ES2753148T3 - Method of determining the weight of the coating to be applied to form a controlled release dosage form - Google Patents
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Abstract
Un método para recubrir partículas sustancialmente esféricas que comprende un compuesto betabloqueador en el que las pellas están sustancialmente libres de defectos superficiales, con un recubrimiento formador de membrana para proporcionar una membrana sobre dichas partículas sustancialmente esféricas que controla la liberación del compuesto activo de dicha partícula sustancialmente esférica, comprendiendo dicho método las siguientes etapas: (a) determinar el área superficial de una muestra pesada de dichas partículas sustancialmente esféricas que comprenden un compuesto betabloqueador en un primer lote de partículas sustancialmente esféricas con base en la distribución y densidad de tamaño de partícula; (b) determinar el peso de material de recubrimiento por unidad de área superficial de dichas partículas sustancialmente esféricas que proporcionará un nivel de recubrimiento de una composición para dichas partículas sustancialmente esféricas de la etapa (a) que proporcionará un perfil de liberación deseado in vivo; (c) determinar el área superficial de un nuevo lote de partículas sustancialmente esféricas que contiene el mismo compuesto activo que estaba contenido en las partículas sustancialmente esféricas que se recubrieron en la etapa (b); (d) recubrir dicho nuevo lote de partículas sustancialmente esféricas con el recubrimiento aplicado en la etapa (b) para proporcionar un recubrimiento sobre dicho nuevo lote de partículas sustancialmente esféricas, en donde dicho recubrimiento sobre dicho nuevo lote de partículas esféricas tiene sustancialmente el mismo peso de material de recubrimiento por unidad de área superficial de partículas sustancialmente esféricas como se determina en la etapa (b).A method of coating substantially spherical particles comprising a beta-blocker compound in which the pellets are substantially free of surface defects, with a membrane-forming coating to provide a membrane on said substantially spherical particles that controls the release of active compound from said particle substantially spherical, said method comprising the following steps: (a) determining the surface area of a weighted sample of said substantially spherical particles comprising a beta-blocker compound in a first batch of substantially spherical particles based on particle size distribution and density; (b) determining the weight of coating material per unit surface area of said substantially spherical particles that will provide a coating level of a composition for said substantially spherical particles of step (a) that will provide a desired release profile in vivo; (c) determining the surface area of a new batch of substantially spherical particles containing the same active compound that was contained in the substantially spherical particles that were coated in step (b); (d) coating said new batch of substantially spherical particles with the coating applied in step (b) to provide a coating on said new batch of substantially spherical particles, wherein said coating on said new batch of spherical particles has substantially the same weight of coating material per unit surface area of substantially spherical particles as determined in step (b).
Description
DESCRIPCIÓNDESCRIPTION
Método para determinar el peso del recubrimiento que va a ser aplicado para formar una forma de dosificación de liberación controlada.A method of determining the weight of the coating to be applied to form a controlled release dosage form.
Antecedentes de la invenciónBackground of the Invention
La formulación de membranas de liberación controlada mediante el uso de sistemas de recubrimiento líquido es bien conocida. En la técnica anterior se conoce que es difícil fabricar consistentemente lotes de productos recubiertos con membrana que tengan los mismos perfiles de liberación tanto in vitro como in vivo. Este es un problema particular con fármacos tales como betabloqueadores que tienen un índice terapéutico estrecho el cual hace que sea esencial que los perfiles de liberación in vivo e in vitro sean consistentes de lote a lote. Por esta razón, la técnica ha desarrollado sofisticados controles de aparatos y procesos para la tasa, temperatura, humedad y tiempos que se emplean para formar membranas semipermeables en partículas sólidas que contienen productos químicos activos tales como productos farmacéuticos, semillas, fertilizantes y similares. Incluso con controles de procesos cuidadosos, a veces es necesario reprocesar o descartar productos de liberación controlada en forma de multipartículas debido a una falta de conformidad con los perfiles de tasa de liberación establecidos.The formulation of controlled release membranes using liquid coating systems is well known. It is known in the prior art that it is difficult to consistently manufacture batches of membrane-coated products having the same release profiles both in vitro and in vivo. This is a particular problem with drugs such as beta-blockers that have a narrow therapeutic index which makes it essential that release profiles in vivo and in vitro are consistent from batch to batch. For this reason, the technique has developed sophisticated apparatus and process controls for the rate, temperature, humidity, and times that are used to form semi-permeable membranes into solid particles that contain active chemicals such as pharmaceuticals, seeds, fertilizers, and the like. Even with careful process controls, it is sometimes necessary to reprocess or discard controlled release products in multiparticulate form due to a lack of conformity with established release rate profiles.
