ES2827523T3 - Agente terapéutico para la leucemia intratable - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), una sal del mismo, o un profármaco del mismo, para su uso en el tratamiento de una leucemia intratable por administración simultánea, separada o secuencial con dexametasona: **(Ver fórmula)** en donde, Ar1 es un grupo arileno sustituido o no sustituido; Ar2 es un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido; y L es un átomo de oxígeno, -NHCO-, o -CONH-; siempre que un dicho profármaco sea un compuesto en el que un grupo acilo C2-7, un grupo alcoxi C1-6(acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonilo C1-6(acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6(alcoxicarbonilo C2-7), un grupo (aciloxi C2-7)metilo, un grupo 1-(aciloxi C2-7)etilo, un grupo (alcoxicarbonilo C2-7) oximetilo o un grupo 1- [(alcoxicarbonilo C2-7)oxi]etilo esté sustituido con un grupo hidroxilo o amino de un compuesto de fórmula (I), o en el que un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un grupo (aciloxi C2-7)metilo, un grupo 1-(aciloxi C2- 7)etilo, un grupo (alcoxicarbonilo C2-7)oximetilo o un grupo 1-[(alcoxicarbonilo C2-7)oxi]etilo esté sustituido con un grupo carboxilo de un compuesto de fórmula (I).
Description
DESCRIPCIÓN
Agente terapéutico para la leucemia intratable
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente terapéutico para la leucemia intratable.
Antecedentes de la técnica
La mayoría de los casos de leucemia se curan por completo en la actualidad; sin embargo, todavía existen muchos casos de leucemia intratable (resistente al tratamiento). Por ejemplo, se sabe que un gen MLL (leucemia mieloide/linfoide o de linaje mixto) se ubica en el cromosoma 11 (11 q23) y se fusiona con un gen tal como AF4, AF9 y ENL a través de la translocación cromosómica para provocar leucemia. La leucemia que tiene un reordenamiento del gen MLL (MLL) es un caso típico de leucemia intratable. MLL se conoce como leucemia fetal ya que muchos bebés afectados experimentan recurrencia y fallecen. La tasa de supervivencia a tres años es solo del 30 % y dos de cada tres pacientes fallecen. Asimismo, la mayoría de los casos de MLL se desarrollan durante la infancia (hasta un año de edad). A partir de esto, se ha deseado el desarrollo de una terapia para MLL.
En la leucemia infantil, más de la mitad de los pacientes experimentan recurrencia, lo que conlleva al desenlace de la muerte. Para superar la enfermedad, muchos pediatras aplican fármacos en combinación disponibles actualmente para el tratamiento; sin embargo, es extremadamente difícil curar por completo la enfermedad.
En el tratamiento de la leucemia, el fármaco terapéutico recomendado varía en función del tipo de leucemia y difiere individualmente en función de la fase del tratamiento (terapia de inducción de la remisión, terapia de mantenimiento). Por ejemplo, en una terapia de inducción de la remisión para la leucemia linfática aguda pediátrica, se usa un fármaco antiinflamatorio esteroideo como prednisolona o dexametasona.
Recientemente, se divulga una composición farmacéutica que tiene un efecto para suprimir la proliferación de células madre leucémicas y que es eficaz para tratar o suprimir la recurrencia de la leucemia mieloide aguda (LMA) (bibliografía de patentes 1 y bibliografía de no patentes 1). Un compuesto divulgado para ello es RK-20449. RK-20449 se divulga para su uso en el tratamiento de LMA resistente en la literatura de no patente 2.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
Bibliografía de patentes 1: documento WO2014/017659
Bibliografía no de patentes
Bibliografía no de patentes 1: Science Translational Medicine, 2, 17ra9 (2010).
Bibliografía no de patentes 2: Science Translational Medicine vol. 5 n.° 181 (2013) págs.1-15
Sumario de la invención
Problema técnico
En un caso de una leucemia intratable, se ha probado el uso combinado de fármacos; sin embargo, es difícil curar por completo la leucemia intratable. Existe una amplia variedad de fármacos y métodos terapéuticos de acuerdo con las fases del tratamiento; sin embargo, es difícil seleccionarlos adecuadamente para una curación completa.
