ES2862431T3 - Composición para el cuidado bucal con varios componentes - Google Patents
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Abstract
Composición para el cuidado bucal que comprende: i) una fuente de un ion fluoruro; ii) una fuente de un ion fosfato; iii) dióxido de cloro estabilizado; donde el pH de la composición está entre 6,0 y 8,0, y la composición está caracterizada por la presencia de una fuente de un ion de calcio y donde la fuente de un ion de calcio y la fuente de un ion fosfato es una especie de apatita nanocristalina.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para el cuidado bucal con varios componentes
[0001] La presente invención se refiere a una composición para el cuidado de la salud bucal con varios componentes según lo expuesto en las reivindicaciones que se puede usar como formulación de una pasta dental, un aerosol oral o un colutorio/enjuague bucal. Los diferentes componentes de la composición actúan juntos sinérgicamente para limpiar los dientes y las membranas mucosas de la cavidad bucal de un sujeto, perfumándolos o protegiéndolos con el fin de mantenerlos en buen estado, cambiar su apariencia o corregir olores desagradables. Consiguen esto inhibiendo las caries, promoviendo la remineralización de los dientes y ayudando a aliviar la hipersensibilidad de la dentina, la gingivitis y la enfermedad periodontal.
[0002] El mineral de los dientes en los seres humanos y los animales está basado en la apatita de calcio, Ca5(PO4)3OH. Las apatitas dentales naturales están fuertemente sustituidas con sólidos, y los cationes Ca2+ en la red cristalina se pueden sustituir por, por ejemplo, Sr2+ , Mg2+ o Zn2+ , o por dos cationes Na+ . Los aniones fosfato (PO4)3- se pueden sustituir por iones carbonato (CO32 -), con un catión Na+ asociado sustituyendo a un catión Ca2+ o la pérdida asociada de un ion hidroxilo (OH-). El ion hidroxilo también se puede sustituir por un ion fluoruro (F-). Esta última sustitución ocurre fácilmente en el esmalte dental y tiene varios efectos beneficiosos. En la estructura cristalina de la apatita de calcio, el ion hidroxilo se desplaza ligeramente sobre el plano de un triángulo de iones Ca (II) (como se representa en la figura 3), mientras que el ion fluoruro, más pequeño, se sitúa en el centro del triángulo de Ca (II). Esto provoca que la hidroxiapatita (HA) tenga una estructura cristalina monoclínica ligeramente distorsionada, mientras que la fluorapatita tiene una estructura cristalina hexagonal más simétrica. Esta diferencia lleva a que la fluorapatita:
i) sea más estable frente a la disolución ácida y más resistente a los ácidos producidos por bacterias formadoras de caries; y
ii) se forme más fácilmente, ya que la fluorapatita tiene un producto de solubilidad inferior a la hidroxiapatita.
[0003] A consecuencia de estos dos factores, se han añadido sales de fluoruro solubles a las pastas dentífricas, a los enjuagues bucales y al agua potable durante más de cincuenta años, y el fluoruro tiene un papel bien documentado y reconocido en el tratamiento anticaries. El uso del fluoruro como una medida preventiva está bien establecido.
[0004] En general se reconoce que la placa que se forma en los dientes como resultado de la actividad de las bacterias no se elimina completamente con el acto de cepillarse los dientes. La placa puede actuar como un depósito de fluoruro en la boca, donde se piensa que forma especies de tipo fluorita, como el fluoruro de calcio (CaF2). La acumulación de biopelículas de placa dental, aunque es posible que sea deseable como un depósito de fluoruro, es también la fuente de las bacterias productoras de ácido que causan caries y gingivitis, que pueden progresar hasta convertirse en enfermedad periodontal. Por lo tanto, su presencia es indeseable. Sin embargo, el fluoruro se integra en los cristales de hidroxiapatita, creando cristales agrandados y menos solubles. Debido a que estos cristales son menos solubles y menos reactivos, ya que son más estables frente a la disolución ácida y más resistentes a los ácidos producidos por las bacterias formadoras de caries, la disolución de la estructura dental por los productos derivados ácidos del metabolismo de los microorganismos no puede ocurrir tan fácilmente. Por lo tanto, la acción del fluoruro sobre los cristales de hidroxiapatita lo convierte en una ayuda en la prevención o la minimización de las caries dentales y la enfermedad periodontal.
[0005] En cambio, el fluoruro libre en la saliva se diluye rápidamente por el flujo y el intercambio salival. Las tasas del flujo salival varían enormemente de individuo a individuo y varían durante el transcurso del día, reduciéndose casi a cero durante el sueño. Las tasas de flujo salival son típicamente de aproximadamente 0,25 a 1,2 ml/min durante el día, mientras que los volúmenes salivales son típicamente de aproximadamente 1-10 ml. Adicionalmente, se ha observado que las tasas de flujo salival se reducen con la edad y el consumo de tabaco.
[0006] La absorción de fluoruro en el esmalte, y en las lesiones de caries incipientes y la formación resultante de fluorapatita, es retrasada por la presencia de placa. La placa actúa como una barrera para la absorción de fluoruro. En ausencia de placa, la absorción de fluoruro en el esmalte es extremadamente rápida. Es importante notar que la remineralización requiere una fuente tanto de iones Ca2+ como de iones PO43- además de fluoruro para formar fluorapatita. Se propone que el fluoruro aumenta la precipitación de cristales de fluorapatita en soluciones que contienen calcio y fosfato y, por lo tanto, tiende a prevenir la desmineralización de los dientes. La evidencia ha relacionado la fluorita con el aumento de la absorción de hierro. El calcio y el fosfato pueden proceder de la propia saliva. Sin embargo, particularmente en individuos con bajas tasas de flujo salival, como las personas mayores y los fumadores, o durante las horas nocturnas, cuando las tasas de flujo salival son reducidas, resulta preferible tener una fuente adicional de F- , Ca2+ y PO43- en la propia pasta dentífrica. Esto puede proporcionarse por formas solubles de F- , Ca2+ y PO43- o, más preferiblemente, formas poco solubles particuladas que dan lugar a la liberación controlada de calcio y fosfato como resultado de la adhesión de las partículas a los dientes y las encías y su lenta disolución. Los ejemplos incluyen cristales bioactivos, y particularmente hidroxiapatita.
