ES2822474T3 - Agente que comprende ácido hialurónico que tiene un cinamato de aminoalquilo unido covalentemente al mismo para mejorar síntomas subjetivos en los ojos - Google Patents
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Abstract
Agente que comprende ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un cinamato de aminoalquilo unido covalentemente al mismo para su uso en la mejora de síntomas subjetivos oculares en un humano, en el que el humano es una persona con ojo seco, en el que los síntomas subjetivos oculares son al menos uno seleccionado del grupo que consiste en malestar ocular, sequedad, y sensación de arena en los ojos, y en el que el agente está en forma de una disolución y el ácido hialurónico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un cinamato de aminoalquilo unido covalentemente al mismo está contenido en la disolución a una concentración del 0,3% (p/v).
Description
DESCRIPCIÓN
Agente que comprende ácido hialurónico que tiene un cinamato de aminoalquilo unido covalentemente al mismo para mejorar síntomas subjetivos en los ojos
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente que comprende ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un cinamato de aminoalquilo unido covalentemente al mismo para su uso en la mejora de síntomas subjetivos oculares humanos, tal como se define en las reivindicaciones.
Técnica anterior
La mejora de las anomalías oftálmicas se ha evaluado de manera convencional centrándose principalmente en la observación y evaluación externas (signo objetivo), mientras que se ha puesto poco énfasis en la evaluación desde el punto de vista subjetivo del paciente en forma de malestar o incomodidad oftálmica (síntomas subjetivos). Por ejemplo, los efectos paliativos del ojo seco, una de las anomalías oftálmicas, se han llegado a evaluar centrándose principalmente en un signo objetivo tal como la normalización del volumen del líquido lagrimal o las disminuciones de las zonas dañadas del epitelio corneal y conjuntival. En realidad, aunque el hialuronato de sodio, el diquafosol sódico y la rebamipida en Japón, y la ciclosporina en los EE.UU., se han aprobado para su uso como disoluciones oftálmicas recetadas para el ojo seco, aún no se han aprobado disoluciones oftálmicas que satisfagan los requisitos de mejorar los síntomas subjetivos además de para mejorar el signo objetivo.
Aunque se sabe que el ácido hialurónico que tiene un residuo hidrófobo unido al mismo es eficaz contra anomalías oftálmicas tales como el ojo seco (véase, por ejemplo, el documento de patente 1), la eficacia del mismo se basa esencialmente por completo en el “signo objetivo” tal como se describió anteriormente, y aún no se ha evaluado desde los puntos de vista de la mejora y/o el tratamiento de los síntomas subjetivos.
El documento de patente 2 se refiere a un agente para aplicar a la mucosa. El agente contiene glicosaminoglicano en el que se introduce un grupo hidrófobo a través de una cadena de unión, como principio activo. El ácido hialurónico puede usarse como el glicosaminoglicano y un derivado de cinamato tal como Ph-CH=CH-COO-(CH2)m-NH2 o Ph-CH=CH-COO-CH2-(OCH2)n-NH2 (en el que m y n son número enteros de 1 a 18, respectivamente) puede usarse como el compuesto hidrófobo.
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1: JP-T 2009-511423
Documento de patente 2: WO 2007/043702 A1
Divulgación de la invención
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier contenido que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
Problemas que va a resolver la invención
El signo objetivo y los síntomas subjetivos no indican necesariamente tendencias similares, y los síntomas subjetivos pueden ser malos mientras que los signos objetivos son favorables o, a la inversa, los signos objetivos pueden ser malos mientras que los síntomas subjetivos son favorables. Además, las disoluciones oftálmicas existentes recetadas para el ojo seco requieren que el paciente administre la disolución oftálmica a lo largo de un periodo de tiempo prolongado hasta que se demuestre la eficacia de la misma, dando como resultado el problema de que los pacientes con síntomas graves de ojo seco pierden la voluntad y el deseo de continuar administrándose pacientemente la misma disolución oftálmica a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, y creando de ese modo el deseo de proporcionar un fármaco capaz de demostrar su efecto inmediatamente después del comienzo de la administración.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente para su uso en la mejora de síntomas subjetivos oculares humanos.
Medios para resolver los problemas
Como resultado de la realización de amplios estudios para resolver los problemas mencionados anteriormente, los
inventores de la presente invención encontraron que un compuesto en el que un cinamato de aminoalquilo se une covalentemente a ácido hialurónico (a continuación en el presente documento denominado “HA”) demuestra el efecto de mejorar los síntomas subjetivos de los ojos en humanos, conduciendo de ese modo a la realización de la presente invención.
Concretamente, la presente invención proporciona un agente que comprende ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un cinamato de aminoalquilo unido covalentemente al mismo para su uso en la mejora de síntomas subjetivos oculares en un humano,
en el que el humano es una persona con ojo seco,
en el que los síntomas subjetivos oculares son al menos uno seleccionado del grupo que consiste en malestar ocular, sequedad, y sensación de arena en los ojos, y
en el que el agente está en forma de una disolución y el ácido hialurónico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un cinamato de aminoalquilo unido covalentemente al mismo está contenido en la disolución a una concentración del 0,3% (p/v). A continuación en el presente documento, el agente para su uso según la presente invención también se denomina la “preparación farmacéutica de la presente invención”.
En una realización preferida, la preparación farmacéutica de la presente invención se administra a un ojo humano.
Efectos de la invención
Según la presente invención, se proporciona una preparación a base de HA para su uso en la mejora de síntomas subjetivos oculares humanos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 indica el grado de tinción con fluoresceína en el caso de haber administrado una preparación al ojo de un animal modelo una vez al día.
