ES2835476T3 - Composiciones de liberación continua a base de ácido hialurónico y aplicaciones terapéuticas de las mismas - Google Patents
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Abstract
Partículas de polímero compuestas por al menos un copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA), o una mezcla de polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y de copolímero de ácido poliláctico co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA), cuya relación en peso entre el polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y el copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA) varía de 40/60 a 60/40, asociadas a moléculas de ácido hialurónico o sales de ácido hialurónico.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones de liberación continua a base de ácido hialurónico y aplicaciones terapéuticas de las mismas La presente invención se refiere a partículas de polímero constituidas por al menos un copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA), o una mezcla de polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y de copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido polilácticoco-glicólico (PLGA-PEG-PLGA) cuya relación en peso entre el polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y el copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA) varía de 40/60 a 60/40, asociadas con moléculas de ácido hialurónico o de sales de ácido hialurónico, y a su procedimiento de preparación. La presente invención también tiene por objeto composiciones farmacéuticas o cosméticas inyectables que comprenden tales partículas de polímero, el procedimiento de preparación de tales composiciones y su uso como medicamento, en particular para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas, enfermedades y estados traumáticos de la piel, afecciones bucales, sequedad de la mucosa vaginal e infecciones del tracto urinario o cistitis, sequedad de la membrana ocular e infecciones oculares y obesidad, así como su uso para combatir el envejecimiento de la piel y/o para reparar el tejido dérmico (mesoterapia). Más particularmente, las composiciones de la invención pueden estar destinadas a complementar los líquidos articulares y, en particular, el líquido sinovial, restaurando las condiciones fisiológicas y reológicas de la articulación patológica, por ejemplo, artrósica, o bien para el cuidado y la reparación de la epidermis mediante la remodelación, hidratación y protección de la piel. Por último, la invención se refiere a un kit que consta de dos recipientes, al menos uno de los cuales comprende partículas de polímero según la invención, y también se refiere a una jeringa lista para su uso que comprende una composición según la invención.
La artrosis se caracteriza por la discapacidad y pérdida de habilidades motoras. Las articulaciones afectadas son principalmente la rodilla, pero también el hombro, las vértebras cervicales y la cadera. Las inyecciones locales intraarticulares de ácido hialurónico pueden utilizarse como terapia de viscosuplementación contra estos fenómenos artrósicos dolorosos (tipo gonartrosis sin derrame).
Las inyecciones de ácido hialurónico también ocupan un lugar importante en los cosméticos para tratar el envejecimiento fisiológico de la piel o los traumatismos cutáneos, mediante la reparación de los tejidos.
La principal ventaja de las composiciones inyectables a base de ácido hialurónico radica en mantener todas las propiedades del ácido hialurónico, a saber:
- a nivel celular y bioquímico, las propiedades antiapoptóticas (Ponta H. y col., Nature Reviews, Molecular Cell Biology, 2003, Vol. 4, 33-45; Ando A. y col., Tohoku J. Exp. Med. , 2008, 215, 321-331; Zhou PH y col., Journal of Orthopedic Research, 2008, 1643-1648), antiinflamatorias (Vignon y col. 1997, 47, S11-S15; Ando A. y col. 2008; Zhou PH y col., Journal of Orthopaedic Research, 2008, 1643-1648), antioxidantes (Mendoza G. y col., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2009, 9, 1479-1488), sobre la mejora de síntesis de ácido hialurónico por sinoviocitos (Nagaoka I. y col., Advances in Food and Nutrition Research, 2012, Vol. 65, Cap. 22), antifibróticas (Li J. y col., Arthritis Research & Therapy, 2012, 14: R151), hidratantes (Masson, F., Annales de dermatologie, 2010, 137, Supplement 1, S23-S25; Hargittai I. y col. Struct. Chem., 2008, 19, 697-717),
- a nivel biomecánico: viscosuplementación (Bellamy N. y col., Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee (Review), 2006, The Cochrane Collaboration®, John Wiley & Sons).
En patologías de la articulación, las soluciones inyectables de ácido hialurónico son herramientas farmacéuticas eficaces y bien toleradas. Estas soluciones previenen la rápida degradación del ácido hialurónico y prolongan su eficacia en el lugar de la inyección. El resultado es una mejora notable de la funcionalidad de las articulaciones durante un periodo de tiempo prolongado. Además, el ácido hialurónico se tolera perfectamente en la articulación y no presenta inmunogenicidad.
En la actualidad, las inyecciones de ácido hialurónico requieren una tasa de inyección de una a cinco inyecciones, por articulación o por vía subcutánea, con una semana de diferencia. Presentan un efecto en el caso de la articulación que no supera los 6 a 8 meses de efectividad. Además, incluso si la inyección de ácido hialurónico no reticulado produce un efecto rápido de desensibilización de las articulaciones, se puede observar que, en promedio, después de 24 horas, no queda rastro alguno de ácido hialurónico en el lugar de la inyección.