La presente invención se realizó en vista de las circunstancias mencionadas anteriormente. Un objetivo de la invención es proporcionar una composición terapéutica para la leucemia intratable, en particular, una composición terapéutica eficaz para MLL o leucemia infantil.
Solución del problema
Los presentes inventores llevaron a cabo repetidamente estudios en vista de lograr el objetivo mencionado anteriormente. Descubrieron sorprendentemente que la tasa de destrucción de las células leucémicas en la leucemia intratable mejora notablemente mediante el uso combinado de un fármaco antiinflamatorio esteroideo, es decir, un fármaco terapéutico para la leucemia linfática aguda pediátrica y un fármaco terapéutico para la leucemia mieloide aguda.
Los presentes inventores llevaron a cabo estudios detallados adicionales. Se trasplantaron células de MLL a un ratón inmunodeficiente y se aplicó un tratamiento con una combinación de dexametasona y RK-20449. Posteriormente, se
tomaron las células de MLL del ratón y se trasplantaron a otro ratón inmunodeficiente (trasplante secundario). Como resultado, prácticamente no se observó la proliferación celular. A partir de esto, descubrieron que se puede lograr una remisión más profunda de la leucemia intratable (se puede destruir un mayor número de células leucémicas).
De manera más específica, la presente invención se resume a continuación.
Una composición que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), una sal del mismo, o un profármaco del mismo, para su uso en el tratamiento de una leucemia intratable por administración simultánea, separada o secuencial con dexametasona:
en donde,
Ari es un grupo arileno sustituido o no sustituido;
Ar2 es un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido; y
L es un átomo de oxígeno, -NHCO-, o -CONH-;
siempre que un dicho profármaco sea un compuesto en el que un grupo acilo C2-7, un grupo alcoxi Ci-6(acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonilo Ci-6(acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo alcoxi Ci-6(alcoxicarbonilo C2-7), un grupo (aciloxi C2-7)metilo, un grupo 1 -(aciloxi C2-7)etilo, un grupo (alcoxicarbonilo C2-7) oximetilo o un grupo 1-[(alcoxicarbonilo C2-7)oxi] etilo se sustituye con un grupo hidroxilo o amino de un compuesto de fórmula (I), o en el que un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, un grupo (aciloxi C2-7)metilo, un grupo 1-(aciloxi C2-7)etilo, un grupo (alcoxicarbonilo C2-7)oximetilo o un grupo 1-[(alcoxicarbonilo C2-7)oxi]etilo se sustituye con un grupo carboxilo de un compuesto de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) y la dexametasona pueden usarse en combinación.
El compuesto de fórmula (I) puede ser para mejorar el efecto terapéutico de la dexametasona en la leucemia intratable usando el fármaco (b) en combinación.
Un aspecto adicional (reivindicación 5) es un kit para su uso en el tratamiento de la leucemia intratable, que comprende un dicho compuesto de fórmula (I) y dexametasona.
El compuesto de fórmula (I) puede ser una o ambas de 7-[trans-4-(4-metil-1-piperazinil)ciclohexil]-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (RK-20449) y N-(4-(4-amino-7-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)ciclohexil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-fenilpropanamida (RK-20693).
La leucemia intratable puede ser una leucemia linfática aguda.
La leucemia linfática aguda puede ser una MLL.
La leucemia intratable puede ser una leucemia infantil.
Efectos ventajosos de la invención
Según la presente invención, es posible lograr una remisión más profunda (se puede destruir un mayor número de células leucémicas) que la lograda por un agente o método terapéutico convencional para la leucemia intratable. Teniendo en cuenta un estado de remisión profunda logrado por la presente invención, se espera una curación completa de la leucemia intratable (por ejemplo, incluso después del paso de 5 años o más, el paciente no tiene recurrencia).
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Se preparó un modelo de ratón humanizado para MLL. Un fármaco clave para MLL es un esteroide (dexametasona). La sensibilidad al esteroide varió en función de cada caso, como lo indican las líneas discontinuas. Incluso aunque una vez el fármaco pareció funcionar, la recurrencia se reprodujo en el modelo de ratón humanizado. En el gráfico lineal, el eje horizontal muestra el tiempo (semana) y el eje vertical muestra el quimerismo de las células leucémicas humanas en la sangre periférica de ratón.
