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ES2770731T3 - Forma de dosificación parenteral de norepinefrina - Google Patents

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ES2770731T3
ES2770731T3 ES15182596T ES15182596T ES2770731T3 ES 2770731 T3 ES2770731 T3 ES 2770731T3 ES 15182596 T ES15182596 T ES 15182596T ES 15182596 T ES15182596 T ES 15182596T ES 2770731 T3 ES2770731 T3 ES 2770731T3
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norepinephrine
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parenteral dosage
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ES15182596T
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Rakesh Thummar
Shantaram Pawar
Prashant Kane
Samarth Kumar
Milan Natvarbhai Thakkar
Kandarp Maheshkumar Dave
Subhas Balaram Bhowmick
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Sun Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Sun Pharmaceutical Industries Ltd
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Abstract

Una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende a.una solución acuosa que comprende I. una cantidad terapéuticamente eficaz de norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable, y II.un antioxidante que no es un antioxidante de sulfito, en donde el antioxidante es hidroxil anisol butilado.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma de dosificación parenteral de norepinefrina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una forma de dosificación parenteral de norepinefrina, lista para administrar, que comprende una solución acuosa de norepinefrina y un antioxidante que no es un antioxidante de sulfito, y en donde la forma de dosificación es estable a temperatura ambiente.
Antecedentes de la invención
La norepinefrina es una amina simpaticomimética que funciona como vasoconstrictor periférico (acción alfaadrenérgica) y como estimulador inotrópico del corazón y dilatador de las arterias coronarias (acción betaadrenérgica). También se conoce como l-arterenol, levarterenol o l-norepinefrina o noradrenalina.
El bitartrato de norepinefrina, una catecolamina, es químicamente tartrato del alcohol (-)-a-(aminometil)-3,4-dihidroxibencílico (1:1) (sal) monohidratado y tiene la siguiente fórmula estructural:
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La norepinefrina (NE) se administra mediante infusión intravenosa para el control de la presión arterial en determinados estados hipotensores agudos (p. ej., feocromocitomectomía, simpatectomía, poliomielitis, anestesia espinal, infarto de miocardio, septicemia, transfusión de sangre y reacciones farmacológicas) y como complemento en el tratamiento del paro cardíaco y la hipotensión profunda.
Los productos inyectables de soluciones de epinefrina disponibles en el mercado, por ejemplo, la solución preconcentrada de norepinefrina comercializada en los Estados Unidos bajo el nombre comercial lEv OPHED® y la solución de norepinefrina comercializada por Cardinal Health Ltd., Reino Unido, utilizan bisulfito sódico o metabisulfito sódico como antioxidantes. En las etiquetas de estos productos se incluye una advertencia clara con respecto a las reacciones alérgicas, que implica el uso prudente de estos productos por parte de los pacientes. Se ha informado que el uso de sulfitos o azufre causa reacciones de tipo alérgico, como síntomas anafilácticos, episodios asmáticos potencialmente mortales o menos graves en personas sensibles. De hecho, los síntomas de una reacción alérgica a los sulfitos pueden exacerbar la afección que se está tratando. Esta exacerbación es especialmente crítica, dado que la norepinefrina se utiliza a menudo en situaciones de emergencia en las que no es conveniente comprometer adicionalmente al paciente con una reacción alérgica.
Se sabe que la norepinefrina es susceptible a la oxidación y degradación en presencia de oxígeno, especialmente cuando está presente en soluciones acuosas. La degradación es un inconveniente ya que provoca la pérdida del título del ingrediente activo, la formación de compuestos que tienen efectos fisiológicos no deseados y la aparición de un color oscuro, por lo cual la solución no es agradable ni comerciable. Además, se sabe que la norepinefrina existe en dos formas estereoisoméricas diferentes: el isómero R (-) y el isómero S (+), se informa que el isómero R(-) tiene mejor afinidad en varios receptores y, por tanto, es más potente que el isómero S(+). El isómero S tiene una actividad mínima a casi insignificante.
El documento WO2012/166227 describe una combinación de norepinefrina y antioxidantes. Las pruebas in vitro, por separado, de hidroxianisol butilado y norepinefrina se describen en Chemical Abstracts 1972: 414502.
Los presentes inventores han descubierto una forma de dosificación parenteral en donde la solución acuosa de norepinefrina está libre de antioxidantes de sulfito y lista para administrarse. La solución acuosa lista para administrar en los envases no solo es estable a temperatura ambiente durante períodos de tiempo prolongados, sino que también muestra una conversión mínima al isómero S menos activo durante la vida útil del producto. Además, la forma de dosificación parenteral evita la etapa de reconstitución o dilución antes de la infusión intravenosa, eliminando así el riesgo de posibles errores en los cálculos o la dilución, así como el riesgo de contaminación microbiológica durante la manipulación.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende una solución acuosa que comprende
a. una cantidad terapéuticamente eficaz de norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable
b. un antioxidante que no es un antioxidante de sulfito,
en donde el antioxidante es hidroxil anisol butilado.
Descripción de la invención
El término norepinefrina, como se usa en la presente descripción, incluye norepinefrina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables como el bitartrato de norepinefrina o clorhidrato de norepinefrina u otras sales. También se conoce por otros nombres como 1-arterenol, levarterenolol, 1-norepinefrina o noradrenalina.
