ES2812246T3

ES2812246T3 - Compuesto de tetrahidrooxepinopiridina

Info

Publication number: ES2812246T3
Application number: ES16837160T
Authority: ES
Inventors: Yohei Koganemaru; Satoshi Miyamoto; Shinya Nagashima; Akio Kamikawa; Koichi Yonezawa; Yuka Koizumi; Satoshi Aoki; Takashi Ogiyama; Shimpei Kawakami; Shigeki Kunikawa; Ryo Sato; Junichi Shishikura; Shuichirou Kakimoto; Hiroshi Yamada; Keisuke Tamaki
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2015-08-19
Filing date: 2016-08-18
Publication date: 2021-03-16
Anticipated expiration: 2036-08-18
Also published as: TW201722962A; EA034794B1; KR102614279B1; EP3345909B1; PL3345909T3; KR20180037983A; CA2995554C; BR112018003171A2; CN107922426A; WO2017030171A1; AU2016308406A1; CO2018002472A2; CA2995554A1; SG11201801193QA; US20170050973A1; AR105738A1; US9670219B2; CN107922426B; JP6787320B2; ZA201801098B

Abstract

Compuesto de fórmula (I) o sal del mismo: **(Ver fórmula)** (en la fórmula, R1 es H o alquilo inferior, R2 es H o CN, uno cualquiera de G1, G2 y G3 es O, y los otros dos de G1, G2 y G3 son CH2, el anillo A es arilo o heteroarilo que contiene nitrógeno, el anillo B es amino cíclico, R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halo-alquilo inferior, cicloalquilo, CN, OH, -N(alquilo inferior)2 o -C(=O)NH2, R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, -Oalquilo inferior, o CN, o en el caso en el que R5 y R6 se unen al mismo átomo de carbono, R5 y R6 pueden formar cicloalcano o éter cíclico junto con el átomo de carbono, y pueden formar un anillo espiro junto con el anillo B, o el anillo B puede formar 6,7-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-ilo junto con R5 y R6).

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto de tetrahidrooxepinopiridina

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de tetrahidrooxepinopiridina que tiene una actividad moduladora alostérica positiva (actividad PAM) en un receptor de acetilcolina nicotínico a7 (receptor de nACh a7), y puede esperarse como principio activo de una composición farmacéutica, en particular, una composición farmacéutica para tratar la demencia, el deterioro cognitivo, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el deterioro cognitivo asociado a la esquizofrenia (DCAE), los síntomas negativos de la esquizofrenia, las enfermedades inflamatorias o el dolor.

Antecedentes de la técnica

El receptor de acetilcolina nicotínico (receptor de nACh) es un pentámero que consiste en cinco subunidades (a, p, y, e o 8) en las que estas subunidades están dispuestas circularmente para constituir un canal iónico que tiene selectividad catiónica (Nature, 2003, vol. 423, págs. 949-955). Con respecto al receptor de nACh, se sabe que existe una pluralidad de subtipos tales como un tipo muscular (a1p1y8), un tipo ganglionar (a3p4) y un tipo del sistema nervioso central (SNC) (a7, a4p2). La unión de un ligando endógeno acetilcolina al receptor de nACh conduce a la apertura de un canal iónico, que desempeña un papel importante en la expresión o regulación de diversas funciones fisiológicas tales como la contracción muscular, la inflamación, la transmisión sináptica y la plasticidad.

Un receptor de nACh a7 de los receptores nACh de tipo SNC está presente principalmente en la corteza cerebral y el hipocampo, y se cree que está involucrado en funciones cerebrales superiores tales como la memoria y el aprendizaje. De hecho, se ha informado que un agonista del receptor de nACh a7 tiene diversos efectos farmacológicos tales como la mejora de la enfermedad de Alzheimer o DCAE (International Journal of Molecular Sciences, 2012, vol. 13, págs.

2219-2238), mejora de los síntomas negativos de la esquizofrenia (The American Journal of Psychiatry, 2008, vol.

165, págs. 1040-1047), inhibición de las respuestas inflamatorias (British Journal of Pharmacology, 2007, vol. 151, págs. 915-929) y presentación de efectos analgésicos (British Journal of Pharmacology, 2012, vol. 167, págs. 421 435). Por tanto, un compuesto que estimula el receptor de nACh a7 se considera prometedor como agente para prevenir o tratar una enfermedad tal como demencia, deterioro cognitivo, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, DCAE, síntomas negativos de la esquizofrenia, enfermedades inflamatorias o dolor.

Por otro lado, se sabe que el receptor de nACh a7 presenta mayor permeabilidad de iones Ca2+ y es fácilmente susceptible a la desensibilización en respuesta a la estimulación agonista en comparación con otros subtipos de receptores nACh (Neuron, 1990, vol. 5, págs. 847-856). Por tanto, con respecto a los agonistas, existe la posibilidad de problemas asociados con la atenuación de la eficacia del fármaco debido a la desensibilización.

Un modulador alostérico positivo (PAM) es un grupo de compuestos que por sí mismos no tienen actividad agonista y tienen el efecto de potenciar la intensidad de las señales transmitidas a las células por un receptor. En los últimos años, la investigación de descubrimiento de fármacos en PAM para un receptor de nACh a7 se ha llevado a cabo enérgicamente con el objetivo de mejorar el deterioro cognitivo observado en pacientes con enfermedad de Alzheimer y pacientes con esquizofrenia. De hecho, se ha hecho evidente que una pluralidad de PAM para un receptor de nACh a7 tiene efectos de mejora de la función cognitiva en diversos modelos cognitivos preclínicos (Biochemical Pharmacology, 2007, vol. 74, págs. 1155-1163). De lo anterior, puede esperarse que los PAM para un receptor de nACh a7 se conviertan en un fármaco para prevenir o tratar la demencia, el deterioro cognitivo, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el DCAE, los síntomas negativos de la esquizofrenia, las enfermedades inflamatorias o el dolor.

Hasta ahora, se han informado compuestos que controlan un receptor de nACh a7.

El documento de patente 1 divulga que un compuesto representado por la siguiente fórmula general o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un modulador de un receptor de nACh, y hay una descripción con respecto al uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con neuronas colinérgicas en el SNC o sistema nervioso periférico (SNP).

[Fórm. quím. 1]

(Para los símbolos en la fórmula, remítase al documento de patente 1)

El documento de patente 2 divulga que un compuesto representado por la siguiente fórmula general o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un modulador del receptor de nACh a7, y hay una descripción con respecto al uso en el tratamiento del dolor, trastorno psicótico, deterioro cognitivo o enfermedad de Alzheimer.

[Fórm. quím. 2]

(En la fórmula, cada uno de X, Y o Z se selecciona de CH y N. Para los otros símbolos, remítase al documento de patente 2)

El documento de patente 3 divulga que un compuesto representado por la siguiente fórmula general, un isómero óptico o una sal de adición de ácido del mismo es un PAM de receptores nACh.

[Fórm. quím. 3]

(En la fórmula, X es flúor o cloro; y n es 0, 1 ó 2. Para los otros símbolos, remítase al documento de patente 3). Técnica relacionada

Documentos de patentes

[Documento de patente1] WO 2010/020672

[Documento de patente2] WO 2012/055942

[Documento de patente3] WO 2012/113850

Divulgación de la invención

Problemas que van a resolverse mediante la invención

Se proporciona un compuesto que tiene una actividad PAM en un receptor de nACh a7, y puede esperarse como principio activo de una composición farmacéutica, en particular, una composición farmacéutica para prevenir o tratar la demencia, el deterioro cognitivo, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el DCAE, los síntomas negativos de la esquizofrenia, las enfermedades inflamatorias o el dolor.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han realizado amplios estudios sobre un compuesto que tiene una actividad PAM en un receptor de nACh a7, y como resultado, han descubierto que el compuesto de tetrahidrooxepinopiridina de la presente invención tiene una actividad PAM en un receptor de nACh a7, completando así la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, así como a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[Fórm. quím. 4]

(en la fórmula,

R1 es H o alquilo inferior,

R2 es H o CN,

uno cualquiera de G1, G2 y G3 es O, y los otros dos de G1, G2 y G3 son CH2,

el anillo A es arilo o heteroarilo que contiene nitrógeno,

el anillo B es amino cíclico,

R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halo-alquilo inferior, cicloalquilo, CN, OH, -N(alquilo inferior)2 o -C(=O)NH2,

R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, o CN, o

en el caso en el que R5 y R6 se unen al mismo átomo de carbono, R5 y R6 pueden formar cicloalcano o éter cíclico junto con el átomo de carbono, y pueden formar un anillo espiro junto con el anillo B, o

el anillo B puede formar 6,7-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-ilo junto con R5y R6).

Además, a menos que se especifique lo contrario, cuando los símbolos en una determinada fórmula química en la presente memoria descriptiva también se usan en otra fórmula química, el mismo símbolo representa el mismo significado.

Además, la presente invención se refiere a:

(1) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, que es un modulador alostérico positivo en un receptor de acetilcolina nicotínico a7; y

(2) una composición farmacéutica para prevenir o tratar la demencia, el deterioro cognitivo, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el DCAE, los síntomas negativos de la esquizofrenia, las enfermedades inflamatorias o el dolor, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.

(3) En este caso, la composición farmacéutica incluye un agente para prevenir o tratar la demencia, el deterioro cognitivo, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el DCAE, los síntomas negativos de la esquizofrenia, las enfermedades inflamatorias o el dolor, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.

Además, la presente invención se refiere a:

(4) el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar la demencia, el deterioro cognitivo, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el DCAE, los síntomas negativos de la esquizofrenia, las enfermedades inflamatorias o el dolor;

(5) el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para prevenir o tratar la demencia, el deterioro cognitivo, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el DCAE, los síntomas negativos de la esquizofrenia, las enfermedades inflamatorias o el dolor;

(6) un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para prevenir o tratar la demencia, el deterioro cognitivo, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el DCAE, los síntomas negativos de la esquizofrenia, las enfermedades inflamatorias o el dolor.

Mientras tanto, el término “sujeto” es un ser humano u otro animal que necesita prevención o tratamiento de los mismos, y según una realización, un ser humano que necesita prevención o tratamiento de los mismos.

Efectos de la invención

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo tiene una actividad PAM en un receptor de nACh a7, y puede esperarse que se use como un agente para prevenir o tratar la demencia, el deterioro cognitivo, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el DCAE, los síntomas negativos de la esquizofrenia, las enfermedades inflamatorias o el dolor.

Realizaciones para llevara cabo la invención

A continuación en el presente documento, la presente invención se describirá en detalle.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo inferior”’ es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (a continuación en el presente documento, también denominado alquilo C i-6). Por ejemplo, el alquilo inferior es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, o similar. En una realización, el alquilo inferior es alquilo C1-2. En una realización, el alquilo inferior es metilo.

El “alquileno inferior” es un alquileno C1-6 lineal o ramificado (a continuación en el presente documento, también denominado alquileno C1-6), por ejemplo, metileno, etileno, propileno, -C(c H3)2-, o similar; y en una realización, -C(CH3)2-.

El “halógeno” es F, Cl, Br o I; y en una realización, F.

El “halo-alquilo inferior”’ es alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de halógeno; en una realización, alquilo C1-6 sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno; en una realización, alquilo C1-6 sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno; en una realización, CF3 o CHF2; y en una realización, CF3.

El “cicloalcano” es un anillo hidrocarbonado saturado que tiene de 3 a 7 átomos de anillo (a continuación en el presente documento, también denominado cicloalcano C³-⁷), por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, o similar; en una realización, cicloalcano C³-⁶; y en una realización, ciclopropano.

El “cicloalquilo” es un grupo de anillo hidrocarbonado saturado que tiene de 3 a 7 átomos de anillo (a continuación en el presente documento, también denominado cicloalquilo C³-⁷), por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o similar; en una realización, cicloalquilo C³-⁶; y en una realización, ciclopropilo.

El “amino cíclico” es un grupo en el que uno o más átomos de anillo se sustituyen con átomos de nitrógeno en cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de anillo, que tiene un enlace en uno de los átomos de nitrógeno. En este caso, algunos de los átomos de carbono de átomos de anillo pueden sustituirse con átomos de oxígeno. En una realización, el amino cíclico es amino cíclico de 5 ó 6 miembros; en una realización, un grupo de fórmula (IIa):

[Fórm. quím. 5]

en la que X es CH², O un enlace; en una realización, un grupo de fórmula (IIa) en la que X es CH²u O; en una realización, un grupo de fórmula (IIa) en la que X es CH²o un enlace; en una realización, un grupo de fórmula (IIa) en la que X es CH²; en una realización, un grupo de fórmula (IIa) en la que X es O; y en una realización, un grupo de fórmula (IIa) en la que X es un enlace.