La figura 2 indica el grado de tinción con fluoresceína en el caso de haber administrado una preparación al ojo de un animal modelo seis veces a día.
La figura 3 indica cambios en un síntoma subjetivo (malestar ocular) en el caso de haber administrado una preparación al ojo de un paciente humano.
La figura 4 indica cambios en un síntoma subjetivo (sequedad) en el caso de haber administrado una preparación al ojo de un paciente humano.
La figura 5 indica cambios en un síntoma subjetivo (sensación de arena en los ojos) en el caso de haber administrado una preparación al ojo de un paciente humano.
La figura 6 indica cambios en el peor de diversos síntomas subjetivos en el caso de haber administrado una preparación al ojo de un paciente humano.
La figura 7 indica cambios en el valor promedio de todos los síntomas subjetivos en el caso de haber administrado una preparación al ojo de un paciente humano.
La figura 8 indica cambios en el valor promedio de síntomas subjetivos (malestar ocular y sequedad) en el caso de haber administrado una preparación al ojo de un paciente humano.
La figura 9 indica el grado de tinción con fluoresceína en el caso de haber administrado una preparación al ojo de un paciente humano.
Modo para llevar a cabo la invención
En la presente descripción, el término “etapa” no solo se refiere a una etapa independiente, sino que también incluye una etapa que no puede distinguirse claramente de otra etapa, siempre que se logre el objetivo pretendido de esa etapa. Además, a menos que se indique específicamente lo contrario, el contenido de cada componente de una composición se refiere a la cantidad total de una pluralidad de esas sustancias presentes en la composición en el caso de que estén presentes una pluralidad de tipos de sustancias para cada componente en la composición.
A continuación se facilita una explicación de las realizaciones de la presente invención.
(1) Preparación farmacéutica de la presente invención
La preparación farmacéutica de la presente invención es un agente y/o composición farmacéutica para su uso en la mejora de síntomas subjetivos oculares humanos que contiene HA que tiene un cinamato de aminoalquilo unido covalentemente al mismo (a continuación en el presente documento denominado el “presente compuesto”).
(1-1) Presente compuesto
El presente compuesto que es un principio activo de la preparación farmacéutica de la presente invención es un compuesto en el que un cinamato de aminoalquilo y HA están unidos covalentemente (derivado de ácido hialurónico). Los ejemplos del “cinamato de aminoalquilo” incluyen cinamato de aminoetilo y cinamato de aminopropilo. Entre ellos, son preferibles el 2-cinamato de aminoetilo y el 3-cinamato de aminopropilo, mientras que es particularmente preferible el 3-cinamato de aminopropilo. En la presente descripción, e incluyendo la siguiente explicación, debe entenderse fácilmente que el término “cinamato de aminoalquilo” incluye y puede intercambiarse con estos ésteres de ácido cinámico específicos y/o preferibles.
No existen limitaciones particulares en el HA que tiene este “cinamato de aminoalquilo” unido covalentemente al mismo en la medida en que es un glicosaminoglicano que contiene unidades de disacárido que comprenden N-acetil-D-glucosamina unida al ácido D-glucurónico en el enlace p1,3 y las unidades de disacárido están conectadas entre sí repetidamente mediante un enlace p1,4. Además, puede estar en estado libre sin formar una sal o puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de HA incluyen sales de iones de metales alcalinos tales como sales de sodio o sales de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio o sales de calcio, sales de bases inorgánicas tales como sales de amonio, y sales de bases orgánicas tales como dietanolamina, diciclohexilamina o aminoácidos. La sal de HA es preferiblemente una sal formada con un ion de metal alcalino y particularmente una sal formada con un ion sodio.
El HA puede ser cualquiera de los derivados de una sustancia natural obtenida extrayendo de una parte de un organismo vivo tal como cresta de gallo, cordón umbilical, cartílago o piel, que ha sido sintetizado químicamente y que se ha producido mediante técnicas de cultivo microbiano o ingeniería genética. Además, dado que el presente compuesto se administra a un organismo vivo, además del presente compuesto per se, e1HA que sirve como material de partida del mismo es preferiblemente también de alta pureza y está sustancialmente libre de contaminantes cuya presencia no es aceptable para uso farmacéutico.
No existen limitaciones particulares sobre el peso molecular promedio en peso de1HA y puede ser, por ejemplo, de 10.000 a 5.000.000. El peso molecular promedio en peso del HA es preferiblemente de 200.000 a 3.000.000 y más preferiblemente de 500.000 a 2.500.000. Además, el peso molecular promedio en peso de1HA puede medirse mediante el método de viscosidad limitante.
El presente compuesto puede producirse uniendo covalentemente este HA con un cinamato de aminoalquilo. No existen limitaciones particulares sobre el modo de este enlace covalente, y preferiblemente el grupo amino del cinamato de aminoalquilo se une con el grupo carboxilo del HA a través de un enlace amida. A continuación se proporciona una explicación usando el presente compuesto en el que el enlace covalente consiste en un enlace amida como ejemplo.
En el presente compuesto, no se requiere necesariamente que todos los grupos carboxilo de HA formen un enlace amida con el cinamato de aminoalquilo, sino que solo una parte de estos grupos puede formar un enlace amida. En las descripciones posteriores, la razón de todos los grupos carboxilo presentes en e1HA que forman un enlace amida se denomina “grado de sustitución” (DS). El DS se calcula a partir de la razón (%) del número de residuos de cinamato de aminoalquilo introducidos por unidad de disacárido constituyente del HA. Por ejemplo, el DS de un derivado de HA en el que se introduce un residuo de cinamato de aminoalquilo por unidad de disacárido constituyente es del 100%, mientras que el DS de un derivado de HA en el que se introduce un residuo de cinamato de aminoalquilo por 200 azúcares (100 unidades de disacárido constituyente) es del 1%.