[0007] Los estudios han demostrado que las bacterias anaeróbicas gramnegativas orales y varias especies de otras bacterias orales pueden producir compuestos volátiles de azufre (CVA), tales como sulfuro de hidrógeno, metil mercaptano y sulfuro de dimetilo. Los CVA malolientes se generan principalmente a través de la acción putrefactiva de los microorganismos orales sobre aminoácidos, peptonas o proteínas con azufre que se hallan en la cavidad bucal de un sujeto humano o animal. Estos sustratos están fácilmente disponibles en la saliva y la placa dental, o pueden derivarse de partículas alimentarias proteínicas, así como de restos de alimentos del epitelio oral exfoliado.
[0008] El dióxido de cloro (ClO2) estabilizado es una solución acuosa que contiene iones clorito y estabilizadores. Los estabilizadores pueden comprender, por ejemplo, un sistema amortiguador de carbonato o de bicarbonato. Cuando el pH del dióxido de cloro estabilizado cae por debajo de un pH neutro, se libera el radical de dióxido de cloro molecular. El dióxido de cloro tiene efectos bactericidas y bacteriostáticos sobre las bacterias de la cavidad bucal de un sujeto humano o animal. El dióxido de cloro estabilizado reacciona con las paredes celulares de los microorganismos (cambiando las proteínas y las grasas en la membrana de la pared celular), actúa como un agente oxidante fuerte (oxidando la matriz polisacárida que mantiene la biopelícula junta) y mata eficazmente los microorganismos patógenos tales como hongos, bacterias y virus.
[0009] El dióxido de cloro tiene un papel bien probado en la destrucción de las bacterias implicadas en la formación de la placa, las caries, la gingivitis y la enfermedad periodontal, así como en la eliminación de la halitosis. Ya que el dióxido de cloro destruye las bacterias formadoras de placa, es particularmente eficaz en la eliminación de la placa, conjuntamente con el cepillado físico de los dientes. La eliminación de esta placa eliminará la barrera física para los iones fluoruro, calcio y fosfato, que podrán alcanzar la superficie dental desmineralizada, y así promueve y aumenta la remineralización de la superficie dental.
[0010] Sin embargo, hay siempre una necesidad y un deseo en el campo técnico de proporcionar composiciones de cuidado bucal que sean más eficaces todavía en la reducción al mínimo de la cantidad de placa en la cavidad bucal y facilitar la remineralización de los dientes. El documento de patente WO 2010/075419 se refiere a una composición y un método para reducir la desmineralización de los dientes.
[0011] Por lo tanto, conforme a la presente invención, se proporciona una composición para el cuidado bucal según lo expuesto en las reivindicaciones.
[0012] Los componentes según lo expuesto en la reivindicación 1, hasta la fecha, nunca se han empleado juntos en una única composición para el cuidado bucal. La combinación de los componentes es sorprendentemente capaz de mostrar un efecto sinérgico además de los efectos observados cuando se usa cada componente de manera individual o cuando se usa una composición que no contiene todos los componentes.
[0013] Según una forma de realización de la invención, la fuente de un ion fluoruro es típicamente una sal de fluoruro soluble. Las fuentes ejemplares de iones fluoruro que son previstas por la presente invención incluyen, pero de forma no limitativa, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, monofluorofosfato de disodio, fluoruro de estaño (II) (fluoruro estannoso), fluorofosfatos de dipotasio, fluorofosfatos de calcio, fluoruro de calcio, fluoruro de amonio, fluoruro de aluminio, fluoruro de hexadecilamonio, difluoruro de 3-(N-hexadecil-N-2-hidroxietilamonio)amonio, dihidrofluoruro de N,N',N'-tris(polioxietilen)-N-hexadecilpropilendiamina, hexafluorosilicato de disodio, hexafluorosilicato de dipotasio, hexafluorosilicato de amonio, hexafluorosilicato de magnesio o fluorofosfatos de amonio, o cualquiera de las combinaciones de dos o más de los mismos.
[0014] Según una forma de realización, la fuente de iones fluoruro tiene una concentración de fluoruro de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 1500 ppm como flúor.
[0015] La fuente de iones fluoruro puede tener una concentración en el rango de entre aproximadamente un 0,1 % y aproximadamente un 3,0 % (p/v) en la composición para el cuidado bucal, típicamente entre aproximadamente un 0,25 % y aproximadamente un 2,0 % (p/v), más típicamente entre aproximadamente un 0,50 % y aproximadamente un 1,5 % (p/v), todavía más típicamente entre aproximadamente un 1,00 % y aproximadamente un 1,2 % (p/v).
[0016] Tanto los iones de calcio como los iones fosfato son proporcionados por una especie de apatita nanocristalina. Nanocristalino se define en la presente como cuando los cristalitos tienen un tamaño inferior a aproximadamente 100 nm.
[0017] En la presente invención, los tamaños de cristalito de las apatitas se determinan a partir de datos del ancho de las líneas de difracción por rayos X usando el método de ensanchamiento de las líneas de Scherrer. En este método, el ancho a la mitad de la altura de la reflexión 002 P002 es inversamente proporcional a la longitud de cristalito en la dirección del eje c (Cullity 1956) y viene dada por la ecuación:
D = 0.9 A,/((3oo2Co s0 )
[0018] Donde D es el tamaño de los cristalitos en nm; A es la longitud de onda de los rayos X incidentes, 0,154 nm; P002 es el ancho a la mitad de la altura de la reflexión 002 y cos0 es el coseno del ángulo de incidencia de los rayos X (25,85°). La reflexión 002 es un término bien conocido por una persona experta en la materia y se explica en, por ejemplo, el libro de texto 'Elements of X-Ray Diffraction' (3a edición); B.D. Cullity (2001); Addison-Wesley capítulo 2; ISBN-10: 0201610914.
[0019] Cabe señalar que este método ignora el ensanchamiento de las líneas instrumental, que es insignificante para los cristales pequeños de tamaño nanométrico, e ignora también los efectos de deformación en la red y los efectos de sustitución con sólidos.