La cantidad de un agente de recubrimiento para proporcionar un efecto terapéutico deseado puede determinarse usando técnicas experimentales convencionales que miden la tasa de liberación de un producto farmacéutico de un sistema de membrana particular por ensayo y error usando procedimientos in vitro e in vivo. Estos métodos se basan en el uso de controles de procesos preestablecidos que no tienen en cuenta ninguna variación en el tamaño o curva de distribución de tamaño para las partículas en forma de multipartículas que se van a recubrir.The amount of a coating agent to provide a desired therapeutic effect can be determined using conventional experimental techniques that measure the release rate of a pharmaceutical product from a particular membrane system by trial and error using in vitro and in vivo procedures. These methods are based on the use of preset process controls that do not account for any variation in size or size distribution curve for the multiparticulate particles to be coated.
En Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, J.W. McGinity Ed., Marcel Dekker. Inc., NY (1989), páginas 350-355, se divulgó que la rugosidad de superficie podría tener un posible efecto sobre la tasa de liberación de un fármaco contenido en partículas recubiertas con membrana. El concepto que se divulgó fue que las partículas de diámetros de esfera equivalentes tendrían diferentes áreas superficiales dependiendo de la suavidad de la superficie de las esferas. No se dio información en cuanto a cómo preparar de manera reproducible lotes de partículas esféricas recubiertas que liberarán ingredientes activos a tasas reproducibles. En Pharmaceutical Pelletization Technology, Isaac Ghebre-Sellassie Ed., Marcel Dekker, Inc., NY (1989), páginas 246-252, se divulgó que las pellas rugosas tienen un área superficial mayor que las pellas lisas y cuando se aplica el mismo peso de un recubrimiento al lote separado de pellas lisas y a un lote separado de pellas rugosas, las pellas lisas exhibirán una tasa más rápida de liberación que las pellas rugosas.In Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, J.W. McGinity Ed., Marcel Dekker. Inc., NY (1989), pages 350-355, it was disclosed that surface roughness could have a possible effect on the release rate of a drug contained in membrane-coated particles. The concept that was disclosed was that particles of equivalent sphere diameters would have different surface areas depending on the smoothness of the surface of the spheres. No information was given as to how to reproducibly prepare batches of coated spherical particles that will release active ingredients at reproducible rates. In Pharmaceutical Pelletization Technology, Isaac Ghebre-Sellassie Ed., Marcel Dekker, Inc., NY (1989), pages 246-252, it was reported that rough pellets have a larger surface area than smooth pellets and when the same weight is applied From a coating to the separate batch of smooth pellets and to a separate batch of rough pellets, smooth pellets will exhibit a faster release rate than rough pellets.
El documento US 5,527,545 describe una suspensión líquida de pellas con recubrimiento entérico de naproxeno, el cual es un fármaco que tiene una baja solubilidad en agua. En el curso de hacer las pellas de naproxeno con recubrimiento múltiple, el área superficial de un lote de pellas se usa como base para aplicar una cantidad constante de recubrimiento de tal manera que el recubrimiento sea directamente proporcional al área superficial. Ningún fármaco aparte de naproxeno se menciona por el documento U.S. 5,527,545 y las pellas de naproxeno oscilan en tamaño de 50 a 500 |jm y cada pella está provista con cuatro recubrimientos separados al menos uno de los cuales es un recubrimiento entérico. El documento US 4,138,475 divulga una formulación específica de liberación controlada de propranolol.US 5,527,545 describes an enteric-coated liquid pellet suspension of naproxen, which is a drug that has low solubility in water. In the course of making multi-coated naproxen pellets, the surface area of a batch of pellets is used as the basis for applying a constant amount of coating such that the coating is directly proportional to the surface area. No drug other than naproxen is mentioned in U.S. 5,527,545 and the naproxen pellets range in size from 50 to 500 µm and each pellet is provided with four separate coatings at least one of which is an enteric coating. US 4,138,475 discloses a specific controlled release formulation of propranolol.