La patente de Estados Unidos n.° 7.456.275 B2 describe una preparación farmacéutica de baja viscosidad compuesta de ácido hialurónico unido por modificación química a un polímero de bloque, presentando esta preparación un efecto analgésico prolongado. El método utilizado para fabricar tal preparación presenta la desventaja de modificar la estructura química del principio activo ácido hialurónico, creando fuertes enlaces covalentes entre el ácido hialurónico y el polímero. Además, el ácido hialurónico químicamente modificado no es soluble en medio acuoso, sino solo en medios orgánicos tales como el dimetilsulfóxido. Por tanto, es necesario producir una emulsión en un aceite mineral antes de la inyección, con la adición de dicho disolvente desnaturalizando en parte el principio activo.
La solicitud de patente n.° WO 2006/071694 describe una emulsión de ácido hialurónico asociada con un polímero biodegradable usado como un producto de viscosuplementación para mejorar el dolor articular. El ácido hialurónico está presente en gotitas dispersas en una fase polimérica orgánica, pudiendo el uso de disolventes orgánicos y tensioactivos ser perjudicial. El método de preparación de dicha emulsión también muestra problemas de reproducibilidad en la medida en que no se puede controlar el tamaño de las gotitas formadas. Por último, otro inconveniente de este método radica en la necesidad de almacenamiento en frío durante varios días, una vez preparada la emulsión.
Los inventores han desarrollado ahora un procedimiento de preparación de partículas de polímero asociadas a moléculas de ácido hialurónico o sales de ácido hialurónico, que permite superar las desventajas de las composiciones descritas en el estado de la técnica. Las composiciones que comprenden las partículas de polímero de la invención exhiben un perfil de liberación de ácido hialurónico más lento que las composiciones de la técnica anterior (difusión del ácido hialurónico prolongada en el tiempo), siendo la duración de la disponibilidad del ácido hialurónico, en consecuencia, más larga. La composición de la invención tiene un efecto continuo en el tiempo, lo que reduce la frecuencia de las inyecciones articulares, pudiendo las composiciones de la invención inyectarse solo una vez al año. El ácido hialurónico asociado a las partículas de polímero se difunde luego en pequeñas dosis, durante varios meses, como si se tratara de una "infusión" continua de ácido hialurónico, por ejemplo, en la articulación, reduciendo de manera considerable el número de inyecciones. La composición de la invención también presenta la ventaja de ser una composición liofilizada estéril estable que se puede utilizar en una sola jeringa, a diferencia de la composición de la solicitud de patente n.° WO 2006/071694.
Por tanto, la presente invención tiene por objeto, en primer lugar, partículas de polímero que consisten en al menos un copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA), o una mezcla de polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y copolímero de ácido poliláctico-co-glicólicopolietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA), cuya relación en peso entre el polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y el copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-coglicólico (PLGA-PEG-PLGA) varía de 40/60 a 60/40, asociadas a moléculas de ácido hialurónico o sales de ácido hialurónico.
La estructura del polímero PLGA se muestra a continuación:
El ácido hialurónico de la invención puede presentarse en forma reticulada o en forma no reticulada. El ácido hialurónico reticulado consta de dos o más moléculas de ácido hialurónico unidas entre sí por enlaces covalentes, formando así una masa gelificada de ácido hialurónico estable y cohesivo (De Boulle K. y col., Dermatología Surgery, 2013, 39: 1758-1766; Schanté CE y col., Carbohydrate Polymers, 85, 2011, 469-489). Preferiblemente, el ácido hialurónico de la invención se presenta en forma no reticulada.
Cuando las moléculas de ácido hialurónico se presentan en forma de sales, preferiblemente son sales de sodio.
Las moléculas de ácido hialurónico o de sales de ácido hialurónico se asocian, preferiblemente al polímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietileno y/o al copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol ácido polilácticoco-glicólico, por medio de enlaces de baja energía, y preferiblemente por medio de enlaces de hidrógeno y/o enlaces de Van der Waals. En efecto, el procedimiento de preparación de las partículas de polímero de la invención permite asociar las moléculas de ácido hialurónico al copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG- PLGA), o una mezcla de polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA) cuya relación en peso entre el polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y el copolímero de ácido poliláctico-coglicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA) varía de 40/60 a 60/40, sin modificación
química de la estructura del ácido hialurónico, es decir, sin formación de enlaces covalentes entre el ácido hialurónico y el polímero. Así pues, el procedimiento de la invención evita el uso de agentes activadores y agentes de acoplamiento, tales como la hidrazina, normalmente necesarios para modificar la estructura del ácido hialurónico y crear enlaces covalentes (Schanté CE y col., Carbohydrate Polymers, 85, 2011, 469-489).
Según una realización preferida, las partículas de polímero de la invención consisten en una mezcla de polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y de copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido polilácticoco-glicólico (PLGA-PEG-PLGA). De manera ventajosa, la relación en peso entre el polímero de ácido poliláctico-coglicólico (PLGA) y el copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PlGa ) varía de 40/60 a 60/40, y preferiblemente es igual a 50/50.
Según una realización aún más preferida, las partículas de polímero de la invención consisten únicamente en copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA) (100 % PLGA-PEG-PLGA).
El polietilenglicol (PEG) tiene preferiblemente un alto peso molecular que varía de 4.000 a 10.000 g.mol-1. El PLGA tiene preferiblemente un peso molecular que varía de 54.000 a 69.000 g.mol-1. El copolímero de ácido poliláctico-coglicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA) tiene preferiblemente un peso molecular que varía de 50.000 a 70.000 g.mol-1. Estos polímeros están disponibles comercialmente, por ejemplo, bajo las referencias LSB 5050 DLG/PEG 6000 y Resomer RG 505 de la sociedad Evonik.
