ES2860629T3 - Compuestos y su uso como inhibidores de N-miristoil transferasa - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** donde: Y se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH-, -C(R2)- y -N-; R1 es un grupo de fórmula -X-L-A; X representa -O-; L representa -(CH2)m-; m es 1, 2 o 3; A es un carbociclo aromático de 6 a 10 miembros o un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, estando dicho carbociclo o heterociclo aromático opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OCH3, -OCF3, -CN, -C1-6alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo, u -OC1-4alquilo, -S(O)C1-4alquilo, -S(O)2C1-4alquilo, -C(O)N(R9)2, -C(O)N(R13)C1-4alquiloOC1-4alquilo, -C(O)N(C1-4alquiloOC1-4alquilo)2, -CH2C(O)N(R9)2, -CH2C(O)N(R13)C1- 4alquiloOC1-4alquilo, -CH2C(O)N(C1-4alquiloOC1-4alquilo)2, -S(O)2NHC1-4alquilo, -S(O)2N(C1-4alquilo)2, -NHC1- 4alquilo, -N(C1-4alquilo)2, -NHC(O)C1-4alquilo,-NHC(O)CF3, -NHS(O)2C1-4alquilo, CH2N(R13)2, CH2N(R13)C(O)C1- 4alquilo, CH2N(R13)S(O)2C1-4alquilo, -CH2S(O)2C1-4alquilo, y CO2H; s es 0, 1, 2, o 3; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -F, -CI, -Br, -OCH3, -OCF3,-CN, -C1- 4alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno o hidroxilo, -S(O)C1-4alquilo,-S(O)2C1-4alquilo, - S(O)2NHC1-4alquilo, -S(O)2N(C1-4alquilo)2, -NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquilo)2,-NHC(O)C1-4alquilo, -NHC(O)CF3, y - NHS(O)2C1-4alquilo; q es 0 o 1; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno o metilo; R5 es hidrógeno o C1-6alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos -F, -CI, -Br, -OH, -OCH3, -OCF3 o -CN; R6 es hidrógeno o C1-6alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos -F, -CI, -Br, -OH, -OCH3, -OCF3 o -CN; o los grupos R5 y R6 y el N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, comprendiendo el heterociclo opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos -F, -CI, -Br, - OH, -OCH3, -OCF3 o -CN; cuando presente R1° es hidrógeno o metilo; cuando presente R11 es hidrógeno o metilo; o el grupo R3 y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 3 a 7 miembros compuesto por los átomos y el enlace intermedios, o los átomos intermedios y -(CHRa)r-; o el grupo R1° y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 3 a 7 miembros compuesto por los átomos intermedios y -(CHRa)r-; r es 1, 2, 3, 4 o 5; Ra es hidrógeno o metilo; cada R7 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-4alcoxi, y C1-4alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos; y R8 se selecciona de entre el grupo seleccionado de hidrógeno y C1-4alquilo; cada R9 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo, o dos grupos R9 y los N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, comprendiendo el heterociclo opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S; cada R13 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y donde i) E, J y G son cada uno C(R7), K es carbono, Q es N(R8), y M es nitrógeno; ii) E, J y G son cada uno C(R7), y K, Q y M son cada uno nitrógeno; o iii) E, J, G y M son cada uno C(R7), y K, y Q son cada uno nitrógeno.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos y su uso como inhibidores de N-miristoil transferasa
Campo de la Invención
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos que tienen actividad como inhibidores de la /V-miristoil transferasa (NMT). La invención también se refiere a usos de tales compuestos como medicamentos, en particular en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que la inhibición de la V-miristoil transferasa proporciona un efecto terapéutico o profiláctico. Dichas enfermedades incluyen infecciones por protozoos (como malaria y leishmaniasis), infecciones virales (como rinovirus humano y VIH) y trastornos hiperproliferativos (como linfoma de células B).
Antecedentes de la invención
La V-miristoil transferasa (NMT) es una enzima monomérica, que es ubicua en eucariotas. La NMT cataliza una transferencia co-traduccional irreversible de ácido mirístico (un ácido graso saturado de 14 carbonos) de miristoilcoenzima A (mir-CoA) a un sustrato proteico que contiene una glicina de extremo V, con formación de un enlace amida (Farazi, T.A., G. Waksman, y J.I. Gordon, J. Biol. Chem., 2001. 276(43): p. 39501-39504). V-miristoilación por NMT sigue un mecanismo Bi-Bi ordenado. Myr-CoA se une a NMT en la primera bolsa de unión a NMT antes de la unión de un sustrato proteico (Rudnick, D.A., C.A. McWherter, W.J. Rocque, y col., J. Biol. Chem., 1991. 266(15): p. 9732 9739.). La myr-CoA unida facilita la apertura de una segunda bolsa de unión donde se une el sustrato de proteína. Después de la unión del sustrato proteico, la transferencia de miristato al sustrato proteico tiene lugar vía una reacción de adición-eliminación nucleófila, finalmente con la liberación de CoA y la proteína miristoilada.
La NMT juega un papel clave en el tráfico de proteínas, la mediación de las interacciones proteína-proteína, la estabilización de las estructuras de las proteínas y la transducción de señales en los sistemas vivos. La inhibición de la enzima NMT tiene el potencial de interrumpir las rutas de múltiples proteínas, que es una característica atractiva para reducir el riesgo de desarrollo de resistencia, por ejemplo, en el tratamiento o profilaxis de infecciones microbianas y trastornos hiperproliferativos.
El análisis bioquímico ha demostrado una alta conservación de los sitios de unión de myr-CoA, pero especificidades de unión de péptidos divergentes entre NMT humanas y fúngicas y parasitarias (Johnson, D.R., R.S. Bhatnagar, J.I. Gordon, y col., Annu. Rev. Biochem., 1994. 63: p. 869-914.). Como consecuencia, la NMT puede verse como una diana con potencial para el desarrollo de inhibidores selectivos no peptídicos.
Las enzimas NMT de hongos y mamíferos de diversas fuentes se han caracterizado bien, véanse, por ejemplo, los siguientes antecedentes: Saccharomyces cerevisiae (Duronio, R.J., D.A. Towler, R.O. Heuckeroth, y col., Science, 1989. 243(4892): p. 796-800), Candida albicans (Wiegand, R.C., C. Carr, J.C. Minnerly, y col., J. Biol. Chem., 1992.
267(12): p. 8591-8598) y Cryptococcus neoformans (Lodge, J.K., R.L. Johnson, R.A. Weinberg, y col., J. Biol. Chem., 1994. 269(4): p. 2996-3009), NMT1 humana (Mcllhinney, R.A.J. y K. McGlone, Exp. Cell Res., 1996. 223: p. 348-356) y NMT2 humana (Giang, D.K. y B.F. Cravatt, J. Biol. Chem., 1998. 273: p. 6595-6598).
La NMT también se ha caracterizado en parásitos protozoarios. Ver, por ejemplo, los siguientes antecedentes: Plasmodium falciparum (Pf) (Gunaratne, R.S., M. Sajid, I.T. Ling, y col., Biochem. J., 2000. 348: p. 459-463), Plasmodium vivax (Pv), Leishmania major (Lm) (Price, H.P., M.R. Menon, C. Panethymitaki, y col., J. Biol. Chem., 2003. 278(9): p.7206-7214.), Leishmania donovani(Ld) (Branningan, J.A., B.A. Smith, Z. Yu, y col., J. Mol. Biol., 2010.
396: p. 985-999) y Trypanosoma brucei (Tb) (Price, H.P., M.R. Menon, C. Panethymitaki, y col., J. Biol. Chem., 2003.
278(9): p. 7206-7214.
Se han observado varias proteínas miristoiladas en protozoos y se han determinado sus funciones. Estas proteínas y los procedimientos en los que están involucradas sugieren que la V-miristoilación puede desempeñar un papel en múltiples vías en la biología de los parásitos. Por tanto, la inhibición de la miristoilación podría interrumpir múltiples rutas. Por lo tanto, el potencial para el desarrollo de resistencia debería ser menor que para algunas otras dianas. Hasta la fecha, solo se ha encontrado una única isoforma de NMT en cada organismo protozoario investigado. Si es correcto que solo haya una isoforma, a continuación eso también ayudará a reducir el potencial de desarrollo de resistencia.
También se ha sugerido la inhibición de la NMT humana como una diana para tratar o prevenir diversas enfermedades o trastornos, por ejemplo, trastornos hiperproliferativos (cánceres, por ejemplo, cáncer colorrectal humano, carcinoma
de vesícula biliar, tumores cerebrales, linfomas como el linfoma de células B) (Resh MD. 1993. Biochern. Biophys.Acta 1115, 307-22), e infecciones virales como el VIH (Gottlinger HG, Sodroski JG, Haseltine WA. 1989. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 86:5781-85; Bryant ML, Ratner L. 1990. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:523-27) y rinovirus humano (HRV) (Davis MP, Bottley, G, Beales LP, Killington, RA, Rowlands DJ, Tuthill, TJ, 2008 Journal of Virology 824169-4174).
Como se describió anteriormente, hay dos bolsas de unión en NMT. Una es la bolsa de unión de myr-CoA y la otra es la bolsa de unión de péptidos. La mayoría de los inhibidores de NMT descritos hasta la fecha se dirigen a la bolsa de unión del péptido. La mayoría de los inhibidores de NMT desarrollados hasta la fecha se han dirigido a N-miristoil transferasas fúngicas.
Se han descrito previamente compuestos activos como inhibidores de NMT, ver por ejemplo WO00/37464 (Roche), WO2010/026365 (University of Dundee), y WO2013/083991 (Imperial Innovations Limited). Además, Bell y col describieron los resultados de un estudio de cribado de alto rendimiento llevado a cabo para identificar inhibidores de NMT y revelaron el compuesto N, N-dimetil-1-(5-(o-tolil)-1H-indazol-3-il)metanamina que tiene actividad contra Plasmodium falciparum NMT (PLoS Neglected Tropical Diseases, 2012, 6 , e1625). Otro análogo que contiene indazol (1-(5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-indazol-3-il)-N, N-dimetilmetanamina) se describió como parte de una presentación. "Selective inhibitors of protozoan protein N-myristoyl transferases" el 18 de Septiembre de 2012 durante el Simposio "Emerging Paradigms in Anti-Infective Drug Design" celebrado en la London School of Hygiene and Tropical Medicine.
Sin embargo, sigue existiendo una necesidad en la técnica de otros compuestos activos como inhibidores de la N-miristoil transferasa.
Resumen de la invención
La invención proporciona un inhibidor de N-miristoil transferasa (NMT) que es un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo,
donde:
Y se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH-, -C(R2)- y -N-;
R1 es un grupo de fórmula -X-L-A;
X representa -O-;
L representa -(CH2)m-;
m es 1, 2 o 3;
A es un carbociclo aromático de 6 a 10 miembros o un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, estando dicho carbociclo o heterociclo aromático opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en -F, -CI, -Br, -OCH3, -OCF3, -CN, -C^alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo, u -OC^alquilo, -S(O)C1-4alquilo, -S(O)2C1-4alquilo, -C(O)N(R9)2, -C(O)N(R13)C1-4alquiloOC1-4alquilo, -C(O)N(Ci-4alquiloOCi-4alquilo)2, -CH2C(O)N(R9)2, -CH2C(O)N(R13)Ci-4alquiloOCi -4alquilo, -CH2C(O)N(Ci -4alquiloOCi -4alquilo)2, -S(O)2NHCi -4alquilo, -S(O)2N(Ci -4alquilo)2, -n HCi -4alquilo, -N(Ci-4alquilo)2, -NHC(O)Ci-4alquilo,-NHC(O)CF3,-NHS(O)2Ci-4alquilo, CH2N(R13)2, CH2N(R13)C(O)Ci-4alquilo, CH2N(R13)S(O)2C1-4alquilo, -CH2S(O)2C1-4alquilo, y CO2H;
s es 0, 1, 2, o 3;
cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -F, -CI, -Br, -OCH3, -OCF3,-CN, -C1-4alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno o hidroxilo, -S(O)C1-4alquilo,-S(O)2C1-4alquilo, -S(O)2NHCi-4alquilo, -S(O)2N(Ci-4alquilo)2, -NHCi-4alquilo, -N(Ci-4alquilo)2,-NHC(O)Ci-4alquilo, -n Hc (O)c F3, y -NHS(O)2Ci-4alquilo;
q es 0 o 1;
R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno o metilo;
R5 es hidrógeno o Ci -6alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos -F, -CI, -Br, -OH, -OCH3, -OCF3 o -CN; R6 es hidrógeno o C1-6alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos -F, -CI, -Br, -OH, -OCH3, -OCF3 o -CN; o los grupos R5 y R6 y el N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, comprendiendo el heterociclo opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos -F, -CI, -Br, - OH, -OCH3, -OCF3 o -CN;
cuando presente R10 es hidrógeno o metilo;
cuando presente R11 es hidrógeno o metilo;
o el grupo R3 y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 3 a 7 miembros compuesto por los átomos y el enlace intermedios, o los átomos intermedios y -(CHRa)r-; o el grupo R1 ° y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 3 a 7 miembros compuesto por los átomos intermedios y -(CHRa)r-;
r es 1, 2, 3, 4 o 5; Ra es hidrógeno o metilo;
cada R7 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C^alcoxi, y C^alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos; y R8 se selecciona de entre el grupo seleccionado de hidrógeno y C1-4alquilo;
cada R9 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y C^alquilo, o dos grupos R9 y los N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, comprendiendo el heterociclo opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S;
cada R13 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y C^alquilo;
y donde
i) E, J y G son cada uno C(R7), K es carbono, Q es N(R8), y M es nitrógeno;
ii) E, J y G son cada uno C(R7), y K, Q y M son cada uno nitrógeno; o
iii) E, J, G y M son cada uno C(R7), y K, y Q son cada uno nitrógeno.
Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de la invención tienen actividad como inhibidores de la N-miristoil transferasa.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de NMT según la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un inhibidor de NMT o una composición farmacéutica según la invención para su uso como medicamento.
La invención también proporciona un inhibidor de NMT o una composición farmacéutica según la invención para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que la inhibición de la N-miristoil transferasa proporciona un efecto terapéutico o profiláctico.
La divulgación también proporciona un kit de partes que comprende: (a) una primera composición farmacéutica que comprende un inhibidor de NMT según la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) una segunda composición farmacéutica que comprende un agente terapéutico adicional, preferiblemente otro inhibidor de la N-miristoil transferasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra una tabla que contiene valores de NMT (N-miristoil transferasa) IC50 (pM) y EC50 (pM) para compuestos de Ejemplo 1 a 51, 53 a 58, 60, 62, 63 y 66 a 101 de la invención ensayaron su capacidad para inhibir la NMT de diversas especies. Los detalles del ensayo se describen en (a) a continuación. La tabla muestra además los valores de CE50 (pM) para ciertos compuestos de ejemplo de la invención probados para determinar su capacidad para inhibir la viabilidad de Plasmodium falciparum (cepas Pf 3D7 o NF54 (resultados de NF54 en negrita), cuyos detalles se describen en (b) a continuación . La tabla también muestra los resultados de EC50 (pM) del ensayo de etapa hepática de P. berghei para ciertos compuestos de ejemplo, cuyos detalles se describen en (g) a continuación. La tabla muestra además los resultados de cómo se comportaron ciertos compuestos de ejemplo de la invención en un modelo de malaria en ratones. En la tabla se indica el porcentaje de reducción en la carga de parásitos para ratones tratados con un compuesto de la invención con respecto a ratones de control. Los detalles del modelo de malaria en ratones se proporcionan en (c) a continuación. La tabla también muestra los valores de EC50 para ciertos compuestos de ejemplo de la invención probados para determinar su capacidad para inhibir la actividad metabólica en las células BL-41. Los detalles del ensayo se describen en (d) a continuación.
La Figura 2 muestra una representación de una placa de 96 pocillos utilizada para determinar los efectos inhibidores
de los compuestos de ejemplo de la invención en un ensayo de actividad metabólica utilizando células HeLa y/o BL-41.
La Figura 3 muestra una tabla que contiene valores de EC50 para los compuestos de ejemplo 30 y 33 de la invención probados para determinar su capacidad para inhibir la actividad metabólica en células HeLa. Los detalles del ensayo se describen en (d) a continuación.
La Figura 4 muestra el efecto del Ejemplo 30 sobre la producción de rinovirus en células HeLa. Los detalles del ensayo se describen en (e) a continuación.
Las Figuras 5a - 5c muestran los resultados de los Ejemplos 30, 35, 49 y 50 cuando se prueban en un ensayo de replicación de rinovirus en la línea celular humana HeLa Ohio, cuyos detalles se describen en (f) a continuación. Las Figuras 5a y 5b muestran el efecto citopático inducido por virus (CPE) medido por un ensayo de actividad metabólica (ensayo MTS) 2 días después de la infección. La viabilidad celular de las células tratadas con inhibidor pero no infectadas se midió en paralelo mediante MTS 2 días después del tratamiento, y los resultados se muestran en la Figura 5c.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de NMT. El término "inhibidor de NMT", como se usa en esta solicitud, pretende cubrir cualquier resto que se una a NMT e inhiba su actividad. Los inhibidores pueden actuar como inhibidores competitivos o inhibidores competitivos parciales. El inhibidor puede unirse a NMT en la bolsa de unión de myr-CoA o en la bolsa de unión de péptidos (o inhibir NMT a través de otro mecanismo). Los compuestos de la presente invención preferiblemente se unen e inhiben la NMT a través de la bolsa de unión del péptido.
Definiciones
Las siguientes definiciones se aplican a los términos que se utilizan en toda esta memoria descriptiva, a menos que se limiten de otra manera en aspectos específicos.
Como se usa en esta solicitud, el término "alquilo" significa grupos hidrocarbonados saturados tanto de cadena lineal como ramificada. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, secbutilo, pentilo, y grupos hexilo. Entre los grupos alquilo no ramificados, se prefieren los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo. Entre los grupos alquilo ramificados, se pueden mencionar los grupos t-butilo, i-butilo, 1 -etilpropilo y 1 -etilbutilo.
Como se usa en esta solicitud, el término "alquileno" significa radical hidrocarburo divalente de cadena tanto lineal como ramificada. Ejemplos de grupos alquilo incluyen grupos metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, t-butileno, i-butileno, sec-butileno, pentileno y hexileno. Entre los grupos alquilo no ramificados, se prefieren los grupos metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno. Entre los grupos alquilo ramificados, se pueden mencionar los grupos t-butileno, i-butileno, 1 -etilpropileno y 1 -etilbutileno.
Como se usa en esta solicitud, el término "alquenilo" significa grupos hidrocarbonados insaturados tanto de cadena lineal como ramificada con al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo. Grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y but-2 -enilo.
Como se usa en esta solicitud, el término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada con al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenileno incluyen etenileno, 1-propenileno, 2 -propenileno y but-2 -enileno.
Como se usa en esta solicitud, el término "alquinilo" significa grupos hidrocarbonados insaturados tanto de cadena lineal como ramificada con al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. Grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, 1 -propinilo y 2-propinilo.
Como se usa en esta solicitud, el término "alquinileno" significa un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal y ramificada con al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinileno incluyen etinileno, 1 propinileno, 2-propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno.
Como se usa en esta solicitud, el término "carbociclo" pretende significar cualquier sistema de anillo de carbono de 3 a 13 miembros, que puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. El sistema de anillo de carbono puede ser monocíclico o contener más de un anillo (por ejemplo, el sistema de anillo puede ser bicíclico). Ejemplos de carbociclos saturados monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo.
Ejemplos de carbociclos saturados bicíclicos incluyen biciclooctano, biciclononano, biciclodecano (decalina) y biciclooctano. Otro ejemplo de carbociclo saturado es el adamantano. Ejemplos de carbociclos monocíclicos no saturados incluyen ciclobuteno, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno. Ejemplos de carbociclos aromáticos incluyen fenilo y naftilo. Otros ejemplos de carbociclos aromáticos incluyen tetrahidronaftilo (tetralina) e indano. Como se usa en esta solicitud, el término "cicloalquilo" significa un grupo saturado en un sistema de anillo. Un grupo cicloalquilo puede ser monocíclico o bicíclico. Un grupo bicíclico puede, por ejemplo, estar fusionado o en puente. Ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. Otros ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos son ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen biciclo [2. 2.1]hept-2-ilo. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo es monocíclico.
Como se usa en esta solicitud, el término "cicloalquileno" significa un radical hidrocarburo divalente alicíclico no aromático de 3 a 7 miembros. Ejemplos de cicloalquileno incluyen ciclopropileno, ciclobutileno y ciclopentileno. Otros ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos son ciclohexileno y cicloheptileno. Preferiblemente, el grupo cicloalquileno es monocíclico.
Como se usa en esta solicitud, el término "halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren particularmente flúor, cloro y bromo.
Como se usa en esta solicitud, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo que tiene un sustituyente halógeno, entendiéndose que los términos "alquilo" y "halógeno" tienen los significados esbozados anteriormente. De manera similar, el término "dihaloalquilo" significa un grupo alquilo que tiene dos sustituyentes halógeno y el término "trihaloalquilo" significa un grupo alquilo que tiene tres sustituyentes halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen grupos fluorometilo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, fluoropropilo y fluorobutilo; ejemplos de grupos dihaloalquilo incluyen grupos difluorometilo y difluoroetilo; ejemplos de grupos trihaloalquilo incluyen grupos trifluorometilo y trifluoroetilo.
Como se usa en esta solicitud, el término "heterociclilo" (o heterociclo) significa un grupo cíclico aromático o no aromático de átomos de carbono donde de uno a cuatro de los átomos de carbono se reemplazan por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Un grupo heterociclilo (o heterociclo) puede ser, por ejemplo, monocíclico o bicíclico. En un grupo heterociclilo (o heterociclo) bicíclico puede haber uno o más heteroátomos en cada anillo, o solo en uno de los anillos. Un heteroátomo puede ser S, O o N, y preferiblemente es O o N.
Ejemplos de heterociclilo (o heterociclo) no aromático monocíclico incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo.
Ejemplos de grupos heterociclilo aromáticos monocíclicos (o heterociclo) incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, piridazilo, isotiazolidilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirazolilo y pirimidinilo.
Los ejemplos de grupos heterociclilo aromáticos bicíclicos (o heterociclo) incluyen quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, naftiridinilo, quinolinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, oxazolil[4,5-b]piridiilo, piridopirimidinilo, isoquinolinilo y benzodroxazol. Otros ejemplos de grupos heterociclilo aromáticos bicíclicos incluyen aquellos en los que uno de los anillos es aromático y el otro no aromático, tales como dihidrobenzofuranilo, indanilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolilo y benzoazepanilo.
Los compuestos de la invención pueden contener centros quirales (asimétricos). La molécula en su conjunto puede ser quiral. Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y sus mezclas están dentro del alcance de la presente invención.
Para evitar dudas, una realización o aspecto preferido de cualquier característica de los inhibidores de NMT de la invención puede combinarse con cualquier realización o aspecto preferido de otra característica de los inhibidores de NMT de la invención para crear una realización adicional.
En otra realización preferida de la invención, E, J, G y M son cada uno C(R7), y K y Q son cada uno nitrógeno. En otra realización preferida de la invención q es 1, R1° es hidrógeno y R11 es hidrógeno. En una realización especialmente
preferida de la invención, q es 1, R1° es hidrógeno y R11 es hidrógeno y E, J, G y M son cada uno C(R7), y Ky Q cada uno nitrógeno.
En una realización preferida de la invención, A es un carbociclo aromático de 6 a 10 miembros o un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, estando dicho carbociclo o heterociclo aromático opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo. que consiste en -F, -CI, -Br, -OCH3, -OCF3, - C n , -Ci -6alquilo opcionalmente sustituidos por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo, u -OCi -4alquilo, -S(O)Ci -4alquilo, -S(O)2C1-4alquilo, -C(O)N(R9)2, -CH-2C(O)N(R9)2, -S(O)2NHC1-4alquilo, -S(O)2N(C1-4alquilo)2, -NHC^alquilo, -N(C1-4alquilo)2, -NHC(O)C1-4alquilo, -CH2NHC(O)C1-4alquilo,-NHC(O)CF3 y -NHS(O)2C1-4alquilo.
En otra realización preferida de la invención, A es un carbociclo aromático de 6-10 miembros o un heterociclo aromático de 5-10 miembros, siendo dicho carbociclo o heterociclo aromático opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -CI, -Br, -OCH3, -OCF3, -CN, -C1-6alquilo opcionalmente sustituidos por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo, o -OC1-4alquilo, -S(O)C1-4alquilo, -S(O)2C1-4alquilo, -C(O)N(R9)2, -CH2C(O)N(R9)2, -S(O)2NHC1-4alquilo, -S(O)2N(C1-4alquilo)2, -NHC^alquilo,-N(C1-4alquilo)2, -NHC(O)C1-4alquilo, -CH2NHC(O)C1-4alquilo,-NHC(O)CF3, -NHS(O)2C1-4alquilo, CH2NH2, CH2NHC1-4alquilo, CH2NC1-4alquiloC(O)C1-4alquilo, CH2NHS(O)2C1-4alquilo, -CH2S(O)2C1-4alquilo, CH2NC1-4alquiloS(O)2C1-4alquilo.
En una realización preferida del inhibidor de la NMT de la invención, el inhibidor de la NMT tiene la fórmula (IA*):
donde cada R2* es independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -CI, -Br, -OCH3, - OCF3, -CN, -C1-4alquilo opcionalmente sustituidos por hasta 3 grupos halógeno o hidroxilo, -S(O)C1-4alquilo, -S(O)2C1-4alquilo, -S(O)2NHC1-4alquilo, -S(O)2N(C1-4alquilo)2, -NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquilo)2,-NHC(O)C1-4alquilo, -NHC(O)CF3, y -NHS(O)2C1-4alquilo (preferiblemente seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, - C i , -Br, -OCH3, -OCF3, -CN, -C1-4alquilo opcionalmente sustituidos por hasta 3 grupos halógeno o hidroxilo; más preferiblemente seleccionado de entre el grupo que consiste en -F y - Cl; más preferiblemente -F); y
R2** es seleccionado de entre el grupo que consiste en -H, -F, -CI, -Br, -OCH3, -OCF3, -CN, -C1-4alquilo opcionalmente sustituidos por hasta 3 grupos halógeno o hidroxilo, -S(O)C1-4alquilo, -S(O)2C1-4alquilo,-S(O)2NHC1-4alquilo, -S(O)2N(C1-4alquilo)2, -NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquilo)2, -NHC(O)C1-4alquilo,-NHC(O)CF3, y-NHS(O)2 C1-4alquilo (preferiblemente seleccionado de entre el grupo que consiste en -H, -F, -CI, -Br, -OCH3, - o C f 3, -C N , -C1-4alquilo opcionalmente sustituidos por hasta 3 grupos halógeno o hidroxilo; más preferiblemente seleccionado de entre el grupo que consiste en -H, -F y-CI). Más preferiblemente el compuesto tiene la fórmula (IA***):
Compuestos de fórmula (IA*) y (IA***) son sorprendentemente altamente activos, y su alta potencia los hace especialmente viables para su uso como inhibidores de HsNMT.
En otra realización, el inhibidor de NMT de la invención es un compuesto de fórmula (IA**):
Al menos dos de los átomos variables del anillo en el núcleo bicíclico de fórmula (I) son carbono. En otras palabras, al menos dos de E, J, G, K, Q y M son seleccionados de entre el grupo que consiste en C(R7) y carbono (con esto siendo posible para E, J, G, Q y M ser C(R7), y siendo posible para K ser carbono).
Al menos uno de los átomos variables del anillo en el resto del núcleo bicíclico de fórmula (I) es nitrógeno. En otras palabras, al menos uno de E, J, G, K, Q y M es seleccionado de entre el grupo que consiste en nitrógeno y N(R8). A modo de explicación, K es carbono o nitrógeno y, donde K es carbono, con Q siendo N(R8) y M es nitrógeno o C(R7), o Q es nitrógeno y M es N(R8).
En una realización preferida del inhibidor de la NMT de la invención, E, J y G son cada uno C(R7), K es carbono, Q es N(R8), y M es nitrógeno.
En una realización preferida del inhibidor de la NMT de la invención, E, J y G son cada uno C(R7), y K, Q y M son cada uno nitrógeno.
En una realización preferida del inhibidor de la NMT de la invención, E, J, G y M son cada uno C(R7), y Ky Q son cada uno nitrógeno.
Más preferiblemente, E, J y G son cada uno C(R7), K es carbono, Q es N(R8), y M es nitrógeno; E, J y G son cada uno C(R7), y K, Q y M son cada uno nitrógeno; o E, J, G y M son cada uno C(R7), y Ky Q son cada uno nitrógeno. Más preferiblemente E, J y G son cada uno C(R7), K es carbono, Q es N(R8), y M es nitrógeno; o E, J y G son cada uno C(R7), y K, Q y M son cada uno nitrógeno.
En ciertas realizaciones Y es -CH- o -C(R2’)-; preferiblemente Y es -CH-. En otra realización Y es -N-.
En una realización preferida de la invención, s es 0, 1 o 2, y, cuando presente, cada R2 es independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -CI, -Br, -OCH3, -OCF3, -CN, y -Ci-4alquilo opcionalmente sustituidos por hasta 3 grupos halógeno o hidroxilo. Más preferiblemente R2 es F o Cl.
En una realización preferida de la invención, A es un carbociclo o heterociclo aromático seleccionado de entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, quinolinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo y 1,2,4 triazolilo, dichos carbociclos o heterociclos aromáticos siendo opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en -C^alquilo (por ejemplo metilo), donde cada -C1-4alquilo es opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo u -OC1-4alquilo; C(O)N(R9)2 (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquilo o-C(O)N(R9)2 donde los dos grupos R9 y los N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, comprendiendo el heterociclo opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S (por ejemplo donde los dos R9 y los N están unidos para formar un anillo de morfolina o pirrolidina)),-CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH-2C(O)N(H)C1-4alquilo), -CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH2C(O)N(H)C1-4alquilo), -C(O)N(R13)C1-4alquiloOC1-4alquilo (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquiloOC1-4alquilo), -CH2n (r 13)2, y CH2N(R13)S(O)2C1-4alquilo; y más preferiblemente C(O)N(R9)2 (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquilo), o -CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH2C(O)N(H)C1-4alquilo). preferiblemente A es seleccionado de entre el grupo que consiste en pirazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos.
En una realización preferida de la invención, A es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en -C1-4alquilo (por ejemplo metilo), donde cada -C1-4alquilo es opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo o -OC1-4alquilo (preferiblemente un grupo -OC1-4alquilo; más preferiblemente un grupo -o Ch3 ); C(O)N(R9)2 (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquilo o -C(O)N(R9)2 donde los dos R9 grupos y los N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, comprendiendo el
heterociclo opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S (por ejemplo donde los dos R9 y los N están unidos para formar un anillo de morfolina o pirrolidina)),-CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH-2C(O)N(H)C1-4alquilo), -CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH2C(O)N(H)C1-4alquilo), -C(O)N(R13)C1.4alquiloOC1.4alquilo (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquiloOC1-4alquilo), -CH2N(R13)2, y CH2N(R13)S(O)2C1-4alquilo; preferiblemente C(O)N(R9)2 (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquilo),-CH-2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH2C(O)N(H)C1-4alquilo). preferiblemente A es seleccionado de entre el grupo que consiste en pirazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos.
En ciertas realizaciones preferidas de la invención, A es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en -C^alquilo (por ejemplo metilo), donde cada -C^alquilo es opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo o -OC^alquilo (preferiblemente un grupo -OC^alquilo; más preferiblemente un grupo -OCH3 ); -C(O)N(H)C1-4alquilo (por ejemplo -C(O)N(H)CH3) o -C(O)N(R9)2 donde los dos grupos R9 y los N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, comprendiendo el heterociclo opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S (por ejemplo donde los dos R9 y los N están unidos para formar un anillo de morfolina o pirrolidina), -CH2C(O)N(H)C1-4alquilo, -CH2C(O)N(H)C1-4alquilo, -C(O)N(H)C1-4alquiloOC1-4alquilo, -CH2N(R13)2, y CH2N(R13)S(O)2C1.4alquilo. preferiblemente A es seleccionado de entre el grupo que consiste en pirazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos.
En realizaciones aún más preferidas de la invención, A es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en -C^alquilo (por ejemplo metilo), donde cada -C1-4alquilo es opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo o -OC^alquilo (preferiblemente un grupo -OC^alquilo; más preferiblemente un grupo -OCH3 ); -C(O)N(H)C1-4alquilo (por ejemplo -C(O)N(H)CH3) o -C(O)N(R9)2 donde los dos R9 y los N están unidos para formar un anillo de morfolina o pirrolidina (preferiblemente un anillo de morfolina), -CH2C(O)N(H)C1-4alquilo,-CH2C(O)N(H)C1-4alquilo, y -C(O)N(H)C1-4alquiloOC1-4alquilo; y más preferiblemente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en -C^alquilo (por ejemplo metilo), donde cada -C^alquilo es opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo u -OC^alquilo; -C(O)N(H)C1-4alquilo (por ejemplo -C(O)N(H)CH3) o -C(O)N(R9)2 donde los dos R9 y los N están unidos para formar un anillo de morfolina o pirrolidina (preferiblemente un anillo de morfolina), -C(O)N(H)C1-4alquiloOC1-4alquilo y CH2N(R13)S(O)2C1-4alquilo. preferiblemente A es seleccionado de entre el grupo que consiste en pirazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos.
En una realización preferida de la invención, A es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en -C^alquilo (por ejemplo metilo), donde cada -C^alquilo es opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo u -OC^alquilo preferiblemente un -OC^alquilo; más preferiblemente un grupo -OCH3 ); C(O)N(R9)2 (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquilo o -C(O)N(R9)2 donde los dos grupos R9 y los N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, comprendiendo el heterociclo opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S (por ejemplo donde los dos R9 y los N están unidos para formar un anillo de morfolina o pirrolidina)),-CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH-2C(O)N(H)C1-4alquilo), -CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH2C(O)N(H)C1-4alquilo), -C(O)N(R13)C1-4alquiloOC1-4alquilo (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquiloOC1-4alquilo), y CH2N(R13)S(O)2C1-4alquilo. preferiblemente A es seleccionado de entre el grupo que consiste en pirazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos.
En una realización preferida de la invención, A es sustituido con 1, 2, o 3 grupos, y al menos uno de los sustituyentes es -C^alquilo (por ejemplo metilo), donde cada -C^alquilo es opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo o -OC^alquilo (preferiblemente un grupo -OC^alquilo; más preferiblemente un grupo -OCH3 ); C(O)N(R9)2 (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquilo o-C(O)N(R9)2 donde los dos grupos R9 y los N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, el heterociclo que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S (por ejemplo donde los dos R9 y los N están unidos para formar un anillo de morfolina o pirrolidina)),-CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH-2C(O)N(H)C1-4alquilo), -CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH2C(O)N(H)C1-4alquilo), -C(O)N(R13)C1-4alquiloOC1-4alquilo (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquiloOC1-4alquilo), -CH2N(R13)2, y CH2N(H)S(O)2C1-4alquilo. preferiblemente A es seleccionado de entre el grupo que consiste en pirazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos.
En una realización preferida de la invención, A es sustituido con 1, 2, o 3 grupos, y al menos uno de los sustituyentes es -CH2N(R13)2 o C^alquilo (por ejemplo metilo), donde cada -C^alquilo es opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo o -OC^alquilo (preferiblemente un grupo - OC^alquilo; más preferiblemente un grupo -OCH3 ).
En otra realización preferida de la invención, A es sustituido con 1, 2, o 3 grupos, y al menos uno de los sustituyentes es C(O)N(R9)2 (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquilo o -C(O)N(R9)2 donde los dos grupos R9 y los N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, el heterociclo que comprende opcionalmente 1 o 2
heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S (por ejemplo donde los dos R9 y los N están unidos para formar un anillo de morfolina o pirrolidina)), y CH2N(R13)S(O)2C1-4alquilo (por ejemplo CH2N(H)S(O)2C1-4alquilo).