La presente invención proporciona un método reproducible para hacer pellas de liberación controlada que contienen un compuesto betabloqueador en el que se aplica una única membrana a una formulación en pellas, donde el peso del recubrimiento se basa en el área superficial de la pella y el peso del recubrimiento se determina al seleccionar un peso de recubrimiento que sea proporcional al área superficial de las pellas betabloqueadoras, con base en un peso por área superficial de las pellas betabloqueadoras, determinado previamente en el perfil de liberación in vivo o in vitro. La presente invención es particularmente aplicable a betabloqueadores tal como propranolol el cual tiene una alta solubilidad en agua.The present invention provides a reproducible method for making controlled release pellets containing a beta-blocker compound in which a single membrane is applied to a pellet formulation, where the weight of the coating is based on the surface area of the pellet and the weight of the pellet. Coating is determined by selecting a coating weight that is proportional to the surface area of the beta-blocker pellets, based on a weight per surface area of the beta-blocker pellets, previously determined in the in vivo or in vitro release profile. The present invention is particularly applicable to beta-blockers such as propranolol which has a high solubility in water.
Resumen de la invenciónSummary of the Invention
La invención proporciona un método para recubrir partículas sustancialmente esféricas que comprende un compuesto betabloqueador donde las pellas están sustancialmente libres de defectos superficiales, con un recubrimiento formador de membrana para proporcionar una membrana sobre dichas partículas sustancialmente esféricas que controla la liberación de un compuesto activo de dicha partícula sustancialmente esférica a un nivel predeterminado. El método comprende las siguientes etapas:The invention provides a method of coating substantially spherical particles comprising a beta-blocker compound where the pellets are substantially free of surface defects, with a membrane-forming coating to provide a membrane on said substantially spherical particles that controls the release of an active compound from said substantially spherical particle at a predetermined level. The method comprises the following stages:
(a) determinar el área superficial de una muestra pesada de dichas partículas sustancialmente esféricas en un primer lote de partículas sustancialmente esféricas con base en la distribución y densidad de tamaño de partícula;(a) determining the surface area of a weighed sample of said substantially spherical particles in a first batch of substantially spherical particles based on the particle size distribution and density;
(b) determinar el peso de material de recubrimiento por unidad de área superficial de dichas partículas sustancialmente esféricas que proporcionará un nivel de recubrimiento de una composición para dichas partículas sustancialmente esféricas de la etapa (a) que proporcionará un perfil de liberación deseado in vivo; (b) determining the weight of coating material per unit surface area of said substantially spherical particles that will provide a coating level of a composition for said substantially spherical particles of step (a) that will provide a desired release profile in vivo;
(c) determinar el área superficial de un nuevo lote de partículas sustancialmente esféricas que contiene el mismo compuesto activo que estaba contenido en las partículas sustancialmente esféricas que se recubrieron en la etapa (b); (c) determining the surface area of a new batch of substantially spherical particles containing the same active compound that was contained in the substantially spherical particles that were coated in step (b);
(d) recubrir dicho nuevo lote de partículas sustancialmente esféricas con el recubrimiento aplicado en la etapa (b) para proporcionar un recubrimiento sobre dicho nuevo lote de partículas sustancialmente esféricas, en donde dicho recubrimiento sobre dicho nuevo lote de partículas esféricas tiene sustancialmente el mismo peso de material de recubrimiento por unidad de área superficial de partículas sustancialmente esféricas como se determina en la etapa (b).(d) coating said new batch of substantially spherical particles with the coating applied in step (b) to provide a coating on said new batch of substantially spherical particles, wherein said coating on said new batch of spherical particles has substantially the same weight of coating material per unit surface area of substantially spherical particles as determined in step (b).