Las partículas de polímero de la invención tienen preferiblemente un tamaño que varía de 10 a 130 pm y, más preferiblemente, que varía de 20 a 85 pm. El tamaño de las partículas se puede determinar por polidispersidad de acuerdo con el tamaño de las partículas utilizando un contador Coulter Multisizer® 3 (Beckman Coulter).
Las moléculas de ácido hialurónico o de sales de ácido hialurónico asociadas a las partículas de polímero tienen preferiblemente un peso molecular que puede variar de 0,8.106 a 1,2.106 g.mol-1, determinado por ejemplo por cromatografía de exclusión estérica (SEC) o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), teniendo las moléculas de ácido hialurónico o de sales de ácido hialurónico presentes en el comercio un peso molecular que varía de 0, 5.106 a 6,0.106 g.mol-1.
De manera ventajosa, el contenido en peso de ácido hialurónico o de sales de ácido hialurónico asociado a las partículas de polímero varía de 1 a 50 pg.mg-1, preferiblemente de 5 a 30 pg.mg-1, e incluso más preferiblemente de 10 a 30 pg.mg-1.
Otro objeto de la invención se refiere a un procedimiento de preparación de partículas de polímero tales como las que se definen según la invención, comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:
(i) bajo agitación, emulsionar una solución acuosa de ácido hialurónico o de sales de ácido hialurónico en una solución orgánica que comprende al menos un copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA), o una mezcla de polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA) cuya relación en peso entre el polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y el copolímero de ácido poliláctico-coglicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG -PLGA) varía de 40/60 a 60/40,
(ii) bajo agitación, mezclar la emulsión obtenida al final de la etapa (i) con una solución acuosa de alcohol polivinílico (PVA),
(iii) bajo agitación, añadir un disolvente acuoso a la emulsión obtenida al final de la etapa (ii), siendo dicho disolvente acuoso utilizado, preferiblemente, agua purificada,
(iv) filtrar la emulsión obtenida al final de la etapa (iii), con el fin de eliminar la fase acuosa,
(v) liofilizar las partículas de polímero obtenidas al final de la etapa (iv), permitiendo esta etapa la eliminación de trazas de agua eventualmente presentes en las partículas de polímero obtenidas al final de la etapa (iv), (vi) opcionalmente, esterilizar las partículas de polímero liofilizadas obtenidas al final de la etapa (v).
Durante la etapa (i), la solución acuosa de ácido hialurónico o de sales de ácido hialurónico puede basarse en agua purificada y, opcionalmente, en alcohol polivinílico (PVA), preferiblemente es una solución acuosa de alcohol polivinílico (PVA) que tiene una concentración en peso de alcohol polivinílico (PVA) de 1 a 10 %, preferiblemente de 2 a 5 %, e incluso más preferiblemente de 4 %. El polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y/o el copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA) está preferiblemente en solución en un disolvente orgánico seleccionado de entre diclorometano, acetona o una mezcla de los mismos. La etapa (i) se lleva a cabo, preferiblemente, bajo agitación utilizando un agitador tipo Ultra-Thurrax® o una fuente de ultrasonidos. La etapa (i) se puede realizar a temperatura ambiente y luego en frío en un baño de hielo.
La solución acuosa de alcohol polivinílico (PVA) utilizada durante la etapa (ii) tiene preferiblemente una concentración en peso de alcohol polivinílico (PVA) de 1 a 10 %, de manera ventajosa de 2 a 5 %, e incluso de manera más ventajosa de 4 %. Dicho alcohol polivinílico (PVA) tiene preferiblemente un peso molecular que varía de 30.000 a 50.000 g.mol'1. La relación en volumen entre la solución acuosa de alcohol polivinílico (PVA) y la emulsión
obtenida al final de la etapa (i) varía de manera ventajosa entre 20/1 y 40/1.
Durante la etapa (ii), la emulsión obtenida al final de la etapa (i) se puede inyectar usando una jeringa en un reactor, preferiblemente en un homogeneizador tipo Silverson o un reactor de simetría cilíndrico, que comprende la solución acuosa de alcohol polivinílico (PVA). Se puede mantener la agitación durante 1 a 10 minutos, antes de añadir un disolvente acuoso a la emulsión (etapa (iii)). La agitación se puede mantener de nuevo durante 5 a 15 minutos, de modo que el disolvente contenido en las gotitas formadas se difunda en la solución acuosa que contiene alcohol polivinílico (PVA) y conduzca a la asociación del ácido hialurónico con partículas de polímero. Opcionalmente, el disolvente contenido en la emulsión obtenida al final de la etapa (iii) puede luego evaporarse, antes de filtrarse según la etapa (iv).
Preferiblemente, la etapa de filtración (iv) se lleva a cabo en un filtro hidrófilo tal como los filtros HVLP de 0,45 pm o SSWP de 3 pm.
Después de la etapa (iv), las partículas de polímero obtenidas se pueden lavar con agua purificada.
Después de esta etapa de lavado opcional, las partículas de polímero obtenidas se pueden empaquetar en un vial a o una jeringa, antes de ser liofilizadas.