El término “listo para administrar” como se usa en la presente descripción significa que la solución farmacológica es estéril y adecuada para la infusión o inyección intravenosa directa, y no se requieren etapas intermedias de dilución o reconstitución antes de la administración parenteral de la solución farmacológica al paciente. La solución acuosa del fármaco puede administrarse directamente de forma parenteral desde el envase de la forma de dosificación. El término "listo para administrar" es sinónimo de "listo para infundirse" o listo para inyectarse" y no debe interpretarse como el término solución acuosa "lista para usar". En la técnica el término “listo para usar” incluye preconcentrados acuosos que requieren una única etapa de dilución con un líquido diluyente acuoso, como agua inyectable o solución salina antes de la administración. El término "listo para administrar" también se diferencia de los productos liofilizados que requieren dos etapas, una primera etapa de reconstitución para formar un preconcentrado y después una segunda etapa donde el preconcentrado se somete a dilución con un fluido de infusión acuoso. La forma de dosificación parenteral lista para administrar de conformidad con la presente invención evita la inconveniencia de reconstituir o diluir una formulación parenteral concentrada en diluyentes de infusión antes de la infusión, al igual que elimina el riesgo de cualquier posible error en el cálculo o la dilución, así como el riesgo de contaminación microbiológica durante la manipulación. El volumen de la solución acuosa del fármaco de conformidad con la presente invención es grande, es decir, cuando el envase de uso final que se utiliza en la forma de dosificación parenteral “lista para administrar” es una jeringa precargada, entonces el volumen de la solución acuosa puede ser de aproximadamente 50 ml a 100 ml. Cuando el envase de uso final es una bolsa de infusión, el volumen de la solución acuosa puede ser de aproximadamente 100 ml a 500 ml.
El término “antioxidante de sulfito” como se usa en la presente descripción significa cualquier antioxidante capaz de proporcionar aniones de sulfito, bisulfito o metabisulfito en agua. Por ejemplo, sulfito sódico, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, pirosulfito sódico y similares.
El término “estable a temperatura ambiente” como se usa en la presente descripción significa que la forma de dosificación es física y químicamente estable, como lo demuestra el cumplimiento de la especificación aceptable cuando la forma de dosificación se almacena a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) durante doce meses, preferentemente dieciocho meses, con mayor preferencia 24 meses o más. De forma adecuada, la solución de norepinefrina permanece físicamente estable, sin precipitación o cristalización ni cambio de color tras el almacenamiento y el valor de transmitancia porcentual de la solución permanece mayor que el 90 %, preferentemente mayor que el 95 % durante el período de vida útil de 18-24 meses cuando se almacena a temperatura ambiente. De forma adecuada, la solución de norepinefrina permanece químicamente estable cuando se almacena a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y en condiciones refrigeradas (2-8 °C), en donde varios parámetros tales como el contenido del fármaco (ensayo de norepinefrina) y el contenido de sustancias relacionadas, es decir, las impurezas conocidas y desconocidas se mantienen dentro de límites especificados como, por ejemplo, los que se especifican en las directrices de la ICH, tras el almacenamiento durante un período de tiempo prolongado tal como durante al menos 12 meses, preferentemente durante 18 meses, con mayor preferencia 24 meses o más. Adecuadamente, el valor del ensayo de norepinefrina permanece dentro del límite especificado de 90-110 % en peso de lo declarado en la etiqueta; la mayor impureza desconocida permanece dentro del límite especificado de no más de 0,2 %; las impurezas B, C, D y E conocidas permanecen dentro del límite especificado de no más del 0,29 % y la Impureza A permanece dentro del límite especificado de no más del 1,0 %. Las impurezas totales permanecen por debajo del 2,0 %, preferentemente por debajo del 1,0 %.
La forma de dosificación parenteral lista para administrar de la presente invención comprende una solución acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable y un antioxidante que no es un antioxidante de sulfito y que es hidroxil anisol butilado. De forma adecuada, en una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de norepinefrina es bitartrato de norepinefrina. De forma adecuada, la norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable puede estar presente en la forma de dosificación parenteral lista para administrar en una cantidad que varía de aproximadamente 0,001 mg/ml a 0,4 mg/ml, preferentemente de aproximadamente 0,002 mg/ml a 0,2 mg/ml. En una modalidad, la norepinefrina está presente en la solución acuosa en una cantidad que varía de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml. En una modalidad, la norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable es bitartrato de norepinefrina y está presente en la solución acuosa en una cantidad que varía de aproximadamente 0,002 mg/ml a aproximadamente 0,4 mg/ml.
De forma adecuada, la forma de dosificación parenteral lista para administrar de la presente invención comprende un antioxidante que es hidroxianisol butilado. De forma adecuada, el hidroxianisol butilado está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 0,01 mg/ml, preferentemente de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 0,005 mg/ml.
De forma adecuada, la solución acuosa de la presente invención puede comprender además otros excipientes aceptables por vía parenteral, que incluyen, pero no se limitan a, agentes de ajuste osmótico/de la tonicidad, agentes quelantes, agentes de ajuste del pH, amortiguadores.
De forma adecuada, la solución acuosa de conformidad con la presente invención tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,5, preferentemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,2. La forma de dosificación parenteral muestra la mejor estabilidad en este intervalo de pH. El pH de la solución puede ajustarse en el intervalo deseado mediante el uso de un agente de ajuste del pH y/o un agente amortiguador conocido en la técnica farmacéutica o puede autoajustarse en el intervalo deseado por los ingredientes presentes en la solución de la presente invención. El agente de ajuste del pH y/o amortiguador que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, trometamina, hidróxido de potasio y similares y mezclas de estos. La solución acuosa en la forma de dosificación parenteral de la presente invención tiene una osmolalidad en el intervalo de aproximadamente 250-375 mOsm/kg, preferentemente 270-330 mOsm/kg. La osmolalidad de la solución acuosa en la forma de dosificación de la presente invención se ajusta mediante la adición de un agente osmótico o agente de ajuste de la tonicidad. El agente de ajuste de la tonicidad que puede usarse de conformidad con la presente invención puede seleccionarse de, pero sin limitarse a, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, manitol, glicerol, sorbitol, propilenglicol, dextrosa, sacarosa, y similares y mezclas de estos. De acuerdo con una modalidad preferida, el agente osmótico es cloruro de sodio y puede usarse en una cantidad que varía de aproximadamente 0,3 % p/v a aproximadamente 1,0 % p/v. La solución acuosa de norepinefrina puede comprender además un agente quelante. El agente quelante que se puede utilizar se selecciona de, pero sin limitarse a, edetato disódico dihidratado, edetato disódico, ácido edético, ácido etilendiaminotetraacético, ácido dietilentriaminopentaacético. Un agente quelante preferido es el ácido etilendiaminotetraacético o el edetato disódico deshidratado.
