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ES2862204T3 - Procedimiento de preparación de una forma cristalina II de hidrato eutéctica de una sal trisódica de AHU-377 y diován - Google Patents

Procedimiento de preparación de una forma cristalina II de hidrato eutéctica de una sal trisódica de AHU-377 y diován Download PDF

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ES2862204T3
ES2862204T3 ES16872277T ES16872277T ES2862204T3 ES 2862204 T3 ES2862204 T3 ES 2862204T3 ES 16872277 T ES16872277 T ES 16872277T ES 16872277 T ES16872277 T ES 16872277T ES 2862204 T3 ES2862204 T3 ES 2862204T3
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valsartan
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Minhua Chen
Yanfeng Zhang
Liang Zhang
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Crystal Pharmatech Co Ltd
Original Assignee
Crystal Pharmatech Co Ltd
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Abstract

Un procedimiento de preparación de la forma II de un hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán, en el que el patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación CuKa) de dicha forma II presenta picos característicos a valores 2-theta de 4,3º ± 0,2º, 5,0º ± 0,2º y 12,8º ± 0,2º, comprendiendo dicho procedimiento de preparación las etapas siguientes: Etapa 1: preparar una solución transparente que contiene AHU-377 trisódico y valsartán, comprendiendo dicha solución transparente un primer disolvente y un segundo disolvente; el primer disolvente es un antidisolvente de la forma II y puede formar un azeótropo con agua, el segundo disolvente es un buen disolvente de la forma II y el punto de ebullición del segundo disolvente es inferior al del primer disolvente; Etapa 2: evaporar la solución transparente obtenida en la etapa 1 al vacío o bajo purga de nitrógeno para eliminar el segundo disolvente y el agua del sistema; y Etapa 3: mezclar el sistema obtenido en la etapa 2 con agua, un tercer disolvente y con o sin gérmenes cristalinos de la forma II, después agitar para que se produzca la cristalización, filtrar, lavar y secar para obtener la forma II, en el que dicho tercer disolvente es un antidisolvente de la forma II, que es miscible con el primer disolvente, y el agua es soluble en dicho tercer disolvente; en el que el primer disolvente es uno o más disolventes seleccionados de entre metilbenceno, xileno, ciclohexano, acetato de isopropilo y metilisobutilcetona y/o el segundo disolvente es metanol o etanol o una combinación de los mismos y/o el tercer disolvente es uno o más disolventes seleccionados de entre acetato de etilo, acetona, 2-butanona, acetato de isopropilo y metilisobutilcetona.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de una forma cristalina II de hidrato eutéctica de una sal trisódica de AHU-377 y diován Campo
La presente divulgación se refiere a un procedimiento de preparación de un hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán.
Antecedentes
La insuficiencia cardiaca (IC) es una enfermedad debilitante y mortal, que hace que el corazón deje de bombear suficiente sangre para el cuerpo, desembocando de esta forma en una serie de síntomas, tales como disnea y fatiga, y que tiene un efecto significativo sobre la calidad de vida de los pacientes.
El LCZ696 es un fármaco indicado para la insuficiencia cardiaca desarrollado por Novartis Pharmaceuticals Corporation. Su nombre genérico es valsartán/sacubitrilo; el nombre comercial es Entresto, LCZ-696A, HY-18204A y Valsartán/AHU-377; y el número CAS es 936623-90-4 [valsartán (137862-53-4), sacubitrilo (149709-62-6)]. El LCZ696 es un inhibidor de neprilisina del receptor de angiotensina de acción dual, tiene un modo de acción único y puede reducir la tensión en el corazón con insuficiencia. El LCZ969 puede mejorar las defensas naturales del cuerpo contra la insuficiencia cardiaca, a la vez que simultáneamente aumenta los niveles de péptidos natriuréticos y otros péptidos vasoactivos endógenos e inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). El LCZ696 es una combinación del fármaco para la hipertensión diován (nombre genérico: valsartán) desarrollado por Novartis y el fármaco experimental AHU-377. El AHU-377 puede bloquear el mecanismo de degradación de dos péptidos reductores de la presión sanguínea, y el diován actúa relajando los vasos sanguíneos, estimulando la excreción de sodio y agua del cuerpo. Los requisitos de seguridad son extremadamente altos para los fármacos cardiovasculares, siendo LCZ696 más seguro que los fármacos convencionales.
El LCZ696 es un hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán, y es específicamente una forma cristalina de hemipentahidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán. Una patente china, el documento ZL200680001733.0, de Novartis, ha descrito en detalle la estructura, la forma cristalina, el procedimiento de preparación y el uso de LCZ696. La estructura simplificada de LCZ696 es la siguiente:
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Sumario
La presente divulgación tiene como objetivo proporcionar un procedimiento de preparación de la forma II de un hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán. Se puede obtener un nuevo hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán mediante el procedimiento de preparación del presente documento, y se denomina forma II en la presente divulgación.
Para lograr el objeto anterior, la presente divulgación proporciona la solución técnica siguiente:
Se proporciona un procedimiento de preparación de la forma II de un hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán. El patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación CuKa) de dicha forma II tiene picos característicos a valores 2-theta de 4,3° ± 0,2°, 5,0° ± 0,2° y 12,8° ± 0,2°. Dicho procedimiento de preparación comprende las etapas siguientes:
Etapa 1: preparar una solución transparente que contiene AHU-377 trisódico y valsartán, y dicha solución transparente comprende un primer disolvente y un segundo disolvente; el primer disolvente es un antidisolvente de la forma II y puede formar un azeótropo con agua; el segundo disolvente es un buen disolvente de la forma II y el punto de ebullición del segundo disolvente es inferior al del primer disolvente;
Etapa 2: evaporar la solución transparente obtenida en la etapa 1 al vacío o bajo purga de nitrógeno para eliminar el segundo disolvente y agua del sistema; y,
Etapa 3: mezclar el sistema obtenido en la etapa 2 con agua, un tercer disolvente y con o sin gérmenes cristalinos de la forma II, después agitar para que se produzca la cristalización, filtrar, lavar y secar para obtener la forma II. Dicho tercer disolvente es un antidisolvente de la forma II que es miscible con el primer disolvente, y el agua es soluble en dicho tercer disolvente, en el que el primer disolvente es uno o más disolventes seleccionados de entre metilbenceno, xileno, ciclohexano, acetato de isopropilo y metilisobutilocetona y/o
el segundo disolvente es metanol o etanol o una combinación de los mismos, y/o
el tercer disolvente es uno o más disolventes seleccionados de entre acetato de etilo, acetona, 2-butanona, acetato de isopropilo y metilisobutilcetona.