Según una realización preferida, después de esta etapa de acondicionamiento, las partículas de polímero según la invención pueden ponerse en contacto con una solución de captación que comprende un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable y/u otro principio activo (distinto del ácido hialurónico), añadiéndose este último a las partículas de polímero obtenidas al final de la etapa (iv) y después de la etapa de lavado opcional, antes de la liofilización. La solución de captación de la invención puede ser agua purificada, una solución acuosa tamponada de ácido hialurónico (reticulado o no reticulado) o sales de ácido hialurónico, o una solución acuosa de otra sal como cloruro de sodio (NaCl), pudiendo también contener dicha solución de captación, dependiendo de la aplicación final prevista, uno o más disolventes seleccionados de entre etanol, propilenglicol, polietilenglicol, escualeno, aceites vegetales tales como aceites a base de mono-, di-, triglicéridos, aceites minerales, aceite de hígado de bacalao. Esta solución de captación es preferiblemente una solución isotónica, cuya naturaleza depende de la aplicación final prevista. Por ejemplo, puede ser una solución acuosa de ácido hialurónico no reticulado o sales de ácido hialurónico cuando la aplicación final tiene como objetivo prevenir y/o tratar la artrosis; una solución acuosa de ácido hialurónico reticulado para rellenar arrugas; una solución acuosa de cloruro de sodio (NaCl) para mesoterapia. De manera ventajosa, la solución de captación utilizada después de la etapa (iv), y opcionalmente después de la etapa de acondicionamiento, es agua purificada que comprende opcionalmente sorbitol, manitol o trehalosa, y preferiblemente sorbitol, como excipiente farmacéuticamente aceptable, y un agente anestésico como principio activo.
La expresión "excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable" indica diluyentes, adyuvantes o vehículos, tales como conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, disolventes, dispersantes, lubricantes, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos, retardadores de la absorción y similares. El excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable de la invención se selecciona preferiblemente de entre sorbitol, manitol, trehalosa, lactosa y, preferiblemente, sorbitol. Se pueden prever otros excipientes farmacéutica o cosméticamente aceptables dependiendo de la aplicación final prevista, por ejemplo, para modificar el color o el sabor de la composición de la invención si esta última es para fines bucodentales.
El principio activo adicional puede ser un agente anestésico tal como la lidocaína.
Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables, como el sorbitol, pueden actuar tanto como excipiente farmacéuticamente aceptable como principio activo adicional, presentando dicho sorbitol además de su papel de excipiente, propiedades antiinflamatorias (capturador de radicales libres) (Mongkhon JM. y col., Inflamm. Res., Springer, 2014).
La etapa de liofilización (v) se lleva a cabo, de manera ventajosa, de acuerdo con el siguiente ciclo:
- disminución de la temperatura a una temperatura de -38 °C durante un periodo de 30 minutos a 1 h30,
- aumento de la temperatura a una temperatura que varía de -38 °C a 15 °C durante un periodo de 1 h30 a 2h30, - secado a una temperatura de 15 °C durante un periodo de 4 a 6 horas,
- aumento de la temperatura a una temperatura que varía de 15 a 25 °C durante un periodo de entre 15 y 45 minutos, luego
- secado a una temperatura de 25 °C durante un periodo de 8 a 12 horas.
Las partículas de polímero liofilizadas pueden ser esterilizadas luego mediante esterilización con rayos gamma durante una etapa (vi). Este tipo de esterilización permite evitar cualquier deterioro de la estructura y cualquier deterioro de las propiedades de las partículas de polímero obtenidas.
Una composición, preferiblemente una composición farmacéutica o cosmética, que comprende partículas de
polímero tal como se definen según la invención constituye otro objeto de la invención. En una composición de este tipo, las partículas de polímero se suspenden en una solución de captación tal como se definió anteriormente, pudiendo ser dicha solución de captación idéntica o diferente de la utilizada después del etapa de lavado realizada después de la etapa (iv). De manera ventajosa, la solución de captación presente en la composición de la invención es agua purificada, una solución acuosa tamponada de ácido hialurónico (reticulado o no reticulado) o sales de ácido hialurónico, o una solución acuosa de otra sal tal como el cloruro de sodio (NaCl). Incluso más preferiblemente, la solución de captación presente en la composición de la invención es una solución acuosa tamponada de ácido hialurónico (reticulado o no reticulado) o de sales de ácido hialurónico, preferiblemente a una concentración en peso de ácido hialurónico o sales de ácido hialurónico que varía de 0,5 a 10 %, y preferiblemente de 0,5 a 4 %.
Según una realización ventajosa, la composición de la invención también puede comprender un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable tal como se define anteriormente. Según otra realización ventajosa, la composición de la invención también puede comprender otro principio activo. Dicho principio activo adicional es tal como se definió anteriormente.