El “éter cíclico” es un anillo saturado que tiene de 3 a 8 átomos de anillo y que contiene sólo 1 ó 2 átomos de oxígeno como heteroátomo, por ejemplo, oxirano, oxetano, oxolano, dioxolano, oxano, dioxano, oxepano, oxocano, o similar; en una realización, éter cíclico de 3 a 6 miembros; y en una realización, oxetano.

El “arilo” es un grupo de anillo hidrocarbonado aromático formado retirando un átomo de hidrógeno de un anillo hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (a continuación en el presente documento, también denominado arilo C⁶-¹⁰), por ejemplo, fenilo o naftilo; y en una realización, fenilo.

El “heteroarilo que contiene nitrógeno” es un grupo formado retirando un átomo de hidrógeno de un anillo hetero aromático monocílico o bicíclico, que tiene uno o más átomos de nitrógeno como átomos de anillo y puede tener además uno o más átomos de oxígeno o átomos de azufre como átomos de anillo. Los ejemplos de los mismos incluyen (a) oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, triazolilo, y similares; (b) piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y similares; y (c) benzotiazolilo, bencimidazolilo, tiazolopiridilo, y similares.

El “heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno” es un heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno, por ejemplo, los (a) o (b) anteriores.

El “heteroarilo de 5 miembros que contiene nitrógeno” es heteroarilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, por ejemplo, el (a) anterior.

The “heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno” es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, por ejemplo, el (b) anterior.

El “heteroarilo bicíclico que contiene nitrógeno” es heteroarilo bicíclico que contiene nitrógeno, por ejemplo, el (c) anterior.

Una realización del “heteroarilo que contiene nitrógeno” puede mostrarse a continuación. Un ejemplo del mismo es heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno o heteroarilo bicíclico que contiene nitrógeno; en una realización, heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno o heteroarilo bicíclico que contiene nitrógeno en el que el heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno se condensa con un anillo de benceno o un anillo de piridina; en una realización, heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno; en una realización, heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno; en una realización, heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene uno o dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo; en una realización, heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo; en una realización, piridilo, piridazinilo o pirazinilo; en una realización, piridilo; y en una realización, piridazinilo.

Una realización de la presente invención se muestra a continuación. En la presente memoria descriptiva, particularmente en cuanto a las realizaciones, “un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo” puede denominarse simplemente “un compuesto de fórmula (I)” en algunos casos. En la presente memoria descriptiva, particularmente en cuanto a las realizaciones, “un compuesto o una sal del mismo” puede denominarse simplemente “un compuesto” en algunos casos.

(1) Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es H.

(2) Un compuesto de fórmula (I) en la que R2 es H.

(3) Un compuesto de fórmula (I) en la que G1 es O y G2 y G3 son CH².

(4) Un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo A es fenilo o heteroarilo que contiene nitrógeno. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo A es fenilo, heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno o heteroarilo bicíclico que contiene nitrógeno. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo A es heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo A es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene uno o dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo A es piridilo. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo A es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo.

(5) Un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B es amino cíclico de 5 ó 6 miembros.

(5-1) Un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5, R6, R7 y R8 (a continuación en el presente documento, también denominado R5 a R8) son la fórmula (II):

[Fórm. quím. 6]

X es CH2, O o un enlace, y en el caso en el que X es CH2, R5 y R6 pueden sustituirse con X. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (II), y X es CH2, O o un enlace. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (II), y en el caso en el que X es CH², R5 y R6 se sustituyen con X. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (II), y X es CH2 u O. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (II), y X es O. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (II), y X es CH2. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (II), y X es un enlace.

(5-2) Un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (III):

[Fórm. quím. 7]

y X es CH2, O o un enlace. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (III), y X es CH2 u O. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (III), y X es O. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (III), y X es CH².

(5-3) Un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (IV) o la fórmula (V):

[Fórm. quím. 8]

y X es CH2 o un enlace. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (IV) o la fórmula (V), y X es un enlace. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (IV) o la fórmula (V), y X es CH2. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (IV), y X es CH2 o un enlace. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (IV), y X es un enlace. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (IV), y X es CH2. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 es la fórmula (V).

(5-4) Un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (VI):

[Fórm. quím. 9]

y X es CH²u O. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (VI), y X es O.

(5-5) Un compuesto de fórmula (I) en la que el anillo B forma 6,7-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-ilo junto con R⁵y R⁶

(6) Un compuesto de fórmula (I) en la que R³es H, halógeno, alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halo-alquilo inferior, cicloalquilo, CN, OH, -N(alquilo inferior)²o -C(=O)NH². En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R³es H o alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R³es H. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R³es alquilo inferior.

(7) Un compuesto de fórmula (I) en la que R⁴es H, halógeno, alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halo-alquilo inferior, cicloalquilo, CN, OH, -N(alquilo inferior)²o -C(=O)NH². En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁴es H, halógeno, alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, cicloalquilo o CN. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁴es halógeno, alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, cicloalquilo o c N. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁴es H, halógeno, alquilo inferior o -O-alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁴es halógeno, alquilo inferior o -O-alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁴es H o halógeno. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁴es H. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁴es halógeno. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁴es alquilo inferior. En una realización, el compuesto de fórmula (I) en la que R⁴es -O-alquilo inferior.

(8) Un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵es H, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior o CN. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵es H, halógeno, alquilo inferior o halo-alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵es halógeno o alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵es halógeno. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵es alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵es halo-alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵es CH³.

(9) Un compuesto de fórmula (I) en la que R⁶es H, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior o CN. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁶es H, halógeno, alquilo inferior o halo-alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁶es H o alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁶es alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁶es H.

(10) Un compuesto de fórmula (I) en la que en el caso en el que R⁵y R⁶se unen al mismo átomo de carbono, R⁵y R⁶forman cicloalcano o éter cíclico junto con el átomo de carbono, y forman un anillo espiro junto con el anillo B. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que en el caso en el que R⁵y R⁶se unen al mismo átomo de carbono, R⁵y R⁶forman cicloalcano C^3-6o éter cíclico de 3 a 6 miembros junto con el átomo de carbono, y forman un anillo espiro junto con el anillo B. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que en el caso en el que R⁵y R⁶se unen al mismo átomo de carbono, R⁵y R⁶forman cicloalcano junto con el átomo de carbono.

(11) Un compuesto de fórmula (I) en la que R⁷es H, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior o CN. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁷’s son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior o halo-alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁷es H o alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁷es alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁷es H.

(12) Un compuesto de fórmula (I) en la que R⁸es H, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior o CN. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁸es H, halógeno, alquilo inferior o halo-alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁸es H o alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁸es alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁸es CH³. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁸es H.13

(13) El compuesto de fórmula (I) que es una combinación no contradictoria de dos o más de los grupos descritos en los puntos (1) a (12) anteriores.

Lo ejemplos de la combinación descrita en el punto (13) anterior incluyen las siguientes realizaciones.

(14) Un compuesto de fórmula (I) en la que R³y R⁴son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halo-alquilo inferior, cicloalquilo, CN, OH, -N(alquilo inferior)²o -C(=O)NH².

(15) Un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵a R⁸son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, o CN, o

en el caso en el que R⁵y R⁶se unen al mismo átomo de carbono, R⁵y R⁶pueden formar cicloalcano C^3-6o éter cíclico de 3 a 6 miembros junto con el átomo de carbono, y pueden formar un anillo espiro junto con el anillo B, o el anillo B puede formar 6,7-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-ilo junto con R⁵y R⁶

(16) Un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵a R⁸son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, o CN, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵a R⁸son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior o halo-alquilo inferior. Un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵a R⁸son iguales o diferentes entre sí, y son H, alquilo inferior o halo-alquilo inferior.

(17) Un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵es halo-alquilo inferior y R⁶, R⁷y R⁸son H. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵, R⁶, R⁷y R⁸son alquilo inferior. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵y R⁸son alquilo inferior y R⁶y R⁷son H. En una realización, un compuesto de fórmula (I) en la que R⁵y R⁸son CH³y R⁶y R⁷son H.

Además, los ejemplos específicos de la combinación descrita en el punto (13) anterior incluyen las siguientes realizaciones.

(A) Un compuesto de fórmula (I) en la que R¹es H, R²es H, G¹es O, cada de G²y G³es CH², el anillo A es piridilo, el anillo B y R⁵a R⁸son la fórmula (III), X es O, R³es H, R⁴es halógeno, R⁵es alquilo inferior, R⁶es H, R⁷es H y R⁸es alquilo inferior.

(B) Un compuesto de fórmula (I) en la que R¹es H, R²es H, G¹es O, cada de G²y G³es CH², el anillo A es piridilo, el anillo B y R⁵a R⁸son la fórmula (III), X es O, R³es H, R⁴es alquilo inferior, R⁵es alquilo inferior, R⁶es H, R⁷es H y R⁸es H.

(C) Un compuesto de fórmula (I) en la que R¹es H, R²es H, G¹es O, cada de G²y G³es CH², el anillo A es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo, el anillo B y R⁵a R⁸son la fórmula (IV), X es un enlace, R³es H o alquilo inferior, R⁴es alquilo inferior o -O-alquilo inferior, R⁵es alquilo inferior, R⁶es H, R⁷es H y R⁸es H.

(D) Un compuesto de fórmula (I) en la que R¹es H, R²es H, G¹es O, cada de G²y G³es CH², el anillo A es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo, el anillo B y R⁵a R⁸son la fórmula (IV), X es un enlace, R³es H, R⁴es -O-alquilo inferior, R⁵es alquilo inferior, R⁶es H, R⁷es H y R⁸es H.

(E) Un compuesto de fórmula (I) en la que R¹es H, R²es H, G¹es O, cada de G²y G³es CH², el anillo A es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo, el anillo B y R⁵a R⁸son la fórmula (IV), X es un enlace, R³es H, R⁴es alquilo inferior, R⁵es alquilo inferior, R⁶es H, R⁷es H y R⁸es H. (F) Un compuesto de fórmula (I) en la que R¹es H, R²es H, G¹es O, cada de G²y G³es CH², el anillo A es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo, el anillo B y R⁵a R⁸son la fórmula (IV), X es un enlace, R³es alquilo inferior, R⁴es alquilo inferior, R⁵es alquilo inferior, R⁶es H, R⁷es H y R⁸es H.

(G) Un compuesto de fórmula (I) en la que R¹es H, R²es H, G¹es O, cada de G²y G³es CH², el anillo A es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo, el anillo B y R⁵a R⁸son un grupo de fórmula (V), R³es H, R⁴es H, R⁵es halógeno y cada de R⁶, R⁷y R⁸es H.

(H) Un compuesto de fórmula (I) en la que R¹es H, R²es H, G¹es O, cada de G²y G³es CH², el anillo A es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo, el anillo B y R⁵a R⁸son la fórmula (III), X es CH², R³es H, R⁴es H, R⁵es alquilo inferior, R⁶es H, R⁷es H y R⁸es alquilo inferior.

(I) Un compuesto de fórmula (I) en la que R¹es H, R²es H, G¹es O, cada de G²y G³es CH², el anillo A es piridilo, el anillo B y R⁵a R⁸son la fórmula (III), X es O, R³es H, R⁴es halógeno, R⁵es halógeno, R⁶es H, R⁷es H y R⁸es H.

Además, otros ejemplos específicos de la combinación del punto (13) anterior incluyen las siguientes realizaciones.

[1] Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es H, R2 es H, G1 es O, cada de G2 y G3 es CH², el anillo A es fenilo o heteroarilo que contiene nitrógeno, y el anillo B es amino cíclico de 5 ó 6 miembros.

[2] El compuesto según [1], en el que el anillo A es heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno, R3 es H o alquilo inferior, R4 es H, halógeno, alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-haloalquilo inferior, cicloalquilo, CN, OH, -N(alquilo inferior^, o -C(=O)NH²y R5 a R8 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior o CN.

[2-1] El compuesto según [1], en el que el anillo A es heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno, R3 es H o alquilo inferior, R4 es H, halógeno, alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, cicloalquilo o CN.

[2-2] El compuesto según [1], en el que el anillo A es heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno, R3 es H o alquilo inferior, R4 es H, halógeno, alquilo inferior o -O-alquilo inferior.