Se ha encontrado sorprendentemente que cuando A es sustituido con un grupo que contiene carboxamida, mejora la 5 estabilidad del inhibidor de la NMT. En una realización preferida de la invención A es sustituido con 1, 2, o 3 grupos, y al menos uno de los sustituyentes es -C(O)N(R9)2, - C(O)N(R13)C1-4alquiloOC1-4alquilo, -C(O)N(C1-4alquiloOC1-4alquilo)2, -CH2C(O)N(R9)2, -CH-2C(O)N(R13)C1.4alquiloOC1.4alquilo, -CH2C(O)N(C1-4alquiloOC1-4alquilo)2, -NHC(O)C|.
4alquilo,-NHC(O)CF3, CH2N(R13)C(O)C1-4alquilo. En otra realización preferida de la invención, A es sustituido con 1,2, o 3 grupos, y al menos uno de los sustituyentes es -C(O)N(R9)2, -C(O)N(R13)C1-4alquiloOC1-4alquilo, -C(O)N(C1-10 4alquiloOC1-4alquilo)2, -CH2C(O)N(R9)2, -CH2C(O)N(R13)C1-4alquiloOC1-4alquilo, -CH2C(O)N(C1-4alquiloOC1-4alquilo)2, -NHC(O)C1-4alquilo,-NHC(O)CF3, CH2N(R13)C(O)C1-4alquilo, CO2H, y CH2N(H)S(O)2C1.4alquilo.
Más preferiblemente, al menos uno de los sustituyentes es C(O)N(R9)2 (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquilo o -C(O)N(R9)2 donde los dos grupos R9 y los N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, 15 el heterociclo que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S (por ejemplo donde los dos R9 y los N están unidos para formar un anillo de morfolina o pirrolidina)),-CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH-2C(O)N(H)C1-4alquilo), -CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH2C(O)N(H)C1-4alquilo), -C(O)N(R13)C1-4alquiloOC1-4alquilo (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquiloOC1-4alquilo), y CH2N(R13)S(O)2C1-4alquilo (por ejemplo CH2N(H)S(O)2C1-4alquilo).
20
Todavía más preferiblemente, al menos uno de los sustituyentes es C(O)N(R9)2 (por ejemplo - C(O)N(H)C1-4alquilo) o -CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH2C(O)N(H)C1-4alquilo). En tales realizaciones, A preferiblemente es pirazolilo sustituido (tal como un 4-pirazolilo) otiazolilo (tal como un 5-tiazolilo).
25 En una realización preferida de la invención, X es O. En una realización preferida de la invención, L es -(CH2)m-. En una realización preferida de la invención m es 1 o 2; preferiblemente 2. En una realización preferida de la invención X es -O-; L es -(CH2)m y m es 1 o 2.
En una realización preferida de la invención donde, por ejemplo, el inhibidor de NMT se utiliza como agente de 30 diagnóstico para el diagnóstico de una enfermedad o trastorno en el que la inhibición de NMT proporciona un efecto terapéutico o profiláctico, o como compuesto de referencia en un procedimiento para descubrir otros inhibidores de NMT, L es -(CHR12)m- o -(CHR12)mO-; y un R12 es un C1-aalquinilo terminal opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos -F, -CI, -Br, I, -OH, -OCH3, -OCF3 o -CN, y más preferiblemente un R12 es un C1-aalquinilo terminal no sustituido. preferiblemente, cuando presente, todos los otros grupos R12 son hidrógeno.
35
En una realización preferida de la invención R7 es hidrógeno o metilo, y/o R8 es hidrógeno o metilo.
En una realización preferida de la invención, X es O, L es -(CH2)m-, m es 1 o 2, y A es un carbociclo o heterociclo aromático seleccionado de entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, quinolinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, 40 pirazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo y 1,2,4-triazolilo, dichos carbociclo o heterociclo aromáticos siendo opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en -C^alquilo (por ejemplo metilo), donde cada -C^alquilo es opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo o -OC1-4alquilo;-C(O)N(R9)2 (por ejemplo -C(O)N(H)C1-4alquilo); y -CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH-2C(O)N(H)C1-4alquilo). Más preferiblemente A es seleccionado de entre el grupo que consiste en pirazolilo y tiazolilo opcionalmente 45 sustituidos.
En una realización preferida de la invención, R3 y R4 son ambos hidrógeno. En otra realización preferida de la invención, R3 es hidrógeno y R4 es metilo.
50 En una realización preferida de la invención, R5 y Ra son ambos metilo. En otra realización preferida de la invención, R5 y Ra son ambos hidrógeno. En otra realización preferida de la invención, R5 es hidrógeno y Ra es metilo.
En otra realización, q es 0 o 1 y el grupo R3 y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 3 a 7 miembros compuesto por el enlace y los átomos intermedios, o los átomos intermedios y -(CHRa)r-.
55 preferiblemente se forma un heterociclo no aromático de 4 a a miembros; y más preferiblemente un heterociclo no aromático de 4 miembros. En realizaciones en las que se forma un heterociclo no aromático de 4 miembros, preferiblemente q es 1.
En otra realización, q es 1 y el grupo R1 ° y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático a0 de 3 a 7 miembros compuesto por los átomos intermedios y -(CHRa)r-. preferiblemente se forma un heterociclo no
aromático de 4 a 6 miembros.
Se ha encontrado sorprendentemente que la estabilidad, y en particular ty2, del inhibidor de la NMT según la invención puede mejorarse cuando q es 1, y cuando q es 1 y el grupo R3 y el grupo R5 y los átomos intervinientes forman un no -heterociclo aromático compuesto por los átomos intervinientes y -(CHRa)r, por ejemplo cuando se forma un anillo de 4 miembros donde r es 1. Por lo tanto, en una realización preferida de la invención q es 1 y el grupo R3 y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 4 miembros compuesto por los átomos intermedios y -(CHRa)r, donde res 1.
También se ha descubierto sorprendentemente que se puede lograr un metabolismo rápido cuando q es 0. Compuestos que tienen un ty2 corto pueden ser ventajosos para reducir los efectos secundarios y/o para los procedimientos de administración en los que el metabolismo rápido es ventajoso, por ejemplo, la administración por inhalación. Por lo tanto, en otra realización preferida de la invención q es 0.
En una realización preferida de la invención, A es fenilo, X es -O-; L es -(CH2)m-; m es 1 o 2; s es 0; E, J y G son cada uno C(R7); K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R3 y R4 son cada uno hidrógeno; R5 y R6 son cada uno metilo; y R8 es hidrógeno.
En una realización preferida de la invención, A es 4-quinolinilo. En una realización preferida de la invención, A es 4 quinolinilo; X es -O-; L es -(CH2)m-; m es 1 o 2; s es 0; E, J y G son cada uno C(R7); K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R3 y R4 son cada uno hidrógeno; R5 y R6 son cada uno metilo; y R8 es hidrógeno.
En una realización preferida de la invención, A es 1-imidazolilo, dicho imidazolilo siendo opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos metilo. En una realización preferida de la invención, el compuesto tiene la fórmula (IA'):
donde R1 es un grupo de fórmula -X-L-A; A es 1-imidazolilo, dicho imidazolilo siendo opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos metilo; X es -O-; L es -(CH2)m-; m es 1 o 2; R2’ es hidrógeno o flúor; E, J y G son cada uno C(R7); K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R3 y R4 son cada uno hidrógeno; R5 y R6 son cada uno metilo; y R8 es hidrógeno o metilo.
En una realización preferida de la invención, A es 1-benzimidazolilo. En una realización preferida de la invención, el compuesto tiene la fórmula (IA')
donde R1 es a grupo de fórmula -X-L-A; A es 1-benzimidazolilo; X es -O-; L es -(CH2)m-; mes 1 o 2; R2’ es flúor o hidrógeno; E, J y G son cada uno C(R7); K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R3 y R4 son cada uno hidrógeno; R5 y R6 son cada uno metilo; y R8 es hidrógeno.
En una realización preferida de la invención, A es un 4-pirazolilo opcionalmente sustituido, tal como un 4-pirazolilo opcionalmente sustituido por hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en -Ci-4alquilo, donde cada -Ci-4alquilo es opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo u -OCi-4alquilo; -C(O)N(R9)2 (por ejemplo -C(O)N(H)Ci-4alquilo), y-CH2C(O)N(R9)2 (por ejemplo -CH2C(O)N(H)Ci-4alquilo); y R9 cuando presente es cada uno seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno y-C i-4alquilo, o dos grupos R9 y los N están unidos a un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, comprendiendo el heterociclo opcionalmente i o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S. preferiblemente A es 4-pirazolilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos -Ci-4alquilo; -CH2OCi-4alquilo, C f 2H, CF3, C(O)N(Me)2, -C(O)-i-pirazol; o -C(O)-4-morfolina. Más preferiblemente A es 4-pirazolilo sustituido con uno o dos grupos metilo y un grupo -Ci-4alquilo; -CH2OCi-4alquilo, CF2H, CF3,C(O)N(Me)2, -C(O)-i-pirazol; o-C(O)-4-morfolina.
En una realización preferida de la invención, el compuesto tiene la fórmula (IA")
donde Ri es a grupo de fórmula -X-L-A; A es 4-pirazolilo, dicho pirazolilo siendo opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos metilo; X es -O-; L es -(CH2)m-; m es i, 2 o 3 (preferiblemente i o 2 ); cada R2’ es independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN y metilo; R3 y R4 son cada uno hidrógeno; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno o metilo;
R5 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno o metilo;
cuando presente Ri ° es hidrógeno o metilo;
cuando presente R^ es hidrógeno o metilo;
o el grupo R3 y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 3 a 7 miembros compuesto por los átomos y el enlace intermedios, o los átomos intermedios y -(CHRa)r ; o el grupo Ri ° y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 3 a 7 miembros compuesto por los átomos intermedios y -(CHRa)r-;
(más preferiblemente al menos uno de R5 y R6 es metilo, más preferiblemente R5 y R6 son ambos metilo);
r es i, 2, 3, 4 o 5; Ra es hidrógeno o metilo;
i2
R7 cuando presente es hidrógeno o metilo; R8 cuando presente es hidrógeno o metilo; y E, J, G, K, Q y M son según definido en la fórmula (I). Dentro de esa realización, preferiblemente
i) E, J y G son cada uno C(R7), K es carbono, Q es N(R8), M es nitrógeno; y R8 es hidrógeno o metilo; ii) E, J y G son cada uno C(R7), y K, Q y M son cada uno nitrógeno; o
iii) E, J, G y M son cada uno C(R7), y Ky Q son cada uno nitrógeno; y más preferiblemente E, J y G son cada uno C(R7), y K, Q y M son cada uno nitrógeno; E, J y G son cada uno C(R7), K es carbono, Q es N(R8), M es nitrógeno, y R8 es hidrógeno o metilo; o E, J, G y M son cada uno C(R7), y K y Q son cada uno nitrógeno. También dentro de esa realización, preferiblemente, Y es -CH- o -C(R2’)-.
También dentro de esa realización, el compuesto puede tener fórmula (IAA)
Rz
R i n
' ' G Vil
(\Af
y donde R2’ es seleccionado de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CN y metilo (preferiblemente flúor); y R2" es seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN y metilo; o el compuesto puede tener fórmula (IAAA)
donde R2’ es seleccionado de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CN y metilo (preferiblemente flúor); y R2" es seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN y metilo; o el compuesto puede tener fórmula (IAAAA)
donde R2' es seleccionado de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CN y metilo (preferiblemente flúor); y R2'' se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN y metilo.
En ciertas realizaciones dentro de la realización antes mencionada, R1 es un grupo de fórmula - X-L-A; A es 4-pirazolilo, dicho pirazolilo siendo opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos metilo; X representa -O-; L es -(CH2)m-; m es 2;
R2' es seleccionado de entre el grupo que consiste en flúor, cloro -CN y metilo (preferiblemente flúor); q es 0,
R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno o metilo;
R5 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno o metilo; o
el grupo R3 y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 3 a 7 miembros compuesto por el enlace y de los átomos intermedios, o los átomos intermedios y -(CHRa)r; (más preferiblemente R5 y R6 son ambos metilo); R7 cuando presente es hidrógeno o metilo; R8 cuando presente es hidrógeno o metilo; y E, J, G, K, Q y M son según definido en la fórmula (I); y, preferiblemente
i) E, J y G son cada uno C(R7), K es carbono, Q es N(R8), M es nitrógeno; y R8 es hidrógeno o metilo;
ii) E, J y G son cada uno C(R7), y K, Q y M son cada uno nitrógeno; o
iii) E, J, G y M son cada uno C(R7), y K, y Q son cada uno nitrógeno.
En ciertas realizaciones de la realización antes mencionada, R1 es un grupo de fórmula -X-L-A; A es 4-pirazolilo, dicho pirazolilo siendo opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos metilo; X representa -O-; L es -(CH2)m-; m es 2; R2' es flúor; R3 y R4 son cada uno hidrógeno; q es 0, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo (más preferiblemente R5 y R6 son ambos metilo); o el grupo R3 y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 3 a 7 miembros compuesto por el enlace y de los átomos intermedios, o los átomos intermedios y -(CHRa)r; R7 cuando presente es hidrógeno o metilo; R8 es metilo; K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; y E, J y G son según definido en la fórmula (I); o R1 es un grupo de fórmula -X-L-A; A es 4-pirazolilo, dicho pirazolilo siendo opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos metilo; X representa -O-; L es -(CH2)m-; m es 2; R2 es flúor; R3 y R4 son cada uno hidrógeno; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo (más preferiblemente R5 y R6 son ambos metilo); R7 cuando presente es hidrógeno o metilo; Q, M y K son cada uno nitrógeno; y E, J y G son cada uno C(R7).
Los inhibidores de NMT de la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos específicamente nombrados en los Ejemplos en esta invención y sales de los mismos. En una realización, el inhibidor de NMT es cualquiera de los compuestos de ejemplo números 1 a 122 (por ejemplo, compuestos de Ejemplo nos. 1 a 108, 1 a 101, 1 a 67, o 1 a 51), o sales de los mismos. En una realización, el inhibidor de NMT es un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en: 17, 7, 18, 30, 29, 24, 36, 35, 33, 37, 45, 46, 47, 48, 49 y 50, o una sal del mismo.
En una realización preferida de la invención, el compuesto inhibidor de NMT de la invención es una selección de los grupos que consisten en el ejemplo 2, 3, 4, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 26, 28, 29, 30 y 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 48, 49 y 50, 53, 55 , 56, 57, 58, 60, 62,63,66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 86 , 86, 88 , 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95 y 96. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de la invención es una selección de los grupos que consisten en el ejemplo 8, 9, 17, 18, 20 , 22 , 24, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 39 y 48. . En otra realización preferida de la invención, el compuesto de la invención se selecciona de entre los grupos que consisten en los ejemplos 7 y 8. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de la invención se selecciona de entre los grupos que consisten en los ejemplos 7, 8, 17 y 18.
En otra realización preferida de la invención, el compuesto de la invención se selecciona de entre los grupos que consisten en el ejemplo 7, 17, 53, 56, 70, 77, 78, 85, 92, 94. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de la invención es una selección de los grupos que consisten en el ejemplo 8, 17,18, 29, 30, 35, 37, 39, 53, 55, 56, 62, 68 , 70, 72, 76 y 92. . En otra realización preferida de la invención, el compuesto de la invención se selecciona de entre los grupos que consisten en los ejemplos 7, 17, 18 y 30. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de la invención es una selección de los grupos que consisten en el ejemplo 17,18, 30, 49, 50, 62, 63, 70, 76, 77, 83, 86, 94, 97 y 100. . En otra realización preferida de la invención, el compuesto de la invención se selecciona de entre los grupos que consisten en los ejemplos 30, 34, 49 y 50.
En una realización preferida, el compuesto de la invención se selecciona de entre el grupo que consiste en:
N,N-dimetil-1-(5-(2-(piridin-3-ilmetoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
N,N-dimetil-1-(5-(2-fenetoxifenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
N,N-dimetil-1-(5-(2-(quinolin-4-ilmetoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
N,N-dimetil-1-(5-(2-(2-(piridin-3-ilo)etoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina
1-(5-(2-(2-(1H-imidazol-1-ilo)etoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
N,N-dimetil-1-(5-(2-benciloxifenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
1-(5-(4-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
N,N-dimetil-1-(5-(4-fluoro-2-(2-(piridin-3-ilo)etoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
N,N-dimetil-1-(5-(4-fluoro-2-(piridin-3-ilmetoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
1-(5-(2-(4-fluoro-2-(1H-imidazol-1-ilo)etoxi)fenil)-lH-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(2-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(2-(2-(lH-1,2,4-triazol-1-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(2-(2-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(4-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina; 1-(5-(4-fluoro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N-metilmetanamina;
1-(5-(2-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina
1-(5-(4-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina sal de HCI;
1-(5-(2-(2-(1H-imidazol-1-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(2-(2-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(2-(2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina; 1-(5-(2-(2-(4-dimetiltiazol-5-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(4-fluoro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)etanamina;
1-(5-(4-fluoro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetiletanamina;
(6-(4-fluoro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metanamina;
(6-(4-fluoro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metanamina;
1-(5-(5-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina; 1-(5-(3-fluoro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina; (5-(4-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
1-(5-(5-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
1-(5-(3-fluoro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
1-(5-(5-fluoro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N-metilmetanamina;
1-(5-(3-fluoro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N-metilmetanamina;
1-(5-(4-fluoro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(6-(4-fluoro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(6-(4-fluoro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N-metilmetanamina;
1-(6-(4-fluoro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N-metilmetanamina; 1-(6-(4-doro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)femlH1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(6-(4-cloro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(6-(4-fluoro-2-(2-(3-isobutil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(6-(4-fluoro-2-(2-(5-isobutil-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
4-(2-{5-fluoro-2-[3-(pirrolidin-2-ilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo]fenoxi}etil)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol;
4-(2-{2-[3-(azetidin-3-ilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol;
[2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)etil](metil)amina; N-metil[(6-{3-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]piridin-2-ilo}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil]amina; 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(5-(3, 4-difluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina; 1-(5-(3, 4-difluoro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N-metilmetanamina; [(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)metil](metil)amina;
{[6-(2-{2-[1-(difluorometil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]metil}(metil)amina;
{[6-(2-{2-[1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]metil}(metil)amina;
{[6-(2-{2-[1,5-dimetil-3-(morfolina-4-carbonil)-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]metil}(metil)amina;
{[6-(2-{2-[1,5-dimetil-3-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3
ilo]metil}(metil)amina;
[(6-{5-fluoro-3-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]piridin-2-ilo}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil](metil)amina;
[2-(5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-1-metil-1H-indazol-3-ilo)etil](metil)amina;
[2-(5-(4-fluoro-2-[2-(l,3,5-tri iTi etiMH-pirazol-4-No)etoxi]feml}-1H-indazol-3-No)etN]( iTi etN)a iTi ina;
[(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)metil]dimetilamina;
4-(2-{2-[3-(azetidin-3-ilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
etil[(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)metil]amina;
2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etan-1-amina;
4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
[2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil](metil)amina;
[2-(6-{4-fluoro-2-[2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[l,2-a]piridin-3-ilo)etil]dimetilamina;
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
[(6-{3-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)metil](metil)amina;
[(6-{3-fluoro-2-[2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[l,2-a]piridin-3-ilo)metil]dimetilamina;
4-[2-(2-{3-[2-(dimetilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}-5-fluorofenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
4-[2-(2-{3-[(dimetilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}-5-fluorofenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
2-(6-{3-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etan-1-amina;
[2-(6-{3-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil](metil)amina;
2-(6-{3,4-difluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etan-1-amina;
[2-(6-{3,4-difluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil](metil)amina;
Ácido 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxílico;
{4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo}metanol; 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida; 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,1,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida;
Ácido 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxílico;
{4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo}metanol; 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida; 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,1,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida;
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonitrilo; Ácido 4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico; 4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-N,1,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida;
[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metanol;
4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida;
2-[6-(2-{2-[3-(aminometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etan-1-amina; N-{[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metil}acetamida;
N-{[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metil}metanosulfonamida;
2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metoximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etan-1-amina; 2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metanosulfonilmetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etan-1-amina;
{[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metanosulfonilmetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}(metil)amina;
{[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metoximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}(metil)amina;
2-[6-(2-{2-[1,5-dimetil-3-(morfolina-4-carbonil)-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etan1 - amina;
4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-N-(2-metoxietil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida;
2- {6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(metilamino)metil]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etan-1-amina;
N-{[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metil}-N-metilacetamida;
N-{[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metil}-N-metilmetanosulfonamida;
y sales de cualquiera de los mismos.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la invención tienen actividad como inhibidores de la N-miristoil transferasa. Los inhibidores de NMT de la invención pueden ser inhibidores competitivos o inhibidores competitivos parciales de la enzima NMT. Por tanto, los inhibidores de NMT de la invención pueden usarse en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de NMT o pueden usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno dirigiéndose a la actividad de NMT (por ejemplo, en infecciones microbianas, enfermedades hiperproliferativas, infecciones por picornavirus). . Por consiguiente, se proporciona un inhibidor de NMT según la invención, o una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de NMT y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento. También se proporciona un inhibidor de NMT según la invención, o una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de n Mt y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno en el que la inhibición de la N-miristoil transferasa proporciona un efecto terapéutico o efecto profiláctico.
Las enfermedades o trastornos en los que la inhibición de la N-miristoil transferasa proporciona un efecto terapéutico o profiláctico incluyen infecciones microbianas; p.ej. infecciones por hongos e infecciones por protozoos como malaria, leishmaniasis, tripanosomiasis africana humana (enfermedad del sueño) y tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas).
En una realización preferida de la invención, la enfermedad o trastorno es una infección por protozoos causada por una especie de Plasmodium, Leishmania o Trypanosoma (por ejemplo Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Leishmania donovani, Leishmania major, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi).
Como se mencionó anteriormente, la inhibición de la NMT humana también se ha sugerido como una diana para tratar o prevenir diversas enfermedades o trastornos, por ejemplo, trastornos hiperproliferativos (cánceres, por ejemplo, cáncer colorrectal humano, carcinoma de la vesícula biliar, tumores cerebrales, linfomas como el linfoma de células B)., e infecciones virales tales como infecciones por picornavirus, por ejemplo rinovirus (HRV, también conocido como resfriado común) o infecciones por lentivirus, por ejemplo VIH, y así los inhibidores de n Mt de la invención encuentran uso en el tratamiento o prevención de esos trastornos.
Otras enfermedades o trastornos en los que la inhibición de la N-miristoil transferasa proporciona un efecto terapéutico o profiláctico incluyen enfermedades/trastornos neurológicos, isquemia, osteoporosis y diabetes.
Los compuestos de la invención que son selectivos para la enzima NMT de una especie particular (por ejemplo, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Leishmania donovani, Leishmania major, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi) sobre NMT humana (NMT1 humana y/o NMT2 humana) pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con esas especies (por ejemplo, malaria, leishmaniasis, enfermedad del sueño). Por ejemplo, el uso de un inhibidor de NMT selectivo puede producir menos efectos secundarios en comparación con el uso de un compuesto menos selectivo. En una realización preferida de la invención, los inhibidores de NMT son
selectivos para NMT no humano (por ejemplo, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Leishmania donovani, Trypanosoma brucei y/o Trypanosoma cruzi) sobre NMT humana (por ejemplo, sobre NMT1 humana y/o NMT2 humana). Los inhibidores de NMT se consideran selectivos si la relación entre el valor de IC50 de NMT humana y el valor de IC50 de NMT no humana es mayor que 5, preferiblemente mayor que 10, más preferiblemente mayor que 100, lo más preferiblemente mayor que 1000.
Los compuestos que son inhibidores particularmente buenos de NMT humana pueden ser preferidos para su uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones virales (p. ej. VIH, VFC) y cánceres, así como otras afecciones para las que se ha sugerido como medio terapéutico la inhibición de la NMT humana.
El inhibidor de NMT de la invención puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales de los compuestos de la invención que son adecuadas para su uso en medicina son aquellas donde un contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen contraiones no farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para uso como intermedios en la preparación de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas según la invención incluyen las formadas con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. En particular, las sales adecuadas formadas con ácidos según la invención incluyen aquellas formadas con ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, tales como ácidos saturados o ácidos dicarboxílicos insaturados, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, tales como aminoácidos, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos (C-i-C4)-alquil- o aril-sulfónicos que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo con halógeno. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, acético, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, perclórico, fumárico, maleico, glicólico, láctico, salicílico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico, bencenosulfónico, isetiónico, ascórbico, málico, Itálico, aspártico y glutámico, lisina y arginina. Otros ácidos, que pueden ser o no en sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, por ejemplo, las de potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas, por ejemplo, diciclohexilamina, N-metil-D-glucomina, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior, por ejemplo etil-, terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetil-propilamina, o una mono -, di- o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Además, se pueden formar las correspondientes sales internas.
Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que reaccionan o de los que precipitan o cristalizan. Estos complejos son conocidos como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos, como los hidratos, existen cuando el fármaco incorpora un disolvente, como el agua, en la red cristalina en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Las sustancias farmacológicas se examinan de forma rutinaria para detectar la existencia de hidratos, ya que estos pueden encontrarse en cualquier etapa del procedimiento de fabricación del fármaco o durante el almacenamiento de la sustancia farmacológica o forma de dosificación. Solvatos son descritos en S. Byrn y col., Pharmaceutical Research, 1995. 12(7): p. 954-954, y Water-Insoluble Drug Formulation, 2a ed. R. Liu, c Rc Press, pág. 553. Por consiguiente, el experto en la materia entenderá que los inhibidores de NMT de la invención pueden estar presentes en forma de solvatos. Los solvatos de inhibidores de NMT de la invención que son adecuados para su uso en medicina son aquellos donde el disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, un hidrato es un ejemplo de solvato farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, los solvatos que tienen disolventes asociados no farmacéuticamente aceptables pueden encontrar uso como intermedios en la preparación de los inhibidores de NMT según la invención.
La cantidad de ingrediente activo que se requiere para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto particular, la vía de administración, el sujeto en tratamiento, incluyendo el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del sujeto y la función renal y hepática del sujeto, y el trastorno o enfermedad particular que se está tratando, así como su gravedad. Un médico, veterinario o clínico habitualmente capacitado puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
Las dosis orales de la presente invención, cuando se utilizan para los efectos indicados, oscilarán entre
aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) y aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente 0,01 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) a 10 mg/kg/día, y más preferiblemente de 0,1 a 5,0 mg/kg/día, para seres humanos adultos. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos u otras formas de presentación en unidades discretas que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 y 500. miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Un medicamento contiene típicamente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas oscilarán entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Ventajosamente, los inhibidores de NMT de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria única, o se puede administrar la dosis diaria total en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día. Además, los inhibidores de NMT preferidos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante rutas transdérmicas, usando esas formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para ser administrado en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación.
Si bien es posible que el ingrediente activo se administre solo, es preferible que esté presente en una formulación o composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona una formulación o composición farmacéutica que comprende un inhibidor de NMT según la invención y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable (denominados colectivamente en esta invención como materiales "vehículo"). Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tomar la forma de una formulación farmacéutica como se describe a continuación.
Las formulaciones farmacéuticas según la invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa [bolo o infusión] e intraarticular), intranasal (también conocida como administración nasal), inhalación (incluyendo polvos o neblinas de partículas finas). que pueden generarse por medio de varios tipos de aerosoles presurizados de dosis medida, nebulizadores o insufladores) administración por insuflación, rectal, intraperitoneal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender de, por ejemplo , la condición y el trastorno del receptor.
En ciertas realizaciones preferidas de la invención, el inhibidor de NMT según la presente invención se administra por inhalación intranasal (incluidos polvos o nieblas de partículas finas que pueden generarse mediante varios tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medida) o administración por insuflación. Tales realizaciones son especialmente preferidas para, por ejemplo, el tratamiento de una infección por picornavirus, tal como una infección por rinovirus humano. Tal procedimiento de administración permite administrar dosis bajas de inhibidor de NMT, lo que puede conducir a una reducción de los efectos secundarios. Por ejemplo, se puede usar una dosis diaria de 10 a 0,01 |jg, preferiblemente 1 a 0,01 |jg, y más preferiblemente en la región de tan solo 0,1 |jg (100 ng) de inhibidor de NMT.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en formas de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y a continuación, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración por vía oral pueden presentarse como conjuntos discretos tales como cápsulas, sellos, píldoras o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, por ejemplo como elixires, tinturas, suspensiones o jarabes; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. Un ingrediente se puede presentar también como bolo, electuario o pasta.
Se puede fabricar un comprimido mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, medio lubricante, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden elaborar mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden recubrir o ranurar opcionalmente y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen. Los presentes inhibidores de NMT se pueden administrar, por
ejemplo, en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada se puede lograr mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes inhibidores de NMT o, particularmente en el caso de liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes inhibidores de NMT también se pueden administrar por vía liposómica.
Las composiciones ejemplares para administración por vía oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartirvolumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de viscosidad y edulcorantes o aromatizantes tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio, sulfato de calcio, sorbitol, glucosa y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes tales como conocido en la técnica. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los desintegradores incluyen, entre otros, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los inhibidores de NMT según la invención también se pueden administrar a través de la cavidad oral mediante administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, tabletas comprimidas o comprimidos liofilizados son ejemplos de formas que pueden usarse. Composiciones ejemplares incluyen aquellas que formulan los presentes inhibidores de NMT con diluyentes de rápida disolución tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También incluidos en tales formulaciones pueden obrar excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Tales formulaciones también pueden incluir un excipiente para ayudar a la adhesión a la mucosa, como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez) y agentes para controlar la liberación tal como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). También pueden agregarse agentes lubricantes, deslizantes, saborizantes, colorantes y estabilizantes para facilitar la fabricación y uso. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Para la administración por vía oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares.
Los inhibidores de NMT de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina (cefalina) o fosfatidilcolina (lecitina).
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente. Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables y no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, incluidos mono o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluido el ácido oleico o Cremaphor.
Las composiciones ejemplares para administración intranasal, en aerosol o por inhalación incluyen soluciones en solución salina, que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes como los conocidos en la técnica.
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse en forma de supositorio con los vehículos habituales tales como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicol. Dichos vehículos son típicamente sólidos a temperaturas ordinarias, pero se licúan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo, por vía bucal o sublingual, incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia. . Las
composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis eficaz, como se ha mencionado anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para administración por vía oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Aunque se puede usar un inhibidor de NMT de la invención como único ingrediente activo en un medicamento, también es posible que el inhibidor de NMT se use en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por consiguiente, se proporciona un inhibidor de NMT de la invención, junto con un ingrediente terapéutico adicional, para la administración simultánea, secuencial o separada.
Tales agentes terapéuticos adicionales pueden ser inhibidores de NMT adicionales, por ejemplo, un inhibidor de NMT adicional según la invención (es decir, un compuesto adicional de fórmula (I) o una sal del mismo). Otros agentes terapéuticos también pueden ser diferentes agentes terapéuticos; por ejemplo, otros agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de malaria, leishmaniasis, tripanosomiasis africana humana (enfermedad del sueño) y tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas); agentes antifúngicos; agentes anti-virales (incluidos agentes anti-VIH); agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, agentes anti-linfoma); antidepresivos; agentes ansiolíticos; agentes antipsicóticos; agentes anti-osteoporosis; agentes anti-isquemia y/o agentes anti-diabéticos.
En una realización preferida de la invención, el inhibidor de NMT de la invención se administra en combinación con una cantidad eficaz de un agente antiprotozoario adicional, por ejemplo (i) un agente antipalúdico seleccionado del grupo que consiste en cloroquina, primaquina, amodiaquina. mefloquina, halofantrina, lumefantrina, pirimetamina, sulfadoxina, artemesinina, dihidroartemesinina, arteméter, artesunato, atovacuona y proguanil; y/o (ii) un agente antileishmaniasis seleccionado de entre el grupo que consiste en anfotericina B, miltefosina, paromomicina, pentamidina, fexinidazol y antimoniato de meglumina; y/o (iii) un agente tripanosomiasis africana anti-humano o agente tripanosomiasis anti-americano seleccionado de entre el grupo que consiste en melarsoprol, suramina, pentamidina, eflornitina, nufurtimox, benznidazol, posaconazol y E1224. Se pueden usar uno o más de esos agentes antiprotozoarios adicionales en combinación con un inhibidor de NMT de la invención.
En una realización adicional, el inhibidor de NMT de la invención puede administrarse eficazmente en combinación con una cantidad eficaz de un agente anti-linfoma seleccionado de entre el grupo que consiste en adriamicina, bleomicina, blenoxano, dacarbazina, deltasona, ciclofosfamida, Cytoxan, DTIC, doxorrubicina. , etopósido, matulano, mecloretamina, Mustargen, Mustine, Natulan, VCR, Neosar, mostaza nitrogenada, Oncovin, Orasone, Prednisona, procarbazina, VP-16, Velban, Velbe, Velsar, VePesid, vinblastina y vincristina
Los inhibidores de NMT de la invención se pueden usar en combinación con otros agentes útiles para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o trastorno en el que la inhibición de la W-miristoil transferasa proporciona un efecto terapéutico o profiláctico. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar por separado en diferentes momentos durante el curso de la terapia o al mismo tiempo en formas de combinación dividida o única. Por lo tanto, debe entenderse que la presente invención abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alterno y el término "administrar" debe interpretarse en consecuencia. Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los inhibidores de NMT de la invención con otros agentes útiles para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o trastorno en el que la inhibición de la W-miristoil transferasa proporciona un efecto terapéutico o profiláctico incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o trastorno en el que la inhibición de la W-miristoil transferasa proporciona un efecto terapéutico o profiláctico.
Los agentes terapéuticos adicionales anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians 'Desk Reference (PDR) o según lo determine un experto en la técnica. .
Cuando los inhibidores de NMT de la invención se utilizan en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, de forma simultánea o secuencial, se prefieren las siguientes proporciones de combinación e intervalos de dosis: cuando se combinan con un agente terapéutico adicional, el inhibidor de NMT de la invención puede emplearse, por ejemplo, en una relación en peso con respecto al agente terapéutico adicional dentro del intervalo de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10.
La invención también proporciona un kit de partes que comprende: (a) una primera composición farmacéutica que comprende un inhibidor de NMT según la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) una segunda composición farmacéutica que comprende un agente terapéutico adicional, preferiblemente otro inhibidor de la N-miristoil transferasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, cuando el inhibidor de NMT de la invención es para el tratamiento o prevención de rinovirus (HRV, también conocido como resfriado común), los inhibidores de NMT de la invención se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, de forma simultánea o secuencial, para el tratamiento de la HRV y/o para el tratamiento del asma y/o para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Por ejemplo, el o los agentes terapéuticos adicionales pueden seleccionarse de entre el grupo compuesto por: pleconaril, pirodavir, vapendavir BTA-798, V-073, rupintrivir, enviroxima, IFN-p (SNG001); corticosteroides (inhalados y orales, por ejemplo beclometasona, fluticasona, budesonida, ciclesonida), agonistas beta (por ejemplo, salbutamol, levosalbutamol, terbutalina, pirbuterol, procaterol, clenbuterol, metaproterenol, fenoterol, bitolterol mesilato, ritodrina, isoprenalina, salmeterol, formoterol, bambuterol, clenbuterol, olodaterol e indacaterol) antagonistas muscarínicos (por ejemplo, ipratropio y difenhidramina), antagonistas del receptor de leucotrienos (por ejemplo, montelukast, zafirlukast, zileuton), cromilinas, inhibidores de PDE4 (por ejemplo, ibudilast) y anticuerpos anti-citocina como anti-IgE (por ejemplo, omalizumab), anti-IL5 (por ejemplo, mepolizumab, reslizumab y benralizumab) anti-IL4 (por ejemplo, dupilumab y pitrakinra).
En una realización, el inhibidor de NMT de la invención comprende un átomo de isótopo, preferiblemente un átomo de isótopo radiactivo. Como se define en esta invención, un átomo de isótopo es un átomo de un elemento que no es el isótopo natural más común. Tales inhibidores de NMT pueden encontrar uso como agentes de diagnóstico para el diagnóstico de una enfermedad o trastorno en el que la inhibición de NMT proporciona un efecto terapéutico o profiláctico. Por consiguiente, la presente invención también proporciona el uso de un inhibidor de NMT que comprende un átomo de isótopo, preferiblemente un átomo de isótopo radiactivo, como agente de diagnóstico para el diagnóstico de una enfermedad o trastorno en el que la inhibición de NMT proporciona un efecto terapéutico o profiláctico.
