ES2750034T3 - Composiciones antimicrobianas de amplio espectro basadas en combinaciones de taurolidina y protamina y dispositivos médicos que contienen tales composiciones - Google Patents

Abstract

Una composición antimicrobiana, que comprende: 50 % en peso a 99 % en peso de taurolidina; y, 1 % en peso a 50 % en peso de protamina o una sal de protamina.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones antimicrobianas de amplio espectro basadas en combinaciones de taurolidina y protamina y dispositivos médicos que contienen tales composiciones

Campo de la invención

El campo de la técnica al que se refiere la presente invención son las composiciones antimicrobianas, más específicamente combinaciones de taurolidina y protamina para su uso con dispositivos médicos.

Antecedentes de la invención

Las infecciones adquiridas en el hospital son de gran preocupación para los proveedores de atención médica y los pacientes. Los procedimientos quirúrgicos relativamente rutinarios pueden tener consecuencias desastrosas para la salud cuando un paciente adquiere una infección en el sitio quirúrgico, a pesar de que el procedimiento quirúrgico subyacente tuvo éxito. Los hospitales y los proveedores de atención médica han instituido protocolos y precauciones de control y prevención de infecciones para reducir la incidencia de infecciones adquiridas en el hospital. Estos incluyen campos estériles en la sala de operaciones, procedimientos de esterilización de instrumentos, batas y guantes, corrientes de aire con filtro HEPA, limpiezas antimicrobianas de la piel del paciente que rodea el sitio quirúrgico antes de iniciar el procedimiento, protocolos de limpieza, etc. Sin embargo, a pesar de tales procedimientos y protocolos , cada vez que se utiliza un dispositivo médico en un entorno quirúrgico, se crea un riesgo de infección, incluso si el dispositivo médico en sí es estéril según lo dispuesto en su embalaje. El riesgo de infección aumenta dramáticamente para dispositivos médicos invasivos o implantables, como catéteres intravenosos, injertos arteriales, derivaciones intratecales o intracerebrales, mallas, suturas, selladores y dispositivos protésicos, que crean un portal de entrada para patógenos mientras están en contacto íntimo con los tejidos corporales. y fluidos. La aparición de infecciones en el sitio quirúrgico a menudo se asocia con bacterias que colonizan en un dispositivo médico y forman biopelículas. Por ejemplo, durante un procedimiento quirúrgico, las bacterias del entorno circundante pueden entrar en el campo estéril que rodea el sitio quirúrgico y unirse a un dispositivo médico que está en contacto con el paciente o implantado en el paciente. Las bacterias pueden usar el dispositivo médico implantado como una vía hacia el tejido circundante. Tal colonización bacteriana en el dispositivo médico puede conducir a una infección que resulta en morbilidad y mortalidad.

Se han desarrollado varios procedimientos para reducir el riesgo de infección asociada con dispositivos médicos invasivos o implantables que incorporan agentes antimicrobianos dentro o sobre los dispositivos médicos, por ejemplo, recubrimientos antimicrobianos o compuestos de materiales poliméricos con dichos agentes. Es deseable que dichos dispositivos proporcionen niveles suficientemente eficaces de agente antimicrobiano para contrarrestar cualquier contaminación bacteriana que pueda haber ingresado al paciente durante un período de tiempo después de que el dispositivo esté en su lugar, incluida la inhibición de la formación de biopelículas difíciles de tratar. Las composiciones antimicrobianas convencionales que se han utilizado con dispositivos médicos implantables incluyen triclosán, plata y gluconato de clorhexidina, y también pueden incluir antibióticos como rifampicina, minociclina, clindamicina y gentamicina. Sin embargo, se puede apreciar que el uso de antibióticos para este fin plantea preocupaciones con respecto a la resistencia a los antibióticos. Dicha resistencia generalmente no está presente con los antimicrobianos que no son antibióticos.