Por consiguiente, es un objetivo principal de la invención proporcionar un método para producir partículas sustancialmente esféricas de liberación controlada de un betabloqueador que tengan unos perfiles de liberación in vitro e in vivo consistentes.Accordingly, it is a primary objective of the invention to provide a method of producing controlled release substantially spherical particles of a beta-blocker having consistent in vitro and in vivo release profiles.
También es un objetivo de la invención proporcionar un método para fabricar partículas en forma de multipartículas de liberación controlada de un betabloqueador lo que evite la necesidad de reprocesar o descartar las partículas recubiertas debido a que no cumplen con los perfiles de tasa de liberación establecidos.It is also an object of the invention to provide a method of making particles in the form of controlled release multiparticulates from a beta-blocker which avoids the need to reprocess or discard the coated particles because they do not meet established release rate profiles.
Estos y otros objetivos de la invención serán evidentes a partir de la especificación anexa.These and other objects of the invention will be evident from the attached specification.
El término betabloqueador se usa para describir aquellos compuestos farmacéuticos que se clasifican como agentes bloqueantes de receptores beta-adrenérgicos tales como como propranolol, metoprolol, timolol, oxpremolol, alpremolol, pindolol, sotalol, alebutolol, atenolol, y similares. Las tasas de liberación se expresan en términos de porcentaje en peso del compuesto activo total en la forma de dosificación que se libera después de un lapso medido de tiempo de acuerdo con procedimientos estándar que son bien conocidos en la técnica.The term beta-blocker is used to describe those pharmaceutical compounds that are classified as beta-adrenergic receptor blocking agents such as propranolol, metoprolol, timolol, oxpremolol, alpremolol, pindolol, sotalol, alebutolol, atenolol, and the like. Release rates are expressed in terms of weight percent of the total active compound in the dosage form that is released after a measured period of time according to standard procedures that are well known in the art.
Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention
En la práctica de la presente invención, se contempla que una formulación de liberación controlada en forma de multipartículas de un betabloqueador se haya hecho y probado ya sea para un efecto farmacológico deseado o para el propósito de proporcionar una formulación del mismo betabloqueador que es bioequivalente a una formulación de liberación controlada previamente aprobada. Una vez que se ha aprobado un betabloqueador particular para la fabricación a escala real, la presente invención se puede utilizar para proporcionar un parámetro de recubrimiento que dará como resultado un método para fabricar una formulación en forma de multipartículas del betabloqueador que tenga un perfil de liberación consistente.In the practice of the present invention, it is contemplated that a multiparticulate controlled release formulation of a beta-blocker has been made and tested either for a desired pharmacological effect or for the purpose of providing a formulation of the same beta-blocker that is bioequivalent to a previously approved controlled-release formulation. Once a particular beta-blocker has been approved for full-scale manufacturing, the present invention can be used to provide a coating parameter that will result in a method of making a multiparticulate formulation of the beta-blocker having a release profile consistent.
La relación del peso de recubrimiento por unidad de área superficial para un betabloqueador particular y un sistema de control de liberación basado en membrana particular será único para ese producto con respecto al perfil de tasa de liberación particular para ese producto ya sea in vivo o in vitro. La invención es particularmente útil con recubrimientos delgados de membranas de liberación controlada.The ratio of the coating weight per unit surface area for a particular beta-blocker and a particular membrane-based release control system will be unique to that product with respect to the particular release rate profile for that product either in vivo or in vitro . The invention is particularly useful with thin coatings of controlled release membranes.
Una vez que se ha identificado un sistema operable para hacer una formulación de liberación controlada en forma de multipartículas, la presente invención puede utilizarse para proporcionar un método de fabricación que proporcionará suficiente uniformidad de lote a lote que evitará la necesidad de destruir lotes particulares los cuales están fuera de especificación debido a las pruebas de tasa de liberación fallidas.Once an operable system for making a multiparticulate controlled release formulation has been identified, the present invention can be used to provide a manufacturing method that will provide sufficient batch-to-batch uniformity that will avoid the need to destroy particular batches which they are out of specification due to failed release rate tests.