[0020] Es la combinación única de fluoruro, calcio, fosfato y dióxido de cloro estabilizado, en una sola composición para el cuidado bucal, la que es capaz de actuar sinérgicamente en conjunto para inhibir las caries, promover la remineralización de los dientes y ayudar en la hipersensibilidad de la dentina, la gingivitis y la enfermedad periodontal.
[0021] Según una forma de realización, la composición contiene un sistema amortiguador apropiado. Los sistemas tampón ejemplares que son previstos por la presente invención incluyen, pero de forma no limitativa, aquellos que comprenden una o más de entre las sales de acetato, carbonato, citrato o fosfato.
[0022] La composición para el cuidado bucal puede estar contenida, por ejemplo, dentro de la formulación de una pasta dentífrica, un aerosol oral o de un colutorio/enjuague bucal, o en cualquier otra formulación que se pueda usar para la mejora de la higiene oral. Por supuesto, tales formulaciones serán fácilmente evidentes para una persona experta en la materia.
[0023] La composición para el cuidado bucal de la invención es capaz de conseguir la remineralización de las lesiones de caries incipientes mucho más eficazmente que cuando los componentes incluidos se utilizan individualmente o por separado. La fuente de fluoruro proporciona iones fluoruro para formar fluorapatita, mientras que la hidroxiapatita puede proporcionar tanto iones de calcio como fosfato, y el dióxido de cloro mata las bacterias que forman la placa. El uso de esta composición elimina sustancialmente la placa y facilita la absorción de iones Ca2+, PO43 y F- en la estructura dental y permite que se produzca la remineralización. El efecto de la composición aumenta adicionalmente cuando se emplea en combinación con el cepillado físico de los dientes.
[0024] Según otra forma de realización, la apatita se basa en la fórmula Ms(PO4^X, donde M puede ser Ca, Sr, Zn o Mg, y X puede ser F, Cl u OH. Por lo tanto, los compuestos de apatita específicos usados de acuerdo con la invención pueden incluir, pero de forma no limitativa, hidroxiapatitas sustituidas o no sustituidas, fluorapatitas sustituidas o no sustituidas o hidroxiapatitas carbonatadas sustituidas o no sustituidas, tales como hidroxiapatita de calcio, hidroxiapatita de estroncio, hidroxiapatita de calcio carbonatada, hidroxiapatita de estroncio carbonatada, fluorapatita de calcio, fluorapatita de estroncio, apatitas mixtas de estroncio/calcio o una hidroxifluorapatita mixta, hidroxiapatita sustituida con zinc, hidroxiapatita de zinc carbonatada, fluorapatita de zinc o fosfato de octacalcio.
[0025] La solución de dióxido de cloro estabilizado puede tener una concentración en el rango de entre aproximadamente un 0,05 % y aproximadamente un 2,0 % (p/v) en la composición para el cuidado bucal, típicamente entre aproximadamente un 0,075 % y aproximadamente un 1,0 % (p/v), más típicamente entre aproximadamente un 0,10 % y aproximadamente un 0,5 % (p/v), todavía más típicamente entre aproximadamente un 0,12 % y aproximadamente un 0,2 % (p/v), y/o puede tener un pH o estar amortiguado a un pH de entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 8,0, típicamente entre aproximadamente 7,0 y aproximadamente 8,0.
[0026] Cuando la composición se va a usar como formulación de una pasta dentífrica, la fuente de iones fluoruro puede tener una concentración de iones fluoruro de entre aproximadamente 300 ppm y aproximadamente 1500 ppm.
[0027] Cuando la composición se va a usar como formulación de un colutorio o enjuague bucal, la fuente de iones fluoruro puede tener una concentración de ion fluoruro activo de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 500 ppm. Por concentración de ion fluoruro 'activo' se entiende la cantidad de ion fluoruro que está libre y disponible para reaccionar e implicarse en el proceso de remineralización. En función de la fuente de iones fluoruro usada, esta puede ser menor que la concentración total de iones fluoruro en la composición oral general.
[0028] También se proporciona conforme a la presente invención el uso de una solución de dióxido de cloro estabilizado en combinación con una fuente de iones de calcio, una fuente de iones fosfato y una fuente de iones fluoruro, para generar dióxido de cloro gaseoso en la cavidad bucal sin el uso de fuentes orales extra de acidificación. Los iones de calcio y los iones fosfato pueden proporcionarse juntos por una especie de apatita como se ha detallado anteriormente.
[0029] Según otra forma de realización, la apatita puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 30 por ciento en peso de la composición para el cuidado bucal. Alternativamente, o
además, la apatita puede tener una distribución del tamaño de las partículas tal que al menos aproximadamente un 3 % de la masa de las partículas tiene un tamaño menor de aproximadamente 5 micras y donde la apatita tiene un tamaño de los cristalitos inferior a aproximadamente 200 nm.
[0030] Según otra forma de realización de la invención, la apatita puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 por ciento en peso de la composición. Alternativamente, o además, la distribución del tamaño de las partículas de apatita puede tener al menos aproximadamente un 15 % de la masa de las partículas por debajo de aproximadamente 5 micras y donde el tamaño de los cristalitos de apatita es de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 nm.
[0031] Según otra forma de realización, la apatita puede estar presente de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 15 por ciento en peso de la composición. Alternativamente, o además, al menos aproximadamente un 50 % de la masa de las partículas puede tener un tamaño de las partículas menor de aproximadamente 5 micras.
[0032] La composición de la invención también puede contener otros componentes seleccionados de uno o más de entre un solvente, un agente espesante o modificador de la viscosidad, un abrasivo, un sabor, un componente aromático, un humectante, un edulcorante, un portador, un agente remineralizante, un agente filmógeno, un agente amortiguador, un agente refrescante, un agente de ajuste del pH, un agente oxidante y un colorante.
[0033] Los compuestos de ese tipo ejemplares que se pueden añadir a la composición de la invención pueden incluir, pero de forma no limitativa, glicerol, agua, sílice hidratada, goma de celulosa, fosfato de trisodio, sacarina de sodio, extractos de menta, ácido cítrico, limoneno, linalool y dióxido de titanio.