Las composiciones antimicrobianas para su uso en el tratamiento de dispositivos médicos son conocidas en la técnica. Las composiciones pueden aplicarse a los dispositivos a través de procedimientos de recubrimiento convencionales, o pueden combinarse en composiciones poliméricas utilizadas para fabricar los dispositivos. Sin embargo, se hace una distinción entre los dispositivos que se implantan en el cuerpo y los dispositivos que pueden tener un contacto limitado con el tejido corporal y los fluidos corporales. La toxicidad de una composición antimicrobiana eficaz que es útil con un dispositivo que no está diseñado para la implantación puede impedir el uso de ese antimicrobiano en o sobre un dispositivo implantable. Esto es especialmente cierto con implantes grandes que tienen áreas de superficie correspondientemente grandes.

El documento WO 2008/141416 A1 se refiere a composiciones que comprenden una combinación de fármacos útil para prevenir el crecimiento y la proliferación de microorganismos. El documento US 2004/156908 A1 revela catéteres para tratamiento médico. El documento US 7833 215 B2 se refiere a un procedimiento de bloqueo de fluido del catéter. Gorman S. P. y col., (Journal of clinical pharmacy and therapeutics, vol. 12, 1 de enero de 1987, páginas 393-399) informa sobre la antiadherencia microbiana de taurolidina, clorhexidina y povidona yodada. Un desafío particular con respecto a la fabricación de dispositivos de implante antimicrobiano de gran tamaño, como mallas quirúrgicas, se relaciona con la aplicación de cantidades seguras y efectivas de composiciones antimicrobianas suficientes para proteger el implante de la colonización bacteriana después de la implantación, sin producir efectos secundarios nocivos para los pacientes y retener la funcionalidad de los dispositivos. Se sabe que la taurolidina es un agente antibacteriano leve con un historial de seguridad interna (in vivo) y, por lo tanto, tiene el potencial de ser utilizado de manera segura con dispositivos médicos implantables. Un desafío asociado con el uso de taurolidina en un dispositivo médico implantable es la gran cantidad de composición antimicrobiana que se requiere típicamente para ser eficaz. Esto puede afectar a varios aspectos funcionales del dispositivo, incluido el aspecto (por ejemplo, moteado) y la manipulación (por ejemplo, flexibilidad) del dispositivo. Además, grandes cantidades de cualquier antimicrobiano pueden tener algunos efectos tóxicos después de la implantación. El grado de toxicidad a menudo se correlaciona con la cantidad o cantidad de antimicrobiano presente en el dispositivo. El uso de taurolidina a menudo se asocia con catéteres o bloqueos de líquidos. También se sabe que el sulfato de protamina se usa con cerraduras como un anticoagulante. Tales usos no contemplan dispositivos médicos implantados a largo plazo, ya que los anticoagulantes a menudo están contraindicados por razones obvias.

Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones antimicrobianas nuevas y mejoradas, seguras y eficaces, para su uso con dispositivos médicos implantables que tengan un rendimiento antimicrobiano mejorado mientras utilizan cantidades disminuidas de las composiciones.

Sumario de la invención

Por consiguiente, se desvelan nuevas composiciones antimicrobianas. Las composiciones antimicrobianas son útiles con dispositivos médicos implantables. Las composiciones consisten en aproximadamente 50 % en peso a aproximadamente 99 % en peso de taurolidina y aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de protamina o una sal de protamina.

Otro aspecto de la presente invención es un dispositivo médico que tiene al menos una sección o porción de una superficie recubierta con la composición antimicrobiana descrita anteriormente. En una realización preferida, el dispositivo médico es implantable.

Otro aspecto más de la presente invención es una composición de recubrimiento antimicrobiana que contiene la composición antimicrobiana descrita anteriormente. La composición de recubrimiento es especialmente útil con dispositivos médicos implantables.

Todavía otro aspecto más de la presente invención es un procedimiento de recubrimiento de al menos una sección o porción de una superficie de un dispositivo médico con la composición antimicrobiana o composición de recubrimiento antimicrobiana descrita anteriormente. El procedimiento es especialmente útil para dispositivos médicos implantables.