De este modo, cuando se elige un sistema de control de liberación para un betabloqueador particular, se puede determinar experimentalmente cual tipo de un sistema formador de membrana y adyuvantes proporcionarán el sistema de liberación controlada deseado para el betabloqueador particular. La relación de recubrimiento que se determina para ese sistema particular será única para ese sistema y será necesario determinar una relación de recubrimiento para cada sistema de liberación de betabloqueador. La invención es particularmente útil cuando se hacen partículas sustancialmente esféricas que están sustancialmente libres de defectos superficiales. Estas partículas esféricas pueden hacerse usando técnicas tales como técnicas de recubrimiento de semillas usando semillas de azúcar u otros materiales formadores de perlas sólidas (es decir pellas de celulosa microcristalina tales como Cellets), esferonización, formación de microtabletas, o mediante el uso de las técnicas CPS divulgadas en los documentos US 6,449,869; US 6,354,728; y U.S. 2004/0185111. El término "sustancialmente esférico" se usa para describir partículas esféricas útiles en la presente invención. Estas partículas tendrán una relación de aspecto, que es la relación del eje más corto de la partícula con el eje más largo de la partícula, de desde 0.2-1. Debe entenderse que una esfera perfecta tendrá una relación de aspecto de 1.Thus, when choosing a release control system for a particular beta-blocker, it can be experimentally determined which type of a membrane-forming system and adjuvants will provide the desired controlled release system for the particular beta-blocker. The coating ratio that is determined for that particular system will be unique to that system and it will be necessary to determine a coating ratio for each beta-blocker delivery system. The invention is particularly useful when making substantially spherical particles that are substantially free of surface defects. These spherical particles can be made using techniques such as seed coating techniques using sugar seeds or other solid pearl-forming materials (i.e., microcrystalline cellulose pellets such as Cellets), spheronization, microtablet formation, or by using the techniques CPS disclosed in US documents 6,449,869; US 6,354,728; and U.S. 2004/0185111. The term "substantially spherical" is used to describe spherical particles useful in the present invention. These particles will have an aspect ratio, which is the ratio of the shortest axis of the particle to the longest axis of the particle, from 0.2-1. It should be understood that a perfect sphere will have an aspect ratio of 1.
Después de que se ha hecho una formulación operable usando técnicas de recubrimiento convencionales con base en el uso de polímeros formadores de membrana que se aplican a las partículas esféricas usando técnicas de estratificación convencionales y se ha decidido producir cantidades a gran escala de una formulación tal, la primera etapa es determinar el área superficial de las partículas sustancialmente esféricas las cuales comprenden el betabloqueador, después de que hayan sido recubiertas o coloca en capas con el betabloqueador. El área superficial específica puede determinarse mediante métodos tales como medición de la pella junto con una determinación de la distribución de tamaño de partícula promedio, o mediante adsorción de gas o permeabilidad al aire. Pharmaceutical Pelletization Technology, Isaac Ghebre-Sellassie Ed., Marcel Dekker, Inc., NY (1989), páginas 246-252, divulga diversas técnicas para determinar el área superficial de pellas. After an operable formulation has been made using conventional coating techniques based on the use of membrane-forming polymers that are applied to the spherical particles using conventional lamination techniques and it has been decided to produce large-scale amounts of such a formulation, The first step is to determine the surface area of the substantially spherical particles which comprise the beta-blocker, after they have been coated or layered with the beta-blocker. The specific surface area can be determined by methods such as pellet measurement in conjunction with a determination of the average particle size distribution, or by gas adsorption or air permeability. Pharmaceutical Pelletization Technology, Isaac Ghebre-Sellassie Ed., Marcel Dekker, Inc., NY (1989), pages 246-252, discloses various techniques for determining the surface area of pellets.