El valor de DS en el presente compuesto es preferiblemente del 3-30%, más preferiblemente del 10-20% e incluso más preferiblemente del 12-18%.
El presente compuesto puede producirse uniendo un grupo amino derivado de un aminoalcanol que compone el cinamato de aminoalquilo (en la forma de, por ejemplo, un aminoetanol (tal como 2-aminoetanol) o un aminopropanol (tal como 3-aminopropanol)) con el grupo carboxilo del HA.
El cinamato de aminoalquilo es un compuesto éster en el que el grupo carboxilo del ácido cinámico y el grupo hidroxilo del aminoalcanol se unen a través de un enlace éster. Además, el ácido cinámico que compone el cinamato de aminoalquilo puede ser un ácido cinámico sustituido que tiene un sustituyente.
El presente compuesto puede producirse de conformidad con el método descrito, por ejemplo, en la patente japonesa
abierta a consulta por el público (JP-A) n.° 2002-249501 o la publicación internacional n.° WO 2008/069348.
No existen limitaciones particulares en el método de producción siempre que permita que el cinamato de aminoalquilo y el HA se unan químicamente a través de un enlace amida. Los ejemplos de métodos de producción incluyen un método que usa un agente de condensación soluble en agua, tal como una carbodiimida soluble en agua (tal como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCIHCl) o meto-p-toluenosulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida), un método que usa el agente de condensación mencionado anteriormente y un asistente de condensación tal como N-hidroxisuccinimida (HOSu) o N-hidroxibenzotriazol (HOBt), un método que usa un agente de condensación tal como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM), un método de esterificación activa y un método de anhídrido de ácido.
El presente compuesto puede prepararse haciendo reaccionar de manera preliminar ácido cinámico con un aminoalcanol (tal como 3-aminopropanol, que va a aplicarse de manera similar a continuación en el presente documento) para preparar un cinamato de aminoalquilo (tal como 3-cinamato de aminopropilo, que va a aplicarse de manera similar a continuación en el presente documento) seguido por permitir que el grupo amino del cinamato de aminoalquilo se una con el grupo carboxilo del HA a través de un enlace amida, o permitir que el grupo amino de un aminoalcanol se una con el grupo carboxilo del HA a través de un enlace amida para preparar HA que tiene un aminoalcanol introducido en el mismo, seguido por permitir el grupo carboxilo del ácido cinámico se una con un grupo hidroxilo derivado del aminoalcanol presente en el HA mencionado anteriormente que tiene un aminoalcanol introducido en el mismo a través de un enlace éster.
(1-2) Formulación
La preparación farmacéutica de la presente invención puede producirse incorporando HA que tiene un cinamato de aminoalquilo unido covalentemente al mismo y formulándose para dar una preparación. La preparación farmacéutica de la presente invención está en forma de disolución. Esta disolución es preferiblemente una disolución ocular o disolución oftálmica.
Además, dado que el presente compuesto demuestra un efecto notable y/o heterogéneo a una concentración del 0,3% (p/v), la preparación farmacéutica de la presente invención está en forma de una disolución y contiene el presente compuesto a una concentración del 0,3% (p/v) tal como se describirá posteriormente.
En la formulación de una preparación de este tipo, la adición de un portador farmacéuticamente aceptable según sea necesario, la esterilización de la preparación y el llenado en un recipiente adecuado para su administración al ojo humano puede llevarse a cabo por un experto habitual en la técnica.
A la preparación farmacéutica de la presente invención, puede seleccionarse y añadirse un agente de tamponamiento tal como fosfato de sodio, hidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, acetato de sodio o ácido g -aminocaproico, un agente isotónico tal como cloruro de sodio, cloruro de potasio o glicerina concentrada, un tensioactivo tal como monooleato de polioxietilensorbitano, estearato de polioxilo 40 o aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, o un conservante tal como cloruro de benzalconio, según sea necesario.
Además, aunque no hay limitaciones particulares sobre el pH de la preparación farmacéutica de la presente invención dentro del intervalo aceptable para las preparaciones oftálmica, preferiblemente está dentro del intervalo de pH de 5 a 6.
(1-3) Método de uso de la preparación farmacéutica de la presente invención
La preparación farmacéutica de la presente invención puede usarse mediante su administración a un ojo humano. La administración de la preparación farmacéutica de la presente invención a un ojo humano puede llevarse a cabo mediante un método que es médicamente aceptable para su administración a un ojo humano, y no hay limitaciones particulares sobre ellos, siempre que puedan demostrarse los efectos de la presente invención.
No hay limitaciones particulares sobre el método de administración específico, y aunque la preparación farmacéutica de la presente invención puede administrarse de manera adecuada correspondiendo con la forma de la preparación, un ejemplo preferible del mismo es la instilación.
Además, aunque no hay limitaciones particulares sobre el número de veces o la frecuencia de administración de la preparación farmacéutica de la presente invención, los ejemplos preferibles del mismo incluyen la administración de 1 a 6 veces al día, la administración aproximadamente 4 veces al día, la administración todos los días, la administración continua diaria durante 14 días o más y la administración continua diaria durante 28 días o más, mientras que es más preferible una combinación de los mismos, (tal como la administración aproximadamente 4 veces al día cada día, la administración continua aproximadamente 4 veces al día durante 14 días o más, o la administración continua aproximadamente 4 veces al día durante 28 días o más). Además, los ejemplos de la dosificación diaria incluyen la administración de 1,2 ó 3 gotas por administración.