Un aspecto adicional de la presente invención es un dispositivo médico hecho de una combinación de una resina polimérica y la composición antimicrobiana descrita anteriormente. En una realización preferida, los dispositivos son implantables.

Estas y otras características y ventajas de la presente invención serán más evidentes a partir de la siguiente descripción y los dibujos adjuntos.

Breve descripción de los dibujos

La figura1 es un gráfico que muestra la sinergia de taurolidina y sulfato de protamina por un ensayo de eficacia in vitro contra S. aureus.

La figura 2 es un gráfico que muestra la sinergia de taurolidina y sulfato de protamina por un ensayo in vitro de eficacia contra E. coli.

Descripción detallada de la invención

El término dispositivos médicos implantables como se usa en el presente documento se define para tener su significado convencional y se refiere a cualquier dispositivo o implante hecho de un material biocompatible para su inserción o implantación en el cuerpo de un sujeto humano o animal, incluidos, entre otros, endoprótesis (por ejemplo, endoprótesis coronarios, endoprótesis vasculares incluyendo endoprótesis periféricos y endoprótesis de injerto, endoprótesis del tracto urinario, endoprótesis uretrales/prostáticos, endoprótesis rectales, endoprótesis esofágicos, endoprótesis biliares y endoprótesis pancreáticos), suturas quirúrgicas, agujas quirúrgicas, mallas, electrodos, catéteres, cables, implantables marcapasos, carcasas de cardioversor o desfibrilador, articulaciones, tornillos, varillas, implantes oftálmicos, clavos femorales, placas óseas, injertos, dispositivos anastomóticos, envolturas perivasculares, suturas, grapas, derivaciones para hidrocefalia, injertos de diálisis, dispositivos de fijación de bolsas de colostomía, tubos de drenaje de orejas, cables para marcapasos y cardioversores y desfibriladores implantables, discos vertebrales, clavos óseos, anclajes de sutura, barreras hemostásicas, pinza s, tornillos, placas, clips, implantes vasculares, adhesivos y selladores de tejidos, andamios de tejidos, varios tipos de apósitos (por ejemplo, apósitos para heridas), sustitutos óseos, dispositivos intraluminales, soportes vasculares, etc., y equivalentes de los mismos.

Los dispositivos médicos implantables pueden formarse a partir de cualquier material biocompatible convencional adecuado, incluidos, entre otros, polímeros (incluidos polímeros estables o inertes, polímeros orgánicos, copolímeros orgánicos-inorgánicos, polímeros inorgánicos y polímeros biodegradables), metales, aleaciones metálicas, materiales inorgánicos. tales como silicio, vidrios y compuestos de los mismos, incluidas estructuras en capas con un núcleo de un material y uno o más recubrimientos de un material diferente. Los materiales pueden ser bioabsorbibles, parcialmente bioabsorbibles o no absorbibles. El término bioabsorbible como se usa en el presente documento se define para tener su significado convencional como esencialmente un material polimérico que se absorbe del locus de implantación en menos de tres años. En donde el polímero bioabsorbible puede ser biodegradable, por lo que la cadena principal o las cadenas laterales se degradan o disuelven en polímeros de menor peso molecular que se metabolizan y/o excretan del cuerpo.

Los polímeros bioabsorbibles pueden incluir polímeros bioabsorbibles biocompatibles convencionales que incluyen, pero sin limitaciones, poliéteres tales como polietilenglicol o poli(óxido de etileno), polivinilpirroldina, polivinilalcohol, polihidroxiácidos, poliláctidos, poliglicólidos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleriatos, policaprolactonas, polidioxanonas, oligo y poliaminoácidos sintéticos y naturales, polifosfazenos, polianhídridos, poliortoésteres, polioxaésteres, polifosfatos, polifosfonatos, polialcoholes, polisacáridos, poliéteres, poliamidas, poliésteres alifáticos, poliésteres aromáticos, copolímeros de sustancias polimerizables de los mismos y biovidrios reabsorbibles. Los polímeros no absorbibles pueden incluir polímeros biocompatibles convencionales incluyendo, pero sin limitaciones, polialquenos, polipropileno, polietileno, poliolefinas parcialmente halogenadas, poliolefinas totalmente halogenadas, poliolefinas fluoradas, politetrafluoroetileno, fluoruro de polivinilideno, poliisoprenos, poliestirenos, polisiliconas, policarbonatos, poliarilétercetonas, ésteres de ácido polimetacrílico, ésteres de ácido poliacrílico, poliimidas, polisacáridos no degradables, tales como celulosa, celulosa bacteriana y copolímeros de sustancias polimerizables de los mismos.