Cualquier persona experta en la materia puede idear numerosas rutas sintéticas para los compuestos de la presente invención y las rutas sintéticas ejemplificadas que se describen a continuación no limitan la invención. Existen muchos procedimientos en la bibliografía para la síntesis de heterociclos, por ejemplo: Joule, J. A.; Mills, K., Heterocyclic Chemistry, 2010, 5a Edición, Pub. Wiley. A continuación se ejemplifican varias rutas sintéticas posibles. Cuando sea apropiado, cualquier compuesto producido inicialmente según la invención puede convertirse en otro compuesto según la invención mediante procedimientos conocidos.
Procedimiento General I
La divulgación también proporciona un procedimiento para la preparación de un inhibidor de NMT según la invención, en el que están presentes X y L; R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno Ci-6alquilo; K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; y R8 es hidrógeno; el procedimiento comprende:
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (X)
en el cual Ms representa -S(O)2CH3; Pg representa un grupo protector, preferiblemente un grupo 2-tetrahidropiranilo; K es carbono; M es nitrógeno; y E, J, G, R2, R3 y s son según definido en la fórmula (I); con un compuesto de fórmula (XI)
HNR5R6 (XI)
en el cual R5 y R6 son cada uno C1-6alquilo;
y una fuente de hidruro para producir un compuesto de fórmula (XII)
A-L-XH (XIII)
en el cual L y X están presentes, y en el cual A, L y X son según definido en la fórmula (I); para producir un compuesto de fórmula (XIV)
(iii) someter el compuesto de fórmula (XIV) a condiciones de desprotección para producir un compuesto de fórmula (I); y
(iv) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de fórmula (X) puede por ejemplo ser producido al reaccionar un compuesto de fórmula (XIX)
en el cual Pg representa un grupo protector, preferiblemente un grupo 2-tetrahidropiranilo; K es carbono; M es nitrógeno; y E, J, G, R2, R3 y s son según definido en la fórmula (I);
con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una base tal como trietilamina.
El compuesto de fórmula (XIX) puede por ejemplo ser producido al reaccionar un compuesto de fórmula (XX)
en el cual Pg representa un grupo protector, preferiblemente un grupo 2-tetrahidropiranilo; K es carbono; M es nitrógeno; y E, J, G, y R3 son según definido en la fórmula (I);
con un compuesto de fórmula (XXI)
en el cual cada RA independientemente representa hidrógeno, C1-6 alquilo, o los dos grupos ORA juntos forman un grupo-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O -;
en condiciones de acoplamiento de Suzuki, p. ej. en la presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) y una base tal como fosfato de potasio.
Donde Pg representa un grupo 2-tetrahidropiranilo, la etapa de someter el compuesto de fórmula (XIV) a condiciones de desprotección para producir un compuesto de fórmula (I) puede comprender poner en contacto el compuesto de fórmula (XIV) con un ácido (por ejemplo, HCI).
Procedimiento General I, como se muestra arriba, se utilizó para la síntesis de, por ejemplo, compuestos de Ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales del procedimiento general aplicable para la síntesis de los compuestos de Ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16 son descritos abajo.
Procedimiento General II
La divulgación también proporciona un procedimiento para la preparación de un inhibidor de NMT según la invención. en el cual X y L están presentes; K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R4 es hidrógeno; R8 es metilo; y R5 y R6 son cada uno Ci-6alquilo; el procedimiento comprende:
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (XV)
en el cual Ms representa -S(O)2CH3; Kes carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R8 es metilo; R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno C1-6alquilo; y E, J, G, R2, R3, R5, R6 y s son según definido en la fórmula (I);
con un compuesto de fórmula (XIII)
A-L-XH (XIII);
en el cual L y X están presentes, y en el cual A, L y X son según definido en la fórmula (I);
para producir un compuesto de fórmula (I); y
(ii) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: El compuesto de fórmula (XV) puede por ejemplo ser producido al reaccionar un compuesto de fórmula (XXII)
en el cual Ms representa -S(O)2CH3; K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R8 es metilo; y E, J, G, R2, R3 y s son según definido en la fórmula (I);
con un compuesto de fórmula (XI)
HNR5R6 (XI)
en el cual R5 y R6 son cada uno Ci-6alquilo;
y una fuente de hidruro.
El compuesto de fórmula (XXII) puede por ejemplo ser producido al reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII)
en el cual K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R8 es metilo; y E, J, G, R2, R3 y s son según definido en la fórmula (I);
con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una base tal como trietilamina.
El compuesto de fórmula (XXIII) puede por ejemplo ser producido al reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV)
en el cual K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R8 es metilo; y E, J, G y R3 son según definido en la fórmula (I); con un compuesto de fórmula (XXI) según definido anteriormente, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, p.ej. en la presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) y una base tal como fosfato de potasio.
El Procedimiento General II como se muestra anteriormente se usó para la síntesis de, por ejemplo, el compuesto de Ejemplo 20, 21, 22, 23 y 24. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales del procedimiento general aplicable para la síntesis del compuesto de Ejemplo 20, 2122, 23 y 24 se describen a continuación.
Procedimiento General III
La divulgación también proporciona un procedimiento para la preparación de un inhibidor de NMT según la invención en el cual X y L están presentes; K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R8 es metilo; y R5 y R6 son cada uno hidrógeno; el procedimiento comprende:
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (XVI)
en el cual Ms representa -S(O)2CH3; K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R8 es metilo; Pg' es un grupo protector, preferiblemente un grupo benzoilo; y E, J, G, R2, R3 R4 y s son según definido en la fórmula (I); con un compuesto de fórmula (XIII)
A-L-XH (XIII);
en el cual L y X están presentes, y en el cual A, L y X son según definido en la fórmula (I); para producir un compuesto de fórmula (XVII)
(ii) someter el compuesto de fórmula (XVII) a condiciones de desprotección para producir un compuesto de fórmula (I); y
(iii) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Donde Pg' representa un grupo benzoilo, la etapa de someter el compuesto de fórmula (XVII) a condiciones de desprotección para producir un compuesto de fórmula (I) puede comprender poner en contacto el compuesto de fórmula (XVII) con un ácido (p.ej. HCI).
Procedimiento General IV
La divulgación también proporciona un procedimiento para la preparación de un inhibidor de NMT según la invención, en el que R4 es hidrógeno; Kes carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; y R8 es metilo; el procedimiento comprende: (i) reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII)
la fórmula (I);
con un compuesto de fórmula (XI)
HNR5R6 (XI)
en el cual R5 y R6 son como definido en la fórmula (I);
y una fuente de hidruro para producir un compuesto de fórmula (I);
(ii) - opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y
(iii) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Donde L y X están presentes, el compuesto de fórmula (XVIII) puede por ejemplo ser producido al reaccionar un compuesto de fórmula (XXV)
en el cual K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R8 es metilo; y E, J, G, R2, R3 y s son según definido en la fórmula (I);
con un compuesto de fórmula (XIII)
A-L-XH (XIII);
en el cual L y X están presentes, y en el cual A, L y X son según definido en la fórmula (I);
bajo las condiciones de Mitsunobu, por ejemplo usando trifenilfosfina y di-isopropil azodicarboxilato.
Alternativamente, donde L y X están presentes, el compuesto de fórmula (XVIII) puede por ejemplo ser producido al reaccionar un compuesto de fórmula (XXII)
en el cual Ms representa S(O)2CH3; K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R8 es metilo; y E, J, G, R2, R3y s son según definido en la fórmula (I);
con un compuesto de fórmula (XIII)
A-L-XH (XIII);
en el cual L y X están presentes, y en el cual A, L y X son según definido en la fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) donde R5 y R6 son cada uno hidrógeno puede ser convertido en otro compuesto de fórmula (I) donde R5 y R6 son cada uno metilo, por ejemplo reaccionando con paraformaldehido y ácido acético, seguido por acetoxiborohidruro de sodio.
El compuesto de fórmula (I) donde R5 y R6 son cada uno hidrógeno puede ser convertido en otro compuesto de fórmula (I) donde R5 es metilo y R6 es hidrógeno, por ejemplo mediante i) conversión del grupo amina primaria (es decir -Nr5R6, donde ambos R5 y R6 son hidrógeno) en la correspondiente formil amida (es decir -NH-CH(O)) o en un carbamato, seguido por ii) reducción (p.ej. con hidruro de litio y aluminio) para producir el compuesto adicional de fórmula (I) donde R5 es metilo y R6 es hidrógeno.
El Procedimiento General IV como se muestra anteriormente se utilizó para la síntesis de, por ejemplo, los compuestos de Ejemplo 17, 18, 25, 26, 29, 30. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales del procedimiento general aplicable para la síntesis de los compuestos de Ejemplo 17, 18, 25, 26, 29, 30 se describen a continuación. Procedimiento General V
La divulgación también proporciona un procedimiento para la preparación de un inhibidor de NMT según la invención en el cual R3, R4, R5 y R6 son cada uno hidrógeno; K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; y R8 es metilo; el procedimiento comprende:
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (XIX)
fórmula (I);
con un agente reductor para producir un compuesto de fórmula (I); y
(ii) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: El compuesto de fórmula (XIX) puede por ejemplo ser producido al reaccionar un compuesto de fórmula (XXVI)
(I);
con clorhidrato de hidroxilamina y acetato de sodio.
El Procedimiento General V como se muestra arriba se usó para la síntesis de, por ejemplo, los compuestos de Ejemplo 31,32 y 33. Detalles experimentales completos de las etapas individuales del procedimiento general aplicable para la síntesis de los compuestos de Ejemplo 31, 32 y 33 se describen arriba.
Procedimiento General VI
La divulgación también proporciona un procedimiento para la preparación de un inhibidor de NMT según la invención en el cual Xy L están presentes; R5 y R6 son cada uno Ci-6alquilo; K, Q y M son cada uno nitrógeno; el procedimiento comprende:
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (XV)
en el cual Ms representa -S(O)2CH3; K, Q y M son cada uno nitrógeno; R5 y R6 son cada uno C1-6alquilo; y E, J, G, R2, R3 R4y s son según definido en la fórmula (I);
con un compuesto de fórmula (XIII)
A-L-XH (XIII);
en el cual L y X están presentes, y en el cual A, L y X son según definido en la fórmula (I);
para producir un compuesto de fórmula (I); y
(ii) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Procedimiento General VII
La divulgación también proporciona un procedimiento para la preparación de un inhibidor de NMT según la invención en el cual X y L están presentes; R5 y R6 son cada uno hidrógeno; y K, Q y M son cada uno nitrógeno; el procedimiento comprende:
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (XVI)
en el cual Ms representa -S(O)2CH3; K, Q y M son cada uno nitrógeno; Pg' es un grupo protector, preferiblemente un grupo benzoilo; y E, J, G, R2, R3, R4 y s son según definido en la fórmula (I);
con un compuesto de fórmula (XIII)
A-L-XH (XIII);
en el cual L y X están presentes, y A, L y X son según definido en la fórmula (I);
para producir un compuesto de fórmula (XVII)
(ii) someter el compuesto de fórmula (XVII) a condiciones de desprotección para producir un compuesto de fórmula (I);
(iii) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y
(iv) convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Donde Pg' representa un grupo benzoilo, la etapa de someter el compuesto de fórmula (XVII) a condiciones de desprotección para producir un compuesto de fórmula (I) puede comprender poner en contacto el compuesto de fórmula (XVII) con un ácido (p.ej. HCI).
El compuesto de fórmula (I) donde R5 y R6 son cada uno hidrógeno puede ser convertido en otro compuesto de fórmula (I) donde R5 y R6 son cada uno metilo, por ejemplo reaccionando con paraformaldehido y ácido acético, seguido por acetoxiborohidruro de sodio.
Donde Pg' es un grupo benzoilo, el compuesto de fórmula (XVI) puede por ejemplo ser producido por la reacción de un compuesto de fórmula (XXVII)
en el cual K, Q y M son cada uno nitrógeno; y E, J, G, R2, R3, R4 y s son según definido en la fórmula (I);
con cloruro de metanosulfonilo en la presencia de una base tal como trietilamina.
El compuesto de fórmula (XXVII) puede por ejemplo ser producido por la reacción de un compuesto de fórmula (XXVIII)
en el cual K, Q y M son cada uno nitrógeno; y E, J, G, R3 y R4 son según definido en la fórmula (I); con un compuesto de fórmula (XXI) según definido anteriormente, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, p.ej. en la presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) y una base tal como fosfato de potasio.
Donde Pg' es benzoilo, donde E, J, y G son cada uno CH, y donde K, Q y M son cada uno nitrógeno, el compuesto de fórmula (XXVIII) puede por ejemplo ser producido al reaccionar un compuesto de fórmula (XXIX)
con un compuesto de fórmula (XXX)
en el cual R3 y R4 son según definido en la fórmula (I).
El Procedimiento General VII como se muestra anteriormente se utilizó para la síntesis de, por ejemplo, los compuestos de Ejemplo 27 y 28. Los detalles experimentales completos de las etapas individuales del procedimiento general aplicable para la síntesis de los compuestos de Ejemplo 27 y 28 se describen a continuación.
Procedimiento General VIII
La divulgación también proporciona un procedimiento para la preparación de un inhibidor de NMT según la invención en el cual X es O, L está presente; K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R4 es hidrógeno; R8 es metilo; y R5 y R6 son cada uno Ci-6alquilo; el procedimiento comprende:
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (XL)
en el cual; K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R8 es metilo; R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno C1-6alquilo; y E, J, G, R2, R3, R5, R6 y s son según definido en la fórmula (I);
con un compuesto de fórmula (x Li)
A-L-O-Ts (XLI);
en el cual Ts representa un grupo para-tolueno-sulfonilo; L está presente; y A y L son según definido en la fórmula (I);
para producir un compuesto de fórmula (I); y
(ii) opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: El compuesto de fórmula (XL) puede por ejemplo ser producido al reaccionar un compuesto de fórmula (XLII)
en el cual; K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; R8 es metilo; y E, J, G, R2, R3y s son según definido en la fórmula (I);
con un compuesto de fórmula (XI)
HNR5R6 (XI)
en el cual R5 y R6 son cada uno Ci-6alquilo;
y una fuente de hidruro.
Procedimiento General VIII como se muestra arriba se usó para la síntesis de, por ejemplo, el compuesto de Ejemplo 19. Detalles experimentales completos de las etapas individuales del procedimiento general aplicable para la síntesis del compuesto de Ejemplo 19 se describen arriba.
Síntesis de Compuestos de Ejemplo
Detalles Experimentales Generales
LC-MS
Los compuestos se purificaron y analizaron en un sistema LC-MS equipado con una columna XBridge prep C18 de 5 ^m, una columna OBD de 19 x 100 mm y una columna XBridge C18 de 5 ^m, 4,6 x 100 mm. A menos que se especifique lo contrario, todos los compuestos se separaron sobre un gradiente de metanol en agua (5-98% durante 12 minutos, a continuación 98% de metanol durante 3 minutos), ambos conteniendo 0,1% de ácido fórmico. Las eluciones en gradientes alternativos comenzaron con metanol al 20 o 50% durante los mismos períodos de tiempo. Los compuestos que requerían purificación en condiciones básicas se purificaron en un sistema LC-MS equipado con una columna YMC Actus Triart C18 de 5 ^m (20 x 250 mm) o columnas Gemini NX 5 ^m C18 (100 x 30 mm), usando un gradiente de elución de acetonitrilo en agua que contenía Bicarbonato de amonio 20 mM (10-45% durante 30 minutos, a continuación acetonitrilo al 95% durante 2 minutos).
Hplc
La pureza de los ejemplos 53-108 (con la excepción de los ejemplos 74, 75, 79-82, 87-89 y 96) se determinó mediante HPLC analítica usando un Eclipse Extend 5^m C18 (150 x 4,6mm) o Shimadzu L Columna 2 Columna ODS 5 ^m C18 (150x4,6 mm) que usa elución en gradiente de acetonitrilo en agua que contiene acetato de amonio 10 mM durante 12 minutos. La pureza de los ejemplos 87-89 y 96 se determinó mediante HPLC analítica usando una columna Gemini NX 3 ^m C18 (50 x 4,6 mm) usando un gradiente de elución de acetonitrilo en agua que contenía ácido fórmico al 0,05% durante 12 minutos.
Cromatografía de Columna Ultrarrápida:
Los compuestos se purificaron usando un sistema automático usando cartuchos de sílice preempaquetados y un gradiente de acetato de etilo en n-hexano (típicamente 5-30% durante 20 minutos) con detección uV o por columnas manuales usando una mezcla de solvente apropiada como se detalla.
RMN
Espectros 1H RMN y 13C se registraron en instrumentos de 400 MHz y 101 MHz respectivamente a temperatura ambiente, a menos que se especifique lo contrario, se hicieron referencia a señales de disolvente residual. Los datos
se presentan de la siguiente manera: desplazamiento químico en ppm, integración, multiplicidad (br = ancho, app = aparente, s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, p = penteto, m = multiplete) y constantes de acoplamiento en Hz.
Procedimientos generales
Desprotección de THP (Procedimiento A)
El indazol protegido con THP (tetrahidropiranilo) se disolvió en una mezcla 1:1 de THF y metanol (2 ml), a continuación se trató con una solución de HCl en isopropanol (6 M, 1 ml). La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 2 días. Todos los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida.
Desprotección de THP (Procedimiento B)
El indazol protegido con THP se disolvió en una mezcla 1:1 de THF y metanol (2 ml), a continuación se trató con una solución de HCl en isopropanol (6 M, 1 ml). La mezcla se calentó a 40°C a temperatura ambiente durante 6h-2 días. Todos los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto se purificó por LC-MS.
Aminación Reductora (Procedimiento A)
Una solución de los carboxaldehídos heterocíclicos (por ejemplo, el indazolcarboxaldehído) en DCE (dicloroetano) (5 ml) se trató con una solución de la amina apropiada en THF (3 equiv. mol) seguido de ácido acético (6 equiv. mol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de ser tratada con triacetoxiborohidruro de sodio sólido (3 equiv. mol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre DCM (diclorometano) (20 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución con acetato de etilo/metanol/dietilamina (95:0:5, a continuación 92:3:5).
Aminación Reductora (Procedimiento B)
Los carboxaldehídos heterocíclicos (por ejemplo, el indazolcarboxaldehído) se disolvieron en una solución de la amina apropiada en etanol (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material volátil se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en etanol (5 ml), a continuación se trató con borohidruro de sodio sólido (5 equiv. mol). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, el exceso de regente se destruyó mediante la adición de HCl 1 N y la mezcla se concentró. al vacío.El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución con acetato de etilo/metanol/dietilamina (95:0:5, a continuación 90:5:5).
Aminación Reductora (Procedimiento C)
El 3-acetilindazol se disolvió en metanol (2 ml) y se trató con acetato de amonio (10 equiv. mol) seguido de cianoborohidruro de sodio (5 equiv. mol). La solución se agitó y calentó a reflujo durante la noche. El material volátil se eliminó con un residuo reducido y se repartió entre diclorometano (20 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución diclorometano/metanol/solución acuosa conc. de amoniaco (97:3:0,5, a continuación 95:5:0,5).
Aminación Reductora (Procedimiento D)
Una solución de los heterociclos de aminoalquilo (por ejemplo, el aminoalquilindazol) en DCE (5 ml) se trató con paraformaldehído sólido (10 equiv. mol) y ácido acético (8 equiv. mol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de ser tratada con triacetoxiborohidruro de sodio sólido (8 equiv. mol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre DCM (20 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por CL-EM.
Aminación Reductora (Procedimiento E)
Una solución de los carboxaldehídos heterocíclicos (por ejemplo, el indazolcarboxaldehído) en THF (2 ml) se trató con una solución de la amina apropiada en THF (tetrahidrofurano) (3 equiv. mol) seguido de ácido acético (6 equiv. mol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de ser tratada con triacetoxiborohidruro de sodio sólido (3 equiv. mol) y DCE (2 mL). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre DCM (20) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por LCMS.
Transferencia de Mesilo (Procedimiento A)
Se trató una solución del fenilmetano sulfonato apropiado en acetonitrilo seco en un vial de microondas con una solución del alcohol apropiado (1 equiv. mol), seguido de t-butóxido de sodio sólido (1 equiv. mol). El vial se selló y a continuación se calentó con irradiación de microondas a 140°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución con acetato de etilo/metanol/dietilamina (95:0:5, opcionalmente mediante elución adicional con una mezcla 90:5:5).
Transferencia de Mesilo (Procedimiento B)
Se trató una solución del fenilmetano sulfonato apropiado en DMF (W,W-dimetilformamida) seco (5 ml) con una solución del alcohol apropiado (1,5 equivalentes mol), seguido de carbonato de cesio sólido (1,1 equivalentes mol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución con acetato de etilo/metanol/dietilamina (95: 0: 5, a continuación 90:5:5) o diclorometano/metanol/solución acuosa de amoniaco (95:5:0,5).
Transferencia de Mesilo (Procedimiento C)
Se añadió una solución del alcohol apropiado (1,0 equiv. mol) a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 50% en aceite, 1,9 equiv. mol) en DMF seca seguido de una solución del fenilmetano sulfonato apropiado (1,0 equiv. mol) en DMF seca. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución con acetato de etilo/metanol/dietilamina (95: 0: 5, a continuación 90:5:5) o diclorometano/metanol/solución acuosa de amoniaco (95:5:0,5).
Transferencia de Mesilo (Procedimiento D)
Se trató una solución del fenilmetano sulfonato apropiado en DMF seca en un vial de microondas con una solución del alcohol apropiado (2 equiv. mol), seguido de carbonato de cesio sólido (2 equiv. mol). El vial se selló y a continuación se calentó con irradiación de microondas a 140°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución con acetato de etilo/metanol/dietilamina (95:0:5, opcionalmente mediante elución adicional con una mezcla 90:5:5).
Transferencia de Mesilo (Procedimiento E)
Se trató una solución del fenilmetano sulfonato apropiado en acetonitrilo seco en un vial de microondas con una solución del alcohol apropiado (5 equiv. mol), seguido de carbonato de cesio sólido (2 equiv. mol). El vial se selló y a continuación se calentó con irradiación de microondas a 140°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución con acetato de etilo/metanol/dietilamina (95:0:5, opcionalmente mediante elución adicional con una mezcla 90:5:5).
Alquilación con alquiltosilato
Se trató una solución del fenol apropiado en acetonitrilo seco (0,5 ml) en un vial de microondas con una solución del alcoholtosilato apropiado (1,1 equiv. mol), seguido de t-butóxido de sodio sólido (1 equiv. mol). El vial se selló y a continuación se calentó con irradiación de microondas a 140°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución con acetato de etilo/metanol/dietilamina (95: 0: 5, a continuación 90:5:5) o diclorometano/metanol/solución acuosa de amoniaco (95:5:0,5).
Desprotección de Benzamida
La benzamida apropiada se disolvió en ácido clorhídrico concentrado y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad a presión reducida, se redisolvió en metanol y se basificó con una solución de amoniaco en metanol (7 M, 5 ml) y a continuación se volvió a evaporar. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice mediante elución con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (90:10:1).
Desprotección de Boc (Procedimiento A)
La amina protegida con Boc se disolvió en una mezcla 1:1 de THF y metanol (2 ml), a continuación se trató con una solución de HCl en isopropanol (6 M, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Todos los volátiles se eliminaron a presión reducida y el producto se purificó por lC-MS usando un gradiente de elución de metanol/agua/ácido fórmico (5:95:0,1 a 98:2:0,1).
Desprotección de Boc (Procedimiento B)
La amina protegida con Boc se disolvió en dioxano y se trató con una solución de HCl en dioxano (6 M, 2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Todos los volátiles se eliminaron a presión reducida y el producto se trituró con éter redisuelto en agua y se liofilizó.
Desprotección de Boc (Procedimiento C)
La amina protegida con Boc se disolvió en diclorometano y a continuación se trató con ácido trifluoroacético a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico. El producto se disolvió en agua y se liofilizó.
Preparación de materiales de partida
Todos los materiales de partida para preparar el producto intermedio y el compuesto de ejemplo se obtuvieron de fuentes comerciales o usando procedimientos de la bibliografía con excepción de los siguientes compuestos.
2-(3-isobutil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etanol y 2-(5-isobutil-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etanol
Etapa 1
Se añadió gota a gota una solución de 6-metilheptano-2,4-diona (5,0 g, 35 mmol) en DMF (20 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 50% en aceite; 1,69 g, 42 mmol) en DMF (30 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos y a continuación se trató con una solución de bromoacetato de etilo (4,3 ml, 39 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y a continuación se inactivó mediante la adición de agua (20 ml). Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con acetato de etilo/hexano (5:95). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron para dar un aceite incoloro
(5,2 g), que resultó ser una mezcla inseparable de productos mono y dialquilados.
Etapa 2
La mezcla de 3-acetil-6-metil-4-oxoheptanoato de etilo y 3-acetil-3-(3-metilbutanoil) pentanodioato de dietilo de la Etapa 1 (5,2 g, ~2,4 mmol) se disolvió en ácido acético (50 ml) y se trató con metilhidrazina (1,4 m, 2,6 mmol) gota a gota durante 5 min. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (2M, 100 ml). La fase orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con acetato de etilo/hexano (50:50, a continuación 75:25 y 100:0). Las fracciones que contenían 3-acetil-3-(3-metilbutanoil) pentanodioato de dietilo sin reaccionarse eluyeron primero, seguidas de las fracciones que contenían una mezcla de ambos productos deseados, que se combinaron y evaporaron. La separación parcial de los productos regiosoméricos se logró usando cromatografía en columna por elución con DCM/acetato de etilo (70:30, a continuación 50:50). Las fracciones que contenían las manchas de producto de Rf más alto y más bajo se combinaron por separado, a continuación se analizaron por RMN y se encontró que eran mezclas 6:1 de los productos regioisoméricos deseados. La estructura de cada compuesto fue asignada por los picos nOe entre el N-metilo y los grupos C-H adyacentes.
La mancha de carrera más alta (470 mg) se asignó como etil 2-(3-isobutil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)acetato 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 2,41 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,98 - 1,84 (m, 1H), 1,24 (td, J = 7.2, 1,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
La mancha de carrera más baja (860 mg) se asignó como etil 2-(5-isobutil-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)acetato 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,11 (q, J =7,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 2,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Etapa 3
El acetato de etil pirazol apropiado se disolvió en THF seco (10 ml) y se trató con una solución de hidruro de litio y aluminio en tolueno (1 M, 1 equivalente). Después de 3 h a temperatura ambiente, la reacción se trató usando condiciones estándar de Fieser (agua; solución de hidróxido de sodio al 15%; agua a x; x; 3x ml/g LAH). Se añadió Na2SO4 sólido para asegurar la sequedad completa, la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para dar los compuestos del título como mezclas 6:1 de regioisómeros.
2-(3-isobutil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etanol aceite incoloro (440mg) 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 53,61 (s, 3H), 3,53 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,31 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6.7, 3,4 Hz, 6H). 2-(5-isobutil-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etanol aceite incoloro (751mg) 1H RMN (400 m Hz, Cloroformo-d) 53,51 (s, 3H), 3,45 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
2-bromo-3-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]piridina
Etapa 1
Una solución de 2-bromo-3-hidroxipiridina (250 mg, 0,65 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0°C y a continuación se trató con trietilamina (842 pl, 6,0 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (467 pl, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de inactivarse con una solución de bicarbonato de sodio (2 M, 20 ml). Se agregó diclorometano (20mL) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera a continuación se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar el producto, 2-bromopiridin-3-ilo metanosulfonato como un líquido viscoso (700mg, 97%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,40 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 3,60 (s, 3H),
Etapa 2
Según el procedimiento general para la transferencia de mesilo (procedimiento B), se trató una solución de metanosulfonato de 2-bromopiridin-3-ilo (350 mg, 1,39 mmol) en DMF seca (5 ml) con una solución de 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etanol (388 mg, 2,5 mmol) en DMF seca (2,0 ml), seguido de carbonato de cesio sólido (615 mg, 1,89 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturado (10 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con diclorometano/metanol (97:3) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (100mg; 23%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,94 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
4-(2-hidroxietil)-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida
Etapa 1
Una solución de ácido 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (500mg, 2,3mmol) en THF seco (10ml) se trató con HATU (1,04g, 2,7mmol) y trietilamina (640^l, 4,6mmol) seguido por una solución de dimetilamina en THF (2M, 113^l, 2,5mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con diclorometano/metanol (98:2) para proporcionar 4-bromo-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida como un sólido marrón (500mg, 89%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3,79 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Etapa 2
Una solución de 4-bromo-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida (320mg, 1,3mmol) en DMF seca (10ml) se trató con tributil vinil estannano (0,76ml, 2,6mmol). La mezcla se purgó con argón durante 15 min antes de la adición de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (75 mg, 0,065 mmol). La reacción se calentó a 110°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución de gradiente con diclorometano/metanol (96:4 - 95:5) para proporcionar 4-etenil-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida como un sólido (125mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6,54 (dd, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Etapa 3
Una solución de 4-etenil-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida (175mg, 0,90mmol) en dioxano (10ml) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de 9-BBN (0,5M en THF, 4,5ml). La reacción se calentó a 100°C durante una noche. La mezcla se reenfrió a 0°C, y se trató con etanol (0,7 ml), solución NaOH 6N (0,35 ml), 50% H2O2 (0,6 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2hr se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con diclorometano/metanol (97:3) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (150mg; 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 4,64 (t, 1H) 4,25 (q, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,54 (t,2H), 2,17 (s, 3H).
Ácido 3, 4-difluoro-2-hidroxibenceno borónico
Una solución de ácido 3, 4-difluoro-2-metoxibenceno borónico (4,12g, 22mmol) en DCM seco (100ml) se trató con una solución de tribromuro de boro en DCM (1M, 33ml, 33mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con DCM/metanol (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color púrpura. La trituración del residuo sólido con DCM dio una muestra analítica del compuesto del título como un sólido blanquecino (400 mg) pf 130-135°C.
2,3-difluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenol
A una solución agitada de 6-bromo-2,3-difluorofenol (2,0 g, 9,60 mmol) en dioxano (20 ml), se añadió bis pinacolato diboro (2,68 g, 10,5 mmol)) y KOAc (1,69 g, 17,3 mmol). y se desgasificó con argón durante 15 min. Se añadió PdCl2(dppf).DCM (0.628 g, 0.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 h. El avance de la reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH al 10% en DCM. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAcy la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 2,3-difluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-//o)fenol (340 mg, 14%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 56,94 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 1,42 &1,17 (2s, 12H).
2-{1,5-dimetil-3-[(pirrolidin-1-ilo)carbonil]-1H-pirazol-4-ilo}etan-1-ol
Etapa 1
Una solución de ácido 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (1,0g, 4,6mmol) en THF seco (25ml) se trató con trietilamina (1,9mL, 13,7mmol) y HATU (2,60g, 6,8mmol), seguido por pirrolidina (450^L, 5,5mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con diclorometano/metanol (97:3) para proporcionar 4-bromo-1,5-dimetil-3-[(pirrolidin-1-ilo)carbonil]-1H-pirazol (1,0g, 81%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3,80 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,83 (m, 4H).
Etapa 2
Una solución de 4-bromo-1,5-dimetil-3-[(pirrolidin-1-ilo)carbonil]-1H-pirazol (1,0g, 3,5mmol) en DMF seca (20ml) se trató con tributil vinil estannano (2,0mL, 9,0mmol). La mezcla se purgó con argón durante 15 min antes de la adición de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (201 mg, 0,174 mmol). La reacción se calentó a 110°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución de gradiente con diclorometano/metanol (97:3) para proporcionar 4-etenil-1,5-dimetil-3-[(pirrolidin-1-ilo)carbonil]-1H-pirazol como una goma (400mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6,73 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H), 5,08 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (dt, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,81 (m, 4H).
Etapa 3
Una solución de 4-etenil-1,5-dimetil-3-[(pirrolidin-1-ilo)carbonil]-1H-pirazol (400mg, 1,8mmol) en dioxano (20ml) se trató con una solución de 9-BBN (0,5M en THF, 9ml, 4,5mmol). La reacción se calentó a 100°C durante una noche. La mezcla se reenfrió a 0°C, y se trató con etanol (1,6 ml), solución NaOH 6N (0,8 ml), 50% H2O2 (0.6 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 h, se diluyó con metanol/DCM al 5% y se filtró. El filtrado se concentró a presión
reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con acetato de etilo/metanol (99:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (170mg; 39%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3,72 (s, 3H), 3,66 (t, 2H), 3,41 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,81 (m, 4H).
4-{[4-(2-doroetM)-1,5-dimetiMH-pirazol-3-Mo]carboml}morfolma
Etapa 1
Una solución de ácido 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (1,0g, 4,6mmol) en THF seco (10ml) se trató con trietilamina (1,27mL, 9,1mmol) y HATU (2,08g, 5,5mmol), seguido por morfolina (470^L, 5,5mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con diclorometano/metanol (97:3) para proporcionar 4-bromo-1,5-dimetil-3-[(morfolin-4-ilo)carbonil]-1H-pirazol (1,2g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 3,81 (s, 3H), 3,76 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,26 (s, 3H).
Etapa 2
Una solución de 4-bromo-1,5-dimetil-3-[(morfolin-4-ilo)carbonil]-1H-pirazol (500mg, 1,7mmol) en DMF seca (5ml) se trató con tributil vinil estannano (1,0mL, 3,5mmol). La mezcla se purgó con argón durante 15 min antes de la adición de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (100 mg, 0,087 mmol). La reacción se calentó a 110°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de fluoruro de potasio, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución de gradiente con diclorometano/metanol (96:4) para proporcionar 4-[(4-etenil-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo)carbonil]morfolina (200mg, 49%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6,56 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H), 5,10 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).
Etapa 3
Una solución de 4-[(4-etenil-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo)carbonil]morfolina (500mg, 2,1mmol) en dioxano (30ml) se trató con una solución de 9-BBN (0,5M en THF, 13ml, 6,5mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 100°C durante una noche. La mezcla se reenfrió a 0°C, y se trató con etanol (1,0 ml), solución NaOH 6N (0,5 ml), 50% H2O2 (1.0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 h, se diluyó con metanol y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con acetato de etilo/metanol (95:5) para proporcionar el compuesto del título 2-{1,5-dimetil-3-[(morfolin-4-ilo)carbonil]-1H-pirazol-4-ilo}etan-1-ol (200mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 4,58 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65-3,50 (m, 8H), 3,40 (t, 3H), 2,56 (t, 2H), 2,17 (s, 3H).
Etapa 4
Una solución de 2-{1,5-dimetil-3-[(morfolin-4-ilo)carbonil]-1H-pirazol-4-ilo}etan-1-ol en (150mg, 0,59mmol) en DCM (5 mL) se trató con cloruro de tionilo (0,6mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado 4-{[4-(2-cloroetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]carbonil}morfolina (160mg, 93%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3,80-3,60 (m,13H) 2,88 (t, 2H), 2,21 (s, 3H).