[0034] Según una forma de realización de la formulación de colutorio o enjuague bucal de la invención, esta formulación también puede comprender un polímero polisacárido lineal con un valor de rendimiento elevado que presenta un flujo pseudoplástico para estabilizar la HA en suspensión. Típicamente, se usa una goma polisacárida lineal donde uno o más grupos hidroxilo en el monosacárido se sustituye con un grupo funcional que comprende un grupo carboxilo (R-COOH), un grupo acilo (RCO-) o un grupo sulfato (R-OSO3-). Los ejemplos de tales tipos de polisacárido sustituido incluyen, pero de forma no limitativa, algina, goma xantana, goma gellan y carragenano.
[0035] También se proporciona conforme a la presente invención el uso de una composición para el cuidado bucal en la limpieza de los dientes y las membranas mucosas de la cavidad bucal de un sujeto, perfumándolos o protegiéndolos con el fin de mantenerlos en buen estado, cambiar su apariencia o corregir olores desagradables.
[0036] Un segundo aspecto de la invención trata con la hipersensibilidad de la dentina. La hipersensibilidad de la dentina se siente cuando se exponen los nervios del interior de la dentina de los dientes, y provoca dolor asociado a estímulos mecánicos, tales como el causado por la introducción de productos alimenticios calientes o fríos en la boca. Esto afecta típicamente a más de un 40 % de la población. Es un resultado del flujo de fluido en los túbulos dentinarios expuestos y abiertos que provoca cambios de presión que desencadenan la transmisión nerviosa en la cámara de la pulpa de un diente. Los túbulos dentinarios se exponen como resultado de tres causas:
i) la recesión gingival, donde las encías retroceden exponiendo la dentina;
ii) la pérdida del esmalte como resultado de las caries o la erosión ácida; o
iii) la pérdida del esmalte como resultado del desgaste abrasivo que acompaña al cepillado de los dientes.
[0037] Por lo general, el tratamiento implica sellar o bloquear los túbulos dentinarios. Esto se consigue a menudo usando pastas dentífricas especializadas que están diseñadas para ocluir los túbulos dentinarios. Típicamente, las aberturas de los túbulos dentinarios tienen aproximadamente 2-5 micras de diámetro.
[0038] Una manera en que estos túbulos se pueden bloquear es precipitando un material sobre la superficie por encima de la parte superior de los túbulos. Otro enfoque, es decir, el usado por la presente invención, es tener partículas de tamaño comparable respecto a las aberturas de los túbulos dentinarios, de manera que las partículas sean capaces de entrar en los túbulos y ocluirlos. Es importante que haya suficientes partículas del tamaño requerido presentes para proporcionar números eficaces que penetren en los túbulos dentales.
[0039] También se proporciona conforme a la presente invención una composición para el cuidado bucal tal y como se ha definido en la presente anteriormente en la remineralización de los dientes o en el tratamiento de la hipersensibilidad de la dentina.
[0040] Según una forma de realización adicional de la invención, se proporciona un método para la limpieza de los dientes y las membranas mucosas de la cavidad bucal de un sujeto, o para perfumarlos o protegerlos con el fin de mantenerlos en buen estado, que comprende la aplicación de una composición para el cuidado bucal tal y como se ha definido anteriormente.
[0041] Según otra forma de realización, la apatita puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 30 por ciento en peso de la composición para el cuidado bucal. Alternativamente, o además, la apatita puede tener una distribución del tamaño de las partículas tal que al menos aproximadamente un 3 % de la masa de las partículas tiene un tamaño menor de aproximadamente 5 micras y donde la apatita tiene un tamaño de los cristalitos inferior a aproximadamente 200 nm.
[0042] Según otra forma de realización de la invención, la apatita puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 25 por ciento en peso de la composición. Alternativamente, o además, la distribución del tamaño de las partículas de apatita puede tener al menos aproximadamente un 15 % de la masa de las partículas por debajo de aproximadamente 5 micras y donde el tamaño de los cristalitos de apatita es de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 nm.
[0043] Según otra forma de realización, la apatita puede estar presente en aproximadamente de un 0,5 a aproximadamente un 15 por ciento en peso de la composición. Alternativamente, o además, al menos aproximadamente un 50 % de la masa de las partículas pueden tener un tamaño de las partículas menor de aproximadamente 5 micras.
[0044] La presente invención también proporciona una pasta dentífrica que comprende una composición para el cuidado bucal de la invención tal y como se ha definido anteriormente. La especie de apatita en la pasta dentífrica, tal como una hidroxiapatita nanocristalina, comprende cristalitos pequeños que tienen un tamaño inferior a aproximadamente 100 nm y una gran área de superficie para facilitar la disolución. Sin embargo, las partículas más grandes que pueden ocluir los túbulos dentinarios comprenden muchos cientos de cristalitos agregados juntos para formar una partícula aproximadamente esférica con dimensiones en el rango de 0,1 a 5 micras y, así, son similares en tamaño a las aberturas de los túbulos dentinarios.
[0045] La tabla 1 resume los datos del tamaño de las partículas de un rango de hidroxiapatitas nanocristalinas en cuanto a los valores D10, D50 y D90 que representan las fracciones en volumen por debajo de los valores especificados. Se puede observar, a partir de los tamaños de partícula en la tabla, que tienen un tamaño similar a las aberturas de los túbulos dentinarios y, por lo tanto, son capaces de ocluir los túbulos dentinarios.
Tabla 1
[0046] Todos los contenidos de carbonato fueron <1 % y son tan bajos que no son cuantificables. El carbonato detectado deriva puramente de la contaminación atmosférica durante la síntesis.
[0047] La invención se describirá ahora más en detalle a modo de ejemplo con referencia a las figuras siguientes que pretenden ser solo ilustrativas y de ninguna manera limitantes del alcance de la invención.
La figura 1 muestra una micrografía electrónica de barrido de túbulos dentinarios abiertos.
La figura 2 muestra una micrografía electrónica de barrido de túbulos dentinarios que están siendo bloqueados por el precipitado de un material por encima de la parte superior de los túbulos.
La figura 3 muestra una micrografía electrónica de barrido de dentina atacada con ácido.
