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ES2822340T3 - Derivados de dihidroquinolin-2-ona para su uso como inhibidores de aldosterona sintasa - Google Patents

Derivados de dihidroquinolin-2-ona para su uso como inhibidores de aldosterona sintasa Download PDF

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ES2822340T3
ES2822340T3 ES14708895T ES14708895T ES2822340T3 ES 2822340 T3 ES2822340 T3 ES 2822340T3 ES 14708895 T ES14708895 T ES 14708895T ES 14708895 T ES14708895 T ES 14708895T ES 2822340 T3 ES2822340 T3 ES 2822340T3
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Spain
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pyridin
methyl
oxo
quinolin
dihydro
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ES14708895T
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English (en)
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Johannes Aebi
Kurt Amrein
Benoit Hornsperger
Bernd Kuhn
Hans P Maerki
Alexander V Mayweg
Xuefei Tan
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HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
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HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto seleccionado de 1-metil-6-[5-(2-oxo-benzotiazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-(5-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(2-oxo-tiazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-(3-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-(3-fluoro-2-oxo-5-trifluorometil-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-(3-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-(5-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(2-oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(2-metil-6-oxo-6H-pirimidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metil-6-[5-(2-oxo-2H-pirimidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-4-carbonitrilo; 1-metil-6-[5-(2-oxo-5-trifluorometil-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidro-piridina-3-carbonitrilo; 6-[5-(6-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-(6-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-fluoro-6-[5-(3-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-fluoro-1-metil-6-[5-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-(5-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-(6-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-fluoro-1-metil-6-[5-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-fluoro-1-metil-6-[4-metil-5-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-(6-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-fluoro-6-[5-(3-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-fluoro-6-[5-(6-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de dihidroquinolin-2-ona para su uso como inhibidores de aldosterona sintasa
La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para el tratamiento o profilaxis en un mamífero y, en particular, a inhibidores de aldosterona sintasa (CYP11B2 o CYP11B1) para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing. El documento WO2009/135651 divulga inhibidores de aldosterona sintasa con selectividad para CYP11B2 sobre CYP11B1.
Se divulgan compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en la que
R1 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R2 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R4 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R3 y R4 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un doble enlace;
R5 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R6 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R7 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo; GB/24.02.2014 R8 y R9 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heteroarilo sustituido con un sustituyente oxo y de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de H, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y halocicloalquilo;
R10 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R11 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables. En el presente documento se describen inhibidores de aldosterona sintasa que tienen la capacidad de proteger de daño orgánico/tisular provocado por un exceso absoluto o relativo de aldosterona. La hipertensión afecta aproximadamente a un 20 % de la población adulta en países desarrollados. En personas de 60 años y mayores, este porcentaje se incrementa hasta por encima de un 60 %. Los sujetos hipertensos presentan un riesgo incrementado de padecer otras complicaciones fisiológicas, incluyendo apoplejía, infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, vasculopatía periférica y deterioro renal. El sistema renina-angiotensina-aldosterona es una vía que se ha vinculado a la hipertensión, la volemia y el equilibrio salino y, más recientemente, a que contribuye directamente al daño orgánico específico en fases avanzadas de insuficiencia cardíaca o enfermedad renal. Se usan con éxito inhibidores de ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) para mejorar la duración y calidad de vida de los pacientes. Estos fármacos no están proporcionando una protección máxima. En un número relativamente grande de pacientes, la ECA y los ARA dan lugar al llamado escape de aldosterona, un fenómeno donde los niveles de aldosterona, después de un primer descenso inicial, regresan a niveles patológicos. Se ha demostrado que se pueden minimizar las consecuencias perjudiciales de los niveles de aldosterona inapropiadamente incrementados (en relación con la ingesta/niveles de sal) por el bloqueo de aldosterona con antagonistas de los receptores de mineralocorticoides. Se espera que una inhibición directa de la síntesis de aldosterona proporcione una protección incluso mejor, ya que también reducirá además los efectos no genómicos de la aldosterona.
Los efectos de la aldosterona sobre el transporte de Na/K dan lugar a una reabsorción incrementada de sodio y agua y la secreción de potasio en los riñones. A nivel global, esto da como resultado una volemia incrementada y, por lo tanto, una tensión arterial incrementada. Aparte de su papel en la regulación de la reabsorción de sodio renal, la aldosterona puede ejercer efectos perjudiciales sobre el riñón, el corazón y el sistema vascular, especialmente en un contexto de "alto contenido en sodio". Se ha demostrado que, bajo dichas condiciones, la aldosterona da lugar a una agresión oxidativa incrementada que finalmente puede contribuir al daño orgánico. La infusión de aldosterona en ratas con afectación renal (por tratamiento con alto contenido de sal o bien por nefrectomía unilateral) induce una amplia variedad de lesiones en el riñón, incluyendo expansión glomerular, lesión podocitaria, inflamación intersticial, proliferación de células mesangiales y fibrosis reflejada por proteinuria. Más específicamente, se demostró que la aldosterona incrementa la expresión de la molécula de adhesión ICAM-1 en el riñón. ICAM-1 está implicada de forma crítica en la inflamación glomerular. De forma similar, se demostró que la aldosterona incrementa la expresión de citocinas inflamatorias, tales como interleucina IL-1 b e IL-6, MCP-1 y osteopontina. A nivel celular, se demostró que en los fibroblastos vasculares la aldosterona incrementaba la expresión de ARNm de colágeno de tipo I, un mediador de la fibrosis. La aldosterona también estimula la acumulación de colágeno de tipo IV en las células mesangiales de rata e induce la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) en células musculares lisas. En resumen, la aldosterona se ha convertido en una hormona clave implicada en el daño renal. La aldosterona desempeña un papel igualmente importante en la mediación del riesgo cardiovascular.