2-[1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo]etan-1 -ol
Etapa 1
Una solución de 4-bromo-5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (4,2g, 18,3 mmol) en acetona (50mL) se trató con K2CO3 (5.07g, 36,7mmol) y yodometano (2,28mL, 36,7mmol) a Ta y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 hr. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (15:85) para dar 4-bromo-1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (2,7g, 61%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 53,85 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Etapa 2
Una solución de 4-bromo-1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (250mg, 1mmol) en THF (5mL) se trató con solución n-BuLi (2,4M en hexano, 0,51mL, 1,2mmol), gota a gota a - 78°C y se agitó a -78°C durante 30 min. DMF (0,159mL) se añadió a -78°C y se agitó a la misma temperatura durante 30 min. La reacción a continuación se dejó agitar a 0°C durante 2h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar 1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbaldehido (197 mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 59,91 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). Etapa 3
Una solución de 1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbaldehido (800mg, 4,2mmol) en metanol (10mL) se enfrió a 0°C antes de la adición de NaBH4 sólido (315mg, 8,3mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3sat., agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar [1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo]metanol (700mg, 87%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 54,86 (t, 1H), 4,33 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Etapa 4
Una solución de [1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo]metanol (850mg, 4,4mmol) en DCM (15mL) se enfrió a 0°C antes de la adición gota a gota de trimetilamina (1,28mL, 9,2mmol) y cloruro de mesilo (0,712mL, 9,2mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h, se diluyó con DCM, a continuación se lavó con NaHCO3sat., agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar [1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo]metil metanosulfonato (1,0g, 84%). 1H RMN (400 MHz, DM SO^) 54,70 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Etapa 5
Una solución de [1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo]metil metanosulfonato (1,0g, 3,7mmol) en DMF se trató con cianuro de sodio (0,54g, 11mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar 2-[1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo]acetonitrilo (740mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,87 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Etapa 6
Una solución de 2-[1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo]acetonitrilo (740mg, 3,6mmol) en metanol (10mL) se trató con una solución de 4M HCl en dioxano (4M, 5mL) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3
horas, se enfrió y se evaporó a presión reducida. El material bruto se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución de NaHCO3 , agua y salmuera, a continuación se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar metil 2-[1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo]acetato (856mg, 93%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53,98 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).
Etapa 7
Una solución de LiAlH4 (255mg, 6,8mmol) en THF (5mL) se enfrió a 0°C, antes de la adición gota a gota de metil 2-[1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo]acetato (8o0mg, 3,4mmol) en THF (5mL). A continuación, se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. El exceso de LAH se inactivó con una solución de Na2SO4 La mezcla se agitó a TA durante 30 minutos, se filtró a través de lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. A continuación la solución de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con EtoAc/hexano (1:1) para dar el compuesto del título como un aceite (350mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 54,25 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (q, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,21 (s, 3H).
4-[2-(2-bromo-5-fluorofenoxi)etil]-1,3,5-trimetil-1H-pirazol
Etapa 1
Una solución de 2-bromo-5-fluorofenol (5,0g, 26mmol) en diclorometano (100mL) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (7,6mL, 55mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (4,25mL, 55mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de inactivarse con una solución de bicarbonato de sodio (2 M, 20 ml). Se agregó acetato de etilo y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, a continuación se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar el producto, 2-bromo-5-fluorofenil metanosulfonato (7g, rendimiento: 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,84 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,26 (td, 1H), 3,56 (s, 3H),
Etapa 2
Según el procedimiento general para transferencia de mesilo (procedimiento B), una solución de 2-bromo-5-fluorofenil metanosulfonato (1,45g, 5,4mmol) en DMF seca (25ml) se trató con una solución de 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etanol (1,49g, 9,7mmol) en DMF seca (25mL), seguido por carbonato de cesio sólido (2,46g, 7,5mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 90 °C durante la noche. Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (50ml) y agua )10ml). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con acetato de etilo/hexano (1:4) para proporcionar el compuesto del título (800mg; 45%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,57 (dd, 1H), 7,02 (dd, 2H), 6,74 (td, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
4-{[4-(2-cloroetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]carbonil}morfolina
Etapa 1
Una solución de 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-carbonitrilo (8,0g, 40mmol) en DMF seca (40 mL) se trató con tributil vinil estannano (23,4 mL, 80 mmol). La mezcla se purgó con argón durante 15min antes de la adición de tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (2,3g, 2 mmol). La reacción se calentó a 110°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de fluoruro de potasio, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, concentrado a presión reducida.. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con acetato de etilo/hexano (20:80) para proporcionar 4-etenil-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonitrilo (4,0 g, 68%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6,45 (dd, 1H), 5,80 (dd, 1H), 5,34 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Etapa 2
Una solución de 4-etenil-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonitrilo (1,2g, 8,2mmol) en dioxano (5mL) se trató con una solución de 9-BBN (0,5M en THF, 32ml, 16mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 100°C durante una noche. La mezcla se reenfrió a 0°C, y se trató con etanol (4,8 mL), solución de NaOH (6M, 2,4 mL), H2O2 (solución 50%, 3,6 mL). La mezcla de reacción se calentó a TA durante 2 h, se diluyó con DCM/metanol (95: 5), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con DCM/metanol (98:2) para proporcionar el compuesto del título 4-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonitrilo (500mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 3,81(s, 3H), 3,78 (q, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,86 (t, 1H).
Etapa 3
Una solución de 4-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonitrilo (1,0g, 6,1mmol) en metanol (12 mL) se trató con una solución de hCi en dioxano (4M, 12 mL). La mezcla de reacción se agitó a 8o°C durante 5 h y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se basificó con solución sat de NaHCO3 y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar metil 4-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato (1,1g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (q, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,07 (t, 1H).
Etapa 4
Una solución de metil 4-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato (100mg, 0,5mmol) en DCM (1,5 mL) se trató con cloruro de tionilo (0,5mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a TAy se concentró a presión reducida para dar el producto deseado, metil 4-(2-cloroetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato (100mg, 91%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,20 (s, 3H).
Preparación de intermedios 1-29.
Compuesto Intermedio 1
2-(3-((Dimetilamino)metilo)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-5-ilo)fenil metanosulfonato
Etapa 1
Una solución de 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-3-carbaldehido (1,78g, 5mmol) se disolvió en dioxano (20ml) y se trató con ácido 2-hidroxibenceno borónico (690mg, 5mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (100mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (1,59g, 7,5mmol) en agua (5ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con DCM/EtOAc (100:0, a continuación 95:5) para dar5-(2-hidroxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-3-carbaldehido como un sólido amarillo pálido (1,15g, 71%) mp162-163 °C. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,29 (s, 1H), 8,44 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8.6, 1,7 Hz, 1H), 7,35 -7,28 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 7,01 (d, J =8,0 Hz, 1H), 5,90 (dd, J =8.9, 2,7 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,13-4,00 (m, 1H), 3,91 -3,76 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,31 -2,13(m,2H), 1,94- 1,70 (m, 3H).
Etapa 2
Una solución de 5-(2-hidroxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-3-carbaldehido (800mg, 2,4mmol) en THF (20ml) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (370^l. 4,8mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (670^l, 4,8mmol).La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes
de ser inactivada con solución de bicarbonato de sodio saturado (10ml). Se agregó EtOAc (50mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con DCM/EtOAc (97:3) para dar 2-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-5-ilo)fenil metanosulfonato como un aceite incoloro (830mg, 92%). 1H RMN (40o MHz, Cloroformo-d) 5 10,30 (s, 1H), 8,46 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8.8, 1,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 5,91 (dd, J =9.0, 2,7 Hz, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,85 (ddd, J =12.7, 9.6, 3,3 Hz, 1H), 2,66-2,59 (m, 4H), 2,33 - 2,13 (m, 2H), 1,96- 1,72 (m, 3H).
Etapa 3
Una solución de 2-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-5-ilo)fenil metanosulfonato (830mg, 2,2mmol) en DCE (20ml) se trató con una solución de dimetilamina en THF (2M, 3,3ml, 6,6mmol), seguido por ácido acético glacial (750pl, 13,2mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 mins antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio sólido (1,40g, 6,6mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de inactivarse con una solución de carbonato de sodio (2 M, 20 ml). Se agregó DCM (20mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (10 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con EtOAc/ dietilamina (95:5) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (650mg, 69%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,03 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8.6, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (m 2H), 5,72 (dd, J = 9.9, 2,5 Hz, 1H), 4,21 - 4,07 (m, 1H), 3,85 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,79 (td, J = 11.2, 10.7, 2,5 Hz, 1H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,22-2,13 (m, 1H), 2,08 (m 1H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 1H).
Compuesto Intermedio 2
2-(3-((dimetilamino)metilo)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-5-ilo)-5-fluorofenil metanosulfonato
Etapa 1
Una solución de 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-3-carbaldehido (1,60g, 4,5mmol) se disolvió en dioxano (20ml) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (697mg, 4,5mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (100mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (1,43g, 6,7mmol) en agua (5ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con DCM/EtOAc (100:0, a continuación 95:5) para dar 5-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-3-carbaldehido como un sólido incoloro (1,15g, 75%). pf 171-173°C. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,28 (s, 1H), 8,39 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J =8.8, 1,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 9.2, 6,5 Hz, 1H), 6,80 - 6,72 (m, 2H), 5,94 - 5,87 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 1H), 3,83 (ddd, J = 1H), 2,69 - 2,52 (m, 1H), 2,30 - 2,12 (m, 2H), 1,94 - 1,71 (m, 3H).
Etapa 2
Una solución de 5-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-3-carbaldehido (1,15g, 3,3mmol) en THF (20ml) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (520pl. 6,6mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (940^l, 6,6mmol).La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de ser inactivada con solución de bicarbonato de sodio saturado (10ml). Se agregó EtOAc (50mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar 5-fluoro-2-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-5-ilo)fenil metanosulfonato como un aceite incoloro (1,20g, ~100%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,28 (s, 1H), 8,40 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8.6, 1,6 Hz, 1H), 7,52
(dd, J =8.6, 6,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J =8.9, 2,6 Hz, 1H), 7,17
(td, J = 8.2, 2,6 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 9.1,2,6 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 8.8, 5,3 Hz, 1H), 3,83 (ddd, J = 12.6, 9.6, 3,3 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,60 (dtd, J = 13.3, 9.3, 5,4 Hz, 1H), 2,31-2,11 (m, 2H), 1,93- 1,69 (m, 3H).
Etapa 3
Una solución de 5-fluoro-2-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-5-ilo)fenil metanosulfonato (1,20g, 3,3mmol) en DCE (20ml) se trató con una solución de dimetilamina en THF (2M, 5,0ml, 9,9mmol), seguido por ácido acético glacial (1200^l, 19,8mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 mins antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio sólido (2,10g, 9,9mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de inactivarse con una solución de carbonato de sodio (2 M, 20 ml). Se agregó DCM (20mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (10 ml), y los extractos orgánicos combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con EtOAc/ dietilamina (95:5), a continuación se trituró con ciclohexano para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (880mg, 60%). pf 148-150 °C. 1H RMN (400 MHz, Cloroformod) 58,00 (d, J =1,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,16 (td, J = 8.2, 2,6 Hz, 1H), 5,73 (dd, J =9.9, 2,6 Hz, 1H), 4,19-4,08 (m, 1H), 3,86 (d, J =2,6 Hz, 2H), 3,80 (td, J =10.9, 2,5 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,60 - 2,55 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,19 (dd, J =9.4, 4,6 Hz, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,87 1,76 (m, 2H), 1,75- 1,64 (m, 1H).
Compuesto Intermedio 3
3-(3-((Dimetilamino)metilo)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-5-ilo)fenil metanosulfonato
Etapa 1
Una solución de 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-3-carbaldehido (1,60g, 4,5mmol) se disolvió en dioxano (20ml) y se trató con ácido 3-hidroxibenceno borónico (690mg, 5mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (100mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (1,43g, 6,7mmol) en agua (5ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con DCM/EtOAc (100:0, a continuación 95:5) para dar5-(3-hidroxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-3-carbaldehido como un sólido amarillo pálido (910mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformod) 510,29 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,35 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8.1, 2,3 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 9.1,2,7 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,05 (dt, J = 10.9, 3,8 Hz, 1H), 3,83 (dt, J = 11.7, 5,8 Hz, 1H), 2,61 (td, J = 13.2, 11.8, 7,1 Hz, 1H), 2,30-2,11 (m, 2H), 1,92-1,68 (m, 3H).
Etapa 2
Una solución de 5-(3-hidroxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-3-carbaldehido (900mg, 2,8mmol) en THF (20ml) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (433pl. 5,6mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (780pl, 5,6mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de ser inactivada con solución de bicarbonato de sodio saturado (10ml). Se agregó EtOAc (50mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar 3-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-5-ilo)fenil metanosulfonato como un aceite incoloro (1,0g, ~ 100%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,30 (s, 1H), 8,52 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8.9, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 7.8, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7.9, 2,4 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 8.9, 2,7 Hz, 1H), 4,05 (dt, J =11.4, 3,9 Hz, 1H), 3,92- 3,70 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,70-2,51 (m, 1H), 2,30-2,12 (m, 2H), 1,95-1,71 (m, 3H).
Etapa 3
Una solución de 3-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)-1H-indazol-5-ilo)fenil metanosulfonato (1,0g, 2,8mmol) en DCE (20ml) se trató con una solución de dimetilamina en THF (2M, 4,2ml, 8,4mmol), seguido por ácido acético glacial (1000^l, 16,8mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 mins antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio sólido (1,78g, 8,4mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de inactivarse con una solución de carbonato de sodio (2 M, 20 ml). Se agregó DCM (20mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (10 ml), y los extractos orgánicos combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con EtOAc/ dietilamina (95:5) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (710mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67- 7,58 (m, 2H), 7,57 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8.1, 2,3 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 9.7, 2,7 Hz, 1H), 4,16 - 4,05 (m, 1H), 3,90 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,79 (td, J =11.0, 3,0 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,69 - 2,51 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 2,18 (td, J = 6.2, 5.3, 2,4 Hz, 1H), 2,09 (dt, J = 12.3, 3,3 Hz, 1H), 1,87- 1,76 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 1H).
Compuesto Intermedio 4
2-(3-((dimetilamino)metilo)-1 -metilo-1H-indazol-5-ilo)-5-fluorofenil metanosulfonato
Etapa 1
Una suspensión de 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (1,0g, 3,0mmol) en DCM (20ml) se trató con una cantidad catalítica de bromuro de tetrabutilamonio y una solución al 50% de hidróxido de potasio en agua (20ml). La mezcla bifásica se enfrió a 0°C antes de la adición gota a gota de yodometano (204^l, 4,4mmol). La mezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Las capas se separaron y la capa acuosa se re extrajo con DCM (10ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución con DCM/EtOAc (85:15, a continuación 80:20) para separar los regioisómeros del producto. El producto principal se eluyó primero y RMN lo asignó como 5-yodo-N-metoxi-N, 1dimetil-1H-indazol-3-carboxamida (800mg,77%). pf 128-130 °C. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,64 (d, J =1,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J =8.8, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (s, 3H). Las fracciones que contenían el producto menor se volvieron a cromatografiar para dar un producto que se asignó como 5-yodo-N-metoxi-N,2-dimetil-2H-indazol-3-carboxamida mediante RMN. 6H/ppm 1H RMN (400 m Hz , Cloroformo-d) 5 8,10 (d, J =1,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9.1, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).
Etapa 2
Una solución de 5-yodo-N-metoxi-N, 1-dimetil-1H-indazol-3-carboxamida (800mg, 2,3mmol) en THF (5ml) se enfrió a 0°C antes de la adición gota a gota de una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (2M, 0,35ml, 0,7mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y a continuación se inactivó mediante la adición de EtOAc (1 ml), se dejó calentar a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre EtOAc (20 ml) y una solución de hidrógeno sulfato de potasio (1 M, 20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar 5-yodo-1-metil-1H-indazol-3-como un sólido amarillo pálido (600mg, 91%) pf 134-136 °C. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,14 (s, 1H), 8,61 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8.9, 1,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H).
Etapa 3
Una solución de 5-yodo-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido (500mg, 1,7mmol) se disolvió en dioxano (5ml) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (360mg, 2,2mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (20mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (560mg, 2,6mmol) en agua (1ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con DCM/EtOAc (100:0, a continuación 95:5) para dar 5-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1metil-1H-indazol-3carbaldehido como un sólido incoloro (450mg, 95%). pf 212-214°C. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 510,15 (s, 1H), 8,30 (d, J =1,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 9.2, 6,7 Hz, 1H), 6,74 - 6,64 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 4,24 (s, 3H).
Etapa 4
Una solución de 5-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido (440mg, 1,6mmol) en THF (10ml) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (250^l. 3,2mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (450^l, 3,2mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de ser inactivada con solución de bicarbonato de sodio saturado (10ml). Se agregó EtOAc (50mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar5-fluoro-2-(3-formil-1-metil-1H-indazol-5-ilo)fenil metanosulfonato como un sólido incoloro (525mg, 94%) pf 181-183 °C. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,26 (s, 1H), 8,46 - 8,37 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8.8, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8.7, 6,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8.8, 2,5 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 8.2, 2,6 Hz, 1H), 4,26 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
Etapa 5
Una solución de 5-fluoro-2-(3-formil-1-metil-1H-indazol-5-ilo)fenil metanosulfonato (520mg, 1,6mmol) en DCE (5ml) se trató con una solución de dimetilamina en THF (2M, 2,4ml, 4,8mmol), seguido por ácido acético glacial (580^l, 9,6mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 mins antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio sólido (1,10g, 4,8mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de inactivarse con una solución de carbonato de sodio (2 M, 20 ml). Se agregó DCM (20mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (10 ml), y los extractos orgánicos combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con EtOAc/dietilamina (95: 5), a continuación se trituró con ciclohexano para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (350 mg, 58%). Mp 105-107°C. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,15 (td, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,32 (s, 6H).
Compuesto Intermedio 5
2-(3-((dimetilamino)metil)-1 -metil-1H-indazol-5-ilo)-5-fluorofenol
Una solución de 5-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido (para preparación ver Intermedio 4, etapa 3) (100mg, 0,4mmol) en THF (3ml) se trató con una solución de dimetilamina en THF (2M, 0,6ml, 1,2mmol), seguido por ácido acético glacial (145^l, 2,4mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 mins antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio sólido (250mg, 1,2mmol) y DCE (2ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de inactivarse con una solución de carbonato de sodio (2 M, 20 ml). Se agregó DCM (20mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (10 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con EtOAc/ dietilamina (95:5), para dar el compuesto del título como una espuma incolora (81mg, 68%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,27 (s, 1H), 7,88 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8.7, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8.6, 6,7 Hz, 1H),6,58(td, J = 8.4, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 10.5, 2,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,34 (s, 6H).
Compuesto Intermedio 6
5-(4-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1 -metiMH-indazol-3-carbaldehido
Una solución de 5-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido (para preparación ver Intermedio 4, etapa 3) (200 mg; 0,74 mmol) y trifenilfosfina (388 mg; 1,48 mmol) en THF (4 mL) se trató con una solución de 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etanol (288 mg, 1,48 mmol) en THF (3 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C antes se trató con di-isopropil azodicarboxilato (29^l, 1,48 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna automatizada mediante elución con hexano/IPA (gradiente 95:5 a continuación 30:70) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (240 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,22 (s, 1H), 8,37 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8.8, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8.4, 6,8 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8.3, 2,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 11.1,2,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,94 (t, J =7,2 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,74 (t, J =7,1 Hz,2H), 2,04 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Compuesto Intermedio 7
1-(5-(4-fluoro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)etanona;
Etapa 1
Una solución de 5-yodo-N-metoxi-N, 1-dimetil-1H-indazol-3-carboxamida [producto de intermedio 4 etapa 1) (400mg, 1,15mmol) en THF (5ml) se enfrió a 0°C antes de la adición gota a gota de bromuro de metilmagnesio en THF/Tolueno (1,4M, 2,5ml, 1,8mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, a continuación se inactivó mediante la adición de EtOAc (1 ml), se dejó calentar a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre EtOAc (20 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar 1-(5-yodo-1-metil-1H-indazol-3-ilo) etanona como un sólido amarillo pálido (308mg, 86%) pf 178 180 °C. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8.8, 1,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Etapa 2
Una solución de 1-(5-yodo-1-metil-1H-indazol-3-ilo) etanona (308mg, 1,0mmol) se disolvió en dioxano (5ml) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (202mg, 1,3mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (10mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (432mg, 2,0mmol) en agua (1ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida.
El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con DCM/EtOAc (100:0, a continuación 90:10) para dar 1-(5-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)etanona como un sólido incoloro (277mg, 97%). pf 228-229°C. 1H r Mn (400 MHz, Metanol-d4) 58,33 (d, J =1,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8.8, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 1H), 6,71 - 6,62 (m, 2H), 4,18 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Etapa 3
Una solución 1-(5-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)etanona (155mg, 0,5mmol) en diclorometano (10ml) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (166^l. 1,0mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (84^l, 1,0mmol).La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de ser inactivada con solución de bicarbonato de sodio saturado (10ml). Se agregó diclorometano (20mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (20 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con diclorometano/ acetato de etilo (90:10). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar 2-(3-acetil-1-metil-1H-indazol-5-ilo)-5-fluorofenil metanosulfonato como un sólido amarillo pálido (105mg, 54%), pf 167-168 °C. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,47 (d, J =1,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8.9, 2,6 Hz, 1H), 7,17 (td, J =8.2, 2,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
Etapa 4
Según el procedimiento general para transferencia de mesilo (Procedimiento A), 2-(3-acetil-1-metil-1H-indazol-5-ilo)-5-fluorofenil metanosulfonato (65mg, 0,18mmol se hizo reaccionar con 2-(4-metiltiazol-5-ilo)etanol (51mg, 0,36mmol) y t-butóxido de sodio (34mg, 0,36mmol) en acetonitrilo (0,5ml). Purificación mediante cromatografía en columna mediante elución con diclorometano/acetato de etilo (80:20), seguido por acetato de etilo/dietilamina (95:50 proporcionó 1-(5-(4-fluoro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)etanona como un aceite incoloro (40mg, 54%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,53 (s, 1H), 8,47 - 8,40 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8.8, 1,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8.5, 6,7 Hz, 1H), 6,78 (td, J = 8.2, 2,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 10.8, 2,4 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,14 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Compuesto Intermedio 8
2-(3-(benzamidometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo)-5-fluorofenil metanosulfonato
Etapa 1
Se calentó una mezcla de 5-bromo-2-hidrazinilpiridina (564 mg, 3,0 mmol) y ácido hipúrico (557 mg, 3,0 mmol) para formar una masa fundida, que se mantuvo a 180°C durante una hora. La mezcla solidificó al enfriar y el sólido resultante se disolvió en metanol caliente (10 ml). El producto, N-((6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil)benzamida, cristalizó por enfriamiento y se recogió por filtración (320mg, 32%). pf 208-209°C. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 59,29 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,02 - 8,94 (m, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,78 (d, J =9,6 Hz, 1H), 7,58 -7,44 (m, 4H), 5,01 (d, J =5,5 Hz, 2H).
Etapa 2
Una solución de N-((6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil)benzamida (260mg, 0,78mmol) se disolvió en dioxano (5ml) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (250mg, 1,6mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (10mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (432mg, 2,0mmol) en agua (1ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo/metanol (10:1, 20 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con acetato de etilo/metanol (100:0, a continuación 90:10) para dar N-((6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil)benzamida como un sólido incoloro (277mg, 98%). pf 185-186°C. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 2H), 7,79 -7,68 (m, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 1H), 6,73 - 6,71 (m, 1H), 6,69 (dq, J = 4.5, 2,3 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H).
Etapa 3
Una solución de N-((6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil)benzamida (157mg, 0,43mmol) en diclorometano (10ml) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (120pl, 0,86mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (67pl, 0,86mmol).La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de ser inactivada con solución de bicarbonato de sodio saturado (10ml). Se agregó diclorometano (20mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (20 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con acetato de etilo//dietilamina (90: 5:5). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar2-(3-(benzamidometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo)-5-fluorofenil metanosulfonato como un sólido incoloro (135mg, 71%). pf 208-210 °C. 1H RMN (400 MHz, Metanold4) 58,82 (s, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 3H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 9.1,2,5 Hz, 1H), 7,31 (td, J =8.3, 2,7 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,07 (s, 3H).
Compuesto Intermedio 9
5-(5-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1 -metiMH-indazol-3-carbaldehido
Etapa 1
Una solución de 5-yodo-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido (preparado como en intermedio 4, etapa 2) (600mg, 1,75 mmol) se disolvió en dioxano (15 mL) y se trató con ácido 5-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (355 mg, 1,3 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (50 mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (744 mg, 2,0 mmol) en agua (4,5 mL). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con EtOAc/hexano (0-20% EtOAc) para dar 5-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1metil-1H-indazol-3-carbaldehido como un sólido amarillo (213 mg, 45%). 1H r Mn (400 m Hz , CDCls) 510,23 (s, 1H), 8,43 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,70-7,54 (m, 1H), 7,14-6,89 (m, 4H), 5,10 (s, 1H), 4,26 (s, 3H). Etapa 2
Una solución de 5-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido (200 mg; 0,74 mmol) y trifenilfosfina (388 mg; 1,48 mmol) en THF (4 mL) se trató con una solución de 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etanol (228 mg, 1,48 mmol) en THF (3 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C antes siendo tratada con di-isopropil azodicarboxilato (291 pl, 1,48 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna automatizada mediante elución con hexano/IPA (gradiente de 95:5 a 40:60) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (155 mg, 52%); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 510,26 (s, 1H), 8,51 - 8,37 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 8.8, 1,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J =9.0, 3,1 Hz, 1H), 7,01 (td, J =8.3, 3,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J =9.0, 4,6 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 3,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,98 (s, 3H).
Compuesto Intermedio 10
5-(3-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1 -metil-1H-indazol-3-carbaldehido
Etapa 1
Una solución de 5-yodo-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido (preparado como en intermedio 4, etapa 2) (600mg, 1,75 mmol) se disolvió en dioxano (15 mL) y se trató con ácido 3-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (355 mg, 1,3 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (50 mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (744 mg, 2,0 mmol) en agua (4,5 mL). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se trituró de EtOAc/hexano para dar 5-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-1metil-1H-indazol-3-carbaldehido como un sólido naranja (388 mg, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 510,26 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8.8, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,01 -6,94 (m, 1H), 5,39 (d, J =5,4 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H). Etapa 2
Una solución de 5-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido (350 mg; 1,30 mmol) y trifenilfosfina (679 mg; 2,59 mmol) en THF (7 mL) se trató con una solución de 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etanol (399 mg, 2,59 mmol) en THF (5 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C antes siendo tratada con di-isopropil azodicarboxilato (510 pl, 2,59 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna automatizada mediante elución con hexano/IPA (gradiente de 95:5 a 40:60) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (490 mg, 93%); 1H RMN (400 MHz, CDCls) 510,27 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,68-7,60 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,09 (m, 3H), 4,27 (s, 3H), 3,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,96 (s, 6H).
Compuesto Intermedio 11
2-(3-((dimetilamino)metilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo)-5-fluorofenil metanosulfonato
Etapa 1
Una solución de 5-bromo-2-hidrazinilpiridina (564mg, 3,0mmol) en DCM (10ml) se trató con hidroxibenztriazol (40mg, 0,3mmol) seguido por N,N-dimetilglicina (340mg, 3,5mmol) y finalmente e Dc I (632mg, 3,5mmol) por adición en porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El intermedio bruto se disolvió en THF (50ml) y se trató con trifenilfosfina (1,57g, 6mmol) y trietilamina (1,67ml, 12mmol), seguido por adición en porciones de hexacloroetano (1,42g, 6mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía SCX mediante elución con amoniaco metanólico (2 M). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar 1-(6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina como un sólido naranja (387mg, 51%) pf 167-169°C. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,79 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9.8, 1,5 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,32 (s, 6H).
Etapa 2
Una solución de 1-(6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina (387mg, 1,5mmol) se disolvió en dioxano (5ml) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (467mg, 3,0mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (20mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (810mg, 3,75mmol) en agua (1ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con acetato de etilo/metanol/dietilamina (95:0:5, a continuación 90:5:5) para dar 2-(3-((dimetilamino)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo)-5-fluorofenol como un sólido amarillo (193mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,62 (d, J =1,4 Hz, 1H), 7,75-7,61 (m, 2H), 7,35 (dd, J =8.5, 6,7 Hz, 1H), 6,70 (dd, J =10.7, 2,5 Hz, 1H), 6,62 (td,
J = 8.3, 2,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,30 (s, 6H).
Etapa 3
Una solución de 2-(3-((dimetilamino)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo)-5-fluorofenol (193mg, 0,67mmol) en diclorometano (5ml) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (500^l. 4,0mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (300^l, 4,0mmol).La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de ser inactivada con solución de carbonato de sodio saturado (2M, 20ml). Se agregó diclorometano (20mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (20 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con acetato de etilo y a continuación con acetato de etilo/dietilamina (95: 5). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar 2-(3-((dimetilamino)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo)-5-fluorofenil metanosulfonato como un sólido naranja (110mg, 45%) pf 161-163 °C 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,52 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,81 -7,73 (m, 1H), 7,48 (dd, J =8.7, 6,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J =9.6, 1,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8.8, 2,6 Hz, 1H), 7,22-7,12 (m, 1H),4,00(s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,26 (s, 6H).
Compuesto Intermedio 12
2-(3-(((terc-butoxicarbonil)(metilo)amino)metilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo)-5-fluorofenil metanosulfonato
Etapa 1
Una solución de 5-bromo-2-hidrazinilpiridina (1,12g, 6,0mmol) en DCM (20ml) se trató con hidroxibenztriazol (94mg, 0,7mmol) seguido por N-Boc-sarcosina (1,25g, 6,6mmol) y finalmente e Dc I (1,34g, 7mmol) por adición en porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El intermedio bruto se disolvió en THF (70ml) y se trató con trifenilfosfina (3,14g, 12mmol) y trietilamina (3,34ml, 24mmol), seguido por adición en porciones de hexacloroetano (2,84g, 12mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía SCX mediante elución con amoniaco metanólico (2 M). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron para dar un producto bruto, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna mediante elución con diclorometano/acetato de etilo (1:1 y a continuación 0:1). Fracciones conteniendo el producto principal se combinaron y se evaporó a presión reducida para dar terc-butil ((6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil)(metil)carbamato como un sólido amarillo (650mg, 31%) pf 102-104°C. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,76 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2
Una solución de terc-butil ((6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil)(metil)carbamato (650mg, 1,9mmol) se disolvió en dioxano (8ml) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (592mg, 3,8mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (40mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (1,08g, 4,75mmol) en agua (2ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución de gradiente con acetato de etilo/hexano (1:1), a continuación acetato de etilo y a continuación acetato de etilo/metanol (95:5, a continuación 90:10) para dar terc-butil ((6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil)(metil)carbamato como un sólido incoloro (650mg, -100%) pf 127-129°C. 1H Rm N (400 MHz, Metanol-d4) 58,67 (s, 1H), 7,84 - 7,67 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8.9, 5,7 Hz, 1H), 6,78 - 6,64 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 3
Una solución de terc-butil ((6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil)(metil)carbamato (650mg, 1,9mmol) en diclorometano (5ml) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (560^,. 4,0mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (3l0^l, 4,0mmol).La mezcla de reacción se dejó calentara temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de ser inactivada con solución de carbonato de sodio (2M, 20ml). Se agregó diclorometano (20mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (20 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con acetato de etilo y a continuación con acetato de etilo/dietilamina (100:0 a continuación 95:5). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar una espuma que se trituró con ciclohexano para dar 2-(3-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo) -5-fluorofenil metanosulfonato como un sólido incoloro (530mg, 62%) pf 147-149 °C.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,69 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8.7, 6,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8.8, 2,5 Hz, 1H), 7,22-7,09 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Compuesto Intermedio 13
5-cloro-2-(3-((dimetilamino)metilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo)fenil metanosulfonato
Etapa 1
Una solución de 1-(6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina [producto de Etapa1, Intermedio 11] (387mg, 1,5mmol) se disolvió en dioxano (8ml) y se trató con ácido 4-cloro-2-hidroxibenceno borónico (516mg, 3,0mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (20mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (810mg, 3,75mmol) en agua (1ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con acetato de etilo/metanol/dietilamina (95:0:5, a continuación 90:5:5) para dar 5-cloro-2-(3-((dimetilamino)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo)fenol como un sólido amarillo (240mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,68 (d, J =1,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J =2,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J =8,1, 2,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,31 (s, 6H).
Etapa 2
Una solución de 5-cloro-2-(3-((dimetilamino)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo)fenol (240mg, 0,8mmol) en diclorometano (5ml) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (500^l. 4,0mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (300^l, 4,0mmol).La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de ser inactivada con solución de carbonato de sodio saturado (2M, 20ml). Se agregó diclorometano (20mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (20 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se trituró con ciclohexano para dar5-cloro-2-(3-((dimetilamino)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo)fenil metanosulfonato como un sólido naranja (280mg, 92%) pf 169-170 °C 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,55 (t, J =1,4 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 1H), 7,57 (d, J =1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 9.5, 1,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
Compuesto Intermedio 14
ferc-butil 2-{6-[4-fluoro-2-(metanosulfoniloxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo}pirrolidina-1-carboxilato
Etapa 1
Una solución de 5-bromo-2-hidrazinilpiridina (500mg, 2,66mmol) en DCM (10ml) se trató con hidroxibenztriazol (48mg, 0,31mmol) seguido por N-Boc-prolina (642mg, 3,0mmol) y finalmente EDCl (621mg, 3,2mmol) por adición en porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con diclorometano/metanol (98:2). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar tercbutil 2-[N'-(5-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ilideno)hidracinacarbonil]pirrolidina-1-carboxilato como un sólido marrón (900mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,87 (d, J =10,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 6,58 (dd. 1H)4,15(m, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,30 (m, 1H),2,17(m, 1H), 1,80-1,86 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,23-1,38 (m, 4H).
Etapa 2
Terc-butil 2-[N'-(5-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ilideno)hidracinacarbonil]pirrolidina-1-carboxilato (900mg, 2,33mmol se disolvió en THF (20ml) y se trató con trifenilfosfina (1,25g, 4,67mmol) y trietilamina (1,30ml, 9,34mmol), seguido por adición en porciones de hexacloroetano (1,10g, 4,67mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice mediante elución con diclorometano/metanol (98:2). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar el producto bruto, terc-butil 2-{6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-3-ilo}pirrolidina-1-carboxilato (650mg, 95,7%) como una mezcla de rotámeros. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 58,98 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,64-7,54 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,42-3,33 (m, 2H), 2,32-2,10 (m, 3H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,34 0,80 (m, 11H).
Etapa 3
Una solución de ferc-butil 2-{6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-3-ilo}pirrolidina-1-carboxilato (300mg, 0,8mmol) se disolvió en dioxano (10ml) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (206mg, 1,6mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (94mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (433mg, 2,0mmol) en agua (2ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se separó. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con diclorometano/metanol (95:5) para dar ferc-butil 2-[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]pirrolidina-1-carboxilato (280mg, 86%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,45 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 5,47 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,32-1,96 (m, 4H), 1,33-0,91 (m, 11H).
Etapa 4
Una solución de ferc-butil 2-[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]pirrolidina-1-carboxilato (80mg, 0,2mmol) en diclorometano (5ml) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (59^L, 0,4mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (33^l, 0,42mmol).La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de ser inactivada con solución de bicarbonato de sodio (2M, 20ml). Se agregó diclorometano (20mL) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (20 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna por elución de gradiente con diclorometano/metanol (99:1 -95:5). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar el producto, ferc-butil 2-{6-[4-fluoro-2-(metanosulfoniloxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo}pirrolidina-1 -carboxilato como un sólido (75mg, 78%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformod) 58,73 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,37 (d, 1H) 7,30 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 3,69-3,54 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,61-2,58 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,56-1,02 (m, 11H).
