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ES2865451T3 - Formulación inmunosupresora - Google Patents

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ES2865451T3
ES2865451T3 ES15735733T ES15735733T ES2865451T3 ES 2865451 T3 ES2865451 T3 ES 2865451T3 ES 15735733 T ES15735733 T ES 15735733T ES 15735733 T ES15735733 T ES 15735733T ES 2865451 T3 ES2865451 T3 ES 2865451T3
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ES
Spain
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siponimod
pharmaceutical
mixture
dosage form
form according
Prior art date
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Active
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ES15735733T
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Michel Rene Bouillot
Emeric Reynaud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
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Abstract

Una forma farmacéutica que se puede obtener mediante un proceso que comprende los pasos de i) proporcionar siponimod, ii) mezclar previamente el compuesto del paso i) con un agente protector contra la humedad y opcionalmente un excipiente farmacéutico, iii) mezclar la mezcla del paso ii) con excipiente(s) farmacéutico(s), iv) procesar la mezcla del paso iii) para obtener una forma farmacéutica, v) opcionalmente, recubrir la forma farmacéutica con una película.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación inmunosupresora
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una forma farmacéutica de siponimod (BAF312) y sales farmacéuticamente aceptables de este, donde la forma farmacéutica se puede obtener preferentemente mediante un proceso de mezcla específico o comprende unas cantidades específicas de compuestos. Además, la presente invención se refiere a un método para producir la forma farmacéutica y al uso de aglomerados que comprenden siponimod y un agente protector contra la humedad para producir una forma farmacéutica que es estable cuando se almacena.
Antecedentes
El siponimod (BAF312) es un modulador de los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P). Los receptores de S1P pertenecen a una familia de receptores acoplados a proteína G activados por lípidos, estrechamente relacionados. S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 y S1P5 (también denominados respectivamente Ed G-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6 y EDG-8) se identifican como receptores específicos para S1P. Ciertos receptores de S1P se asocian con enfermedades mediadas por interacciones de linfocitos, por ejemplo, en el rechazo de trasplantes, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer.
El documento WO 2012/093161 A1 describe una composición farmacéutica en fase sólida que comprende el ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)etil]-2-etilbencil}azetidin-3-3-carboxílico (BAF312 , siponimod) o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de este, donde el API no está expuesto a ningún compuesto básico. Debido a la ausencia de exposición a compuestos básicos, se puede aumentar la estabilidad del siponimod en la composición.
Sin embargo, sigue siendo necesario mejorar aún más la estabilidad del siponimod en aplicaciones farmacéuticas. Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una forma farmacéutica, preferentemente un comprimido, que estabilice el siponimod contenido, de modo que se proporcione el principio farmacológico activo incluso después de un periodo de almacenamiento prolongado. Además, debe proporcionarse una forma farmacéutica que presente una uniformidad de contenido favorable.
Compendio de la invención
De acuerdo con la presente invención, el objetivo anterior se consigue inesperadamente con una forma farmacéutica, obtenida mediante un proceso que comprende los pasos que se describen en esta invención. Además, los inconvenientes anteriores pueden superarse con un proceso específico para preparar una forma farmacéutica que comprende siponimod mezclando previamente el principio farmacológico activo con un agente protector contra la humedad.
Por tanto, el objeto de la presente invención es una forma farmacéutica, que se puede obtener mediante un proceso que comprende los pasos de
i) proporcionar siponimod,
ii) mezclar previamente el compuesto del paso i) con un agente protector contra la humedad y, opcionalmente, un excipiente farmacéutico,
iii) mezclar la mezcla del paso ii) con excipiente(s) farmacéutico(s),
iv) procesar la mezcla del paso iii) para obtener una forma farmacéutica,
v) opcionalmente, recubrir la forma farmacéutica con una película.
Se descubrió inesperadamente que, en la forma farmacéutica de la presente invención, el siponimod está estabilizado. Al mismo tiempo, el proceso de formación de la forma farmacéutica se ve facilitado debido a la mezcla previa de siponimod con un agente protector contra la humedad, ya que la compresibilidad de la mezcla aumenta sorprendentemente.
Además, la invención se refiere a una forma farmacéutica que contiene de un 0,2 a un 12% (p/p) de siponimod, de un 1 a un 8% (p/p) de agente protector contra la humedad y de un 80 a un 98,8% (p/p) de excipiente(s) farmacéutico(s). Además, la invención se refiere a un proceso para producir una forma farmacéutica que comprende los pasos de i) proporcionar siponimod,
ii) mezclar previamente el compuesto del paso i) con un agente protector contra la humedad y, opcionalmente, un excipiente farmacéutico,
iii) mezclar la mezcla del paso ii) con excipiente(s) farmacéutico(s),
iv) procesar la mezcla del paso iii) para obtener una forma farmacéutica,
v) opcionalmente, recubrir la forma farmacéutica con una película.
Además, la invención se refiere al uso de aglomerados que comprenden siponimod y un agente protector contra la humedad para producir una forma farmacéutica oral sólida que tiene una vida útil de al menos 2 años a temperatura ambiente, es decir, 25 °C. Preferentemente, los aglomerados se pueden preparar como se describe más adelante, por ejemplo, mezclando siponimod y agente protector contra la humedad.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un diagrama de flujo de una realización del proceso de mezcla como parte del proceso de formación de una forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Para evitar dudas, por la presente se establece que la información descrita anteriormente en esta memoria descriptiva bajo el título "Antecedentes" es relevante para la invención y debe leerse como parte de la divulgación de la invención. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, los términos «comprenden» y «contienen» y variaciones de estos significan «que incluyen pero sin carácter limitante» y no se pretende que excluyan (y de hecho no excluyen) otros restos, aditivos, componentes, números enteros ni pasos.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, el singular abarca el plural a menos que el contexto requiera lo contrario. En particular, cuando se utiliza el artículo indefinido, se sobreentiende que la memoria descriptiva (cuyo término abarca tanto la descripción como las reivindicaciones) contempla tanto la pluralidad como la singularidad, a menos que el contexto requiera lo contrario.
Se debe sobreentender que las características, números enteros, rasgos, compuestos, restos químicos o grupos que se describen junto con un aspecto, realización o ejemplo particular de la invención pueden aplicarse a cualquier otro aspecto, realización o ejemplo descrito en la presente, a menos que sea incompatible con este. Todas las características descritas en esta memoria descriptiva (incluidas las reivindicaciones adjuntas, el resumen y los dibujos) y/o todos los pasos de cualquier método o proceso descrito pueden combinarse en cualquier combinación, excepto combinaciones en las que al menos algunas de dichas características y/o pasos sean mutuamente excluyentes. La invención no se limita a los detalles de ninguna de las realizaciones anteriores. La invención se extiende a cualquier característica novedosa o cualquier combinación novedosa de las características descritas en esta memoria descriptiva (incluidas las reivindicaciones adjuntas, el resumen y los dibujos), o cualquier paso novedoso o cualquier combinación novedosa de los pasos de cualquier método o proceso descrito.
Se sobreentiende que «siponimod», tal como se utiliza la presente, comprende el compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
así como sales, polimorfos, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de este. El siponimod, tal como se utiliza en la presente, tiene el nombre de la IUPAC ácido 1-{4-[1-((E)-4-ciclohexil-3-trifluorometilbenciloxiimino)etil]-2-etilbencil}azetidin-3-carboxílico (BAF312).
En una realización preferida de la invención, el siponimod está presente en forma de siponimod cristalino o sal de siponimod. En una realización más preferida de la invención, el siponimod está presente como hemifumarato de siponimod cristalino.
El término «cristalino» se puede utilizar en el contexto de esta invención para describir el estado de una sustancia sólida, cuyos átomos, moléculas o iones constituyentes están dispuestos en un patrón ordenado que se extiende en las tres dimensiones espaciales.
El siponimod en la forma de composición farmacéutica de la invención puede consistir en siponimod puramente cristalino. Como alternativa, también puede contener pequeñas cantidades de componentes de siponimod no cristalinos. En una realización de la invención, el siponimod contenido en la forma farmacéutica inventiva puede ser de un 85 a un 99,999%, más preferentemente de un 90 a un 99,99%, de la forma más preferida de un 95 a un 99,9% en peso siponimod cristalino. En una realización preferida, la forma farmacéutica de la presente invención es una forma farmacéutica oral sólida, preferentemente una cápsula o comprimido, en particular, un comprimido.
En una realización particularmente preferida, la forma farmacéutica de la invención comprende siponimod como único agente farmacéuticamente activo.
En el paso i) de acuerdo con la presente invención, se proporciona siponimod. Tal como se ha descrito anteriormente, el siponimod se puede proporcionar como base libre, como sal, polimorfo, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de este. En una realización preferida, se proporciona como hemifumarato de siponimod. Además, el siponimod se proporciona preferentemente en forma de partículas.
