración de dosis CRF.
Tratamiento concomitante
Todos los medicamentos recetados, medicamentos de venta libre y terapias no farmacológicas importantes (incluyendo fisioterapia y transfusiones de sangre) administrados o tomados dentro del período de tiempo definido en los criterios de ingreso antes del inicio del estudio y durante el estudio, deben registrarse en la sección Medicamentos concomitantes/Terapias no medicamentosas significativas del CRF. Las entradas de medicamentos deben ser específicas para el nombre comercial, la dosis única y la unidad, el tiempo y la vía de administración, la fecha de inicio y suspensión y el motivo de la terapia. En la actualidad, no existe un protocolo uniforme para el uso de acondicionamiento, profilaxis de la EICH, TCMH y atención general del peritrasplante, cualquiera o todos los cuales pueden variar significativamente entre diferentes sitios y también pueden variar de paciente a paciente en el mismo sitio. Por lo tanto, dichos tratamientos concomitantes se utilizarán de acuerdo con las prácticas institucionales.
Los siguientes tratamientos concomitantes suelen estar disponibles en caso de necesidad:
Potentes inhibidores de CYP3A4, por ejemplo, seleccionado de Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Amiodarona, Cimetidina, Claritromicina, Ciprofloxacino, Diltiazem, Eritromicina, Fluvoxamina y similares. Estos inhibidores potentes del CYP3A4 se pueden administrar a los pacientes como tratamiento habitual. Para mitigar el riesgo de posibles interacciones fármaco-fármaco con el fármaco de tratamiento, las muestras de PK se analizarán de forma continua.
Acondicionamiento de un paciente
Acondicionamiento de intensidad reducida:
Como un ejemplo, el acondicionamiento Mini-Seattle con fludarabina se utilizará a 30 mg/m2/día durante tres días seguido de irradiación corporal total (TBI) (1x 200cGy/día)
Acondicionamiento mieloablativo
La quimioterapia de dosis alta y la irradiación corporal total (TBI) se realizarán de acuerdo con las pautas nacionales adaptadas a las prácticas institucionales, y pueden incluir el uso de fludarabina, busulfán, metotrexato, ciclosporina A y ciclofosfamida. Los siguientes regímenes de dosificación se dan como ejemplos:
1) Fludarabina a 25 mg/m2/día IV x 3 días (durante aproximadamente 2-3 días) para una dosis total de 75 mg/m2.
2) Busulfano a 0,8 mg/kg/6 h (durante aproximadamente 2 a 4 días)
3) Ciclofosfamida a 60 mg/kg/día IV x 2 días (aproximadamente durante 2 días) para una dosis total de 120 mg/kg. Para reducir el riesgo de cistitis hemorrágica inducida por CYC, los pacientes también recibirán enjuagues de líquidos de gran volumen y mesna.
4) La TBI se producirá aproximadamente entre los días 8 y 10 (días -8 y -1 en relación con el TCMH). La dosis recomendada de TBI es de 200 cGy administrada dos veces al día para una dosis total de 1200 cGy.
Profilaxis de la EICH
Normalmente, se administrará un compuesto de fórmula (I) como tratamiento complementario al fármaco de tratamiento normal que se administra a los pacientes para prevenir la EICH. El tratamiento habitual para la profilaxis de la EICH tiene muchos efectos secundarios y en un alto porcentaje de pacientes no previene la EICh .
Por consiguiente, los pacientes pueden recibir profilaxis según las prácticas institucionales utilizando, por ejemplo, ciclosporina A (CsA), micofenolato o metotrexato. Como un ejemplo, los pacientes comienzan la CsA el día 8 (día -3 en relación con el TCMH) con una dosis inicial de 2,5 mg/kg IV durante 2 horas cada 12 horas. Se pueden realizar ajustes de dosis en función de la toxicidad y los niveles de CsA con un nivel mínimo diana de 150-400 mg/l. Una vez que un paciente puede tolerar los medicamentos orales, normalmente, la CsA se convierte en una forma oral (p.o.). La dosis inicial p.o. podría ser la dosis intravenosa (i.v.) actual administrada dos veces al día. La dosificación de CsA se controla típicamente al menos una vez por semana y puede modificarse según sea clínicamente apropiado.
La pauta y la dosificación del metotrexato se pueden adaptar de acuerdo con los estándares internos de una institución (por ejemplo, 10 mg/kg el día 11, 6 mg/kg el día 13 y el día 16). El micofenolato normalmente se puede administrar de acuerdo con las prácticas institucionales (por ejemplo, 2x100 mg por día después del acondicionamiento mini-Seattle). Se pueden realizar ajustes de dosis en función de los efectos secundarios clínicos.
Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH)
Se utilizarán células madre periféricas movilizadas de acuerdo con las prácticas institucionales. La fuente de células madre adecuada debe estar disponible de acuerdo con el algoritmo de selección de injertos según lo definido por JACIE* adaptado a los estándares institucionales utilizando células madre periféricas repletas de linfocitos T como origen del injerto. (JACIE: El Comité Conjunto de Acreditación de Europa que comprende la Sociedad Internacional de Terapia Celular y el Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Médula). Además, el donante debe tener una compatibilidad de 9/10 o 10/10 con el receptor mediante técnicas de compatibilidad molecular de HLA.
Enfermedad letal de injerto contra huésped (EICH) en ratones
Los presentes inventores realizaron una EICH letal en ratones de acuerdo con un informe anterior descrito en Transplantation 11(4) (1971): 378 - 382.
Se encargaron ratones hembra BALB/cAnNCrj y hembras Crj:BDF1 de CHARLES RIVER JAPAN y se usaron a las 10 semanas de edad como donantes y receptores, respectivamente.
Se recogieron bazos de ratones BALB/c donantes. Los bazos se colocaron en un medio RPMI-1640 (GIBCO) y se presionaron suavemente dos portaobjetos para hacer una suspensión unicelular. La suspensión unicelular se pasó a través de un filtro de células (70um, FALCON). El filtrado se centrifugó para recoger el sedimento celular. El sedimento se resuspendió en medio RPMI-1640. El número de células nucleadas en la suspensión se calculó mediante tinción usando solución de Turk. La suspensión se diluyó apropiadamente con medio RPMI-1640 para finalmente hacer una suspensión de 2x108células/ml. Esta suspensión sirvió como suspensión de células esplénicas.
Los ratones receptores BDF1 fueron tratados con una dosis de ciclofosfamida (SHIONOGI & CO., LTD.) a 300 mg/kg por vía intraperitoneal el día 0. Un día después del tratamiento con ciclofosfamida, los ratones BDF1 fueron inyectados por vía intravenosa con 0,25 ml (5x107 células/ratón) de la suspensión de células esplénicas de ratones BALB/c para inducir la EICH letal.
Tratamiento con un compuesto (Control/CsA/KRP203)
Los compuestos se administraron por vía oral una vez al día desde el día 1 (justo después de la inyección de las células esplénicas) hasta el día 20. Los ratones fueron observados hasta el día 70.
Los resultados se muestran en la tabla 1. La ciclosporina A suprimió la EICH letal en ratones. Sin embargo, se observó la aparición de EICH letal al retirar la ciclosporina A (el tratamiento se interrumpió el día 20). KRP-203 a 0,03 mg/kg, p.o. previno completamente la EICH letal en ratones. KRP-203 mostró una eficacia sostenida después de la interrupción del tratamiento (a diferencia de la ciclosporina A).
Tabla 1 Efectos de KRP-203 ciclos orina A CsA sobre la EICH letal en ratones tratamiento hasta el día 20
Claims (12)
1. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en un paciente que se somete a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), en donde el compuesto debe administrarse a un paciente que se somete a un método que comprende:
(i) una primera etapa de acondicionamiento de dicho paciente destruyendo sustancialmente toda la médula ósea y el sistema inmunitario; y
(ii) una segunda etapa de trasplante de células madre hematopoyéticas de un donante a dicho paciente;
en donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula (II)
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
o un derivado de fosfato del mismo de las siguientes fórmulas (IIa), (IIb):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y en donde el acondicionamiento se realiza tratando a dicho paciente con una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico y/o con una quimiorradioterapia de dosis alta.
2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propano-1,3-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propano-1,3-diol o su sal de hidrocloruro.
4. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho acondicionamiento se selecciona de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) y acondicionamiento mieloablativo que consisten en un tratamiento de quimioterapia de dosis alta e irradiación corporal total (TBI).
5. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el acondicionamiento se realiza administrando fludarabina u otro agente quimioterapéutico seguido de irradiación corporal total (TBI).
6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el acondicionamiento se realiza administrando fludarabina a 30 mg/m2/día durante tres días.
7. Un compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 y 6, en donde la TBI se realiza a 1x 200cGy/día.
8. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho acondicionamiento es una quimioterapia de dosis alta que comprende uno o más agentes seleccionados de fludarabina, busulfán, metotrexato, ciclosporina A y ciclofosfamida.
9. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se realiza inmediatamente después del acondicionamiento, o 0-1 día después del acondicionamiento, o 1-8 días, o 1-10 días después del acondicionamiento.
10. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tratamiento del paciente con dicho compuesto comienza 5 días antes del acondicionamiento, o 3 días antes del acondicionamiento o 1 día antes del acondicionamiento.
11. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho compuesto es 2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propano-1,3-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se administra a una dosis de 3 mg/día durante 111 días.
12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho compuesto se administra desde el día 1 hasta el día 111.
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