Figura 2: En el gráfico lineal, el eje horizontal muestra el tiempo (semana) y el eje vertical muestra el quimerismo de las células leucémicas humanas en la sangre periférica de ratón. Como se divulga en el documento WO2014/017659, se ha descubierto la eficacia de los compuestos que inhiben HCK y FLT3 en LMA en adultos. Incluso si uno de los compuestos, RK-20449, se usa, no es fácil erradicar MLL con un solo uso, como lo indican las líneas discontinuas.
Figura 3: En el gráfico lineal, el eje horizontal muestra el tiempo (semana) y el eje vertical muestra el quimerismo de las células leucémicas humanas en la sangre periférica de ratón. Era imposible esperar una curación completa de MLL con un solo uso de un esteroide (dexametasona) o RK-20449; sin embargo, cuando se usaron un esteroide y RK-20449 en combinación, se observaron efectos medicinales notables en los cuatro casos mostrados en el presente documento. El eje vertical muestra el porcentaje de células leucémicas humanas en la sangre periférica. El porcentaje es casi cero en todos los casos.
La Figura 4 muestra que las células de MLL (células de LLA MLL-AF9) en la médula ósea (MO) fueron erradicadas mediante el tratamiento combinado de un esteroide (dexametasona) y RK-20449. Cuando se examinó el efecto medicinal en la médula ósea así como en la sangre periférica, los efectos terapéuticos obtenidos por el uso único de los agentes no fueron suficientes, pero el efecto medicinal obtenido por un uso combinado de ellos fue pronunciado. No es concebible que el efecto medicinal sea igual a la suma de los efectos medicinales del esteroide y RK-20449, y se considera que existe un efecto sinérgico.
La Figura 5 muestra que las células de MLL (células de LLA MLL-AF9) en la médula ósea (MO) se erradican mediante el tratamiento de combinación de un esteroide (dexametasona) y RK-20449. Se muestran fotografías de la médula ósea teñida de un ratón humanizado con leucemia después del tratamiento. Un gran número de células leucémicas humanas teñidas de marrón están presentes en la médula ósea después de la administración de un esteroide solo, como se muestra en el presente documento; sin embargo, con la terapia de combinación, las células de leucemia teñidas de marrón prácticamente no están presentes, como se muestra a la derecha.
La Figura 6 muestra fotografías del hígado y riñón de un ratón humanizado con leucemia después del tratamiento. La invasión observada allí no se puede mejorar drásticamente con el esteroide, que se ha usado como un fármaco clave convencional; sin embargo, se descubrió que las células leucémicas que invaden no solo la médula ósea sino también el hígado y el riñón pueden ser destruidas por
un esteroide RK-20449.
La Figura 7 muestra que las células de MLL (células de LLA MLL-AF9) en la médula ósea (MO) se erradican mediante el tratamiento de combinación de un esteroide (dexametasona) y RK-20449. Se trasplantaron células de MLL (células de LLA MLL-AF9) (trasplante primario) a un ratón inmunodeficiente. Después de que el ratón fuera tratado con una combinación de dexametasona y RK-20449, se tomaron células de MLL del ratón y se trasplantaron en otro ratón inmunodeficiente (trasplante secundario). Los resultados se muestran en los gráficos. Los casos tratados con dexametasona sola y RK-20449 solo se usaron como controles (para comparación). En el trasplante secundario, las células de MLL estaban presentes en porcentajes significativamente altos (las células proliferaron después del trasplante) en los casos tratados con dexametasona sola y RK-20449 solo. En el caso de un tratamiento de combinación, prácticamente no se observó proliferación de células de MLL. A partir de esto, se demostró que ya se logró una remisión más profunda de la leucemia intratable (se puede destruir un mayor número de células leucémicas) en la fase del trasplante primario.
Descripción de las realizaciones
La invención presente será descrita a continuación.
Composición terapéutica
En el presente documento una composición terapéutica es una composición que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) anterior y el fármaco antiinflamatorio esteroideo dexametasona en combinación.
En la fórmula (I), los ejemplos del grupo arileno representado por Ari incluyen un grupo divalente obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno en un átomo de carbono en un anillo de un grupo arilo como se describe más adelante.