Los síntomas subjetivos oculares humanos pueden mejorarse mediante la administración de la preparación farmacéutica de la presente invención a un ojo humano. No hay limitaciones particulares sobre la persona a la que va dirigida la administración de la preparación farmacéutica de la presente invención siempre que sea una persona que muestre síntomas subjetivos oculares, que son al menos uno seleccionado del grupo que consiste en malestar ocular, sequedad y sensación de arena en los ojos. Además, no hay limitaciones particulares sobre el propósito de administración siempre que sea para mejorar estos síntomas subjetivos oculares humanos.
Según la invención, los “síntomas subjetivos oculares” son malestar ocular (sin incluir malestar tal como la irritación física provocada por la administración de una preparación al ojo per se, pero incluyendo el malestar que normalmente sienten los pacientes con ojo seco), sequedad (sensación de que los ojos están secos), y sensación de arena en los ojos (sensación de que la superficie del ojo no es lisa, como si hubiera entrado arena en los ojos), y la preparación farmacéutica de la presente invención puede aplicarse a uno o dos o más de estos síntomas.
Dado que la preparación farmacéutica de la presente invención es particularmente eficaz para uno o dos o más síntomas subjetivos seleccionados del grupo que consiste en de malestar ocular, sequedad y sensación de arena en los ojos, la preparación farmacéutica de la presente invención se administra a personas que tienen estos síntomas o se administra con el propósito de mejorar estos síntomas.
Dado que la preparación farmacéutica de la presente invención demuestra efectos que mejoran los síntomas subjetivos, en particular inmediatamente después del comienzo de la administración, y es eficaz para mejorar los síntomas subjetivos en una fase temprana después del comienzo de la administración, se usa preferiblemente con el propósito de mejorar los síntomas subjetivos en una fase temprana después del comienzo de la administración. En la presente descripción, “fase temprana después del comienzo de la administración” se refiere a un periodo de varias semanas después del comienzo de la administración, preferiblemente se refiere a un periodo de hasta e incluyendo aproximadamente el día 13, y más preferiblemente se refiere a un periodo de hasta e incluyendo aproximadamente el día 6, cuando se define el día en el que comienza la administración como el día 0.
Además, en la presente descripción, “inmediatamente después del comienzo de la administración” se refiere al día siguiente al comienzo de la administración.
Entre los síntomas subjetivos oculares humanos, el malestar ocular y la sequedad son los indicados con más frecuencia como las principales quejas de los pacientes con ojo seco, representando alrededor del 80% de todas las quejas. Como resultado de la mejora de estos síntomas subjetivos en una fase temprana después del comienzo de la administración, o inmediatamente después del comienzo de la administración en particular, se anima a los pacientes con ojo seco a continuar con la administración por su propia voluntad, lo que posibilita demostrar de manera fiable los efectos terapéuticos esperados. Tal como se indica en los ejemplos que se describen a continuación, dado que la preparación farmacéutica de la presente invención demostró eficacia desde inmediatamente después del comienzo de la administración y en una fase temprana después del comienzo de la administración en los análisis de los valores promedio de las puntuaciones usadas para evaluar estos síntomas subjetivos, puede esperarse que la preparación farmacéutica de la presente invención promueva la continuación voluntaria de la administración por el paciente per se, así como que demuestre los efectos terapéuticos.
Además, dado que la preparación farmacéutica de la presente invención es eficaz para mejorar los síntomas subjetivos mencionados anteriormente, particularmente en personas que sienten estos síntomas de manera especialmente fuerte (personas con síntomas subjetivos graves tal como personas que muestran una puntuación promedio de 2,5 o superior para el peor síntoma subjetivo), la preparación farmacéutica de la presente invención se administra a tales personas para ese propósito. Tal como se explica en los ejemplos que van a describirse posteriormente, la “puntuación” a la que se hace referencia en el presente documento indica una puntuación de 0 (sin síntomas subjetivos) a 5 (peores síntomas subjetivos) usada para evaluar cada uno de los síntomas mencionados anteriormente según lo percibido por la persona a la que se administra la preparación farmacéutica de la presente invención. Entre las puntuaciones facilitadas para cada uno de los síntomas subjetivos, se considera que aquellas personas que tienen un promedio de 2,5 o superior para la puntuación más alta son las “personas que muestran una puntuación promedio de 2,5 o superior para el peor síntoma subjetivo”. Además, una persona a la que se administra la preparación farmacéutica de la presente invención es una persona con ojo seco (en la presente memoria descriptiva, ojo seco tiene el mismo significado que enfermedad del ojo seco y síndrome del ojo seco).
Dado que la preparación farmacéutica de la presente invención es particularmente eficaz para mejorar síntomas subjetivos antes de acostarse, momento en el que se piensa que los síntomas subjetivos aparecen con la mayor gravedad como resultado de haber usado los ojos durante todo el día, la preparación farmacéutica de la presente invención puede usarse con el propósito de mejorar los síntomas subjetivos antes de acostarse de este modo.
El término “mejora” de los síntomas subjetivos en la presente descripción se refiere a una disminución en los síntomas subjetivos. La mejora de los síntomas subjetivos puede evaluarse cuantitativamente mediante una disminución en la puntuación de los síntomas subjetivos.