En una modalidad preferida, la solución acuosa de norepinefrina de conformidad con la presente invención tiene un nivel de oxígeno disuelto de menos de 4 ppm, preferentemente menos de 2 ppm, con mayor preferencia menos de 1 ppm. Esto se logra mediante la purga de la solución acuosa con un gas inerte como nitrógeno o argón o helio.
La forma de dosificación parenteral lista para administrar de la presente invención comprende un envase adecuado que contiene la solución acuosa de norepinefrina. El envase puede empacarse opcionalmente en un empaque secundario. En una modalidad, ya sea el envase o el empaque secundario están diseñados para proteger la solución de norepinefrina de la luz. El empaque secundario puede comprender una bolsa adecuada, como una bolsa de aluminio y/o un empaque de cartón, que puede contener además un depurador de oxígeno. Preferentemente, el envase está diseñado para que esté listo para infundir o listo para inyectar la solución acuosa de norepinefrina al paciente. El envase está formado por un material adecuado como plástico o cualquier otro material polimérico. El envase puede incluir una o más capas de dichos materiales. De forma adecuada, dichos materiales pueden incluir, pero sin limitarse a, polímeros de poliolefina, polietileno, polipropileno; polímeros de cicloolefina, copolímeros de cicloolefina, polímeros de poliolefina basados en polipropileno; policarbonatos; polímeros de poliolefina-polietileno modificados o polímeros basados en estireno-poliolefina y copolímeros en bloque de estos. De forma adecuada, el envase no tiene material que contenga borato o boro. Preferentemente, de conformidad con una modalidad, el envase tiene componentes que no son de vidrio. Adecuadamente, el material de construcción es tal que estos envases son transparentes, lo que hace posible llevar a cabo la inspección visual de la solución del fármaco antes y durante la administración de la solución del fármaco. Cualquier cambio de color o de partículas puede detectarse fácilmente mediante inspección visual, lo que garantiza la seguridad.
En una modalidad particular preferida de la presente invención, el envase es una jeringa precargada. La jeringa precargada está formada por un material que tiene al menos un componente que no es de vidrio. El barril de la jeringa precargada está formado preferentemente de material plástico o polimérico adecuado. En un aspecto preferido, la jeringa comprende un barril formado por polímero de olefina cíclica, copolímero de olefina cíclica, polipropileno, policarbonato y similares. La jeringa puede comprender además una tapa de punta elastomérica, formada por material tal como una formulación de cloro-butilo. La jeringa puede comprender un tapón del émbolo formado por material de goma tal como goma de bromo-butilo. La jeringa puede empacarse adicionalmente en un empaque secundario para protegerla de la luz. El empaque secundario comprende una bolsa adecuada, como una bolsa de aluminio y un empaque de cartón. La bolsa puede contener además un depurador de oxígeno. En esta modalidad, la norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable pueden estar presentes en la solución acuosa en una cantidad que varía de aproximadamente 0,025 mg/ml a aproximadamente 0,4 mg/ml, preferentemente de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml. En una modalidad particularmente preferida, la norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable es bitartrato de norepinefrina y está presente en la solución acuosa en una cantidad de 0,2 mg/ml, que es aproximadamente equivalente a 0,1 mg/ml de base de norepinefrina. En esta modalidad, el volumen de la solución acuosa en la jeringa precargada puede variar de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 100 ml. De acuerdo con la modalidad preferida, la forma de dosificación parenteral lista para administrar proporciona jeringas precargadas de gran volumen, que pueden alojar un volumen de al menos 50 ml, preferentemente entre aproximadamente 50 ml y 100 ml.
En otra modalidad preferida de la presente invención, el envase es una bolsa de infusión. En esta modalidad, la norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en la solución acuosa en una cantidad que varía de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml, preferentemente de aproximadamente 0,004 mg/ml a aproximadamente 0,15 mg/ml, con mayor preferencia de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 0,1 mg/ml. En una modalidad preferida, la norepinefrina está presente en la solución acuosa en una cantidad de 0,016 mg/ml. En una modalidad preferida, la norepinefrina está presente en la solución acuosa en una cantidad de 0,032 mg/ml. El volumen de solución acuosa en cada bolsa puede variar de aproximadamente 100 ml a aproximadamente 500 ml. De conformidad con modalidades preferidas de la presente invención, la forma de dosificación parenteral lista para administrar proporciona bolsas de infusión de gran volumen, que pueden alojar un volumen de al menos 100 ml, preferentemente de aproximadamente 100 ml a 500 ml. La solución acuosa comprende la norepinefrina a una concentración que permite la infusión directa de la solución acuosa en la dosis deseada al paciente sin necesidad de más dilución. Los envases tienen volumen y dimensiones, de manera que permiten el uso de soluciones farmacológicas que pueden infundirse directamente a los pacientes sin ninguna etapa de reconstitución o dilución. Preferentemente, la concentración y el volumen es tal que para el paciente con una superficie corporal media, solo una unidad de la forma de dosificación es suficiente para administrar la dosis prescrita del fármaco. Los envases también son fáciles de manipular y transportar.
De conformidad con otra modalidad particular preferida de la presente invención, la solución acuosa de norepinefrina está lista para infundir y el envase está diseñado para una administración lista para infundir. En una modalidad preferida, el envase es un envase de infusión flexible como una bolsa de infusión o una bolsa flexible o una bolsa blanda. Particularmente, el envase de infusión flexible no es de naturaleza impermeable y posee algunas características de permeabilidad y la solución acuosa de norepinefrina permanece en contacto con estos materiales del envase durante toda la vida útil de la forma de dosificación. El envase puede ser de una única capa o de varias capas y está formado de un material adecuado tal como plástico o cualquier otro material polimérico. Dichos materiales pueden seleccionarse de, pero no se limitan a, polímeros de poliolefina -polietileno, polipropileno; polímeros de cicloolefina, copolímeros de cicloolefina, polímeros de poliolefina basados en polipropileno; polímeros de poliolefina-polietileno modificados o polímeros basados en estireno-poliolefina y copolímeros en bloque de estos. Estos materiales plásticos del envase pueden tener además una o más capas externas que pueden estar formadas por polímeros basados en poliamida, poliolefina modificada, polipropileno, estireno-poliolefina y copolímeros en bloque y similares. En una modalidad específica, los envases de infusión flexibles están formados de una capa externa de poliamida 11, un lazo medio de poliolefina modificada y una capa interna de polietileno lineal de baja densidad. Este tipo de envases tiene una tasa de transmisión de vapor de agua de 2 g (m2.día) cuando se mide a (40 °C/90 % de humedad relativa); una tasa de transmisión de oxígeno de 900 ml/(m2.24 horas.atm) cuando se mide a (23 °C/0 % de humedad relativa) y una tasa de transmisión de dióxido de carbono de 600 ml/(m2.24 horas.atm) cuando se mide a 23 °C/0 % de humedad relativa. Dichos envases están disponibles comercialmente y son fabricados por Hosokawa como Polyelite AE-1.