Los ejemplos del grupo arilo representado por Ar2 incluyen un grupo fenilo y un grupo naftilo. Los ejemplos del grupo aralquilo representado por Ar2 incluyen un grupo bencilo, un grupo fenetilo y un grupo fenilpropilo.
Los ejemplos de un sustituyente en Ari o Ar2 incluyen un grupo alquilo Ci-6, tal como un grupo alquilo lineal que incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo secbutilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo y un grupo hexilo, y un grupo alquilo cíclico que incluye
un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo; un grupo alquenilo C2-6, tal como un grupo vinilo y un grupo alilo; un grupo alquinilo C2-6, tal como un grupo etinilo y un grupo propargilo; un grupo alquileno C2--6; un grupo arilo, tal como un grupo fenilo y un grupo naftilo; un grupo heteroarilo; un grupo acilo C2-7-alifático, tal como un grupo acetilo y un grupo propionilo; un grupo acilo aromático, tal como un grupo benzoilo; un grupo hidroxilo; un grupo carbonilo; un grupo carboxilo; un grupo ciano; un átomo halógeno (átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo); un grupo alcoxi C1-6, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi y un grupo isopropiloxi; un grupos aralquilo, tal como un grupo bencilo; un grupo aralquiloxi, tal como un grupo benciloxi; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo alquilamino C1-6; y un grupo di(alquilo C1-6) amino. El grupo Ari o Ar2 puede ser sustituido con una pluralidad de sustituyentes independientes.
Como Ari, es preferible un grupo 1,4-fenileno, un grupo 2-metoxi-1,4-fenileno, un grupo 3-metoxi-1,4-fenileno o un grupo 2,5-piridileno.
Como Ar2 , es preferible un grupo fenilo, un grupo fluorofenilo, un grupo piridilo, un grupo metilindolilo o un grupo fenetilo; y es además preferible un grupo fenilo, un grupo 1 -metil-2-indolilo o un grupo fenetilo.
Como L, es preferible un átomo de oxígeno o -NHCO-.
Como sal del compuesto representado por la fórmula (I) anterior, es preferible una sal farmacéuticamente aceptable, y ejemplos de la misma incluyen una sal con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido pirosulfúrico y ácido metafosfórico; o un ácido orgánico, tal como ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido sulfónico (por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalensulfónico), un aminoácido (por ejemplo, ácido glutámico). Si el compuesto representado por la fórmula (I) anterior tiene un sustituyente ácido, tal como un grupo hidroxilo fenólico o un grupo carboxilo, el compuesto puede usarse en forma de una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o una sal de potasio, una sal de lisina o una sal de arginina.
En la memoria descriptiva, el "profármaco" se refiere a cualquier compuesto siempre que el compuesto, cuando se administra a un organismo vivo, genera un compuesto de fórmula (I) a través de una reacción química espontánea, o una enzima catalítica o una reacción metabólica. Los grupos que constituyen un profármaco usado para un grupo hidroxilo o grupo amino incluyen un grupo acilo C2-7, un grupo alcoxi Ci-6(acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonilo Ci-6(acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo alcoxi Ci-6(alcoxicarbonilo C2-7), un grupo (aciloxi C2-7)metilo, un grupo 1 -(aciloxi C2-7)etilo, un grupo (alcoxicarbonilo C2-7)oximetilo y un grupo 1-[(alcoxicarbonilo C2-7)oxi] etilo, y resultan preferentes un grupo acilo C2-7 y un grupo alcoxicarbonilo C1-6. Los grupos que constituyen un profármaco usado para un grupo carboxilo incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, un grupo (aciloxi C2-7)metilo, un grupo 1 -(aciloxi C2-7)etilo, un grupo (alcoxicarbonilo C2-7)oximetilo y un grupo 1-[(alcoxicarbonilo C2-7)oxi]etilo, y resultan preferentes un grupo alquilo C1-6 y un grupo alcoxi Ci-6-alquilo C1-6.
Los detalles de los compuestos representados por la fórmula (I) anterior y los métodos de producción de los mismos se describen en el documento WO2014/017659.
Un compuesto representado por la fórmula (I) anterior, una sal del mismo, o un profármaco del mismo (en lo sucesivo denominado "compuesto (I)") tiene un efecto para suprimir la proliferación de células madre leucémicas o una capacidad para destruir células madre leucémicas en leucemia mieloide aguda y contribuye a la mejora significativa de un efecto terapéutico de la dexametasona sobre la leucemia intratable, en la presente invención.