Según la presente divulgación, el "buen disolvente" es un disolvente en el que la forma II es difluente o soluble; el "antidisolvente" es un disolvente en el que la forma II es insoluble o ligeramente soluble. El "miscible" de la presente divulgación significa que se pueden disolver dos disolventes uno en otro en cualquier proporción. El hecho de que "el agua es soluble en dicho tercer disolvente" de la presente divulgación significa que el agua es soluble en el tercer disolvente, siendo preferentemente el contenido de agua en el tercer disolvente superior al 0,5% (es decir, en 100 g del tercer disolvente pueden disolverse al menos 0,5 g de agua).
Según un aspecto preferido de la presente divulgación, la etapa 3 comprende, en primer lugar, mezclar agua y el tercer disolvente, y después añadir la mezcla al sistema obtenido en la etapa 2, agitando para que se produzca la cristalización.
Según otro aspecto preferido de la presente divulgación, la etapa 3 comprende, en primer lugar, añadir los gérmenes cristalinos de la forma II al sistema obtenido en la etapa 2, y después añadir la mezcla de agua y el tercer disolvente.
Según un aspecto de la presente divulgación, una forma de realización de la etapa 3 es la siguiente: añadir los gérmenes cristalinos de la forma II al sistema obtenido en la etapa 2, agitar para dispersar los gérmenes cristalinos para formar un lecho de gérmenes, añadir después la mezcla de agua y el tercer disolvente al lecho de gérmenes, agitar para que se produzca la cristalización, filtrar, lavar y secar para obtener el producto objetivo, la forma II.
Preferentemente, la etapa 3 comprende en primer lugar dispersar y sonicar los gérmenes cristalinos en el primer disolvente para obtener una suspensión, y después añadir la suspensión al sistema obtenido en la etapa 2.
Preferentemente, la etapa 3 comprende añadir la mezcla de agua y el tercer disolvente al lecho de gérmenes a una velocidad constante, envejeciendo durante 2 a 4 horas con agitación después de la adición.
Según otro aspecto de la presente divulgación, una forma de realización de la etapa 3 es la siguiente: añadir agua y un tercer disolvente al sistema obtenido en la etapa 2, agitar para que se produzca la cristalización, filtrar, lavar y secar para obtener el producto objetivo, la forma II.
Además, en la etapa 3 anterior, la relación de volumen de agua con respecto al tercer disolvente es de 1:100-200.
Además, en la etapa 3, se prefiere el tercer disolvente (tal como acetato de etilo) para el lavado. La temperatura del secado al vacío es no superior a 40 °C.
Con los procedimientos de preparación de la presente divulgación se puede producir la forma II con o sin gérmenes cristalinos, prefiriéndose la adición de gérmenes cristalinos. Los gérmenes cristalinos pueden inducir la cristalización. En comparación con el procedimiento de preparación sin gérmenes cristalinos, con la adición de gérmenes cristalinos se puede obtener la forma II con un tamaño de partícula más grande (por lo que las partículas son difíciles de adherir y aglomerar) y mejor fluidez. Además, el estudio muestra que cuando la carga de gérmenes se controla adecuadamente, podemos obtener la forma II con una morfología cristalina más integrada, un tamaño de partícula más uniforme, una mejor fluidez y la forma II obtenida es más fácil de filtrar. La carga de gérmenes adecuada es superior al 5% en peso del rendimiento teórico de la forma II objetivo, preferentemente el 5% en peso-15% en peso, de forma más preferida el 6% en peso-15% en peso, de forma más preferida el 8% en peso-12% en peso, de forma más preferida el 9% en peso-11% en peso y de la forma más preferida el 10% en peso. Los gérmenes cristalinos se pueden obtener mediante otro procedimiento de preparación, que se introducirá en el ejemplo siguiente, o el producto objetivo, la forma II, de la presente divulgación también se puede utilizar como gérmenes cristalinos.
Según la presente divulgación, el primer disolvente puede ser uno o más disolventes seleccionados de entre tolueno, xileno, ciclohexano, acetato de isopropilo, metilisobutilcetona y similares. El segundo disolvente puede ser uno o más disolventes seleccionados de entre metanol, etanol y similares. El tercer disolvente puede ser uno o más disolventes seleccionados de entre acetato de etilo, acetona, 2-butanona, acetato de isopropilo, metilisobutilcetona y similares. Según un aspecto específico de la presente divulgación, el primer disolvente puede ser tolueno o una combinación de tolueno con uno o más disolventes seleccionados de entre xileno, ciclohexano, acetato de isopropilo y metilisobutilcetona. El segundo disolvente puede ser metanol o etanol o una combinación de los mismos. El tercer disolvente puede ser uno o más disolventes seleccionados de entre acetato de etilo, acetona, 2-butanona, acetato de isopropilo y metilisobutilcetona.
Según la presente divulgación, de la forma más preferida, el primer disolvente es tolueno. En comparación con otros disolventes, el tolueno puede cumplir con el requisito básico y es más favorable para obtener sistemáticamente la forma II con mayor pureza química y mejor fluidez.
Según la presente divulgación, de forma más preferida, el segundo disolvente es etanol. En comparación con el metanol, el etanol es más favorable para obtener la forma II con mayor pureza química.
Según la presente divulgación, la relación en volumen del primer disolvente con respecto al segundo disolvente es preferentemente de 1:0,02-0,2, de forma más preferida de 1:0,05-0,15.
Según un aspecto de la presente divulgación, la etapa 1 comprende en primer lugar dispersar uniformemente AHU-377 y valsartán en el primer disolvente para obtener una suspensión, añadir hidróxido de sodio al segundo disolvente para obtener una solución de hidróxido de sodio; y después mezclar la suspensión y la solución de hidróxido de sodio para obtener una solución transparente. Generalmente, la concentración en masa de la solución de hidróxido de sodio es del 5% en peso-30% en peso, preferentemente del 10% en peso-20% en peso.
En una forma de realización específica, durante la preparación de la solución transparente anterior, la relación molar de AHU-377, valsartán e hidróxido de sodio es de 1,00-1,05:1:2,95-3. En otra forma de realización específica y más preferida, durante la preparación de la solución transparente anterior, la relación molar de AHU-377, valsartán e hidróxido de sodio es de 1:0,95-1:2,95-3.