En una modalidad preferida los envases de infusión flexibles pueden estar formados de un material que comprende un polímero de olefina cíclica tal como un homopolímero de cicloolefina o copolímero de cicloolefina o mezcla de estos. Específicamente, en una modalidad particular, el envase comprende una capa interna compuesta por un polímero de cicloolefina, una capa media compuesta por un polímero lineal de polietileno de baja densidad y una capa externa compuesta por un polímero de polietileno de baja densidad. Dichos envases están disponibles comercialmente y son fabricados por Hosokawa como la bolsa de película Polyelite EHC. En otra modalidad, los envases de infusión flexibles pueden estar formados de una capa externa de polímero de polipropileno con copolímero de bloque de estireno-etileno-butileno (SEB) y una capa media y una interna formadas de polímero de poliolefina basado en polipropileno con copolímero de bloque de estireno-etileno-butileno. Estos envases están disponibles comercialmente y son fabricados por Technoflex. Estos tipos de envases tienen una tasa de transmisión de vapor de agua de 0,62 g (m2.día) cuando se mide a 23 °C/60 % de humedad relativa; una permeabilidad al oxígeno de 1110 ml/(m2.24 horas.atm) cuando se mide a 23 °C/40 % de humedad relativa y una tasa de transmisión de dióxido de carbono de 5149 ml/(m2.24 horas.atm). Alternativamente, el envase flexible está formado de una película de poliolefina de múltiples capas (M312 y M312A) con un tubo de poliolefina de múltiples capas (M916 y M916A). Dichos envases están disponibles bajo los nombres comerciales de Sippex.
En una modalidad, los envases de infusión flexibles pueden incluir un puerto de infusión Minitulipe® que es un conector para la infusión que tiene tres piezas ensambladas, incluido un tapón central compuesto de goma de clorobutilo (sin látex); una parte superior rompible y una parte inferior, ambas fabricadas con policarbonato. En una modalidad, el envase de infusión flexible contiene un extremo del puerto de suministro para la inserción de una cánula/aguja de la unidad de infusión. En una modalidad, el envase/bolsa de infusión flexible y el puerto de suministro que se conectan a la aguja de infusión forman un sistema en el que durante la administración de la solución al paciente el vacío creado por la salida de solución se adapta por la elasticidad o flexibilidad de la bolsa de infusión en lugar de la entrada de aire externo no estéril. La forma de dosificación puede mantener ventajosamente la esterilidad de la solución hasta que llegue al paciente.
En una modalidad, el envase de infusión flexible incluye una porción resellable térmicamente que puede fundirse en respuesta a energía térmica, y el cuerpo del envase tiene una cámara vacía sellada en comunicación continua con la porción resellable para recibir de este modo la solución acuosa de la presente invención. El método de llenado del envase incluye penetrar la porción resellable con un miembro de inyección e introducir la solución acuosa de la presente invención en la cámara, retirar el miembro de inyección mientras se acopla la base del cuerpo para evitar sustancialmente un movimiento axial del cuerpo, y aplicar energía térmica a la porción resellable para fusionar térmicamente la región penetrada de esta. Dichos sistemas se presentan en la patente de Estados Unidos número US7,992,597.
En otra modalidad, el envase de infusión flexible puede incluir una cámara para recibir la solución acuosa de la presente invención y una porción termoplástica en comunicación continua con la cámara. La porción termoplástica define una región penetrable que puede ser penetrada por un miembro de relleno y puede volverse a sellar con calor para sellar herméticamente una abertura en esta mediante la aplicación de radiación láser a una longitud de onda y energía predeterminadas y en un período de tiempo predeterminado. Dichos sistemas se presentan en la patente de Estados Unidos número US7,490,639
En otra modalidad, el envase de infusión flexible incluye una cámara sellada; un primer tabique penetrable en comunicación continua con la cámara que se forma de un material elástico y puede ser penetrado por un primer miembro de inyección para llenar la primera cámara con la solución acuosa de la presente invención a través de él; y un segundo tabique penetrable que se puede mover entre la primera y la segunda posición. En la primera posición, al menos una porción del segundo tabique se separa del primer tabique para permitir que el miembro de inyección penetre el primer tabique y llene la cámara de manera aséptica o estéril con la solución acuosa de la presente invención a través de él. En la segunda posición, la porción del segundo tabique cubre y sella una abertura de inyección que se produce en el primer tabique tras la retirada del primer miembro de inyección de este, y puede ser penetrada por un segundo miembro de inyección que penetra el primer y el segundo tabiques y retira de la cámara la solución acuosa cargada de la presente invención y a través del segundo miembro de inyección. Tales sistemas se presentan en la solicitud de patente de Estados Unidos número US20130333796.
En una modalidad, la forma de dosificación lista para administrar de la presente invención comprende además un empaque secundario que rodea el envase de infusión flexible. En una modalidad, el empaque secundario está diseñado para proteger la solución de la luz. El empaque secundario puede comprender un segundo envase tal como una bolsa o envoltura o cartón. En modalidades preferidas, la bolsa o envoltura o cartón como empaque secundario están formados de un material adecuado que protege de la luz tal como el aluminio. Puede comprender además un depurador de oxígeno. En una modalidad preferida, el espacio entre el envase de infusión flexible y el empaque secundario está ocupado con un gas inerte. El gas inerte puede utilizarse para eliminar o sustituir el aire del espacio entre el envase de infusión flexible y el envase secundario que protege de la luz. El gas inerte que se puede utilizar incluye, pero no se limita a, nitrógeno, argón y helio. En una modalidad específica, el empaque secundario comprende una bolsa de aluminio que contiene un depurador de oxígeno. En otra modalidad, el espacio entre el envase de infusión flexible y el empaque secundario está ocupado con un gas inerte tal como nitrógeno.