La dexametasona es un fármaco antiinflamatorio esteroideo.
De acuerdo con la composición del presente documento, es posible lograr una remisión más profunda (se puede destruir un mayor número de células leucémicas) que la lograda por un agente o método terapéutico convencional para la leucemia intratable. Dado que se puede lograr un estado de remisión más profunda mediante la presente invención, se espera una curación completa de la leucemia intratable. En la memoria descriptiva, "curación completa" se refiere al estado donde la leucemia mejora desde un estado de enfermedad para lograr la remisión y el paciente no tiene recurrencia incluso después del paso de un tiempo prolongado (por ejemplo, 5 años o más).
La composición terapéutica de la presente invención puede usarse en combinación con un agente auxiliar, tal como otro agente terapéutico o un inhibidor de la recurrencia para la leucemia y/o un inmunoestimulante; sin embargo, el efecto de la invención puede producirse mediante una combinación del fármaco de fórmula (I) y dexametasona.
Las formas de dosificación de los fármacos pueden ser modificadas apropiadamente por los expertos en la materia.
Diana terapéutica
La diana terapéutica es generalmente un mamífero. Los ejemplos del mamífero que se pueden mencionar incluyen animales experimentales, tales como roedores que incluyen un ratón, una rata, un hámster y un conejillo de indias, y
un conejo; animales de granja, tales como un cerdo, una vaca, una cabra, un caballo, una oveja y un visón; animales de compañía, tales como un perro y un gato; y primates, tales como un ser humano, un mono, un mono cynomolgus, un mono rhesus, un tití, un orangután y un chimpancé. La diana terapéutica de la presente invención es preferentemente un ser humano.
Enfermedad diana
La enfermedad diana de la presente invención es la leucemia intratable. En la memoria descriptiva, la leucemia intratable también se refiere a la leucemia resistente al tratamiento e incluye no solo la leucemia cuyos síntomas apenas se tratan con un fármaco existente en la terapia inicial, sino también la leucemia que puede reaparecer. Los ejemplos de leucemia intratable incluyen leucemia linfática aguda (LLA) o leucemia mieloide aguda (LMA); son preferentemente leucemia linfática aguda (LLA); más preferentemente MLL (leucemia mieloide/linfoide o de linaje mixto). MLL es una leucemia caracterizada por la presencia de células leucémicas que tienen un gen MLL variante. Los ejemplos del gen MLL variante incluyen, pero no se limitan a, AF4, AF9 y ENL.
Como otro ejemplo de leucemia intratable, se menciona preferentemente la leucemia infantil; más preferentemente LLA infantil, y más preferentemente MLL infantil.
Dosificación y formulación de composiciones terapéuticas
A continuación en el presente documento, se describen la dosificación y la formulación de la composición terapéutica de acuerdo con la presente invención.
El compuesto (I) puede administrarse tal cual o junto con vehículos farmacéuticos comunes a humanos y animales no humanos. La forma de dosificación no está particularmente limitada y se selecciona adecuadamente de acuerdo con las necesidades. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen: preparaciones orales, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, gránulos finos, polvos, formulaciones de liberación controlada, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires; y preparaciones parenterales, tales como preparaciones para inyección, supositorios, linimentos y parches cutáneos adhesivos.
Las preparaciones orales se producen de acuerdo con técnicas convencionales con el uso de, por ejemplo, almidón, lactosa, sacarosa, manita, carboximetilcelulosa, almidón de maíz o sales inorgánicas.
Además de los excipientes descritos anteriormente, las preparaciones orales pueden comprender aglutinantes, disgregantes, tensioactivos, lubricantes, potenciadores de la fluidez, aromas, colorantes o sustancias químicas aromáticas.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen almidón, dextrina, goma arábiga en polvo, gelatina, hidroxipropil almidón, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, y Macrogol.
Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón, hidroxipropil almidón, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa poco sustituida.
Los ejemplos del tensioactivos incluyen lauril sulfato de sodio, lecitina de haba de soja, éster de ácido graso de sacarosa, y polisorbato 80.
Los ejemplos de lubricantes incluyen talco, ceras, aceite vegetal hidrogenado, éster de ácido graso de sacarosa, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de aluminio y polietilenglicol.