El siponimod se proporciona preferentemente en una cantidad de un 0,2 a un 12% p, preferentemente de un 1,3 a un 12% p, más preferentemente de un 1,3 a un 3,0% p, especialmente de un 2,0 a un 2,7% p de siponimod, en función del peso total de la forma farmacéutica.
Generalmente, las cantidades de los componentes de la forma farmacéutica de la presente invención proporcionadas en % p se refieren preferentemente a la forma farmacéutica sin recubrimiento pelicular.
Además, el siponimod se proporciona preferentemente en una cantidad de 0,1 a 10 mg, preferentemente de 0,2 a 5 mg, en particular, 1 o 2 mg, en función de la cantidad de siponimod en forma de base libre. En particular, la forma farmacéutica de la presente invención comprende 2 mg de siponimod. Dado que el agente activo puede estar presente en forma de sal, la cantidad del ácido respectivo debe añadirse de forma correspondiente.
El siponimod comprendido en la forma farmacéutica de la presente invención puede tener preferentemente un tamaño de partícula promedio X90 de 5 a 100 |jm, más preferentemente de 15 a 80 |jm, incluso más preferentemente de 30 a 70 |jm, de la forma más preferida de 40 a 50 jm .
El tamaño de partícula X90, que también se denomina valor de X90 de la distribución de volumen integral, se define en el contexto de esta invención como el diámetro de partícula en el que un 90 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro menor que el diámetro que corresponde al valor de X90. Asimismo, el 10 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro mayor que el valor de X90. Los valores de X10 y X50 se definen de forma correspondiente.
Además, el siponimod comprendido en la forma farmacéutica de la presente invención puede tener preferentemente un tamaño de partícula promedio X50 de 1 a 25 jm , más preferentemente de 2 a 22 jm , incluso más preferentemente de 4 a 20 jm , especialmente preferido de 5 a 17 jm .
Además, el siponimod comprendido en la forma farmacéutica de la presente invención puede tener preferentemente un tamaño de partícula X10 de 0,5 a 5 jm , más preferentemente de 1 a 4 jm , incluso más preferentemente de 1,2 a 3 jm , especialmente preferentemente de 1,5 a 2,7 jm .
En una realización preferida, la relación de X90/X50 puede ser de 1,0 a 100, preferentemente de 1,2 a 10, más preferentemente de 2,0 a 5,0, de la forma más preferida de 2,5 a 4,0. En una realización preferida, la relación de X50/X10 puede ser de 1,1 a 10, preferentemente de 1,2 a 5 , más preferentemente de 2,5 a 4,0.
La distribución del tamaño de partícula por volumen se puede medir utilizando difractrometría láser. En particular, se puede medir utilizando el dispositivo Sympatec Helos (de Sympatec GmbH, Alemania), utilizando el dispositivo de dispersión Cuvette. Para llevar a cabo la medición, se preparó una dispersión patrón mezclando la sustancia farmacológica con un adyuvante de dispersión (Octastat® 5000 (Octel corp)), utilizando un vórtice hasta que se formó una pasta uniforme y homogénea. A continuación, la pasta se diluyó y se mezcló hasta obtener un volumen final de 3 a 6 ml utilizando aguarrás. La concentración óptica de la solución final se mantuvo por debajo de un 5%. Los valores porcentuales se calcularon a partir de la curva de tamaño por volumen acumulado medio mediante el software del instrumento Sympatec.
El siponimod particulado puede obtenerse mediante molienda, tal como molienda de chorro húmedo, molienda de pernos, molienda de bolas húmedas. Cuando las partículas de siponimod derivan de cristales gruesos de partículas de siponimod, los cristales gruesos pueden obtenerse, por ejemplo, mediante metodologías expuestas en los documentos WO2010/071794, WO2010/08045 o W02010/080409.
En el paso ii) de la presente invención, el siponimod se mezcla previamente con un agente protector contra la humedad y, opcionalmente, un excipiente farmacéutico, por ejemplo, un relleno. La característica de «mezclar previamente» puede referirse a mezclar el siponimod sólido y/o particulado con un agente protector contra la humedad sólido y/o particulado, por ejemplo, en dispositivos tal como se describe más adelante. Preferentemente, la mezcla previa conduce a aglomerados que comprenden siponimod y agentes protectores contra la humedad. Se ha descubierto inesperadamente que estos aglomerados proporcionan propiedades de almacenamiento favorables, es decir, se pueden utilizar para proporcionar formas farmacéuticas de siponimod que sean estables cuando se almacenan. En una realización, la mezcla previa con un agente protector contra la humedad no conduce a una formulación de siponimod del tipo de liberación controlada.
Generalmente, el agente protector contra la humedad es un excipiente farmacéutico, capaz de adherirse a las partículas de siponimod y de protegerlas contra la humedad durante los pasos posteriores del proceso. El término «adherirse», tal como se utiliza en la presente, debe interpretarse en un sentido amplio. El término puede abarcar la adsorción o aglomeración de partículas. También puede abarcar la aglomeración de partículas de diferente tamaño, es decir, partículas más grandes de agente protector contra la humedad y/o un aglomerado de relleno con partículas más pequeñas de siponimod.
En una realización de la invención, el agente protector contra la humedad es un compuesto hidrófobo o un compuesto que comprende un residuo hidrófobo. En una realización preferida, el agente protector contra la humedad es un compuesto, preferentemente un excipiente farmacéutico, que tiene un coeficiente de reparto de n-octanol/agua (log P) de 0,1 a 20, preferentemente de 1 a 15, más preferentemente de 5 a 13, en particular de 6 a 12, especialmente de 7 a 11.
El método preferido de determinación de log P es el método del matraz de agitación, que consiste en añadir 1 g de agente protector contra la humedad a un volumen de 10 ml de n-octanol y 10 ml de agua destilada, respectivamente, a 25 °C. Posteriormente, se mide la concentración disuelta del soluto en cada disolvente mediante espectroscopía UV/VIS.
El coeficiente de reparto es la relación de concentraciones de soluto no ionizado (agente protector contra la humedad) entre las dos soluciones. El logaritmo de la relación de las concentraciones en los disolventes se denomina log P.
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Además, el agente protector contra la humedad puede ser un compuesto céreo. Los compuestos céreos pueden ser materiales orgánicos, por ejemplo, con un peso molecular de 100 a 2000 g/mol. Los compuestos céreos son preferentemente sólidos a temperatura ambiente, es decir, 25 °C, más preferentemente tienen un punto de fusión de 35 °C a 120 °C, más preferentemente de 45 a 80 °C.
Además, los compuestos céreos, tal como se utilizan en la presente, preferentemente están constituidos por o comprenden compuestos hidrófobos que son maleables a 25 °C. Los compuestos céreos pueden comprender ésteres de ácidos grasos y alcoholes C6-C30, preferentemente C8-C18, tales como palmitato de miricilo o palmitato de cetilo. Algunos ejemplos de compuestos céreos son ceras naturales tales como la cera de abejas, lanolina, cera de carnauba que contiene cerotato de miricilo, cera de ricino, cera de candelilla, cera de uricuri, cera de caña de azúcar, cera de retamo y sebo. Los compuestos céreos también pueden comprender mono-, di- y triésteres de glicerina y ácidos grasos tales como el ácido behénico, oleico, esteárico, palmitoleico, araquídico, palmítico, láurico, mirístico y ricinoleico, así como fosfolípidos. Los di- y triésteres de glicerina y ácidos grasos pueden comprender hasta dos y tres ácidos grasos diferentes, respectivamente.
En una realización preferida, el agente protector contra la humedad tiene un índice de saponificación de 10 a 250, preferentemente de 50 a 220, más preferentemente de 100 a 200, aún más preferentemente de 125 a 185. El índice de saponificación se puede medir de acuerdo con ASTM D5558.
En una realización preferida, el agente protector contra la humedad se selecciona del grupo constituido por aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino, estearato de palmitol, palmitoestearato de glicerilo y behenato de glicerilo.
En una realización más preferida, el agente protector contra la humedad es behenato de glicerilo.
El «behenato de glicerilo» es normalmente una mezcla de ésteres glicerílicos del ácido behénico elaborados a partir de glicerina y ácido behénico. Preferentemente, el behenato de glicerilo tal como se utiliza en la presente invención comprende de un 10 a un 20 por ciento de monoglicérido, de un 47 a un 59 por ciento de diglicérido, de un 26 a un 38 por ciento de triglicérido y no más de un 2,5 por ciento de ácido behénico libre. Además, el behenato de glicerilo tal como se utiliza en la presente invención tiene preferentemente un índice de acidez que no es superior a 4, tal como se mide de acuerdo con ASTM D 974. Preferentemente, el behenato de glicerilo tal como se utiliza en la presente invención tiene un índice de saponificación de 145 a 165, tal como se mide de acuerdo con ASTM D5558. Preferentemente, el behenato de glicerilo tal como se utiliza en la presente invención tiene un índice de yodo que no es superior a 3, tal como se mide de acuerdo con ASTM D 5554.