Los componentes de las composiciones antimicrobianas de la presente invención incluyen un compuesto que contiene metilol tal como taurolidina y protamina, o preferentemente una sal de protamina particular tal como sulfato de protamina o hidrocloruro de protamina, opcionalmente en un disolvente o solución de recubrimiento.

Un compuesto que contiene metilol se caracteriza por tener un grupo R-CH2-OH en el que R es un grupo alquilo, arilo o hetero.

La taurolidina (bis(1,1-dioxoperhidro-1,2,4-tiadiazinil-4)-metano) es un derivado del aminoácido taurina y tiene propiedades antimicrobianas. Se cree que la taurolidina actúa a través de una reacción química con las estructuras bacterianas de la pared celular. Las bacterias expuestas al compuesto se matan y las toxinas liberadas se inactivan. Se ha demostrado que la taurolidina es segura y bien tolerada a dosis sistémicas superiores a 40 g/día y dosis acumulativas de hasta 300 g y superiores. La taurolidina se ha utilizado para tratar pacientes con peritonitis y se utiliza como solución de bloqueo del catéter para la prevención de infecciones relacionadas con el catéter venoso central. En comparación con otras composiciones antimicrobianas conocidas utilizadas en dispositivos médicos, las propiedades antimicrobianas de la taurolidina son relativamente más débiles, por lo tanto, se necesita más dosis para su eficacia. Aunque las cantidades de taurolidina requeridas para lograr la eficacia en un dispositivo médico particular pueden ser seguras y biocompatibles, las propiedades físicas de un recubrimiento en el dispositivo médico que contiene una dosis relativamente alta pueden verse afectadas y afectadas negativamente. Por lo tanto, se necesita una composición altamente efectiva que tenga cantidades reducidas del agente antimicrobiano para el uso de taurolidina en dispositivos médicos. Los compuestos similares a la taurolidina como el taurultame (38668-01-8), la ciclotururolidina (220928-22-3) o moléculas de acción similares como Cilag 61 (531-18-0) o Noxiflex S (15599-39-0) pueden usarse alternativamente o en combinación con taurolidina en la práctica de la presente invención.

La protamina es un pequeño péptido altamente catiónico rico en arginina. La protamina se descubrió combinada con ácidos nucleicos en el esperma de ciertos peces y tiene la propiedad de neutralizar la heparina. El sulfato de protamina generalmente se administra para revertir una gran dosis de heparina administrada durante ciertas cirugías. La protamina también puede usarse en su forma libre y en forma de sal. Una protamina adecuada útil en la práctica de la presente invención es, por ejemplo, sulfato de protamina o clorhidrato de protamina. En la práctica de la presente invención, se prefiere el uso de fuentes de protamina aprobadas de calidad farmacológica (calidad USP). La protamina también se usa como una mezcla de péptidos. De acuerdo con Hvass (2005), Hvass A y Skelbaek-Pedersen B, J. Pharm Biomed Anal 37 (3): 551-7 (2005), las protaminas disponibles en el mercado generalmente se obtienen como la sal sulfato, y para las formulaciones de insulina, normalmente se usa la salmina protamina de peces de la familia Salmonidae. La salmina protamina puede clasificarse como una monoprotamina ya que solo tiene un aminoácido básico, la arginina. Los cuatro péptidos principales, que constituyen casi todo el material que contiene nitrógeno en la salmina protamina, se han caracterizado por completo.