La invención también se refiere a un procedimiento de preparación de una composición tal como se define según la invención, comprendiendo dicho procedimiento las etapas (i) a (vi) tal como se definen anteriormente, y un etapa (vii) de suspensión de las partículas de polímero liofilizadas obtenidas al final de la etapa (v) o (vi) en una solución de captación tal como se define anteriormente, comprendiendo también dicha solución de captación posiblemente un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable y/u otro principio activo. De manera ventajosa, la solución de captación utilizada durante la etapa (vii) es agua purificada, una solución acuosa tamponada de ácido hialurónico (reticulado o no reticulado) o de sales de ácido hialurónico, o una solución acuosa de otra sal tal como cloruro de sodio (NaCl). Incluso más preferiblemente, la solución de captación utilizada durante la etapa (vii) es una solución acuosa tamponada de ácido hialurónico (reticulado o no reticulado) o de sales de ácido hialurónico, preferiblemente a una concentración de peso de ácido hialurónico o de sales de ácido hialurónico que varía de 0,5 a 10 %, y preferiblemente de 0,5 a 4 %.
La presente invención también tiene por objeto una composición según la invención para su uso como medicamento, y preferiblemente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas, enfermedades y afecciones traumáticas de la piel, tales como quemaduras, afecciones bucodentales, sequedad de la mucosa vaginal e infecciones del tracto urinario, infecciones oculares y de la obesidad cuando se colocan anillos gástricos, y también para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades reumatológicas en animales, y más particularmente en caballos de carreras.
Más en particular, la invención se refiere a la prevención y/o el tratamiento:
- de enfermedades musculoesqueléticas tales como la artrosis y, más en particular, la gonartrosis o artrosis sin derrame,
- de afecciones bucodentales seleccionadas de entre la sequedad de la mucosa oral (documento WO 2012/093753 A1), inflamaciones y estados traumáticos de la mucosa oral,
- de la sequedad de la mucosa vaginal y las infecciones del tracto urinario o cistitis (documentos WO 1996/025168 A1; EP 0813417 A1; S. Van Agt y col., Progrés en urologie, Vol. 21, Número 3, 2011, págs. 218-225), y
- de la sequedad de la membrana ocular y de las infecciones oculares.
La composición de la invención también se puede utilizar para combatir el envejecimiento de la piel y/o para reparar el tejido dérmico (mesoterapia).
Por último, la invención se refiere a un kit que comprende:
(a) un primer recipiente que comprende partículas de polímero tal como se definen según la invención, y (b) un segundo recipiente que comprende una solución de captación tal como se define anteriormente, pudiendo comprender también dicha solución de captación un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable y/u otro principio activo tale como se definen anteriormente.
Según una realización ventajosa del kit de la invención, más particularmente destinado a la prevención y/o el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas, el primer recipiente es un vial o una jeringa, y el segundo recipiente es una jeringa, estando dichos recipientes unidos entre sí por medio de un conector adecuado.
De este modo, las composiciones de la invención pueden presentarse en un solo módulo de inyección o en dos partes (kit) y, en este último caso, mezclarse extemporáneamente, antes de la inyección in situ, o por vía intraarticular para el tratamiento de las articulaciones, o por vía subcutánea para la reparación de la piel.
Un último objeto de la invención se refiere a una jeringa lista para su uso que comprende una composición tal como se define según la invención. Una jeringa de este tipo es particularmente adecuada para uso cosmético, por ejemplo, para el cuidado y la reparación de la epidermis mediante remodelación o hidratación.
Además de las disposiciones anteriores, la invención comprende también otras disposiciones que surgirán de la descripción adicional que sigue, que se refiere a ejemplos de preparaciones de partículas de polímero y de composiciones según la invención, y a la evaluación in vivo de la tolerancia de estas composiciones durante las inyecciones en el espacio intraarticular en conejos, así como de los dibujos adjuntos en los que:
- Las Figuras 1a y 1b son, respectivamente, imágenes de partículas de polímero en las que se unen moléculas de ácido hialurónico según la invención, preparadas según el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 (imágenes de microscopía electrónica de barrido),
- Las Figuras 2a y 2b representan respectivamente partículas de polímero de PLGA según la invención asociadas a moléculas de ácido hialurónico (Figura 2a), y partículas de polímero de PLGA-PEG-PLGA según la invención asociadas a moléculas de ácido hialurónico (Figura 2b),
- La Figura 3 representa el perfil de liberación de las partículas de polímero asociadas a moléculas de ácido hialurónico, preparadas según el Ejemplo 1, y
- La Figura 4 representa el perfil de liberación de las partículas de polímero asociadas a moléculas de ácido hialurónico, preparadas según el Ejemplo 2.
EJEMPLOS:
Materias primas utilizadas:
Tabla 1:
Ejemplo 1:
Preparación de partículas de polímero según la invención:
1a etapa: emulsificación "primaria"
Se prepara una solución acuosa de ácido hialurónico disolviendo 50 mg de ácido hialurónico en 5 mL de una solución de alcohol polivinílico (PVA) al 4 % en peso. También se prepara una solución de polímero orgánico disolviendo 900 mg de un polímero tribloque PLGA-PEG-PLGA en 12 mL de una mezcla de diclorometano/acetona (3/1 v/v). Estas dos soluciones se emulsionan durante dos minutos a temperatura ambiente con un agitador tipo Ultra-Turrax® IKA T25 Basic a una velocidad de 16.000 revoluciones/minuto, y simultáneamente con agitación magnética utilizando una barra magnética a velocidad de 500 revoluciones/minuto. Un segundo ciclo de agitación se lleva a cabo, de forma idéntica, en un baño de hielo.