En una realización preferida, no se utiliza estearato de magnesio como agente protector contra la humedad.
El agente protector contra la humedad comprendido en la forma farmacéutica de la presente invención puede tener preferentemente un tamaño de partícula promedio X90 de 70 a 130 |jm, más preferentemente de 80 a 120 |jm, de la forma más preferida de 90 a 110 jm .
El agente protector contra la humedad comprendido en la forma farmacéutica de la presente invención puede tener preferentemente un tamaño de partícula promedio X50 de 30 a 80 |jm, más preferentemente de 40 a 70 |jm, de la forma más preferida de 50 a 60 jm .
El agente protector contra la humedad comprendido en la forma farmacéutica de la presente invención puede tener preferentemente un tamaño de partícula promedio X10 de 5 a 30 jm , más preferentemente de 10 a 25 jm , de la forma más preferida de 15 a 20 jm .
El agente protector contra la humedad comprendido en la forma farmacéutica de la presente invención puede tener preferentemente una relación de X10/X90 de 0,10 a 0,25, más preferentemente de 0,14 a 0,20, de la forma más preferida de 0,15 a 0,18.
El agente protector contra la humedad se proporciona preferentemente en una cantidad de un 1 a un 8% p, preferentemente de un 1,5 a un 6% p, más preferentemente de un 1,5 a un 4% p, en particular de un 1,3 a un 3% p, en función del peso total de la forma farmacéutica.
Además, el agente protector contra la humedad se proporciona preferentemente en la forma farmacéutica en una cantidad de 0,5 a 8 mg, preferentemente de 0,75 a 5,0 mg, más preferentemente de 1,0 a 3,0 mg, en particular de 1,25 a 2,6 mg. En una realización preferida, el agente protector contra la humedad es behenato de glicerilo y se proporciona en la forma farmacéutica en una cantidad de 0,5 a 8 mg, preferentemente de 0,75 a 5,0 mg, más preferentemente de 1,0 a 3,0 mg, en particular de 1,25 a 2,6 mg.
En una realización de la invención, la relación (p/p) de siponimod respecto al agente protector contra la humedad en el paso de mezcla previa ii) es de 1:8 a 3:1, preferentemente de 1:3,5 a 2:1, de la forma más preferida de 1:2 a 1,4:1. En una realización de la invención, el siponimod se mezcla previamente en el paso ii) con un agente protector contra la humedad y un relleno.
Los rellenos, que a veces también se denominan «agentes de carga» o «diluyentes», agregan volumen y/o masa a una sustancia farmacológica, con lo que facilitan de este modo la manipulación y dosificación exacta en la preparación de formas farmacéuticas. Los rellenos normalmente también completan el tamaño de un comprimido o cápsula, lo que hace que sea práctico producirlo y conveniente para el consumidor a la hora de utilizarlo.
Normalmente, un buen relleno debe ser inerte, compatible con los otros componentes de la formulación, no higroscópico, relativamente barato, compactable y, preferentemente, insípido o con un sabor agradable.
En una realización preferida, se hace referencia al relleno como un único relleno o una mezcla de varios rellenos.
Algunos ejemplos de rellenos son celulosa vegetal (relleno vegetal puro), hidroxipropilcelulosa, fosfato de calcio dibásico, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, carbonato de calcio y estearato de magnesio.
En una realización, el relleno se selecciona entre fosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, dihidrogenofosfato de calcio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, aluminosilicatos de magnesio, polioles tales como manitol, maltitol, isomalt, sorbitol, xilitol, treitol y eritritol, un triglicérido tal como aceite vegetal hidrogenado, mucílago tal como carragenano, agar y pectina, un monosacárido tal como arabinosa, xilosa, glucosa, manosa, galactosa, un disacárido tal como isomaltosa, maltosa, lactosa, sacarosa, un oligosacárido tal como rafinosa, oligofructosa, ciclodextrinas, maltodextrina, un polisacárido tal como almidón tal como almidón de maíz, glucógeno y celulosa tal como celulosa microcristalina, y mezclas de estos.
Preferentemente, el relleno se selecciona entre fosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, manitol, xilosa, glucosa, galactosa, maltosa, lactosa, sacarosa, maltodextrina, almidón, celulosa microcristalina y una mezcla de estos.
En una realización preferida adicional, el relleno se puede seleccionar preferentemente entre celulosa microcristalina, glucosa, lactosa, manitol y almidón y mezclas de estos. Más preferentemente, el relleno es lactosa, celulosa microcristalina o una mezcla de estas.
En una realización, se utiliza lactosa como relleno. Preferentemente, la lactosa utilizada como relleno tiene un valor de X50 comprendido en el intervalo de 70 a 130 jm , preferentemente de 80 a 120 jm , más preferentemente de 90 a 110 jm .
Si hay un relleno presente en el paso ii), se prefiere que el relleno se proporcione en el paso ii) en una cantidad de un 1 a un 20% p, preferentemente de un 2 a un 17% p, más preferentemente de un 3 a un 12% p, en función del peso total de la forma farmacéutica.
En una realización de la invención, la relación (p/p) de relleno/siponimod respecto al agente protector contra la humedad en el paso ii) es de 5:1 a 2:1, preferentemente de 4.5:1 a 2,5:1, de la forma más preferida de 4:1 a 3:1.
La mezcla previa se puede llevar a cabo con dispositivos de mezcla, por ejemplo, en una mezcladora de difusión como Turbula® T10B (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Muttenz, Suiza) o Bohle PM400S (L.B. Bohle Maschinen Verfahren GmbH, Ennigerloh, Alemania) o una mezcladora de alto cizallamiento. La mezcla se puede llevar a cabo, por ejemplo, durante de 1 minuto a 30 minutos, preferentemente durante de 2 minutos a 10 minutos. Si se utiliza una mezcladora de difusión, la mezcla se puede llevar a cabo, por ejemplo, a de 15 a 50 rpm, preferentemente a de 15 a 30 rpm.
La mezcla previa se lleva a cabo habitualmente a temperatura ambiente, es decir, 25 °C.
En una realización alternativa, la mezcla previa se puede realizar de manera que el siponimod ii) se mezcle con una primera parte del agente protector contra la humedad o una mezcla del agente protector contra la humedad y el excipiente farmacéutico en un dispositivo de mezcla, por ejemplo, en una mezcladora de difusión o de alto cizallamiento. Después de este primer paso de mezcla, se puede añadir una segunda parte del agente protector contra la humedad o una mezcla del agente protector contra la humedad y el excipiente farmacéutico, lo cual va seguido de un segundo paso de mezcla. Este procedimiento puede repetirse hasta que se utilice la última parte del agente protector contra la humedad o una mezcla del agente protector contra la humedad y el excipiente farmacéutico, preferentemente de una a cinco veces.
Después de la mezcla previa en el paso ii), la mezcla resultante se puede tamizar antes de combinarla con uno o más agentes farmacéuticos que comprenden preferentemente aglomerados de siponimod y el agente protector contra la humedad, excipientes en el paso iii). En una realización preferida, el tamiz tiene un tamaño de malla de 100 a 1000 |jm, preferentemente de 200 a 800 jm .
En el paso iii), la mezcla del paso ii) se combina con uno o más excipientes farmacéuticos. Dicho uno o más excipientes farmacéuticos se seleccionan preferentemente del grupo constituido por rellenos, deslizantes, desintegrantes, aglutinantes y lubricantes.
Los rellenos son como se han definido anteriormente.
En una realización, el relleno se selecciona entre fosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, dihidrogenofosfato de calcio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, aluminosilicatos de magnesio, polioles tales como manitol, maltitol, isomalt, sorbitol, xilitol, treitol y eritritol, un triglicérido tal como aceite vegetal hidrogenado, mucílago tal como carragenano, agar y pectina, un monosacárido tal como arabinosa, xilosa, glucosa, manosa, galactosa, un disacárido tal como isomaltosa, maltosa, lactosa, sacarosa, un oligosacárido tal como rafinosa, oligofructosa, ciclodextrinas, maltodextrina, un polisacárido tal como almidón tal como almidón de maíz, glucógeno y celulosa tal como celulosa microcristalina, y mezclas de estos.
Preferentemente, el relleno se selecciona entre fosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, manitol, xilosa, glucosa, galactosa, maltosa, lactosa, sacarosa, maltodextrina, almidón y celulosa microcristalina.
En una realización preferida adicional, el relleno se puede seleccionar preferentemente entre celulosa microcristalina, glucosa, lactosa, manitol y almidón y mezclas de estos.
Más preferentemente, el relleno es lactosa, celulosa microcristalina o una mezcla de estas.
En una realización particularmente preferida, el relleno es una mezcla de celulosa microcristalina y lactosa.