Según otro aspecto de la presente divulgación, la etapa 1 comprende disolver el AHU-377 trisódico y valsartán en una mezcla del primer disolvente y el segundo disolvente para obtener una solución transparente. No hay requisitos especiales para el complejo trisódico inicial de AHU-377 y valsartán. Puede ser un complejo trisódico de AHU-377 y valsartán, en el que AHU-377 y valsartán están combinados mediante enlace de hidrógeno (se puede utilizar cualquier forma cristalina). También puede ser ácido libre o sal sódica de AHU-377 y ácido libre o sal sódica de valsartán siempre que la proporción de AHU-377, valsartán e iones sodio sea de alrededor de 1:1:3.
Preferentemente, durante la preparación de la solución transparente, la solución, si es necesario, se filtra.
Preferentemente, en la etapa 2, la temperatura de evaporación al vacío es no superior a 50 °C.
Según la presente divulgación, en la etapa 2, es mejor eliminar completamente el segundo disolvente y el agua, pero esta no es una etapa necesaria para obtener la forma II. Generalmente, es aceptable evaporar la solución hasta que el contenido del segundo disolvente y el contenido de agua en el sistema sean inferiores al 0,1% en peso, preferentemente el contenido del segundo disolvente y el contenido de agua en el sistema pueden limitarse a algunos hasta docenas de ppm por medio de evaporación al vacío.
Según la presente divulgación, después de la evaporación en la etapa 2, el volumen del primer disolvente se reduce en comparación con el volumen inicial, por lo que se prefiere la reposición del primer disolvente después de la evaporación (es decir, después de la etapa 2 y antes de la etapa 3). Preferentemente, el primer disolvente se repone hasta que el volumen sea de 0,5 a 1,5 veces el volumen inicial, de forma más preferida de 0,7 a 1,2 veces. En una forma de realización específica, el primer disolvente se repone hasta que el volumen sea igual al volumen inicial. Además, el patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación CuKa) de la forma II obtenida según el procedimiento de la presente divulgación también presenta un pico característico en el valor 2-theta de 10,9° ± 0,2° además de los picos característicos mencionados anteriormente.
Además, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma II también presenta uno o más picos característicos a valores 2-theta de 5,8° ± 0,2°, 5,5° ± 0,2°, 18,9° ± 0,2°, 14,6° ± 0,2°, 18,5° ± 0,2° y 20,1° ± 0,2°.
Según un aspecto específico de la presente divulgación, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma II presenta picos característicos a valores de 2 theta de 4,3° ± 0,2°, 5,0° ± 0,2°, 12,8° ± 0,2°, 10,9° ± 0,2° y 14,6° ± 0,2°. Según otro aspecto específico de la presente divulgación, el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma II presenta picos característicos a valores de 2 theta de 4,3° ± 0,2°, 5,0° ± 0,2°, 12,8° ± 0,2°, 10,9° ± 0,2° , 14,6° ± 0,2° y 18,9° ± 0,2°.
Según otro aspecto específico de la presente divulgación, el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma II presenta picos característicos a valores de 2 theta de 4,3° ± 0,2°, 5,0° ± 0,2°, 12,8° ± 0,2°, 10,9° ± 0,2° , 14,6° ± 0,2°, 18,9° ± 0,2°, 5,5° ± 0,2°, 5,8° ± 0,2°, 18,5° ± 0,2° y 20,1° ± 0,2°.
Según otro aspecto específico de la presente divulgación, la forma II es un hidrato.
En una forma de realización específica, el patrón de XRPD de la forma II se muestra en la figura 1.
Otras características de la forma II en la presente divulgación son las siguientes:
1. Los resultados de TGA de la forma II obtenida de múltiples lotes muestran que la forma II es un hidrato, y el contenido de agua es del 5,0%-10,0%, preferentemente del 5,5%-9,5%, de forma más preferida del 5,5%-8,5%, de la forma más preferida del 6,0%-7,0%.
2. La forma II (las muestras se envasaron en bolsas internas de polietileno de baja densidad (LDPE) de doble capa y después se envasaron en una bolsa exterior de película compuesta de papel de aluminio) no se transformará a otras formas cuando se dispongan en condiciones de 40 °C/75% de HR. Los comprimidos de la forma II (colocados en un frasco de polietileno de alta densidad) no se transformarán en otras formas a 25 °C/60% de HR durante tres meses y a 40 °C/75% de HR durante un mes.
En la presente divulgación, "cristal" o "forma cristalina" se refiere al cristal o la forma cristalina que se identifica mediante el patrón de difracción de rayos X que se muestra en el presente documento. Los científicos expertos en esta técnica pueden comprender que las propiedades físicas y químicas expuestas en el presente documento pueden caracterizarse y los errores experimentales dependen de las condiciones de los instrumentos, las preparaciones de las muestras y la pureza de las muestras. En particular, los científicos expertos en este campo generalmente saben que el patrón de difracción de rayos X puede cambiar habitualmente al cambiar las condiciones experimentales. Es necesario señalar que es probable que la intensidad relativa del patrón de difracción de rayos X cambie al cambiar las condiciones experimentales; por lo tanto, la secuencia de la intensidad de picos no puede considerarse el único factor determinante. Además, los errores experimentales de los ángulos de los picos son del 5% o inferiores, por lo que dichos errores se deben considerar y, en general, los errores permitidos son ± 0,2° 20. Además, debido al efecto de los factores experimentales, incluida la altura de la muestra, los ángulos de los picos pueden presentar un desplazamiento general; generalmente, se permite un determinado desplazamiento. Por lo tanto, los científicos expertos en este campo pueden entender que no es necesario que el patrón de difracción de rayos X de una forma cristalina en la presente divulgación sea exactamente el mismo que los patrones de difracción de rayos X del ejemplo que se muestran en el presente documento. Cualquier forma cristalina cuyos patrones de difracción de rayos X tenga picos característicos iguales o similares debería encontrarse dentro del alcance de la presente divulgación. Los científicos expertos en este campo pueden comparar los patrones que se muestran en la presente divulgación con los de una forma cristalina desconocida para identificar si estos dos grupos de patrones reflejan la misma o diferentes formas cristalinas.
"Forma cristalina" y "forma polimórfica", así como otros términos relacionados en la presente divulgación, se refieren a los compuestos sólidos cuya estructura cristalina se encuentra en un estado de forma cristalina especial. La diferencia en las propiedades físicas y químicas de las formas polimórficas se puede materializar en estabilidad de almacenamiento, compresibilidad, densidad, velocidad de disolución, etc. En casos extremos, la diferencia en la solubilidad o la velocidad de disolución puede dar como resultado fármacos ineficaces, que incluso desarrollan toxicidades.