De acuerdo con Block (1937), Yale J BiolMed. 1937 May; 9 (5): 445-503, las protaminas se han dividido en cuatro grupos dependiendo de su contenido en aminoácidos principales o básicos; los que contienen

(1) solo arginina (monoprotaminas)

(2) arginina y lisina (diprotaminas)

(3) arginina e histidina (diprotaminas)

(4) arginina, histidina y lisina (triprotaminas)

A continuación se describen ejemplos de protaminas e hidrolizados o fragmentos de las mismas que son útiles.

• Protamina hidrolizada (1030905-03-3, Secuencia: 1 RRRRGGRRRR)

• Protamina de bajo peso molecular (121052-30-0, Longitud de secuencia: 14, Secuencia: 1 VSRRRRRRGG RRRR)

• Protamina de bajo peso molecular (756860-86-3, Longitud de secuencia: 6, Secuencia: 1 PRRRRR) • Protamina de bajo peso molecular (756860-88-5, Longitud de secuencia: 13, Secuencia: 1 ASRRRRRGGR RRR)

• Protamina de bajo peso molecular (1115247-45-4, Longitud de secuencia: 10, Secuencia: 1 PRRRRSSPPR)

• Stelline C (142847-28-7, Longitud de secuencia: 26, Secuencia: 1

• RRRRRHASTK LKRRRRRRRH GKKSHK)

• Protamina 1a (testículo de Oncorhynchus mykiss) (78473-81-1, Longitud de secuencia: 30, Secuencia:1 PRRRRASRRV RRRRRPRVSR RRRRGGRRRR)

• Protamina (esperma de rata reducido) (119370-87-5, Longitud de secuencia: 50 Secuencia: 1 ARYRCCRSKS RSRCRRRRRR CRRRRRRCCR RRRRRCCRRR RSYTFRCKRY)

1 Protamina St (esperma de caballo reducido) (110616-21-2, Longitud de secuencia:49, Secuencia:

ARYRCCRSQS QSRCRRRRRR RCRRRRRRSV RQRRVCCRRY TVLRCRRRR)

• Protamina (Dicentrarchus labrax) (147414-03-7) Longitud de secuencia: 34

• Secuencia:

• 1 PRRRRQASRP VRRRRRTRRS TAERRRRRW RRRR)

• Ecmolina (8001-16-9) una Triprotamina

• Moléculas adicionales de tipo protamina que actúan como agentes antiheparina, tales como Polybrene, Terlipressin, Romiplostim, Eltrombopag, o ADN condensado como poliarginina, polilisina y, finalmente, proteínas similares a protamina o péptidos similares a protamina que son un grupo de proteínas nucleares básicas de esperma. (SNBP) junto con el tipo de protamina y el tipo de histona. Las SNBP de tipo protamina representan el grupo más estructuralmente heterogéneo, que consiste en proteínas básicas que son ricas tanto en aminoácidos de lisina como de arginina. A veces se describen péptidos similares a protamina adicionales de acuerdo con el documento US5614494 como son os péptidos policatiónicos sintéticos de tipo protamina que tienen una carga catiónica total que es menor que la de la n-protamina. • Las moléculas similares a protamina adicionales pueden tener el mismo modo de acción en el caso de formulaciones de insulina sostenidas como Surfen (diclorhidrato 5424-37-3 o base 3811-56-1), globina opcional con un rastro de cinc.

La cantidad de taurolidina y protamina en las composiciones antimicrobianas de la presente invención será suficiente para proporcionar una actividad antimicrobiana efectiva sin exhibir ningún nivel significativo de toxicidad. La cantidad de taurolidina presente en las composiciones antimicrobianas será de 50 % en peso a 99 % en peso, más típicamente de aproximadamente 60 % en peso a aproximadamente 90 % en peso, y preferentemente de aproximadamente 70 % en peso a aproximadamente 90 % en peso. La cantidad de protamina o sal de protomina presente en las composiciones antimicrobianas será de 1 % en peso a 50 % en peso, más típicamente de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 50 % en peso, y preferentemente de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 50 % en peso.