Se pueden utilizar deslizantes para mejorar la fluidez. Un deslizante preferido es la sílice coloidal, preferentemente con un área superficial específica de 80 a 250 m2/g, que se determina de acuerdo con Pharm. Eur 6.0, 2.9.26 por adsorción de gas. Preferentemente, el deslizante puede estar presente en una cantidad de un 0 a un 3% p, más preferentemente de un 0,1 a un 2,7% p, en particular de un 0,3 a un 2,5% p, en función del peso total de la forma farmacéutica. En una realización, el deslizante puede estar presente en la forma farmacéutica en una cantidad de 0 a 6 mg, preferentemente de 0,1 a 5,0 mg, más preferentemente de 0,2 a 4,0 mg, en particular de 0,5 a 3,0 mg.
Los desintegrantes son sustancias que pueden mejorar la capacidad del intermedio para romperse en fragmentos más pequeños cuando entra en contacto con un líquido, preferentemente agua. Los disgregantes preferidos son guar, galactomanano, carboximetilalmidón sódico (croscarmelosa sódica), polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), carboximetilglicolato sódico, bicarbonato sódico o mezclas estos, la polivinilpirrolidona reticulada es la más preferida. Los disgregantes pueden estar presentes preferentemente en cantidades de un 0 a un 10% p, preferentemente de un 0,1 a un 8% p, en particular de un 0,2 a un 6% p, en función del peso total de la forma farmacéutica. En una realización, el desintegrante se puede proporcionar en la forma farmacéutica en una cantidad de 0 a 15 mg, preferentemente de 0,5 a 12 mg, más preferentemente de 1 a 8,5 mg, en particular de 1,5 a 6,5 mg.
Los aglutinantes son sustancias que garantizan que se puedan formar gránulos o comprimidos con la resistencia mecánica requerida. Los aglutinantes pueden ser, por ejemplo, sacarosa, gelatina, polivinilpirrolidona, almidón, derivados de celulosa tales como hidroxilpropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Los aglutinantes pueden estar presentes preferentemente en cantidades de un 0 a un máximo de un 10% p, preferentemente de un 2 a un 8% p, en particular de un 2,5 a un 6,5% p, en función del peso total de la forma farmacéutica. En otra realización de la invención, el aglutinante se proporciona en la forma farmacéutica en una cantidad de 0 a 20 mg, preferentemente de 0,5 a 15 mg, más preferentemente de 1 a 10 mg, en particular de 1,5 a 8,5 mg.
En una realización preferida, no se utiliza aglutinante, en particular, cuando se utiliza celulosa microcristalina como relleno o parte de este.
Los lubricantes se utilizan generalmente para reducir la fricción por deslizamiento. En particular, la intención es reducir la fricción por deslizamiento que se produce durante el prensado del comprimido entre el punzón que se mueve hacia arriba y hacia abajo en el troquel y la pared del troquel, por un lado, y entre el borde del comprimido y la pared del troquel, por el otro. Los lubricantes adecuados son, por ejemplo, ácido esteárico, ácido adípico, estearilfumarato de sodio y/o behenato de glicerilo, preferentemente behenato de glicerilo. Preferentemente, los lubricantes pueden estar presentes en una cantidad de un 0 a un máximo de un 8% p, más preferentemente de un 0,5 a un 6% p, en particular de un 1 a un 4,5% p, en función del peso total de la forma farmacéutica. En otra realización de la invención, el lubricante se proporciona en la forma farmacéutica en una cantidad de 0 a 8 mg, preferentemente de 0,1 a 6 mg, más preferentemente de 0,2 a 4,5 mg, en particular de 0,3 a 4,0 mg.
Preferentemente, no se añade ningún lubricante en el paso iii).
En una realización preferida, la mezcla del paso ii) se combina en el paso iii) con un relleno, desintegrante y deslizante.
Si en el paso ii) se mezcla previamente siponimod con un agente protector contra la humedad y un excipiente farmacéutico, por ejemplo, un relleno, en el paso iii) se puede añadir de nuevo el mismo excipiente que en el paso ii) a la mezcla resultante del paso ii). Como alternativa, si dicho al menos un excipiente farmacéutico, por ejemplo, el relleno, está compuesto por una mezcla de un primer y un segundo compuesto, por ejemplo, lactosa y celulosa microcristalina, el primer compuesto de la mezcla se puede añadir en el paso ii) y el segundo compuesto en el paso iii), opcionalmente junto con otros excipientes farmacéuticos. Además, si dicho al menos un excipiente farmacéutico, por ejemplo, el relleno, está compuesto por una mezcla de un primer y un segundo compuesto, por ejemplo, lactosa y celulosa microcristalina, se puede añadir una primera parte del primer compuesto de la mezcla en el paso ii), y una segunda parte del primer compuesto y el segundo compuesto en el paso iii), opcionalmente junto con otros excipientes farmacéuticos.
Se prefiere que el relleno se proporcione en el paso iii) en una cantidad de un 29 a un 97,7% p, preferentemente de un 40,3 a un 92,5% p, más preferentemente de un 62,8 a un 90,5% p, en función del peso total de la forma farmacéutica.
En una realización, la cantidad total de relleno en la forma farmacéutica es de 17,8 mg a 84,3 mg, preferentemente de 31,8 mg a 82,05 mg, más preferentemente de 52,4 mg a 80,6 mg, en particular de 58,1 mg a 78,25 mg.
Cabe destacar que, debido a la naturaleza de los excipientes farmacéuticos, no se puede excluir que un determinado compuesto cumpla los requisitos de más de uno de los excipientes farmacéuticos descritos anteriormente.
En el contexto de esta invención, por motivos de claridad, una sustancia que se utilice como un excipiente particular preferentemente no se utilizará simultáneamente también como otro excipiente farmacéutico. Por ejemplo, la celulosa microcristalina, si se utiliza como relleno, no se utilizará también, por ejemplo, como desintegrante, aunque la celulosa microcristalina también exhibe un cierto efecto desintegrador. Se aplica una excepción a esta regla general: un excipiente que se esté utilizando como agente protector contra la humedad también se puede utilizar como lubricante (preferentemente en el paso iiia), remítase más adelante.
La combinación de uno o más excipientes farmacéuticos con la mezcla después del paso ii) se puede llevar a cabo con dispositivos de mezcla convencionales, por ejemplo, en una mezcladora de difusión como Turbula.® T10B (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Muttenz, Suiza) o Bohle PM400S (L.B. Bohle Maschinen Verfahren GmbH, Ennigerloh, Alemania). La mezcla se puede llevar a cabo, por ejemplo, durante de 1 minuto a 40 minutos, preferentemente durante de 5 minutos a 25 minutos, por ejemplo, a de 3 a 30 rpm, preferiblemente a de 5 a 15 rpm.
La mezcla se lleva a cabo habitualmente a temperatura ambiente, es decir, 25 °C.
Después de mezclar en el paso iii), la mezcla resultante se puede tamizar. En una realización preferida, el tamiz tiene un tamaño de malla de 100 a 1000 |jm, preferentemente de 200 a 800 |jm.
En una realización adicional de la invención, la mezcla obtenida después del paso iii) se combina en un paso iiia) con al menos un excipiente farmacéutico adicional. Dicho al menos un excipiente farmacéutico se selecciona preferentemente del grupo constituido por lubricantes, aglutinantes, deslizantes, desintegrantes y rellenos, que se definen de acuerdo con las observaciones anteriores referentes al paso iii). En una realización más preferida, dicho al menos un excipiente farmacéutico mezclado en el paso iiia) es un lubricante.
En una realización de la invención, el lubricante utilizado en el paso iiia) se selecciona del grupo constituido por ácido esteárico, ácido adípico, estearilfumarato de sodio y behenato de glicerilo. En una realización preferida, el lubricante es behenato de glicerilo.
Preferentemente, los lubricantes pueden estar presentes en una cantidad de un 0 a un máximo de un 8% p, más preferentemente de un 0,5 a un 6% p, en particular de un 1 a un 4,5% p, en función del peso total de la forma farmacéutica. En otra realización de la invención, el lubricante se proporciona en la forma farmacéutica en una cantidad de 0 a 8 mg, preferentemente de 0,1 a 6 mg, más preferentemente de 0,2 a 4,5 mg, en particular de 0,3 a 4,0 mg.
En una realización preferida, dicho al menos un excipiente farmacéutico del paso iiia) opcional se puede tamizar utilizando un molino de cribado antes de combinarlo con la mezcla obtenida en el paso iii). En una realización preferida, el tamiz tiene un tamaño de malla de 100 a 1000 |jm, preferentemente de 200 a 800 |jm.