En una modalidad específica, se proporciona una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende una solución acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable, un antioxidante que es hidroxil anisol butilado, opcionalmente un agente quelante, un agente de ajuste de la tonicidad y un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de la solución en el intervalo de 3,0 a 4,5 y en donde la solución acuosa es estable a temperatura ambiente.
En otra modalidad específica, se proporciona una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende una solución acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable, hidroxil anisol butilado como un antioxidante, opcionalmente un agente quelante, un agente de ajuste de la tonicidad y un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de la solución en el intervalo de 3,0 a 4,5 y en donde la solución acuosa es estable a temperatura ambiente.
En una modalidad específica, se proporciona una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende una solución acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable en una cantidad que varía de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 0,4 mg/ml, un antioxidante que es hidroxil anisol butilado, opcionalmente un agente quelante, un agente de ajuste de la tonicidad y un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de la solución en un intervalo de 3,0 a 4,5, en donde la solución acuosa se introduce en un envase, dicho envase opcionalmente se empaca adicionalmente en un empaque secundario, en donde el envase o el empaque secundario se diseñan para proteger la solución de la luz y en donde la solución acuosa es estable a temperatura ambiente. En una modalidad específica, se proporciona una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende una solución acuosa que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable en una cantidad que varía de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 0,4 mg/ml, un antioxidante que es hidroxil anisol butilado, opcionalmente un agente quelante, un agente de ajuste de la tonicidad y un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de la solución en un intervalo de 3,0 a 4,5, en donde la solución acuosa se introduce en un envase, el envase opcionalmente se empaca adicionalmente en un empaque secundario, en donde el envase o el empaque secundario se diseñan para proteger la solución de la luz y además en donde el envase está formado de un material seleccionado del grupo que comprende polímeros de poliolefina, polietileno, polipropileno; polímeros de cicloolefina, copolímeros de cicloolefina; polímeros de poliolefina basados en polipropileno; policarbonatos; polímeros de poliolefina-polietileno modificados; polímeros basados en estireno-poliolefina y copolímeros en bloque de estos y en donde la solución acuosa es estable a temperatura ambiente.
En una modalidad preferida, se proporciona una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende una solución acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de bitartrato de norepinefrina en una cantidad que varía de aproximadamente 0,002 mg/ml a aproximadamente 0,4 mg/ml, hidroxianisol butilado como un antioxidante, un agente quelante, un agente de ajuste de la tonicidad y un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de la solución en un intervalo de 3,0 a 4,5, en donde la solución acuosa se introduce en un envase, dicho envase opcionalmente se empaca adicionalmente en un empaque secundario, en donde el envase o el empaque secundario se diseñan para proteger la solución de la luz y en donde la solución acuosa es estable a temperatura ambiente.
En otra modalidad preferida, se proporciona una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende una solución acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de bitartrato de norepinefrina en una cantidad que varía de aproximadamente 0,002 mg/ml a aproximadamente 0,4 mg/ml, hidroxianisol butilado como un antioxidante, un agente quelante, un agente de ajuste de la tonicidad y un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de la solución en un intervalo de 3,0 a 4,5, en donde la solución acuosa se introduce en un envase, dicho envase opcionalmente se empaca adicionalmente en un empaque secundario, en donde el envase o el empaque secundario se diseñan para proteger la solución de la luz, además en donde el envase está formado de un material seleccionado del grupo que comprende polímeros de poliolefina, polietileno, polipropileno; polímeros de cicloolefina, copolímeros de cicloolefina; polímeros de poliolefina basados en polipropileno; policarbonatos; polímeros de poliolefina-polietileno modificados; polímeros basados en estireno-poliolefina y copolímeros en bloque de estos y en donde la solución acuosa es estable a temperatura ambiente.
En una modalidad particularmente preferida, se proporciona una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende una solución acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de bitartrato de norepinefrina en una cantidad que varía de aproximadamente 0,002 mg/ml a aproximadamente 0,4 mg/ml, hidroxianisol butilado como un antioxidante, un agente quelante seleccionado de edetato disódico, edetato disódico dihidratado, ácido edético, ácido etilendiaminotetraacético o ácido dietilentriaminopentaacético, un agente de ajuste de la tonicidad seleccionado de cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, manitol, glicerol, sorbitol, propilenglicol, dextrosa, sacarosa y un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de la solución en un intervalo de 3.0 a 4,5, en donde la solución acuosa se introduce en un envase, dicho envase opcionalmente se empaca adicionalmente en un empaque secundario, en donde el envase o el empaque secundario se diseñan para proteger la solución de la luz y en donde la solución acuosa es estable a temperatura ambiente.
En una modalidad particularmente preferida, se proporciona una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende una solución acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de bitartrato de norepinefrina en una cantidad que varía de aproximadamente 0,002 mg/ml a aproximadamente 0,4 mg/ml, hidroxianisol butilado como un antioxidante, un agente quelante seleccionado de edetato disódico, edetato disódico dihidratado, ácido edético, ácido etilendiaminotetraacético o ácido dietilentriaminopentaacético, un agente de ajuste de la tonicidad seleccionado de cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, manitol, glicerol, sorbitol, propilenglicol, dextrosa, sacarosa y un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de la solución en un intervalo de 3.0 a 4,5, en donde la solución acuosa se introduce en un envase, dicho envase opcionalmente se empaca adicionalmente en un empaque secundario, en donde el envase o el empaque secundario se diseñan para proteger la solución de la luz, además en donde el envase está formado de un material seleccionado del grupo que comprende polímeros de poliolefina, polietileno, polipropileno; polímeros de cicloolefina, copolímeros de cicloolefina; polímeros de poliolefina basados en polipropileno; policarbonatos; polímeros de poliolefina-polietileno modificados; polímeros basados en estireno-poliolefina y copolímeros en bloque de estos y en donde la solución acuosa es estable a temperatura ambiente.