(2) Método de uso de la preparación farmacéutica de la presente invención
El método de uso de la preparación farmacéutica de la presente invención es un método para mejorar los síntomas subjetivos oculares humanos que comprende una etapa para administrar el presente compuesto (que naturalmente lo incluye en forma de la preparación farmacéutica de la presente invención) al ojo de un humano. El método puede llevarse a cabo de la misma manera que según la explicación descrita en la sección (1) mencionada anteriormente titulada “Preparación farmacéutica de la presente invención”. Por tanto, por ejemplo, la administración del presente compuesto en forma de una disolución al 0,3% (p/v) y la persona que recibe la administración que es una persona con ojo seco son las mismas que las descritas anteriormente.
La presente invención incluye el uso del presente compuesto para mejorar síntomas subjetivos oculares humanos y el uso de la preparación farmacéutica de la presente invención para mejorar síntomas subjetivos oculares humanos.
Ejemplos
A continuación se proporciona una explicación de la presente invención a través de ejemplos de la misma. Sin embargo, el alcance técnico de la presente invención no está limitado por ello. Las disoluciones que contienen el ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un cinamato de aminoalquilo unido covalentemente al mismo a una concentración del 0,1% o el 0,5% (p/v) son sólo por motivos de comparación y están fuera del alcance de la invención reivindicada.
[Preparación 1] Preparación de HA que tiene cinamato de aminoalquilo unido covalentemente al mismo
Se preparó HA que tiene un cinamato de aminopropilo unido covalentemente al mismo de conformidad con el método descrito en el ejemplo 2 del documento JP-A 2002-249501 usando HA que tiene un peso molecular promedio en peso de 880.000 (tal como se mide según el método de viscosidad limitante). En las siguientes descripciones, este “HA que tiene un cinamato de aminopropilo unido covalentemente al mismo” se abrevia como “HA-3APC”. Como resultado de analizar el HA-3APC resultante según el método descrito en los ejemplos del documento JP-A 2002-249501, el grado de sustitución del cinamato de aminopropilo por unidad de disacárido de repetición de1HA fue del 15,3%.
[Ejemplo 1] Preparación de la disolución oftálmica 1
Después de añadir solución salina tamponada con fosfato (PBS) al HA-3APC (sustancia de prueba) preparado en la preparación 1 y de preparar disoluciones que contenían HA-3APC al 0,5% p/v, al 0,3% p/v y al 0,1% p/v, las disoluciones resultantes se sometieron a esterilización por filtración usando un filtro de 0,22 |im para obtener disoluciones oftálmicas. Estas disoluciones oftálmicas se denominan la disolución al 0,5% del compuesto de prueba, la disolución al 0,3% del compuesto de prueba y la disolución al 0,1% del compuesto de prueba, respectivamente. La disolución al 0,5% del compuesto de prueba y la disolución al 0,1% del compuesto de prueba son sólo por motivos de comparación y están fuera del alcance de la invención reivindicada.
[Ejemplo de referencia 1] Prueba usando la enfermedad del ojo seco en animales
Modelo
(1) Preparación de animales modelo
Se anestesiaron suavemente ratas macho SD (SPF) de siete semanas de edad con dietil éter seguido por afeitado del pelo de las mejillas tanto en el lado izquierdo como en el derecho bajo anestesia por inhalación de isoflurano.
Después de desinfectar las zonas afeitadas con disolución de etanol al 70%, se practicaron incisiones en ubicaciones a aproximadamente 7 mm por debajo de las orejas que se extendían aproximadamente 7 mm en la dirección longitudinal, seguido por escisión de las glándulas lagrimales extraorbitales de ambos ojos. A continuación, se aplicó un agente antimicrobiano (Tarivid™ pomada oftálmica) en la herida de incisión, y después de suturar la herida, se desinfectó la herida suturada con disolución al 10% de povidona yodada.
Dos meses después de la escisión de las glándulas lagrimales, se sometió el epitelio corneal de ambos ojos a tinción con fluoresceína usando papel indicador Fluores™ (Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.) bajo anestesia por inhalación con isoflurano. Como resultado, las zonas defectuosas (zonas dañadas) del epitelio corneal se tiñeron con fluoresceína.
Toda la córnea se dividió macroscópicamente desde arriba en tres secciones mientras se iluminaba con una lámpara de hendidura (SL-D7, Topcon Corp.) y se evaluó el grado de daño al epitelio corneal basándose en los siguientes criterios para cada sección (puntuación máxima de 9 por ojo). Las puntuaciones para cada animal se indicaron como el promedio de ambos ojos. Además, se fotografió toda la córnea de cada animal puntuado usando una unidad de fotografía digital.
(Criterios)
0 puntos: Ausencia de puntos teñidos
1 punto: Escaso (los puntos teñidos con fluoresceína están separados entre sí)
2 puntos: Moderado (intermedio entre escaso y denso)
3 puntos: Denso (casi todos los puntos teñidos con fluoresceína están adyacentes entre sí)
(2) Agolpamiento
Los animales modelo preparados de la manera descrita anteriormente se dividieron en los 9 grupos mostrados en la tabla 1 después de puntuar, de modo que las puntuaciones promedio fueran las mismas entre los grupos.
[Tabla 1]
__________
* Sólo por motivos de comparación y fuera del alcance de la invención reivindicada.