La combinación de dicho al menos un excipiente farmacéutico en el paso iiia) opcional con la mezcla obtenida después del paso iii) se puede llevar a cabo con dispositivos de mezcla convencionales, por ejemplo, en una mezcladora de difusión como Turbula.® T10B (Willy A. Bachofen A g Maschinenfabrik, Muttenz, Suiza) o Bohle PM400S (L.B. Bohle Maschinen Verfahren GmbH, Ennigerloh, Alemania). La mezcla se puede llevar a cabo, por ejemplo, durante de 1 minuto a 30 minutos, preferentemente durante de 2 minutos a 10 minutos, por ejemplo, a de 3 a 30 rpm, preferiblemente a de 5 a 15 rpm.
En una realización de la invención, después de mezclar en el paso iiia), la mezcla resultante se puede tamizar. En una realización preferida, el tamiz tiene un tamaño de malla de 100 a 1000 jm , preferentemente de 200 a 800 jm .
En el paso iv), la mezcla del paso iii) o iiia) se puede procesar adicionalmente en una forma farmacéutica. En una realización preferida, el paso iv) de procesamiento de la mezcla del paso iii) o iiia) en una forma farmacéutica puede incluir comprimir la mezcla respectiva en comprimidos.
La compresión de la mezcla del paso iii) o iiia) puede ser preferentemente una compresión directa. Este paso de compresión directa se puede llevar a cabo preferentemente en una prensa rotatoria, por ejemplo, en una Fette® 102i (Fette GmbH, Alemania) o una Riva® piccola (Riva, Argentina). Más preferentemente, los comprimidos se forman en un Korsch PH250 o Korsch XL400 (Korsch AG, Alemania). La fuerza de compactación puede variar en un intervalo de 1 a 60 kN, preferentemente de 2 a 30 kN, más preferentemente de 3 a 15 kN.
En el paso opcional v), la forma farmacéutica, preferentemente el comprimido, se recubre con una película. Sin embargo, las cantidades mencionadas anteriormente de siponimod, agente protector contra la humedad y excipientes, se refieren a la forma farmacéutica no recubierta.
Para el recubrimiento pelicular, se utilizan preferentemente sustancias macromoleculares tales como celulosas modificadas, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, acetato-ftalato de polivinilo y/o goma laca. En una realización preferida, el recubrimiento puede tener un espesor de 2 a 80 jm , más preferentemente de 5 a 50 jm .
Como se ha mencionado anteriormente, en una realización preferida, el agente protector contra la humedad y el lubricante pueden ser el mismo compuesto, aunque tenga dos funciones diferentes. El compuesto añadido al siponimod en el paso ii) funciona como agente protector contra la humedad, es decir, puede adherirse a las partículas de siponimod, mientras que el mismo compuesto añadido adicionalmente en el paso iii) y/o iiia) puede funcionar como lubricante. Cuando el agente protector contra la humedad y el lubricante son el mismo compuesto, la cantidad combinada de lubricante y agente protector contra la humedad en la forma farmacéutica es de un 1 a un 16% p, preferentemente de un 2 a un 12% p, más preferentemente de un 3,0 a un 6,0% p, en función del peso total de la forma farmacéutica. En una realización preferida, se utiliza behenato de glicerilo en el paso ii) como agente protector contra la humedad y en el paso iii) y/o iiia) como lubricante. En una realización preferida, cuando se utiliza behenato de glicerilo como agente protector contra la humedad y como lubricante, la forma farmacéutica de la presente invención comprende de 0,5 a 16 mg, preferentemente de 1 a 12 mg, más preferentemente de 2 a 8 mg, especialmente de 2,5 a 6 mg de behenato de glicerilo.
En una realización preferida, la forma farmacéutica de la presente invención puede comprender preferentemente las siguientes cantidades de componentes:
- de un 0,2 a un 12% p, preferentemente de un 1,3 a un 12% p, más preferentemente de un 1,3 a un 3,0% p, especialmente de un 2,0 a un 2,7% p de siponimod,
- de un 1 a un 8% p, preferentemente de un 1,5 a un 6% p, preferentemente de un 1,5 a un 4% p, en particular de un 1,5 a un 3% p de agente protector contra la humedad,
- de un 0 a un 8% p, preferentemente de un 0,5 a un 6% p, en particular de un 1 a un 4,5% p de lubricante,
- de un 0 a un 10% p, preferentemente de un 2 a un 8% p, en particular de un 2,5 a un 6,5% p de aglutinante,
- de un 0 a un 3% p, preferentemente de un 0,1 a un 2,7% p, en particular de un 0,3 a un 2,5% p de deslizante, - de un 0 a un 10% p, más preferentemente de un 0,1 a un 8% p, en particular de un 0,2 a un 6% p de desintegrante, - de un 49 a un 98,7% p, más preferentemente de un 57,3 a un 94,5% p, en particular de un 74,8 a un 93,5% p de relleno, donde el % p se basa en el peso total de la forma farmacéutica.
En una realización preferida, la forma farmacéutica de la presente invención puede comprender preferentemente las siguientes cantidades de componentes:
- de un 1,0 a un 2,7% p de siponimod,
- de un 1,0 a un
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agente protector contra la humedad,
- de un 2,5 a un 3,5% p de lubricante,
- un 0% p de aglutinante,
- de un 0,3 a un 0,6% p de deslizante,
- de un 5,2 a un 6,2% p de desintegrante,
- de un 84,5 a un 90,0% p de relleno,
donde el % p se basa en el peso total de la forma farmacéutica.
En una realización preferida, la forma farmacéutica de la presente invención puede comprender preferentemente las siguientes cantidades de componentes:
- de 0,2 a 10 mg, preferentemente de 1,0 a 10 mg, más preferentemente de 1,0 a 2,6 mg, en particular de 1,7 a 2,3 mg de siponimod,
- de 0,5 a 8 mg, preferentemente de 0,75 a 5,0 mg, más preferentemente de 1,0 a 3,0 mg, en particular, de 1,25 a 2,6 mg de agente protector contra la humedad,
- de 0 a 8 mg, preferentemente de 0,1 a 6,0 mg, más preferentemente de 0,2 a 4,5 mg, en particular, de 0,3 a 4,0 mg de lubricante,
- de 0 a 20 mg, preferentemente de 0,5 a 15 mg; más preferentemente de 1 a 10 mg, en particular, de 1,5 a 8,5 mg de aglutinante,
- de 0 a 6 mg, preferentemente de 0,1 a 5,0 mg, más preferentemente de 0,2 a 4,0 mg, en particular, de 0,5 a 3,0 mg de deslizante,
- de 0 a 15 mg, preferentemente de 0,5 a 12 mg, más preferentemente de 1 a 8,5 mg, en particular, de 1,5 a 6,5 mg de disgregante,
- de 17,8 a 84,3 mg, preferentemente de 31,8 a 82,05 mg, más preferentemente de 52,4 a 80,6 mg, en particular, de 58,1 a 78,25 mg de relleno.
En una realización preferida, la forma farmacéutica de la presente invención puede comprender preferentemente las siguientes cantidades de componentes:
- de 1,7 a 2,3 mg de siponimod,
- de 0,8 a 5,0 mg de agente protector contra la humedad,
- de 2,0 a 2,7 mg de lubricante,
- 0 mg de aglutinante,
- de 0,25 a 0,55 mg de deslizante,
- de 4,5 a 5,9 mg de desintegrante,
- de 68,55 a 75,75 mg de relleno.
En una realización adicional, la forma farmacéutica de la presente invención puede comprender preferentemente las siguientes cantidades de componentes:
de 0,2 a 10 mg de siponimod,
de 0,5 a 8 mg de agente protector contra la humedad,
de 0 a 8 mg de lubricante,
de 0 a 20 mg de aglutinante,
de 0 a 6 mg de deslizante,
de 0 a 15 mg de desintegrante y
de 17,8 a 84,3 mg de relleno.
En una realización preferida, la forma farmacéutica de la presente invención puede comprender preferentemente las siguientes cantidades de componentes:
- de 1,7 a 2,3 mg de siponimod,
- 0,8 a 5,0 mg de behenato de glicerilo, preferentemente como agente protector contra la humedad,
- de 2,0 a 2,7 mg de behenato de glicerilo, preferentemente como lubricante,
- 0 mg de aglutinante,
- de 0,25 a 0,55 mg de Aerosil® 200, preferentemente como deslizante,
- de 4,5 a 5,9 mg de crospovidona, preferentemente como desintegrante,
- de 68,55 a 75,75 mg de lactosa y celulosa microcristalina (= MCC), preferentemente como relleno, donde preferentemente la lactosa y la MCC están presentes en una mezcla que tiene una relación de lactosa/MCC de 1:1 a 10:1, más preferentemente de 4:1 a 5:1.