Cabe señalar que el valor numérico y el alcance de la presente divulgación no deben entenderse estrictamente como un valor o un intervalo de valores numéricos. Los expertos en la técnica deben entender que el valor numérico específico puede fluctuar según el entorno técnico específico sobre la base de que el principio de la divulgación no se aparta del principio de la divulgación. En la presente divulgación, el número de intervalos fluctuantes que puede esperar un experto en la técnica está representado por el término "aproximadamente".
Al llevar a cabo la solución técnica mencionada anteriormente, la presente divulgación tiene las siguientes ventajas en comparación con la técnica anterior:
La forma II de la presente divulgación es diferente de las formas de la técnica anterior y tiene una mejor fluidez de polvo en comparación con las formas de la técnica anterior. Es muy difícil obtener la forma II a través de un concepto y un procedimiento de cristalización convencionales (tal como enfriamiento, adición de antidisolventes y formación de sales). Con el procedimiento de la presente divulgación se puede preparar la forma II con éxito y el procedimiento es consistente y controlable. La forma II obtenida en la presente divulgación tiene mayor pureza química, mayor pureza cristalina y mejor fluidez. El proceso se puede llevar a una mayor escala y cumple con los requisitos de una producción a gran escala.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un patrón de XRPD de una forma II obtenida en el ejemplo 1;
La figura 2 muestra una curva de TGA de una forma II obtenida en el ejemplo 1;
La figura 3 muestra una imagen de PLM de una forma II obtenida en el ejemplo 3;
La figura 4 muestra una imagen de PLM de una forma II obtenida en el ejemplo 4;
La figura 5 muestra un patrón de XRPD de una forma II obtenida en el ejemplo 5;
La figura 6 muestra una imagen de PLM de la forma II obtenida en el ejemplo 5.
Descripción detallada
Los conceptos de cristalización convencionales generalmente incluyen enfriamiento, evaporación, adición de antidisolvente, cristalización reactiva y similares, pero es muy difícil preparar la forma II utilizando los procedimientos de cristalización convencionales que incluyen enfriamiento, evaporación y adición de antidisolvente y similares. En unas condiciones específicas, es posible obtener la forma II por evaporación en condiciones ambientales. Sin embargo, mediante evaporación en condiciones ambientales, la forma II solo se puede preparar a pequeña escala en un laboratorio, y la humedad tiene influencia sobre la misma, y la evaporación en condiciones ambientales no puede garantizar que la forma II se obtenga de manera consistente a diferentes humedades ambientales. Los disolventes más utilizados en la evaporación, tales como el tolueno y el metanol, pueden contaminar gravemente el medio ambiente en condiciones abiertas. Estos problemas indicaron que aunque con la evaporación abierta puede prepararse la forma II, es difícil de llevar a una mayor escala y de que cumpla con los requisitos de una producción a gran escala.
La presente divulgación proporciona sorprendentemente una solución de "cristalización reactiva con reposición de agua". Es un concepto nuevo, y aprovecha la característica de que "el agua cristalina es necesaria para la formación del cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán (sin importar la forma cristalina que sea)". La cristalización se lleva a cabo en condiciones sin un buen disolvente para asegurar que la forma II objetivo sea estable en todo el proceso.
En el procedimiento de preparación de la presente divulgación es muy crítica la selección de un primer disolvente, un segundo disolvente y un tercer disolvente:
Se requiere que el primer disolvente tenga las tres características clave siguientes: 1) su punto de ebullición debe ser más alto que el del segundo disolvente, por lo que es útil para eliminar el segundo disolvente del sistema; 2) puede formar un azeótropo con agua para eliminar el agua del sistema; y 3) el producto objetivo, la forma II, es cinéticamente estable en este disolvente y no se transformará en otras formas. El primer disolvente más típico es el tolueno.
Se requiere que el segundo disolvente tenga las dos características clave siguientes: 1) la forma II debe ser muy soluble en el segundo disolvente; y 2) su punto de ebullición debe ser inferior al del primer disolvente, de modo que el segundo disolvente sea fácil de eliminar mediante evaporación al vacío. Considerando que el primer disolvente es tolueno, un segundo disolvente adecuado puede ser metanol o etanol o una combinación de los mismos.
Se requiere que el tercer disolvente tenga las tres características clave siguientes: 1) debe ser un antidisolvente de la forma II, siendo la forma II cinéticamente estable en este disolvente, y no se transformará en otras formas; 2) debe ser total o parcialmente soluble en agua; y 3) debe ser miscible con el primer disolvente (tal como tolueno). Como es posible que el agua y el primer disolvente sean inmiscibles (por ejemplo, cuando el primer disolvente es tolueno), no es adecuado reponer agua por adición gota a gota, y el tercer disolvente se utiliza como disolvente de reposición de agua. Cuando el primer disolvente es tolueno, un tercer disolvente adecuado puede ser uno o más disolventes seleccionados de entre acetato de etilo, acetona, 2-butanona, acetato de isopropilo y metilisobutilcetona.
Además, como uno de los factores clave para llevar a cabo la presente divulgación, es necesario controlar estrictamente el proceso para garantizar que el segundo disolvente y el agua se eliminen de forma eficaz después de la evaporación al vacío, que es un factor clave para garantizar que la forma II no se transformará en el proceso de cristalización con reposición de agua subsiguiente.
En la presente divulgación, también es importante cuantificar la carga de gérmenes. Aunque la carga de gérmenes puede no afectar a la formación de la forma II, afectará a la morfología y al tamaño de las partículas, afectando así a la fluidez y al filtrado de la forma II. Las investigaciones realizadas por los inventores muestran que la carga de gérmenes es de forma más preferida del 8% al 12%. Dentro de este intervalo, el producto tiene una morfología cristalina más integrada, un tamaño de partícula más uniforme, mejor fluidez y es más fácil de filtrar. En comparación, cuando la carga de gérmenes es del 5%, la forma II también se puede formar de manera consistente, pero las partículas finas del producto aumentarían considerablemente, de tal forma que los orificios del filtro se bloquean fácilmente durante el filtrado y, por lo tanto, afectan a la eficacia del proceso, y el producto tiene una peor fluidez. La presente divulgación se explicará con más detalle mediante las formas de realización específicas, pero no se pretende que estas limiten el alcance de la presente divulgación. En los ejemplos siguientes, se utilizan en los procedimientos de ensayo las condiciones generales o las condiciones recomendadas por el fabricante. El término "aproximadamente" delante del valor de temperatura representa que se encuentra cerca del valor de temperatura, y generalmente es ± 2 °C. Por ejemplo, "aproximadamente 50 °C" es una temperatura que varía de 48 a 52 °C. A menos que se especifique lo contrario, el "%" de contenido representa el contenido en masa.