En una modalidad particularmente preferida, se proporciona una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende una solución acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de bitartrato de norepinefrina en una cantidad que varía de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml, hidroxianisol butilado como un antioxidante, un agente quelante seleccionado de edetato disódico dihidratado, edetato disódico, ácido edético, ácido etilendiaminotetraacético o ácido dietilentriaminopentaacético, un agente de ajuste de la tonicidad seleccionado de cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, manitol, glicerol, sorbitol, propilenglicol, dextrosa, sacarosa y un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de la solución en un intervalo de 3,0 a 4,5, en donde la solución acuosa se introduce en un envase, dicho envase opcionalmente se empaca adicionalmente en un empaque secundario, en donde el envase o el empaque secundario se diseñan para proteger la solución de la luz, además en donde el envase está formado de un material seleccionado del grupo que comprende polímeros de poliolefina, polietileno, polipropileno; polímeros de cicloolefina, copolímeros de cicloolefina; polímeros de poliolefina basados en polipropileno; policarbonatos; polímeros de poliolefina-polietileno modificados; polímeros basados en estireno-poliolefina y copolímeros en bloque de estos, además en donde el empaque secundario comprende una bolsa resistente a la luz tal como una bolsa de aluminio y un depurador de oxígeno y en donde la solución acuosa es estable a temperatura ambiente.
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la forma de dosificación parenteral lista para administrar de la presente invención es estable a temperatura ambiente durante un período de tiempo prolongado a pesar de tener una solución acuosa de gran volumen en envases de infusión de gran volumen. La solución acuosa de norepinefrina es estable a temperatura ambiente durante períodos de tiempo prolongados en estado líquido, sin tener que someterse a una etapa de liofilización o reconstitución o dilución. Esto representa un avance sustancial en la técnica y una mayor comodidad para los pacientes potenciales.
La forma de dosificación parenteral lista para administrar de la presente invención es física y químicamente estable a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C), así como a temperaturas más bajas como 2-8 °C durante un periodo de tiempo prolongado, y cumple todos los criterios de estabilidad aceptables tras el almacenamiento durante períodos prolongados como durante al menos 18 meses, preferentemente 2 años o más. La solución permanece físicamente estable, sin precipitación ni cristalización ni cambio de color tras el almacenamiento. Los valores de transmitancia porcentual, que son indicadores de claridad y estabilidad física de una solución, sorprendentemente permanecen mayores que el 90 %, preferentemente mayores que el 95 %, con mayor preferencia mayores que el 97 % durante el período de vida útil de 18-24 meses.
La forma de dosificación parenteral lista para administrar de la presente invención que comprende la solución acuosa de norepinefrina también permanece químicamente estable cuando se somete a pruebas de estabilidad a largo plazo a temperatura ambiente (25 °C/60 % de humedad relativa) y en condiciones refrigeradas (2-8 °C). Diversos parámetros, como el contenido del fármaco (ensayo de norepinefrina) y el contenido de sustancias relacionadas, es decir, impurezas conocidas y desconocidas permanecen dentro de límites especificados como los especificados de acuerdo con las directrices de la ICH, tras el almacenamiento durante un período de tiempo prolongado, como durante al menos 12 meses, preferentemente durante 18 meses, con mayor preferencia 2 años o más. De forma adecuada, el valor del ensayo de norepinefrina permanece dentro del límite especificado del 90-110 % de lo declarado en la etiqueta. Además, las impurezas totales permanecen por debajo del 2,0 %, preferentemente menos de 1,0 % con mayor preferencia menos de 0,5 % en peso y la mayor impureza desconocida permanece por debajo del 0,2 %. Además, las sustancias relacionadas conocidas, es decir, las impurezas B, C, D y E permanecen dentro del límite especificado de no más de 0,29 % y la Impureza A permanece dentro del límite especificado de no más del 1,0 %.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona por lo tanto una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende una solución acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable, un antioxidante que es hidroxil anisol butilado, en donde la forma de dosificación parenteral es estable a temperatura ambiente y en donde el valor de impurezas totales en la solución acuosa no es mayor que el 2,0 % en peso tras el almacenamiento a temperatura ambiente o menor durante al menos 12 meses.
Sorprendentemente, los inventores de la presente invención descubrieron que la forma de dosificación parenteral lista para administrar de la presente invención proporcionó una conversión muy mínima del isómero R de epinefrina, que es la forma activa, al isómero S. Esto es particularmente importante porque el isómero S tiene una actividad casi insignificante. Los niveles del isómero S permanecen muy bajos, preferentemente menos del 5 %, con mayor preferencia menos del 4 % tras el almacenamiento a temperatura ambiente o temperaturas inferiores durante al menos 12 meses o 18 meses o más. La conversión del isómero R al isómero S fue significativamente inferior en comparación con el producto comercializado Levophed® tras el almacenamiento en condiciones similares. Al almacenar el producto comercializado en EE. UU. "Levophed®" de Innovator en condiciones similares y analizar al final de la vida útil (18 meses), el nivel del isómero S fue de aproximadamente 6,7 %. Tras el almacenamiento del producto comercializado en Europa "Levophed®" de Innovator en condiciones similares, el nivel del isómero S fue de aproximadamente 15,9 % después de su almacenamiento durante 18 meses. Por el contrario, la presente invención proporciona una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende una solución acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable y un antioxidante que es hidroxil anisol butilado y en donde la solución cuando se almacena a temperatura ambiente o menor durante 12 meses tiene menos del 4 % del contenido del isómero S, preferentemente menos del 4 % del contenido del isómero S. De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención en donde la forma de dosificación es una jeringa precargada, y en donde la solución acuosa tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 3,0 a 4,5, el contenido del isómero S fue de aproximadamente 1,7 % tras el almacenamiento a temperatura ambiente o inferior durante 12 meses. De conformidad con otra modalidad preferida de la presente invención en donde la forma de dosificación es en una bolsa de infusión flexible, el nivel del isómero S fue de aproximadamente 4,5 % tras el almacenamiento a temperatura ambiente o inferior durante 18 meses. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona por lo tanto una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende una solución acuosa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable, un antioxidante que es hidroxil anisol butilado, en donde la solución cuando se almacena a temperatura ambiente durante doce meses tiene menos del 4 % del contenido del isómero S.