En una realización preferida, la forma farmacéutica de la presente invención tiene un contenido de agua residual de un 0,1 a menos de un 8% p, preferentemente de un 1 a un 7% p, más preferentemente de un 3 a un 6% p. El contenido de agua residual se puede determinar de acuerdo con el método de Karl Fischer tal como se describe en la Ph. Eur. 6.a edición, sección 2.5.12. La determinación se lleva a cabo mediante colorimetría, donde se utiliza un colorímetro a 105 °C, preferentemente un colorímetro Metrohm 831 KF, que incluye una celda de titulación sin diafragma. Normalmente, se analiza una muestra de 350 mg de la forma farmacéutica. El contenido de agua se puede lograr eligiendo los ingredientes apropiados y/o secando.
En una realización preferida, la forma farmacéutica es un comprimido.
El comprimido presenta preferentemente una uniformidad de contenido de un 90 a un 110%, preferentemente de un 95 a un 105%, más preferentemente de un 96 a un 104%, especialmente de un 97 a un 103% del contenido promedio. La uniformidad del contenido se determina de acuerdo con la Ph. Eur., 7.0. Esto significa que cada una de las veinte muestras individuales de la forma farmacéutica tiene un contenido de siponimod comprendido entre un 90% y un 110%, preferentemente de un 95% a un 105%, aún más preferentemente de un 98% a un 102% del contenido promedio de esas veinte muestras individuales.
En una realización adicional, la liberación in vitro del siponimod de la forma farmacéutica de acuerdo con la invención no es inferior a un 80% después de 30 min (liberación inmediata, LI). Esto significa que el perfil de liberación de las formas farmacéuticas de la invención de acuerdo con la USP ap. II (paleta, 500 ml para una magnitud de dosis < 0,25 mg, 900 ml para una magnitud de dosis > 0,25 mg, tampón de fosfato 0,1% (m/v) de Tween® 80, 60 rpm, 37 °C, determinación por detección de HPLC) después de 30 minutos indica preferentemente una liberación de contenido que no es inferior a un 80%, preferentemente que es superior a un 90% y preferentemente hasta un máximo de un 95% o más , preferentemente hasta un máximo de un 100%.
El Tween® 80 tiene el nombre de monooleato de polioxiet¡leno(20)sorb¡tán, de fórmula
Figure imgf000011_0001
y tiene una densidad a 25 °C de aproximadamente 1,06-1,09 g/mL, una viscosidad a 25 °C de 300-500 mPas y un valor de HLB (valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo) de 15,0, determinado por el método de Griffin.
En una realización de la forma farmacéutica de la presente invención, se descompone de un 0 a un 4% p de siponimod después de 6 meses a 25 °C con una humedad de un 60%.
Otro objeto de la invención es un proceso para producir una forma farmacéutica que comprende los pasos de i) proporcionar siponimod,
ii) mezclar previamente los compuestos del paso i) con un agente protector contra la humedad y opcionalmente un excipiente farmacéutico,
iii) mezclar la mezcla del paso ii) con excipiente(s) farmacéutico(s),
iv) procesar la mezcla del paso iii) para obtener una forma farmacéutica,
v) opcionalmente, recubrir la forma farmacéutica con una película.
Por lo general, todas las explicaciones relativas a realizaciones preferidas de la forma farmacéutica de la presente invención, por ejemplo, relativas a los componentes siponimod, agente protector contra la humedad y excipientes farmacéuticos adicionales y sus cantidades, etc., también se aplican al proceso de la presente invención. Con fines de integridad, a continuación se mencionan de nuevo algunas realizaciones preferidas del proceso.
En el paso i) de acuerdo con la presente invención, se proporciona siponimod. Tal como se ha descrito anteriormente, el siponimod se puede proporcionar como base libre, como sal, polimorfo, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una realización preferida, se proporciona como hemifumarato de siponimod.
En el paso ii) de la presente invención, el siponimod se mezcla previamente con un agente protector contra la humedad. El agente protector contra la humedad tiene como objetivo recubrir las partículas de siponimod y protegerlas contra la humedad durante el proceso de formación de la forma farmacéutica.
En otra realización, el siponimod se mezcla previamente en el paso ii) con un agente protector contra la humedad y un excipiente farmacéutico tal como se ha descrito anteriormente, preferentemente un relleno.
Preferentemente, el paso de mezcla previa ii) se lleva a cabo a temperatura ambiente, es decir, 25 °C.
La mezcla previa se puede llevar a cabo con dispositivos de mezcla convencionales, por ejemplo, en una mezcladora de difusión como Turbula.® T10B (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Muttenz, Suiza) o Bohle PM400S (L.B. Bohle Maschinen Verfahren GmbH, Ennigerloh, Alemania). La mezcla se puede llevar a cabo, por ejemplo, durante de 1 minuto a 30 minutos, preferentemente durante de 2 minutos a menos de 10 minutos a, por ejemplo, de 15 a 50 rpm, preferiblemente de 15 a 30 rpm.
En una realización alternativa, la mezcla se puede realizar de manera que el siponimod en el paso ii) se mezcle con una primera parte del agente protector contra la humedad o una mezcla del agente protector contra la humedad y el excipiente farmacéutico en un dispositivo de mezcla, por ejemplo, en una mezcladora de tambor o de alto cizallamiento. Después de este primer paso de mezcla, se puede añadir una segunda parte del agente protector contra la humedad o una mezcla del agente protector contra la humedad y un excipiente farmacéutico, lo cual va seguido de un segundo paso de mezcla. Este procedimiento puede repetirse hasta que se utilice la última parte del agente protector contra la humedad o una mezcla del agente protector contra la humedad y un excipiente farmacéutico, preferentemente de una a cinco veces.
Después de la mezcla previa en el paso ii), la mezcla resultante se puede tamizar antes de combinarla con uno o más excipientes en el paso iii). En una realización preferida, el tamiz tiene un tamaño de malla de 100 a 1000 |jm, preferentemente de 200 a 800 jm .
En el paso iii), la mezcla del paso ii) se combina con uno o más excipientes farmacéuticos. Dicho uno o más excipientes farmacéuticos se seleccionan preferentemente del grupo constituido por lubricantes, aglutinantes, deslizantes, desintegrantes y rellenos.
Preferentemente, el paso iii) se lleva a cabo a temperatura ambiente, es decir, a 25 °C.
La combinación de dicho uno o más excipientes farmacéuticos con la mezcla después del paso ii) se puede llevar a cabo con dispositivos de mezcla convencionales, por ejemplo, en una mezcladora de difusión como Turbula.® T10B (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, Muttenz, Suiza) o Bohle PM400S (L.B. Bohle Maschinen Verfahren GmbH, Ennigerloh, Alemania).
La mezcla se puede llevar a cabo, por ejemplo, durante de 1 minuto a 40 minutos, preferentemente durante de 5 minutos a 25 minutos, por ejemplo, a de 3 a 30 rpm, preferiblemente a de 5 a 15 rpm.
En una realización alternativa, la mezcla se puede realizar de manera que la mezcla del paso ii) se mezcle con una primera parte de dicho al menos un excipiente farmacéutico en un dispositivo de mezcla, por ejemplo, en una mezcladora de tambor o de alto cizallamiento. Después de este primer paso de mezcla, se puede añadir una segunda parte de dicho al menos un excipiente farmacéutico, lo cual va seguido de un segundo paso de mezcla. Este procedimiento puede repetirse hasta que se utilice la última parte de dicho al menos un excipiente farmacéutico, preferentemente de una a cinco veces.
En una realización alternativa adicional, la mezcla se puede realizar de manera que la mezcla del paso ii) se mezcle con un primer excipiente farmacéutico de dicho al menos un excipiente farmacéutico en un dispositivo de mezcla, por ejemplo, en una mezcladora de tambor o de alto cizallamiento. Después de este primer paso de mezcla, se añade un segundo excipiente farmacéutico de dicho al menos un excipiente farmacéutico, lo cual va seguido de un segundo paso de mezcla. Por tanto, el número de pasos de mezcla corresponde al número de excipientes farmacéuticos del paso iii).
Si en el paso ii) se mezcla previamente siponimod con un agente protector contra la humedad y un excipiente farmacéutico, en el paso iii) se puede añadir de nuevo el mismo excipiente que en el paso ii) a la mezcla resultante del paso ii). Como alternativa, si dicho al menos un excipiente farmacéutico, por ejemplo, el relleno, está compuesto por una mezcla de un primer y un segundo compuesto, por ejemplo, lactosa y celulosa microcristalina, el primer compuesto de la mezcla se puede añadir en el paso ii) y el segundo compuesto en el paso iii), en última instancia junto con otros excipientes farmacéuticos. Además, si dicho al menos un excipiente farmacéutico, por ejemplo, el relleno, está compuesto por una mezcla de un primer y un segundo compuesto, por ejemplo, lactosa y celulosa microcristalina, se puede añadir una primera parte del primer compuesto de la mezcla en el paso ii), y se puede añadir una segunda parte del primer compuesto y el segundo compuesto en el paso iii), opcionalmente junto con otros excipientes farmacéuticos.
Después de mezclar en el paso iii), la mezcla resultante se puede tamizar. En una realización preferida, el tamiz tiene un tamaño de malla de 100 a 1000 jm , preferentemente de 200 a 800 jm .