Compuesto Intermedio 15
Terc-butil 3-{6-[4-fluoro-2-(metanosulfoniloxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo}acetidina-1-carboxilato
Etapa 1
Una solución de 5-bromo-2-hidrazinilpiridina (1,0g, 5,32mmol) en DCM (10ml) se trató con hidroxibenztriazol (98mg, 0,64mmol) seguido por ácido N-Boc-acetidina-3-carboxílico (1,17g, 5,85mmol) y finalmente EDCI (1,22g, 6,38mmol) por adición en porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna con diclorometano/metanol (96:4). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar terc-butil 3-[N'-(5-bromopiridin-2-ilo)hidracinacarbonil]acetidina-1-carboxilato como un sólido (1,95g, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,90 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
Etapa 2
Terc-butil 3-[N'-(5-bromopiridin-2-ilo)hidracinacarbonil]acetidina-1-carboxilato (1,95g, 5,25mmol se disolvió en THF (50ml) y se trató con trifenilfosfina (2,75g, 10,5mmol) y trietilamina (2,93ml, 21mmol), seguido por adición en porciones de hexacloroetano (2,48g, 10,5mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con acetato de etilo, se secó (Na2SO4), se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice mediante elución con diclorometano/metanol (98:2). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar el producto bruto, terc-butil 3-{6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo}acetidina-1-carboxilato (1,40g, 75%) como un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,01 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,44 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 3
Una solución de terc-butil 3-{6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo}acetidina-1-carboxilato (500mg, 1,4mmol) se disolvió en dioxano (10ml) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (357mg, 2,8mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (163mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (751mg, 3,5mmol) en agua (2ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se separó. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida por elución de gradiente con diclorometano/metanol (97:3 - 95:5) para dar terc-butil 3-[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]acetidina-1-carboxilato (440mg, 81%). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,5 (br. s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 4,43 (m, 4H), 4,21 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 4
Una solución de terc-butil 3-[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]acetidina-1-carboxilato (250mg, 0,65mmol) en diclorometano (5ml) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (190^L, 1,36mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (106^l, 1,36mmol).La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de ser inactivada con solución de bicarbonato de sodio (2M, 20ml). Se agregó diclorometano (20mL) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, a continuación se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna por elución de gradiente con diclorometano/metanol (99:1 -98:2). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar el producto, terc-butil 3-{6-[4-fluoro-2-(metanosulfoniloxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo}acetidina-1 -carboxilato como un sólido (260mg, 86%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,45 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H) 7,45 (m, 1H), 4,38-4,24 (m, 5H), 3,30 (s, 3H), 2,61-2,58 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
Compuesto Intermedio 16
ferc-butil N-(2-{6-[4-fluoro-2-(metanosulfoniloxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo}etil)-N-metilcarbamato
Etapa 1
Una solución de 5-bromo-2-hidrazinilpiridina (500mg, 2,66mmol) en DCM (10ml) se trató con hidroxibenztriazol (49mg, 0,32mmol) seguido por N-Boc-p-alanina (605mg, 2,98mmol) y finalmente EDCI (611mg, 3,19mmol) por adición en porciones. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna por elución de gradiente con diclorometano/metanol (99:1 - 97:3). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar ferc-butil N-{2-[N'-(5-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ilideno)hidracinacarbonil]etil}-N-metilcarbamato como una goma (850mg; 86%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,84 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 3,37 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,39 (t, 2H), 1,40 (s, 9H).
Etapa 2
Terc-butil N-{2-[N'-(5-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ilideno)hidracinacarbonil]etil}-N-metilcarbamato (850mg, 2,28mmol se disolvió en Th F (20ml) y se trató con trifenilfosfina (1,19g, 4,56mmol) y trietilamina (1,27ml, 9,1mmol), seguido por adición en porciones de hexacloroetano (1,08g, 4,56mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con acetato de etilo, se secó (Na2SO4), se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice mediante elución con diclorometano/metanol (97:3). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar el producto bruto, ferc-butil N-(2-{6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo}etil)-N-metilcarbamato (600mg, 74%) como un sólido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) indicó una mezcla de rotámeros 58,84 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 3,58 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,80 (s, 3H) 1,16 (d, 9H).
Etapa 3
Una solución de ferc-butil N-(2-{6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo}etil)-N-metilcarbamato (300mg, 0,84mmol) se disolvió en dioxano (10ml) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (213mg, 1,7mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (98mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (448mg, 2,1mmol) en agua (2ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo atmósfera de argón, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y se separó. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con diclorometano/metanol (95:5) para dar ferc-butil N-{2-[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]etil}-N-metilcarbamato como un sólido marrón (250mg, 77%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) indica una mezcla de rotámeros 510,39 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,13 (d, 9H).
Etapa 4
Una solución de ferc-butil N-{2-[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]etil}-N-metilcarbamato (250mg, 0,65mmol) en diclorometano (5ml) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (189^L, 1,36mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (Í05^l, 1,36mmol).La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de ser inactivada con solución de bicarbonato de sodio (2M, 20ml). Se agregó diclorometano (20mL) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, a continuación se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna por elución de gradiente con diclorometano/metanol (99:1 -98:2). Fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar el producto, ferc-butil N-(2-{6-[4-fluoro-2-(metanosulfoniloxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo}etil)-N-metilcarbamato como un sólido (220mg, 73%). 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) indica una mezcla de
rotámeros 58,56 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 1,13 (d, 9H).
Compuesto Intermedio 17
5-(3,4-difluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metilo-1H-indazol-3-carbaldehido
Etapa 1
Una solución de 5-yodo-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido (preparado como en intermedio 4, etapa 2) (1,0g, 3,5mmol) se disolvió en dioxano (10mL) y se trató con ácido 3, 4-difluoro-2-hidroxibenceno borónico (880mg, 5mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (30 mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (1,06g, 5,0mmol) en agua (2mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo/metanol (10:1, 100 mL) y salmuera (50 mL). La fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo/metanol (10:1, 50 mL), y el extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se trituró de acetato de etilo para dar 5-(3, 4-difluoro-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido como un sólido naranja (483 mg, 48%) pf 216-218°C. 1H RMN (400 MHz, DMs O-d6) 510,36 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8.8, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 8.6, 6.1,2,1 Hz, 1H), 7,05 - 6,91 (m, 1H), 4,25 (s, 3H).
Etapa 2
Una solución de 5-(3,4-difluoro-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido (374 mg; 1,30 mmol) y trifenilfosfina (679 mg; 2,59 mmol) en THF (7 mL) se trató con una solución de 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etanol (399 mg, 2,59 mmol) en THF (5 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C antes se trató con di-isopropil azodicarboxilato (510^l, 2,59 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna por elución de gradiente con hexano/IPA (80:20 a 70:30) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (320 mg, 58%) pf 173-174°C. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 510,25 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8.8, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 8.3, 5.9, 2,2 Hz, 1H), 6,99 (td, J = 9.1, 7,2 Hz, 1H), 4,26 (s, 3H), 3,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
Compuesto Intermedio 18
2-(3-((dimetilamino)metilo)-1 -metilo-1 H-indazol-5-ilo)-6-fluorofeml metanosulfonato
Etapa 1
A una solución de 5-yodo-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido (preparado como en intermedio 4, etapa 2) (1,0g, 3,5mmol) (1,00 g, 3,50 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió ácido 3-fluoro-2-hidroxifenil borónico (1,00 g, 6,41 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg, 0,026 mmol) y una solución acuosa (3 mL) de fosfato de potasio (1,72 g, 8,75 mmol). La solución naranja amarillenta se sometió a reflujo a 107°C durante 2,5 hr para dar una mezcla marrón rojiza que a continuación se concentró a presión reducida. EtoAc (40 mL) y se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (2 x 20 ml) para extraer el producto y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío para dar un polvo naranja. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida
mediante elución con 5% EtOAc en DCM para dar 5-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido como un sólido blanco esponjoso (461 mg, 49%). m.p. 211-212 °C; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 510,16 (1H, s), 9,72(1H, d, J =1,6 Hz), 8,29 (1H, dd, J =1.7, 0,8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8.8, 0,9 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8.8, 1,6 Hz), 7,23 - 7,16 (2H, m), 6,93 (1H, td, J = 8.0, 5,2 Hz), 4,25 (3H, s).
Etapa 2
A una solución amarillo pálido de 5-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-indazol-3-carbaldehido (461 mg, 1,71 mmol) en THF anhidro (10 mL) a 0 °C se añadió trietilamina (0,48 mL, 3,4 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,26 mL, 3,4 mmol). La mezcla blanca turbia resultante se agitó durante 18 h para dar una mezcla de color amarillo pálido. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) para detener la reacción. Se añadió EtOAc (2 x 30 ml) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron al vacío para dar 2-fluoro-6-(3-formil-1-metil-1H-indazol-5-ilo)fenil metanosulfonato como un sólido amarillo pálido (584 mg, 98%). 1H RMN (CDCls, 400 MHz, 300 K) 510,23 (1H, s), 8,43 (1H, s), 7,70 (1H, dd, J =8.7, 1,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8.8, 0,9 Hz), 7,39 - 7,22 (3H, m,), 4,23 (3H, s), 2,88(3H, s).
Etapa 3
A 2-fluoro-6-(3-formil-1-metil-1H-indazol-5-ilo)fenil metanosulfonato (584 mg, 1,68 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) se añadió dimetilamina (2M en THF, 2,6 mL, 5,1 mmol) y ácido acético glacial (0,59 mL, 10 mmol) para dar una mezcla amarilla que se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Triacetoxiborohidruro de sodio (95%, 1,14 g, 5,1 mmol) se añadió a continuación y la mezcla amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. Se añadió una solución de carbonato de sodio (2 M, 40 ml) para detener la reacción. Se añadió DCM (2 x 25 ml) para extraer el producto y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con 5% dietilamina en EtOAc para dar 2-(3-((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-indazol-5-ilo)-6-fluorofenil metanosulfonato como un aceite amarillo viscoso (542 mg, 86%). 1H RMN (CDCls, 400 MHz, 300 K) 57,98 (1H, dd, J =1.6, 0,8 Hz), 7,55(1H, dd, J = 8.7, 1,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8.7, 0,7 Hz), 7,37 - 7,19 (3H, m), 4,07 (3H, s), 3,82(2H, s), 2,73(3H, s), 2,31(6H, s).
Compuesto Intermedio 19
2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)oct-7-in-1 -ol
Etapa 1
A hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1,69 g, 42,3 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (120 mL) a 0°C se añadió acetilacetona (4,1 mL, 40 mmol) para dar una mezcla blanca turbia que se agitó durante 1 hr. A continuación se añadió bromoacetato de etilo (5,3 ml, 48 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción de color amarillo turbio se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSo4) y se concentraron al vacío para dar etil 3-acetil-4-oxopentanoato como un aceite amarillo (7,18 g, 96%). Diketona 1H RMN (CDCh, 400 MHz, 300 K) 54,18-4,01 (3H, m), 2,80 (2H, d, J =7,3 Hz), 2,19 (6H, s), 1,24-1,15 (3H, m); Enol Sh/ppm 1H RMN (CDCh, 400 MHz, 300 K) 54,18-4,01 (2H, m), 3,18 (2H,), 2,08 (6H, s), 1,24-1,15 (3H, m).
Etapa 2
Metilhidracina (2,6 mL, 42 mmol) se añadió gota a gota a etil 3-acetil-4-oxopentanoato (7,18 g, 38,6 mmol) en ácido acético (60 mL) a 0°C y la solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr. La mayor parte del ácido acético se eliminó al vacío y el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (100 ml). Se añadió acetato de etilo (100 mL) para extraer el producto y la capa orgánica amarilla se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna ultrarrápida mediante elución con 2% metanol en diclorometano para dar el etil 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)acetato como un aceite amarillo (3,99 g, 53%). 1H RMN (CDCls, 400 MHz, 300 K) 54,06 (3H, q, J = 7,1 Hz), 3,65 (3H, s), 3,27 (2H, s), 2,13 (6H, s,), 1,19 (3H, t).
Etapa 3
A una solución de diisopropilamina (0,86 mL, 6,1 mmol) en THF anhidro (10 mL) a 0 °C se añadió n-butillitio (2,5M en hexano) bajo nitrógeno para dar una solución amarillo claro que se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Etil 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)acetato (1,00 g, 5,10 mmol) se añadió a -78 °Cy la mezcla naranja amarillenta se agitó a -78 °C durante 1 hr. 6-yodo-1-hexino (0,78 mL, 5,9 mmol) se añadió para dar una mezcla naranja que se agitó a -78 °C durante otra 1 hr antes de la adición de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (d Mp U). La mezcla se calentó lentamente a 0°C en 1 hora y se añadió agua (5 ml) para detener la reacción. Se usó acetato de etilo (3 x 200 ml) para extraer el producto y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml), ácido clorhídrico (1 M, 20 ml), solución acuosa saturada de carbonato de sodio (20 ml), salmuera. (20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar un líquido naranja. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con 50% etil acetato en hexano para dar Etil 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)oct-7-inoato como un aceite amarillo pálido (233 mg, 17%). ESI HRmS, encontró 277,1919 (C16H25N2O2), MH+, requiere 277.1916. 1H RMN (CDCls, 400 MHz, 300 K) 54,12-4,01 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J =8.4, 7,1 Hz,), 2,17 (6H, d, J = 3,8 Hz), 2,13 (2H, td, J = 7.1,2,5 Hz), 2,07-1,97 (1H, m), 1,89 (1H, t, J = 2,6 Hz), 1,73-1,64 (1H, m), 1,54-1,46 (2H, m,), 1,35 - 1,27 (2H, m), 1,18 (3H,t, J = 7,1 Hz, Hk).
Etapa 4
Hidruro de litio y aluminio (2M en THF, 0,46 mL, 0,93 mmol) se añadió a etil 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)oct-7-inoato (233 mg, 0,843 mmol) en THF anhidro (10 mL) a 0 °C bajo nitrógeno para dar una solución incolora que se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Agua (50 ^L), 15% hidróxido de sodio (50 ^L), seguido por agua (150 ^L) se añadieron a 0 °C para dar una mezcla blanca turbia que se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. MgSO4 se añadió y la mezcla se agitó durante otros 20 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)oct-7-in-1 -ol como un aceite amarillo pálido (197 mg, -100%). ES1HRMS, encontró 235,1817 (C14H23N2O), MH+, requiere 235.1810. 1H RMN (CDCh, 400 MHz, 300 K) 53,76 - 3,61 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,76-2,68 (1H, m), 2,18 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,14 (2H, ddd, J = 9.7, 4.9, 2,4 Hz), 1,91 (1H, t, J = 2,7 Hz), 1,70 - 1,51 (2H, m), 1,52-1,43 (2H, m), 1,35-1,27 (2H, m).
Compuesto Intermedio 20
6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehido
Etapa 1
Una solución de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehido (250mg, 1,1mmol) se disolvió en dioxano (15mL) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (280mg, 2,2mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (128 mg), seguido por una solución de fosfato de potasio (590mg, 2,7mmol) en agua (2mL). La mezcla de reacción se purgó con argón, a continuación se calentó a 100°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó, se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. La capa de etilacetato tomada se secó sobre Na2SO4, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 2-3% MeOH en Dc M para dar6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehido (251mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,52 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,47 (td, 1H), 7,45 (m, 2H).
Etapa 2
Una solución de 6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehido (710mg, 2,8mmol) en diclorometano (25ml) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (811^L, 5,8mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo
(450^L, 5,8mmol).La mezcla de reacción se dejó calentara temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas antes de ser inactivada con solución de bicarbonato de sodio (2M, 20ml). Se agregó diclorometano (20mL) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera a continuación se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar el producto 5-fluoro-2-{3-formilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenil metanosulfonato (650 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,98 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,78 (td, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,45 (td, 1H), 2,50 (s, 3H).
Etapa 3
Según el procedimiento general para transferencia de mesilo (Procedimiento B), 5-fluoro-2-{3-formilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenil metanosulfonato (650mg, 1,9mmol) se hizo reaccionar con 4-(2-hidroxietil)-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida (539mg, 3,5 mmol)y carbonato de cesio (823mg, 2,5mmol) en DMF (18,0mL) a 110°C durante 12 hr. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAcy se lavó con agua, y salmuera. Las partes orgánicas combinadas se evaporaron a presión reducida para dar el título intermedio. (200mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,96 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,49 (td, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,91 (td, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
Compuesto Intermedio 21
terc-butil N-[2-(5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-2H-indazol-3-ilo)etil]carbamato
Etapa 1
Una solución de 5-bromo-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol (1,5g, 4,6mmol) se disolvió en dioxano (40mL) y se trató con bis(pinacolato)diboro (1,75g, 6,9mmol), acetato de potasio (1,35g, 13,5mmol) y Pd(dppf)Cl2.DcM (374 mg). La mezcla de reacción se purgó con argón, a continuación se calentó a 100°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó, se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4, y se evaporó a presión reducida para dar 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol. (1,7g, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,58 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 1,30 (s, 12H), 0,85 (t, 2H), -0,07 (s, 9H).
Etapa 2
Una solución de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol (1,0g, 2,67mmol) y 4-[2-(2-bromo-5-fluorofenoxi)etil]-1,3,5-trimetil-1H-pirazol (0,87g, 2,67mmol) en dioxano (20mL) se trató
con carbonato de potasio (1,1g, 8,0mmol) disuelto en agua (5mL. La mezcla se desgasificó con argón durante 15 min antes de la adición de Pd(dppf)Ch.DCM (218mg). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h, se enfrió a TA, se filtró a través de Celite y el filtrado se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante Combiflash (40 g columna de sílice, 50% EtOAc-Hexano) para dar el producto 5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol (750 mg, 57%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,51 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 6,99 (dd, 1H), 6,83 (td, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 1,88 (s, 6 H), 0,87 (t, 2H), -0,04 (s, 9H).
Etapa 3
Una solución agitada de 5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol (750mg, 1,5mmol) en THF (14mL) se trató con n-BuLi solución (2,4M en hexano, 1,26mL, 3mmol) gota a gota a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min. A continuación DMF (0,468mL, 6,0mmol) se añadió a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0°C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar 5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-3-carbaldehido (750mg, 95%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,40 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,86 (td, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 0,85 (t, 2H), - 0,07 (s, 9H).
Etapa 4
Una solución de 5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-3-carbaldehido (750mg, 1,43mmol) en metanol (11mL) se trató con borohidruro de sodio (109mg, 2,9mmol) a 0°C y se agitó a 0°C durante 1,5h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar 5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-2-{[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil}-2H-indazol-3-ilo)metanol (750mg, 99%). 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 87,73 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H), 6,84 (td, 1H), 5,80 (s, 2H), 5,55 (t, 1H), 4,95 (d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 0,86 (t, 2H), -0,06 (s, 9H). Etapa 5
Una solución de 5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-2-{[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil}-2H-indazol-3-ilo)metanol (50mg, 0,095mmol) en cloruro de tionilo (2mL) se calentó a 80°C durante 3h. La reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar 3-(clorometil)-5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-2H-indazol (39mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,87 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,87 (td, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).
Etapa 6
Una solución de 3-(clorometil)-5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-2H-indazol (354mg, 0,86mmol) en DMF (5 mL) se trató con cianuro de sodio (126mg, 2,6mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice mediante elución con MeOH-DCM (4:96) para dar una fracción conteniendo 2-(5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-2H-indazol-3-ilo)acetonitrilo, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 7
Una solución de 2-(5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-2H-indazol-3-ilo)acetonitrilo (100mg, 0,25mmol) en metanol (2,5mL) se trató con Boc2O (0,114mL, 0,50mmol) y N O 2.6 H2O (5,9mg, 0,025mmol) seguido por adición en porciones de NaBH4 (65mg, 1,73mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó sobre TLC prep (3% MeOH en DCM) para dar terc-butil N-[2-(5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-2H-indazol-3-ilo)etil]carbamato (27mg, 21%). LC-MS rt 3,33min, MH+ 508.
Compuesto Intermedio 22
terc-butil N-[(terc-butoxi)carbonil]-N-{2-[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato Etapa 1
Una solución de 2-{6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etilamina (1,4g, 5,8mmol) en DCM (20ml) se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (2,4 mL, 17,5 mmol) y (Boc)2O (3,35 mL, 14,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se diluyó con DCM, y se lavó con NaHCO3sat., agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se separó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con 4% MeOH en DCM para dar terc-butil N-(2-{6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (1,0g, 50%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,64 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 1,43 (s, 9H) y terc-butil N-[(terc-butoxi)carbonil]-N-{2-[6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (900mg, 35%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,63 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 1,31 (s, 18H).
Etapa 2
Una solución de terc-butil N-[(terc-butoxi)carbonil]-N-{2-[6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (900mg, 2,0mmol) se disolvió en dioxano (20mL) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (637mg, 4,1 mmol) seguido por una solución de fosfato de potasio (1,08g, 5,1 mmol) en agua (5mL). La mezcla de reacción se purgó con argón antes de la adición de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (236 mg) y a continuación la mezcla se calentó a 100°C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 5% MeOH en DCM para dar terc-butil N-[(tercbutoxi)carbonil]-N-{2-[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (250mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,27 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41-7,30 (m, 2H), 6,75 (td, 1H), 3,80 (t, 2H), 3,25 (t, 3H), 1,28 (s, 18H).
Compuesto Intermedio 23
terc-butil N-(2-{6-[4-fluoro-2-(metanosulfoniloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato
Etapa 1
Una solución de 2-{6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etilamina (350mg, 1,46mmol) en DCM (10ml) se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (0,61mL, 4,4mmol) y (Boc)2O (0,84mL, 3,6mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se diluyó con DCM, y se lavó con NaHCOasat., agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y en sílice 100 200 eluyendo con 4% MeOH en DCM para dar terc-butil N-(2-{6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (490mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, DM SO^) 88,64 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 2
Una solución de terc-butil N-(2-{6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (1,4g, 4,2mmol) se disolvió en dioxano/agua (5:1, 15mL) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (1,3 g, 8,2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (476 mg, 0,4mmol), seguido por una solución de fosfato de potasio (2,1g, 10,3 mmol) en agua (2mL). La mezcla de reacción se purgó con argón, a continuación se calentó a 100°C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 5% MeOH en DCM para dar terc-butil N-{2-[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (250mg, 57%), que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 3
Una solución de terc-butil N-{2-[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (250mg, 0,67 mmol) en diclorometano (10 mL) se enfrió a 0°C a continuación se trató con trietilamina (235 |j L, 1,7mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (63j L, 0,68mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 hr. La mezcla de reacción a continuación se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3sat., agua y salmuera,
se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación fue a continuación purificado por cromatografía en columna eluyendo con 3% MeOH en DCM para dar terc-butil N-(2-{6-[4-fluoro-2-(metanosulfoniloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (170 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,44 (s, 1H), 7,72 (td, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,10 (t, 1H), 3,30-3,20 (m, 5H), 3,03 (t, 2H), 1,30 (s, 9H).
Compuesto Intermedio 24
terc-butil N-{[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metilo}-N-metilcarbamato
Etapa 1
Una solución de 2-{6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}-N-metil-metilamina (1,4g, 5,8mmol) en DCM (20ml) se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (1,62mL, 8,8 mmol) y (Boc)2O (2,0mL, 8,8mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se diluyó con DCM, y se lavó con NaHCOasat., agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con 3% MeOH en DCM para dar terc-butil N-({6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}metil)-N-metilcarbamato (1,30g, 65%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,70 (br.s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 2
Una solución de terc-butil N-({6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}metil)-N-metilcarbamato (1,1g, 3,2 mmol) se disolvió en dioxano (8 mL) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (1,0g, 6,5 mmol) y fosfato de potasio (1,7g, 3,3mmol) en agua (2mL). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 min antes de la adición de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (374 mg). La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite, que se lavó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 5% MeOH en DCM para dar terc-butil N-{[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}-N-metilcarbamato (1,0 g, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 88,50 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,20 (td, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,67 (td, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
Compuesto Intermedio 25
terc-butil N-{[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}-N-metilcarbamato
Etapa 1
Una solución de terc-butil (2-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil)carbamato (1,4g, 4,1mmol) en THF (15mL) se enfrió a 0°C y se trató con hidruro de sodio (50% de dispersión, 119mg, 4,9mmol. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min antes de la adición gota a gota de yodometano (0,31mL, 4,9mmol). La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 16 h más, a continuación se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con 3% MeOH en DCM para darterc-butil N-({6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)-N-metilcarbamato (1,2g, 82%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,72 (br.s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 3,47 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 0,99 (s, 9H).
Etapa 2
Una solución de terc-butil N-({6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)-N-metilcarbamato (1,2g, 3,4mmol) se disolvió en dioxano (13mL) y se trató con ácido 4-fluoro-2-hidroxibenceno borónico (1,05g, 6,8 mmol) seguido por una solución de fosfato de potasio (1,8g, 8,5mmol) en agua (2mL). La mezcla de reacción se purgó con argón antes de la adición de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (392 mg), a continuación se calentó a 100°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó y filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 5% MeOH en DCM para dar terc-butil N-{[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}-N-metilcarbamato (1,0g, 76%). 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,29 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,80-7,55 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 3H), 6,80-6,70 (m, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,04 (s, 9H).
Compuesto Intermedio 26
6-(3-Fluoro-2-(2-(1,3,5-tr¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo)etox¡)feml)¡m¡dazo[1,2-3]p¡r¡dma-3-carbaldeh¡do
Etapa 1
A una solución agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehido (1,2 g, 5,30 mmol) en dioxano:agua (4:1, 20 mL), ácido (3-fluoro-2-hidroxifenil)borónico (1,25 g, 8,0 mmol,) y K3PO4 (2.83 g, 13,33 mmol) se añadió, y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min. Tetrakis(Transgenes fosfina)paladio(0) (0,617 g, 0,53 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó la torta de filtración con MeOH/DCM al 10% (2x15 mL). El filtrado orgánico combinado se evaporó a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó cromatografía en columna para dar 6-(3-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1, 2-a]piridina-3-carbaldehido (720 mg, 51%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,98 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71-7,50 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,02-6,97 (m, 1H).
Etapa 2
A una solución agitada de 6-(3-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1, 2-a]piridina-3-carbaldehido (0,6 g, 2,34 mmol) y trifenilfosfina (1,23 g, 4,68 mmol) en THF (15 mL) se añadió gota a gota una solución de 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etanol (720 mg, 4,68 mmol) en THF (10 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió di-isopropil azodicarboxilato (0,92 mL, 4,68 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 6-(3-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)imidazo [1,2-a]piridina-3-carbaldehido (440 mg, 48%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,97 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,79-7,64 (m, 2H), 7,23 - 7,08 (m, 3H), 3,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). Compuesto Intermed¡o 27
ferc-but¡l (2-(6-(3-fluoro-2-h¡drox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-3]p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡l)carbamato
A una solución agitada de ferc-butil (2-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil)carbamato (750 mg, 2,20 mmol) en dioxano/agua (3:1, 14 mL), ácido (3-fluoro-2-hidroxifenil)borónico (510 mg, 3,30 mmol) y K3PO4 (1.17 g, 5,50 mmol) se añadió y desgasificó con argón durante 15 min. Pd(PPh3)4 (250 mg, 0,22 mmol) se añadió a la mezcla de reacción y se agitó a 90 °C durante 5 h. El avance de la reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH al 10% en DCM. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna para darterc-butil (2-(6-(3-fluoro-2-hidroxifenil) imidazo [1, 2-a] piridin-3-ilo) etil) carbamato (600 mg, 76%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,80 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,69 -7,48 (m, 1H), 7,42 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,02 - 6,87 (m, 2H), 3,27 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,03 (q, J = 7.6, 7,2 Hz, 2H), 1,31 (s, 9H).
Compuesto Intermed¡o 28
terc-but¡l (2-(6-(3-fluoro-2-h¡drox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡l) (N-met¡lo) carbamato
Una solución de terc-butil (2-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil)(N-metil)carbamato (Intermedio 23 Etapa 1, 180 mg, 0,50 mmol) en dioxano y agua (4:2, 10 mL), ácido (3-fluoro-2-hidroxifenil)borónico (110 mg, 0,76 mmol) y K3PO4 (265 mg, 1,25 mmol) se desgasificó con argón durante 15 min. Pd (PPh3)4 (57mg, 0,05 mmol) se añadió a la mezcla de reacción y se agitó a 90 °C durante 5 hr. El avance de la reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc seguido de agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto intermedio del título (140mg, 72%) como un sólido blanquecino.
Compuesto Intermed¡o 29
íerc-but¡l (2-(6-(3,4-d¡fluoro-2-h¡drox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-3]p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡l) carbamato
Una solución de terc-butil (2-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil)carbamato (90 mg, 0,23 mmol) en dioxano/agua
(3:1, 14 mL) se trató con 2,3-difluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenol (71 mg, 0,46 mmol) y KíPO4 (1,17 g, 5,50 mmol). La mezcla se desgasificó con argón durante 15 min antes de la adición de Pd(PPh3)4 (250 mg, 0,22 mmol) y la mezcla de reacción a continuación se calentó a 90 °C durante 5 hr. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH al 10% en DCM. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna para dar ferc-butil (2-(6-(3, 4-difluoro-2-hidroxifenil) imidazo [1,2-a] piridin-3-ilo) etil) carbamato (38 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,06 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 7,05 - 6,94 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,96 (t, J =7,1 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,11 -3,03 (m, 2H
Preparación de Ejemplos 1-108
Ejemplo 1
N,N-dimetil-1-(5-(2-(piridin-3-ilmetoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina
Etapa 1
Según el procedimiento general para transferencia de mesilo (Procedimiento A), intermedio 1(43mg, 0,1mmol se hizo reaccionar con 3-piridinametanol (9,7^L, 0,1mmol) y t-butóxido de sodio (9,6mg, 0,1mmol) en acetonitrilo (0,5ml). Purificación parcial por cromatografía en columna proporcionó el indazol protegido con THP. 6H/ppm 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4.9, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 7.5, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7.9, 1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7.9, 4,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J =8,4 Hz, 1H), 5,71 (dd, J =9.8, 2,6 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,77 (td, J = 11.6, 3,1 Hz, 1H), 2,67 - 2,51 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,16 (ddd, J = 8.8, 4.5, 2,3 Hz, 1H), 2,11 - 2,07 (m, 1H), 1,84 1,71 (m, 2H), 1,65 (dt, J = 9.3, 3,1 Hz, 1H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección con THP (Procedimiento A), el producto de la Etapa 1 se usó para preparar el compuesto del título como un aceite incoloro (14,2mg, rendimiento sobre 2 etapas: 40%) LC-MS TA 10,1 min MH+ 359.
<5H/ppm 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,64 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 5.0, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J = 8.6, 5.6, 1,8 Hz, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,36 (td, J = 7.8, 1,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7.8, 4,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,36 (s, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante procedimientos análogos:
Ejemplo 31
(5-(4-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1 -metilo-1H-indazol-3-ilo)metanamina Intermedio 6 (240 mg; 0,59 mmol) en etanol (10 mL) se trató con clorhidrato de hidroxilamina (74 mg; 1,06 mmol) y acetato de sodio (97 mg;1.18 mmol) y la reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) y la oxima sólida resultante se aisló por filtración (197 mg de sólido incoloro, MH+ 422). mp 230-233 °C. El sólido (100 mg) en metanol (6 mL) se trató con polvo de zinc (155 mg, 2,4 mmol) y formiato de amonio (150 mg, 2,4 mmol). La suspensión se calentó a reflujo durante 4 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El metanol se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por LC-MS mediante elución en gradiente con metanol/agua/ácido fórmico (50:50:0,1 a 98:2:0,1). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como una sal de formiato sólida incolora (30 mg, 28%). LC-MS TA 11,9 min (5-98%) MH+ 408. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,56 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8.7, 1,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8.4, 6,7 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 11.1, 2,4 Hz, 1H), 6,77 (td, J = 8.3, 2,4 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,06 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Ejemplo 32
1 -(5-(5-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1 -metilo-1H-indazol-3-ilo)metanamina Intermedio 9 (50 mg; 0,123 mmol) en etanol (3 mL) se trató con clorhidrato de hidroxilamina (15 mg; 0,22 mmol) y acetato de sodio (20 mg; 0,25 mmol) y la reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y la oxima sólida resultante se aisló por filtración (31 mg de sólido incoloro, MH+ 422) El sólido (31 mg) en metanol (2 mL) se trató con polvo de zinc (48 mg, 0,70 mmol) y formiato de amonio (46 mg, 0,70 mmol). La suspensión se calentó a reflujo durante 3 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El metanol se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por LC-Ms mediante elución en gradiente con metanol/agua/ácido fórmico (50:50:0,1 a 98:2:0,1). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como una sal de formiato sólida incolora (7,7 mg, 23%). Lc -MS TA 2,91 min (50-98%) MH+ 408. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,54 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60- 7,48 (m, 2H), 7,12-7,00 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,99 (t, J =6,4 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,71 (t, J =6,4 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).
Ejemplo 33
1 -(5-(3-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1 -metilo-1H-indazol-3-ilo)metanamina Intermedio 10 (100 mg; 0,25 mmol) en etanol (6 mL) se trató con clorhidrato de hidroxilamina (31 mg; 0,44 mmol) y acetato de sodio (40 mg; 0,49 mmol) y la reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y la oxima sólida resultante se aisló por filtración (68 mg de sólido incoloro, MH+ 422) El sólido (68 mg) en metanol (4 mL) se trató con polvo de zinc (105 mg, 1,61 mmol) y formiato de amonio (101 mg, 0,61 mmol). La suspensión se calentó a reflujo durante 3 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El metanol se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por LC-MS mediante elución en gradiente con metanol/agua/ácido fórmico (50:50:0,1 a 98:2:0,1). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como una sal de formiato sólida incolora (10,1 mg, 14%). LC-MS TA 3,11 min (50-98%) MH+408; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,38 (s, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,57 -7,50 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,59 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Ejemplo 34
1-(5-(5-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)-N-metilmetanamina Intermedio 9 (40 mg; 0,1 mmol) en THF (5 mL) se trató con una solución de metilamina en etanol (2M, 2ml, 40mmol) a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo redisuelto en etanol (5ml) a continuación se trató con borohidruro de sodio (19mg; 0,49mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4h. El exceso de borohidruro se inactivó mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M, 2 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio saturado (10ml cada). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por LC-MS mediante elución en gradiente con metanol/agua/ácido fórmico (20:80:0,1 a 98:2:0,1). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como una sal de formiato sólida incolora (5,6 mg, 12%). LC-MS TA 11,9 min (5-98%) Mh+ 422; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 58,38 (s, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,59 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Ejemplo 35
1-(5-(3-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)-N-metilmetanamina Intermedio 10 (40 mg; 0,1 mmol) en THF (5 mL) se trató con una solución de metilamina en etanol (2M, 2ml, 40mmol) a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo redisuelto en etanol (5ml) a continuación se trató con borohidruro de sodio (19mg; 0,49mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4h. El exceso de borohidruro se inactivó mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M, 2 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio saturado (10ml cada). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por LC-MS mediante elución en gradiente con metanol/agua/ácido fórmico (20:80:0,1 a 98:2:0,1). Las
fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como una sal de formiato sólida incolora (6,6 mg, 14%). LC-MS TA 12,1 min (5-98%) Mh+ 422; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 57,81 (s, 1H), 7,63 - 7,46 (m, 2H), 7,14-6,99 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,00 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).
Ejemplo 44
4-(2-{5-fluoro-2-[3-(pirrolidin-2-ilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo]fenoxi}etil)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol Etapa 1
Según el procedimiento general para transferencia de mesilo (Procedimiento B), intermedio 14 (205mg, 0,43mmol se hizo reaccionar con 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etanol (120mg, 0,78mmol) y carbonato de cesio (190mg, 0,58mmol) en DMF (5,0ml). Purificación mediante hplc mediante elución con acetonitrilo/agua/carbonato de amonio seguido por liofilización de las fracciones apropiadas proporcionó terc-butil 2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)pirrolidina-1-carboxilato como un sólido (72mg; 31%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) como una mezcla de rotámeros 58,51 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,54-3,48 (m, 5H), 2,49 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,33 0,92 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para la desprotección de Boc, el producto de la Etapa 1 (70 mg) se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató con una solución de HCl en dioxano (4 M, 3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como sal de hidrocloruro (45mg, 79%) LC-MS TA 10,8 min MH+ 435. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,55 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,90 (td, 1H), 5,32 (t, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
Ejemplo 46
[2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)etil](metilo)amina
Etapa 1
Según el procedimiento general para transferencia de mesilo (Procedimiento B), intermedio 16 (220mg, 0,47mmol se hizo reaccionar con 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etanol (132mg, 0,86mmol) y carbonato de cesio (209mg,
0,64mmol) en DMF (5,0ml). El producto bruto se purificó parcialmente mediante cromatografía en columna mediante elución con diclorometano/acetona (80:20). Purificación ulterior por hplc mediante elución con acetonitrilo/agua/carbonato de amonio seguido por liofilización de las fracciones apropiadas proporcionó terc-butil N-[2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)etil]-N-metilcarbamato como un sólido (80mg; 32%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) como una mezcla de rotámeros 58,51 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,54-3,48 (m, 5H), 2,49 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,13 (m,2H), 1,97 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,33 0,92 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para la desprotección de Boc, el producto de la Etapa 1 (80 mg) se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató con una solución de HCl en dioxano (4 M, 3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como una sal de clorhidrato de color amarillo claro (50mg, 77%) LC-MS TA 10,9 min MH+423.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,08 (br.s, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,96 (td, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
Ejemplo 47
N-metilo[(6-{3-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]piridin-2-ilo}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metilo]amina
Etapa 1
Una solución de terc-butil ((6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil)(metil)carbamato (Intermedio 12, Etapa 2, 550mg, 1,61mmol), bis(pinacolato)diboro (491mg, 1,9mmol) y acetato de potasio (474mg, 4,8mmol) en dioxano (10ml) se desgasificó con argón durante 15min, antes de la adición de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(Il) aducto de diclorometano (131mg, 0,61mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo atmósfera de argón, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con diclorometano/metanol (95:5) para dar terc-butil N-metilo-N-{[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]metilo}carbamato como un sólido oscuro contaminado con borano inicial.