[3] El compuesto según [1] o [2], en el que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (II), X es CH², O o un enlace, en el caso en el que X es CH², R5 y R6 pueden sustituirse con X y R5 a R8 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior o halo-alquilo inferior.

[4] El compuesto según [3], en el que X es CH²u O.

[5] El compuesto según [3], en el que X es un enlace.

[6] El compuesto según [4], en el que el anillo A es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene uno o dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo, el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (III), R5 es halógeno o alquilo inferior, R6 es H, R7 es H y R8 es H o alquilo inferior.

[7] El compuesto según [6], en el que el anillo A es piridilo, X es CH2, R5 es halógeno y R8 es H.

[8] El compuesto según [6], en el que el anillo A es piridilo, X es O, R5 es alquilo inferior y R8 es alquilo inferior.

[9] El compuesto según [5], en el que el anillo A es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo, el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (IV), R5 es halógeno o alquilo inferior, R6 es H, R7 es H y R8 es H.

[10] El compuesto según [1], en el que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (II), X es CH²u O.

[11] El compuesto según [10], en el que el anillo A, R3, R4 y R5 a R8 son cada uno de los grupos descritos en [2].

[12] El compuesto según [11], R5 a R8 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior o halo-alquilo inferior.

[13] El compuesto según [12], en el que R3 es H o alquilo inferior, R4 es H, halógeno, alquilo inferior o

-O-alquilo inferior.

[14] El compuesto según [13], en el que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (III).

[15] El compuesto según [1], en el que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (II), X es un enlace.

[16] El compuesto según [15], en el que el anillo A, R3, R4 y R5 a R8 son cada uno de los grupos descritos en [2].

[17] El compuesto según [16], R5 a R8 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior o halo-alquilo inferior.

[18] El compuesto según [17], en el que R3 es H o alquilo inferior, R4 es H, halógeno, alquilo inferior o

-O-alquilo inferior.

[19] El compuesto según [18], en el que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (IV).

[20] El compuesto según uno cualquiera de [3] a [19], en el que [2] es [2-1] o [2-2].

[^{2 1}] El compuesto según uno cualquiera de [¹] a [^{2 0}], en el que X es CH².

[22] El compuesto según uno cualquiera de [1] a [20], en el que X es O.

Además, todavía otros ejemplos específicos de la combinación del punto (13) anterior incluyen las siguientes realizaciones.

[a] Un compuesto de fórmula (I) en la que R5 a R8 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior o halo-alquilo inferior,

en el que R5 y R6, tomados junto con el mismo átomo de carbono al que se unen, pueden formar cicloalcano.

[b] El compuesto según [a], en el que G1 es O, G2 y G3 son CH², el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (II), y X es CH²u O.

[c] El compuesto según [b], en el que el anillo B y R 5 a R8 son la fórmula (III), y X es CH²u O.

[d] El compuesto según [c], en el que el anillo A es fenilo o heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno, y el heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno es un grupo que puede condensarse con un anillo de benceno o un anillo de piridina.

[e] El compuesto según [d], en el que R1 es H y R2 es H.

[f] El compuesto según [e], en el que R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halo-alquilo inferior, cicloalquilo C^3-6o CN y R5 a R8 son iguales o diferentes entre sí, y son H, alquilo inferior o halo-alquilo inferior.

[g] El compuesto según [f], en el que R1 es H, R2 es H, G1 es O, G2 y G3 son CH², el anillo A es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene uno o dos átomos de nitrógeno, el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (III), X es O, R3 es H, R4 es H o halógeno y R5 a R8 son iguales o diferentes entre sí, y son H, alquilo inferior o halo-alquilo inferior.

[h] El compuesto según [g], en el que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (VI), uno de R5 y R6 es halo-alquilo inferior y el otro es H y R7 y R8 son H.

[i] El compuesto según [g], en el que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (VI) y R5, R6, R7 y R8 son alquilo inferior. [j] El compuesto según [g], en el que el anillo B y R5 a R8 son la fórmula (VI), R5 y R8 son alquilo inferior y R6 y R7 son H.

Los ejemplos específicos del compuesto abarcado por la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos seleccionadas del grupo que consiste en lo siguiente.

N-(piridazin-3-il)-2-[(3S)-3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(piridazin-3-il)-2-[(3R)-3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(piridazin-3-il)-2-(2,2,6,6-tetrametilmorfolin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-N-(5-fluoropiridin-2-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(6-metilpirazin-2-il)-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

2-[(2R)-2-etilmorfolin-4-il]-N-(6-metilpiridin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

N-(5,6-dimetilpirazin-2-il)-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(3-cianofenil)-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

2-(4-fluoropiperidin-1-il)-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

N-(5,6-dimetilpirazin-2-il)-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, 2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(pirazin-2-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, y N-(5-doropiridin-2-il)-2-[(3S)-3-fluoropiperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida.

fumarato de N-(piridazin-3-il)-2-[(3S)-3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

fumarato de N-(piridazin-3-il)-2-[(3R)-3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

clorhidrato de N-(piridazin-3-il)-2-(2,2,6,6-tetrametilmorfolin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-N-(5-fluoropiridin-2-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

p-toluenosulfonato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

bencenosulfonato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

fosfato de N-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

clorhidrato de N-(6-metilpirazin-2-il)-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

clorhidrato de 2-[(2R)-2-etilmorfolin-4-il]-N-(6-metilpiridin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, clorhidrato de N-(5,6-dimetilpirazin-2-il)-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

clorhidrato de N-(3-cianofenil)-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, clorhidrato de 2-(4-fluoropiperidin-1-il)-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, clorhidrato de N-(5,6-dimetilpirazin-2-il)-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

clorhidrato de 2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, clorhidrato de 2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(pirazin-2-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida y bencenosulfonato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3S)-3-fluoropiperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida.

El compuesto de fórmula (I) puede existir en forma de tautómeros o isómeros geométricos dependiendo del tipo de sustituyente. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de fórmula (I) puede describirse en sólo una forma de isómeros, aunque la presente invención incluye cualesquiera otros isómeros, formas aisladas de los isómeros, o una mezcla de los mismos.

Además, el compuesto de fórmula (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o quiralidad axial en algunos casos, y por consiguiente, puede existir en forma de isómeros ópticos. La presente invención también incluye una forma aislada de los isómeros ópticos del compuesto de fórmula (I) o una mezcla de los mismos.

Además, la presente invención también incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I). El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o similar a través de solvólisis o en condiciones fisiológicas. Los ejemplos del grupo que forma el profármaco incluyen los grupos descritos en, por ejemplo, Progress in Medicine, 1985, vol. 5, 2157-2161 y “Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa-Shoten Ltd). 1990, vol. 7 (Molecular Design) págs. 163 a 198.

Además, la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) y puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo del tipo de sustituyente. Los ejemplos específicos de las mismas incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; y sales de adición de ácido con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido debenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico (ácido besílico), ácido p-toluenosulfónico (ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido tósico), ácido aspártico y ácido glutámico.

La presente invención incluye además diversos hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimórficas de un compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo. Además, la presente invención también incluye compuestos marcados con diversos isótopos radiactivos o no radiactivos.

Tal como se usa en el presente documento, el término “DCAE” se refiere a deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia.

Los “síntomas negativos de la esquizofrenia” se refiere a síntomas negativos en esquizofrenia.

(Métodos de preparación)

El compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo pueden prepararse usando las características basándose en la estructura básica o el tipo de sustituyente de los mismos y usando diversos métodos de síntesis conocidos. Durante la preparación, reemplazar el grupo funcional relevante con un grupo protector adecuado (un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional relevante) en la fase de materiales de partida o productos intermedios puede ser eficaz dependiendo del tipo del grupo funcional en la producción en algunos casos. Los ejemplos de un grupo protector de este tipo incluyen los descritos por Peter G M. Wuts y Theodora W. Greene, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición), 2006”, y similares, y uno de estos puede seleccionarse adecuadamente dependiendo de las condiciones de reacción. Puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo protector para llevar a cabo una reacción, y luego eliminando el grupo protector según sea necesario.

Además, el profármaco del compuesto de fórmula (I) puede prepararse introduciendo un grupo específico en la fase desde un material de partida hasta un producto intermedio o llevando a cabo adicionalmente la reacción usando el compuesto obtenido de fórmula (I), tal como en el caso del grupo protector mencionado anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo usando métodos conocido para los expertos en la técnica, tales como esterificación, amidación, deshidratación comunes, y similares.

A continuación en el presente documento, se describirán los métodos de preparación representativos para el compuesto de fórmula (I). Cada uno de los métodos de preparación también puede llevarse a cabo con referencia a la bibliografía. Además, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a los ejemplos tal como se muestra a continuación.

Las siguientes abreviaturas pueden usarse en algunos casos en la presente memoria descriptiva.

AcOEt: acetato de etilo, AcCl: cloruro de acetilo, salmuera: salmuera saturada, BINAP: 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis (difenilfosfina), nBuLi: n-butil-litio, tBuOH: alcohol terc-butílico, reactivo de Comins: N-(5-cloro-2-piridil)triflimida, DIPEA: N,N-diisopropiletilamina, DMAP: N,N-dimetil-4-aminopiridina, DME: dimetoxietano, DMF: N,N-dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfóxido, dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, EtOH: etanol, Et²O: dietil éter, Et³N: trietilamina, FM: ácido fumárico, reactivo de Ghosez: 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina, catalizador de Grubbs:

[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden]dicloro(triciclohexilfosfina)rutenio de bencilideno, HATU: hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, HOBt: 1-hidroxibenzotriazol, iPr²O: diisopropil éter, iPrOH: 2-propanol, KHMDS: hexametildisilazida de potasio, KOtBu: tercbutóxido de potasio, LDA: diisopropilamida de litio, LHMDS: hexametildisilazida de litio, LiTMP: 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio, reactivo de McMurry: 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida, MeCN: acetonitrilo, MeOH: metanol, MgSO⁴: sulfato de magnesio anhidro, NBS: N-bromosuccinimida, NMP: N-metil-2-pirrolidona, NaHMDS: hexametildisilazida de sodio, Na²SO⁴: sulfato de sodio anhidro, NaOtBu: terc-butóxido de sodio, OsO⁴-NaIO⁴: tetróxido de osmio-peryodato de sodio, Pd(OAc)²: acetato de paladio (II), Pd(dba)²: bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), Pd²(dba)³: tris(dibencilidenoacetona)paladio (0), Pd(PPh³)⁴: tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), Pd/C: paladio sobre carbono, Pd(OH)²/C: hidróxido de paladio sobre carbono, Pt/C: platino sobre carbono, PyCLU: hexafluorofosfato de 1 -(cloro-1 -pirrolidilmetileno)pirrolidinio, TBAF: fluoruro detetra-nbutilamonio, TBAI: yoduro de tetrabutilamonio, TCFH: hexafluorofosfato de cloro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio, TFFH: hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'-tetrametil-formamidinio, THF: tetrahidrofurano, Tf²O: (CF³SO²)²O, complejo de Wilkinson: clorotris(trifenilfosfina)rodio (I), clorhidrato de WSC: clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]N’-etilcarbodiimida, tBu2BINAP: 1,1’-binaftalen-2-il(di-terc-butil)fosfina, CC en gel de sílice: cromatografía en columna en gel de sílice.

En esta memoria descriptiva, en particular la fórmula estructural química, las siguientes abreviaturas pueden usarse en algunos casos.

Ac: CH3C(=O), BOC: terc-butoxicarbonilo, Et: C2H5, Me: CH3, OMe: OCH3, Tf: CF3SO2, PMB: p-metoxibencilo.

(Primer método de preparación)

[Fórm. quím. 10]

(en la fórmula, — representa un enlace sencillo o un doble enlace. Lo mismo aplicará a continuación en el presente documento).

(El compuesto (I) de la presente invención es un compuesto en el que — en el compuesto (Ia) es un enlace sencillo).

[1] El compuesto (Ia) puede prepararse mediante amidación del compuesto (1) y el compuesto (2). Esta reacción puede llevarse a cabo preparando un haluro de ácido como producto intermedio a partir de ácido carboxílico y un reactivo de halogenación en un disolvente inerte para la reacción y añadiendo una base y una amina a lo mismo. Además, dependiendo del sustrato, puede aislarse un haluro de ácido una vez. Los disolventes que pueden usarse son hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y similares, hidrocarburos halogenados tales como CH²Cl², CHCl³, y similares, éteres tales como Et²O, THF, y similares, DMF, DMSO, AcOEt, MeCN, agua, y disolventes mixtos de los mismos. Los reactivos de halogenación que pueden usarse son un reactivo de Ghosez, PyCLU, TCFH, TFFH, SOCl², POCl³, y similares. De manera adicional, esta reacción puede llevarse a cabo añadiendo una pequeña cantidad de DMF a SOCl². La base que puede usarse es una base orgánica tal como piridina y similares.