(3) Método de prueba
La sustancia de prueba se administró a cada grupo según la tabla 1. La sustancia de prueba se administró mediante instilación usando un dispensador continuo (Multipette Plus, Eppendorf Co.). Además, los grupos con dosificación 6 veces al día recibieron dosificación un total de 6 veces a intervalos de 1,5 horas, los grupos con dosificación una vez al día recibieron dosificación una vez al día en el momento de la dosificación inicial de los grupos con dosificación 6 veces al día, y esto continuó durante 21 días (3 semanas). El grado de daño al epitelio corneal se evaluó inmediatamente después del comienzo de la administración (día 0), en el día 3 y en los días después de 1 semana, 2 semanas y 3 semanas. El daño se evaluó según los criterios mencionados anteriormente y se puntuó en condiciones ciegas.
Los resultados para cada grupo se indicaron como la media error estándar. Las puntuaciones para cada grupo con dosificación de una disolución de sustancia de prueba en cada momento de evaluación se confirmaron para la respuesta a la dosis según la prueba de Shirley-Williams y la prueba de Jonckheere-Terpstra. Se consideró que era significativo un nivel de significación de menos del 5%.
(4) Resultados de prueba
Los resultados se muestran en las figuras 1 y 2. Según los resultados de la prueba de relación dosis-respuesta tal como se determina según la prueba de Shirley-Williams, entre los grupos con dosificación de una vez al día (figura 1), se observaron diferencias significativas frente al grupo de control (una vez al día) para el grupo con dosificación al 0,5% en todos los momentos de evaluación después del día 3 y para los grupos con dosificación al 0,1% y al 0,3% en los días después de 1 semana y 3 semanas. Además, entre los grupos con dosificación 6 veces al día (figura 2), se observaron diferencias significativas frente al grupo de control (6 veces al día) para todos los grupos con dosificación con la sustancia de prueba en todos los momentos de evaluación después del día 3.
Además, según los resultados de la prueba de tendencia de dosis-respuesta determinada según la prueba de
Jonckheere-Terpstra, entre los grupos con dosificación una vez al día (figura 1), la estadística de Jonckherre fue significativa en el día 3 y en los días después de las 2 semanas y las 3 semanas, y entre los grupos con dosificación 6 veces al día (figura 2), la estadística de Jonckherre fue significativa en todos los momentos de evaluación.
Dado que la dosificación una vez al día y la dosificación 6 veces al día fueron significativas para ambas pruebas en el momento de la evaluación final en el día después de las 3 semanas, se indicó una relación de dosis-respuesta independientemente de la frecuencia de administración al día.
[Ejemplo 2] Preparación de la disolución oftálmica 2
Se añadió una base (que consistía en cloruro de sodio y cloruro de potasio como agentes isotónicos, hidrogenofosfato de sodio y dihidrogenofosfato de sodio como agentes de tamponamiento, edetato de disodio como estabilizador y cloruro de benzalconio al 0,003% como conservante) al HA-3APC preparado en la preparación 1, y después de ajustar el pH a de 5,0 a 6,0 para preparar disoluciones al 0,5% p/v y al 3,0% p/v de HA-3APC, se sometieron las disoluciones a esterilización por filtración con un filtro de 0,22 |im para obtener disoluciones oftálmicas. Estas disoluciones se denominan disolución oftálmica al 0,5% y disolución oftálmica al 0,3%, respectivamente. La disolución al 0,5% del compuesto de prueba es sólo por motivos de comparación y está fuera del alcance de la invención reivindicada. Además, se preparó una disolución de base que no contenía HA-3APC para su uso como placebo.
[Ejemplo 3] Estudio clínico en pacientes con ojo seco usando CAE™
Modelo
(1) Sujetos
Se incluyeron en el estudio pacientes con ojo seco que satisfacían todas las condiciones siguientes de A) a C):
A) edad 18 años o más,
B) proporcionó consentimiento informado por escrito, e
C) antecedentes de ojo seco en ambos ojos.
Sin embargo, se excluyeron del estudio los pacientes con ojo seco a los que podía aplicarse cualquiera de lo siguiente de a) a d):
a) usar lentes de contacto,
b) tener una enfermedad sistémica no controlada,
c) tener una enfermedad metal no controlada, adicción a las drogas o adicción al alcohol, y
d) mujer embarazada o durante el periodo de lactancia o mujer que está planeando quedarse embarazada.
(2) Método del estudio
Se realizó un estudio comparativo conjunto, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego usando un modelo CAE™ (Controlled Adverse Environment) (Ora, Inc., Andover, MA, EE.UU.) (véase George W. Ouster, et al., Ann Allergy Asthma Immunol, 2004; 93: 460-464), que se ha establecido para evaluar los efectos terapéuticos de los tratamientos para el ojo seco en el campo de la oftalmología, en el que se mantiene baja la humedad y se controlaron la temperatura, el flujo de aire, las condiciones de iluminación y las tareas visuales.
En primer lugar, como introducción al estudio, se aplicaron gotas de placebo a los sujetos en ambos ojos a 1 gota por administración 4 veces al día (por la mañana, a medio día, por la tarde y antes de acostarse), y esto se continuó durante 2 semanas como periodo de preinclusión. Se dieron instrucciones a los sujetos para que puntuaran los síntomas subjetivos oculares (malestar ocular, sequedad, quemazón, sensación de arena en los ojos y escozor) basándose en su propia percepción de esos síntomas y los registraran en un diario al acostarse (antes de la instilación antes de acostarse) cada día durante el periodo de preinclusión. Las puntuaciones oscilaron entre 0 (ausencia de síntomas subjetivos) y 5 (síntomas subjetivos más graves (peores)).