En una realización de la invención, la mezcla obtenida después del paso iii) se combina en un paso opcional iiia) con al menos un excipiente farmacéutico adicional. Dicho al menos un excipiente farmacéutico se selecciona preferentemente del grupo constituido por lubricantes, aglutinantes, deslizantes, desintegrantes y rellenos, que se definen de acuerdo con las observaciones anteriores referentes al paso iii).
En una realización preferida, dicho al menos un excipiente farmacéutico del paso iiia) opcional se puede tamizar utilizando un molino de cribado antes de combinarlo con la mezcla obtenida en el paso iii). En una realización preferida, el tamiz tiene un tamaño de malla de 100 a 1000 |jm, preferentemente de 200 a 800 |jm.
La combinación de dicho al menos un excipiente farmacéutico en el paso iiia) opcional con la mezcla obtenida después del paso iii) se puede llevar a cabo con dispositivos de mezcla convencionales, por ejemplo, en una mezcladora de difusión como Turbula.® T10B (Willy A. Bachofen A g Maschinenfabrik, Muttenz, Suiza) o Bohle PM400S (L.B. Bohle Maschinen Verfahren GmbH, Ennigerloh, Alemania). La mezcla se puede llevar a cabo, por ejemplo, durante de 1 minuto a 30 minutos, preferentemente durante de 2 minutos a 10 minutos, por ejemplo, a de 3 a 30 rpm, preferiblemente a de 5 a 15 rpm.
En una realización alternativa, la mezcla se puede realizar de manera que la mezcla del paso iii) se mezcle con una primera parte de dicho al menos un excipiente farmacéutico en un dispositivo de mezcla, por ejemplo, en una mezcladora de tambor o de alto cizallamiento. Después de este primer paso de mezcla, se puede añadir una segunda parte de dicho al menos un excipiente farmacéutico, lo cual va seguido de un segundo paso de mezcla. Este procedimiento puede repetirse hasta que se utilice la última parte de dicho al menos un excipiente farmacéutico, preferentemente de una a cinco veces.
En una realización alternativa adicional, la mezcla se puede realizar de manera que la mezcla del paso iii) se mezcle con un primer excipiente farmacéutico de dicho al menos un excipiente farmacéutico en un dispositivo de mezcla, por ejemplo, en una mezcladora de tambor o de alto cizallamiento. Después de este primer paso de mezcla, se añade un segundo excipiente farmacéutico de dicho al menos un excipiente farmacéutico, lo cual va seguido de un segundo paso de mezcla. Por tanto, el número de pasos de mezcla corresponde al número de excipientes farmacéuticos del paso iiia).
En una realización preferida, se mezcla un excipiente farmacéutico en el paso iiia).
En una realización de la invención, después de mezclar en el paso iiia), la mezcla resultante se puede tamizar. En una realización preferida, el tamiz tiene un tamaño de malla de 100 a 1000 jm , preferentemente de 200 a 800 jm .
En el paso iv), la mezcla del paso iii) o iiia) se puede procesar adicionalmente en una forma farmacéutica. En una realización preferida, el paso iv) de procesamiento de la mezcla del paso iii) o iiia) en una forma farmacéutica puede incluir comprimir la mezcla respectiva en comprimidos.
La compresión de la mezcla del paso iii) o iiia) puede ser preferentemente una compresión directa. Este paso de compresión directa se puede llevar a cabo preferentemente en una prensa rotatoria, por ejemplo, en una Fette® 102i (Fette GmbH, Alemania) o una Riva® piccola (Riva, Argentina). Más preferentemente, los comprimidos se forman en un Korsch PH250 o Korsch XL400.
Si se aplica una prensa rotatoria, la fuerza de compactación principal puede variar en el intervalo de 1 a 60 kN, preferentemente de 2 a 30 kN, más preferentemente de 3 a 15 kN.
En el paso opcional v), la forma farmacéutica, preferentemente el comprimido, se recubre con una película. Con este fin, se pueden emplear métodos estándar de recubrimiento de comprimidos con películas. Sin embargo, las cantidades mencionadas anteriormente de siponimod, agente protector contra la humedad y excipientes, se refieren al comprimido no recubierto.
Para el recubrimiento pelicular, se utilizan preferentemente sustancias macromoleculares tales como celulosas modificadas, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, acetato-ftalato de polivinilo y/o goma laca.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Mezcla del proceso
Para obtener una mezcla final lista para ser procesada en una forma farmacéutica, por ejemplo, un comprimido, se mezcla hemifumarato de siponimod que tiene un valor de X90 de 18 jm con diferentes excipientes de acuerdo con el diagrama de flujo de la Figura 1. Por lo tanto, el hemifumarato de siponimod se mezcla previamente en el paso 1 con una mezcla de behenato de glicerilo como agente protector contra la humedad y lactosa secada por pulverización como relleno. La mezcla previa se lleva a cabo en una mezcladora de difusión Bohle PM400S (L.B. Bohle Maschinen Verfahren GmbH, Ennigerloh, Alemania) durante 10 min a 10 rpm. A continuación, la mezcla del paso 1 se tamiza en el paso 2 utilizando un molino de cribado que tiene un tamaño de malla de 800 jm . La mezcla tamizada se mezcla a continuación en el paso 3 con más lactosa secada por pulverización como relleno, Aerosil como deslizante, polivinilpolipirrolidona XL (crospovidona) como disgregante y celulosa microcristalina GR como relleno en una mezcladora de difusión Bohle PM400S durante 5 min a 10 rpm. La mezcla resultante se tamiza de nuevo en el paso 4 utilizando un molino de cribado oscilante Frewitt GLA ORV que tiene un tamaño de malla de 800 jm y se mezcla en el paso 5 en una mezcladora de difusión Bohle PM400S durante 25 min a 10 rpm. En el paso 6 se añade behenato de glicerilo como lubricante, que ha sido tamizado utilizando un molino de cribado oscilante Frewitt GLA ORV que tiene un tamaño de malla de 800 jm , a la mezcla del paso 5 y se mezcla en el paso 7 en una mezcladora de difusión Bohle PM400S durante 10 min. a 10 rpm, lo cual da como resultado la mezcla final de la forma farmacéutica.
La mezcla final de la forma farmacéutica resultante del proceso de mezcla se procesa a continuación para obtener una forma farmacéutica, preferentemente un comprimido. Los comprimidos se forman utilizando una prensa de comprimidos rotatoria, una Korsch PH 250 o Korsch XL400, con una fuerza de compresión de 6 kN. A continuación, los comprimidos se desempolvan con un desempolvador Kramer (Kramer AG, Suiza) y finalmente se recubren con una recubridora de bombo perforado Glatt GC 750 (Glatt GmbH, Alemania).
Ejemplo 2 - Proceso de fabricación de comprimidos de siponimod recubiertos con película
Siguiendo el proceso del Ejemplo 1, se pueden preparar comprimidos recubiertos con película con la composición por comprimido de acuerdo con las Tablas 1 a 4.
Figure imgf000014_0001
* El factor salino es de 1,112
T l 2
Figure imgf000014_0002
* El factor salino es de 1,112
T l :
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000015_0001
* El factor salino es de 1,112
T l 4:
Figure imgf000015_0002
* El factor salino es de 1,112
Ejemplo 3 - Mezcla del proceso
Se ha llevado a cabo un proceso de acuerdo con el Ejemplo 1, donde la lactosa y la polivinilpolipirrolidona XL (crospovidona) se han reemplazado por manitol y croscarmelosa sódica, respectivamente.
Ejemplo 4 - Proceso de fabricación de un comprimido de 2 mg de siponimod recubierto con película
Siguiendo el proceso del Ejemplo 3, se pueden preparar comprimidos recubiertos con película con la composición por comprimido de acuerdo con la Tabla 5.
Figure imgf000015_0003
* El factor salino es de 1,112
Ejemplo 5 - Pruebas de estabilidad
Se han producido dos comprimidos diferentes con la composición de acuerdo con la Tabla 6. El comprimido del Ejemplo 5-1 se ha producido de acuerdo con el Ejemplo 1 (es decir, comprende una mezcla previa con behenato de glicerilo como agente protector contra la humedad), el comprimido del Ejemplo comparativo 5-2 se ha producido de acuerdo con el Ejemplo 1, sin embargo no se ha llevado a cabo el paso de mezcla previa. Eso significa que para la producción del comprimido del Ejemplo comparativo 5-2, se ha añadido behenato de glicerilo solo en el paso 6 como lubricante a la mezcla de siponimod y excipientes. Las partículas de hemifumarato de siponimod utilizadas para el proceso de formación de comprimidos tenían un valor de X90 de 6 |jm.