Los ejemplos de potenciadores de la fluidez incluyen ácido silícico anhidro ligero, gel de hidróxido de aluminio seco, silicato de aluminio sintético y silicato de magnesio.
Se produce una preparación para inyección de acuerdo con una técnica convencional. En general, se puede usar un diluyente, tal como agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, solución acuosa de glucosa, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de maíz, propilenglicol o polietilenglicol. Además, se puede añadir un desinfectante, conservante o estabilizante, según la necesidad. Desde el punto de vista de la seguridad, se puede llenar un vial u otro recipiente con una preparación para inyección, el resultado se puede congelar, la humedad se puede eliminar mediante una técnica de liofilización convencional y luego se puede preparar una solución a partir del producto de liofilización inmediatamente antes de su uso. Adicionalmente, un agente isotonizante, estabilizante, conservante, agente calmante o similares, según la necesidad.
Los ejemplos de otras formas de preparaciones parenterales incluyen preparaciones líquidas para uso externo, linimentos, tales como ungüentos, parches cutáneos adhesivos y supositorios para administración intrarrectal. Las preparaciones parenterales se producen de acuerdo con técnicas convencionales.
La preparación se puede administrar con una frecuencia de una a varias veces todos los días a una o varias veces cada semana a un mes, aunque la frecuencia de administración varía de acuerdo con la forma de dosificación, la vía de administración, y otras condiciones.
Con el fin de lograr la eficacia deseable de las preparaciones orales, en general, es adecuado que un adulto tome de 1 a 200 mg del compuesto (I) en varias veces separadas por día, aunque la dosis varía dependiendo, por ejemplo, de la edad, el peso y la gravedad de los síntomas de un paciente.
Con el fin de lograr la eficacia deseable de las preparaciones parenterales, en general, es adecuado que un adulto tome de 1 a 50 mg del compuesto (I) por día mediante inyección intravenosa, infusión intravenosa por goteo, inyección subcutánea o inyección intramuscular, aunque la dosis varía dependiendo, por ejemplo, de la edad, el peso y la gravedad de los síntomas de un paciente.
La dosificación de dexametasona no está particularmente limitada siempre que el fármaco proporcione un efecto medicinal. De acuerdo con la presente invención, el fármaco antiinflamatorio esteroideo produce un efecto sinérgico si se usa en combinación con el compuesto (I). Por tanto, el fármaco antiinflamatorio esteroideo se puede usar en una dosis inferior a la que se usa habitualmente.
El compuesto (I) se administra en combinación con el fármaco antiinflamatorio esteroideo dexametasona. Como método, ambos fármacos pueden añadirse en una sola preparación o en dos preparaciones separadas y administrarse, simultáneamente, por separado o secuencialmente, si es necesario, en un intervalo predeterminado. EJEMPLO
La presente invención se describirá más específicamente por medio del Ejemplo; sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por el siguiente Ejemplo.
Materiales y métodos
Ratones NOD. Cg-Prkdcsc¡d Il2rgtmlwjl/Sz (NOD/SCID/IL2rgdef¡c¡ente, NSG) se desarrollaron sometiendo una mutación anuladora completa en el locus del gen Il2rg para retrocruzar un linaje con NOD. Cg-Prkdcsc¡d (NOD/SCID), en el Jackson Laboratory (Bar Harbor, estado de Maine, EE. UU.) (Shultz, L. D. etal., Multiple defects in innate and adaptive immunologic function in NOD/ltSz-scid mouse. J. Immunol. 154, 180-191 (1995)). Los ratones fueron criados mediante la alimentación de alimentos irradiados y agua acidificada en las instalaciones para animales de RIKEN y el Jackson Laboratory de acuerdo con las pautas establecidas por los Comités Institucionales de Animales y mantenidos bajo la flora bacteriana especificada.
Los ratones NSG en el período neonatal se expusieron a radiación (1,5 G) y luego a los ratones se les trasplantó células de MLL derivadas del paciente (MLL-AF9). Una vez confirmada la presencia de células leucémicas humanas en la sangre periférica mediante citometría de flujo basándose en presencia de hCD45+CD19+, se inició el tratamiento de los ratones (ratones humanizados con leucemia) con dexametasona (70 mg/kg IP diario) y/o RK-20449 (30 mg/kg IP BID, dos veces al día) o ambos.