Las condiciones experimentales no especificadas son condiciones generales.
A continuación, se explican las abreviaturas utilizadas en la divulgación:
XRPD: Difracción de rayos X en polvo
TGA: Análisis termogravimétrico.
El patrón de difracción de rayos X en polvo de la presente descripción se adquirió mediante un difractómetro de rayos X en polvo Panalytical Empyrean. Los parámetros del procedimiento de difracción de rayos X en polvo de la presente divulgación fueron los siguientes:
Reflexión de rayos X: Cu, Ka
Kal (Á): 1,540598; Ka2 (Á): 1.544426
Relación de intensidad Ka2/Ka1: 0,50
Voltaje: 45 (Kv)
Corriente: 40 (mA)
Intervalo de barrido: de 3,0 grados a 40,0 grados
Los datos del análisis termogravimétrico (TGA) en la presente divulgación se adquirieron mediante un TA Q500. Los parámetros del procedimiento de análisis termogravimétrico (TGA) de la presente divulgación fueron los siguientes: Velocidad de calentamiento: 10 °C/min
Gas de purga: nitrógeno
En los ejemplos siguientes, los gérmenes cristalinos de la forma II se pueden obtener mediante las etapas siguientes: Se disolvió 1 g de AHU-377 trisódico y valsartán en una mezcla de 1 ml de metanol y 10 ml de tolueno, y se filtraron las impurezas insolubles para obtener una solución transparente. La solución se agitó en condiciones ambientales y se evaporó hasta que precipitó una gran cantidad de sólidos blancos (nota: la temperatura ambiente era de 21,1 °C y la humedad relativa ambiental era del 35,2%), los precipitados se filtraron y después se secaron al vacío a 40 °C. Ejemplo 1
Un procedimiento de preparación de la forma II de un hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán comprende las etapas siguientes:
Etapa 1: Se añadieron 21,25 g de AHU-377 y 23,20 g de valsartán a 1 l de tolueno y se agitó uniformemente para obtener una suspensión; se añadieron gota a gota a la suspensión 45,56 g de una solución en metanol de hidróxido de sodio con una concentración en masa del 13,5% durante aproximadamente 1 hora para obtener una solución transparente (relación molar de AHU-377:valsartán:hidróxido de sodio = 1:1,02:3) y se filtraron las posibles impurezas insolubles para obtener una solución transparente. (Nota: en la etapa 1, la solución transparente también se puede obtener disolviendo directamente 50 g de AHU-377 trisódico y valsartán (se puede utilizar cualquier forma cristalina) en una mezcla de 50 ml de metanol y 1 l de tolueno);
Etapa 2: La solución transparente obtenida en la etapa 1 se evaporó al vacío a una temperatura de 50 °C. La evaporación se detuvo cuando se habían eliminado por evaporación aproximadamente 300 ml del disolvente, y se repuso tolueno hasta obtener un volumen igual al volumen inicial antes de la evaporación (en ese momento, el contenido de metanol y el contenido de agua en la solución eran ambos inferiores al 0,1%);
Etapa 3a: Se dispersaron 5,0 g de gérmenes cristalinos (la carga de gérmenes fue el 10% del rendimiento teórico de la forma II objetivo) de la forma II y se sonicaron en 50 ml de tolueno para obtener una suspensión, después se añadió la suspensión a la solución obtenida en la etapa 2 y se agitó para dispersar los gérmenes cristalinos con el fin de formar un lecho de gérmenes;
Etapa 3b: Se mezclaron uniformemente 3,33 ml de agua y 500 ml de acetato de etilo, después se añadió la mezcla al lecho de gérmenes anterior a una velocidad constante durante 1 hora. El sistema se mantuvo en agitación y envejeciendo durante 2 horas después de la adición gota a gota. El sistema se filtró para obtener una torta de filtración y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo y finalmente se secó al vacío a una temperatura de 40 °C para obtener el producto objetivo, la forma II.
En la figura 1 se muestra un patrón de XRPD de la forma II.
En la figura 2 se muestra una curva de TGA de la forma II. La forma II presentó una pérdida de peso de aproximadamente el 6,68% cuando se calentó a 150 °C.
Ejemplo 2
Un procedimiento de preparación de la forma II de un hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán comprende las etapas siguientes:
Etapa 1: Se añadieron 4,25 g de AHU-377 y 4,64 g de valsartán a 200 ml de tolueno y se agitó uniformemente para obtener una suspensión; se añadieron gota a gota a la suspensión 8,97 g de solución en metanol de hidróxido de sodio con una concentración en masa del 13,7% para obtener una solución transparente;
Etapa 2: La solución transparente obtenida en la etapa 1 se evaporó bajo purga de nitrógeno a temperatura ambiente para eliminar el disolvente. La evaporación se detuvo cuando se habían eliminado por evaporación aproximadamente 75 ml del disolvente y se repuso tolueno hasta obtener un volumen igual al volumen inicial antes de la evaporación (en ese momento, el contenido de metanol y el contenido de agua en la solución eran ambos inferiores al 0,1%);
Etapa 3a: Se dispersaron 1,0 g de gérmenes cristalinos (la carga de gérmenes fue el 10% del rendimiento teórico de la forma cristalina objetivo) de la forma II y se sonicaron en 10 ml de tolueno para obtener una suspensión, después se añadió la suspensión a la solución obtenida en la etapa 2 y se agitó para dispersar los gérmenes cristalinos con el fin de formar un lecho de gérmenes;
Etapa 3b: Se mezclaron uniformemente 665 ul de agua y 100 ml de acetato de etilo, después se añadió la mezcla al lecho de gérmenes a una velocidad constante durante 1 hora, el sistema se mantuvo envejeciendo durante 3 horas con agitación después de la adición gota a gota, el sistema se filtró en atmósfera de nitrógeno y se secó al vacío a una temperatura de 40 °C para obtener el producto objetivo, la forma II.