El producto intermedio activado del grupo carboxilo puede ser anhídrido de ácido mixto o éster activo, o similar, además del haluro de ácido mencionado anteriormente.

Como otro método de preparación, puede usarse un método que usa un agente de condensación. Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte para la reacción añadiendo un agente de condensación y una base. El agente de condensación que puede usarse es clorhidrato de WSC, HATU, o similar. El disolvente que puede usarse es hidrocarburo halogenado, NMP, o similar. La base que puede usarse es una base orgánica tal como piridina, Et³N, DIPEA, DMAP, o similar, o una base inorgánica tal como K²CO³, Na²CO³, KOH, o similar. La reacción puede avanzar suavemente en algunos casos con la adición de HOBt o similar durante la reacción.

[Bibliografía] “Organic Syntheses”, 1980, vol. 59, pág. 26.

[2] El compuesto (I) de la presente invención también puede prepararse mediante hidrogenación de un compuesto en el que — en el compuesto (Ia) es un doble enlace. Además, la reducción puede llevarse a cabo en una fase que no afecta a otros grupos funcionales en ninguna etapa desde un material de partida hasta un producto deseado, o un compuesto en el que — es un enlace sencillo puede usarse a partir de materiales de partida. La hidrogenación puede llevarse a cabo bajo una atmósfera de hidrógeno en un disolvente inerte para la reacción en presencia de un catalizador de metal. El disolvente que puede usarse es alcohol tales como MeOH, o similar. El catalizador de metal que puede usarse incluye un catalizador de paladio tal como Pd/C, Pd(OH)²/C, o similar, un catalizador de platino tal como Pt/C o similar, un catalizador de níquel tal como níquel de Raney o similar, un catalizador de rodio tal como complejo de Wilkinson o similar, y un catalizador de hierro tal como hierro reducido o similar. Como fuente de hidrógeno, puede usarse ácido fórmico o formiato de amonio en lugar de gas hidrógeno.

[Bibliografía] “Reductions in Organic Chemistry”, 2a edición, monografía de ACS: 188, ACS, 1996; y “Courses in Experimental Chemistry (⁵a edición)”, volumen 19 (2005), editado por The Chemical Society of Japan (Maruzen Publishing Co. Ltd).

(Segundo método de preparación)

[Fórm. quím. 11]

El compuesto (la) puede prepararse a partir del compuesto (3) y el compuesto (4). Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte para la reacción o sin un disolvente a temperatura ambiente bajo calentamiento hasta reflujo. El disolvente que puede usarse es hidrocarburo aromático, éter, hidrocarburo halogenado, alcohol tal como EtOH o similar, DMF, DMSO, AcOEt, MeCN, NMP, agua, y disolventes mixtos de los mismos. Además, la reacción puede avanzar suavemente en algunos casos mediante la adición de una base orgánica o una base inorgánica durante la reacción.

(Método de preparación de material de partida 1)

[Fórm. quím. 12]

(en la fórmula, RA representa un grupo protector del grupo carboxilo. RP representa H o RP1 y RP1 representa un grupo protector del grupo amida. Lo mismo aplicará a continuación en el presente documento).

El compuesto (1a) puede prepararse usando el compuesto (5a), (5b) o (5c) como material de partida. RP1 es, por ejemplo, un grupo PMB o similar. El compuesto (6) puede prepararse mediante triflación del compuesto (5a), (5b) o (5c). Un ejemplo de RA es alquilo inferior o similar, y un ejemplo de RP1 es PMB o similar. Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente hidrocarbonado halogenado tal como CH2Cl2 o similar usando un reactivo de triflación, una base inorgánica o una base orgánica tal como piridina o similar. El reactivo de triflación que puede usarse es Tf2O, reactivo de McMurry, un reactivo de Comins, o similar. El compuesto (1a) puede prepararse a partir del compuesto (6) y el compuesto (4). Esta reacción puede emplear las condiciones del segundo método de preparación mencionado anteriormente.

El compuesto (1) puede prepararse mediante desprotección del compuesto (1a). Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte para la reacción o sin un disolvente a temperatura ambiente bajo calentamiento hasta reflujo. El disolvente que puede usarse es hidrocarburo aromático, éter, hidrocarburo halogenado, alcohol tal como EtOH o similar, DMF, Dm So , AcOEt, MeCN, NMP, agua, y disolventes mixtos de los mismos. La reacción puede avanzar suavemente en algunos casos añadiendo una base orgánica o una base inorgánica durante la reacción.

Además, en la preparación del compuesto (1a) a partir del compuesto (5a), (5b) o (5c), el compuesto (1a) también puede preparase sin aislamiento del compuesto (6) dependiendo del sustrato.

(Método de preparación de material de partida 2)

[Fórm. quím. 13]

El compuesto (5b) puede prepararse usando el compuesto (7) como material de partida. El compuesto (5a) puede prepararse a partir del compuesto (7), el compuesto (8) y el compuesto (9). Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte para la reacción en presencia de una base bajo calentamiento. El disolvente que puede usarse es alcohol tal como EtOH o similar. La base que puede usarse es una base inorgánica tal como KOtBu o similar. El compuesto (5b) puede prepararse por medio del compuesto (10) a partir del compuesto (5a). El compuesto (10) puede prepararse a partir del compuesto (5a). Esta reacción avanza con aparición simultánea de eliminación y desprotección del grupo CN. Esta reacción puede llevarse a cabo en un ácido clorhídrico concentrado bajo calentamiento. El compuesto (5b) puede prepararse mediante reprotección del grupo carboxilo del compuesto (10).

(Método de preparación de material de partida 3)

[Fórm. quím. 14]

(en la fórmula, R1 representa una sustitución con un grupo vinilo de la cadena lateral. Lo mismo aplicará a continuación en el presente documento).

El compuesto (1b) puede prepararse a partir del compuesto (11). Esta reacción es una reacción de metátesis de cierre de anillo. Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte para la reacción en presencia de un catalizador a temperatura ambiente bajo calentamiento. El disolvente que puede usarse es disolvente halogenado tal como CH2Cl2 o similar, o hidrocarburo aromático. El catalizador que puede usarse es un catalizador de Grubbs, o similar.

El exepano resultante tiene un doble enlace. El compuesto en el que el doble enlace de oxepano es un enlace sencillo puede prepararse mediante hidrogenación también descrito en el primer método de preparación [2].

[Bibliografía] “Angewandte Chemie International Edition”, 2006, vol. 45, págs. 3760 a 3765; y “Courses in Experimental Chemistry (5a edición)” , volumen 19 (2005), editado por The Chemical Society of Japan (Maruzen Publishing Co. Ltd). (Método de preparación de material de partida 4)

[Fórm. quím. 15]

El compuesto (11) puede prepararse a partir del compuesto (12) y el compuesto (13). La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte para la reacción en presencia de una base a temperatura ambiente bajo calentamiento hasta reflujo. El disolvente que puede usarse es hidrocarburo aromático, éter, hidrocarburo halogenado, DMF, DMSO, AcOEt, MeCN y disolventes mixtos de los mismos. La base que puede usarse es una base orgánica, una base inorgánica como NaH, o similar. La reacción puede avanzar suavemente en algunos casos mediante un catalizador de transferencia de fase tal como TBAI o similar.

(Método de preparación de material de partida 5)

[Fórm. quím. 16]

El compuesto (12) puede prepararse a partir del compuesto (14) y el compuesto (15). Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte para la reacción en presencia de un catalizador de paladio y una base bajo calentamiento. El disolvente que puede usarse es un disolvente mixto de un disolvente orgánico y agua, por ejemplo, THF-H2O, dioxano-H2O, tolueno-EtOH-H2O, DME-H2O, o similar. El catalizador de paladio que puede usarse es Pd(PPh3)4 o similar. La base inorgánica que puede usarse es KF, CsF o NaHCO3. La base orgánica que puede usarse es Et3N o similar.

[Bibliografía] “Journal of Organic Chemistry” , 2006, vol. 71(26), págs. 9681 a 9686; e ibid., 2009, vol. 74(6), págs. 2321 a 2327.

(Método de preparación de material de partida 6)

[Fórm. quím. 17]

El compuesto (14) puede prepararse usando el compuesto (16) como material de partida. El compuesto (17) puede prepararse a partir del compuesto (16) y el compuesto (15) descrito anteriormente. Pueden usarse las mismas condiciones que en el método de preparación de material de partida 5. El compuesto (18) puede prepararse a partir del compuesto (17). Esta reacción es una escisión oxidativa que usa un agente oxidante tal como OsO4-NaIO4 o similar y puede emplear condiciones convencionales. El compuesto (19) puede prepararse a partir del compuesto (18). Esta reacción es reducción y puede emplear NaBH4 o similar como agente reductor. El compuesto (14) puede prepararse a partir del compuesto (19). Esta reacción es halogenación. Esta reacción puede emplear un agente de halogenación tal como N-halosuccinimida o similar como reactivo.

(Método de preparación de material de partida 7)

[Fórm. quím. 18]

El compuesto (1c) puede prepararse a partir del compuesto (20). Esta reacción es hidrogenación. Esta reacción puede emplear las condiciones descritas en el primer método de preparación [2].

(Método de preparación de material de partida 8)

[Fórm. quím. 19]

El compuesto (20) puede prepararse a partir del compuesto (21). Esta reacción es la síntesis de éter del denominado acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig. Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte para la reacción en presencia de una base, un catalizador de paladio y un ligando de fosfina a temperatura ambiente. El disolvente que puede usarse es hidrocarburo aromático tal como tolueno o similar. El catalizador de paladio que puede usarse es Pd(OAc)2, Pd(dba)2, o similar. La base que puede usarse es una base inorgánica tal como Cs2CO3, NaOtBu, o similar. El ligando de fosfina que puede usarse es tBu2BINAP, ferrocenilfosfina, o similar.

[Bibliografía] “Angewandte Chemie International Edition”, 1998, vol. 37, págs. 2046 a 2067

(Método de preparación de material de partida 9)

[Fórm. quím. 20]

El compuesto (24) puede prepararse a partir del compuesto (22) y el compuesto (23). Prt es, por ejemplo, un grupo terc-butil(dimetil)sililo o similar. Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte para la reacción en presencia de una base. La base que puede usarse es un reactivo a base de amida de litio tal como LDA, LiTMP, LHMDS, o similar. El compuesto (21) puede prepararse mediante desprotección del compuesto (24).

(Método de preparación de material de partida 10)

[Fórm. quím .21]

El compuesto (3a) puede prepararse usando el compuesto (25) como material de partida. El compuesto (26) puede prepararse a partir del compuesto (25) y el compuesto (2). Esta reacción es amidación y puede emplear las condiciones descritas en el primer método de preparación [1]. El compuesto (3a) puede prepararse a partir del compuesto (26). Esta reacción es triflación y puede emplear las condiciones descritas en el método de preparación de material de partida 1.

(Método de preparación de material de partida 11)

[Fórm. quím. 22]

El compuesto (5c) puede prepararse usando el compuesto (27) como material de partida. El compuesto (25) puede prepararse mediante hidrólisis del compuesto (27). Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte para la reacción en presencia de una base a temperatura ambiente bajo calentamiento durante varias horas hasta durante la noche. El disolvente que puede usarse es un alcohol. La base que puede usarse es una disolución de NaOH acuosa o similar.

El compuesto (5c) puede prepararse a partir del compuesto (25). Esta reacción puede llevarse a cabo generalmente en un disolvente inerte para la reacción en presencia de alquilo halogenado y una base a temperatura ambiente bajo calentamiento durante varias horas hasta durante la noche. El disolvente que puede usarse es MeCN o similar. El alquilo halogenado es RAX (X es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, o similar), y un ejemplo de RA es metilo. La base que puede usarse es una base inorgánica tal como K2CO3 o similar.