La figura 4 muestra una micrografía electrónica de barrido de túbulos dentinarios tras el bloqueo con una composición según la invención.
La figura 5 muestra la estructura cristalina de la hidroxiapatita.
La figura 6 muestra patrones de difracción de rayos X en polvo de una hidroxiapatita nanocristalina (nHA) y de una hidroxiapatita microcristalina.
La figura 7a muestra una superficie de dentina atacada de una sección media de la corona de un molar humano.
La figura 7b muestra una superficie de dentina recubierta de mucina para imitar una biopelícula.
La figura 7c muestra una superficie dental después del tratamiento con una pasta dentífrica de dióxido de cloro según la invención, pero que contiene polvo de sílice en vez de hidroxiapatita.
La figura 8 muestra los valores de dureza de la superficie dental de los molares después de aplicar una pasta dentífrica según la invención.
La figura 9 muestra espectros de RMN para muestras de esmalte; no tratadas, desmineralizadas y tratadas con una pasta dentífrica según la invención.
La figura 10 muestra espectros de RMN para muestras de esmalte no tratadas, desmineralizadas y tratadas con un colutorio según la invención.
La figura 11 muestra un gráfico que ilustra la cantidad de fluoruro total en un colutorio según la invención en relación a la cantidad de fluoruro activo, o libre, disponible para la remineralización.
La figura 12 muestra un gráfico que ilustra la pérdida de peso del esmalte durante la desmineralización y el tratamiento con una pasta dentífrica según la invención.
La figura 13 muestra una micrografía electrónica de barrido de una superficie de dentina de una muestra tratada durante 1 día con un colutorio según la invención (4 x 2 minutos de tratamiento, seguido de la remineralización).
La figura 14 muestra un gráfico que ilustra la reducción en el flujo de fluido a través de los túbulos dentinarios después del cepillado dental con una pasta dentífrica según la invención.
[0048] La figura 1 muestra una micrografía electrónica de barrido de túbulos dentinarios abiertos. Una manera en que estos túbulos se pueden bloquear es precipitar un material sobre la superficie por encima de la parte superior de los túbulos. Esto se muestra en la figura 2, que representa un material (en este caso, Colgate ProRelief) por encima de la parte superior de los túbulos. Como se puede observar, no muchas de las aberturas de los túbulos están bloqueadas.
[0049] La figura 3 muestra una micrografía electrónica de barrido de dentina atacada con ácido, es decir, un diente molar cortado a través de la sección coronal media, que ha sido atacada con ácido usando ácido cítrico al 6 % durante 2 minutos. Los túbulos son claramente visibles. La micrografía electrónica de barrido en la figura 4 muestra estos mismos túbulos después de que se haya aplicado al diente una composición según la invención que comprende un 7,5 % en peso de hidroxiapatita. Se puede observar que los túbulos dentinarios están sustancialmente bloqueados por las partículas de la composición, previniendo así el flujo de fluido a través de los túbulos dentinarios y minimizando el dolor para el sujeto.
[0050] En la figura 5, la estructura cristalina de la hidroxiapatita, se puede observar que el ion fluoruro, más pequeño, se sitúa en el centro del triángulo de Ca (II), mientras que el ion hidroxilo está desplazado ligeramente sobre el plano del triángulo de iones Ca (II).
[0051] En la figura 6, hay una comparación entre los patrones de difracción de rayos X en polvo de una hidroxiapatita nanocristalina (nHA) y de una hidroxiapatita microcristalina más grande. Se puede observar que el patrón de difracción de la nHA muestra un ensanchamiento pronunciado de las líneas en comparación con el de la hidroxiapatita microcristalina. Usando el análisis de ensanchamiento de las líneas de Sherrer, la nHCA tiene un tamaño de los cristalitos de 30 a 50 nm.
Ejemplo 1
[0052] El método de producción de una formulación de pasta dentífrica típica según la invención se puede realizar conforme al procedimiento siguiente:
En un recipiente, se añade agua purificada BP y comienza la agitación. Se añaden y se deja que se disuelvan sacarina de sodio, fosfato de trisodio y monofluorofosfato de sodio. Se premezclan bien glicerina y goma de celulosa y se añaden al recipiente principal usando un mezclado de alto cizallamiento. Se añaden sílice hidratada, hidroxiapatita y dióxido de titanio y se mezclan bajo alto cizallamiento hasta que se crea una pasta suave y homogénea. El recipiente tiene una camisa que se enfría con agua helada para asegurar que el contenido permanece por debajo de 40 °C.
[0053] Se premezclan mentol, aceite de menta BP y aceite de hierbabuena BP en un recipiente separado para crear la mezcla de sabores. Esto se añade posteriormente a la pasta en el recipiente principal con mezclado.
[0054] Se añade solución de dióxido de cloro al 5 % (mezcla patentada) a la pasta con mezclado y el pH de la pasta se ajusta para cumplir con la especificación usando una premezcla de ácido cítrico/agua purificada BP y una agitación adecuada.
[0055] La formulación final de pasta dentífrica contiene 1250 ppm de dióxido de cloro, 10900 ppm de monofluorofosfato de sodio (que equivale a 1428 ppm de fluoruro en el monofluorofosfato, calculado usando los
respectivos pesos atómicos y moleculares del flúor y el monofluorofosfato de sodio, que son 19 y 145, respectivamente) y 75000 ppm de hidroxiapatita.
Ejemplo 2
[0056] El método de producción de una formulación típica de enjuague bucal o colutorio según la invención se puede realizar conforme al procedimiento siguiente:
A un recipiente, se añade agua purificada BP/EP y se calienta a 80 °C (±5 °C). Entonces se agita el agua y se recircula a través de un homogeneizador de alto cizallamiento en línea.
[0057] Kelcogel HA (goma gellan de alto contenido en acilo -un polisacárido consistente en unidades de repetición de glucosa, ramnosa y ácido glucurónico y con una fracción de glicerato sustituyente en cada unidad de glucosa y una fracción de acetato en cada segunda fracción de glucosa) y Cekol 4000 (un polímero de carboximetilcelulosa, usado para minimizar la floculación y ayudar a la bioadhesión) se premezclan en glicerol para humectarse. El glicerol que contiene la premezcla se añade entonces al agua caliente. La mezcla resultante se agita y se homogeneiza durante 15 minutos antes de enfriarse.