Ejemplo 3
Un procedimiento de preparación de la forma II de un hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán comprende las etapas siguientes:
Etapa 1: Se añadieron 0,217 g de AHU-377 y 0,233 g de valsartán a 10 ml de tolueno y se agitó uniformemente para obtener una suspensión; se añadieron gota a gota a la suspensión 0,459 g de una solución en metanol de hidróxido de sodio con una concentración en masa del 13,68% para obtener una solución transparente;
Etapa 2: La solución transparente obtenida en la etapa 1 se evaporó bajo purga de nitrógeno a temperatura ambiente para eliminar el disolvente. La evaporación se detuvo cuando se habían eliminado por evaporación aproximadamente 4 ml del disolvente, y se repuso tolueno hasta obtener un volumen igual al volumen inicial antes de la evaporación (en este momento, el contenido de metanol y el contenido de agua en la solución eran ambos inferiores al 0,1%);
Etapa 3a: Se dispersaron 50,6 mg de gérmenes cristalinos (la carga de gérmenes fue el 10% del rendimiento teórico de la forma cristalina objetivo) de la forma II y se sonicaron en 500 ul de tolueno para obtener una suspensión, después se añadió la suspensión a la solución obtenida en la etapa 2, y se agitó para dispersar los gérmenes cristalinos con el fin de formar un lecho de gérmenes;
Etapa 3b: Se mezclaron uniformemente 33 ul de agua y 5 ml de acetato de etilo, después se añadió la mezcla al lecho de gérmenes a una velocidad constante durante 1 hora. El sistema se mantuvo envejeciendo durante 4 horas con agitación después de la adición gota a gota, el sistema se filtró, se secó al vacío a una temperatura de 40 °C para obtener el producto objetivo, la forma II.
Ejemplo 4
Este ejemplo es básicamente el mismo que el ejemplo 3, pero con la diferencia de que la carga de gérmenes es del 5%.
Las partículas de la forma II obtenidas en el ejemplo 3 y el ejemplo 4 se observaron con un microscopio, y los resultados fueron, respectivamente, los que se muestran en la figura 3 y la figura 4. Se pudo observar en la comparación entre la figura 3 y la figura 4 que cuando la carga de gérmenes era del 10 %, el producto final podía tener una morfología cristalina integrada, un tamaño de partícula uniforme, una buena fluidez y es extremadamente fácil de filtrar. Por el contrario, cuando la carga de gérmenes era del 5%, la forma II podía formarse de manera consistente, las partículas finas del producto aumentarían considerablemente, de tal modo que los orificios del filtro se bloquean fácilmente durante el filtrado y, por lo tanto, afectan a la eficiencia del proceso y el producto tiene una peor fluidez.
Ejemplo 5
Esta forma de realización fue básicamente la misma que en el ejemplo 3, pero con la diferencia de que no se añadieron gérmenes cristalinos en el proceso.
Las etapas específicas son:
Etapa 1: Se añadieron 0,217 g de AHU-377 y 0,233 g de valsartán a 10 ml de tolueno y se agitó uniformemente para obtener una suspensión; se añadieron gota a gota a la suspensión 0,459 g de una solución en metanol de hidróxido de sodio con una concentración en masa del 13,68% para obtener una solución transparente;
Etapa 2: La solución transparente obtenida en la etapa 1 se evaporó bajo purga de nitrógeno a temperatura ambiente para eliminar el disolvente. La evaporación se detuvo cuando se habían eliminado por evaporación aproximadamente 4 ml del disolvente y se repuso el tolueno hasta obtener un volumen igual al volumen inicial antes de la evaporación (en ese momento, el contenido de metanol y el contenido de agua en la solución eran ambos inferiores al 0,1%);
Etapa 3: Se mezclaron uniformemente 33 ul de agua y 5 ml de acetato de etilo, y después la mezcla se añadió gota a gota al sistema obtenido en la etapa 2 durante 1 hora, el sistema se mantuvo envejeciendo durante 4 horas con agitación después de la adición gota a gota, después el sistema se filtró y se secó al vacío a una temperatura de 40 °C para obtener el producto objetivo, la forma II.
El producto obtenido en este ejemplo fue el mismo que la forma II obtenida en el ejemplo 3. Su patrón de XRPD se muestra en la figura 5 y su imagen de PLM se muestra en la figura 6.
Ejemplo 6
Un procedimiento de preparación de la forma II de hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán comprende las etapas siguientes:
Etapa 1: Se añadieron 21,77 g de AHU-377 y 22,70 g de valsartán a 1 l de tolueno y se agitó uniformemente para obtener una suspensión, y se registró el volumen inicial; se añadieron gota a gota a la suspensión 128,89 g de solución de hidróxido de sodio y alcohol etílico con una concentración en masa de 4,814% para obtener una solución transparente;
Etapa 2: La solución transparente obtenida en la etapa 1 se concentró al vacío a 50 °C, la concentración se detuvo después de haber eliminado por evaporación de aproximadamente 500 a 600 ml del disolvente, y después se enfrió a 20 °C, y se repusieron 450 ml de tolueno hasta obtener un volumen igual al volumen inicial de la etapa 1;
Etapa 3a: Se dispersaron 5,01 g de gérmenes cristalinos (la carga de gérmenes fue el 10% del producto objetivo) de la forma II y se sonicaron en 50 ml de tolueno para obtener una suspensión, después se añadió la suspensión a la solución obtenida en la etapa 2, y se agitó para dispersar los gérmenes cristalinos con el fin de formar un lecho de gérmenes;
Etapa 3b: Se mezclaron uniformemente 3,3 ml de agua y 500 ml de acetato de etilo, después se añadió la mezcla al lecho de gérmenes a una velocidad constante durante 1 hora. El sistema se mantuvo envejeciendo durante 2 horas con agitación después de la adición gota a gota, el sistema se filtró para obtener una torta húmeda y la torta húmeda se lavó con 150 ml de acetato de etilo y después se secó al vacío a una temperatura de 30 °C para obtener el producto objetivo, la forma II.
Ejemplo 7
Un procedimiento de preparación de la forma II de hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán comprende las etapas siguientes:
Etapa 1: Se añadieron 177,62 g de AHU-377 y 181,62 g de valsartán a 4 l de tolueno y se agitaron uniformemente para obtener una suspensión; se disolvieron 49,64 g de hidróxido de sodio en 1,2 l de etanol para obtener una solución, y la solución etanólica del hidróxido de sodio se añadió gota a gota a la suspensión para obtener una solución transparente; la solución transparente se transfirió a un cristalizador de reacción con camisa de 20 l y se añadieron 4 l de tolueno para la dilución (en esta etapa, se utilizó un total de 8 l de tolueno).