La forma de dosificación parenteral de norepinefrina, lista para administrar, de la presente invención muestra una estabilidad mejorada, en particular estabilidad contra la autooxidación y estabilidad térmica, y por consiguiente una vida útil en almacenamiento mejorada de al menos 18 meses, preferentemente 2 años o más, incluso cuando se almacena a temperatura ambiente. Una solución de norepinefrina conocida anteriormente comercializada por Cardinal Health Ltd., Reino Unido, que se estabiliza con metabisulfito sódico, es estable cuando se almacena a 2-8 °C durante seis meses. La vida útil del producto es de solo seis meses cuando se almacena a 2-8 °C. Los presentes inventores prepararon una forma de dosificación similar y las pruebas de estabilidad a temperatura ambiente confirmaron que la norepinefrina fue inestable en la forma de dosificación que contiene metabisulfito sódico conocida anteriormente cuando se almacena a temperatura ambiente. Mientras que la vida útil del producto comercializado de Cardinal es de 6 meses, cuando se almacena a 2-8 °C, la forma de dosificación parenteral de conformidad con una modalidad de la presente invención fue sorprendentemente estable incluso a temperatura ambiente (25 °C/60 % HR) (además de mantenerse estable a 2-8 °C) durante un periodo de tiempo prolongado de al menos 12 meses, preferentemente 18 meses, con mayor preferencia 2 años o más. La forma de dosificación parenteral lista para administrar de la presente invención no solo tiene un mejor perfil de estabilidad en comparación con el producto comercializado de Cardinal, sino también en comparación con el producto comercializado Levophed®, que es un producto concentrado que tiene norepinefrina a 1 mg/ml. Según la etiqueta del producto Levophed®, el producto tras la dilución es estable solo hasta 24 horas a temperatura ambiente.
Adecuadamente, la forma de dosificación lista para administrar de la presente invención es estéril. El término “estéril” o “esterilizado” como se usa en el contexto de la invención, significa que la solución se ha llevado a un estado de esterilidad y que no se ha expuesto posteriormente a contaminación microbiológica, es decir, la esterilidad de la solución presente en el envase no se ha visto comprometida. La solución cumple con los requisitos de esterilidad de las farmacopeas estándar como la farmacopea de Estados Unidos (USP). La esterilización puede lograrse mediante técnicas adecuadas, como esterilización por filtración, esterilización por radiación y similares. En una modalidad preferida, la forma de dosificación parenteral de la presente invención se somete a esterilización por filtración de membrana de la solución acuosa.
La forma de dosificación parenteral lista para administrar de la presente invención puede prepararse mediante un proceso que implica seguir las etapas ilustrativas - Purgar agua para inyección con gas nitrógeno para llevar el nivel de oxígeno disuelto por debajo de 2 PPM, preferentemente por debajo de 1 PPM. Preferentemente, la purga debe llevarse a cabo durante todo el proceso para mantener el nivel de oxígeno disuelto de menos de 1 PPM. Disolver el agente quelante como el edetato de sodio dihidratado en agua para inyección seguido de adición y disolución del antioxidante hidroxianisol butilado. La disolución puede llevarse a cabo mediante el calentamiento de la solución a una temperatura elevada, en caso de ser necesario, junto con la agitación. Enfriar la solución a temperatura ambiente. Añadir y disolver un agente osmótico como por ejemplo, cloruro sódico a la solución anterior. Añadir el fármaco, el bitartrato de norepinefrina, a la solución anterior y obtener la solución final al completar el volumen hasta el nivel deseado mediante el uso de agua para inyección. Comprobar y, si es necesario, ajustar el pH de la solución en el intervalo de pH 3,0 a 4,5 mediante el uso de un agente de ajuste del pH y/o un agente amortiguador tal como mediante el uso de amortiguadores o el uso de un ácido/base. Filtrar de manera aséptica la solución mediante el uso de un filtro de membrana, seguido de un llenado aséptico de la solución en un envase como por ejemplo una jeringa o una bolsa de infusión, seguido de una parada o sellado del envase. Opcionalmente, empacar este envase primario con un empaque secundario. Esto puede lograrse al envolver el envase primario con un empaque secundario que protege de la luz, como una bolsa de aluminio, y sellar la bolsa. Se puede colocar un depurador de oxígeno en el espacio entre el envase primario y el empaque secundario que protege de la luz. Además, el espacio entre la bolsa de infusión y la bolsa de aluminio puede sustituirse por un gas inerte como gas nitrógeno.
En adelante, la invención se describirá más específicamente mediante ejemplos. Los ejemplos no están destinados a limitar el alcance de la invención y se usan simplemente como ilustraciones.
Ejemplo 1
Tabla 1: Composición de una forma de dosificación parenteral lista para administrar
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El agua para inyección se purgó con nitrógeno hasta alcanzar un nivel de oxígeno disuelto inferior a 1,0 ppm. La solución acuosa de edetato disódico, cloruro sódico se preparó por separado. El hidroxianisol butilado se disolvió en agua tibia. Posteriormente, se añadió bitartrato de norepinefrina y el pH se ajustó en el intervalo de 3,0 a 4,5 mediante el uso de ácido/base y se llevó al volumen. El nivel de oxígeno se controló por debajo de 1,0 ppm mediante purga de nitrógeno. La solución así obtenida se filtró asépticamente a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se llenó asépticamente en un envase que no es de vidrio, el cual es una jeringa de copolímeros de cicloolefina con volumen de llenado de 50 ml. La jeringa cargada se cerró asépticamente con un émbolo de bromobutilo. Las jeringas cargadas se envolvieron en bolsas de aluminio, para protegerlas de la luz. El espacio entre la jeringa cargada y la bolsa de aluminio se sustituyó por gas nitrógeno. Se colocó un depurador de oxígeno en el espacio entre la jeringa y la bolsa de aluminio.