(Método de preparación de material de partida 12)

[Fórm. quím. 23]

(28 ) ( 29 ) (2 7 )

El compuesto (27) puede prepararse usando el compuesto (28) como material de partida. El compuesto (29) puede prepararse a partir del compuesto (28). Esta reacción puede llevarse a cabo de la misma manera que en el método de preparación de material de partida 1 mencionado anteriormente. El compuesto (27) puede prepararse a partir del compuesto (29). Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte para la reacción en presencia de una fuente de CN, un catalizador de paladio, un ligando de fosfina, CH3SO2Na y similares bajo calentamiento durante varias horas hasta durante la noche. El disolvente que puede usarse es Dm F, H2O, o similar. La fuente de CN que puede usarse es NaCN, KCN, Zn(CN)2, o similar. El catalizador de paladio que puede usarse es Pd2(dba)3, o similar. El ligando de fosfina que puede usarse es dppf, o similar.

(Método de preparación de material de partida 13)

[Fórm. quím. 24]

El compuesto (28) puede prepararse a partir del compuesto (30). Esta reacción puede llevarse a cabo durante varias horas hasta varios días añadiendo un reactivo de amida de litio al compuesto (30) a de -30°C a -80°C, seguido de elevación de la temperatura. El disolvente que puede usarse es THF, tolueno, o similar. El reactivo de amida de litio que puede usarse es LDA, LiTMP, LHMDS, KHMDS o NaHMDS.

(Método de preparación de material de partida 14)

[Fórm. quím. 25]

El compuesto (30) puede prepararse usando el compuesto (31) como material de partida. El compuesto (32) puede prepararse a partir del compuesto (31). Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte para la reacción en presencia de RP1-NH²y un ácido a temperatura ambiente bajo calentamiento durante una hora hasta varias horas. El disolvente que puede usarse es alcohol tal como EtOH o similar. El ácido que puede usarse es ácido acético. El compuesto (30) puede prepararse mediante acilación del compuesto (32). Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte para la reacción bajo calentamiento durante varias horas después de añadir MeC(=O)X (X es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, o similar) bajo enfriamiento con hielo. El disolvente que puede usarse es t Hf o similar. El compuesto de fórmula (I) se aísla y se purifica como un compuesto libre, una sal, un hidrato, un solvato o una sustancia cristalina polimórfica de los mismos. Una sal del compuesto de fórmula (I) puede prepararse llevando a cabo una reacción de formación de sal convencional.

Se llevan a cabo aislamiento y purificación empleando operaciones químicas comunes tales como extracción, cristalización fraccionada, diversos tipos de cromatografía fraccionada, y similares.

Pueden prepararse diversos isómeros seleccionando un material de partida apropiado o pueden separarse usando la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden obtenerse por medio de un método general para diseñar la resolución óptica de compuestos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccionada para inducir sales diastereoméricas con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía que usa una columna quiral o similar, y otros), y además, los isómeros también pueden prepararse a partir de un compuesto de partida ópticamente activo apropiado.

Además, por motivos de comodidad, una concentración mol/l se expresa como M. Por ejemplo, una disolución de NaOH acuosa 1 M significa una disolución de NaOH acuosa 1 mol/l.

La actividad farmacológica del compuesto de fórmula (I) se confirmó mediante las siguientes pruebas.

(Abreviaturas)

En los siguientes ejemplos de prueba de la presente memoria descriptiva, las siguientes abreviaturas pueden usarse en algunos casos.

AChCl: cloruro de acetilcolina, ATCC: Colección Americana de Cultivos Tipo, DMEM: medio de Eagle modificado con Dulbecco, EGTA: ácido etilenglicol-bis(2-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético, FBS: suero bovino fetal, HBSS: solución salina equilibrada de Hank, células HEK293: células de riñón embrionarias humanas, HEPES: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico, NMDA: N-metil-D-aspartato, PNU-120596: 1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-3-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)urea (número de registro de CAS: 501925-31-1). PNU-282987: N-(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octo-3-il-4-clorobenz amida (número de registro de CAS: 123464-89-1).

(Materiales)

Se muestra la composición del tampón usado en el ejemplo de prueba 1.

Tampón de ensayo: tampón HBSS que contiene probenecid 1,25 mM.

Ejemplo de prueba 1 Evaluación para el receptor de nACh a7 humano usando FLIPR

La actividad PAM de un fármaco de prueba se evaluó en cuanto a intensidad de fluorescencia basada en colorante de Ca2+ para una respuesta de calcio intracelular en presencia de un agonista selectivo del receptor de nACh a7, PNU-282987 (número de registro de CAS: 123464-89-1, Tocris) usando un FLIPR tetra (Molecular Devices).

En el caso en el que se ha obtenido una curva de concentración-respuesta en la que el logaritmo de una concentración de un fármaco de prueba está en la abscisa y la razón de una respuesta (a continuación en el presente documento, también denominada respuesta de calcio) está en la ordenada, se ha determinado que este fármaco de prueba tiene actividad PAM.

En esta prueba, el agonista (PNU-282987) provocó una respuesta de calcio sólo en presencia de PAM (PNU-120596). (Adquisición de células que coexpresan de manera transitoria receptor de nACh a7 humano/RIC3)

La secuencia codificante de un receptor de nACh a7 humano (número de registro: NM_000746,5) se subclonó en un vector pCEP4 (Life Technologies). La secuencia codificante de una proteína chaperona de rata RIC3 (número de registro: NM_001115045,3) se subclonó en un vector pcDNA3.1/Hygro (+) (Life Technologies). Los constructos resultantes se transfectaron en células HEK293 (número de ATCC: CRL-1573) mediante un método de electroporación usando Neon (Life Technologies).

(Método de prueba)

Curva de concentración-respuesta de receptor de nACh a7 humano con la adición del fármaco de prueba

La curva de concentración-respuesta de un receptor de nACh a7 humano con la adición de un fármaco de prueba se produjo mediante el siguiente experimento.

Las células de expresión transitoria obtenidas de la manera descrita anteriormente se sembraron a una densidad de 8x103 células/pocillo sobre una placa de 384 pocillos (Becton Dickinson) y se dejaron en reposo durante la noche a 37°C. Se usó DMEM+FBS al 10% como medio.

Al día siguiente, se retiró el medio, y se aplicó Fluo4-AM (Dojindo) preparado usando un tampón de ensayo, seguido de dejar en reposo durante 1 hora. Se disolvió el fármaco de prueba en DMSO y luego se preparó hasta una concentración final de 0,03 a 100 |iM (diluciones de 3 veces) con un tampón de ensayo. De manera similar, PNU-120596 que es un PAM conocido se preparó hasta una concentración final de 0,003 a 10 |iM (diluciones de 3 veces). PNU-282987 que es un agonista se preparó hasta una concentración final de 0,6 |iM. Después de eso, el fármaco de prueba se aplicó a las células usando un FLIPR tetra, el agonista (PNU-282987) se añadió 5 minutos más tarde, y se detectó la intensidad de fluorescencia en ese momento.

Como control, usando (1) un grupo sin adición de un fármaco de prueba, PAM (PNU-120596) ni del agonista (PNU-282987), la respuesta del mismo se estableció al 0%. Usando (2) un grupo con la adición de PAM (PNU-120596) y agonista (PNU-282987), la respuesta máxima del mismo se estableció al 100%.

(Evaluación de la actividad)

Como resultado de las pruebas anteriores, algunos compuestos de ejemplos representativos de la presente invención presentaron una respuesta potenciada dependiente de la concentración (respuesta de calcio) cuando esos compuestos se añadieron en presencia de un agonista (PNU-282987), y se obtuvo la curva de concentraciónrespuesta del receptor de nACh a7 humano. Además, la respuesta de calcio no se provocó con un agonista (PNU-282987) solo, o algunos compuestos de ejemplos representativos de la presente invención solos. A partir de los resultados anteriores, se demostró que los compuestos de la presente invención tienen una actividad pA m sobre un receptor de nACh a7 humano.

Para comparar cuantitativamente la actividad PAM del fármaco de prueba, se usaron un valor CE²⁰y un valor máx. como indicadores de la actividad. El valor CE²⁰se refiere a una concentración de fármaco de prueba que presenta la intensidad de respuesta del 20%, en la curva de concentración-respuesta, cuando se establece la respuesta máxima de PAM (PNU-120596) en presencia de un agonista (PNU-282987) al 100%. El valor CE²⁰se calculó usando un análisis de regresión no lineal a partir de la curva de concentración-respuesta de un receptor de nACh a7 humano con la adición de un fármaco de prueba. El valor máx. se refiere a un valor de respuesta máximo. El valor máx. se expresa en cuanto al % del valor de la respuesta máxima de un fármaco de prueba en presencia de un agonista (PNU-282987) en relación con cuando la respuesta máxima de PAM (PNU-120596) en presencia de un agonista (PNU-282987) se establece al 100%.

Los resultados de algunos compuestos de ejemplos representativos de la presente invención (valor CE²⁰y valor máx.) se muestran en la tabla a continuación. En la tabla, n.° representa un n.° de compuesto, y Ej representa un n.° de compuesto de ejemplo

[Tabla 1]

Ejemplo de prueba 2. Evaluación electrofisiológica para el receptor de nACh a7 humano

La actividad PAM de un fármaco de prueba se evaluó mediante una respuesta de corriente en presencia de un agonista del receptor de nACh a7, cloruro de acetilcolina (Sigma) (a continuación en el presente documento, también denominado AChCl) usando Qpatch HTX (Biolin Scientific) o Qube (Biolin Scientific). Esta prueba no puede detectar una respuesta de corriente pequeña de AChCl sola. La respuesta de corriente puede detectarse sólo en el caso en el que el fármaco de prueba tenga una actividad PAM.

(Materiales)

La composición de fluido extracelular y fluido intracelular usada en el ejemplo de prueba 2 se muestra a continuación. Fluido extracelular (pH 7,4): NaCl 145 mM, KCl4 mM, HEPES 10 mM, CaCh2 mM, MgCh 1 mM.

Fluido intracelular (pH 7,2): KF 120 mM, KCl 20 mM, EGTA 0,1 mM, HEPES 10mM, MgCh 2 mM.

(Adquisición de células que coexpresan de manera transitoria receptor de nACh a7 humano/RIC3)

Las células se obtuvieron de la misma manera que en el ejemplo de prueba 1.

(Método de prueba)

Respuesta de receptor de nACh a7 humano con la adición del fármaco de prueba

La respuesta de un receptor de nACh a7 humano con la adición de un fármaco de prueba se midió mediante el siguiente experimento. Las células de expresión transitoria obtenidas mediante el método descrito anteriormente se sometieron al experimento después de dejar en reposo durante la noche a 37°C. Se disolvió el fármaco de prueba en DMSO, y luego se llevaron hasta una concentración final de 3 |iM usando fluido extracelular. El agonista AChCl se preparó hasta una concentración final de 100 |iM. El potencial de membrana se fijó con voltaje a -90 mV. La respuesta de corriente se midió mediante modo de múltiples agujeros en el momento de la adición simultánea del fármaco de prueba y AChCl a las células, usando QPatch HTX o Qube.

(Evaluación de la actividad)

Como resultado de las pruebas anteriores, el caso en el que se obtuvo una respuesta de corriente hacia el interior específica de un receptor de nACh a7 humano cuando se habían añadido 3 |iM de un fármaco de prueba se determinó como positiva, y el caso en el que no se observó una respuesta de corriente específica, se determinó como negativa. Debe indicarse que, cuando la concentración de agonista es 0, la respuesta de corriente no se observó incluso con la adición de un fármaco de prueba.

Los resultados de algunos compuestos de ejemplos representativos de la presente invención se muestran en la tabla a continuación. En la tabla, n.° representa un n.° de compuesto, Ej representa un n.° de compuesto de ejemplo y Dat.1 representa determinación.

[Tabla 2]

Ejemplo de prueba 3. Prueba de laberinto en Y

El efecto de mejora del compuesto de la presente invención sobre el deterioro cognitivo se evaluó usando una prueba de laberinto en Y que es un sistema experimental de comportamiento de alternancia espontánea.

(Dispositivo experimental)

Como laberinto en Y, se usó un laberinto, en el que cada una de tres pistas que tienen una longitud de un brazo de 40 cm, una altura de una pared de 13 cm, un ancho de la parte inferior de 3 cm y un ancho de la parte superior de 10 cm se une en forma de Y a un grado de 120.

(Método de prueba)

Se administró por vía oral un fármaco de prueba (0,1, 0,3, 1, 3 y 10 mg/kg, suspendido en metilcelulosa al 0,5%) una vez a ratones macho ddY de 5 a 6 semanas de edad (n=8, Japan SLC, Inc). a 0,5 o una hora antes de que se iniciara la prueba del laberinto en Y, y además, se administró por vía intraperitoneal MK-801 (Sigma), que es un agonista del receptor de NMDA provocando deterioro cognitivo, a una dosis de 0,15 mg/kg a 20 minutos antes de que se iniciara la prueba del laberinto en Y.