Las composiciones antimicrobianas de la presente invención pueden utilizarse con dispositivos médicos para proporcionar un efecto antimicrobiano de varias maneras. Las composiciones pueden incluirse en composiciones de recubrimiento y recubrirse sobre superficies de dispositivos médicos usando procedimientos de recubrimiento convencionales que incluyen inmersión, cepillado y pulverización. Las composiciones antimicrobianas también pueden incorporarse en dispositivos médicos de otras maneras convencionales, incluyendo la composición en una resina, y luego extruir o moldear un dispositivo médico a partir de la resina compuesta resultante.

Se pueden usar técnicas y procedimientos convencionales para aplicar las composiciones y recubrimientos de la presente invención sobre las superficies de dispositivos médicos e implantes. Las técnicas incluyen, entre otras, recubrimiento por inmersión, pulverización, aplicación de chorro de tinta (chorro de solvente), hinchamiento, recubrimiento en polvo con sinterización, moldeo por inyección y recubrimiento por deposición por plasma o láser, etc. Como se ha mencionado anteriormente, si se desea, las composiciones antimicrobianas de la presente invención pueden combinarse o mezclarse con materiales poliméricos, que luego se usan como mezclas o mezclas en forma sólida o semisólida como gránulos o polvos. Dichas mezclas o mezclas poliméricas pueden procesarse de manera convencional, que incluyen, pero sin limitaciones, comprimidos en tabletas, extruidos, moldeados por inyección, etc.

En una realización preferida, los recubrimientos antimicrobianos de la presente invención se aplican como composiciones de recubrimiento líquidas. Las composiciones de recubrimiento líquidas utilizarán típicamente uno o más disolventes o vehículos líquidos, y dependiendo de la indicación, se pueden usar diferentes sistemas de disolventes.

Los disolventes convencionales que se incluyen opcionalmente en las composiciones de recubrimiento antimicrobiano de la presente invención incluyen, pero sin limitaciones, agua para inyección, mezclas de etanol/agua, mezclas de isopropanol y agua, mezclas de glicerol/agua, soluciones de proteínas y sangre y suero. Si se desea, los componentes biocompatibles convencionales adicionales pueden ser incluidos en las composiciones antimicrobianas de la presente invención cuando se utiliza como una composición de recubrimiento que incluye tensioactivos, espesantes, polivinilpirrolidonas, polietilenglicoles, carboximetilcelulosa, hidroxietil-almidón, hidroxipropil almidón, dextrano, copolímeros de polioxipropileno-polioxietileno, aceites de ricino polietoxilados , etc., y combinaciones de los mismos. Los recubrimientos antimicrobianos de la presente invención contendrán una cantidad suficiente de las composiciones antimicrobianas de la presente invención para proporcionar un efecto antimicrobiano eficaz sin exhibir niveles significativos de toxicidad. Por ejemplo, la cantidad de las composiciones antimicrobianas de la presente invención contenidas en las composiciones de recubrimiento será típicamente de aproximadamente 0,1 % en peso. % a aproximadamente 10 % en peso, más típicamente aproximadamente 2 % en peso. % a aproximadamente 4,5 % en peso, y preferentemente aproximadamente 2 % en peso, siendo el resto disolvente o disolventes y otros aditivos opcionales. Los expertos en la materia apreciarán que estas cantidades pueden variar dependiendo de varios factores, incluyendo el tamaño y la forma del dispositivo médico, la ubicación del dispositivo implantado en el cuerpo, la composición del dispositivo implantado, la edad y el peso del paciente. , la duración del tiempo que el implante permanecerá en el cuerpo del paciente, la superficie del implante, etc.