[0058] Cuando la temperatura del agua alcanza <65 °C, entonces se añade monofluorofosfato de sodio al recipiente, seguido de citrato sódico, citrato de trisodio y sacarina de sodio. La introducción de iones Na+ a la mezcla causa que la goma gellan de alto contenido de acilo se espese y forme un gel fluido, altamente móvil. Se continúa con el mezclado y la homogeneización.
[0059] Cuando la temperatura de la mezcla en el recipiente alcanza <55 °C, se añade hidroxiapatita. Se continúa con la agitación y la homogeneización hasta que la mezcla se dispersa completamente y queda libre de grumos. Luego se apaga el homogeneizador y la mezcla se agita a medida que se sigue enfriando.
[0060] En un recipiente separado, una premezcla de sabores se prepara añadiendo polisorbato 20, aceite de ricino hidrogenado PEG-60, Frescolat MGA y Coolmint FL72627. Estos componentes se mezclan bien hasta que se obtiene una solución clara.
[0061] Cuando la temperatura de la mezcla en el recipiente alcanza <40 °C, se añade benzoato sódico y se deja que se disuelva completamente con mezclado. Luego se añade también la premezcla de sabores al recipiente principal y continúa el mezclado.
[0062] Cuando la temperatura de la mezcla en el recipiente alcanza <35 °C, se añade solución de dióxido de cloro. El homogeneizador se vuelve a encender y se deja que la mezcla se mezcle y se homogeneice durante al menos 15 minutos.
[0063] Luego se añade ácido cítrico, y se deja que la mezcla se mezcle durante un tiempo adicional de 15 minutos, para asegurar que el pH del producto es 8,0-8,5. Entonces cesan la homogeneización y la agitación, y el producto resultante se protege de la exposición a la luz solar.
[0064] La formulación final de colutorio o enjuague bucal contiene 1250 ppm de dióxido de cloro, 5000 ppm de monofluorofosfato de sodio (que equivale a 655 ppm de fluoruro en el monofluorofosfato, calculado de nuevo usando los respectivos pesos atómicos y moleculares del flúor y el monofluorofosfato de sodio) y 50000 ppm de hidroxiapatita.
[0065] Uno de los aspectos clave de la presente invención es el uso de dióxido de cloro combinado con el uso de una apatita y fluoruro. El papel del dióxido de cloro en la formulación es el de eliminar la placa y la biopelícula de la superficie dental y particularmente de las superficies de dentina expuestas; esto sirve para abrir los túbulos dentinarios y facilita la oclusión posterior de los túbulos dentinarios por las partículas de apatita. De forma convencional, en estudios de laboratorio del túbulo dentinario, la oclusión de las secciones coronales medias de los molares humanos, esto se consigue usando ácido cítrico al 6 % o ácido ortofosfórico al 35 %. El dióxido de cloro cumple el mismo fin en la pasta dentífrica o el enjuague bucal.
[0066] La figura 7a muestra una SEM de una sección media de la corona de un molar humano tratado con ácido cítrico al 6 % durante 2 minutos para abrir los túbulos dentinarios pintado luego con una solución al 2,5 % de mucina, una proteína salival común, secado al aire y luego seguido de un tratamiento de estabilización con solución de formalina al 10 %. El proceso se repitió para producir una biopelícula de proteína estable en agua. Se puede observar (figura 7b) que, después del tratamiento, los túbulos están ocluidos con la biopelícula. Una pasta dentífrica basada en la tabla 2, pero donde el agente oclusivo de la formulación, la hidroxiapatita, se sustituye por polvo de sílice, se aplicó entonces a la superficie dental durante 2 minutos, seguido de un enjuague con agua destilada. Se puede observar (figura 7c) que el dióxido de cloro en la pasta dentífrica descompone la capa de proteína y abre los túbulos dentinarios. Sin embargo, cabe señalar también que la sílice añadida para reemplazar la hidroxiapatita en la pasta dentífrica actúa de una manera negativa ocluyendo parcialmente algunos de los túbulos dentinarios. La aplicación de formulaciones sin el dióxido de cloro no consiguió provocar la abertura de los túbulos dentinarios.
[0067] Uno de los aspectos clave de la invención es la capacidad de la apatita para trabajar conjuntamente con una fuente de fluoruro para promover la remineralización. Esto es particularmente importante con respecto a la sustitución del mineral de los dientes perdido debido a la erosión ácida, las caries incipientes, o para promover la conversión de la apatita que ocluye los túbulos dentinarios a apatita fluorada más duradera. Esto se ilustra mediante dos técnicas:
i) mediciones de microdureza de superficie, ya que un aumento en el contenido mineral provoca un aumento en la dureza; o
ii) evidencia directa de la formación de apatita fluorada usando espectroscopia de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 19F usando láminas de esmalte y cambios de peso asociados y mediciones de fluoruro.
Cuantificación de la remineralización del esmalte mediante la prueba de la microdureza
[0068] Los estudios se realizaron según el protocolo experimental siguiente. Se recogieron quince molares humanos, se desinfectaron, se incluyeron en resina, se pulieron hasta revelar la sección longitudinal y se acabaron con pasta de diamante de 1 micra. Se evaluó la dureza del esmalte usando un probador de microdureza (Duramin-1/-2; Struers, Copenhague, Dinamarca) con un indentador de Vicker (un indentador con forma de diamante piramidal cuadrado) bajo una carga de 50 g durante 15 segundos. Se tomaron 10 indentaciones por muestra. Se midieron las dos longitudes de indentación diagonales y luego se usaron para calcular la microdureza usando la ecuación siguiente:
donde F está en kilogramo-fuerza (kgf), A es el área del punto del indentador y d es la longitud media de la diagonal dejada por el indentador en milímetros.
[0069] Las muestras dentales se desmineralizaron en una solución de desmineralización (pH = 4,5, 50 mM de ácido acético para imitar una exposición a ácido durante un ataque de caries) y entonces se midió la dureza de nuevo.