Además, para los ratones en un grupo de control, se usó un vehículo (metilcelulosa al 0,5%) en lugar de un fármaco de prueba, y se usó solución salina fisiológica, no MK-801.

Para los ratones en el grupo de control de MK-801, se usó un vehículo (metilcelulosa al 0,5%) en lugar del fármaco de prueba.

Se permitió a los ratones descritos anteriormente que exploraran libremente durante 8 minutos después de ser colocados en un extremo de una pista en el laberinto en Y. El número de veces que los ratones entraron en la pista se contó, y se tomó como el número total de entradas. El número de veces que los ratones entraron sucesivamente en las tres pistas diferentes (por ejemplo, cuando se toman tres brazos como a, b y c, respectivamente, un caso en el que el orden de la pista que se entró era “abccbacab” se contó como 4) se consideró como un número de comportamiento de alternancia espontánea. La tasa de comportamiento de alternancia espontánea se calculó mediante el siguiente cálculo y se usó como un índice para un comportamiento de alternancia espontánea:

Tasa de comportamiento de alternancia espontánea = [número de comportamiento de alternancia espontánea/(número total de entradas-2)]x100

Un valor mayor del índice indica el mantenimiento de la memoria a corto plazo.

(Análisis de los datos)

Se llevó a cabo una prueba para determinar la diferencia significativa entre el grupo de control y el grupo de control de MK-801 mediante una prueba de la t de Student. Además, se llevó a cabo una prueba para determinar la diferencia significativa entre el grupo al que se le administró el fármaco de prueba y el grupo de control de MK-801 mediante una prueba de comparación múltiple de tipo Dunnett, y se determinó un efecto de mejora del fármaco de prueba sobre el trastorno del aprendizaje. Con P<0,05 en cada prueba, se determinó que hay una diferencia significativa.

Los resultados de que los compuestos de ejemplos representativos de la presente invención mejoraron significativamente el comportamiento de alternancia espontánea, se muestran en la tabla a continuación. En la tabla, n.° representa un n.° de compuesto, Ej representa un n.° de compuesto de ejemplo y Dat.2 representa una dosis eficaz.

[Tabla 3]

Como resultado de las pruebas anteriores, se confirmó una actividad PAM en un receptor de nACh a7 en los compuestos representativos de fórmula (I). Además, como resultado de las pruebas anteriores, se confirmó que los compuestos representativos de fórmula (I) son eficaces en una prueba de laberinto en Y. Por tanto, puede esperarse que el compuesto de fórmula (I) pueda usarse para prevenir o tratar la demencia, el deterioro cognitivo, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el DCAE, los síntomas negativos de la esquizofrenia, las enfermedades inflamatorias o el dolor.

Una composición farmacéutica que contiene uno o dos o más tipos de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo como principio activo puede prepararse usando excipientes que se usan comúnmente en la técnica, es decir, excipientes farmacéuticos, portadores farmacéuticos, y similares según un método usado de manera convencional.

La administración puede lograrse o bien mediante administración oral por medio de comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, polvos, disoluciones, y similares, o inyecciones de administración parenteral, tales como inyecciones intraarticulares, intravenosas o intramusculares, supositorios, preparaciones líquidas transdérmicas, pomadas, parches transdérmicos, preparaciones líquidas transmucosas, parches transmucosos, inhaladores, y similares.

Como composición sólida para administración oral, pueden usarse comprimidos, polvos, gránulos, o similares. En una composición sólida de este tipo, se mezclan uno o dos o más principios activos con al menos un excipiente inactivo. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos, tales como un lubricante, un agente disgregante, un estabilizador o un agente auxiliar de la solubilización. Si es necesario, los comprimidos o pastillas pueden recubrirse con azúcar o una película de una sustancia de recubrimiento gástrico o entérico.

La composición líquida para administración oral contiene emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, elixires o similares farmacéuticamente aceptables, y también contiene diluyentes inertes comúnmente usados, por ejemplo, agua purificada o EtOH. Además del diluyente inerte, la composición líquida también puede contener agentes auxiliares, tales como un agente auxiliar de solubilización, un agente humectante y un agente de suspensión, edulcorantes, sabores, sustancias aromáticas y antisépticos.

Las inyecciones para administración parenteral incluyen preparaciones, suspensiones y emulsiones de disoluciones acuosas o no acuosas estériles. El disolvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen alcoholes tales como EtOH. Una composición de este tipo puede contener además un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante o una ayuda solubilizante. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, la combinación de un bactericida o irradiación. Además, estos también pueden usarse preparando una composición sólida estéril y disolviéndola o suspendiéndola en agua estéril o en un disolvente estéril para inyección antes de su uso.

Los ejemplos del agente para uso externo incluyen pomadas, yesos, cremas, gelatinas, parches, aerosoles, lociones, gotas para los ojos, pomadas para ojos y similares. Los agentes contienen bases de pomada generalmente usadas, bases de loción, preparaciones líquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones o similares.

Como agentes transmucosos tales como un inhalador y un agente transnasal, se usan aquellos en forma de estado sólido, líquido o semisólido, y pueden prepararse según un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, un excipiente conocido, y también un agente de ajuste del pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un agente estabilizador, un agente espesante, o similares, pueden añadirse apropiadamente al mismo. Para la administración, puede usarse un dispositivo apropiado para inhalación o insuflación. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse solo o como un polvo de mezcla formulada, o como una disolución o suspensión en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, usando un dispositivo o pulverizador conocido, tal como un dispositivo de inhalación de administración medido, y similares. Un inhalador de polvo seco o similar puede ser para uso de administración única o múltiple, y puede usarse un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Alternativamente, esto puede estar en una forma tal como un aerosol presurizado que usa un agente de eyección apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, dióxido de carbono y similares, u otras formas.

En la administración oral general, la dosis diaria es adecuadamente de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,003 a 30 mg/kg, y más preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una porción o en de 2 a 4 porciones divididas. En el caso de administración intravenosa, la dosis diaria es adecuadamente de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Además, se administra un agente transmucoso a una dosis de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis se determina adecuadamente en respuesta al caso individual tomando en consideración los síntomas, la edad y el género, y similares.

Aunque varía dependiendo de las vías de administración, las formas de dosificación, los sitios de administración o los tipos de excipientes y aditivos, la composición farmacéutica de la presente invención contiene del 0,01% al 100% en peso, y en una realización, del 0,01% al 50% en peso de uno o más tipos del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, que es un principio activo.

El compuesto de fórmula (I) puede usarse en combinación con diversos agentes para tratar o prevenir las enfermedades para las cuales el compuesto de fórmula (I) se considera eficaz. La preparación combinada puede administrarse simultáneamente, o por separado y continuamente, o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que van a administrarse conjuntamente pueden ser una combinación, o pueden formularse individualmente.

Ejemplos

A continuación en el presente documento, los métodos de preparación para el compuesto de fórmula (I) se describirán en más detalle con referencia a los ejemplos. Además, la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los siguientes ejemplos. Además, los métodos de preparación para los compuestos de partida se describirán en los ejemplos de preparación.

Además, las siguientes abreviaturas pueden usarse en algunos casos en la presente memoria descriptiva, por ejemplo, las tablas a continuación.

n.°: n.° de compuesto, n.°/Inf: n.° de compuesto/(información de sal y actividad óptica del compuesto), Pr: n.° de ejemplo de preparación, Ej: n.° de ejemplo, Ref: procedimiento de preparación (que indica que el compuesto se preparó mediante el procedimiento que es similar al compuesto del n.° de ejemplo o n.° de ejemplo de preparación descrito en la columna), Str: fórmula estructural química, Dat: datos fisicoquímicos, ESI+: valor m/z ([M+H]⁺, a menos que se especifique lo contrario) en ESI-MS+, APCI/ESI+: valor m/z ([M+H]⁺, a menos que se especifique lo contrario) en la medición simultánea de APCI-MS+ y ESI-MS+ y RMN1: 8 (ppm) medido mediante ¹H-RMN a 400 MHz en disolvente DMSO-d⁶. Las señales de RMN muestran una señal representativa.

FM: ácido fumárico, TS: ácido p-toluenosulfónico (ácido tósico), BS: ácido bencenosulfónico (ácido besílico) y PA: ácido fosfórico.

En n.°/Inf, por ejemplo, “Ej1/FM, CHR” indica que el compuesto Ej1 es fumarato, ópticamente activo.

En Ref, por ejemplo, el “Ej1” en la columna Ej2 indica que el compuesto de ejemplo Ej2 se preparó de la misma manera que en el método descrito en Ej1.

Ejemplo de preparación 1

Se añadió EtOH (150 ml) a KOtBu (27 g) a temperatura ambiente, y se agitó hasta que se disolvió. Se añadió oxalato de dietilo (35 g) a la mezcla de reacción, y se añadió oxepan-4-ona (23,99 g) a lo mismo. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos a 70°C. Se añadió 2-cianoacetamida (20 g) a la mezcla de reacción a 70°C, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente y agitación a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (240 ml) a la mezcla de reacción que luego se extrajo con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴, y luego se concentró a presión reducida para dar una mezcla (26,9 g) de 3-ciano-2-oxo-1,2,5,7,8,9-hexahidrooxepino[4,3-b]piridina-4-carboxilato de etilo y 3-ciano-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etilo.

Ejemplo de preparación 2

Se añadió ácido clorhídrico concentrado (200 ml) a una mezcla (26,9 g) de 3-ciano-2-oxo-1,2,5,7,8,9-hexahidrooxepino[4,3-b]piridina-4-carboxilato de etilo y 3-ciano-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4carboxilato de etilo que luego se agitó a 120°C durante 1 día. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió EtOH (500 ml) al residuo que luego se concentró a presión reducida para dar una mezcla (21,5 g) de ácido 2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico y ácido 2-oxo-1,2,5,7,8,9-hexahidrooxepino[4,3-b]piridina-4-carboxílico.

Ejemplo de preparación 3

Se agitó una mezcla de la mezcla (19 g) de ácido 2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico y ácido 2-oxo-1,2,5,7,8,9-hexahidrooxepino[4,3-b]piridina-4-carboxílico, EtOH (200 ml) y ácido sulfúrico concentrado ( l8 g) a 90°C durante 8 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadió H²O a lo mismo, seguido de extracción con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO⁴, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (CHCl³/MeOH) para dar 2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etilo (2,36 g).

Ejemplo de preparación 4

Se añadieron piridina (270 |il) y Tf²O (550 |il) a una mezcla de 2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etilo (700 mg) y CH²Cl²(10 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación bajo enfriamiento con hielo durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CHCh, y se añadió H²O para llevar a cabo separación de líquidos. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo usando CC en gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etilo (1,04 g).

Ejemplo de preparación 5

Se añadió 3-(trifluorometil)piperidina (750 mg) a una mezcla de 2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etilo (600 mg) y DMSO (5 ml) que luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió 3-(trifluorometil)piperidina (200 |il) adicionalmente a la mezcla de reacción que luego se agitó durante la noche a 40°C. Se añadió H²O a la mezcla de reacción, seguido de extracción con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con H²O-salmuera (1:1), se secó sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-[3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etilo (174 mg).

Ejemplo de preparación 6

Se añadió piridina (0,788 g) a una mezcla de 2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etilo (2 g) y CH²Cl²(10 ml), y luego se añadió Tf²O (2,8 g) a lo mismo bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CHCh, y se añadió H²O a lo mismo, seguido de extracción con CHCh. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en DMSO (10 ml), y se añadió (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina (7 ml) a lo mismo. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a 40°C. Se diluyó la mezcla de reacción con AcOEt, y se añadió H²O a lo mismo, seguido de extracción con AcOEt. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con H²O y salmuera, se secó sobre MgSO⁴, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etilo (0,562 g).

Ejemplo de preparación 7

Se agitó una mezcla de 2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etilo (850 mg), 1,4-dioxano (17 ml), 2,2,6,6-tetrametilmorfolina (660 mg), (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona-paladio (3:2) (210 mg), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (2,66 g), y Cs²CO³(1,5 g) a 140°C durante 1 hora usando un reactor de microondas. Después de que se diluyera la mezcla de reacción con AcOEt y H²O, se retiró el material insoluble mediante filtración y luego se separó el filtrado. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-(2,2,6,6-tetrametilmorfolin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etilo (495 mg).