El área superficial se mide para proporcionar una línea base de área superficial total de las micropartículas sustancialmente esféricas no recubiertas que contienen un betabloqueador, las cuales deben recubrirse para dar un perfil de liberación particular, cuando la composición en forma de multipartículas se recubre y se prueba subsecuentemente para establecer un perfil de liberación. La siguiente etapa comprende determinar la cantidad de material de recubrimiento, que es necesario para proporcionar una formulación de betabloqueador en forma de multipartículas de liberación controlada que tenga el perfil de liberación deseado, y luego usar el área superficial y peso total (sólidos) que proporcionarán el perfil de liberación deseado para calcular la relación de área superficial con el peso (sólidos) de composición formadora de liberación controlada. El peso del recubrimiento de liberación controlada por unidad de área superficial se usa para determinar cuánta formulación de liberación controlada va a ser aplicada a la formulación en forma de multipartículas del betabloqueador.The surface area is measured to provide a baseline of total surface area of the uncoated, substantially spherical microparticles containing a beta-blocker, which must be coated to give a particular release profile, when the multiparticulate composition is coated and tested subsequently to establish a release profile. The next step involves determining the amount of coating material, which is necessary to provide a controlled release multiparticulate beta-blocker formulation that has the desired release profile, and then using the surface area and total weight (solids) they will provide the desired release profile to calculate the ratio of surface area to weight (solids) of controlled release forming composition. The weight of the controlled-release coating per unit surface area is used to determine how much controlled-release formulation is to be applied to the multiparticulate formulation of the beta-blocker.
Una fórmula que puede usarse para calcular el área superficial específica esA formula that can be used to calculate the specific surface area is
Área Superficial Específica = ____________ 6 ________________________Specific Surface Area = ____________ 6 ________________________
densidad real x diámetro superficial de volumen medio de las esferas.real density x surface diameter of mean volume of the spheres.
El peso de recubrimiento preferido está entre aproximadamente 0.05 a 3 mg/cm2 y el peso de recubrimiento especialmente preferido está entre 0.1 a 1 mg/cm2 de área superficial de partículas en forma de multipartículas. Las condiciones de recubrimiento variarán dependiendo de los materiales que se empleen y estas condiciones pueden determinarse usando técnicas convencionales.The preferred coating weight is between about 0.05 to 3 mg / cm2 and the especially preferred coating weight is between 0.1 to 1 mg / cm2 of surface area of multiparticulate particles. Coating conditions will vary depending on the materials used and these conditions can be determined using conventional techniques.
El peso total de recubrimiento aplicado es preferiblemente de 1 a 30g/100g de material de partida. Y de manera especialmente preferible de 1 a 10g/100g de material de partida.The total applied coating weight is preferably from 1 to 30g / 100g of starting material. And especially preferably from 1 to 10g / 100g of starting material.
Los tamaños de partícula deben ser entre 100 y 1400 micras de diámetro, preferiblemente de 600 a 1200 micras de diámetro; y de manera especialmente preferible de 700 a 1100 micras de diámetro.Particle sizes should be between 100 and 1400 microns in diameter, preferably 600 to 1200 microns in diameter; and especially preferably from 700 to 1100 microns in diameter.
Los recubrimientos de liberación controlada particulares pueden seleccionarse de aquellos que están disponibles comercialmente como materiales aprobados por FDA para uso en productos farmacéuticos al formular unas composiciones farmacéuticas u otras. Se describen ejemplos de materiales útiles en Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, J.W. McGinity Ed., Marcel Dekker. Inc.,NY (1989), ppl-153. En general, en el proceso de la invención, se ha encontrado que se prefieren recubrimientos no plastificados que no son recubrimientos entéricos. La etilcelulosa es un material de recubrimiento preferido para usar en la invención.Particular controlled release coatings can be selected from those that are commercially available as FDA approved materials for use in pharmaceuticals when formulating some pharmaceutical compositions or others. Examples of useful materials are described in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, J.W. McGinity Ed., Marcel Dekker. Inc., NY (1989), ppl-153. In general, in the process of the invention, it has been found that non-plasticized coatings that are not enteric coatings have been preferred. Ethyl cellulose is a preferred coating material for use in the invention.