2a etapa: emulsificación "secundaria"
La emulsión estable obtenida al final de la 1a etapa se introduce en una jeringa de vidrio, luego se inyecta en un reactor de formulación que contiene 450 mL de alcohol polivinílico (PVA) al 4 % en peso, bajo agitación magnética a una velocidad de 750 revoluciones/minuto.
3a etapa: adición de un disolvente acuoso
Se mantiene la agitación durante dos minutos, luego se añaden al reactor 500 mL de agua ultrapura (resistividad superior a 18 MQ.cirr1). A continuación, se continúa agitando durante diez minutos más, a una velocidad de 750
revoluciones/minuto. El disolvente contenido en las gotitas formadas previamente se difunde luego en la fase acuosa que contiene alcohol polivinílico (PVA), y se forman entonces partículas de polímero asociadas con moléculas de ácido hialurónico.
4a etapa: purificación y extracción del disolvente
El disolvente presente en la emulsión obtenida al final de la 3a etapa se evapora luego por medio de agitación magnética a una velocidad de 500 revoluciones/minuto, durante 4 h, a 20 °C, bajo una campana.
Las partículas de polímero cargadas con ácido hialurónico se filtran luego a través de un filtro hidrófilo SSWP de 3 pm para eliminar la fase acuosa. A continuación, las partículas obtenidas se lavan con agua ultrapura, a razón de 3 L por 900 mg de partículas.
Las partículas de polímero se envasan luego en viales de vidrio ámbar de 50 mm de altura y 24 mm de diámetro (150 mg de partículas por vial). Luego, las partículas se cubren con 1 mL de agua ultrapura para obtener 150 pg de partículas de polímero.
5a etapa: liofilización y esterilización
Las partículas de polímero contenidas en los viales se liofilizan luego para obtener un liofilizado de partículas secas. La liofilización se lleva a cabo de acuerdo con el siguiente ciclo: disminución de la temperatura a una temperatura de -38 °C durante 1 hora, luego aumento de temperatura de -38 °C a 15 °C durante 2 horas, seguido de secado a 15 °C durante 5 h, luego aumento de temperatura de 15 °C a 25 °C durante 30 min, seguido de secado a 25 °C, durante 10 h.
A continuación, las partículas cargadas de ácido hialurónico liofilizado se esterilizan mediante irradiación con radiación gamma a 15 kGy.
6a etapa:
Se disuelven 150 mg de partículas de polímero en 1 mL de una solución acuosa estéril que comprende 2 mL de NaCl en las que se disuelven 16 mg de ácido hialurónico. La disolución se realiza con un sistema de jeringa Luer-Lock®.
Análisis de las partículas de polímero de la invención según el Ejemplo 1:
Los análisis se llevaron a cabo en 10 lotes de partículas de polímero según la invención. Los resultados obtenidos son los siguientes:
- tamaño de partículas determinado por polidispersidad según la granulometría utilizando un contador Coulter Multisizer® 3 (Beckman Coulter): 66,34 pm ± 3,6 pm (antes de la irradiación) y 65,34 pm ± 7,09 pm (después de la irradiación),
- una tasa de carga de ácido hialurónico de 13 pg de ácido hialurónico por mg de partículas de polímero liofilizadas, y
- una eficiencia de asociación de las moléculas de ácido hialurónico con las partículas de polímero de aproximadamente el 40 %.
Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 2 (tamaño de las partículas cargadas en ácido hialurónico, eficiencia de la asociación de las moléculas de ácido hialurónico con las partículas de polímero, tasa de carga de las partículas con ácido hialurónico)
Tabla 2:
En la Figura 1a se muestran imágenes de partículas de polímero asociadas con moléculas de ácido hialurónico según la invención preparadas según el Ejemplo 1.
Resultados:
El perfil de liberación de las partículas de polímero unidas a moléculas de ácido hialurónico preparadas según el Ejemplo 1 se muestra en la Figura 3. Las mediciones se llevaron a cabo en un medio biomimético, reconstituyendo un medio próximo al líquido sinovial (medio sin proteínas con viscosidad idéntica a la del líquido sinovial) según N. Gerwin y col., Advanced Drug Delivery reviews, 2006, 58, 226-242 (dosificación una vez a la semana durante 12 semanas, con resultados acumulativos cada vez). Las partículas de polímero de la invención se añadieron a este medio a 37 °C, bajo agitación, luego se centrifugaron para recuperar el ácido hialurónico liberado y se ensayó el ácido hialurónico liberado por el método de ensayo de Stain-All (ensayo colorimétrico del complejo Stain-All a 460 nm) (Fagnola M. y col., Contact Lens & Anterior Eye, 2009, 108-112; Langeslay DJ y col., Proteoglycans: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 836, Cap. 9, págs.131-143). Para extraer y analizar el ácido hialurónico, se mezclan 10 mg de partículas de polímero según la invención durante 30 segundos con 2 mL de CH2Cl2 bajo agitación tipo vórtice (Vortex Genie 2, Scientific Industries, Bohemia, NY, EE. UU.), se deja reposar durante 5 min, antes de añadir 2 mL de agua bajo agitación tipo vórtice, se deja reposar durante 30 min, luego se centrifuga a una velocidad de 3500 rpm durante 5 min a 4 °C (Centrífuga Jouan Thermo CR3). Se mezclan 150 pL de la fase acuosa recuperada durante 30 segundos con 1,850 mL de agua a un pH de 7,4 bajo agitación tipo vórtice (Vortex Genie 2, Scientific Industries, Bohemia, NY, EE. UU.). A continuación, se añade al medio una solución de Stain-All (1 mL) y se lleva a cabo un ensayo a una absorbancia de 640 nm con un espectrofotómetro UV-visible, utilizando una curva estándar de ácido hialurónico.