Los valores observados para varios parámetros tras el almacenamiento durante 18 meses a temperatura ambiente controlada de 25 ± 2 °C y 60 % ± 5 % de humedad relativa, se proporcionan a continuación en la Tabla 2:
Tabla 2: Observaciones de varios parámetros
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Se descubrió que tras el almacenamiento durante 18 meses a temperatura ambiente, las soluciones siguieron siendo claras e incoloras, sin signos de precipitación o cristalización ni cambio de color tras el almacenamiento. Esto es evidente de acuerdo con los valores de transmitancia porcentual que fueron más del 95 % en todos los puntos de tiempo hasta 18 meses. El valor de transmitancia porcentual observado tras el almacenamiento durante 18 meses fue superior al 95 %. Se observó además que el valor del ensayo de norepinefrina estaba dentro del límite especificado de 90-110 % de lo declarado en la etiqueta. Además, la solución tenía menos del 0,5 % de impurezas totales y menos del 0,2 % de la mayor impureza desconocida tras el almacenamiento a temperatura ambiente durante 18 meses. El contenido del isómero S fue inferior al 5 %. Las impurezas A-E no se detectaron o estaban presentes en cantidades insignificantes, dentro de los límites especificados.
Ejemplo 2
Tabla 3: Solución acuosa de norepinefrina en bolsa de infusión
Figure imgf000010_0001
El agua para inyección se purgó con nitrógeno hasta alcanzar un nivel de oxígeno disuelto inferior a 1,0 ppm. La solución acuosa de edetato disódico, cloruro sódico se preparó por separado. El hidroxianisol butilado se disolvió en agua tibia. Posteriormente, se añadió bitartrato de norepinefrina y el pH se ajustó en el intervalo de 3,0 a 4,5 mediante el uso de ácido/base y se llevó al volumen. El nivel de oxígeno se controló por debajo de 1,0 ppm mediante purga de nitrógeno. La solución así obtenida se filtró asépticamente a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se cargó asépticamente en un envase de infusión adecuado que se fabricó con polímero de polietileno en volúmenes de 100 ml cada uno. Las bolsas de infusión cargadas se envolvieron en bolsas de aluminio, para protegerlas de la luz. El espacio entre la bolsa de infusión y la bolsa de aluminio se sustituyó por gas nitrógeno. Se colocó un depurador de oxígeno en el espacio entre la bolsa de infusión y la bolsa de aluminio.
La forma de dosificación de norepinefrina lista para administrar fue sometida a condiciones de estabilidad acelerada, tal como a temperatura ambiente controlada, es decir, 25 °C/40 % de humedad relativa y a 2-8 °C. Se analizó el contenido del fármaco y las sustancias relacionadas, es decir, impurezas conocidas y desconocidas. Los detalles se proporcionan a continuación en la Tabla 4:
Tabla 4: Resultados de las pruebas de estabilidad
Figure imgf000011_0001
Se observó que el valor del ensayo de norepinefrina estaba dentro del límite especificado de 90-110 % de lo declarado en la etiqueta. Además, la solución mostró un aumento muy pequeño en las impurezas, tales como las conocidas y las desconocidas. La mayor impureza desconocida fue muy baja, es decir, 0,2 %. La solución acuosa no mostró signos de precipitación o cristalización o decoloración. Se encontró inesperadamente que el contenido de isómero S, que es un isómero inactivo, era muy bajo, muy inferior al 2 %.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación parenteral lista para administrar que comprende
a.una solución acuosa que comprende
I. una cantidad terapéuticamente eficaz de norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable, y
II. un antioxidante que no es un antioxidante de sulfito,
en donde el antioxidante es hidroxil anisol butilado.
2. La forma de dosificación parenteral lista para administrar como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el hidroxil anisol butilado está presente en la solución acuosa en una cantidad que varía de 0,001 mg/ml a 0,01 mg/ml.
3. La forma de dosificación parenteral lista para administrar como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la norepinefrina está presente en una cantidad que varía de 0,001 mg/ml a 0,2 mg/ml.
4. La forma de dosificación parenteral lista para administrar como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la norepinefrina o su sal farmacéuticamente aceptable es bitartrato de norepinefrina.
5. La forma de dosificación parenteral lista para administrar como se reivindica en la reivindicación 4, en donde el bitartrato de norepinefrina está presente en una cantidad que varía de 0,002 mg/ml a 0,4 mg/ml.
6. La forma de dosificación parenteral lista para administrar como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el pH de la solución acuosa está en un intervalo de 3,0 a 4,5.
7. La forma de dosificación parenteral lista para administrar como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la solución acuosa se introduce en un envase, que opcionalmente se empaca en un empaque secundario, en donde el envase o el empaque secundario están diseñados para proteger la solución acuosa de la luz.
8. La forma de dosificación parenteral lista para administrar como se reivindica en la reivindicación 7, en donde el envase está formado de un material seleccionado del grupo que comprende polímeros de poliolefina, polietileno, polipropileno, polímeros de cicloolefina, copolímeros de cicloolefina, polímeros de poliolefina basados en polipropileno, policarbonatos, polímeros de poliolefina-polietileno modificados y polímeros basados en estireno-poliolefina y copolímeros en bloque de estos.
9. La forma de dosificación parenteral lista para administrar como se reivindica en la reivindicación 7, en donde el empaque secundario comprende una bolsa de aluminio y un depurador de oxígeno.
10. La forma de dosificación parenteral lista para administrar como se reivindica en la reivindicación 7, en donde el envase es una jeringa precargada y en donde la norepinefrina está presente en la solución acuosa en una cantidad que varía de 0,05 mg/ml a 0,2 mg/ml.
11. La forma de dosificación parenteral lista para administrar como se reivindica en la reivindicación 7, en donde el envase es una bolsa de infusión y en donde la norepinefrina está presente en la solución acuosa en una cantidad que varía de 0,004 mg/ml a 0,15 mg/ml.
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