Existen amplios indicios preclínicos de que los antagonistas de los RM (espironolactona y eplerenona) mejoran la tensión arterial y la función cardíaca y renal en diversos modelos preclínicos.
Más recientemente, los estudios preclínicos destacan la importante contribución de CYP11B2 a la morbilidad y la mortalidad cardiovascular y renal. El inhibidor de CYP11B2 FAD286 y el antagonista de los RM espironolactona se evaluaron en un modelo de enfermedad renal crónica en ratas (exposición a alto contenido de angiotensina II; alto contenido de sal y uninefrectomía). La angiotensina II y el tratamiento con alto contenido de sal provocaron albuminuria, azoemia, hipertrofia renovascular, lesión glomerular, PAI-1 incrementado y expresión de ARNm de osteopontina, así como fibrosis tubulointersticial. Ambos fármacos previnieron estos efectos renales y atenuaron la hipertrofia de la media aórtica y cardíaca. Tras 4 semanas de tratamiento con FAD286, se redujo la aldosterona plasmática, mientras que la espironolactona incrementó la aldosterona a las 4 y 8 semanas de tratamiento. De forma similar, solo la espironolactona, pero no FAD286, potenció la expresión de ARNm de PAI-1 estimulado por sal y angiotensina II en la aorta y el corazón. En otros estudios, el inhibidor de CYP11B2 FAD286 mejoró la tensión arterial y la función y estructura cardiovasculares en ratas con insuficiencia cardíaca experimental. En los mismos estudios, se demostró que FAD286 mejora la función y morfología renales.
La administración de un inhibidor de CYP11B2 activo por vía oral, LCI699, a pacientes con hiperaldosteronismo primario, da lugar a la conclusión de que inhibe eficazmente CYP11B2 en pacientes con hiperaldosteronismo primario, lo que da como resultado niveles de aldosterona circulante significativamente menores, y de que corrigió la hipopotasiemia y disminuyó ligeramente la tensión arterial. Los efectos sobre el eje glucocorticoide fueron consecuentes con una escasa selectividad del compuesto y una inhibición latente de la síntesis de cortisol. Tomados conjuntamente, estos datos respaldan el concepto de que un inhibidor de CYP11B2 puede reducir los niveles de aldosterona inapropiadamente altos. El logro de una buena selectividad frente a CYP11B1 es importante para liberarse de efectos secundarios no deseados en el eje HHS y diferenciará diferentes inhibidores de CYP11B2.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son inhibidores potentes de CYPB11B2 y presentan una selectividad mejorada hacia CYP11B2 frente a CYP11B1.
Los objetivos de la presente invención son los compuestos específicos de fórmula (I) y sus sales mencionadas anteriormente y su uso como sustancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la fabricación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos compuestos o sales para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, especialmente en el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing y el uso de dichos compuestos o sales para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
El término "alquilo" indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 12 átomos de carbono. En modos de realización particulares, el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono y en modos de realización más particulares de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo y los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo. El grupo alquilo más particular es metilo.
El término "sistema de anillo bicíclico" indica dos anillos que están fusionados entre sí por medio de un enlace sencillo o doble común (sistema de anillo bicíclico anillado), por medio de una secuencia de tres o más átomos comunes (sistema de anillo bicíclico puente) o por medio de un único átomo común (sistema de anillo bicíclico espiro). Los sistemas de anillo bicíclicos pueden ser saturados, parcialmente insaturados, insaturados o aromáticos. Los sistemas de anillo bicíclicos pueden comprender heteroátomos seleccionados de N, O y S.
El término "ciano" indica un grupo -C eN.
El término "cicloalquilo" indica un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 10 átomos de carbono de anillo. En modos de realización particulares, cicloalquilo indica un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono de anillo. Bicíclico quiere decir que consiste en dos carbociclos saturados que tienen dos átomos de carbono en común. Los grupos cicloalquilo particulares son monocíclicos. Los ejemplos para cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Los ejemplos de cicloalquilo bicíclico son biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo. Los grupos cicloalquilo monocíclico particulares son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Un grupo cicloalquilo monocíclico más particular es ciclopropilo.
El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhaloalquilo" indica un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometiletilo y pentafluoroetilo. Los grupos haloalquilo particulares son trifluorometilo.
El término "halocicloalquilo" indica un grupo cicloalquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes, en particular átomos de flúor. Los ejemplos de grupos halocicloalquilo incluyen fluorociclopropilo, difluorociclopropilo, fluorociclobutilo y difluorociclobutilo.
El término "halógeno" y "halo" se usan de manera intercambiable en el presente documento e indican flúor, cloro, bromo o yodo. Los halógenos particulares son cloro y flúor.
El término "heteroarilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos de anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono. Los ejemplos de grupo heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, triacinilo, acepinilo, diacepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. Los grupos heteroarilo particulares incluyen benzotiazolilo, tiatolilo, piridinilo y pirimidilo. Otro grupo heteroarilo particular es piridinilo.
Un heteroarilo particular formado por R8 y R9 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y sustituido con un grupo oxo son los grupos A, B, C y D.
Figure imgf000004_0001
Otro heteroarilo formado por R8 y R9 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y sustituido con un grupo oxo es el grupo C.
El término "oxo" indica un grupo =O.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables" quiere decir que los compuestos de fórmula general (I) se pueden derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se puedan convertir de nuevo en los compuestos originales in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y ésteres pivaloiloximetílicos. Adicionalmente, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I), similar a los ésteres metabólicamente lábiles, que pueda producir los compuestos originales de fórmula general (I) in vivo, están dentro del alcance de la presente invención.
El término "grupo protector" (GP) indica el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de modo que una reacción química se pueda llevar a cabo selectivamente en otro sitio reactivo desprotegido en el sentido convencionalmente asociado con él en química sintética. Los grupos protectores se pueden retirar en el momento apropiado. Los grupos protectores ejemplares son grupos protectores de amino, grupos protectores de carboxi o grupos protectores de hidroxi. Los grupos protectores particulares son terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn). Otros grupos protectores particulares son ferc-butoxicarbonilo (Boc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Un grupo protector más particular es terc-butoxicarbonilo (Boc).