Ejemplo de preparación 8

Se añadió una disolución acuosa de NaOH 1 M (2 ml) a una disolución de EtOH (30 ml) de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de etilo (300 mg), seguido de agitación a 60°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se añadió ácido clorhídrico 1 M (2 ml) a lo mismo. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadió H²O a lo mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con H²O, y luego se secó a presión reducida para dar ácido 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (200 mg).

Ejemplo de preparación 9

Se agitó una mezcla de 2-cloro-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]isonicotinato de metilo (4,54 g), trifluoro(vinil)borato de potasio (3,2 g), un aducto de diclorometano-dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (900 mg), Et³N (4,5 ml) e isopropanol (90 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 18 horas. Se añadieron AcOEt y H²O a la mezcla de reacción que luego se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-vinilisonicotinato de metilo (4,19 g).

Ejemplo de preparación 10

Se añadió OsO⁴(disolución de tBuOH al 2,5%, 10,3 ml) a una mezcla de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-vinilisonicotinato de metilo (3,03 g), THF (90 ml) y H²O (30 ml) que luego se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió NaIO⁴(6,99 g) a la mezcla de reacción que luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron AcOEt y H²O a la mezcla de reacción que luego se extrajo con AcOEt. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con una disolución acuosa de Na²S²O³al 20% y salmuera, se secó sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-formilisonicotinato de metilo (2,67 g).

Ejemplo de preparación 11

Se añadió NaBH⁴(400 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de 2-[(2R,6S)-2.6- dimetilmorfolin-4-il]-6-formilisonicotinato de metilo (2,67 g) y THF (80 ml) que luego se agitó a temperatura ambiente desde 0°C durante 3,5 horas. Se añadieron AcOEt y una disolución acuosa de NH⁴Cl saturada a la mezcla de reacción que luego se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida para dar 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-(hidroximetil)isonicotinato de metilo (2,70 g).

Ejemplo de preparación 12

Se añadió NBS (1,83 g) a una mezcla de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-(hidroximetil)isonicotinato de metilo (2,69 g) y MeCN(80 ml) que luego se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron AcOEt y H²O a la mezcla de reacción que luego se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 3-bromo-6-[(2R,6S)-2.6- dimetilmorfolin-4-il]-2-(hidroximetil)isonicotinato de metilo (2,33 g).

Ejemplo de preparación 13

Se agitó una mezcla de 3-bromo-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-(hidroximetil)isonicotinato de metilo (800 mg), trifluoro(vinil)borato de potasio (600 mg), un aducto de diclorometano-dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (330 mg), Et³N (850 |il) y butan-1-ol (16 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 5,5 horas. Se añadieron CHChy H²O a la mezcla de reacción que luego se extrajo con CHCh. Se secó la fase orgánica sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilinorpholin-4-il]-2-(hidroximetil)-3-vinilisonicotinato de metilo (634 mg).

Ejemplo de preparación 14

Se añadió hidruro de sodio (dispersión de aceite mineral al 55%, 225 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-(hidroximetil)-3-vinilisonicotinato de metilo (630 mg) y DMF (19 ml) que luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió 3-bromoprop-1-eno (440 |il) bajo enfriamiento con hielo a la mezcla de reacción que luego se agitó a temperatura ambiente desde 0°C durante 21 horas. Se añadieron una disolución de NH⁴Cl saturada y CHCh a la mezcla de reacción que luego se extrajo con CHCh. Se secó la fase orgánica sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se añadieron una disolución acuosa de NaOH 1 M (5,2 ml) y THF (10 ml) al residuo que luego se agitó a 80°C durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (5,2 ml) a la mezcla de reacción que luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadieron H²O y CHCh a la mezcla de reacción que luego se extrajo con CHCh. Se secó la fase orgánica sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (CHCl³/MeOH) para dar ácido 2-[(aliloxi)metil]-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-vinilisonicotínico (579 mg).

Ejemplo de preparación 15

Se añadió un catalizador de Grubbs (75 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno a una mezcla de ácido 2-[(aliloxi)metil]-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-vinilisonicotínico (577 mg) y CH²O ²(170 ml) que luego se agitó durante 4 horas bajo calentamiento hasta reflujo. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (CHCl³/MeOH). Se añadieron EtOH (15 ml) y Pd/C con contenido de agua del 10% (180 mg) al residuo que luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 12 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH, se filtró a través de Celite, y se concentró a presión reducida para dar ácido 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,7,9-tetrahidrooxepino[3,4-b]piridina-4-carboxílico (477 mg).

Ejemplo de preparación 16

Se añadieron DIPEA (6,5 ml) y (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina (3,5 ml) a una disolución de 1,4-dioxano (78 ml) de 2,6-dicloroisonicotinato de metilo (4,0 g) que luego se agitó a 100°C durante 12 horas. Se añadieron H²O y AcOEt a la mezcla de reacción que luego se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC (hexano/AcOEt) para dar 2-cloro-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]isonicotinato de metilo (4,54 g).

Ejemplo de preparación 17

Se enfrió una mezcla de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,624 g) y THF (5 ml) en un baño hielo seco-acetona, y se añadió nBuLi (disolución de hexano 2,6 M, 1,65 ml) a lo mismo, seguido de calentamiento hasta -20°C y agitación durante 10 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción en un baño hielo seco-acetona a la que se añadió una disolución de THF (5 ml) de 2-cloro-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]isonicotinato de metilo (1,0 g) gota a gota, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una disolución de THF (5 ml) de 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butanal (1,0 g) a la mezcla de reacción a la misma temperatura, seguido de calentamiento gradual hasta temperatura ambiente y agitación durante 4 horas. Se añadieron H²O y salmuera a la mezcla de reacción que luego se extrajo con AcOEt y se concentró a presión reducida. Se añadieron THF (6 ml) y TBAF (disolución de THF 1 M, 6 ml) al residuo que luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron H²O y salmuera a la mezcla de reacción que luego se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 4-cloro-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3-hidroxipropil)furo[3,4-c]piridin-1(3H)-ona (0,277 g).

Ejemplo de preparación 18

Se agitó una mezcla de 4-cloro-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3-hidroxipropil)furo[3,4-c]piridin-1(3H)-ona (0,30 g), tolueno (3 ml), Cs²CO³(0,45 g), Pd (Oac ⁾²(20 mg), y 1,1'-binaftalen-2-il(di-terc-butil)fosfina (40 mg) en un reactor de microondas bajo una atmósfera de argón a 120°C durante 4 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y luego se purificó mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7,8,9,9a-tetrahidro-2H-1,6-dioxa-5-azabenzo[cd]azulen-2-ona (120 mg).

Ejemplo de preparación 19

Se agitó una mezcla de 4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7,8,9,9a-tetrahidro-2H-1,6-dioxa-5-azabenzo[cd]azulen-2-ona (75 mg), MeOH (10 ml) y Pd/C al 10% (0,1 g) bajo una atmósfera de hidrógeno de 3,4 presión atmosférica a temperatura ambiente durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, y luego se concentró a presión reducida. Se añadieron MeOH (20 ml) y Pd/C al 10% (0,35 g) al residuo que luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno de 3,6 presión atmosférica a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, se concentró a presión reducida y se secó para dar ácido 8-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidrooxepino[2,3-b]piridina-6-carboxílico (58 mg).

Ejemplo de preparación 20

Se añadieron 1-(4-metoxifenil)metanoamina (91,1 g) y AcOH (16 g) a una mezcla de 5-oxooxepano-4-carboxilato de etilo (103 g) y EtOH (500 ml) que luego se agitó a 50°C durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadieron AcOEt y H²O al residuo que luego se extrajo con AcOEt. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con disolución acuosa de NaHCO³saturada y salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se concentró a presión reducida, y luego se secó para dar 5-[(4-metoxibencil)amino]-2,3,6,7-tetrahidrooxepina-4-carboxilato de etilo (169 g).

Ejemplo de preparación 21

se añadió NaH (dispersión de aceite mineral al 60%, 13,2 g) bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de 5-[(4-metoxibencil)amino]-2,3,6,7-tetrahidrooxepina-4-carboxilato de etilo (77,6 g) y THF (620 ml) que luego se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos, y se añadió AcCl (27 ml) a lo mismo, seguido de agitación a 0°C hasta temperatura ambiente durante 6,3 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió la mezcla de reacción a una mezcla de ácido clorhídrico 1 M (153 ml), salmuera (153 ml) y hielo (150 g). Se añadió AcOEt a la mezcla de reacción. Se recogió la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con AcOEt. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, y se concentró a presión reducida para dar 5-[acetil(4-metoxibencil)amino)-2,3,6,7-tetrahidrooxepina-4-carboxilato de etilo (85,1 g).

Ejemplo de preparación 22

Se añadió LHMDS (disolución de THF 1,1 M, 240 ml) a una mezcla de 5-[acetil(4-metoxibencil)amino]-2,3,6,7-tetrahidrooxepina-4-carboxilato de etilo (91,9 g) y THF (200 ml) a -65°C, seguido de agitación durante 1 hora, y se añadió LHMDS (disolución de THF 1,1 M, 260 ml) a lo mismo, seguido de agitación adicional a -65°C durante 1 hora. Se añadieron H²O y hexano a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente, y se recogió la fase acuosa. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (46 ml) a la fase acuosa que luego se agitó. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, y luego se secó a presión reducida para dar 4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridin-2(1H)-ona (30 g).

Ejemplo de preparación 23

Se añadió hidrogenosulfato de 2-aminoetilo (40 g) bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de KOH (17 g) y H²O (12 ml) que luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se añadió una disolución de MeOH (2 ml) de (2R)-2-etiloxirano (2 g) gota a gota a lo mismo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió una disolución acuosa (12 ml) de KOH (31 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a 50°C durante 12 horas. Se filtró la disolución de reacción a través de Celite. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6 g) al filtrado que luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con AcOEt, y se secó la fase orgánica sobre Na²SO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (2R)-2-etilmorfolina-4-carboxilato de terc-butilo (1,0 g).

Ejemplo de preparación 24

Se añadió 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida (37,11 g) a una mezcla de 4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridin-2(1H)-ona (32,95 g) y DMF (165 ml) que luego se agitó a temperatura ambiente. Se añadió Et³N (16 ml) a la mezcla de reacción que luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió H²O bajo enfriamiento con hielo a la mezcla de reacción que luego se agitó y se recogió mediante filtración para dar trifluorometanosulfonato de 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridin-4-ilo (43,4 g).

Ejemplo de preparación 25

Bajo una atmósfera de argón a 90°C, se añadieron Pd²(dba)³(291 mg), dppf (422 mg), trifluorometanosulfonato de 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridin-4-ilo (27,5 g), Zn (Cn ⁾²(4,47 g), y H²O (1,4 ml) a DMF (140 ml) que luego se agitó a 110°C durante 3 horas. Se añadió NH⁴O (disolución acuosa al 25%)-NH³-H²O acuoso al 28% (4:1:4, 80 ml) bajo enfriamiento con hielo a la mezcla de reacción que luego se agitó. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con agua, y luego se secó a presión reducida para dar 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carbonitrilo (13,2 g).

Ejemplo de preparación 26

Se agitó una mezcla de 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carbonitrilo (17 g), EtOH (12 ml), y una disolución acuosa de NaOH 3 M (45 ml) a 85°C durante 15 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite. Se añadió tolueno al filtrado que luego se agitó y se separó. Se añadió carbón activado (Shirasagi purificado (marca registrada), 3,7 g) a la fase acuosa que luego se agitó y se filtró a través de Celite. Se añadió ácido clorhídrico 3 M (45 ml) bajo enfriamiento con hielo al filtrado que luego se agitó. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, y luego se secó a presión reducida para dar ácido 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (16,7 g).

Ejemplo de preparación 27

Se añadieron K²CO³(14 g) y CH³I (21,6 g) a una mezcla de ácido 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (16,7 g) y CH³CN (167 ml) que luego se agitó a 45°C durante 4,5 horas. Se separó el material insoluble de la mezcla de reacción mediante filtración, y luego se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadió H²O al residuo que luego se agitó a temperatura ambiente y se agitó bajo enfriamiento con hielo. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración para dar 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de metilo (16,3 g).