Cuando se usan las composiciones antimicrobianas de la presente invención en una composición de recubrimiento antimicrobiana, las composiciones de recubrimiento se pueden preparar de manera convencional. Por ejemplo, una cantidad requerida de la composición antimicrobiana se mezcla con disolvente en un recipiente de mezcla convencional de la siguiente manera. Un recipiente convencional adecuado está provisto de un dispositivo de agitación tal como una barra de agitación magnética o un agitador de paletas. Se agrega un disolvente o mezcla de disolventes al recipiente y se agrega al recipiente con agitación una cantidad definida de protamina o sal de protamina tal como sulfato de protamina. La mezcla se calienta si es necesario, y se agrega una cantidad definida de taurolidina. Se agrega cualquier solvente adicional/mezcla de solvente según sea necesario para ajustar la concentración final de dicha mezcla. Los expertos en la materia apreciarán que se pueden añadir componentes biocompatibles convencionales adicionales a las composiciones de recubrimiento, incluidas resinas, tensioactivos, pigmentos, etc.

Para inyección o uso interno, tal como el lavado intraperitoneal, se prefieren básicamente sistemas a base de agua, por ejemplo, Ringer, NaCl isotónico o glucosa. El pH se puede ajustar con HCl, H2SO4 o ácido fosfórico para un pH de 5-7. Se pueden agregar opcionalmente potenciadores de la viscosidad tales como PVP, HES o CMC. También se pueden agregar agentes conservantes inyectables aceptables tales como metil-4-hidroxibenzoato o propil-4-hidroxibenzoato. Dichas soluciones también pueden usarse para tratar un dispositivo médico implantable justo antes de su uso por inmersión, lavado o enjuague.

Dependiendo de la indicación, pueden usarse dispersiones de uno o más compuestos. Las partículas de heparina/protamina podrían prepararse de acuerdo con Mori (2010) en presencia de taurolidina o mediante la adición de taurolidina en una etapa separada, Mori y col. (2010) Mori Y, Nakamura S, Kishimoto S, Kawakami M, Suzuki S, Matsui T, Ishihara M, International Journal of Nanomedicine Vol 5, 147-155 (2010).

Para la aplicación tópica, se puede agregar una cierta cantidad de alcohol como, por ejemplo, etanol o isopropanol, sin inducir la floculación de la protamina, preferentemente por debajo del 40 % (v/v) del componente de alcohol si se necesita una solución. De lo contrario, se prefiere agua para inyección, ácido clorhídrico para ajustar el pH, macrogol 4000 y NaCl. Los ingredientes adicionales opcionalmente incluyen (acetato de 3-amidopropilo) acetato de dimetilamonio, gluconato de sodio D, glicerol al 85 %, cloruro de sodio y agua purificada.

La solución de sulfato de protamina al 1 % es compatible en proporciones de 1 a 9 a 1: 1 con el concentrado Lavasept (polihexanida al 20 % y Macrogol 4000 al 1 %) o con Octenisept. La taurolidina se puede disolver en la mezcla para dar una concentración final de taurolidina al 2 %.

Para recubrir un dispositivo médico implantable antes del envasado para proporcionar un dispositivo recubierto de la presente invención, se pueden utilizar varios tipos de soluciones de recubrimiento que contienen las composiciones antimicrobianas de la presente invención dependiendo de los resultados deseados, procedimientos de recubrimiento, aplicación, etc. A La composición de recubrimiento sin un aglutinante o con un aglutinante soluble en agua tal como PVP, PEG, CMC, HES, Dextrano, Pluronics, Chremophors puede utilizarse y fabricarse a partir de una mezcla de taurolidina/protamina en agua. Si se requiere una concentración de recubrimiento superior al 2 % en peso de taurolidina, la taurolidina se puede disolver en acetona/agua 90/10 -70/30 hasta un 4 % en peso y luego el implante se recubre inicialmente con taurolidina. Si se desea o se requiere un aglutinante polimérico tal como PLA o PLGA, el polímero puede disolverse adicionalmente en la mezcla de acetona/agua. En un segundo paso, la solución de protamina se reviste básicamente de agua. Los pasos de recubrimiento se pueden cambiar y se puede agregar un paso de secado intermedio. La cantidad de aglutinante polimérico opcional usado en las composiciones de recubrimiento será suficiente para proporcionar una liberación efectiva de la taurolidina y además garantizar una estabilidad mecánica suficiente durante la manipulación.