La abreviatura uM quiere decir micromolar y es equivalente al símbolo pM.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.
De acuerdo con la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede ser de configuración "R" o "S".
También se describen los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más en particular, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
1 -metil-6-[5-(2-oxo-benzotiazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6-[5-(5-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(2-oxo-tiazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6-[5-(3-cloro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6-[5-(3-fluoro-2-oxo-5-trifluorometil-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6-[5-(3-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6-[5-(5-cloro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(2-oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(2-metil-6-oxo-6H-pirimidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(2-oxo-2H-pirimidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-4-carbonitrilo;
1 -metil-6-[5-(2-oxo-5-trifluorometil-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidro-piridina-3-carbonitrilo;
6-[5-(6-cloro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6- [5-(6-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
7- fluoro-6-[5-(3-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
7-fluoro-1 -metil-6-[5-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6-[5-(5-cloro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-7-fluoro-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6- [5-(6-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
7- fluoro-1-metil-6-[5-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
7-fluoro-1 -metil-6-[4-metil-5-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6- [5-(6-cloro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
7- fluoro-6-[5-(3-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-4-metil-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
7-fluoro-6-[5-(6-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-4-metil-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
1-metil-6-[5-(2-oxo-benzotiazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6- [5-(3-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
7- fluoro-1 -metil-6-[5-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
7-fluoro-1 -metil-6-[4-metil-5-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6-[5-(6-cloro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los procedimientos para la fabricación de compuestos de fórmula (I) se describen en el presente documento.
La preparación de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se puede llevar a cabo en vías de síntesis secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas generales. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la técnica. En caso de que se produzca una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros durante una reacción, estos enantiómeros o diastereoisómeros se pueden separar por procedimientos descritos en el presente documento o conocidos por el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado dado en el presente documento.
Se usan las siguientes abreviaturas en el presente texto:
AcOH = ácido acético, BOC = f-butiloxicarbonilo, BuLi = butillitio, CDI= 1,1-carbonildiimidazol, CH2Cl2 = diclorometano, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-pirimido[1,2-a]acepina, DCE = 1,2-dicloroetano, DIBALH = hidruro de di-ibutilaluminio, DCC = W,W-diciclohexilcarbodiimida, DMA = W,W-dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = W,W-dimetilformamida, EDCl = clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et2O = éter dietílico, Et3N = trietilamina, eq = equivalentes, HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento, HOBT = 1-hidroxibenzo-triazol, base de Huenig = iPr2NEt = /V-etil-diisopropilamina, IPC= control durante el procedimiento, LAH = hidruro de litio y aluminio, LDA = diisopropilamida de litio, HMDS = hexametildisilazano, LiBH4 = borohidruro de litio, MeOH = metanol, NaBHaCN = cianoborohidruro de sodio, NaBH4 = borohidruro de sodio, Nal = yoduro de sodio, Red-Al = hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, t.a. = temperatura ambiente, TBDMSCl = cloruro de fbutildimetilsililo, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, cuant. = cuantitativo.
Esquema 1
Figure imgf000007_0001
X es halógeno u OSO2CF3
R101 y R102, por ejemplo, conjuntamente con el átomo de boro al que están unidos, forman
Figure imgf000007_0002
R103 representa sustituyeles como, por ejemplo, los mostrados en los esquemas 2, 3, permitiendo en una fase
Figure imgf000007_0003
V V .7 " *
posterior de la síntesis una transformación adicional en R" R
Los compuestos de lactama 1 (esquema 1) son conocidos o se pueden preparar por procedimientos descritos en el presente documento o son conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos 1 se pueden alquilar en nitrógeno usando una base como hidruro de sodio o ferc-butóxido de sodio o potasio, seguido de la adición de un agente alquilante de fórmula R1-Y, en la que Y es halógeno, tosilato o mesilato, en un disolvente como DMF o THF preferentemente en un intervalo de temperaturas entre 0 °C y aproximadamente 80 °C dando las lactamas N-alquiladas 2 (etapa a).
La reacción de las lactamas 2 , por ejemplo, con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-ó/(1,3,2,5-dioxaborolano) en disolventes como dimetilsulfóxido o dioxano en presencia de acetato de potasio y catalizadores como dicloruro de (1,1'-ó/s-difenilfosfino)-ferroceno)paladio-(II) (complejo con diclorometano 1:1) a temperaturas de hasta aproximadamente 100 °C da los compuestos de éster borónico 3 (etapa b). La condensación de los compuestos de éster borónico 3 con los haluros de arilo 4 o 6 adecuados (para síntesis posibles de los haluros de arilo 4 o 6 , véase el esquema 3) se puede realizar usando las condiciones de Suzuki, por ejemplo, en presencia de catalizadores, tales como acetato de fr/-o-tolilfosfino/paladio(II), fefragu/s-(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de ó/s(trifenilfosfina)paladio(II) o dicloro[1,1'-ó/s(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II) opcionalmente en forma de un complejo de diclorometano (1:1), y en presencia de una base, tal como fosfato de potasio, carbonato de sodio o potasio acuosos o no acuosos, en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, y en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno, en un intervalo de temperaturas preferentemente entre temperatura ambiente y aproximadamente 130 °C dando lugar a los aductos 5 o 7 (etapas c). Los compuestos 7 se pueden transformar además en compuestos de fórmula general 5 por procedimientos descritos en los siguientes esquemas, los ejemplos o por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica (etapa d).