También se llevaron a cabo evaluaciones de tolerancia in vivo en una composición farmacéutica preparada según el Ejemplo 1. Esta composición se inyecta en el espacio intraarticular de conejo, y se estudia el efecto sobre la membrana sinovial y sobre el líquido sinovial. Los análisis cuantitativos y semicuantitativos de los efectos tisulares se llevaron a cabo según la norma ISO 10993-6, en diversas células circulantes del sistema inmunológico. Los resultados obtenidos sobre la membrana sinovial se presentan en la Tabla 3 y los obtenidos sobre el líquido sinovial se presentan en la Tabla 4.
Estos resultados muestran que la composición según la invención inyectada es bien tolerada por la membrana sinovial de la articulación de conejo. En la dosis más alta, el ligero efecto inflamatorio observado en el tercer día desaparece en el séptimo día.
Estos resultados muestran que la composición según la invención inyectada es bien tolerada en el líquido sinovial de conejo.
A continuación, se realizaron mediciones macroscópicas de la inflamación de la articulación de la rodilla de conejo, donde se inyectó la composición según la invención. El espesor de la articulación relativo al día 0 (D0) se midió con un calibre. Las “mediciones del edema macroscópico (%/D0)” que se muestran en la siguiente Tabla 5 representan el % de aumento en el volumen del edema con respecto al D0.
Estos resultados muestran que la composición según la invención inyectada es bien tolerada en la articulación de la rodilla de conejo y no induce edema macroscópico.
Ejemplo 2:
Preparación de las partículas de polímero según la invención:
Se implementa un procedimiento similar al del Ejemplo 1 para preparar partículas de polímero según la invención. La única variación que se ha realizado en comparación con el procedimiento del Ejemplo 1 es la producción de una emulsión "secundaria" durante la 2a etapa utilizando un agitador Silverson a una velocidad de 2800 rpm, en lugar de la agitación magnética a 750 rpm del Ejemplo 1.
Análisis de las partículas de polímero de la invención según el Ejemplo 2:
Los análisis se llevaron a cabo en 10 lotes de partículas de polímero según la invención. Los resultados obtenidos son los siguientes:
- tamaño de partícula determinado por polidispersidad según la granulometría utilizando un contador Coulter Multisizer® 3 (Beckman Coulter): 34,98 pm ± 7,02 pm (antes de la irradiación) y 34,12 pm ± 7,23 pm (después de la irradiación),
- una tasa de carga de ácido hialurónico de 16 pg de ácido hialurónico por mg de partículas de polímero liofilizadas, y
- una eficiencia de asociación de las moléculas de ácido hialurónico con las partículas de polímero de aproximadamente el 20 %.
Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 6 (tamaño de las partículas cargadas con ácido hialurónico, eficiencia de asociación de las moléculas de ácido hialurónico con las partículas de polímero, tasa de carga de las partículas con ácido hialurónico).
Tabla 6:
En la Figura 1b se muestran imágenes de partículas de polímero asociadas con moléculas de ácido hialurónico según la invención preparadas según el Ejemplo 2.
Resultados:
El perfil de liberación de moléculas de ácido hialurónico asociadas con partículas de polímero preparadas según el Ejemplo 2 se muestra en la Figura 4.
Ejemplo 3:
Preparación de las partículas de polímero según la invención:
Se implementa un procedimiento similar al del Ejemplo 2 para preparar partículas de polímero según la invención. La única variación que se realizó en comparación con el procedimiento del Ejemplo 2 es la adición de un excipiente farmacéuticamente aceptable que también tiene propiedades antiinflamatorias (eliminador de radicales libres), a saber, 1 mL de sorbitol en forma de una solución al 10 % en peso de sorbitol en agua ultrapura, en lugar del agua ultrapura utilizada en el Ejemplo 2.
Análisis de las partículas de polímero de la invención según el Ejemplo 3:
Los análisis se llevaron a cabo en 6 lotes de partículas de polímero según la invención. Los resultados obtenidos son los siguientes:
- tamaño de partícula determinado por polidispersidad según la granulometría utilizando un contador Coulter Multisizer® 3 (Beckman Coulter): 31,15 pm ± 7,80 pm, y
- una tasa de carga de ácido hialurónico de 13,94 pg de ácido hialurónico por mg de partículas de polímero liofilizadas.
Tabla 7:
Ejemplo 4:
Preparación de las partículas de polímero según la invención:
Se implementa un procedimiento similar al del Ejemplo 1 para preparar partículas de polímero según la invención. La única variación que se ha realizado con respecto al procedimiento del Ejemplo 1 es la adición de un excipiente farmacéuticamente aceptable que también tiene propiedades antiinflamatorias (eliminador de radicales libres), a saber, 1 mL de sorbitol en forma de una solución al 10 % en peso de sorbitol en agua ultrapura, en lugar del agua ultrapura utilizada en el Ejemplo 1.