Después del tratamiento, los ratones se sacrificaron y se determinó la frecuencia de aparición de células leucémicas humanas en la médula ósea mediante citometría de flujo. Al mismo tiempo, se fijó uno de los huesos del fémur en PFA y se prepararon secciones delgadas de 5 uM. Las secciones delgadas se tiñeron con un anticuerpo contra hCD45 y DAB para mostrar la ubicación de las células leucémicas humanas (teñidas de marrón).
Uno de los fármacos clave contra la leucemia es un esteroide (dexametasona). La sensibilidad al esteroide varía en función del caso, como lo indican las líneas discontinuas de la Figura 1. Incluso aunque una vez un fármaco pareció funcionar, la recurrencia se reprodujo en el modelo de ratón humanizado (Figura 1).
Como se divulga en el documento WO2014/017659, se ha descubierto la eficacia de los compuestos que inhiben HCK y FLT3 en LMA en adultos. Uno de los compuestos es RK-20449. Como lo indican las líneas discontinuas en la Figura 2, no es fácil erradicar MLL con un solo uso de RK-20449 (Figura 2).
Es imposible esperar una curación completa de MLL con un esteroide (dexametasona) solo o RK-20449 solo; sin embargo, un uso combinado de esteroide RK-20449 produjo un efecto medicinal significativo en los cuatro casos de MLL-AF9 mostrados en el presente documento. El eje vertical en la Figura 3 muestra el porcentaje de células leucémicas humanas en la sangre periférica. El porcentaje es casi cero en todos los casos (Figura 3).
Las células leucémicas de otros tipos de MLL, es decir, MLL-ENL y MLL-AF4, y la leucemia (leucemia negativa para MLL) que se desarrollaron en un bebé, se tomaron y trasplantaron a ratones NSG de la misma manera que antes. Después de que se confirmara la emergencia de células leucémicas humanas en la sangre periférica de ratón, se aplicó el mismo tratamiento que anteriormente. Se examinó el efecto de un uso combinado de un esteroide y RK-20449 basándose en el quimerismo de las células leucémicas humanas en sangre. Como resultado, de manera similar
al caso de MLL-AF9, se confirma que el uso combinado de un esteroide y RK-20449 tiene una capacidad (efecto) significativa para destruir las células leucémicas.
Tras el examen del efecto medicinal en la sangre periférica, se examinó el efecto medicinal en la médula ósea en el ratón humanizado con leucemia del caso MLL-AF9. No se obtuvo un efecto terapéutico suficiente mediante el tratamiento con agentes individuales solos; sin embargo, se observó un fuerte efecto medicinal mediante el uso combinado de los mismos (Figura 4). No es concebible que el efecto medicinal sea igual a la suma de los efectos medicinales de un esteroide y RK-20449 y se considera que existe un efecto sinérgico.
Después de la administración de un esteroide solo, un gran número de células leucémicas humanas (teñidas de marrón) están presentes en la médula ósea como se ha mencionado anteriormente. Sin embargo, con la terapia de combinación, las células de leucemia teñidas de marrón prácticamente no están presentes, tal como se muestra en el lado derecho (Figura 5).
Un fármaco clave convencional, un esteroide, no es suficiente para mejorar drásticamente la invasión de las células leucémicas; sin embargo, se descubrió que las células leucémicas que invaden no solo la médula ósea sino también el hígado y el riñón pueden ser destruidas por el esteroide RK-20449 (Figura 6).
Finalmente, las células leucémicas humanas que quedan en la médula ósea se purificaron mediante clasificación y se trasplantaron a ratones NSG neonatales (trasplante secundario).
Se trasplantaron células de MLL (células de LLA MLL-AF9) (trasplante primario) a un ratón inmunodeficiente y se aplicó un tratamiento con una combinación de dexametasona y RK-20449. Posteriormente, se tomaron células de MLL del ratón y se trasplantaron a otro ratón inmunodeficiente (trasplante secundario). Los resultados se muestran en los gráficos como Figura 7. Los casos tratados con dexametasona sola y RK-20449 solo se usaron como controles (para comparación). En los casos de trasplante secundario tratados con dexametasona sola y RK-20449 solo, las células de MLL estaban presentes en porcentajes significativamente altos (las células proliferaron después del trasplante); sin embargo, con el tratamiento de combinación, prácticamente no se observó proliferación de células de MLL. A partir de esto, se descubrió que ya se logró una remisión más profunda de la leucemia intratable (se puede destruir un mayor número de células leucémicas) en la fase del trasplante primario.