Ejemplo de preparación 28

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una mezcla de CH²Cl²(110 ml) y Tf²O (36,7 g) a una mezcla de 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de metilo (22,3 g), CH²Cl²(220 ml), y piridina (15,4 g) que luego se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas, y se añadió adicionalmente Tf²O (5,5 g) a lo mismo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron hexano y AcOEt a la mezcla de reacción que luego se concentró a presión reducida, y se añadieron hexano, AcOEt y H²O a lo mismo, seguido de separación de líquidos. Se lavó secuencialmente la fase orgánica con una disolución acuosa de NaHCO³saturada y H²O, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de metilo (22,3 g).

Ejemplo de preparación 29

Se añadió (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina (13,9 g) a una mezcla de 2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de metilo (8,55 g) y DMSO (43 ml) que luego se agitó a 50°C durante 17 horas. Se añadió hexano-AcOEt (1:1) a la mezcla de reacción, y se añadió H²O a lo mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente. Se recogió la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con hexano-AcOEt (1:1). Se lavó la fase orgánica combinada con una disolución acuosa de ácido cítrico al 1% y solución salina fisiológica al 20%, se secó sobre MgSO⁴, y se concentró a presión reducida. Se añadieron AcOEt (18 ml) y cristales simientes de clorhidrato de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de metilo al residuo, y se añadió cloruro de hidrógeno (disolución de AcOEt 4 M, 6,7 ml) a lo mismo bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió iPr²O (38 ml) a la mezcla de reacción que luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se recogió el precipitado mediante filtración, y luego se secó a presión reducida para dar clorhidrato de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de metilo (6,46 g).

Ejemplo de preparación 30

Se añadió una disolución acuosa de NaOH al 50% (6,23 ml) a una disolución de MeOH (170 ml) de clorhidrato de 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxilato de metilo (17,0 g) que luego se agitó a 50°C durante 7 horas. Se añadió MeOH (50 ml) a la mezcla de reacción, y bajo enfriamiento con hielo, se añadió H²SO⁴concentrado (2,43 g) a lo mismo, y luego se añadieron CHCh y Na²SO⁴. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se lavó con CHCh-MeOH (4:1). Se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadió CHCh-MeOH (9:1) al residuo, y se separó el material insoluble mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadió MeCN al residuo que luego se agitó bajo calentamiento hasta reflujo. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, y luego se secó a presión reducida para dar ácido 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (12,2 g).

Ejemplo de preparación 31

Se añadió un reactivo de Ghosez (4,87 g) bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de ácido 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico ^{( 8}g) y CH²O ²(120 ml) que luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Además, se añadió una mezcla de 5-cloropiridina-2-amina (3,44 g), piridina (5,76 g) y CH²Cl²(40 ml) bajo enfriamiento con hielo a la mezcla de reacción que luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió H²O a la mezcla de reacción que luego se extrajo con CH²Ch. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se lavó el residuo con iPrOH bajo calentamiento hasta reflujo, se recogió mediante filtración, y luego se secó a presión reducida para dar N-(5-cloropiridin-2-il)-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (5,30 g).

Ejemplo de preparación 32

Se agitó una mezcla de ácido 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (3 g), clorhidrato de WSC (2,1 g), piridazina-3-amina (1,1 g), MeCN (30 ml), Et³N (1,1 g) y HOBt (1,35 g) a 60°C durante 1 día. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (CHCl³/MeOH) para dar 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (3,55 g).

Ejemplo de preparación 33

Se agitó una mezcla de ácido 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (980 mg), pirazina-2-amina (567 mg), clorhidrato de W s C (685 mg), DMAP (730 mg) y CH2Ch(30 ml) a 50°C durante 1 día. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó mediante c C en gel de sílice (CHCl³/MeOH) para dar 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirazin-2-il)-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (662 mg).

Ejemplo de preparación 34

Bajo una atmósfera de argón, se añadió una mezcla de CH²Cl²(10 ml) y Tf²O (4,92 g) bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de 1-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2,5,6,8,9-hexahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (3,55 g), CH²O ²(50 ml) y piridina (2,1 g), seguido de agitación a la misma temperatura durante 2 horas, y además, bajo enfriamiento con hielo, se añadió Tf²O (740 mg) a lo mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar trifluorometanosulfonato de 4-(piridazin-3-ilcarbamoil)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridin-²-ilo (1,61 g).

Ejemplo de preparación 35

Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución de AcOEt 4 M, 3 ml) a una disolución de MeOH (10 ml) de (2R)-2-etilmorfolina-4-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) a temperatura ambiente, seguido de agitación a la misma temperatura durante 14 horas. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida para dar clorhidrato de (2R)-2-etilmorfolina (800 mg).

Ejemplo 1

Se añadió DIPEA (120 |il) a una mezcla de ácido 2-[(3S)-3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (120 mg), piridazina-3-amina (70 mg), HATU (200 mg) y NMP (6 ml) que luego se agitó a 60°C durante 2 días. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se añadió H²O a lo mismo, seguido de extracción con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre MgSO⁴, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (CHCh/MeOH), y luego se purificó mediante c C en gel de sílice (hexano/AcOEt). Se disolvió el compuesto resultante en una disolución mixta de EtOH-Et²O, y se añadió ácido fumárico (33 mg) a lo mismo. Se recogió el precipitado mediante filtración para dar fumarato de N-(piridazin-3-il)-2-[(3 S)-3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (107 mg).

Ejemplo 9

Se agitó una mezcla de ácido 2-(2,2,6,6-tetrametilmorfolin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (99 mg), piridazina-3-amina (26 mg), clorhidrato de WSC (114 mg), DMAP (72 mg) y CH²O ²(3 ml) a 50°C durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CHCh, se purificó mediante CC en gel de sílice (CHCl³/MeOH), y luego se purificó mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt). Se disolvió el compuesto resultante en AcOEt (5 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno (disolución de AcOEt 4 M, 70 |il) a lo mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a presión reducida para dar clorhidrato de N-(piridazin-3-il)-2-(2,2,6,6-tetrametilmorfolin-4-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (32 mg).

Ejemplo 18

Se agitó una mezcla de ácido 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxílico (100 mg), CH²O ²(3 ml), y un reactivo de Ghosez (87 |il) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron 5-cloropiridina-2-amina (51 mg) y piridina (52 |il) a la mezcla de reacción que luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CHCh, se purificó mediante CC en gel de sílice (CHCh/MeOH), y luego se purificó mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt). Se añadieron EtOH (2 ml) y cloruro de hidrógeno (disolución de AcOEt 4 M, 1 ml) al compuesto resultante que luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla a presión reducida. Se solidificó el residuo con EtOH y Et²O para dar clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (26,6 mg).

Ejemplo 32

Se añadieron 2-butanona (5 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (43 mg) a N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (104 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla a presión reducida. Se añadió 2-butanona (10 ml) al residuo y se añadió H²O (1 ml) a lo mismo a 60°C, seguido de agitación. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. Luego, se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se secó a presión reducida para dar ptoluenosulfonato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (64 mg).

Ejemplo 33

Se añadieron 2-butanona (5,0 ml) y ácido bencenosulfónico (41 mg) a N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (108 mg), seguido de agitación a 60°C durante 30 minutos. Se concentró la mezcla a presión reducida. Se añadió 2-butanona (5 ml) al residuo que luego se agitó a 60°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se secó a presión reducida para dar bencenosulfonato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (104 mg).

Ejemplo 69

Se añadieron (2S)-2-metilpiperidina (83 mg) y DIPEA(71 mg) a una mezcla detrifluorometanosulfonato de 4-(piridazin-3-ilcarbamoil)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridin-2-ilo (70 mg) y NMP (1 ml) que luego se agitó en un reactor de microondas a 180°C durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con AcOEt, y se añadió H²O a lo mismo, seguido de separación de líquidos. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante CC en gel de sílice (hexano/AcOEt). Se suspendió el compuesto resultante en EtOH (5 ml) a lo que se añadió entonces cloruro de hidrógeno (disolución de AcOEt 4 M, 1 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos y concentración a presión reducida. Se añadió Et2O al residuo, y se recogió el material insoluble mediante filtración y se secó a presión reducida para dar clorhidrato de 2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida (22 mg).

Se prepararon compuestos de los ejemplos de preparación y los ejemplos mostrados en las tablas a continuación de la misma manera que en los ejemplos de preparación o los ejemplos descritos anteriormente.

[Tabla 4]

[Tabla 5]

[Tabla 6]

[Tabla 7]

[Tabla 8]

[Tabla 9]

[Tabla 10]

[Tabla 11]

[Tabla 12]

[Tabla 14]

[Tabla 15]

[Tabla 16]

[Tabla 17]

[Tabla 18]

[Tabla 19]

[Tabla 20]

[Tabla 21]

Tabla 22]

Aplicabilidad industrial

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo tiene una actividad moduladora alostérica positiva (actividad PAM) sobre un receptor de acetilcolina nicotínico a7 (receptor de nACh a7), y puede esperarse como un agente para prevenir o tratar la demencia, el deterioro cognitivo, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el DCAE, los síntomas negativos de la esquizofrenia, las enfermedades inflamatorias o el dolor.

Claims

REIVINDICACIONES

Compuesto de fórmula (I) o sal del mismo:

[Form. quím. 26]

(en la fórmula,

R1 es H o alquilo inferior,

R2 e s H o CN,

uno cualquiera de G1, G2 y G3 es O, y los otros dos de G1, G2 y G3 son CH2,

el anillo A es arilo o heteroarilo que contiene nitrógeno,

el anillo B es amino cíclico,

R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-halo-alquilo inferior, cicloalquilo, CN, OH, -N(alquilo inferior^ o -C(=O)NH², R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, -O alquilo inferior, o CN, o

en el caso en el que R5 y R6 se unen al mismo átomo de carbono, R5 y R6 pueden formar cicloalcano o éter cíclico junto con el átomo de carbono, y pueden formar un anillo espiro junto con el anillo B, o

el anillo B puede formar 6,7-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-ilo junto con R5y R6).

Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que

R1 es H,

R2 es H,

G1 es O,

G2 y G3 son CH²,

el anillo A es fenilo o heteroarilo que contiene nitrógeno,

el anillo B es amino cíclico de 5 ó 6 miembros, y

R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, -O alquilo inferior o CN.

Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 2, en el que

el anillo A es heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno,

R3 es H o alquilo inferior, y

R4 es H, halógeno, alquilo inferior, -alquileno inferior-OH, halo-alquilo inferior, -O-alquilo inferior, -O-haloalquilo inferior, cicloalquilo, CN, OH, -N(alquilo inferior)2 o -C(=O)NH2.

4. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 2 ó 3, en el que

el anillo B y R5, R6, R7 y R8 son la fórmula (II):

X es CH2, O o un enlace,

en el caso en el que X es CH2, R5 y R6 pueden sustituirse con X, y

R5, R6, R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo inferior o halo-alquilo inferior. 5. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 4, en el que

X es CH²u O.

6. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 4, en el que

X es un enlace.

7. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 5, en el que

el anillo A es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene uno o dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo,

el anillo B, y R5, R6, R7 y R8 son la fórmula (III):

[Fórm. quím. 28]

R6 es H,

R7 es H, y

R8 es H o alquilo inferior.

8. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 7, en el que

el anillo A es piridilo,

X es CH²,

R5 es halógeno y

R8 es H.

Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 7, en el que

el anillo A es piridilo,

Xe s O,

R5 es alquilo inferior, y

R8 es alquilo inferior.

Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 6, en el que

el anillo A es heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno que tiene dos átomos de nitrógeno como átomos de anillo,

el anillo B, y R5, R6, R7 y R8 son la fórmula (IV):

[Fórm. quím. 29]

R6 es H,

R7 es H, y

R8 es H.

Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

N-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

N-(6-metilpirazin-2-il)-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, 2-[(2R)-2-etilmorfolin-4-il]-N-(6-metilpiridin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, 2-(4-fluoropiperidin-1-il)-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

N-(5,6-dimetilpirazin-2-il)-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida,

2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(piridazin-3-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, 2-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]-N-(pirazin-2-il)-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, y, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3S)-3-fluoropiperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida, o una sal de los mismos.

Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 11, que es N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida o una sal del mismo.

13. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 11, que es N-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida o una sal del mismo.

14. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 11, que es N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(3S)-3-fluoropiperidin-1-il]-5,6,8,9-tetrahidrooxepino[4,5-b]piridina-4-carboxamida o una sal del mismo.

15. Composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal del mismo según la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, para su uso en la prevención o el tratamiento de demencia, deterioro cognitivo, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, DCAE, síntomas negativos de la esquizofrenia, enfermedades inflamatorias o dolor.