Esquema 2
Figure imgf000008_0001
X es halógeno u OSO2CF3
R101 y pie» p0r ejemplo, conjuntamente con el átomo de boro al que están unidos, forman
Figure imgf000008_0002
A2 representa un carbono opcionalmente sustituido o un heteroátomo opcionalmente sustituido
HET representa heteroarilo como se define en el presente documento
Las reacciones de Suzuki de los compuestos de haloarilo sustituidos con hidroxialquilo 100 (esquema 2) con derivados de ácido aril-borónico 3 bajo las condiciones como se describe para la etapa c (esquema 1) seguido de la transformación del OH en una función cloro, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de tionilo en un disolvente como DCM alrededor de la temperatura ambiente dan los compuestos de cloroalquilo 102 (etapas a, b). Los NH-heteroarilos 103 reaccionan con los compuestos de cloroalquilo 102 cuando se tratan con una base como carbonato de cesio, sodio o potasio en disolventes como DMF, acetonitrilo o DMSO a temperaturas entre aproximadamente 0 °C y la temperatura de reflujo de los disolventes para dar los aductos 104 (etapa c).
Esquema 3
Figure imgf000009_0001
X es halógeno u OSO2CF3
A2 representa un carbono opcionalmente sustituido o un heteroátomo opcionalmente sustituido
HET representa heteroarilo como se define en el presente documento
Los compuestos de hidroxialquilo 100 (esquema 3) son conocidos o se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de di-halopiridina 150 y aldehídos o cetonas 151, por ejemplo, por tratamiento de los compuestos de dihalopiridina 150 con nBuLi a -78 °C, seguido de reacción con aldehídos o cetonas 151 en un disolvente como THF nuevamente a una temperatura alrededor de -78 °C y posterior calentamiento hasta t.a. (etapa a).
Los compuestos de cloroalquilo 152 se pueden obtener a partir de los compuestos de hidroxialquilo 100 por transformación del OH en una función cloro, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de tionilo en un disolvente como DCM alrededor de temperatura ambiente (etapa b). Los NH-heterociclos 103 reaccionan con los compuestos de cloroalquilo 152 cuando se tratan con una base como carbonato de cesio, sodio o potasio en disolventes como DMF, acetonitrilo o DMSO a temperaturas entre aproximadamente 0 °C y la temperatura de reflujo de los disolventes para dar los aductos 153 (etapa c). Opcionalmente, los compuestos 153 con R6 y/o R7 diferentes de hidrógeno se pueden preparar por tratamiento de los compuestos 153 con R6 y R7 iguales a hidrógeno con una base como LDA o h Md S en disolventes como tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido de la adición de un monohaluro de alquilo, un alfa, omega dihaloalcano o secuencialmente dos haluros de alquilo diferentes, las reacciones se realizan preferentemente entre -78 °C y temperatura ambiente.
Los compuestos de haloarilo 153 son ejemplos de compuestos 4 y sustratos adecuados para reacciones de Suzuki como se describe para la etapa c (esquema 1).
Esquema 4
Figure imgf000010_0001
Las anilidas de ácido cloropropiónico 202 (esquema 4) se pueden preparar a partir de cloruros de ácido cloropropiónico 200 y anilinas 201 por reacción en un disolvente como DCM en presencia de una base como piridina preferentemente a temperatura ambiente (etapa a). Las anilidas de ácido cloropropiónico 202 se someten a cierre de anillo para dar los compuestos de lactama 203 cuando se tratan con AlCb preferentemente sin disolvente a temperaturas elevadas de, por ejemplo, 100 a 150 °C (etapa b). Los compuestos de lactama 203 se pueden alquilar en nitrógeno usando una base como hidruro de sodio o terc-butóxido de sodio o potasio, seguido de la adición de un agente alquilante de fórmula R1-Y, en la que Y es halógeno, tosilato o mesilato, en un disolvente como DMF o THF preferentemente en un intervalo de temperaturas entre 0 °C y aproximadamente 80 °C dando las lactamas W-alquiladas 204 (etapa c). La halogenación de las lactamas W-alquiladas 204 se puede realizar, por ejemplo, usando W-bromo o W-clorosuccinimida en disolventes como DMF, preferentemente a temperatura ambiente, dando los compuestos de halolactama 2 con X igual a bromo o cloro, respectivamente (etapa d).
También se divulga en el presente documento un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) en presencia de un compuesto de fórmula (III);
Figure imgf000010_0002
en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 y A son como se define anteriormente, R101 y R102 se seleccionan independientemente de alquilo y cicloalquilo, o R101 y R102 conjuntamente con el átomo de boro al que están unidos forman un borolano y X es halógeno o triflato.
En particular, en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano o W,W-dimetilformamida, opcionalmente con agua, en particular etanol o DMF, en presencia de catalizadores, tales como tri-o-tolilfosfina/acetato de paladio(II), tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de dis(trifenilfosfina)paladio(II) o dicloro[1,1'-dis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II), en particular tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio o cloruro de b/s(trifenilfosfina)paladio(II), en presencia de una base, tal como fosfato de potasio o carbonato de sodio o potasio acuosos o no acuosos, en particular carbonato de sodio acuoso, en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno, en un intervalo de temperaturas preferentemente entre t.a. y reflujo, en particular entre t.a. y 130 °C.
También se divulga en el presente documento un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
Asimismo, un objetivo de la presente divulgación es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y un vehículo terapéuticamente inerte.
Un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
Además, un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica.
Además, un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva.
Además, un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de hipertensión.
Además, un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de hiperaldosteronismo primario.
También se describen en el presente documento los compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento, cuando se fabrican de acuerdo con uno cualquiera de los procedimientos descritos.