Ejemplo IExample I
Se produjo un lote de 70kg de pellas de núcleo de HCl propranolol (60% de propranolol - 40% de celulosa microcristalina) usando un proceso de peletización directa (documentos US 6,449,869; US 6,354,728; y US 2004/0185111). El propranolol y la celulosa microcristalina se prehumedecieron y se cargaron en un aparato como se describe en los documentos U.S. 6.449.869 y U.S. 6.354.728. Se aplicó agua hasta que se formaron pellas del tamaño deseado de aproximadamente 600 a 1000 micras. Las pellas se secaron en un secador de lecho fluido a una temperatura de aire de entrada de 60°C. Las pellas se recubrieron en el GPCG-30 (Procesador de Lecho Fluido Glatt, equipado con un inserto Wurster HS SRS (aspersión inferior) de 18". Se determinó que el nivel de recubrimiento objetivo para las pellas de núcleo de propranolol era 0.41 mg/cm2 para obtener el perfil de liberación deseable. Los polímeros de recubrimiento fueron etilcelulosa e hipromelosa en disolventes orgánicos.A 70kg batch of HCl propranolol core pellets (60% propranolol-40% microcrystalline cellulose) was produced using a direct pelletizing process (US 6,449,869; US 6,354,728; and US 2004/0185111). Propranolol and microcrystalline cellulose were pre-moistened and loaded into an apparatus as described in U.S. 6,449,869 and U.S. 6,354,728. Water was applied until pellets of the desired size of approximately 600 to 1000 microns were formed. The pellets were dried in a fluid bed drier at an inlet air temperature of 60 ° C. The pellets were coated on the GPCG-30 (Glatt Fluid Bed Processor, equipped with an 18 "Wurster HS SRS (bottom spray) insert. The target coating level for the propranolol core pellets was determined to be 0.41 mg / cm2 to obtain the desirable release profile The coating polymers were ethylcellulose and hypromellose in organic solvents.
Los datos de recubrimiento de cinco diferentes lotes de pellas de núcleo de HCl Propranolol se resumieron en la tabla 1. El uso de concepto de recubrimiento de área superficial específica para ajustar la cantidad de material de recubrimiento para cada lote de pellas de núcleo, dio como resultado perfiles de disolución reproducibles de las pellas recubiertas. En todos los cinco lotes de recubrimiento, el rendimiento fue mayor que 97%.Coating data from five different lots of Propranolol HCl core pellets was summarized in Table 1. Using the specific surface area coating concept to adjust the amount of coating material for each batch of core pellets, gave as reproducible dissolution profiles of the coated pellets. In all five coating batches, the yield was greater than 97%.
Tabla 1:Table 1:
El diámetro Sauter se determina mediante un método de dispersión de luz láser usando un Analizador de Partícula Malvern.The Sauter diameter is determined by a laser light scattering method using a Malvern Particle Analyzer.
Una formulación preferida de hidrocloruro de propranolol tendrá el siguiente perfil de liberación cuando se pruebe en el Aparato 1, de acuerdo con U.S.P.30, Método B para una forma de dosificación de liberación retardada usando 900 ml de solución reguladora de pH 1.2 durante 1.5 horas durante la etapa de ácido usando los criterios de aceptación dados en la Tabla de Aceptación 3. Para la etapa reguladora, se usan 900 ml de solución reguladora de pH 6.8 para el resto de la prueba. Las muestras se analizan usando absorción UV a 320nm con respecto a una línea base extraída de 355nm hasta 340 nm con un estándar de referencia de propranolol.A preferred formulation of propranolol hydrochloride will have the following release profile when tested in Apparatus 1, in accordance with USP30, Method B for a delayed release dosage form using 900 ml of pH 1.2 buffer for 1.5 hours during the acid stage using the acceptance criteria given in Acceptance Table 3. For the regulatory stage, 900 ml of pH 6.8 buffer is used for the remainder of the test. Samples are analyzed using UV absorption at 320nm against a baseline drawn from 355nm to 340nm with a propranolol reference standard.
Horas Cantidad disueltaHours Amount dissolved
1.5 15-30%1.5 15-30%
4 40-60%4 40-60%
8 65-80% 8 65-80%
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