Claims (13)
1. Una composición que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), una sal del mismo, o un profármaco del mismo, para su uso en el tratamiento de una leucemia intratable por administración simultánea, separada o secuencial con dexametasona:
en donde,
Ari es un grupo arileno sustituido o no sustituido;
Ar2 es un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido; y
L es un átomo de oxígeno, -NHCO-, o -CONH-;
siempre que un dicho profármaco sea un compuesto en el que un grupo acilo C2-7, un grupo alcoxi Ci-6(acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonilo Ci-6(acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo alcoxi Ci-6(alcoxicarbonilo C2-7), un grupo (aciloxi C2-7)metilo, un grupo 1 -(aciloxi C2-7)etilo, un grupo (alcoxicarbonilo C2-7) oximetilo o un grupo 1-[(alcoxicarbonilo C2-7)oxi]etilo esté sustituido con un grupo hidroxilo o amino de un compuesto de fórmula (I), o en el que un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, un grupo (aciloxi C2-7)metilo, un grupo 1 -(aciloxi C2-7)etilo, un grupo (alcoxicarbonilo C2-7)oximetilo o un grupo 1-[(alcoxicarbonilo C2-7)oxi]etilo esté sustituido con un grupo carboxilo de un compuesto de fórmula (I).
2. La composición para su uso tal como se define en la reivindicación 1, comprendiendo la composición tanto dicho compuesto como dicha dexametasona.
3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho compuesto es una o ambas de 7-[trans-4-(4-metil-1-piperazinil)ciclohexil]-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (RK-20449) y N-(4-(4-amino-7-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)-7H-pirrolo [2,3-d] pi rimidin-5-il)fen i l)-3-fenilpropanamida (RK-20693).
4. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la leucemia intratable es una leucemia linfática aguda.
5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la leucemia linfática aguda es una leucemia mieloide/linfoide o de linaje mixto.
6. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la leucemia intratable es una leucemia infantil.
7. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la leucemia intratable es una leucemia resistente a los tratamientos.
8. Un kit para su uso en el tratamiento de una leucemia intratable, que comprende
un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), una sal del mismo, o un profármaco del mismo, y
dexametasona:
en donde,
Ari es un grupo arileno sustituido o no sustituido;
Ar2 es un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido; y
L es un átomo de oxígeno, -NHCO-, o -CONH-;
siempre que un dicho profármaco sea un compuesto en el que un grupo acilo C2-7, un grupo alcoxi Ci-6(acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonilo Ci-6(acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo alcoxi Ci-6(alcoxicarbonilo C2-7), un grupo (aciloxi C2-7)metilo, un grupo 1 -(aciloxi C2-7)etilo, un grupo (alcoxicarbonilo C2-7) oximetilo o un grupo 1-[(alcoxicarbonilo C2-7)oxi]etilo esté sustituido con un grupo hidroxilo o amino de un compuesto de fórmula (I), o en el que un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, un grupo (aciloxi C2-7)metilo, un grupo 1 -(aciloxi C2-7)etilo, un grupo (alcoxicarbonilo C2-7)oximetilo o un grupo 1-[(alcoxicarbonilo C2-7)oxi]etilo sesté sustituido con un grupo carboxilo de un compuesto de fórmula (I).
9. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho compuesto es una o ambas de 7-[trans-4-(4-metil-1-piperazinil)ciclohexil]-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (RK-20449) y N-(4-(4-amino-7-((trans)-4-(4-metilpiperazin-1-il)ciclohexil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-fenilpropanamida (RK-20693).
10. El kit para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en donde la leucemia intratable es una leucemia linfática aguda.
11. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la leucemia linfática aguda es una leucemia mieloide/linfoide o de linaje mixto.
12. El kit para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en donde la leucemia intratable es una leucemia infantil.
13. El kit para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde la leucemia intratable es una leucemia resistente a los tratamientos.
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