Procedimientos de ensayo
En el presente documento se identificó el uso de la línea celular G-402 como célula huésped para expresar ectópicamente (de forma transitoria o estable) enzimas de la familia de CYP11. Específicamente, se desarrollaron células G-402 estables que expresaban ectópicamente actividad enzimática de CYP11B1 humana, CYP11B2 humana, CYP11A1 humana, CYP11B1 de macaco cangrejero o CYP11B2 de macaco cangrejero. De forma importante, la línea celular identificada G-402 expresa cofactores (adrenodoxina y adrenodoxina reductasa) importantes para la actividad de la familia de CYP11 y no se detectó ninguna actividad enzimática pertinente de la familia de CYP11 (en comparación con las células H295R) en estas células. Por lo tanto, la línea celular G-402 es adecuada de forma única como célula huésped para la expresión ectópica de enzimas de la familia de CYP11.
Se pueden obtener células G-402 a partir de ATCC (CRL-1440) y se derivaron originalmente de un leiomioblastoma renal.
Los plásmidos de expresión contienen el ORF para CYP11B1 o bien CYP11B2 humana/de macaco cangrejero bajo el control de un promotor adecuado (promotor de CMV) y un marcador de resistencia adecuado (neomicina). Usando técnicas estándar, el plásmido de expresión se transfecta en células G-402 y estas células, a continuación, se seleccionan para expresar los marcadores de resistencia dados. A continuación, se seleccionan clones celulares individuales y se evalúan para presentar la actividad enzimática deseada usando 11-desoxicorticosterona (Cyp11B2) u 11-desoxicortisol (Cyp11B1) como sustrato.
Se establecieron células G-402 que expresaban construcciones de CYP11 como se describe anteriormente y se mantuvieron en medio modificado 5a de McCoy, n.° de catálogo de ATCC 30-2007 que contenía FCS al 10 % y 400 pg/ml de G418 (Geneticin) a 37 °C bajo una atmósfera de un 5 % de CO2/95 % de aire.
Se realizaron ensayos enzimáticos celulares en medio DMEM/F12 que contenía FCS tratado con carbón al 2,5 % y una concentración apropiada de sustrato (11-desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol o corticosterona 0,3-10 uM). Para someter a ensayo la actividad enzimática, se sembraron las células en placas de 96 pocillos y se incubaron durante 16 h. A continuación, se transfiere una alícuota del sobrenadante y se analiza para determinar la concentración del producto esperado (aldosterona para CYP11B2; cortisol para CYP11B1). Se pueden determinar las concentraciones de estos esteroides usando ensayos de HTRF de CisBio que analicen aldosterona o bien cortisol.
Se puede usar la inhibición de la liberación de los esteroides producidos como medida de la inhibición enzimática respectiva por los compuestos de prueba añadidos durante el ensayo enzimático celular. Se calcula la inhibición dependiente de la dosis de la actividad enzimática por un compuesto por medio de la representación de las concentraciones de inhibidor añadido (ejes de las x) frente al nivel de esteroide/producto medido (ejes de las y). A continuación, se calcula la inhibición ajustando la siguiente función sigmoidal de 4 parámetros (modelo de Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) a los puntos de datos brutos usando el procedimiento de los mínimos cuadrados:
Figure imgf000012_0001
en la que, A es el máximo valor de y, B es el factor CE50 determinado usando XLFit, C es el mínimo valor de y y D es el valor de la pendiente.
El valor máximo A corresponde a la cantidad de esteroide producido en ausencia de un inhibidor, el valor C corresponde a la cantidad de esteroide detectado cuando se inhibe completamente la enzima.
Se sometieron a prueba los valores de CE50 para los compuestos reivindicados en el presente documento con el sistema de ensayo basado en G402 descrito. Se sometió a prueba la actividad enzimática de Cyp11B2 en presencia de desoxicorticosterona 1 pM y cantidades variables de inhibidores; se sometió a prueba la actividad enzimática de Cyp11B1 en presencia de desoxicortisol 1 pM y cantidades variables de inhibidores.
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000012_0002
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de los mismos como se describe en el presente documento tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,000001 uM y 1000 uM, los compuestos particulares tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,00005 uM y 500 uM, otros compuestos particulares tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,0005 uM y 50 uM, los compuestos más particulares tienen valores de CE50 (CYP11B2) entre 0,0005 uM y 5 uM. Estos resultados se han obtenido usando el ensayo enzimático descrito.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía interna, tal como por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en forma de pulverizadores nasales) o por vía rectal (por ejemplo, en forma de supositorios). Sin embargo, la administración también se puede efectuar por vía parenteral, tal como por vía intramuscular o intravenosa (por ejemplo, en forma de soluciones inyectables).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Se puede usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, como dichos adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles líquidos o semisólidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar en límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo, de aproximadamente 300 mg por persona), dividida en preferentemente 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. Sin embargo, quedará claro que el límite superior dado en el presente documento se puede superar cuando se demuestre que está indicado.
De acuerdo con la invención, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por aldosterona.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables en el presente documento presentan también una inhibición variable de CYP11B1. Se pueden usar estos compuestos para la inhibición de CYP11B1 en combinación con la inhibición variable de CYP11B2. Se pueden usar dichos compuestos para el tratamiento o profilaxis de afecciones que presentan una producción/niveles de cortisol en exceso o tanto niveles de cortisol como de aldosterona en exceso (por ejemplo, síndrome de Cushing, pacientes con traumatismo por quemaduras, depresión, trastornos por estrés postraumático, estrés crónico, adenomas corticotrofos, enfermedad de Cushing).
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de afecciones cardiovasculares (incluyendo hipertensión e insuficiencia cardíaca), afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones vasculares, afecciones inflamatorias, dolor, retinopatía, neuropatía (tal como neuropatía periférica), insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción barorreceptora; enfermedades fibróticas, depresión y similares.