Etapa 2: La solución transparente obtenida en la etapa 1 se concentró al vacío a 50 °C, la concentración se detuvo cuando el volumen residual era de aproximadamente 5 l, la solución se enfrió a 20 °C y se repusieron 3 l de tolueno hasta que el total el volumen de la solución fue de aproximadamente 8 l.
Etapa 3a: Se dispersaron 40,0 g de gérmenes cristalinos (la carga de gérmenes fue el 10% del producto objetivo) de la forma II y se sonicaron en 400 ml de tolueno para obtener una suspensión, después se añadió la suspensión a la solución obtenida en la etapa 2, y se agitó para dispersar los gérmenes cristalinos para formar un lecho de gérmenes.
Etapa 3b: Se mezclaron uniformemente 26,4 g de agua y 4 l de acetato de etilo, y después se añadió la mezcla al lecho de gérmenes a una velocidad constante durante 1 hora. El sistema se mantuvo envejeciendo durante 1,5 horas con agitación después de la adición gota a gota, el sistema se filtró para obtener una torta húmeda, la torta húmeda se lavó con 1,5 l de acetato de etilo y se secó al vacío a una temperatura de 30 °C para obtener el producto objetivo, la forma II.
Ejemplo 8
Un procedimiento de preparación de la forma II de hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán comprende las etapas siguientes:
Etapa 1: Se agitaron 178 g de AHU-377 y 181 g de valsartán y se dispersaron en un cristalizador de reacción con camisa de 20 l con 4 l de tolueno; se disolvieron 49,64 g de hidróxido de sodio en 1,2 l de etanol para obtener una solución. La solución etanólica del hidróxido de sodio se añadió gota a gota al cristalizador para obtener una solución transparente. Se añadieron 4 l de tolueno para dilución (en esta etapa se utilizó un total de 8 l de tolueno);
Etapa 2: La solución transparente obtenida en la etapa 1 se concentró al vacío a 50 °C, la concentración se detuvo cuando el volumen residual era de aproximadamente 5 l, y después la solución se enfrió a 20 °C, y se repusieron 3,5 l de tolueno hasta que el volumen total de la solución fue de aproximadamente 8,5 l;
Etapa 3a: Se dispersaron 40,1 g de gérmenes cristalinos (la carga de gérmenes fue el 10% del producto objetivo) de la forma II y se sonicaron en 400 ml de tolueno para obtener una suspensión, después se añadió la suspensión a la solución obtenida en la etapa 2, y se agitó para dispersar los gérmenes cristalinos con el fin de formar un lecho de gérmenes;
Etapa 3b: Se mezclaron uniformemente 26,4 g de agua y 4 l de acetato de etilo, y después se añadió la mezcla al lecho de gérmenes a una velocidad constante durante 1 hora. El sistema se mantuvo envejeciendo durante 3,5 horas con agitación después de la adición gota a gota, el sistema se filtró para obtener una torta húmeda y la torta húmeda se lavó con 1,5 l de acetato de etilo y se secó al vacío a una temperatura de 30 °C para obtener el producto objetivo, la forma II.
Los datos de difracción de rayos X en polvo de la forma II se enumeraron en la tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Ejemplo 9
Un procedimiento de preparación de la forma II de hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán comprende las etapas siguientes:
Etapa 1: Se agitaron 221,3 g de AHU-377 y 225,2 g de valsartán y se dispersaron en un cristalizador de reacción de 10 l con 3 l de tolueno; se disolvieron 62 g de hidróxido de sodio en 1,5 l de etanol para preparar una solución, y la solución se añadió gota a gota al cristalizador de reacción para obtener una solución (la relación molar de AHU-377:valsartán:hidróxido de sodio es de 1,04:1:3). La solución se prefiltró para asegurar que las impurezas insolubles que pudieran existir se eliminaran de la solución. Después, el filtrado se transfirió a un cristalizador de reacción con camisa de 20 l y se repusieron 10 l de tolueno para la dilución.
Etapa 2: La solución transparente obtenida en la etapa 1 se concentró al vacío a 50 °C, después se detuvo la concentración cuando el volumen residual fue de aproximadamente 7 l, se repusieron 3 l de tolueno hasta que el volumen total de la solución fue de aproximadamente 10 l, y la solución se enfrió a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C);
Etapa 3a: Se dispersaron 50 g de gérmenes cristalinos (la carga de gérmenes fue el 10% del producto objetivo) de la forma II y se sonicaron en 500 ml de tolueno durante 1 min para obtener una suspensión, después se añadió la suspensión a la solución obtenida en etapa 2, y se agitó para dispersar los gérmenes cristalinos con el fin de formar un lecho de gérmenes;
Etapa 3b: Se mezclaron uniformemente 32 g de agua y 5 l de acetato de etilo y la mezcla se añadió al lecho de gérmenes a una velocidad constante durante 1 hora. El sistema se mantuvo envejeciendo durante 3 horas con agitación después de la adición gota a gota, el sistema se filtró para obtener una torta húmeda y la torta húmeda se lavó con 2 l de acetato de etilo y se secó al vacío a una temperatura de 30 °C para obtener el producto objetivo, la forma II.
La forma II de 7 lotes preparados según los procedimientos de preparación de la presente divulgación se analizó mediante XRPD y TGA, y los resultados muestran que las formas cristalinas se identificaron como forma II, y sus pérdidas de peso se enumeraron de la más pequeña a la más grande de la forma siguiente: 5,60%, 6,18%, 6,68%, 6,68%, 8,06%, 9,48% y 9,68%.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de preparación de la forma II de un hidrato de cocristal de AHU-377 trisódico y valsartán, en el que el patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación CuKa) de dicha forma II presenta picos característicos a valores 2-theta de 4,3° ± 0,2°, 5,0° ± 0,2° y 12,8° ± 0,2°, comprendiendo dicho procedimiento de preparación las etapas siguientes:
Etapa 1: preparar una solución transparente que contiene AHU-377 trisódico y valsartán, comprendiendo dicha solución transparente un primer disolvente y un segundo disolvente; el primer disolvente es un antidisolvente de la forma II y puede formar un azeótropo con agua, el segundo disolvente es un buen disolvente de la forma II y el punto de ebullición del segundo disolvente es inferior al del primer disolvente;
Etapa 2: evaporar la solución transparente obtenida en la etapa 1 al vacío o bajo purga de nitrógeno para eliminar el segundo disolvente y el agua del sistema; y
Etapa 3: mezclar el sistema obtenido en la etapa 2 con agua, un tercer disolvente y con o sin gérmenes cristalinos de la forma II, después agitar para que se produzca la cristalización, filtrar, lavar y secar para obtener la forma II, en el que dicho tercer disolvente es un antidisolvente de la forma II, que es miscible con el primer disolvente, y el agua es soluble en dicho tercer disolvente; en el que
el primer disolvente es uno o más disolventes seleccionados de entre metilbenceno, xileno, ciclohexano, acetato de isopropilo y metilisobutilcetona y/o
el segundo disolvente es metanol o etanol o una combinación de los mismos y/o
el tercer disolvente es uno o más disolventes seleccionados de entre acetato de etilo, acetona, 2-butanona, acetato de isopropilo y metilisobutilcetona.