Análisis de las partículas de polímero de la invención según el Ejemplo 4:
Los análisis se llevaron a cabo en 6 lotes de partículas de polímero según la invención. Los resultados obtenidos son los siguientes:
- tamaño de partícula determinado por polidispersidad según la granulometría utilizando un contador Coulter Multisizer® 3 (Beckman Coulter): 71,39 pm ± 7,70 pm, y
- una tasa de carga de ácido hialurónico de 23,67 pg de ácido hialurónico por mg de partículas de polímero liofilizadas.
Tabla 8:
Claims (15)
1. Partículas de polímero compuestas por al menos un copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicolácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA), o una mezcla de polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y de copolímero de ácido poliláctico co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA), cuya relación en peso entre el polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y el copolímero de ácido poliláctico-coglicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA) varía de 40/60 a 60/40, asociadas a moléculas de ácido hialurónico o sales de ácido hialurónico.
2. Partículas de polímero según la reivindicación 1, consistiendo dichas partículas únicamente en copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA).
3. Partículas de polímero según la reivindicación la reivindicación 1, consistiendo dichas partículas en una mezcla de polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y de copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicolácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA), siendo la relación en peso entre el polímero de ácido poliláctico-coglicólico (PLGA) y el copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA) igual a 50/50.
4. Partículas de polímero según una de las reivindicaciones 1 a 3, en las que el contenido en peso de ácido hialurónico o de sales de ácido hialurónico asociado a partículas de polímero varía de 1 a 50 pg.mg-1, preferiblemente de 5 a 30 pg.mg'1 y más preferiblemente de 10 a 30 pg.mg'1
5. Procedimiento de preparación de partículas de polímero tal como se definen según una de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las siguientes etapas:
(i) bajo agitación, emulsionar una solución acuosa de ácido hialurónico o de sales de ácido hialurónico en una solución orgánica que comprende al menos un copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA), o una mezcla de polímero de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico-polietilenglicol-ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA-PEG-PLGA), (ii) bajo agitación, mezclar la emulsión obtenida al final de la etapa (i) con una solución acuosa de alcohol polivinílico (PVA),
(iii) bajo agitación, añadir un disolvente acuoso a la emulsión obtenida al final de la etapa (ii), siendo dicho disolvente acuoso, preferiblemente, agua purificada,
(iv) filtrar la emulsión obtenida al final de la etapa (iii),
(v) liofilizar las partículas de polímero obtenidas al final de la etapa (iv),
(vi) opcionalmente, esterilizar las partículas de polímero liofilizadas obtenidas al final de la etapa (v), preferiblemente con rayos gamma.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que una solución de captación que comprende un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable y/u otro principio activo se añade a las partículas de polímero obtenidas al final de la etapa (iv), antes de liofilizarlas según la etapa (v), siendo dicha solución de captación preferiblemente agua purificada y seleccionándose dicho excipiente, preferiblemente, de entre sorbitol, manitol, trehalosa, y siendo dicho otro principio activo, preferiblemente, un agente anestésico.
7. Composición que comprende partículas tal como se definen según una de las reivindicaciones 1 a 4 en suspensión en una solución de captación, siendo dicha solución de captación preferiblemente una solución de agua purificada, una solución acuosa de ácido hialurónico (reticulado o no reticulado) o de sales de ácido hialurónico, o una solución acuosa de otra sal y, más preferiblemente, una solución acuosa de ácido hialurónico o de sales de ácido hialurónico en las que la concentración en peso de ácido hialurónico o de sales de ácido hialurónico varía del 0,5 al 10 %.
8. Composición según la reivindicación 7, comprendiendo dicha composición también un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable, preferiblemente seleccionado de entre sorbitol, manitol, trehalosa.
9. Composición según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, comprendiendo dicha composición también otro principio activo, preferiblemente un agente anestésico.
10. Procedimiento de preparación de una composición tal como se define según una de las reivindicaciones 7 a 9, que comprende las etapas (i) a (vi) tal como se definen anteriormente en las reivindicaciones 5 y 6 y una etapa (vii) de suspensión de las partículas de polímero liofilizadas obtenidas al final de la etapa (v) o (vi) en una solución de captación tal como se define en la reivindicación 7, pudiendo comprender dicha solución de captación un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable tal como se define en la reivindicación 8 y/u otro principio activo tal como se define en la reivindicación 9.
11. Composición según una de las reivindicaciones 7 a 9, para su uso como medicamento.
12. Composición para su uso según la reivindicación 11, en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas tales como la artrosis y, más en particular, la gonartrosis o artrosis sin derrame; enfermedades y estados traumáticos de la piel; afecciones bucales; sequedad de la mucosa vaginal e infecciones del tracto urinario o cistitis; sequedad de la membrana ocular e infecciones oculares y obesidad.
13. Uso de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para combatir el envejecimiento de la piel y/o para reparar el tejido dérmico (mesoterapia).
14. Kit que comprende:
(a) un primer recipiente que comprende partículas de polímero tal como se definen según una de las reivindicaciones 1 a 4, y
(b) un segundo recipiente que comprende una solución de captación tal como se define según la reivindicación 7, pudiendo comprender dicha solución de captación un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable tal como se define según la reivindicación 8 y/u otro principio activo tal como se define según la reivindicación 9.
15. Jeringa lista para su uso, que comprende una composición tal como se define según una de las reivindicaciones 7 a 9.
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