Las afecciones cardiovasculares incluyen insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía coronaria, arritmia, fibrilación arterial, lesiones cardíacas, disminución de la fracción de eyección, disfunción diastólica y sistólica del corazón, necrosis fibrinoidea de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía hipertrófica, deterioro de la distensibilidad arterial, deterioro del llenado diastólico, isquemia, hipertrofia ventricular izquierda, fibrosis miocárdica y vascular, infarto de miocardio, lesiones necróticas miocárdicas, lesiones necróticas miocárdicas, arritmias cardíacas, prevención de muerte súbita de causa cardíaca, reestenosis, apoplejía, daño vascular.
Las afecciones renales incluyen insuficiencia renal aguda y crónica, insuficiencia renal terminal, disminución del aclaramiento de creatinina, disminución de la tasa de filtración glomerular, nefropatía diabética, expansión de la matriz mesangial reticulada con o sin hipercelularidad significativa, trombosis focal de capilares glomerulares, necrosis fibrinoide global, glomeruloesclerosis, lesiones isquémicas, nefroesclerosis maligna (tal como retracción isquémica, microalbuminuria, nefropatía, proteinuria, flujo sanguíneo renal reducido, arteriopatía renal, hinchazón y proliferación de células intracapilares (endoteliales y mesangiales) y/o extracapilares (semilunas).
Las afecciones hepáticas incluyen, pero no se limitan a, cirrosis hepática, ascitis hepática, congestión hepática, esteatohepatitis no alcohólica y similares.
Las afecciones vasculares incluyen, pero no se limitan a, vasculopatía trombótica (tal como necrosis fibrinoide parietal, extravasación y fragmentación de glóbulos rojos y trombosis luminal y/o parietal), arteriopatía proliferativa (tal como células miointimales hinchadas rodeadas por matriz extracelular mucinosa y engrasamiento nodular), ateroesclerosis, distensibilidad vascular disminuida (tal como rigidez, distensibilidad ventricular reducida y distensibilidad vascular reducida), disfunción endotelial y similares.
Las afecciones inflamatorias incluyen, pero no se limitan a, reumatismo articular (por ejemplo, artrosis), enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)) y similares. El dolor incluye, pero no se limita a, dolor agudo, dolor crónico (por ejemplo, artralgia) y similares.
El edema incluye, pero no se limita a, edema de tejido periférico, congestión hepática, congestión esplénica, ascitis hepática, congestión respiratoria o pulmonar y similares.
Las insulinopatías incluyen, pero no se limitan a, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, sensibilidad a la glucosa, estado prediabético, síndrome metabólico y similares.
Las enfermedades fibróticas incluyen, pero no se limitan a, fibrosis miocárdica e intrarrenal, fibrosis intersticial renal y fibrosis hepática.
Además, también se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de una afección cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardíaca (en particular, insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio), hipertrofia ventricular izquierda y apoplejía.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es hipertensión.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es insuficiencia cardíaca.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es hipertrofia ventricular izquierda.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es apoplejía.
En otro modo de realización, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de una afección renal.
En otro modo de realización, la afección renal es nefropatía.
En otro modo de realización, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus de tipo II.
En otro modo de realización, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus de tipo I.
La invención se ilustra más adelante en el presente documento por los ejemplos, que no tienen ningún carácter limitante.
En caso de que los ejemplos preparativos se obtengan como una mezcla de enantiómeros, se pueden separar los enantiómeros puros por procedimientos descritos en el presente documento o por procedimientos conocidos por el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización.
Ejemplos
Todos los ejemplos e intermedios se prepararon bajo atmósfera de argón si no se especifica de otro modo.
Intermedio A-1
1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-M)-3,4-dihidro-1H-quino!in-2-ona
Figure imgf000015_0001
ÍA16-bromo-1-metil-3.4-dihidro-1H-auinolin-2-ona
Figure imgf000015_0002
A una solución de 6 -bromo-3 ,4 -dih¡droqu¡nol¡n-2 (1 H)-ona (5 g, 22,1 mmol) en DMF (100 ml) enfriada hasta 0 °C se le añadió ferc-butóxido de potasio (4,96 g. 44,2 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 15 min. A continuación, se añadió yoduro de metilo (4,08 g, 28,8 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante la noche. Se añadió más Mel (1,25 g, 8 , 8 6 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 40 °C hasta la finalización de la reacción. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en 100 ml de HCl 1 M y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 200 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 30 %-heptano para dar el compuesto del título (4,23 g, 80 %) como un sólido blanquecino. EM: 240,0, 242,1 (M+H+).
ÍB11-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-í1.3.21d¡oxaborolan-2-¡l)-3.4-d¡h¡dro-1H-au¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000015_0003
Se cargó un matraz con 6-bromo-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (3 g, 12,5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-6/(1,3,2-dioxaborolano) (3,81 g, 15,0 mmol), acetato de potasio (3,68 g, 37,5 mmol) y dioxano (48 ml). Se purgó la mezcla con Ar, a continuación se añadió complejo de dicloro[1, 1 '-ó/s(difenilfosfino)-ferroceno1paladio(ll) y diclorometano (1 :1 ) [aducto PdCl2(DPPF)-CH2Cl2] (457 mg, 0,625 mmol) y se calentó la mezcla resultante hasta 80 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (2 x 150 ml). Se lavó el filtrado resultante con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 40 %-heptano para dar el compuesto del título (2,63 g, 73 %) como un sólido blanquecino. EM: 288,0 (M+H+).
Intermedio A-2
1-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-6-cloro-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000016_0001
A una solución de (5-bromopiridin-3-il)metanol (1 g, 5,32 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio cloruro de tionilo (2,53 g, 21,3 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con DCM, se vertió en una solución de NaOH ac. al 20 % (20 ml) y se extrajo la solución resultante con DCM (2 x 25 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (1,02 g, 93 %) como un sólido marrón claro. EM: 208,3 (M+H+).