Etapa 2
Una porción del producto bruto terc-butil N-metil-N-{[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]metil}carbamato (100mg, 0,84mmol) se disolvió en dioxano (10ml) y se trató con 2-bromo-3-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]piridina (213mg, 1,7mmol) y una solución de carbonato de potasio (173mg, 1,26mmol) en agua (2ml). La mezcla se purgó con argón durante 15min antes de la adición de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) aducto de diclorometano (34mg, 0,04mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de argón. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida mediante elución con diclorometano/metanol (96:4) para dar terc-butil N-metil-N-[(6-{3-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]piridin-2-ilo}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil]carbamato como un sólido (80mg, 39%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,01 (br.s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,93 (br.s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,40 (br.s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,11 (t, 2H) 3,53 (s, 3H), 2,95-2,75 (m, 5H), 2,02 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,35 (d, 9H).
Etapa 3
Según el procedimiento general para desprotección de Boc, terc-butil N-metilo-N-[(6-{3-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]piridin-2-ilo}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metilo]carbamato (80mg) se disolvió en dioxano (5ml) y se trató con una solución de HCl en dioxano (4M, 5ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como una sal de clorhidrato de color amarillo claro (75mg, 77%) LC-MS TA 9,2min MH+ 392. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,84 (br.s, 2H), 9,23 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Ejemplo 50
1-(5-(3,4-difluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metilo-1H-indazol-3-ilo)-N-metilmetanamina Intermedio 17 (140 mg, 0,42 mmol) se disolvió en una solución de metilamina en etanol (33%, 10ml) a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo redisuelto en etanol (10mL) a continuación se trató con borohidruro de sodio (37mg,) y se agitó a temperatura ambiente durante 1h. El exceso de borohidruro se inactivó mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M, 4 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se basificó con una solución de hidróxido de sodio (10 N) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice mediante elución en gradiente con DCM/metanol/amoniaco (95:5:0 - 95:5:1 -90:10:2). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar un producto bruto, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía SCX mediante elución con 2M NH3 en metanol. El eluyente básico se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (110 mg, 60%). LC-MS TA 12,2 min (5-98%) MH+440; 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,81 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J =8.6, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 8.3, 5.9, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 9.1, 7,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,53 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,88 (s, 3H)
Ejemplo 51
1 -(5-(3-fluoro-2-((2-(1,3,5-trimetil-1 W-pirazol-4-ilo)oct-7-m-1 -ilo)oxi)fenil)-1 -metilo-1 W-indazol-3-ilo)-N, N-dimetilmetanamina
Intermedio 18 (48 mg, 0,13 mmol) e Intermedio 19 (52 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (DMF). Se añadió carbonato de cesio (62 mg, 0,19 mmol) y la mezcla de color amarillo pálido se agitó a 100°C durante 18 h. La mezcla de color púrpura oscuro obtenida se diluyó con EtOAc (40 mL), se lavó con agua (2x 50 mL), se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío para dar un aceite marrón. El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa mediante elución con 20-98% metanol en agua (0,1% ácido fórmico) sobre 18 min para dar 1 -(5-(3-fluoro-2-((2-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-ilo)oct-7-in-1-ilo)oxi)fenil)-1-metil-1 H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina como un sólido naranja pardusco (5,1 mg, 8%). LC-MS TA 8,5 min (5-98%) MH+ 516; ES1HRMS, encontró 516,3141 (C31H39N5OF), MH+requiere 516.3139. 1H RMN (CDCls, 400 MHz, 300 K) 57,91 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8.7, 1,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 - 7,08 (3H, m), 4,16 (2H, s), 4,11 (3H, s), 3,87 (1H, m), 3,62 (3H, s),
2,53 (6H, s), 2,19 (1H, dd, J = 14.3, 9,1 Hz), 1,96 (2H, td, J =6.9, 2,4 Hz), 1,94 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,89 (1H, t, J = 2,6 Hz), 1,41 - 1,12 (6H, m).
Ejemplo 56
{[6-(2-{2-[1,5-dimetil-3-(morfolina-4-carbonil)-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]metilo}(metilo)amina
Etapa 1
Una solución de 2-(3-(((te/'c-butox¡carbon¡l)(met¡l)am¡no)met¡lH1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡rid¡n-6-¡lo)-5-fluorofen¡l metanosulfonato (Intermed¡o 12, 140mg, 0,37mmol) en DMF (3 mL) se h¡zo reacc¡onar 4-{[4-(2-cloroet¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-3-¡lo]carbon¡l}morfol¡na (153mg, 0,056mmol) y carbonato de ces¡o (428mg, 1,31 mmol) a 90°C durante 16 hr. Después, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó a cont¡nuac¡ón con acetato de et¡lo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (NH4HCO3:CH3CN) para dar te/c-but¡l N-({6-[2-(2-{1,5-d¡met¡l-3-[(morfol¡n-4-¡lo)carbon¡l]-1H-p¡razol-4-¡lo}etox¡)-4-fluorofen¡l]-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo}met¡l)-N-met¡lcarbamato (27mg, 12%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,44 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50-7,30 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H), 6,88 (td, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,70 -3,40 (m, 9H), 2,87 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
Etapa 2
Según el proced¡m¡ento general para desprotecc¡ón de Boc (proced¡m¡ento B), te/c-but¡l N-({6-[2-(2-{1,5-d¡met¡l-3-[(morfol¡n-4-¡lo)carbon¡l]-1H-p¡razol-4-¡lo}etox¡)-4-fluorofen¡l]-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo}met¡l)-N-met¡lcarbamato (27 mg, 0,046 mmol) se d¡solv¡ó una soluc¡ón de HCl en d¡oxano (4M, 2 ml). La soluc¡ón se ag¡tó durante 3 h a temperatura amb¡ente, y se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se tr¡turó con éter a cont¡nuac¡ón se d¡solv¡ó en agua y se l¡of¡l¡zó para dar el compuesto del título (24 mg, 97%). hplc TA 7,5 m¡n LC-MS MH+ 508; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,46 (s, 2H), 8,76 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,95 (td, 1H), 4,82 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,70-3,60 (m, 5H), 3,55-3,45 (m, 6H), 2,87 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,03 (s, 3H)
Ejemplo 57
{[6-(2-{2-[1,5-dimetil-3-(pirrolidina-1 -carbonil)-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]metilo}(metilo)amina
Etapa 1
2-(3-(((terc-butox¡carbon¡l)(met¡l)am¡no)met¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-6-¡lo)-5-fluorofen¡l metanosulfonato (Intermed¡o 12, 20mg, 0,05mmol) se h¡zo reacc¡onar con 2-{1,5-d¡met¡l-3-[(p¡rrol¡d¡n-1-¡lo)carbon¡l]-1H-p¡razol-4-¡lo}etan-1-ol (20mg, 0,08mmol) y carbonato de ces¡o (43mg, 0,13mmol) en d Mf (0,5ml) a 90°C durante 16hr. La
mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante TLC preparativa (3% MeOH-EtOAc) para dar terc-butil N-({6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(pirrolidin-1-ilo)carbonil]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo}metil)-N-metilcarbamato (5mg, 15%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,76 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,90 (td, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,7-3,6 (m, 5H), 3,40 (t, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-({6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(pirrolidin-1-ilo)carbonil]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenilH1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo}metil)-N-metilcarbamato (10 mg, 0,18 mmol) se trató con una solución de HCl en dioxano (4M, 1 mL). La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter, a continuación se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título (8 mg, 96%). hplc TA 8,2 min LC-MS MH+ 492; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,29 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55-7,40 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,79 (s, 3H).
Ejemplo 58
[(6-{5-fluoro-3-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]piridin-2-ilo}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil](metil)amina
Etapa 1
A una solución de terc-butil N-metil-N-{[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]metil}carbamato (Ejemplo 47 Etapa 1, 240mg, 0,85mmol) en dioxano (20mL) y agua (4mL) se añadieron 2-cloro-5-fluoro-3-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]piridina (577mg, 1,7mmol) y carbonato de potasio (350mg, 2,5mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 min. Pd(dppf)Cl2.DcM (69mg, 0,08mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. A continuación, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con MeOH al 4% en DCM. Purificación mediante HPLC prep. (CH3CN: NH4HCO3) dio el producto [terc-butil N-[(6-{(6-{5-fluoro-3-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]piridin-2-ilo}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil]-N-metilcarbamato (243mg; 56%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,6 (br.s, 1H), 9,0 (br. s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-[(6-{5-fluoro-3-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]piridin-2-ilo}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil]-N-metilcarbamato (40 mg, 0,08 mmol) se disolvió en una solución de HCl en dioxano (4M, 2 ml). La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter para dar el producto bruto como una sal hidrocloruro. Se llevó a cabo una purificación adicional mediante cromatografía SCX, se cargó la muestra en una solución metanólica, seguido de elución con NH3-MeOH para proporcionar el producto deseado como base libre. La fracción a continuación se trató con 2M HCl en éter a TA durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el producto deseado como sal de clorhidrato. (30 mg, 93%). hplc TA 4,6 min LC-MS MH+ 410; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,38 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,63 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo 60
[2-(5(4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-1 -metil-1H-indazol-3-ilo)etil](metil)amina Etapa 1
Una solución de terc-but\\ N-[2-(5-{4-f\uoro-2-[2-(1,3,5-trimeti\-1H-pirazo\-4-i\o)etoxi]feni\}-2H-indazo\-3-ilo)etil]carbamato (Intermedio 21, 27mg, 0,05mmo\) en THF (0,7mL) se trató con hidruro de sodio (50% dispersión en aceite, 11mg, 0,215mmo\) en porciones a 0°C y se calentó a TA sobre 30 min. La mezcla se re-enfrió a 0°C antes de \a adición de yodometano (0.013mL,0.213mmo\). La conversión fue incompleta, por \o que más cargas de hidruro de sodio (50% dispersión en aceite, 11mg, 0,215mmo\) y yodometano (0.013mL,0.213mmo\). se añadieron y \a reacción se agitó a TA durante otras 16h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. E\ producto bruto se purificó sobre TLC prep (3% MeOH-DCM) para dar e\ producto deseado, terc-buti\ N-[2-(5-{4-f\uoro-2-[2-(1,3,5-trimeti\-1H-pirazo\-4-i\o)etoxi]feni\}-1-meti\-1H-indazo\-3-i\o)eti\]-N-meti\carbamato (12mg; 42%) 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 5 7,70 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (td, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,84 (td, 1H), 3,99 (m, 5H), 3,69 (m, 5H), 3,06 (t, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,30-1,10 (m, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B) terc-butil N-[2-(5-{4-f\uoro-2-[2-(1,3,5-trimeti\-1H-pirazo\-4-i\o)etoxi]feni\}-1-meti\-1H-indazo\-3-i\o)eti\]-N-meti\carbamato (12 mg, 0,02 mmol) era una solución de HCl en dioxano (4M, 2 mL). La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter, a continuación se disolvió en agua y se secó por congelación para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (8 mg, 90%). Hplc TA 6,7 min, LC-MS MH+ 436; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,53 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (td, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,86 (td, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,70-3,60 (m, 5H), 3,30 (t, 2H), 2,70-2,60 (m, 5H), 1,92 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).
Ejemplo 62
[2-(5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-1H-indazol-3-ilo)etil](metil)amina
A una solución agitada de terc-butil N-[2-(5-{4-f\uoro-2-[2-(1,3,5-trimeti\-1H-pirazo\-4-i\o)etoxi]feni\}-2H-indazo\-3-i\o)eti\]carbamato (Intermedio 21, 30mg, 0,06mmo\) en THF (1mL) se añadió solución de L¡A\H4 (2M en THF, 0,12mL, 0,24mmo\) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivó con sulfato de sodio sólido decahidratado. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con THF y el filtrado se concentró a presión reducida. El crudo se purificó por TLC preparativa (6% MeOH-DCM-NH3) para producir el producto deseado. La fracción se trató con HCl 2 M en éter para proporcionar el producto del título como sal de HCl (10 mg, 49%). LC-MS TA 1,43 min MH+422; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,66 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H), 6,81 (td, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
Ejemplo 63
[(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)metil]dimetilamina Según el procedimiento general para aminación reductiva, 6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehido (Intermedio 20, 45mg, 0,11mmol) se disolvió en metanol (1mL) y se trató con solución de dimetilamina (2M en THF, 0,11mL, 0,22mmol) seguido por ácido acético (0,005ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h antes de la adición de cianoborohidruro de sodio sólido (10,9mg, 0,17mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (MeOH al 3% en DCM) para proporcionar el producto del título (16 mg, 33%). Hplc TA 4,9 min, LC-MS MH+ 422; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,46 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (td, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,89 (td, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 2,14 (s,6H), 1,89 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).
Ejemplo 68
Etil[(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetiMH-pirazol-4-No)etoxi]fenN}imidazo[1,2-a]pmdm-3-No)metN]amma Según el procedimiento general para aminación reductiva, 6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehido (Intermedio 20, 45mg, 0,11mmol) se disolvió en metanol (1mL) y se trató con etilamina solución (2M en THF, 0,11mL, 0,22mmol) seguido por ácido acético (0,005ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h antes de la adición de cianoborohidruro de sodio sólido (10,9mg, 0,17mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (MeOH al 3% en DCM) para proporcionar el producto del título (16 mg, 33%). Hplc TA 4,9 min, LC-MS MH+ 422; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,52 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,43 (td, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,90 (td, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 1,91 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,04 (t, 3H).
Ejemplo 70
4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3
carboxamida
Etapa 1
Una solución de ferc-butil N-{2-[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (Intermedio 22 etapa 2, 65mg, 0,14mmol) en DMF (1 mL) se hizo reaccionar con 4-(2-cloroetil)-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida (47,5mg, 0,21mmol) y carbonato de cesio (157mg, 0,48mmol) a 80°C durante 16 hr. La mezcla de reacción a continuación se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Este material bruto se purificó mediante procedimiento de placa de TLC prep para dar ferc-butil N-{2-[6-(2-{2-[3-(dimetilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (27mg, 29%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,34 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,86 (td, 1H), 4,11 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,84 (t,2H), 1,94 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), ferc-butil N-{2-[6-(2-{2-[3-(dimetilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (100 mg, 0,18 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató con una solución de HCl en dioxano (4M, 3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 hry se evaporó a presión reducida (90 mg, 99%). hplc TA3,6 min LC-MS MH+ 465; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 514,6 (br.s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,13 (m, 4H), 8,04 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,55 (td, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 71
[2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil](metil)amina Etapa 1
Una solución de ferc-butil N-[2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil]carbamato (intermedio para Ejemplo 69) (30mg, 0,059mmol) en Th F (1mL) se trató con hidruro de sodio (50% dispersión en aceite. 14,2mg, 0,30mmol) en porciones a 0°C y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se re-enfrió antes de la adición de yodometano (0,018ml, 0,30mmol) y se dejó agitar a TA durante 3 días. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante TLC prep (3% MeOH-DCM) para dar el producto deseado ferc-butil N-[2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil]-N-metilcarbamato(14mg, 31%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,35 (s,1H), 7,52 (td, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,88 (td, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 0,85(s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B) ferc-butil N-[2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil]-N-metilcarbamato (14 mg, 0,027 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató con una solución de HCl en dioxano (4M, 2 ml). La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter, a continuación se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (10 mg, rendimiento: 88%). hplc TA 7,5 min LC-MS MH+ 422; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 514,6 (br.s, 1H), 9,12 (br. s, 2H), 8,96 (s,1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (dd, 2H), 7,56 (td, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,66 (d,
3H), 2,03 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).
Ejemplo 72
[2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil]dimetilamina Una solución de 2-(6-{4-fluoro-2-[2-(trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etan-1-amina (Ejemplo 69, 24mg, 0,054mmol) en metanol (2 mL) se trató con solución de formaldehido (37% en agua, 8^L, 0,27mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora, antes siendo enfriada a 0°C y se trató con cianoborohidruro de sodio (10,2mg, 0,16mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 horas antes de diluirse con DCM, se lavó con una solución de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó usando TLC prep para dar el compuesto del título (10mg, 42%). hplc TA 3,7 min LC-MS MH+ 436; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,33 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 6,88 (td, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,91 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).
Ejemplo 73
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida
Etapa 1
Una solución de ferc-butil N-{2-[6-(2-{2-[3-(dimetilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (intermedio para Ejemplo 70) (55mg, 0,097mmol) en THF (2mL) se trató con hidruro de sodio (50% dispersión en aceite. 23,4mg, 0,49mmol) en porciones a 0°C y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se re-enfrió antes de la adición de yodometano (0,03ml, 0,49mmol) y se dejó agitar a TA durante 3 días. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante TLC prep (3% MeOH-DCM) para dar el ferc-butil N-{2-[6-(2-{2-[3-(dimetilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}-N-metilcarbamato deseado (30mg, 53%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,42 (s,1H), 7,58 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,08 (dd, 1H), 6,89 (td, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 1,98 (s, 3H), 0,95(s, 9H). Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), ferc-butil N-{2-[6-(2-{2-[3-(dimetilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}-N-metilcarbamato (30 mg, 0,05 mmol) se disolvió en una solución de HCl en dioxano (4M, 5 ml). La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter a continuación se disolvió
en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título (22 mg, 88%). hplc TA 3,7 min LC-MH+ 479; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 514,7 (br.s, 1H), 9,01 (s, 2H), 8,95 (s,1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,88 (t, 2H), 2,66 (t, 3H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 74
[(6-{3-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)metilo](metilo)amina
6-(3-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehido (Intermedio 26, 0,22 g, 0,56 mmol) se disolvió en una solución de metilamina en etanol (33%, 10 mL) a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo redisuelto en etanol (10 mL) a continuación se añadió con borohidruro de sodio (0,043 g, 1,12 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El exceso de borohidruro se inactivó mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M, 5 mL) y la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se basificó con una solución de hidróxido de sodio (10 N) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto que fue adicionalmente purificado por cromatografía SFC mediante elución con 0,1 a 1,0% NH3 en metanol. El eluyente básico se evaporó para obtener un producto como un aceite viscoso. El producto se disolvió en HCl 4 M en dioxano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante trituración con éter dietílico ( 2 x 5 ml) seguido de n-pentano ( 2 x 5 mL) para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (70 mg, 52%). LC-MS MH+ 408; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,87 (brs, 2H), 9,21 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J =10,0 Hz, 1H), 7,29 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,60 (m, 5H), 2,01 (s, 3H), 1,93 (s, 3H).
Ejemplo 75
[(6-{3-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)metil]dimetilamina
Una solución de 6-(3-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehido (Intermedio 26, 0,22 g, 0,56 mmol) en t Hf (8 mL) se trató con dimetilamina (1,4 mL de 2M solución en THF, 2,8 mmol) y ácido acético (0,19 mL, 3,36 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Triacetoxiborohidruro de sodio (0,48 g, 2,24 mmol) y DCE (5 mL) se añadió a la mezcla de reacción, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con la adición de una solución saturada de Na2CO3 (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto que fue adicionalmente purificado por cromatografía SFC mediante elución con 0,1 a 1,0% NH3 en metanol. El producto se disolvió en HCl 4 M en dioxano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante trituración con éter dietílico ( 2 x 5 ml) seguido de npentano ( 2x5 ml) para producir el compuesto del título (60 m g, 24%). LC-MS MH+ 408; 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) 511,70 (brs, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,93 (q, J = 9,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,82 (s, 6H), 2,57 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).
Ejemplo 76
4-[2-(2-{3-[2-(dimetilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}-5-fluorofenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida
El producto del Ejemplo 70 (4-(2-{2-[3-(2-am¡noet¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡lo]-5-fluorofenox¡}et¡l)-N,N,1,5-tetramet¡l-1H-pirazol-3-carboxamida sal de clorh¡drato, 90mg, 0,18mmol) se d¡solv¡ó en metanol (2,0 mL) y se trató con soluc¡ón de formaldeh¡do (37% en agua, 0,8mL, 0,9mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 1 hora, antes s¡endo enfr¡ada a 0°C y se trató con c¡anoboroh¡druro de sod¡o (33,9mg, 0,54mmol). Después de ag¡tar a ta durante 16 horas, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM y se lavó con una soluc¡ón de .NaHCO3. La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al bruto se pur¡f¡có usando TLC prep para dar el compuesto del título (50 mg, 56%). hplc TA 4,5 m¡n LC-MS MH+ 493; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,32 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,87 (td, 1H), 4,11 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 1,94 (s, 3H).
Ejemplo 77
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida
Etapa 1
Una soluc¡ón de ferc-but¡l N-{[6-(4-fluoro-2-h¡drox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]met¡l}-N-met¡lcarbamato (¡ntermed¡o 24, 400mg, 1,08mmol) en Dm F (10 mL) se h¡zo reacc¡onar con 4-(2-cloroet¡l)-N,N,1,5-tetramet¡l-1H-p¡razol-3-carboxam¡da (47,5mg, 0,21mmol) y carbonato de ces¡o (1,23g, 3,77mmol) a 80°C durante 16 hr. La mezcla de reacc¡ón a cont¡nuac¡ón se d¡luyó con dCM y se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró. Este mater¡al bruto se purificó med¡ante hplc prep. med¡ante eluc¡ón con tampón NH4HCO3 y CH3CN/agua. para dar ferc-but¡l N-{[6-(2-{2-[3-(d¡met¡lcarbamo¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}-4-fluorofen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]met¡l}-N-met¡lcarbamato (120mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,50-8,30 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H), 6,84 (td, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-{[6-(2-{2-[3-(dimetilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}-N-metilcarbamato (90 mg, 0,16 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató con una solución de HCl en dioxano (4M, 3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 hry se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (74 mg, 100%). hplc TA 3,8 min LC-MS MH+ 465; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,41 (br.s, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,66 (td, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,99 (td, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,62 (d, 3H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 78
4-[2-(2-{3-[(dimetNammo)metN]imidazo[1,2-a]piridm-6-No}-5-fluorofenoxi)etN]-N,N,1,5-tetrametiMH-pirazol-3-carboxamida
El producto del Ejemplo 77 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida (50mg, 0,05mmol) se disolvió en metanol (1,0 mL) y se trató con solución de formaldehido (37% en agua, 0,04mL, 0,50mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora, antes siendo enfriada a 0°C y se trató con cianoborohidruro de sodio (18,7mg, 0,30mmol). Después de agitar a ta durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución de .NaHCO3 . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó usando TLC prep mediante elución con DCM:metanol (94:6) para dar el compuesto del título (25mg, 48%). hplc TA 5,0 min LC-MS Mh+ 479; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,88 (td, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,73 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,65 (d, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,91 (s, 3H).
Ejemplo 79
2-(6-{3-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etan-1-amina
Etapa 1
Una solución de terc-butil (2-(6-(3-fluoro-2-hidroxifenil) imidazo [1,2-a] piridin-3-ilo) etil) carbamato (Intermedio 27, 0,5 g, 1,3 mmol) en THF (25 mL), PPh3 (0.68 mg, 2,60 mmol) y 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etan-1-ol (0,41 g, 2,60 mmol) en t Hf (4mL) se trató gota a gota con di-isopropil azodicarboxilato (0,51 mL, 2,60 mmol) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para dar terc-butil (2-(6-(3-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)imidazo [1,2-a]piridin-3-ilo)etil)carbamato (350 mg, 51%). 1H r Mn (400 m Hz , Dm SO-^6) 58,41 (s, 1H), 7,55 (dd, J =14.2, 9,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38-7,16 (m, 4H), 7,01 -6,97 (m, 1H), 3,82 (t, J =7,3 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,04 - 3,00 (m, 2H), 2,60 - 2,46 (m, 2H), 1,84 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,30 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), una solución de terc-butil (2-(6-(3-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil)carbamato (0,1 g, 0,19 mmol) en DCM (10 mL), se trató con HCl en dioxano (4M, 0,5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante trituración con éter y n-pentano, a continuación se purificó de nuevo mediante cromatografía SFC para producir el compuesto del título (40 mg, 50%). LC-MS MH+ 408; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,82 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (d, J = 15,6 Hz, 3H), 7,45- 7,40 (m, 1H), 7,37-7,23 (m, 2H), 3,90 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,34 (t, J =7,1 Hz, 2H), 3,22 - 3,08 (m, 2H), 2,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,82 (s, 3H)
Ejemplo 80
[2-(6-{3-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetiMH-pirazol-4-No)etoxi]feml}imidazo[1,2-a]piridm-3-No)etN](metN)amma
Etapa 1
Una solución de terc-butil (2-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil)(metil)carbamato (Intermedio 28, 140mg, 0,36 mmol) y 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etan-1-ol (110mg, 0,72 mmol) en tolueno (10 mL), se trató con cianometileno tributilfosforano, 130mg, 0,54 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 hr. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar terc-butil (2-(6-(3-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil)(metil)-carbamato (90mg, 48%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,41 (d, J =10,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J =9,9 Hz, 1H), 7,44-7,16 (m, 4H), 4,09 (q, J =5,3 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,19 - 3,08 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (s, 2H), 1,85 (d, J = 9,4 Hz, 6 H), 1,28 (s, 3H), 0,99 (s, 6 H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil (2-(6-(3-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil)(metil) carbamato (90mg, 0,17 mmol) se disolvió en DCM (10 mL), y se trató con HCl en dioxano (4M, 0,2 mL) se añadió y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante trituración con éter para dar el compuesto del título (74 mg, 94%) como un sólido marrón. LC-MS TA 2,0min, MH+ 422. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 59,23 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,50 - 7,35 (m, 2H), 7,28 (td, J = 8.0, 5,0 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,62 - 3,43 (m, 6 H), 3,28 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 (dt, J = 16.4, 6,1 Hz, 6 H), 1,91 (s, 3H).
Ejemplo 81
2-(6-{3,4-difluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etan-1 -amina
Etapa 1
Una solución de terc-butil (2-(6-(3,4-difluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil)carbamato (Intermedio 29, 90 mg, 0,23 mmol) y 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etan-1-ol (71 mg, 0,46 mmol) en tolueno (10 mL) se trató con cianometileno tributil-foforano (83 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar terc-butil (2-(6-(3,4-difluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil) imidazo[1,2-a] piridin-3-ilo) etil)carbamato (38 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,06 (s, 1H), 7,63 (d, J =9,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 7,05 - 6,94 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,96 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,11 -3,03 (m, 2H), 2,64-2,60 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), una solución de terc-butil (2-(6-(3,4-difluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil)carbamato (38 mg, 0,07 mmol) en DCM (3 mL), se trató con HCl en dioxano (4M, 1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico seguido de n-pentano para dar el compuesto del título (11 mg, 37%) como un sólido marrón. LC-MS TA 1,6min, MH+ 426. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 58,96 (s, 1H), 8,26 (brs, 2H), 8,18(s, 1H), 8,00-7,89 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8.7, 6,2 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,19 (q, J =6,4 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
Ejemplo 82
[2-(6-{3,4-difluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil](metil)amina
Etapa 1
Una solución de terc-butil (2-(6-(3,4-difluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil)(metil)carbamato (Intermedio 28, 80 mg, 0,19 mmol) y 2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etan-1-ol (61 mg, 0,39 mmol) en tolueno (10 mL) se trató con cianometileno tributilfosforano (68 mg, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar tercbutil (2-(6-(3,4-difluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil) imidazo[1,2-a] piridin-3-ilo) etil) (metil) carbamato (60 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,24 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,98 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,56 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,85 (d, J =17,6 Hz, 3H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), una solución de terc-butil (2-(6-(3,4-difluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil) (metil) carbamato (60 mg, 0,11 mmol) en DCM (10 mL), se trató con HCl en dioxano (4M, 2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico seguido de para dar el compuesto del título (41 mg, 85%) como un sólido marrón. LC-MS TA 1,6min, MH+ 440. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 59,25- 9,18 (m, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,99- 7,89 (m, 2H), 7,46- 7,32 (m, 2H), 4,01 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,75 - 3,43 (m, 5H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 2,60 - 2,57 (m, 5H), 1,99 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).
Ejemplo 83
Ácido 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico
Etapa 1
Una solución de terc-butil N-{[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}-N-metilcarbamato (intermedio 24, 180mg, 0,48mmol) en DMF (1,5 mL) se hizo reaccionar con metil 4-(2-doroetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato (188mg, 0,87 mmol) y carbonato de cesio (550mg, 1,7 mmol) a 90°C durante 16 hr. La mezcla de reacción a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Este material bruto se purificó mediante TLC prep mediante elución con DCM: metanol (95:5) para dar metil 4-(2-{2-[3-({[(ferc-butoxi)carbonil]-(metil)amino}metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato (75mg, 28%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,5 (br.s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,83 (td, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,70 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Etapa Alternativa 1
Una solución de ferc-butil N-{[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}-N-metilcarbamato (intermedio 24, 1,0g, 2,7mmol) y metil 4-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato (1,06g, 5,4 mmol)en tolueno (10 mL) se trató con cianometileno tributilfosforano (1,4 mL, 5,4 mmol) a 100°C durante 16 hr. Después, la mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Este material bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con DCM:metanol (95:5) para dar metil 4-(2-{2-[3-({[(terc-butoxi)carbonil]-(metil)amino}metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi} etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato (1,2g, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,44 (br.s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,20-7,15(m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,60 (td, 1H), 4,77 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,07 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
Etapa 2
Una solución de metil 4-(2-{2-[3-({[(ferc-butoxi)carbonil]-(metil)amino}metil)imidazo-[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato (40mg, 0,07 mmol) en THF-agua (4:1, 1,5mL) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de hidróxido de litio (6,1mg, 0,14 mmol) en etanol (0,02mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, la mezcla de reacción bruta se acidificó con una solución saturada de ácido cítrico y se extrajo con DCM. La capa orgánica final se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto deseado ácido 4-(2-{2-[3-({[(ferc-butoxi)carbonil](metil)amino}metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanquecino (35mg, 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,3 (br.s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,84 (td, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,31 (s, 9H).
Etapa 3
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B) ácido 4-(2-{2-[3-({[(tercbutoxi)carbonil](metil)amino}metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (35 mg, 0,06 mmol) se disolvió en una solución de HCI en dioxano (4M, 1 mL). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (24 mg, 84%). hplcTA6,8 min LC-MS MH+ 438; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,26 (br.s, 2H), 9,02 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,89 (dd, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,98 (td, 1H), 4,70 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,62 (t, 3H), 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 84
{4-[2-(5-fluoro-2(3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo}metanol
Etapa 1
Una solución de metil 4-(2-{2-[3-({[(terc-butoxi)carbonil]-(metil)amino}metil)imidazo-[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato (Ejemplo 83 etapa 1 intermedio, 50mg, 0,09 mmol) en THF (2mL) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de LiAlH4 (2M en THF, 0,09ml, 0,045 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 h. la mezcla de reacción se inactivó con sulfato de sodio decahidratado. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, que se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar terc-butil N-{[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}-N-metilcarbamato como un sólido blanquecino (22mg, 47%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,85 (td, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,25 (d, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-{[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}-N-metilcarbamato (20 mg, 0,04 mmol) se disolvió en una solución de HCI en dioxano (4M, 1 ml). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (10 mg, 62%). hplcTA5,3 min LC-MS MH+ 424; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,75 (br.s, 2H), 9,19 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,73 (t, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,62 (t, 3H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 85
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida
Etapa 1
Una solución de ácido 4-(2-{2-[3-({[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (Ejemplo 83 etapa 2, 55mg, 0,10 mmol) en DMF (2 mL) se trató con trietilamina (0,04mL, 0,3mmol), cloruro de amonio (6,6 mg, 0,12mmol), hidroxibenztriazol 17,6mg, 0,13 mmol) y EDCI (24,9mg, 0,13mmol).La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 hrs, se diluyó con DCM y se lavó con
NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó sobre TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar terc-butil N-[(6-{2-[2-(3-carbamoil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]-4-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)metil]-N-metilcarbamato como un sólido blanquecino (22mg, 47%). 1H RMN (400
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B terc-butil N-[(6-{2-[2-(3-carbamoil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]-4-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)metil]-N-metilcarbamato (20 mg, 0,037 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató con una solución de HCI en éter (2M, 3 ml). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (15 mg, 92%). hplcTA8,9 min LC-MS MH+ 437; 1H RMN (400 MHz,
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,1,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida
Etapa 1
Una solución de ácido 4-(2-{2-[3-({[(ferc-butoxi)carbonil](metil)amino}metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (Ejemplo 83 etapa 2, 55mg, 0,10 mmol) en DMF (2 mL) se trató con trietilamina (0,04mL, 0,3mmol), solución de metilamina (2M en THF, 0,20mL, 0,20mmol), hidroxibenztriazol 17,6mg, 0,13 mmol) y EDCI (24,9mg, 0,13mmol).La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 hrs, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar ferc-butil N-{[6-(2-{2-[1,5-dimetil-3-(metilcarbamoil)-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}-N-metilcarbamato como un sólido blanquecino (40mg, 71%).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-{[6-(2-{2-[1,5-dimetil-3-(metilcarbamoil)-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}-N-metilcarbamato (40 mg, 0,073 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató con una solución de HCl en éter (2M, 4 ml). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (25 mg, 76%). hplc TA 9,2 min LC-MS MH+ 451; 1H RMN (400
Ejemplo 87
Ácido 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico
Etapa 1
Una solución de terc-butil N-{[6-(4-fluoro-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}-N-metilcarbamato (intermedio 25, 600mg, 1,3 mmol) en tolueno (6,0 mL) se hizo reaccionar con metil 4-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato (514mg, 2,6 mmol) y cianometileno tributilfosforano (0,68 mL, 2,6 mmol) a 100 °C durante 16 hr. Después, la mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Este material bruto se purificó mediante TLC prep mediante elución con DCM:metanol (95:5) para dar {[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}etil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato (400mg, 54%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,34 (br.d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 7,40 (m,2H), 7,21 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H),6,87(td, 1H), 4,11 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Etapa 2
Una solución de {[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}etil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato (250mg, 0,44 mmol) en THF-agua (4:1, 3,0mL) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de hidróxido de litio (37mg, 0,88 mmol) en etanol (0,02mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, la mezcla de reacción bruta se acidificó con una solución saturada de ácido cítrico y se extrajo con Dc M. La capa orgánica final se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto deseado ácido 4-(2-{2-[3-(2-{[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}etil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (200mg, 82%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,4 (br.s, 1H), 8,34 (br.d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,87 (td, 1H), 4,11 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Etapa 3
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B) ácido 4-(2-{2-[3-(2-{[(tercbutoxi)carbonil](metil)amino}etil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (35 mg, 0,06 mmol) se disolvió en dioxano (4 mL) y se trató con una solución de HCI en éter (2M, 4 mL). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (27 mg, 87%). hplc TA 3,7 min LC-MS MH+ 452; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 514,6 (br.s, 1H), 8,97 (br. s, 2H), 8,92 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (dd, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 3,29 (q, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,57 (d, 3H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 88
{4-[2-(5-fluoro-2(3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo}metanol
Etapa 1
Una solución de {[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}etil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato (Ejemplo 87 etapa 1 intermedio, 1o0mg, 0,18 mmol) en THF (3mL) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de hidruro de litio y aluminio (2M en THF, 0,18ml, 0,09 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 h. la mezcla de reacción se inactivó con sulfato de sodio decahidratado. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de un lecho de Celite, que se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante TLC prep (5% MeOH/DCM) a terc-butil N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}-N-metilcarbamato como un sólido blanquecino (50mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,35 (br.d, 1H), 7,50-7,40 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,88 (td, 1H), 4,79 (t, 1H), 4,28 (d, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 0,98 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}-N-metilcarbamato (50 mg, 0,04 mmol) se disolvió en dioxano (4 mL) y se trató con una solución de HCI en éter (2M, 4 mL). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (35 mg, 86%).hplcTA 3,6 min LC-MS MH+ 436; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)514,5(br.s, 1H), 8,91 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (dd, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,95 (td, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,35 (q, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,54 (d, 3H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo 89
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida
Etapa 1
Una solución de ácido 4-(2-{2-[3-({[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (Ejemplo 87 etapa 2, 120mg, 0,22 mmol) en DMF (3 mL) se trató con trietilamina (0,09 mL, 0,65mmol), cloruro de amonio (14,0 mg, 0,26mmol), hidroxibenztriazol (37,4mg, 0,28 mmol) y EDCI (53,0mg, 0,28mmol).La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 hrs, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó sobre TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar terc-butil N-[2-(6-{2-[2-(3-carbamoil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]-4-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil]-N-metilcarbamato como un sólido blanquecino (70mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,34 (br.d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H),7.10 (s, 1H), 6,86 (td, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 0,97 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-[2-(6-{2-[2-(3-carbamoil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]-4-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil]-N-metilcarbamato (35 mg, 0,11 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató con una solución de HCI en éter (2M, 4 ml). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto fue disuelto en agua y se liofilizó para dar
el compuesto del título como un sólido marrón claro (25 mg, 87%). hplc TA 4,4 min LC-MS MH+ 451; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 514,7 (br.s, 1H), 9,02 (br. s, 2H), 8,94 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (dd, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,29 (q, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,67 (d, 3H), 2,08 (s, 3H).