[0070] La pasta dentífrica de la invención se aplicó luego a la superficie dental y la dureza se midió de nuevo. La figura 8 muestra los valores de dureza. Después de la exposición a ácido, la dureza se reduce significativamente, pero aumenta significativamente después de la exposición a la pasta dentífrica, proporcionando una evidencia clara de la remineralización.
Estudio MAS-NMR 19F de la formación de fluorapatita
[0071] Se recogieron el primer molar y los premolares sin caries y se almacenaron en solución de hipoclorito sódico al 3 % durante 24 horas. Los dientes se montaron en resina acrílica y se cortaron en láminas usando una cuchilla anular de diamante (Microslice 2, Malvern Instrument, Reino Unido) para obtener secciones de esmalte (aproximadamente 6 x 5 x 1 mm3). El exceso de área de dentina se eliminó por pulido contra papel de carburo de silicio P600.
[0072] Los bloques de esmalte se enjuagaron luego con agua desionizada, se secaron en aire durante 30 minutos y se pesaron usando una microbalanza digital. Cada sección de esmalte se sumergió en 50 ml de solución de ácido acético (0,1 M, pH = 4,0) y se agitó a una velocidad de 60 rpm en una incubadora a 37 °C (KS 4000 I control, IKA) durante 24 horas. Las muestras de esmalte se sumergieron luego en la pasta dentífrica según la invención, Ultradex Toothpaste (diluida 1:10 con solución de ácido acético (pH = 4,0) para dar una solución final 0,1 M, para imitar la situación real de la boca), o en el colutorio según la invención, solución de tratamiento Ultradex Recalcifying and Whitening Oral Rinse (diluidos ambos 1:2 con solución de ácido acético 0,2 M (pH = 4,0) para imitar la situación real de la boca), se volvieron a poner en la incubadora y se agitaron a una velocidad de 60 rpm durante 96 horas. Después del tratamiento, los bloques de esmalte se limpiaron, se secaron y se pesaron. La pérdida de peso del esmalte se presentó en porcentajes. Las muestras de esmalte (sin tratamiento, desmineralizadas durante 24 horas y desmineralización seguida de los tratamientos) se molieron hasta ser polvo usando un molino vibratorio (MM200, Glen Creston Ltd, Reino Unido) con un vaso de molienda de zirconio de 25 ml durante 15 segundos bajo 20 Hz. El polvo se usó entonces para experimentos de RMN en estado sólido usando el espectrómetro Bruker 600 MHz (14.1T). Las mediciones de RMN de 19F en estado sólido se realizaron a la frecuencia de resonancia de 564,7 MHz con un rotor de 2,5 mm hecho girar a 18 y 21 kHz. Los espectros se obtuvieron mediante barridos durante toda la noche con 8 barridos simulados preliminares y un retraso de reciclaje de 60 segundos. El desplazamiento químico se referenció usando la señal de la solución de NaF 1M estandarizada a -120 ppm en relación con el patrón primario de CF3Cl.
[0073] Los espectros de RMN mostraron líneas planas tanto para la muestra de esmalte no tratada como para la muestra de esmalte desmineralizada (figuras 9 y 10). Por lo tanto, no se detectó fluoruro en ninguna de las dos muestras. Esto indicó que no había una presencia significativa de fluoruro en las muestras dentales originales. A continuación, se realizaron los espectros para las muestras de pasta dentífrica y de enjuague bucal. La pasta dentífrica tanto con HA como con monofluorofosfato (MFP) mostró la presencia de fluorapatita con un desplazamiento químico de -103 ppm, siendo la posición casi idéntica al desplazamiento químico del flúor en la fluorapatita (-102 ppm), así como la pasta dentífrica con muestras tratadas solo con MFP. La pasta dentífrica de HA sola dio una señal muy pequeña próxima a la de la fluorita, que probablemente estaba presente en el diente original. La muestra de esmalte tratada con enjuague bucal mostró un pico amplio centrado a alrededor de -103 ppm. Esto demuestra que, después del tratamiento de desmineralización, el tratamiento de la invención con Ultradex Recalcifying and Whitening Toothpaste y Oral Rinse llevó a la formación de fluorapatita. El espectro de referencia para la fluorapatita se basó en la fluorapatita pura sintética, que muestra un pico agudo distinto con un desplazamiento químico a -102 ppm. La apatita que comprende el esmalte dental es una solución sólida formada en lugar de estequiométrica. Podría contener diferentes iones tales como magnesio (Mg2+) y manganeso (Mn2+) sustituidos por Ca2+ , fluoruro (F-) sustituido por hidroxilo (OH-) y carbonato (CO32') sustituido por fosfato (PO43'). Por lo tanto, la estructura cristalina está distorsionada. Con la desmineralización y la remineralización posterior, los cristales de fluorapatita formados podrían estar por lo tanto ligeramente desordenados. Esto puede explicar por qué el espectro para el esmalte tratado con Ultradex Recalcifying and Whitening Toothpaste y Oral Rinse de la invención mostró picos más amplios en comparación con la referencia de fluorapatita. El fluoruro promueve la remineralización y la fluorapatita formada es más resistente al ácido en comparación con la hidroxiapatita y la hidroxiapatita carbonatada. Sin embargo, altas concentraciones de fluoruro con insuficientes iones fosfato pueden provocar la formación de la fase indeseable de fluoruro de calcio.
[0074] Un enjuague bucal/colutorio Ultradex Recalcifying and Whitening Oral Rinse de la invención contiene 660 ppm de F- en forma de monofluorofosfato, con una dilución 1:2, el F- disponible total era de 330 ppm. Sin embargo, el F- disponible real detectado por un electrodo selectivo de fluoruro (medidor ORION 9609BN PH/ISE modelo 710 A, EE. UU.) (figura 11) fue de solo 24,5 ppm. El F- después de la remineralización fue de 19,5 y esto produjo una pérdida de F- de 5 ppm. Esto confirma adicionalmente que el fluoruro se está incorporando a la apatita.