[B] 2-((5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-6-clorop¡rid¡na y 1-(5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-6-cloro-1H-p¡rid¡n-2-ona
Figure imgf000016_0002
A una solución de 3-bromo-5-clorometil-piridina (0,05 g, 0,242 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 6-cloro-1H-piridin-2-ona (0,031 g, 0,242 mmol) y K2CO3 (0,067 g, 0,484 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en H2O (3 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 100 %-heptano para dar 2-((5-bromopiridin-3-il)metoxi)-6-cloropiridina (0,05 g, 69 %) como un líquido incoloro, EM: 301,3 (M+H+); y 1-(5-bromopiridin-3-ilmetil)-6-cloro-1H-piridin-2-ona (0,011 g, 15 %) como un sólido amarillo. EM: 301,3 (M+H+).
Intermedio A-3
6-(5-clorometil-piridin-3-il)-1 -metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000016_0003
[A] 6-(5-h¡drox¡met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-quinol¡n-2-ona
Figure imgf000017_0001
Se cargo un tubo sellado con (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (1 g, 5,32 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) (1,6 g, 5,58 mmol) y DMF (15 ml). Después de purgar la mezcla de reacción con argón, se añadieron cloruro de b/s(trifenilfosfina)paladio(N) (0,373 g, 0,532 mmol) y solución de Na2CO3 ac. 1 M (13,3 ml, 13,3 mmol) y se calentó la reacción hasta 120 °C durante 1,5 h. Se filtró la mezcla sobre Dicalite, se lavó con EtOAc y se evaporó el filtrado resultante hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH del 3 al 10 %-DCM para dar el compuesto del título (1,392 g, 97,5 %) como un sólido marrón. EM: 269,5 (M+H+).
[B] 6-(5-cloromet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-quinol¡n-2-ona
Figure imgf000017_0002
A una solución de 6-(5-h¡drox¡met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (1,39 g, 5,19 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió lentamente cloruro de tionilo (2,47 g, 20,8 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se diluyó la mezcla con DCM, se vertió en una solución de NaOH ac. al 20 % (20 ml), se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo y se extrajo la solución resultante con DCM (2 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se trituró el residuo con Et2O, se separó por filtración el precipitado sólido y se secó adicionalmente para dar el compuesto del título (1,37 g, 90 %) como un sólido amarillo. EM: 287,4 (M+H+).
Los siguientes intermedios enumerados en la tabla 1 se prepararon a partir de 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio A-2 [A]), de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-2 [B], usando los compañeros de reacción apropiados:
Tabla 1
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000018_0001
Intermedio A-9
7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000019_0001
[A13-cloro-N-í3-fluoro-fen¡l)-prop¡onamida
Figure imgf000019_0002
A una solución de 3-fluoroanillina (10 ml, 104,02 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió piridina (21 ml, 260,2 mmol) y cloruro de 3-cloropropionilo (12 ml, 124,4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a temperatura ambiente hasta que el material de partida hubo desaparecido como se muestra por el análisis de CL-EM. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
rB] 7-fluoro-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000019_0003
Se cargó un matraz de 50 ml secado a la llama equipado con una barra agitadora magnética con 3-cloro-W-(3-fluorofenil)-propionamida (10 g, 49,6 mmol) y AlCl3 (23,1 g, 173,6 mmol). En un baño de aceite precalentado, se calentó el matraz a 120~125 °C durante 2 h hasta que un análisis de CL-EM indicó que la reacción había finalizado. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se trató la mezcla lentamente con agua helada. Después de la extracción con EtOAc, se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera en secuencia. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un sólido blanco (7,63 g) como una mezcla bruta de dos productos regioisómeros (7-fluoro-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona y 5-fluoro-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona) en una proporción de 5,3:1. A continuación, se sometió a reflujo esta mezcla en EtOAc (70 ml) durante 30 min, antes de que se enfriase hasta temperatura ambiente, y se concentró a ~35 ml. Se recogió el sólido precipitado (5,83 g) por filtración a vacío, dando la 7-f¡uoro-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona deseada enriquecida a un 95,8 %. Después de repetir tres veces más el procedimiento de recristalización anterior, se obtuvieron 4,12 g del compuesto del título como un sólido blanco con una pureza de >99,5 %.
rC17-fluoro-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000019_0004
A una solución enfriada en hielo de 7-fluoro-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (16,5 g, 0,1 mol) en DMF (200 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (22,4 g, 0,2 mol) en 2 porciones. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min antes de que se añadiera Mel (25,4 g, 0,18 mol). Después de la adición, se dejó que la mezcla de reacción se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (500 ml), a continuación se vertió en 200 ml de HCl ac. 1 N. Después de la extracción con EtOAc (200 ml, 3x), se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título bruto como un aceite (16,0 g, rendimiento de un 89 %). Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[D16-bromo-7-fluoro-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000020_0001
A una solución enfriada en hielo de 7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (16,0 g, 89,4 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió NBS (16,0 g, 89,4 mmol). Después de la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después de que el análisis de CL-EM indicase la finalización de la reacción, se diluyó la mezcla con EtOAc (500 ml) y se vertió en agua (500 ml). A continuación, se extrajo la capa acuosa con EtOAc (200 ml, 3x) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto como un aceite (18,0 g, rendimiento de un 78 %). Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[El 7-fluoro-1-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.21d¡oxaborolan-2-¡l)-3.4-d¡h¡dro-1H-quinol¡n-2-ona
Figure imgf000020_0002
A una mezcla de 6-bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (18,0 g, 69,8 mmol) en dioxano seco (400 ml) se le añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-d/(1,3,2-d¡oxaborolano) (20,0 g, 83,8 mmol), acetato de potasio (20,5 g, 209,4 mmol) y complejo de dicloro[1,1'-6/s(d¡fen¡lfosf¡no)-ferroceno]paladio(II) y diclorometano (1:1) [aducto PdCl2(DPPF)-CH2Cl2] (2,55 g, 3,49 mmol). Bajo protección de argón, se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante la noche. Después de su dilución con EtOAc, se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite y se lavó la torta de filtro con EtOAc adicional varias veces. A continuación, se lavó el filtrado combinado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró a vacío. La separación por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc del 0 al 30 % en hexano) dio el compuesto del título bruto como un material pegajoso blanco. La trituración con hexano varias veces dio el producto bruto como un sólido marrón claro (10,0 g, rendimiento de un 47 %). EM: 306,1 (M+H+).