(3) Administración de disoluciones oftálmicas
A continuación, se aplicaron gotas a los sujetos de la disolución oftálmica al 0,5% o la disolución oftálmica al 0,3% preparadas en el ejemplo 2 o del placebo en ambos ojos a 1 gota por administración 4 veces al día (por la mañana, a medio día, por la tarde y antes de acostarse), y esto se continuó durante 4 semanas. Se dieron instrucciones a los sujetos para que puntuaran los síntomas subjetivos y los registraran en un diario al acostarse (antes de la instilación
antes de acostarse) cada día durante el periodo de instilación.
(4) Resultados
Se evaluaron los sujetos que percibieron fuertemente síntomas subjetivos (los sujetos que tenían una puntuación promedio de 2,5 o superior para la puntuación de síntomas subjetivos más graves (la más alta)) (peor puntuación de los síntomas)) inmediatamente antes de comenzar la administración de la disolución oftálmica (periodo de 7 días hasta 1 día antes del comienzo de la administración de la disolución oftálmica) y se representaron en gráficas sus cambios a lo largo del tiempo cambios durante el periodo de administración.
Se usaron para la evaluación las diferencias con respecto a la puntuación promedio del síntoma subjetivo inmediatamente antes de la instilación realizada en el día 0 (periodo de 7 días hasta 1 día antes del comienzo de la administración de la disolución oftálmica) en cada grupo de dosis (nivel inicial). Además, se usó para esta evaluación la puntuación promedio para cada síntoma subjetivo en cada grupo de dosis en cada momento de evaluación. Los resultados se muestran en las figuras 3 a 8.
Además, dado que estos resultados indican los resultados obtenidos a la hora de acostarse (antes de la instilación antes de acostarse) cuando la fatiga ocular se había acumulado después del uso continuo de los ojos a lo largo de todo el día, se considera que representan la aparición más fuerte de síntomas subjetivos al tiempo que también tienen un efecto considerable sobre el sueño. Concretamente, se obtuvieron los siguientes resultados al evaluar los pacientes que presentaban síntomas subjetivos graves en el momento del día en que se cree que los síntomas aparecen con mayor intensidad.
Además, el número de sujetos en los grupos de disolución oftálmica al 0,5%, disolución oftálmica al 0,3% y placebo fueron 23, 26 y 26, respectivamente.
(4-1) Malestar ocular
Los resultados para el malestar ocular se muestran en la figura 3. Como resultado de analizar estos resultados, se observaron disminuciones estadísticamente significativas en los síntomas subjetivos frente al grupo de placebo en el grupo de disolución oftálmica al 0,3% durante los periodos de tiempo indicados a continuación.
* Día 0 a Día 6 (P=0,0219, prueba de la t; P=0,0249, ANCOVA)
* Día 0 a Día
prueba
=0,0210, ANCOVA)
* Día 0 a Día
prueba de la t)
* Día 7 a Día
prueba
=0,0407, ANCOVA)
Por otra parte, se observó una diferencia estadísticamente significativa frente al grupo de placebo en el grupo de disolución oftálmica al 0,5% solo durante el periodo desde el Día 21 hasta el Día 27 (P=0,0306, método de prueba: prueba de la t).
De este modo, estos resultados mostraron sorprendentemente que la disolución oftálmica al 0,3% demostró un efecto de mejora sobre los síntomas subjetivos oculares humanos (malestar ocular) en una fase temprana después del comienzo de la administración de la disolución oftálmica (Día 0 a Día 20), y que el efecto fue superior al de la disolución oftálmica al 0,5%.
(4-2) Sequedad
Los resultados para la sequedad se muestran en la figura 4. Como resultado de analizar estos resultados, se observaron disminuciones estadísticamente significativas en los síntomas subjetivos frente al grupo de placebo en el grupo de disolución oftálmica al 0,3% durante los periodos de tiempo indicados a continuación.
* Día 0 a Día 6 (P=0,0480, prueba de la t)
* Día 0 a Día
prueba
=0,0259, ANCOVA)
* Día 0 a Día
prueba de la t)
* Día 7 a Día
prueba
=0,0240, ANCOVA)
* Día 0 a Día 27 (P=0,0365, suma de rangos de Wilcoxon)
Por otra parte, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el grupo de disolución oftálmica al 0,5%.
De este modo, estos resultados mostraron sorprendentemente que la disolución oftálmica al 0,3% demostró un efecto de mejora sobre los síntomas subjetivos oculares humanos (sequedad) en una fase temprana después del comienzo de la administración de la disolución oftálmica (Día 0 a Día 27), y que el efecto fue superior al de la disolución oftálmica al 0,5%.
(4-3) Sensación de arena en los ojos
Los resultados para la sensación de arena en los ojos se muestran en la figura 5. Como resultado de analizar estos resultados, se observó una disminución estadísticamente significativa en los síntomas subjetivos frente al grupo de placebo en el grupo de disolución oftálmica al 0,3% durante el periodo de tiempo desde el día 0 hasta el día 13 (P=0,0286, suma de rangos de Wilcoxon).
Por otra parte, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el grupo de disolución oftálmica al 0,5%. De este modo, estos resultados demostraron sorprendentemente que la disolución oftálmica al 0,3% demostró un efecto de mejora sobre los síntomas subjetivos oculares humanos (sensación de arena en los ojos) en una fase temprana después del comienzo de la administración de la disolución oftálmica (Día 0 a Día 13), y que el efecto fue superior al de la disolución oftálmica al 0,5%.
(4-4) Peor puntuación de síntoma subjetivo
La figura 6 indica los resultados para el síntoma subjetivo percibido por cada paciente (malestar ocular, quemazón, sequedad, sensación de arena en los ojos y escozor) que es el peor síntoma subjetivo (la puntuación de síntoma más alta).