T l :
Figure imgf000016_0001
* El factor salino es de 1,112
Los comprimidos obtenidos de este modo se analizaron directamente después de su formación (T0) teniendo en cuenta el contenido/pureza de siponimod. A continuación, los comprimidos se almacenaron durante cuatro semanas a 40 °C y con un 75% de humedad. Se realizó un análisis de los comprimidos después del almacenamiento (T4s). Los resultados se resumen en la Tabla 7 a continuación.
T l 7:
Figure imgf000016_0003
Los resultados muestran claramente que el comprimido que comprende aglomeraciones de agente protector contra la humedad y siponimod muestra menos degradación y por lo tanto una mayor estabilidad después de cuatro semanas. El uso de aglomerados que comprenden siponimod y un agente protector contra la humedad permite la producción de una forma farmacéutica que tiene una vida útil favorable.
Ejemplo 6 - Prueba de estabilidad
Se han producido comprimidos con la composición de acuerdo con la Tabla 8. Los comprimidos del Ejemplo 6 se han producido de acuerdo con el Ejemplo 1, es decir, comprenden una mezcla previa con behenato de glicerilo como agente protector contra la humedad. Las partículas de hemifumarato de siponimod utilizadas para el proceso de formación de comprimidos tenían un valor de X90 de 49 jm .
T l :
Figure imgf000016_0002
* El factor salino es de 1,112
Los comprimidos obtenidos de este modo se recubrieron. Los comprimidos recubiertos con película se analizaron directamente (T0) teniendo en cuenta el contenido/pureza de siponimod. A continuación, los comprimidos se almacenaron en botellas de HDPE con desecante durante seis semanas a 40 °C y con un 75% de humedad. Se realizó un análisis de los comprimidos después del almacenamiento (T4s). Los resultados se resumen en la Tabla 9 a continuación.
T l :
Figure imgf000017_0004
Ejemplo 7 - Pruebas de disolución
Para las pruebas de disolución, se ha utilizado un aparato de disolución 2 (paleta) de USP.
Las condiciones de disolución se resumen en la Tabla 10 a continuación. Las pruebas de disolución se han llevado a cabo de acuerdo con la USP <711> «Disolución».
T l 1 :
Figure imgf000017_0001
Las tasas de disolución de los comprimidos de siponimod del Ejemplo 2 se resumen en la Tabla 11 a continuación. T l 11:
Figure imgf000017_0002
De acuerdo con los resultados de la Tabla 11, la liberación in vitro de siponimod es una liberación inmediata.
Ejemplo 8 - Uniformidad de contenido
La uniformidad de contenido de los comprimidos del Ejemplo 2 se ha determinado de acuerdo con la Ph. Eur. 7.0. Los resultados se resumen en la Tabla 12 a continuación.
Figure imgf000017_0003

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una forma farmacéutica que se puede obtener mediante un proceso que comprende los pasos de
i) proporcionar siponimod,
ii) mezclar previamente el compuesto del paso i) con un agente protector contra la humedad y opcionalmente un excipiente farmacéutico,
iii) mezclar la mezcla del paso ii) con excipiente(s) farmacéutico(s),
iv) procesar la mezcla del paso iii) para obtener una forma farmacéutica,
v) opcionalmente, recubrir la forma farmacéutica con una película.
2. Una forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que contiene de un 0,2 a un 12% (p/p) de siponimod, de un 1 a un 8% (p/p) de agente protector contra la humedad y de un 80 a un 98,8% (p/p) de excipiente(s) farmacéutico(s).
3. Una forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el siponimod está presente en una cantidad de 0,2 a 10 mg, en función de la cantidad de siponimod en forma de base libre.
4. Una forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la liberación in vitro de siponimod no es inferior a un 80% después de 30 minutos.
5. Una forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la relación del tamaño de partícula de siponimod X90/X50 es de 2 a 5.
6. Una forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el agente protector contra la humedad tiene un coeficiente de reparto de n-octanol/agua (log P) de 0,1 a 20, preferentemente de 1 a 15.
7. Una forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el agente protector contra la humedad se selecciona entre aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino, estearato de palmitol, palmitoestearato de glicerilo y behenato de glicerilo.
8. Una forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, donde el agente protector contra la humedad es behenato de glicerilo.
9. Una forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde los excipientes farmacéuticos se seleccionan entre lubricantes, aglutinantes, deslizantes, desintegrantes y rellenos.
10. Una forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el lubricante y el agente protector contra la humedad son el mismo compuesto, donde la cantidad combinada de lubricante y agente protector contra la humedad es de un 1 a un 16% (p/p).
11. Una forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que contiene
de un 0,2 a un 12% p de siponimod,
de un 1 a un 8% p de agente protector contra la humedad,
de un 0 a un 8% p de lubricante,
de un 0 a un 10% p de aglutinante,
de un 0 a un 3% p de deslizante,
de un 0 a un 10% p de desintegrante y
de un 49 a un 98,7% p de relleno, en función del peso total de la forma farmacéutica.
12. Una forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que contiene
de 0,2 a 10 mg de siponimod,
de 0,5 a 8 mg de agente protector contra la humedad,
de 0 a 8 mg de lubricante,
de 0 a 20 mg de aglutinante,
de 0 a 6 mg de deslizante,
de 0 a 15 mg de desintegrante y
de 17,8 a 84,3 mg de relleno.
13. Una forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la forma farmacéutica es un comprimido que tiene una uniformidad de contenido de un 90 a un 110%.
14. Una forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde se descompone de un 0 a un 4% p de siponimod después de 6 meses a 25 °C con una humedad de un 60%.
15. Un proceso para producir una forma farmacéutica que comprende los pasos de
i) proporcionar siponimod,
ii) mezclar previamente el compuesto del paso i) con un agente protector contra la humedad
y opcionalmente un excipiente farmacéutico,
iii) mezclar la mezcla del paso ii) con excipiente(s) farmacéutico(s),
iv) procesar la mezcla del paso iii) para obtener una forma farmacéutica,
v) opcionalmente, recubrir la forma farmacéutica con una película.
16. El uso de aglomerados que comprenden siponimod y un agente protector contra la humedad para producir una forma farmacéutica oral sólida, que tiene una vida útil a 25 °C de al menos 2 años.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3619B1 (ar) 2011-01-07 2020-08-27 Novartis Ag صياغات مثبطة للمناعة
US11434200B2 (en) 2017-03-09 2022-09-06 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound and a coformer, compositions and methods of use thereof
US11629124B2 (en) 2017-03-09 2023-04-18 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof
JP7271517B2 (ja) * 2017-09-27 2023-05-11 ノバルティス アーゲー シポニモドを含む非経口製剤
AU2018341154A1 (en) 2017-09-29 2020-03-12 Novartis Ag Dosing regimen of siponimod
CA3074416A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Novartis Ag Dosing regimen of siponimod
EP3743405B1 (en) 2018-01-22 2023-11-15 Teva Pharmaceuticals International GmbH Crystalline siponimod fumaric acid and polymorphs thereof
CN109908095A (zh) * 2019-04-08 2019-06-21 肇庆学院 一种西尼莫德片剂及制备方法
WO2021214717A1 (en) 2020-04-23 2021-10-28 Novartis Ag Dosing regimen for the use of siponimod for the treatment of acute respiratory distress syndrome
CN113633632A (zh) * 2021-09-09 2021-11-12 暨南大学附属第一医院（广州华侨医院） siponimod在制备抗肿瘤转移药物中的应用
WO2024126409A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Synthon B.V. Pharmaceutical composition of siponimod

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE053835T2 (hu) * 2007-10-12 2021-07-28 Novartis Ag Szfingozin-1-foszfát (S1P) receptor modulátort tartalmazó készítmények
JP5190815B2 (ja) 2008-07-16 2013-04-24 日本電気株式会社 Ｉｕ−ＵＰプロトコルのネゴシエーション結果情報の通知方法、プロトコル変換方法、通信ネットワークシステム、インターワーキング装置、ＩｕＵＰネゴシエーション結果情報取得装置及びコンピュータ読み取り可能な情報記録媒体
JP5627597B2 (ja) 2008-12-18 2014-11-19 ノバルティス アーゲー １−［４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル］−アゼチジン−３−カルボン酸ヘミフマル酸塩
KR20110112352A (ko) 2008-12-18 2011-10-12 노파르티스 아게 1-（4-｛ｌ-［（ｅ）-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노］-에틸｝-2-에틸-벤질）-아제티딘-3-카르복실산의 신규한 다형체 형태
UY32350A (es) * 2008-12-22 2010-04-30 Novartis Ag Régimen de dosificación de un agonista de los receptores de s1p
CN101480374A (zh) * 2009-01-20 2009-07-15 苏州中化药品工业有限公司 一种稳定的固体药物组合物
JO3619B1 (ar) * 2011-01-07 2020-08-27 Novartis Ag صياغات مثبطة للمناعة
WO2012095853A1 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Novartis Pharma Ag Modified release formulations comprising sip receptor modulators

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