Ejemplo 90
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,1,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida
Etapa 1
Una solución de ácido 4-(2-{2-[3-({[(te/'c-butoxi)carbonil](metil)amino}metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (Ejemplo 87 etapa 2, 120mg, 0,22 mmol) en DMF (3 mL) se trató con trietilamina (0,09 mL, 0,65mmol), solución de metilamina (2M en THF, 14,0 mg, 0,26mmol), hidroxibenztriazol (37,4mg, 0,28 mmol) y EDCI (53,0mg, 0,28mmol).La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 hrs, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó sobre TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar te/c-butil N-[2-(6-{2-[2-(3-carbamoil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]-4-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil]-N-metilcarbamato como un sólido blanquecino (70mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,34 (br.d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H),7.10 (s, 1H), 6,86 (td, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 0,97 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), te/c-butil N-[2-(6-{2-[2-(3-ciano-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]-4-fluorofenil }imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil]-N-metilcarbamato (35 mg, 0,11 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató con una solución de HCI en dioxano (4M, 4 ml). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (15mg, 52%). hplc TA 5,7 min LC-MS MH+ 465; 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 514,5 (br.s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,80 (br. s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,99-7,92 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,30 (q, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,67 (d, 3H), 2,59 (t, 3H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 91
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonitrilo
Etapa 1
Una solución de terc-butil N-[2-(6-{2-[2-(3-carbamoil-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo)etox¡]-4-fluorofen¡l}¡m¡dazo[1,2-a]pir¡d¡n-3-¡lo)etil]-N-met¡lcarbamato (Ejemplo 89 etapa 1, 40mg, 0,072mmol) en THF (1 mL) se trató con tr¡et¡lam¡na (0,048mL, 0,36mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C antes de la adición de anhídrido trifluoroacético (0,026mL, 0,17mmol) y la mezcla a continuación se dejó calentar a TAy se agitó durante 2hr. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtoAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar tercbutil N-[2-(6-{2-[2-(3-ciano-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo)etoxi]-4-fluorofen¡l }¡midazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡l]-N-metilcarbamato (17mg. 44%). 58,31 (br.d, 1H), 7,50-7,35 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,90 (td, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 0,97 (s, 9H)
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-[2-(6-{2-[2-(3-ciano-1,5-dimet¡l-1H-p¡razol-4-ilo)etox¡]-4-fluorofen¡l }¡midazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡l]-N-met¡lcarbamato (17 mg, 0,11 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató con una solución de HCI en éter (2m , 4 ml). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (12 mg, 87%). hplcTA6,2 min LC-MS MH+ 433; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 514,5 (br.s, 1H) 8,91 (br.s, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (dd, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,98 (td, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,88 (q, 2H), 2,67 (t, 3H), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 92
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonitrilo
Etapa 1
Una solución de terc-butil N-[(6-{2-[2-(3-carbamo¡l-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-ilo)etox¡]-4-fluorofen¡l}¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo)metil]-N-metilcarbamato (Ejemplo 85 etapa 1, 80mg, 0,15mmol) en THF (1,5mL) se trató con trietilamina (0,10mL, 0,75mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C antes de la adición de anhídrido trifluoroacético (0,053mL, 0,37mmol) y la mezcla a continuación se dejó calentar a TAy se agitó durante 2hr. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtoAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar tercbutil N-[(6-{2-[2-(3-c¡ano-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo)etox¡]-4-fluorofenil}¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo)met¡l]-N-metilcarbamato (27mg. 35%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,44 (br.d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,86 (td, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-[(6-{2-[2-(3-ciano-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo)etox¡]-4-fluorofen¡l}im¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo)met¡l]-N-met¡lcarbamato (27 mg, 0,11 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató con una solución de HCI en éter (2 M, 4 ml). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (7 mg, 32%) hplc TA 5,2 min LC-MS MH+ 419; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,40 (br.s, 2H), 9,06 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (dd, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,98 (td, 1H), 4,69 (br.s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,88 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 93
Ácido 4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico
Etapa 1
Una solución de terc-butil N-{[6-(4-fluoro-2-h¡drox¡fenil)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]et¡l}-carbamato (intermedio 23, 600mg, 1,6 mmol) en tolueno (10 mL) se hizo reaccionar con metil 4-(2-hidrox¡et¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-pirazol-3-carbox¡lato (640mg, 3,2 mmol) y cianometileno tributilfosforano (0,85 mL, 3,2 mmol) a 100 °C durante 16 hr. Después, la mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Este material bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante elución con DCM: metanol (95:5) para dar {[2-(terc-butox¡)carbon¡l]am¡no}et¡l)¡midazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡lo]-5-fluorofenox¡}et¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-pirazol-3-carboxilato (500mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,06 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,27 (td, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,73 (td, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
Etapa 2
Una solución de (2-{(terc-butox¡)carbon¡l]am¡nolet¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pir¡d¡n-6-¡lo]-5-fluorofenox¡}et¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-pirazol-3-carboxilato (300mg, 0,54 mmol) en THF-agua (4:1, 3,0mL) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de hidróxido de litio (46mg, 1,09 mmol) en etanol (0,02mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, la mezcla de reacción bruta se acidificó con una solución saturada de ácido cítrico y se extrajo con DCM. La capa orgánica final se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto deseado ácido 4-(2-{2-[3-(2-{(terc-butox¡)carbon¡l]am¡no}et¡l)im¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡lo]-5-fluorofenox¡}et¡l)-1,5-dimetil-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (280mg, 96%) como un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, c Dc Is) 58,07 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,40 (d, 9H).
Etapa 3
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B) ácido 4-(2-{2-[3-(2-{2-[(tercbutoxi)carbonil] am¡no}et¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡din-6-¡lo]-5-fluorofenox¡}et¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (40 mg, 0,06 mmol) se disolvió en dioxano (4 mL) y se trató con una solución de HCI en éter (2M, 4 mL). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (30 mg, 92%). hplc TA 3,7 min LC-MS MH+ 452; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 514,6 (br.s, 1H), 12,4 (br.s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,14 (s, 3H), 8,00 (dd, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,20 (q, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 94
4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-N,1,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida Etapa 1
Una solución de ácido 4-(2-{2-[3-({[(fe/'c-butoxi)carboml](met¡l)am¡no}met¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-6-¡lo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (Ejemplo 93 etapa 2, lOomg, 0,19 mmol) en THF (2 mL) se trató con tr¡et¡lam¡na (0,078 mL, 0,56mmol), soluc¡ón de met¡lam¡na (2M en THF, 1,8 mL, 0,26mmol), h¡drox¡benztr¡azol (31,9mg, 0,24 mmol) y EDCI (45,3mg, 0,24mmol).La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16 hrs, se d¡luyó con DCM y se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar terc-but¡l N-[2-(6-{2-[2-(3-(met¡l) carbamo¡l-1,5-d¡met¡l-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]-4-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil]-carbamato como un sól¡do blanquec¡no (60mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,07 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,85 (td, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,70 (td, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,39 (d, 9H).
Etapa 2
Según el proced¡m¡ento general para desprotecc¡ón de Boc (proced¡m¡ento B) terc-but¡l N-[2-(6-{2-[2-(3-(met¡l) carbamo¡l-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo)etox¡]-4-fluorofen¡l}¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo)et¡l]-carbamato (40 mg, 0,073 mmol) se d¡solv¡ó en d¡oxano (2 ml) y se trató con una soluc¡ón de HCI en éter (2M, 5 ml). La soluc¡ón se ag¡tó durante 3 h a temperatura amb¡ente, y se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto fue d¡suelto en agua y se l¡of¡l¡zó para dar el compuesto del título como un sól¡do marrón claro (30 mg, 92%) hplc TA 7,6 m¡n LC-MS MH+ 451; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 514,7 (br.s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,19 (br. s, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (dd, 2H), 7,91 (q, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,20 (q, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,67 (d, 3H), 2,07 (s, 3H). Ejemplo 95
[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metanol Etapa 1
Una soluc¡ón de {[(terc-butox¡)carbon¡l]am¡no}et¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡lo]-5-fluorofenox¡}et¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato (Ejemplo 93 etapa 1 ¡ntermed¡o, 100mg, 0,18 mmol) en THF (3mL) se enfrió a 0°C y se trató con una soluc¡ón de h¡druro de l¡t¡o y alum¡n¡o (2M en THF, 0,18ml, 0,09 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 0°C durante 2 h. la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con sulfato de sod¡o decah¡dratado. Después, la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a cont¡nuac¡ón a través de un lecho de Cel¡te, que se lavó con acetato de et¡lo. El f¡ltrado se secó sobre Na2SO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante TLC prep (5% MeOH/DCM) a terc-but¡l N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(h¡drox¡met¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}-fen¡l)-¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]et¡l}-carbamato (60mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,05 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,06 (t, 3H), 2,84 (t, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,36 (d, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}-carbamato (60 mg, 0,0115 mmol) se disolvió en dioxano (4 mL) y se trató con una solución de HCI en éter (2M, 3 mL). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (40 mg, 82%). hplc TA 7,2 min LC-MS MH+ 424; 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 514,6 (br.s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,14 (br. s, 3H), 8,03 (dd, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,20 (q, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 96
4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida Etapa 1
Una solución de ácido 4-(2-{2-[3-(2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}etil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (Ejemplo 93 etapa 2, 180mg, 0,34 mmol) en DMF (3 mL) se trató con trietilamina (0,14 mL, 1,0mmol), cloruro de amonio (21,5 mg, 0,40mmol), hidroxibenztriazol (57,3 mg, 0,43 mmol) y EDCI (81,5mg, 0,43mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 hrs, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar terc-butil N-[2-(6-{2-[2-(3-carbamoil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]-4-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil]carbamato como un sólido marrón claro (120mg, 67%). 1H RMN (400 m Hz , CDCh) 58,10 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,08 (t, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,40 (d, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-[2-(6-{2-[2-(3-carbamoil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]-4-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil]carbamato (50 mg, 0,093 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató con una solución de hCi en éter (2M, 4 ml). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto fue disuelto en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (30 mg, 74%). hplc TA 4,8 min LC-MS MH+ 437; 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 514,8 (br.s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,23 (br. s, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (dd, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,30 (dd, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,20 (q, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 97
2-[6-(2-{2-[3-(aminometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etan-1 amina
Etapa 1
Una solución de terc-butil N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}-carbamato (Ejemplo 95 Etapa 170mg, 0,13mmol) en DCM (3mL) se enfrió a 0°C y se trató con trimetilamina (0,056mL, 0,20 mmol) y cloruro de mesilo (0,016mL, 0,20mmol), ambos se añadieron gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, se diluyó con DCM, se lavó con solución de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo terc-butil N-(2-{6-[4-fluoro-2-(2-{3-[(metanosulfoniloxi)metilo]-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (70mg, 87%) se tomó para la próxima etapa con cualquier purificación.
Etapa 2
Una solución de terc-butil N-(2-{6-[4-fluoro-2-(2-{3-[(metanosulfoniloxi)metil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)fenil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (70mg, 0,1l6mmol) en DMF (2mL) se trató con azida de sodio (l3,7mg, 0,23mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 h, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto, terc-butil N-{2-[6-(2-{2-[3-(azidometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (50mg, 80%) se tomó para la próxima etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
Una solución de terc-butil N-{2-[6-(2-{2-[3-(azidometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato en MeOH (1,5mL) se desgasificó con argón durante aproximadamente 10 min seguido por la adición de Pd/C (15mg) y la mezcla resultante se agitó bajo H2 (presión del globo) durante 2h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH (30 mL) y se concentró. El producto bruto se purificó sobre TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar terc-butil N-{2-[6-(2-{2-[3-(aminometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (17mg, 36%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,37 (br. s, 4H), 7,52 (td, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (dd, 2H), 6,89 (td, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,33 (s, 9H). Etapa 4
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-{2-[6-(2-{2-[3-(aminometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (17 mg, 0,033 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml), se enfrió a 0°C, y se trató con una solución de HCI en éter (2 M, 3 ml). La solución se agitó durante 3 ha temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto fue disuelto en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (8 mg, 58%). hplc TA 4,5 min LC-MS MH+ 423; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 514,7 (br.s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,24 (br. s, 4H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,57 (td, 1H), 7,13 (dd, 2H), 6,98 (td, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,05 (s, 3H). Ejemplo 98
N-{[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metil}acetamida
Etapa 1
Una solución de terc-butil N-{2-[6-(2-{2-[3-(am¡nomet¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}-4-fluorofen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (Ejemplo 97 Etapa 3, 90mg, 0,17mmol) en DCM (3 mL) se enfr¡ó a 0°C antes de la ad¡c¡ón gota a gota de tr¡et¡lam¡na (0,048mL, 0,344mmol) segu¡do por cloruro de acet¡lo (0,018mL, 0,258mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a ta durante 2 h, se d¡luyó con DCM, se lavó con una soluc¡ón saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar terc-but¡l N-{2-[6-(2-{2-[3-(acetam¡domet¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}-4-fluorofen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]et¡l}carbamato (40mg, 41%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,38 (s, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,88 (td, 1H), 4,07 (d, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Etapa 2
Según el proced¡m¡ento general para desprotecc¡ón de Boc (proced¡m¡ento B), terc-but¡l N-{2-[6-(2-{2-[3-(acetam¡domet¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}-4-fluorofen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]et¡l}carbamato (40 mg, 0,07 mmol) se d¡solv¡ó en d¡oxano (2 mL), se enfrió a 0°C y se trató con una soluc¡ón de HCI en éter (2M, 5 mL). La soluc¡ón se ag¡tó durante 3 h a temperatura amb¡ente, y se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto fue d¡suelto en agua y se l¡of¡l¡zó para dar el compuesto del título como un sól¡do marrón claro (30 mg, 91%). hplc TA 5,3 m¡n LC-MS MH+ 465; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 514,6 (br.s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,17-8,08 (m, 5H), 7,99 (d, 1H), 7,55 (td, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,96 (td, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,20 (q, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,72 (s, 3H).
Ejemplo 99
N-{[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metil}metanosulfonamida
Etapa 1
Una soluc¡ón de terc-but¡l N-{2-[6-(2-{2-[3-(am¡nomet¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}-4-fluorofen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]et¡l}carbamato (Ejemplo 97 Etapa 3, 90mg, 0,17mmol) en DCM (3 mL) se enfrió a 0°C antes de la ad¡c¡ón gota a gota de tr¡et¡lam¡na (0,048mL, 0,344mmol) segu¡do por cloruro de mes¡lo (0,02mL, 0,258mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a ta durante 2 h, se d¡luyó con DCM, se lavó con una soluc¡ón saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se purificó med¡ante TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar terc-but¡l N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metanosulfonam¡domet¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]et¡l}carbamato (30mg, 29%). 1H RMN (400 MHz, DMSo-d6) 58,36 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,89 (td, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,81 (m, 5H), 1,91 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Etapa 2
Según el proced¡m¡ento general para desprotecc¡ón de Boc (proced¡m¡ento B terc-but¡l N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metanosulfonam¡domet¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]et¡l}carbamato (30 mg, 0,05 mmol) se d¡solv¡ó en d¡oxano (2 ml) se enfrió a 0°C y se trató con una soluc¡ón de HCI en éter (2M, 4 ml). La soluc¡ón se ag¡tó durante 3 h a temperatura amb¡ente, y se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto fue d¡suelto en agua y se l¡of¡l¡zó para dar el compuesto del título como un sól¡do marrón claro (19 mg, 76%). hplc TA 5,5 m¡n LC-MS MH+ 501; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 514,6 (br.s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,05 (br. s, 4H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,94 (td, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,90 (d, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,17 (q, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,01 (s, 3H).
Ejemplo 100
2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metoximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etan-1 -amina
Etapa 1
Una solución de terc-but¡l N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(h¡drox¡met¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}-fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}-carbamato (Ejemplo 95 Etapa 1, 20omg, 0,36mmol) en DCM (5mL) se enfr¡ó a 0°C y se trató con tr¡et¡lam¡na (0,152mL, 1,09mmol) segu¡do por ad¡c¡ón gota a gota de cloruro de mes¡lo (0,042mL, 0,544mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 2 h, se d¡luyó con DCM, se lavó con una soluc¡ón saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. LCMS bruta mostró la formac¡ón del terc-but¡l N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-doro-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]et¡l}carbamato der¡vado de -Cl correspond¡ente (196mg, 100%. El producto en bruto se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón.
Etapa 2
Una soluc¡ón de terc-but¡l N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-cloro-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]et¡l}carbamato (100mg, 0,18mmol) en metanol (1,0 mL) se trató con metóx¡do de sod¡o (54mg, 0,92mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16 hrs, se d¡luyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante TLC prep para dar terc-but¡l N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metox¡met¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]et¡l}carbamato (20mg, 20%). El producto fue llevado d¡rectamente a la s¡gu¡ente etapa s¡n caracter¡zac¡ón completa.
Etapa 3
Según el proced¡m¡ento general para desprotecc¡ón de Boc (proced¡m¡ento B), terc-but¡l N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metox¡met¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]et¡l}carbamato (20mg, 0,1037 mmol) se d¡solv¡ó en d¡oxano (2 ml) y se trató con una soluc¡ón de HCI en éter (2M, 2 ml). La soluc¡ón se ag¡tó durante 3 h a temperatura amb¡ente, y se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto fue d¡suelto en agua y se l¡of¡l¡zó para dar el compuesto del título como un sól¡do marrón claro (14 mg, 86%). hplc TA 8,3 m¡n LC-MS MH+ 438; 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 514,6 (br.s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,23 (br. s, 3H), 8,20-8,10 (m, 4H), 8,00 (dd, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,11 (dd, 2H), 6,97 (td, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,19 (q, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 101
2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metanosulfonilmetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etan-1 -amina
Etapa 1
Una solución de terc-butil N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-cloro-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-ilo]etil}carbamato (Ejemplo 100 Etapa 1, 100mg, 0,18mmol) en DMF (1,5mL) se trató con NasO2Me (37,7mg, 0,37mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 6h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se purificó med¡ante TLC prep (5% MeOH en DCM) para dar el producto deseado terc-but¡l N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metanosulfon¡lmet¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]et¡l}carbamato (17mg, 16%), que se tomó para la próx¡ma etapa s¡n caracter¡zac¡ón completa.
Etapa 2
Según el proced¡m¡ento general para desprotecc¡ón de Boc (proced¡m¡ento B), terc-but¡l N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metanosulfon¡lmet¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]et¡l}carbamato (17 mg, 0,029 mmol) se trató con una soluc¡ón de HCI en éter (2M, 2 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 4 h a temperatura amb¡ente, a cont¡nuac¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se trituró con éter para dar un sól¡do amarillo, que se d¡solv¡ó en agua y se l¡of¡l¡zó para dar el compuesto del título (15 mg, 93%). hplc TA 7,6 m¡n LC-MS MH+ 486; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 514,6 (br.s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,14 (br. s, 4H), 8,09 (d, H), 7,99 (d, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,09 (dd, 2H), 6,97 (td, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,19 (q, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 102
{[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metanosulfonilmetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}(metil)amina
Etapa 1
Una soluc¡ón de terc-but¡l N-{[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(h¡drox¡met¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}-fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]met¡l}-N-met¡lcarbamato (Ejemplo 84 Etapa 1, 750mg, 1,4mmol) en DCM (1mL) se enfrió a 0°C y se trató con tr¡et¡lam¡na (0,4mL, 2,8mmol) segu¡do porad¡c¡ón gota a gota de cloruro de mes¡lo (0,17mL, 2,15mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 2 h, se d¡luyó con DCM, se lavó con soluc¡ón de NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar terc-but¡l N-({6-[4-fluoro-2-(2-{3-[(metanosulfon¡lox¡)met¡l]-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo}etox¡)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo}met¡l)-N-met¡lcarbamato (700mg, 81%.) 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,96 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (s, 1H) 7,29 (td, 1H), 6,74 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 2
Una soluc¡ón de terc-but¡l N-({6-[4-fluoro-2-(2-{3-[(metanosulfon¡lox¡)met¡l]-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo}etox¡)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo}met¡l)-N-met¡lcarbamato (150mg, 0,28mmol) en d Mf (1,5mL) se trató con NaSO2Me (56,5mg, 0,55mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 16h, a cont¡nuac¡ón a 80°C durante 3hr. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se purificó med¡ante TLC prep (5% MeOH en EtOAc) para dar el producto deseado terc-but¡l N-{[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metanosulfon¡lmet¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡lo]etox¡}fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡lo]met¡lo}-N-met¡lcarbamato (23mg, 14%), que se tomó para la próx¡ma etapa s¡n caracter¡zac¡ón completa.
Etapa 3
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-{[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metanosulfonilmetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}-N-metilcarbamato (23 mg, 0,039 mmol) se trató con una solución de HCl en éter (2m , 3 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, a continuación se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter para dar un sólido amarillo, que se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título (18 mg, 94%). hplc TA 4,7 min LC-MS MH+ 486; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 59,71 (s, 2H), 9,20 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,73 (td, 1H), 7,10 (dd, 2H), 6,99 (td, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 103
{[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metoximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}(metil)amina
Etapa 1
Una solución de terc-butil N-({6-[4-fluoro-2-(2-{3-[(metanosulfoniloxi)metil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}metil)-N-metilcarbamato (Ejemplo 102, Etapa 1 ,150mg, 0,28mmol) en metanol (1,0 mL) se trató con metóxido de sodio (5M, 0,3mL, 1,34mmol) La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 hrs, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante TLC prep para dar terc-butil N-{[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metoximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metilo}-N-metilcarbamato (40mg, 27%). El producto fue llevado directamente a la siguiente etapa sin caracterización completa.
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-{[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metoximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}-N-metilcarbamato (40mg, 0,074 mmol) se disolvió en dioxano (2 mL) y se trató con una solución de HCI en éter (2M, 2 mL). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto fue disuelto en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (20,1 mg, 62%). hplc TA 5,1 min LC-MS MH+ 438; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,84 (s, 2H), 9,20 (s, 1H), 8,43(s, 1H), 8,03(dd,2H), 7,76 (dd, 1H), 7,12 (dd, 2H), 6,98 (td, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 104
2-[6-(2-{2-[1,5-dimetil-3-(morfolina-4-carbonil)-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3
ilo]etan-1 -amina
Etapa 1
Una solución de ácido 4-(2-{2-[3-(2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}etil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (Ejemplo 93 etapa 2, 80mg, 0,15 mmol) en THF (2 mL) se trató con trietilamina (0,04 mL, 0,30mmol), morfolina (0,02mL, 0,22mmol), hidroxibenztriazol (25,5 mg, 0,19 mmol) y EDCI (36mg, 0,19mmol), La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 hrs con conversión parcial. Se añadieron más cargas de cada reactivo y la mezcla se agitó de nuevo durante la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución sat. de NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante TLC prep (3% MeOH/DCM) para dar terc-butil N-(2-{6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(morfolin-4-ilo)carbonil]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato como un sólido marrón claro (40mg, 44%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,10 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,08 (t, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,40 (d, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-(2-{6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(morfolin-4-ilo)carbonil]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (40 mg, 0,066 mmol) se disolvió en una solución de HCI en éter (2M, 5 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, a continuación se concentró a presión reducida. El producto bruto fue disuelto en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (20 mg, 61%). hplc TA 4,6 min LC-MS MH+ 507; 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 58,95 (s, 1H), 8,20 (br. s, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (dd, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (m, 8H), 3,19 (q, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 105
4-(2-{2-[3-(2-ammoetN)imidazo[1,2-a]piridm-6-No]-5-fluorofenoxi}etN)-N-(2-metoxietN)-1,5-dimetiMH-pirazol-3-carboxamida
Etapa 1
Una solución de ácido 4-(2-{2-[3-(2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}etil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (Ejemplo 93 etapa 2 , 80mg, 0,15 mmol) en THF (2 mL) se trató con trietilamina (0,04 mL, 0,30mmol), 2-metoxietilamina (0,019 mL, 0,22mmol), hidroxibenztriazol (25 mg, 0,19 mmol) y EDCI (36mg, 0,19mmol).La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 hrs,con conversión parcial. Se añadió otra carga de cada reactivo y la mezcla se agitó de nuevo a ta durante 20 h. La reacción se inactivó con sol. sat. de NaHCO3, y se extrajo con EtoAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante TLC prep (3% MeOH/DCM) para dar terc-butil N-(2-{6-[4-fluoro-2-(2-{3-[(2-metoxietil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato como un sólido marrón claro (35mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,34 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 3,25-3,20 (m, 5H), 3,02 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,30 (d, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-(2-{6-[4-fluoro-2-(2-{3-[(2-metoxietil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (35 mg, 0,059 mmol) se disolvió en una solución de HCI en éter (2M, 5 mL). La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura
ambiente, a continuación se concentró a presión reducida. El producto bruto fue disuelto en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (30 mg, 90%). hplc TA 4,8 min LC-MS MH+ 495; 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 514,8 (br.s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,20-8,15 (m, 4H), 8,02 (dd, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,56 (td, 1H), 7,22 (dd, 2H), 6,96 (td, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,25 (m, 5H), 3,04 (t, 2H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 106
2-{6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(metilamino)metil]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etan-1 -amina
Etapa 1
Una solución de terc-butil N-{2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-cloro-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etil}carbamato (Ejemplo 100 Etapa 1,340 mg, 0,63 mmol)) en acetonitrilo (7 mL) se trató carbonato de potasio (173 mg, 1,23mmol) seguido por solución de metilamina (2M en t Hf , 0,078mmol, 2,5mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se diluyó con EtOAc, y se lavó con sol. sat. de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante TLC prep usando 5% MeOH/DCM para dar terc-butil N-(2-{6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(metilamino)metil]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil] imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (300mg, 89%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,36 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,07 (td, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,88 (td, 1H), 4,08 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-(2-{6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(metilamino)metil]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (30 mg, 0,056 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml), se enfrió a 0°C, y se trató con una solución de HCl en éter (2M, 4 ml). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto fue disuelto en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (10 mg, 41%). hplc TA 4,2 min LC-MS MH+ 437; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 514,7 (br.s, 1H), 9,01 (m, 2H), 8,28 (br. s, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,57 (td, 1H), 7,13 (dd, 2H), 6,98 (td, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 107
N-{[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metil}-Nmetilacetamida
Etapa 1
Una solución de terc-butil N-(2-{6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(metilamino)metil]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil] imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (Ejemplo 106 Etapa 1, 100mg, 0,19mmol) en DCM (3 mL) se enfrió a 0°C antes de la adición gota a gota de trietilamina (0,052mL, 0,37mmol) seguido por cloruro de acetilo (0,02mL, 0,28mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta durante 2 h, se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar terc-butil N-(2-{6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(N-metilacetamido)metilo]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (17mg, 16%), que se tomó sin purificación adicional.
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B), terc-butil N-(2-{6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(N-metilacetamido)metil]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil] imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (17 mg, 0,07 mmol) se disolvió en dioxano (2 mL), se enfrió a 0°C y se trató con una solución de HCI en éter (2M, 4 mL). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto fue disuelto en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (10 mg, 71%). hplc TA 3,7 min LC-MS MH+ 479; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 514,6 (br.s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,15-8,05 (m, 4H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (td, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,20 (q, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
Ejemplo 108
N-{[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metil}-N-metil metanosulfonamida
Etapa 1
Una solución de terc-butil N-(2-{6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(metilamino)metil]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil] imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (Ejemplo 106 Etapa 1, 100mg, 0,19mmol) en DCM (3mL) se enfrió a 0°C antes de la adición gota a gota de trietilamina (0,052mL, 0,37mmol) seguido por cloruro de mesilo (0,022mL, 0,28mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta durante 2 h, se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante TLC prep (5% MeOH/DCM) para dar terc-butil N-(2-{6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(N-metilmetanosulfonamido)metilo]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (10mg, 9%) que se llevó a la próxima etapa sin caracterización completa.
Etapa 2
Según el procedimiento general para desprotección de Boc (procedimiento B) terc-butil N-(2-{6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etil)carbamato (10 mg, 0,016 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de HCl en éter (2M, 3 ml). La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto fue disuelto en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (4 mg, 48%). hplc TA 5,1 min LC-MS MH+ 515; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 514,6 (br.s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,13-8,05 (m, 4H), 7,97 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,97 (td, 1H), 4,08 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,19 (q, 2H), 2,88 (s,
3H), 2,81 (t, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Los siguientes compuestos de ejemplo se preparan mediante procedimientos análogos a los de los ejemplos 1 a 108..
y
Detalles de ensayos biológicos y datos
(a)
Los valores IC5o de compuestos de Ejemplo de la invención para Plasmodium vivax (Pv) NMT, NMT1 Humana y NMT2 Humana se midieron utilizando un ensayo sensible basado en fluorescencia basado en la detección de CoA por 7-dietilamino-3-(4-maleimido-fenil) -4-metilcumarina, como se describe en Goncalves, V., y col., Analytical Biochemistry, 2012, 421, 342-344 y Goncalves, V., y col., J. Med. Chem, 2012, 55, 3578. Se utilizó una versión adaptada del ensayo para medir los valores de IC50 de Plasmodium falciparum (PfNMT), Plasmodium berghei (PbNMT), Leishmania donovani (LdNMT), Leishmania major (LmNMT), y Trypanosoma brucei (TbNMT) para ciertos compuestos de la invención. Para PfNMT, PbNMT, LmNMT, LdNMT y TbNMT la concentración final de enzima y los sustratos de péptidos se modifican, ver a continuación:
• Concentración Final de PfNMT: 500 ng/mL
• Concentración Final de PbNMT: 400 ng/mL
• Concentración Final de LmNMT: 400 ng/mL
• Concentración Final de LdNMT: 400 ng/mL
• Concentración Final de TbNMT: 500 ng/mL
• Sustrato de Péptido PfNMT, PbNMT, LmNMT y LdNMT: Homo sapiens p60src (2-16) Aminoácidos, final concentración 4,0 |jM, Secuencia: GSNKSKPKDASQRRR-NH2, como en PvNMT.
• Sustrato de Péptido TbNMT: Plasmodium falciparum ARF concentración final de (2-16) aminoácidos 4,0 ^M Secuencia: GLYVSRLFNRLFQKK-NH2.
• Valores de NMT IC50 para compuestos de Ejemplo de la invención son proporcionado en la tabla de la Figura 1.
(b)
Valores de EC50 para Plasmodium falciparum (Pf) NMT fueron medidos para ciertos compuestos de la invención usando un ensayo utilizando colorante Verde sYb R. El ensayo se llevó a cabo de la siguiente manera: se utilizaron
trofozoítos de fase tardía de:
Synchronous Plasmodium falciparum 3D7 a 33 - 36 h. La parasitemia y el hematocrito finales estuvieron entre 0,1 -0,2% y 2% respectivamente. Los glóbulos rojos usados para el ensayo se centrifugaron para eliminar la capa leucocitaria y se lavaron dos veces en el medio 1640 del Roswell Park Memorial Institute (RPMI) para que no hubiera glóbulos blancos. El medio de cultivo contenía RPMI 1640 con 5 g/L de albúmina, 0,025 g/L de gentamicina y 0,292 g/L de L-glutamina.
Se utilizaron rutinariamente placas estériles de cultivo de tejido negro de 96 pocillos (Costar) para cada ensayo. Los fármacos se diluyeron en medio de cultivo y se usaron en pocillos por duplicado para cada dilución en el intervalo de 10.000, 3.333, 1.111, 0.370, 0.123, 0.041 y 0.014 |jM respectivamente en un volumen final de 100 j l por pocillo. Se usó cloroquina como estándar con un intervalo de concentraciones diez veces menor que el anterior. Se utilizaron dos conjuntos de control en pocillos duplicados, uno sin fármacos añadidos (control positivo) y otro con glóbulos rojos no infectados (control negativo).
Las placas se incubaron a 37 °C para 48 h en una cámara de gas lavada con 5% CO2, 5% O2 y 90% N2. Después de 48 h, se extrajeron los sobrenadantes de cada pocillo y se reemplazaron con fármaco nuevo y se incubaron durante 48 h más de la misma manera. Al final de la incubación de 96 h, se añadieron a cada pocillo 25 j L de colorante SYBR Green I (colorante en gel de ácido nucleico SYBR Green I 10000x, en DMSO de Invitrogen) en tampón de lisis (1 j L de colorante por 1 ml de tampón de lisis) almacenado durante la noche a -20°C. El tampón de lisis contenía Tris (20 mM, pH 8,0), EDTA (2 mM), Saponin (0,16%) y Triton X-100 (1,6% v/v).
Las placas se calentaron a temperatura ambiente y se midió la intensidad de la fluorescencia con un lector de fluorescencia de microplacas FLUOstar Omega (BMG Labtech). Los valores se expresan como unidades fluorescentes relativas (RFU). La unión de SYBR Green es específica para el ADN del parásito, ya que los eritrocitos maduros carecen de ADN y ARN. La unidad de intensidad de fluorescencia se convirtió en porcentaje (%) de crecimiento como sigue:
% crecimiento = (cultivo con medicamento) -(RBC no infectado) / (cultivo sin medicamento) -(RBC no infectado) x
100
y el valor de EC50 fue determinado.
Los valores de Plasmodium falciparum (Pf) NMT EC50 para ciertos compuestos de Ejemplo de la invención se proporcionan en la tabla de la Figura 1.