Como resultado de analizar estos resultados, se observaron disminuciones estadísticamente significativas en los síntomas subjetivos frente al grupo de placebo en el grupo de disolución oftálmica al 0,3% durante los periodos de tiempo indicados a continuación.
* Día 0 a Día 13 (P=0,0232, prueba de la t; P=0,0324, ANCOVA)
* Día 7 a Día 13 (P=0,0204, prueba de la t; P=0,0308, ANCOVA)
Por otra parte, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el grupo de disolución oftálmica al 0,5%. De este modo, estos resultados mostraron sorprendentemente que la disolución oftálmica al 0,3% demostró un efecto de mejora sobre los peores síntomas subjetivos oculares humanos en una fase temprana después del comienzo de la administración de la disolución oftálmica (Día 0 a Día 13), y que el efecto fue superior al de la disolución oftálmica al 0,5%.
(4-5) Puntuación promedio de síntoma subjetivo
La figura 7 indica los resultados de analizar la puntuación promedio de cada paciente para cada síntoma subjetivo (malestar ocular, sequedad, quemazón, sensación de arena en los ojos y escozor).
Se observaron disminuciones estadísticamente significativas en los síntomas subjetivos frente al grupo de placebo en el grupo de disolución oftálmica al 0,3% durante los periodos de tiempo indicados a continuación.
* Día 0 a Día 6 (P=0,0481, prueba de la t)
* Día 0 a Día 13 (P=0,0404, prueba de la t; P=0,0422, ANCOVA)
* Día 7 a Día 13 (P=0,0148, suma de rangos de Wilcoxon)
Por otra parte, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el grupo de disolución oftálmica al 0,5%. De este modo, estos resultados mostraron sorprendentemente que la disolución oftálmica al 0,3% demostró un efecto de mejora en todo el espectro de síntomas subjetivos oculares humanos en una fase temprana después del comienzo de la administración de la disolución oftálmica (Día 0 a Día 6), y que el efecto fue superior al de la disolución oftálmica al 0,5%.
(4-6) Puntuación promedio de síntoma subjetivo (malestar ocular, sequedad)
La figura 8 indica los resultados de analizar la puntuación promedio de cada paciente para cada síntoma subjetivo (malestar ocular y sequedad).
Se observaron disminuciones estadísticamente significativas en estos síntomas subjetivos frente al grupo de placebo en el grupo de disolución oftálmica al 0,3% durante los periodos de tiempo indicados a continuación.
* Día 0 a Día 13 (P=0,0111, prueba de la t; P=0,0080, suma de rangos de Wilcoxon; P=0,0138, ANCOVA)
* Días 1, 4, 5, 8, 9 y 10 (P=0,0235, 0,0066, 0,0046, 0,0018, 0,0313 y 0,0145, respectivamente, prueba de la t)
Por otra parte, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el grupo de disolución oftálmica al 0,5%.
De este modo, estos resultados mostraron sorprendentemente que la disolución oftálmica al 0,3% demostró un efecto de mejora sobre los síntomas subjetivos oculares humanos de malestar ocular y sequedad, para los que las quejas de los pacientes son las más numerosas, en una fase temprana después del comienzo de la administración de la disolución oftálmica (y sorprendentemente, en el día después del comienzo de la administración de la disolución oftálmica), y que el efecto fue superior al de la disolución oftálmica al 0,5%.
(5) Cambios en las puntuaciones de tinción con fluoresceína antes y después de CAE™
Se evaluaron los cambios en las puntuaciones de tinción con fluoresceína (tinción de las zonas dañadas del epitelio corneal y conjuntival) para toda la córnea y toda la conjuntiva antes y después de CAE™ para cada sujeto el día 28. Los resultados se muestran en la figura 9.
Como resultado de analizar los resultados, se observaron disminuciones estadísticamente significativas en las puntuaciones de tinción frente al grupo de placebo en toda la córnea y la conjuntiva en el grupo de disolución oftálmica al 0,3%.
Por otra parte, no hubo diferencias estadísticamente significativas en el grupo de disolución oftálmica al 0,5% o bien para toda la córnea o bien para toda la conjuntiva.
De este modo, estos resultados mostraron sorprendentemente que la disolución oftálmica al 0,3% demostró un efecto que provocó una disminución en la aparición de daño en los epitelios corneal y conjuntival en ojos humanos, y que el efecto fue superior al de la disolución oftálmica al 0,5%.
(6) Evaluación de la seguridad
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de disolución oftálmica al 0,3%, el grupo de disolución oftálmica al 0,5% y el grupo de placebo con respecto a la incidencia de acontecimientos adversos sistémicos, la incidencia de acontecimientos adversos oculares o la incidencia de efectos secundarios adversos, y no se observaron acontecimientos que justificaran una preocupación por la seguridad de HA-3APC.
Aplicabilidad industrial
La preparación farmacéutica de la presente invención puede aplicarse industrialmente como preparación para mejorar síntomas subjetivos oculares humanos.
Claims (2)
1. Agente que comprende ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un cinamato de aminoalquilo unido covalentemente al mismo para su uso en la mejora de síntomas subjetivos oculares en un humano,
en el que el humano es una persona con ojo seco,
en el que los síntomas subjetivos oculares son al menos uno seleccionado del grupo que consiste en malestar ocular, sequedad, y sensación de arena en los ojos, y
en el que el agente está en forma de una disolución y el ácido hialurónico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un cinamato de aminoalquilo unido covalentemente al mismo está contenido en la disolución a una concentración del 0,3% (p/v).
2. Agente para su uso según la reivindicación 1, en el que el agente se administra a un ojo humano.
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