2. El procedimiento de preparación según la reivindicación 1, en el que la etapa 3 comprende añadir gérmenes cristalinos de la forma II al sistema obtenido en la etapa 2, y agitar para dispersar los gérmenes cristalinos para formar un lecho de gérmenes, añadir la mezcla de agua y el tercer disolvente al lecho de gérmenes, agitar para que se produzca la cristalización, filtrar, lavar y secar para obtener el producto objetivo, la forma II.
3. El procedimiento de preparación según la reivindicación 1 o 2, en el que en la etapa 3, la carga de gérmenes es del 5% en peso al 15% en peso del rendimiento teórico del producto objetivo, la forma II.
4. El procedimiento de preparación según la reivindicación 1 o 2, en el que la etapa 3 comprende dispersar y sonicar los gérmenes cristalinos en el primer disolvente para obtener una suspensión, y después añadir la suspensión al sistema obtenido en la etapa 2.
5. El procedimiento de preparación según la reivindicación 2, en el que la etapa 3 comprende añadir la mezcla de agua y el tercer disolvente al lecho de gérmenes a una velocidad constante y envejecer durante 2 a 4 horas con agitación después de la adición.
6. El procedimiento de preparación según la reivindicación 1, en el que la etapa 3 comprende añadir agua y un tercer disolvente al sistema obtenido en la etapa 2, agitar para que se produzca la cristalización, filtrar, lavar y secar para obtener el producto objetivo, la forma II.
7. El procedimiento de preparación según la reivindicación 1 o 2 o 6, en el que en la etapa 3 el tiempo de agitación para que se produzca la cristalización es de 2 a 4 horas.
8. El procedimiento de preparación según la reivindicación 1 o 2 o 6, en el que en la etapa 3 la relación en volumen de agua con respecto al tercer disolvente es de 1:100-200.
9. El procedimiento de preparación según la reivindicación 1 o 2 o 6, en el que la etapa 1 comprende dispersar uniformemente AHU-377 y valsartán en el primer disolvente para obtener una suspensión, añadir hidróxido de sodio al segundo disolvente para obtener una solución de hidróxido de sodio; y después mezclar la suspensión y la solución de hidróxido de sodio para obtener una solución transparente, siendo la relación molar de AHU-377, valsartán e hidróxido de sodio de 1:1,00-1,05:2,95-3,05; o disolver AHU-377 trisódico y valsartán en una mezcla del primer disolvente y el segundo disolvente para obtener una solución transparente.
10. El procedimiento de preparación según la reivindicación 1 o 2 o 6, en el que la etapa 1 comprende dispersar uniformemente AHU-377 y valsartán en el primer disolvente para obtener una suspensión, añadir hidróxido de sodio al segundo disolvente para obtener una solución de hidróxido de sodio; y después mezclar la suspensión y la solución de hidróxido de sodio para obtener una solución transparente, siendo la relación molar de AHU-377, valsartán e hidróxido de sodio de 1:0,95-1:2,95-3 y/o
en la etapa 2, la temperatura de evaporación al vacío no es superior a 50 °C y/o
la etapa 2 comprende evaporar la solución hasta que el contenido del segundo disolvente y el contenido de agua en el sistema sean inferiores al 0,1% en peso.
11. El procedimiento de preparación según la reivindicación 1,2 o 6, en el que el primer disolvente se añade al sistema después de la etapa 2 y antes de la etapa 3.
12. El procedimiento de preparación según la reivindicación 1, en el que la etapa 3 comprende en primer lugar mezclar agua y el tercer disolvente, y después añadir la mezcla al sistema obtenido en la etapa 2, agitar para que se produzca la cristalización, o añadir en primer lugar los gérmenes cristalinos de la forma II al sistema obtenido en la etapa 2, y después añadir la mezcla de agua y el tercer disolvente.
13. El procedimiento de preparación según la reivindicación 1, en el que el patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación CuKa) de la forma II también presenta un pico característico en el valor 2-theta de 10,9° ± 0,2°.
14. El procedimiento de preparación según la reivindicación 1 o 13, en el que el patrón de difracción de rayos X en polvo (radiación CuKa) de la forma II también presenta picos característicos en uno o más valores 2-theta de 5,8° ± 0,2°, 5,5° ± 0,2°, 18,9° ± 0,2°, 14,6° ± 0,2°, 18,5° ± 0,2° y 20,1° ± 0,2°.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3443960A1 (en) * 2014-12-08 2019-02-20 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystalline form of trisodium supramolecular complex comprising valsartan and ahu-377 and methods thereof
WO2018069833A1 (en) 2016-10-10 2018-04-19 Laurus Labs Limited Stable amorphous form of sacubitril valsartan trisodium complex and processes for preparation thereof
US20210177803A1 (en) 2018-08-23 2021-06-17 Novartis Ag New pharmaceutical use for the treatment of heart failure
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
KR102543230B1 (ko) 2019-05-24 2023-06-14 주식회사 파마코스텍 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법
CN116646606B (zh) * 2023-07-13 2024-05-03 常州千沐新能源有限公司 一种采用磺酸酯基深共晶溶剂的电解液、制备方法以及锂离子电池

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR057882A1 (es) * 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
EP3443960A1 (en) * 2014-12-08 2019-02-20 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystalline form of trisodium supramolecular complex comprising valsartan and ahu-377 and methods thereof
CN104557600B (zh) * 2015-01-26 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 沙库比曲的制备方法
CN104860894B (zh) * 2015-06-10 2017-05-17 北京博全健医药科技有限公司 一种抗心衰药lcz696的制备方法
CN105037289B (zh) * 2015-07-17 2017-08-22 华东理工大学 血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂超分子复合体的新晶型

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