(c)
Protocolo Modelo de Malaria en Ratones
Día 0
Se recoge sangre de un ratón donante infectado con Plasmodium berghei, cepa GFP ANKA 507 clon 1 con una parasitemia del 10% utilizando una aguja 26G de 10 mm que contiene 50 j l de heparina (200 u/ml). A partir de esta suspensión, se administran 1x106 parásitos en 200 j L de PBS mediante inyección intraperitoneal usando una aguja 26G de 10 mm y una jeringa de 1 ml en 3-4 ratones sin tratamiento previo por grupo de tratamiento.,
Día 3-6
72, 96, 120 y 144 horas después de la infección, los grupos experimentales se tratan con los compuestos (5-50 mg/kg en 200 j L de PBS) dos veces al día durante cuatro días mediante inyección intraperitoneal o sonda oral. La dosis se determina en parte mediante una prueba de toxicidad preliminar (pre-experimento). Para la inyección intraperitoneal, los ratones se inyectan en el lado derecho usando una aguja 26G de 10 mm y una jeringa de 1 ml. Para la alimentación por sonda oral, los ratones se dosifican usando una aguja de dosificación oral 22g de 38 mm y una jeringa de 1 ml. También se realizan controles simultáneos de PBS solo (2 x 200 j L) y CQ (2 x 45 mg/kg en 200 j L de PBS para inyección intraperitoneal o 2 x 60 mg/kg en 200 j L de PBS para sonda oral). Son posibles otras vías de aplicación. Un frotis de sangre para determinar la carga de parásitos se realiza diariamente (desde el día 3 en adelante) tomando una gota de sangre de la cola y tiñendo el frotis de sangre con Giemsa. Se cuentan de 8 a 10 campos con 1000-2000 glóbulos rojos totales y se determina el número de células infectadas con parásitos. A continuación, se determina el porcentaje de parasitemia tanto para el grupo de control como para el experimental.
El porcentaje de reducción en la carga de parásitos para ratones tratados con ciertos compuestos de ejemplo de la invención sobre ratones de control se indica en la tabla de la Figura 1.
(d)
Ensayo de actividad metabólica (ensayo MTS)
Se ensayó la actividad de inhibidores de NMT de ejemplo de la invención en un ensayo de actividad metabólica in vitro usando líneas celulares humanas (HeLa y BL-41). Se espera que los compuestos que tienen actividad para inhibir la actividad metabólica en el ensayo sean útiles como agentes para prevenir y/o tratar el cáncer, en virtud de que son inhibidores de NMT1 y/o NMT2 humanas.
Preparación celular:
Se cultivaron células Hela en medio DMEM (suplementado con FBS al 10%) y se sembraron en una placa de 96 pocillos 24 h antes del tratamiento. Las células BL-41 se cultivaron en medio RPMI-1640 (complementado con FBS al 10%) y se sembraron directamente antes del tratamiento. Se prepararon suspensiones celulares ajustando la densidad celular a la concentración apropiada (como se indica en la tabla siguiente) y se transfirieron 50 pl de la suspensión celular a los pocillos B-G en las columnas 2-11 de una placa de 96 pocillos.
Número de células en placas.
Procedimiento de ensayo:
Se agregaron 100 pL de medio de crecimiento que contenía DMSO al 0,2% a los pocillos B-G en las columnas 2 y 11 como controles positivos y se añadieron 100 pL de medio de crecimiento que contenía Puromicina (3 pg/mL; concentración final en la placa 2 pg/mL) a los pocillos B-G en la columna 3 como control negativo. Se prepararon 7 concentraciones de solución de inhibidor usando inhibidores de NMT de ejemplo (mismo porcentaje final de DMSO, factor de dilución = 3 a partir de 15 pM o 150 pM) y se agregaron 100 pL de solución de inhibidor a los pocillos BG en las columnas 4-10 (concentración final de ejemplo inhibidor de NMT en la placa a partir de 10 pM o 100 pM; volumen total de los pocillos = 150 pL). La placa fue incubada a 37 °C con 5 % de nivel de CO2 para células HeLa y 10% CO2 para células BL-41. En la figura 2 se muestra una representación de una placa típica de 96 pocillos.
Después de 72 h, se añadieron 20 pl de reactivo MTS (Promega, preparado según el protocolo del proveedor) a cada pocillo de la placa de 96 pocillos. La placa se incubó a 37°C (2 horas para las células HeLa y 4 horas para las células BL-41) y se midió la absorbancia a 490 nm con un lector de microplacas Spectra Max M2/M2e. El valor medio de absorbancia del control negativo (células tratadas con puromicina) se restó de cada valor y se calculó la actividad metabólica como un porcentaje con respecto al control positivo (células tratadas con DMSO). Los EC50se calcularon usando Grafit 7,0 (Erithacus Software Ltd, UK).
Cada uno de los compuestos ensayados mostró actividad en el ensayo de actividad metabólica, teniendo un valor de EC50 de menos de 5 pM e indicando que los compuestos son útiles como agentes anticancerígenos. Valores de EC50 por ejemplo, los inhibidores de NMT de la invención se muestran en la tabla de la Fig. 1 (para los resultados de las células BL-41) y la Fig. 3 (para los resultados de las células HeLa).
(e)
Ensayo de producción de rinovirus
Se probó la actividad del Ejemplo 30 de la invención en un ensayo de producción de rinovirus in vitro usando la línea celular humana HeLa Ohio. Los resultados se muestran en la Figura 4. Se espera que los compuestos que tienen actividad para inhibir la producción de rinovirus en el ensayo sean útiles como agentes para prevenir y/o tratar el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), en virtud de que son inhibidores de NMT1 y/o NMT2 humanas, que se cree que son subunidad de la cápside de rinovirus miristoilado VP4 y esencial para el ensamblaje del virus.
Preparaciones celulares e infecciones
Se cultivaron células Hela Ohio en medio de crecimiento (DMEM suplementado con FBS al 10%, bicarbonato de sodio al 1% y Hepes 25 mM) y se sembraron 24 h antes de la infección en una placa de 12 pocillos a una densidad celular que permitió obtener 100% de células confluentes (5.95x105 células por pocillo) al día siguiente. Las células confluentes se trataron con diferentes concentraciones de inhibidor, como se indica en la tabla siguiente, cada una por triplicado. La solución de inhibidor del Ejemplo 30 se preparó mediante diluciones en serie en medio de crecimiento y el control de DMSO contenía el mismo porcentaje de DMSO que en la solución con la concentración más alta de inhibidor. El medio celular se reemplazó por 1 ml por pocillo de la dilución del inhibidor y la placa se incubó durante 6 ha 37°C con 5 % de CO2. A continuación, las células se infectaron con HRV16 a una MOI de 1 en presencia del inhibidor. La reserva de virus (2,492x107PFU/ml) se diluyó en medio de crecimiento para obtener una solución de virus a 5,95x105 PFU/ml. Esta dilución de virus se utilizó para diluir el inhibidor como se describió anteriormente con el fin de obtener soluciones de virus con las concentraciones de inhibidor indicadas en la tabla siguiente. El medio celular se reemplazó por 1 ml por pocillo de solución de virus inhibidor y la placa se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente para permitir la adsorción del virus en las células. A continuación, las células se lavaron con PBS y el medio se reemplazó con 1 ml por pocillo de medio de crecimiento inhibidor, preparado como se describió previamente. Después de 16 h de incubación a 37°C con 5% de CO2, la placa se congeló a -80°C y se sometió a 2 ciclos de congelación-descongelación para liberar el virus de las células. A continuación, el medio y las células de cada pocillo se transfirieron a tubos de 1,5 ml y se centrifugaron durante 1 min a 16000 xg para eliminar los restos celulares. Concentraciones del inhibidor
Ensayo de título de virus:
Los títulos de virus de los sobrenadantes aclarados se determinaron midiendo la dosis infecciosa del cultivo de tejidos al 50%. (TCID50). Cada muestra se diluyó en una serie de diluciones de 10 veces en medio TCID50 (DMEM suplementado con FBS al 2%, bicarbonato de sodio al 1%, Hepes 25 mM y penicilina-estreptomicina al 1%) y 50 pl de cada una de las diluciones 1/10 a 1/10-8 se añadieron a una placa de 96 pocillos, en 6 repeticiones. A continuación, se añadieron a cada pocillo células HeLa Ohio a una densidad celular de 1x105 células/ml en medio TCID50 (150 pl por pocillo). Se incluyeron como control algunos pocillos solo con células (sin muestra). Las placas se incubaron a continuación durante 96 horas a 37°C, 5 % de CO2. La apariencia del efecto citopático característico, en comparación con las células de control, se evaluó a continuación mediante la observación de las placas en un microscopio invertido y los títulos de virus se calcularon posteriormente mediante el procedimiento de Reed y Muench.
El experimento se realizó por triplicado y los valores medios /- DE se muestran en la Figura 4.
(f)
Ensayo de producción de rinovirus 2
Se ensayó la actividad de los Ejemplos 30, 35, 49 y 50 de la invención en un ensayo de replicación de rinovirus en la línea celular humana HeLa Ohio. Los resultados se muestran en las figuras 5a a 5c. Se espera que los compuestos que tienen actividad para inhibir la producción de rinovirus en el ensayo sean útiles como agentes para prevenir y/o tratar el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), en virtud de que son inhibidores de NMT1 y/o NMT2 humanas, que se cree que son subunidad de la cápside de rinovirus miristoilado VP4 y esencial para el ensamblaje del virus.
Preparaciones celulares e infecciones
Se cultivaron células Hela Ohio en medio de crecimiento (DMEM suplementado con FBS al 10%, bicarbonato de sodio al 1% y Hepes 25 mM) y se sembraron 24 h antes de la infección en una placa de 96 pocillos a una densidad celular que permitió obtener 100% de células confluentes (5,6x104 células por pocillo) al día siguiente.
Las células confluentes se infectaron con HRV16 a una MOI de 0,05 en presencia de diferentes concentraciones de inhibidor, como se indica en la tabla siguiente, cada una por duplicado. La reserva de virus (5,6x106PFU/ml) se diluyó en medio de crecimiento para obtener una solución de virus a 1,4x104 PFU/ml. Esta dilución de virus se utilizó para diluir el inhibidor mediante diluciones seriadas con el fin de obtener soluciones de virus con las concentraciones de inhibidor indicadas en la siguiente tabla. El control de DMSO contenía el mismo porcentaje de DMSO que en la solución con la concentración más alta de inhibidor. El medio celular se reemplazó por 200 pl por pocillo de solución de virus inhibidor y la placa se incubó durante 48 horas a 37°C con 5% de CO2.
Células con las mismas diluciones de inhibidor pero sin virus se usaron en paralelo para controlar la citotoxicidad del compuesto.
Concentraciones del inhibidor
Ensayo de viabilidad celular
El número de células viables se determinó 48 horas después de la infección usando el Ensayo de Proliferación Celular CellTiter 96® AQueous One Solution (Promega) según las instrucciones del fabricante. Brevemente, el volumen del medio se ajustó a 100 pl/pocillo y se añadieron 20 pl del Reactivo CellTiter 96® AQueous One Solution a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 2 a 4 horas más a 37°C con 5% de CO2 y se midió la absorbancia a 490 nm usando un lector de placas de 96 pocillos (FLUOstar Omega). El porcentaje de efecto citopático inducido por virus (% CPE) se calculó con la siguiente ecuación:
%CPE = 100 x OD490 nm [(compuesto de control sin infección tratado - muestra de compuesto infectado tratada)/( compuesto de control sin infección tratado - control infectado tratado con DMSO)] Se evaluó la citotoxicidad de los compuestos determinando la viabilidad celular de las células no infectadas tratadas con compuesto, expresada como porcentaje del control tratado con DMSO.
Los resultados se muestran en las Figuras 5a a 5c: las Figuras 5a y 5b muestran el efecto citopático inducido por virus (CPE) medido por un Ensayo de Actividad Metabólica (Ensayo MTS) 2 días después de la infección; La figura 5c muestra la viabilidad celular de las células tratadas con inhibidor pero no infectadas, medida en paralelo por MTS 2 días después del tratamiento. El resultado muestra que los Ejemplos 30, 35, 49 y 50 inhiben la producción de HRV16 de una manera dependiente de la dosis, sin afectar viabilidad celular.
(g)
Ensayo de etapa hepática de Plasmodium
Este ensayo es una versión ligeramente modificada del ensayo descrito anteriormente en Meister, S. Imaging of Plasmodium liver stages to drive next- generation antimalarial drug discovery Science, 2011, vol. 334, págs. 1372 1377.
Se cultivaron células HepG2-A16-CD81EGFP transformadas de forma estable para expresar una proteína de fusión GFP-CD81 a 37°C en CO2 al 5% en DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE. Uu .) suplementado con FCS al 10%, glutamina 0,29 mg/ml, 100 unidades de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Las células se sembraron 24 h antes de la infección en placas de 1536 pocillos a 3000 células/pocillo. Las células se pretrataron durante 12 h con el fármaco en una serie de diluciones de 12 puntos, y a continuación las células se infectaron con esporozoitos de P. berghei recién disecados que expresaban luciferasa (1000 esporozoitos/pocillo). Después de 48 h de incubación, se midió la viabilidad de las formas exoeritrocíticas (EEF) de P. berghei mediante bioluminiscencia. Los valores de EC50 se obtuvieron utilizando la intensidad de bioluminiscencia medida y un modelo de ajuste de curva de regresión de cuatro parámetros de pendiente variable no lineal en Prism 6 (GraphPad Software Inc.).
Los valores de EC50 (pM) del ensayo de etapa hepática de P. berghei para ciertos compuestos de ejemplo de la invención se proporcionan en la tabla de la Figura 1.
Los compuestos de los Ejemplos 1-101 exhiben uno o más de lo siguiente:
(i) inhibición de Plasmodium falciparum (Pf) N-miristoil transferasa en el intervalo de IC500,00001 a 99,9 pM en ensayo (a);
(ii) inhibición de Plasmodium vivax (Pv) N-miristoil transferasa en el intervalo de IC500,00001 a 99,9 pM en ensayo (a);
(iii) inhibición de Plasmodium berghei (Pb) N-miristoil transferasa en el intervalo de IC500,00001 a 99,9 pM en ensayo (a);
(iv) inhibición de Leishmania donovani (Ld) N-miristoil transferasa en el intervalo de IC500,001 a 99,9 pM en ensayo (a);
(v) inhibición de Leishmania major (Lm) N-miristoil transferasa en el intervalo de IC500,001 a 99,9 pM en ensayo (a) ;
(vi) inhibición de Trypanosoma brucei (Tb) N-miristoil transferasa en el intervalo de IC500,001 a 99,9 pM en ensayo (a);
(vii) inhibición de Plasmodium falciparum (cepas Pf 3D7 o NF54) en el intervalo de EC500,001 a 10 pM en ensayo (b) (Ejemplos seleccionados 1-43 se probaron frente a la cepa 3D7 mientras que los compuestos posteriores se evaluaron frente a la cepa NF54).
(viii) reducción de la carga de parásitos en el modelo de malaria en ratones (Plasmodium berghei) después de la administración intraperitoneal dos veces al día a 10 mg/kg en el intervalo de 10-100%;
(ix) inhibición de la actividad metabólica en células HeLa en el intervalo de EC500,001 a 10 pM en ensayo (d); (x) inhibición de actividad metabólica en células BL-41 en el intervalo de EC500,001 a 10 pM en ensayo (d). (xii) inhibición de etapa hepática de Plasmodium berghei en el intervalo de EC500,00001 a 10 pM en ensayo (g); (xii) inhibición de replicación viral en en el intervalo de EC500a001 a 10 pM en ensayo (e) o (f), y preferiblemente inhibición de replicación viral en el intervalo de EC500,001 a 10 pM en ensayo (e) o (f) sin tener ningún efecto sobre las células no infectadas durante el mismo período de tiempo del experimento.
Ciertos compuestos de Ejemplos 1-101 también exhiben actividad inhibitoria para W-miristoil transferasa 1 Humana y/o W-miristoil transferasa 2 Humana en el intervalo de IC500,00001 a 99,9 pM.
Los compuestos de ejemplo preferidos de la invención son aquellos que exhiben actividad inhibidora a concentraciones más bajas dentro del intervalo IC50 mostrado anteriormente. Por ejemplo, el compuestos de los ejemplos 7, 8 , 9, 17, 18, 20, 22, 24, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 39, y 48, exhiben IC50 a Plasmodium falciparum (Pf) W-miristoil transferasa en el intervalo de IC500,00001 a 0,1 pM en ensayo (a).
Los compuestos de Ejemplo preferidos de la invención son aquellos que exhiben actividad inhibidora a concentraciones más bajas dentro del intervalo IC50 mostrado anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 2, 3, 4, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 26, 28, 29, 30 y 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 48, 49, 50, 53, 55, 56, 57, 58, 60, 62,63,66, 67, 68 , 69, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 86, 86, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96 exhiben IC50 a Plasmodium vivax (Pv) W-miristoil transferasa en el intervalo de
IC500,00001 a 0,1 |jM en ensayo (a).
Los compuestos de Ejemplo preferidos de la invención son aquellos que exhiben actividad inhibidora a concentraciones más bajas dentro del intervalo IC50 mostrado anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 7 y 8 exhiben IC50 a Leishmania donovani (Ld) W-miristoil transferasa en el intervalo de IC500,001 a 0,1 j M en ensayo (a).
Los compuestos de ejemplo preferidos de la invención son aquellos que exhiben actividad inhibidora a concentraciones más bajas dentro del intervalo IC50 mostrado anteriormente. Por ejemplo, el compuesto de Ejemplo 8 exhibe IC50 a Leishmania major (Lm) W-miristoil transferasa en el intervalo de IC500,001 a 0,1 j M en ensayo (a).
Los compuestos de ejemplo preferidos de la invención son aquellos que exhiben actividad inhibidora a concentraciones más bajas dentro del intervalo IC50 mostrado anteriormente. Por ejemplo, el compuesto de Ejemplo 7 exhibe IC50 a Trypanosoma brucei (Tb) W-miristoil transferasa en el intervalo de IC500,001 a 0,1 j M en ensayo (a).
Los compuestos de ejemplo preferidos de la invención son aquellos que exhiben actividad inhibidora a concentraciones más bajas dentro del intervalo IC50 mostrado anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 7, 8 , 17 y 18 exhiben IC50 a Plasmodium berghei (Pb) W-miristoil transferasa en el intervalo de IC500,00001 a 0,1 j M en ensayo (a).
Los compuestos de ejemplo de la invención para los que se midieron los valores de EC50 para Plasmodium falciparum (Pf) usando el ensayo (b) mostraron todos EC50 para Plasmodium falciparum (Pf) en el intervalo de EC500,001 a 10 j M. Algunos de esos ejemplos exhibieron actividad inhibidora a concentraciones más bajas dentro del intervalo de EC50 mostrado anteriormente. Los compuestos de ejemplo preferidos de la invención son aquellos que exhiben actividad inhibidora a concentraciones más bajas dentro del intervalo de EC50 mostrado anteriormente. Por ejemplo, los ejemplos 7, 17.53, 56, 70, 77, 78, 85, 92, 94 exhiben EC50 a Plasmodium falciparum (cepas Pf 3D7 o NF54) en el intervalo de IC500,0001 a 0,1 j M en ensayo (b).
Los compuestos de ejemplo de la invención para los que se midieron valores de EC50 para Plasmodium berghei (Pb) en la etapa hepática de la enfermedad usando el ensayo (g) mostraron todos EC50) en el intervalo de EC500,001 a 10 j M. Algunos de esos ejemplos exhibieron actividad inhibidora a concentraciones más bajas dentro del intervalo de EC50 mostrado anteriormente. Los compuestos de ejemplo preferidos de la invención son aquellos que exhiben actividad inhibidora a concentraciones más bajas dentro del intervalo de EC50 mostrado anteriormente. Por ejemplo, los ejemplos 8 , 17,18, 29, 30, 35, 37, 39, 53, 55, 56, 62, 68, 70, 72, 76 y 92 exhiben EC50 a Plasmodium berghei en el intervalo de IC500,0001 a 0,1 j M en ensayo (g).
Los compuestos de ejemplo de la invención para los que se midió una reducción en la carga de parásitos en el modelo de malaria en ratones usando el protocolo descrito anteriormente en (c) mostraron efectos después de la administración dos veces al día a 5 o 10 mg/kg/dosis. Los compuestos de ejemplo preferidos de la invención son aquellos que redujeron la carga de parásitos en más del 30%. Por ejemplo, los ejemplos 7, 17, 18 y 30 redujeron la carga de parásitos en más del 30% en el modelo de malaria en ratones.
Los compuestos de ejemplo de la invención para los que se midieron valores de EC50 en el ensayo de actividad metabólica (ensayo (d)) mostraron EC50 para células HeLa y/o BL-41 en el intervalo de EC500,01 a 10 j M. Algunos de esos ejemplos exhibieron actividad inhibidora a concentraciones más bajas dentro del intervalo de EC50 mostrado anteriormente. Por ejemplo, los ejemplos 17, 18, 30, 49, 50, 62, 63, 70, 76, 77, 83, 86, 94, 97, 100 exhiben EC50 en el intervalo de 0,001 a 1 j M en ensayo (d) para células HeLa y/o BL-41; y los ejemplos 30, 49 y 50 exhiben EC50 en el intervalo de 0,001 a 0,1 j M en ensayo (d) para células HeLa y/o BL-41.
Los ejemplos 30, 35, 49, y 50 de la invención para los que el valor de EC50 fue medido en el ensayo de rinovirus (ensayo (e)) exhibieron EC50 en el intervalo de 0,01 a 0,1 j M.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:
donde:
Y se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH-, -C(R2)- y -N-;
R1 es un grupo de fórmula -X-L-A;
X representa -O-;
L representa -(CH2)m-;
m es 1, 2 o 3;
A es un carbociclo aromático de 6 a 10 miembros o un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, estando dicho carbociclo o heterociclo aromático opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OCH3, -OCF3, -CN, -Ci-6alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo, u -OC1-4alquilo, -S(O)C1-4alquilo, -S(O)2C1-4alquilo, -C(O)N(R9)2, -C(O)N(R13)C1-4alquiloOC1-4alquilo, -C(O)N(C1-4alquiloOC1-4alquilo)2, -CH2C(O)N(R9)2, -CH2C(O)N(R13)C1-4alquiloOC1-4alquilo, -CH2C(O)N(C1-4alquiloOC1-4alquilo)2, -S(O)2NHC1-4alquilo, -S(O)2N(C1-4alquilo)2, -NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquilo)2, -NHC(O)C1-4alquilo,-NHC(O)CF3, -NHS(O)2C1-4alquilo, CH2N(R13)2, CH2N(R13)C(O)C1-4alquilo, CH2N(R13)S(O)2C1-4alquilo, -CH2S(O)2C1-4alquilo, y CO2H;
s es 0, 1, 2, o 3;
cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -F, -CI, -Br, -OCH3, -OCF3,-CN, -C1-4alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno o hidroxilo, -S(O)C1-4alquilo,-S(O)2C1-4alquilo, -S(O)2NHC1-4alquilo, -S(O)2N(C1-4alquilo)2, -NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquilo)2,-NHC(O)C1-4alquilo, -n Hc (O)c F3, y -NHS(O)2C1-4alquilo;
q es 0 o 1 ;
R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno o metilo;
R5 es hidrógeno o C^alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos -F, -CI, -Br, -OH, -OCH3, -OCF3 o -CN; R6 es hidrógeno o C^alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos -F, -CI, -Br, -OH, -OCH3, -OCF3 o -CN; o los grupos R5 y R6 y el N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, comprendiendo el heterociclo opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S, opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos -F, -CI, -Br, - OH, -OCH3, -OCF3 o -CN;
cuando presente R1° es hidrógeno o metilo;
cuando presente R11 es hidrógeno o metilo;
o el grupo R3 y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 3 a 7 miembros compuesto por los átomos y el enlace intermedios, o los átomos intermedios y -(CHRa)r-; o el grupo R1° y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 3 a 7 miembros compuesto por los átomos intermedios y -(CHRa)r-;
r es 1,2, 3, 4 o 5; Ra es hidrógeno o metilo;
cada R7 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C^alcoxi, y C1-4alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos; y
R8 se selecciona de entre el grupo seleccionado de hidrógeno y C1-4alquilo;
cada R9 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo, o dos grupos R9 y los N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, comprendiendo el heterociclo opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S;
cada R13 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y
donde
i) E, J y G son cada uno C(R7), K es carbono, Q es N(R8), y M es nitrógeno;
ii) E, J y G son cada uno C(R7), y K, Q y M son cada uno nitrógeno; o
iii) E, J, G y M son cada uno C(R7), y K, y Q son cada uno nitrógeno.
2. Un compuesto o una sal del mismo según reivindicado en la reivindicación 1, donde
E, J, G y M son cada uno C(R7), y K y Q son cada uno nitrógeno.
3. Un compuesto o una sal del mismo según reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde q es 1, R1° es hidrógeno y R11 es hidrógeno.
4. Un compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde A es un carbociclo o heterociclo aromático seleccionado de entre el grupo que consiste en fenilo, piridinilo, quinolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, 1,2, 3-triazolilo y 1,2,4-triazolilo, estando dicho carbociclo o heterociclo aromático opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de entre el que consiste en -C1-4alquilo, donde cada -C^alquilo es opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo o -OC1-4alquilo; - C(O)N(R9)2; -CH2C(O)N(R9)2; -C(O)N(R13)C1-4alquiloOC1-4alquilo; -CH2N(R13)2, y CH2N(R13)S(O)2C1-4alquilo; preferiblemente A es seleccionado de entre el grupo que consiste en pirazolilo y tiazolilo opcionalmente sustituidos.
5. Un compuesto o una sal del mismo según reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Y es- CH- o -C(R2)-, preferiblemente Y es CH.
6. Un compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde m es 1 o 2.
7. Un compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , donde R7 es hidrógeno o metilo, y/o R8 es hidrógeno o metilo.
8. Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde A está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, y al menos uno de los sustituyentes es C(O)N(R9)2.
9. Un compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el compuesto tiene la fórmula (IA*), (IA**) o (IA***):
donde cada R2* se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -F, -CI, -Br, -OCH3, -OCF3,-CN, -C1-4alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno o hidroxilo, -S(O)C1-4alquilo,-S(O)2C1-4alquilo, -S(O)2NHC1-4alquilo, -S(O)2N(C1-4alquilo)2, -NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquilo)2,-NHC(O)C1-4alquilo, -NHC(O)CF3, y-NHS(O)2C1-4alquilo; y
R2** se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en -F, -CI, -Br, -OCH3, -OCF3,-CN, -C1-4alquilo opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno o hidroxilo, -S(O)C1-4alquilo,-S(O)2C1-4alquilo, -S(O)2NHC1-4alquilo, -S(O)2N(C1-4alquilo)2, -NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquilo)2,-NHC(O)C1-4alquilo, -n Hc (O)c F3, y -NHS(O)2C1-4alquilo; y donde s es 0, 1 o 2.
10. Un compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde s es 0, 1, 2 o 3 (preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 2) y, cuando está presente, cada R2 es independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OCH3, -OCF3, -CN, y -Ci-4alquilo opcionalmente sustituidos por hasta 3 grupos halógeno o hidroxilo.
11. Un compuesto o una sal del mismo según reivindicado en la reivindicación 4, donde A es un 4-pirazolilo opcionalmente sustituido, tal como un 4-pirazolilo opcionalmente sustituido por hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en -C1-4alquilo, donde cada -C1-4alquilo es opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos halógeno, hidroxilo o -OC1-4alquilo; -C(O)N(R9)2, -CH-2C(O)N(R9)2, -CH2C(O)N(R9)2, -C(O)N(R13)C1-4alquiloOC1-4alquilo, -CH2N(R13)2, y CH2N(R13)S(O)2C1-4alquilo y CH2N(R13)S(O)2C1-4alquilo; y R9 cuando presente es cada uno seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno y-C 1-4alquilo, o dos grupos R9 y los N están unidos para formar un heterociclo no aromático de 4 a 7 miembros, comprendiendo el heterociclo opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O y S; más preferiblemente A es 4-pirazolilo opcionalmente sustituidos por hasta 3 grupos seleccionados de entre -C1-4alquilo; -CH2OC1-4alquilo, CF2H, CF3, C(O)N(Me)2, -C(O)-1-pirazol; y -C(O)-4-morfolina.
12. Un compuesto o una sal del mismo según reivindicado en la reivindicación 11, donde el compuesto tiene la fórmula (IA")
y donde:
Y se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH-, -C(R2’)- y -N-;
X representa -O-; L es -(CH2)m-; mes 1,2o3;
cada R2’ se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN y metilo; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno o metilo;
R5 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno o metilo;
cuando presente R1° es hidrógeno o metilo;
cuando presente R11 es hidrógeno o metilo;
o el grupo R3 y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 3 a 7 miembros compuesto por los átomos y el enlace intermedios, o los átomos intermedios y -(CHRa)r-; o el grupo R1° y el grupo R5 y los átomos intermedios forman un heterociclo no aromático de 3 a 7 miembros compuesto por los átomos intermedios y-(CHRa)r-;
r es 1, 2, 3, 4 o 5; Ra es hidrógeno o metilo;
R7 cuando presente es hidrógeno o metilo; R8 cuando presente es hidrógeno o metilo;
13. Un compuesto o una sal del mismo según reivindicado en la reivindicación 12, donde el compuesto tiene la fórmula (IAA)
y donde R2’ se selecciona de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CN y metilo; y
R2’’ se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN y metilo; o
donde el compuesto tiene la fórmula ( A
donde R2’ se selecciona de entre el grupo que consiste en flúor, cloro, -CN y metilo; y
R2’’ se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN y metilo; o
donde el compuesto tiene la fórmula (IAAAA)
donde R2’ se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN y metilo; y
R2’’ se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, -CN y metilo.
14. Un compuesto o una sal del mismo según reivindicado en la reivindicación 13, donde
E, J y G son cada uno C(R7), K es carbono, Q es N(R8), M es nitrógeno; y R8 es hidrógeno o metilo.
15. Un compuesto o una sal del mismo según reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, donde R5 y R6 son cada uno metilo.
16. Un compuesto o una sal del mismo según reivindicado en la reivindicación 13, donde el compuesto tiene la fórmula (IAA), (IAAA) o (IAAAA); R2’ es flúor; K es carbono; Q es N(R8); M es nitrógeno; E, F y G son cada uno C(R7); y R8 es metilo.
17. Un compuesto o una sal del mismo según reivindicado en la reivindicación 1 , que se selecciona de entre:
N,N-dimetil-1-(5-(2-(piridin-3-ilmetoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
N,N-dimetil-1-(5-(2-fenetoxifenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
N,N-dimetil-1-(5-(2-(quinolin-4-ilmetoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
N,N-dimetil-1-(5-(2-(2-(piridin-3-ilo)etoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina
1-(5-(2-(2-(1H-imidazol-1-ilo)etoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
N,N-dimetil-1-(5-(2-benciloxifenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
1-(5-(4-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
N,N-dimetil-1-(5-(4-fluoro-2-(2-(piridin-3-ilo)etoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
N,N-dimetil-1-(5-(4-fluoro-2-(piridin-3-ilmetoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
1-(5-(2-(4-fluoro-2-(1H-imidazol-1-ilo)etoxi)fenil)-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(2-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(2-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(2-(2-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(4-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina; 1-(5-(4-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N-metilmetanamina;
1-(5-(2-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina
1-(5-(4-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina sal de HCI;
1-(5-(2-(2-(1H-imidazol-1-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(2-(2-(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(2-(2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina; 1 -(5-(2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)-4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(5-(4-fluoro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)etanamina;
1-(5-(4-fluoro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetiletanamina;
(6-(4-fluoro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metanamina;
(6-(4-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metanamina;
1-(5-(5-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina; 1-(5-(3-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina; (5-(4-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
1-(5-(5-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
1-(5-(3-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)metanamina;
1-(5-(5-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N-metilmetanamina;
1-(5-(3-fluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N-metilmetanamina;
1-(5-(4-fluoro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)fenil)-1 H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(6-(4-fluoro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(6-(4-fluoro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N-metilmetanamina;
1-(6-(4-fluoro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N-metilmetanamina; 1-(6-(4-doro-2-(2-(4-metiltiazol-5-ilo)etoxi)femlH1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(6-(4-cloro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(6-(4-fluoro-2-(2-(3-isobutil-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
1-(6-(4-fluoro-2-(2-(5-isobutil-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina;
4-(2-{5-fluoro-2-[3-(pirrolidin-2-ilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo]fenoxi}etil)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol;
4-(2-{2-[3-(azetidin-3-ilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol;
[2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)etil](metil)amina; N-metil[(6-{3-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]piridin-2-ilo}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil]amina; 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-(5-(3,4-difluoro-2-(2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N,N-dimetilmetanamina; 1- (5-(3,4-difluoro-2-(2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi)fenil)-1-metil-1H-indazol-3-ilo)-N-metilmetanamina;
[(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)metil](metil)amina;
{[6-(2-{2-[1-(difluorometil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]metil}(metil)amina;
{[6-(2-{2-[1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]metil}(metil)amina;
{[6-(2-{2-[1,5-dimetil-3-(morfolina-4-carbonil)-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]metil}(metil)amina;
{[6-(2-{2-[1,5-dimetil-3-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo]metil}(metil)amina;
[(6-{5-fluoro-3-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]piridin-2-ilo}-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo)metil](metil)amina;
[2-(5-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-1-metil-1H-indazol-3-ilo)etil](metil)amina;
[2-(5-{4-fluoro-2-[2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}-1H-indazol-3-ilo)etil](metil)amina;
[(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)metil]dimetilamina;
4-(2-{2-[3-(azetidin-3-ilo)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
etil[(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)metil]amina;
2- (6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etan-1-amina;
4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
[2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil](metil)amina;
[2-(6-{4-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[l,2-a]piridin-3-ilo)etil]dimetilamina;
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
[(6-{3-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)metil](metil)amina;
[(6-{3-fluoro-2-[2-(l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[l,2-a]piridin-3-ilo)metil]dimetilamina;
4-[2-(2-{3-[2-(dimetilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}-5-fluorofenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
4-[2-(2-{3-[(dimetilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}-5-fluorofenoxi)etil]-N,N,1,5-tetrametil-1H-pirazol-3-carboxamida;
2-(6-{3-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etan-1-amina;
[2-(6-{3-fluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil](metil)amina;
2-(6-{3,4-difluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etan-1-amina;
[2-(6-{3,4-difluoro-2-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo)etoxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo)etil](metil)amina;
Ácido 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxílico;
{4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo}metanol;
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida; 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metNamino)metiljimidazo[1,2-a]piridin-6-No}fenoxi)etN]-N,1,5-trimetiMH-pirazol-3-carboxamida;
Ácido 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxílico;
{4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo}metanol; 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida; 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-N,1,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida;
4-[2-(5-fluoro-2-{3-[2-(metilamino)etil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 4-[2-(5-fluoro-2-{3-[(metilamino)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo}fenoxi)etil]-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbonitrilo; Ácido 4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico; 4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-N,1,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida;
[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metanol;
4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida;
2-[6-(2-{2-[3-(aminometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etan-1-amina; N-{[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metil}acetamida;
N-{[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metil}metanosulfonamida;
2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metoximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etan-1-amina; 2-[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metanosulfonilmetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etan-1-amina;
{[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metanosulfonilmetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}(metil)amina;
{[6-(4-fluoro-2-{2-[3-(metoximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]metil}(metil)amina;
2-[6-(2-{2-[1,5-dimetil-3-(morfolina-4-carbonil)-1H-pirazol-4-ilo]etoxi}-4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo]etan-1 - amina;
4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-N-(2-metoxietil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida;
2- {6-[2-(2-{1,5-dimetil-3-[(metilamino)metil]-1H-pirazol-4-ilo}etoxi)-4-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo}etan-1-amina;
N-{[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metil}-N-metilacetamida;
N-{[4-(2-{2-[3-(2-aminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo]-5-fluorofenoxi}etil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo]metil}-N-metilmetanosulfonamida;
y sales de cualquiera de los mismos.
18. Un compuesto o una sal del mismo según reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso como medicamento, junto con un agente terapéutico adicional, para administración simultánea, secuencial o separada.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto o una sal del mismo según reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una composición farmacéutica según la reivindicación 19, para uso como medicamento.
21. Un compuesto o una sal del mismo para su uso o una composición farmacéutica para su uso según reivindicado por la reivindicación 20, donde la enfermedad o trastorno se selecciona de entre el grupo que consiste en infecciones microbianas tales como infecciones por hongos, infecciones por protozoos tales como malaria, leishmaniasis y tripanosomiasis, trastornos , hiperproliferativos, cáncer como linfoma de células B e infecciones virales como infecciones por picornavirus e infecciones por lentivirus, enfermedades neurológicas, isquemia, osteoporosis y diabetes, en particular, donde la enfermedad o trastorno es malaria; o donde la enfermedad o trastorno es un rinovirus humano; o donde la enfermedad o trastorno es cáncer.
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