Intermedio A-10
6-(5-clorometil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000020_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-3, se ha hecho reaccionar (5-bromo-piridin-3-il)-metanol con 7-fluoro-1-met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-3,4-d¡h¡dro-'/H-qu¡nol¡n-2-ona (intermedio A-9) para dar 7-fluoro-6-(5-h¡drox¡met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nolin-2-ona; el tratamiento adicional con cloruro de tionilo dio a continuación el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: 305,5 (M+H+).
Intermedio A-11
6-(5-clorometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000021_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-3, se ha hecho reaccionar (5-bromo-4-metil-piridin-3-il)-metanol con 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-9) para dar 7-fluoro-6-(5-hidroximetil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-7H-quinolin-2-ona; el tratamiento adicional con cloruro de tionilo dio el compuesto del título como un sólido marrón claro. EM: 319,4 (M+H+).
Ejemplo 1
1-metil-6-[5-(2-oxo-benzotiazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000021_0002
Se cargó un tubo sellado con 3-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-3H-benzotiazol-2-ona (intermedio A-4) (0,04 g, 0,125 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) (0,039 g, 0,137 mmol) y DMF (1 ml). Después de purgar la mezcla de reacción con argón, se añadieron cloruro de b/s(trifenilfosfina)paladio(N) (0,009 g, 0,012 mmol) y solución de Na2CO3 ac. 1 M (0,31 ml, 0,31 mmol) y se calentó la reacción hasta 100 °C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se vertió en H2O (5 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavó el filtrado resultante con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 100 %-heptano para dar el compuesto del título (0,026 g, 52 %) como un sólido rojo claro. EM: 402,5 (M+H+).
Ejemplo 2
6-[5-(5-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000021_0003
A una solución de 6-(5-clorometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-3 [B]) (0,05 g, 0,147 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 5-fluoro-1H-piridin-2-ona (0,019 g, 0,174 mmol) y K2CO3 (0,048 g, 0,349 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 al 5 %-DCM para dar 6-[5-(5-fluoro-piridin-2-iloximetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-7H-quinolin-2-ona (0,016 g, 25 %), como un sólido incoloro, EM: 364,5 (M+H+); y 6-[5-(5-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,045 g, 71 %) como un sólido incoloro. EM: 364,5 (M+H+).
Los siguientes ejemplos enumerados en la tabla 2 se prepararon de forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del ejemplo 1 o el ejemplo 2 usando materiales de partida apropiados:
Tabla 2
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Los siguientes ejemplos enumerados en la tabla 3 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los ejemplos 2, haciendo reaccionar 6-(5-clorometil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-10) con los compañeros de reacción enumerados a continuación:
Tabla 3
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Los siguientes ejemplos enumerados en la tabla 4 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los ejemplos 2, haciendo reaccionar 6-(5-clorometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-11) con los compañeros de reacción enumerados a continuación:
Tabla 4
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
Ejemplo A
Se puede usar un compuesto de fórmula (I) de manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición:
Por comprimido
Ingrediente activo 200 mg
Celulosa microcristalina 155 mg
Almidón de maíz 25 mg
Talco 25 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
425 mg
Ejemplo B
Se puede usar un compuesto de fórmula (I) de manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición:
Por cápsula
Ingrediente activo 100,0 mg Almidón de maíz 20,0 mg Lactosa 95,0 mg Talco 4,5 mg Estearato de magnesio 0,5 mg 220,0 mg

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de
1-metil-6-[5-(2-oxo-benzotiazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-(5-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(2-oxo-tiazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6-[5-(3-cloro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6-[5-(3-fluoro-2-oxo-5-trifluorometil-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-[5-(3-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6-[5-(5-cloro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(2-oxo-3-trifluorometil-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(2-metil-6-oxo-6H-pirimidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-(2-oxo-2H-pirimidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-2-oxo-1,2-dihidro-piridina-4-carbonitrilo; 1 -metil-6-[5-(2-oxo-5-trifluorometil-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-6-oxo-1,6-dihidro-piridina-3-carbonitrilo; 6-[5-(6-cloro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6- [5-(6-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
7- fluoro-6-[5-(3-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
7-fluoro-1 -metil-6-[5-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6-[5-(5-cloro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-7-fluoro-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6- [5-(6-cloro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-7-fluoro-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
7- fluoro-1 -metil-6-[5-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
7-fluoro-1 -metil-6-[4-metil-5-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6- [5-(6-cloro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7- fluoro-6-[5-(3-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-4-metil-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-fluoro-6-[5-(6-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-4-metil-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de
1-metil-6-[5-(2-oxo-benzotiazol-3-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-(3-fluoro-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-fluoro-1-metil-6-[5-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
7-fluoro-1-metil-6-[4-metil-5-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-(6-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) en presencia de un compuesto de fórmula (III);
Figure imgf000030_0001
R1 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R2 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R4 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R3 y R4 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un doble enlace;
R5 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R6 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R7 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R6 y R7 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo;
R8 y R9 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heteroarilo sustituido con un sustituyente oxo y de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de H, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo y halocicloalquilo;
R10 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R11 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R101 y R102 se seleccionan independientemente de alquilo y cicloalquilo, o R101 y R102 conjuntamente con el átomo de boro al que están unidos forman un borolano y X es halógeno o triflato.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para su uso como una sustancia terapéuticamente activa.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y un vehículo terapéuticamente inerte.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
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