[0075] La pérdida de peso de las muestras de pasta dentífrica de muestra se dan en la figura 12. Tanto el MFP como la hA actuaron para reducir la pérdida de peso y la desmineralización del esmalte. Sin embargo, la reducción más grande en la pérdida de peso se halló para el tratamiento con Ultradex Recalcifying and Whitening Oral Toothpaste (es decir, la composición de la tabla 2). Esto indica que el fluoruro actúa sinérgicamente con la HA para inhibir la desmineralización y promover la remineralización.
[0076] Además, la micrografía electrónica de barrido en la figura 13 demuestra claramente que una muestra dental que es tratada durante un periodo usando el colutorio de la invención -en este caso durante 1 día, con 4 lotes de 2 minutos de tratamiento con el colutorio, seguido de la remineralización- consigue el objetivo de ocluir exitosamente los túbulos dentinarios y reducir así la hipersensibilidad de la dentina.
[0077] En la figura 14, se puede observar en el gráfico que hay una reducción en el flujo de fluido a través de los túbulos dentinarios después del cepillado dental con una pasta dentífrica según la invención, indicando así que los túbulos han sido bloqueados exitosamente por la acción del fluoruro en el proceso de remineralización. Esta es una prueba que se usa rutinariamente como una medida de la eficacia de una pasta dentífrica para la hipersensibilidad.
[0078] Por lo tanto, en resumen, se puede observar que la composición de la invención proporciona ventajas técnicas sobre las formulaciones existentes que carecen de cualquiera de los componentes definidos. La aplicación a la superficie de los dientes de las formulaciones que no contienen dióxido de cloro provoca que no se descomponga la biopelícula ni se abran los túbulos dentinarios que se van a rellenar, como se ilustra en relación con la figura 7c anterior. La aplicación de formulaciones que no contienen hidroxiapatita (es decir, una fuente tanto de iones de calcio como fosfato) y el uso de otro componente en su lugar provoca que los túbulos abiertos se ocluyan parcialmente de manera no deseada, dificultando así su rellenado durante el proceso de remineralización y dificultando así el tratamiento de la hipersensibilidad de la dentina. Finalmente, está claro que las formulaciones que carecen de cualquier fuente de iones fluoruro no serían capaces de proporcionar ninguna remineralización del diente en absoluto.
[0079] Por supuesto debe entenderse que la presente invención no pretende restringirse a los ejemplos anteriormente mencionados, que se describen solo a modo de ejemplo.
Claims (18)
1. Composición para el cuidado bucal que comprende:
i) una fuente de un ion fluoruro;
ii) una fuente de un ion fosfato;
iii) dióxido de cloro estabilizado;
donde el pH de la composición está entre 6,0 y 8,0, y la composición está caracterizada por la presencia de una fuente de un ion de calcio y donde
la fuente de un ion de calcio y la fuente de un ion fosfato es una especie de apatita nanocristalina.
2. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 1, donde la especie de apatita es una hidroxiapatita sustituida o no sustituida o una fluorapatita sustituida o no sustituida.
3. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la especie de apatita se selecciona de entre hidroxiapatita de calcio, hidroxiapatita de estroncio, hidroxiapatita de calcio carbonatada, hidroxiapatita de estroncio carbonatada, fluorapatita de calcio, fluorapatita de estroncio, apatitas mixtas de estroncio y calcio o una hidroxifluorapatita mixta, hidroxiapatita sustituida con zinc, hidroxiapatita de zinc carbonatada, fluorapatita de zinc, fosfato de octacalcio o una mezcla de cualesquiera dos o más de las mismas.
4. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la especie de apatita está presente en una cantidad de 0,5 a 30 por ciento en peso de la composición.
5. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la especie de apatita tiene una distribución del tamaño de las partículas donde al menos un 3 % de la masa de las partículas tiene un tamaño menor de 5 micras y donde la especie de apatita tiene un tamaño de los cristalitos inferior a 200 nm, determinado usando el ensanchamiento de las líneas de Scherrer.
6. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la fuente de iones fluoruro se selecciona de entre fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, monofluorofosfato de disodio, fluoruro de estaño (II), fluorofosfatos de dipotasio, fluorofosfatos de calcio, fluoruro de calcio, fluoruro de amonio, fluoruro de aluminio, fluoruro de hexadecilamonio, difluoruro de 3-(N-hexadecil-N-2-hidroxietilamonio)amonio, dihidrofluoruro de N,N',N'-tris(polioxietilen)-N-hexadecilpropilendiamina, hexafluorosilicato de disodio, hexafluorosilicato de dipotasio, hexafluorosilicato de amonio, hexafluorosilicato de magnesio o fluorofosfatos de amonio, o cualquiera de las combinaciones de dos o más de los mismos.
7. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la fuente de iones fluoruro tiene una concentración de entre 20 y 1500 ppm como flúor.
8. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es una pasta dentífrica, donde la concentración de fluoruro es de entre 300 y 1500 ppm.
9. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es un colutorio, donde la concentración de fluoruro activo es de entre 5 y 500 ppm.
10. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un sistema tampón, donde dicho sistema tampón puede comprender una o más de las especies seleccionadas de entre las que contienen acetato, carbonato, citrato o fosfato.
11. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde, cuando la composición es un colutorio o enjuague bucal, comprende además un polímero polisacárido lineal.
12. Composición para el cuidado bucal según la reivindicación 11, donde el polímero polisacárido lineal es una goma polisacárida lineal, y donde uno o más grupos hidroxilo en el monosacárido se sustituye con un grupo funcional que comprende un grupo seleccionado de entre un grupo carboxilo (R-COOH), un grupo acilo (RCO-) o un grupo sulfato (R-OSO3-).
13. Combinación de composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la solución de dióxido de cloro estabilizado tiene una concentración en el rango de entre un 0,05 % y un 2,0 % (p/v) en la composición para el cuidado bucal.
14. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para usar en la remineralización de los dientes.
15. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usar en el tratamiento de la hipersensibilidad de la dentina.
16. Composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usar en la limpieza de los dientes y las membranas mucosas de la cavidad bucal de un sujeto.
17. Uso de una composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para corregir olores desagradables en la cavidad bucal de un sujeto.
18. Formulación de pasta dentífrica, aerosol oral, colutorio o enjuague bucal que comprende una composición para el cuidado bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
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