La combinación de las composiciones antimicrobianas de la presente invención con resinas se puede realizar por lo que la proporción de taurolidina a polímero en masa (por ejemplo, polidioxanona) para una malla quirúrgica debe ser mayor del 30 % en peso al 70 % en peso, preferentemente mayor que 50 % en peso a 50 % en peso de fármaco a polímero para asegurar una velocidad de liberación suficientemente alta. Para los implantes óseos, se podrían usar proporciones de polímeros más altas para garantizar una liberación más lenta y una acción prolongada. Una mezcla de taurolidina/protamina se combina, preferentemente, con polidioxanona por debajo de 150 °C y, preferentemente, bajo una atmósfera de gas protector tal como nitrógeno o argón. El compuesto se puede transformar en diferentes formas, incluidos dispositivos médicos, usando procedimientos convencionales como moldeo por inyección y extrusión, o se puede aplicar a un dispositivo médico mediante procedimientos convencionales como pegar, coser, tejer, fundir, etc. Una técnica de formulación preferida está, según el documento EP1251794 incorporado por referencia, en el Ejemplo 16, donde se introducen pequeñas bolas en un cordón implantable. Las bolas de 1 mm a 3 mm se pueden preparar mezclando, comprimiendo o incorporando en cápsulas. El implante es preferentemente absorbible y puede usarse, por ejemplo, como una forma alternativa libre de antibióticos para el sistema Septopal Chain TM para la osteomielitis.

En otra realización de la presente invención, las composiciones antimicrobianas de la presente invención están encapsuladas entre dos películas, que pueden tener poros de tamaños apropiados para contener la composición antimicrobiana y asegurar una liberación suficientemente efectiva. Las composiciones antimicrobianas de la presente invención pueden estar contenidas en una bolsa de tela hecha de polímeros absorbibles, se prefieren los materiales tejidos o no tejidos que tienen poros diminutos para evitar la pulverización de la contención.

Para algunas indicaciones, es beneficioso usar opcionalmente agentes activos adicionales en combinación con las composiciones antimicrobianas de la presente invención. La selección y utilización de un agente activo en combinación con las composiciones de la presente invención depende del beneficio deseado que se pretende obtener. Por ejemplo, puede ser ventajoso proporcionar un implante (recubierto o compuesto) que comprenda una composición antimicrobiana de acuerdo con la invención que tenga al menos un ingrediente o agente biológicamente activo adicional, que opcionalmente se pueda liberar localmente después de la implantación. Las sustancias que son adecuadas como agentes activos pueden ser de origen natural o sintéticas e incluyen y no se limitan a, por ejemplo, antibióticos, antimicrobianos, antibacterianos, antisépticos, quimioterapéuticos, citostáticos, inhibidores de metástasis, antidiabéticos, antimicóticos, agentes ginecológicos, agentes urológicos, antialérgicos. agentes, hormonas sexuales, inhibidores de las hormonas sexuales, hemostípsicos, hormonas, hormonas peptídicas, antidepresivos, vitaminas, tales como la vitamina C, antihistamínicos, ADN desnudo, ADN plasmídico, complejos de ADN catiónico, ARN, constituyentes celulares, vacunas, células que se producen naturalmente en el cuerpo o células genéticamente modificadas. El agente activo puede estar presente en forma encapsulada o en forma adsorbida. Con tales agentes activos, se puede mejorar el pronóstico del paciente de acuerdo con la aplicación o se puede lograr un efecto terapéutico (por ejemplo, mejor cicatrización de heridas o inhibición o reducción de la inflamación).

Se prefieren como agentes activos los antibióticos convencionales que incluyen agentes tales como gentamicina o antibiótico de marca ZEVTERA™ (ceftobiprole medocaril) (disponible de Basilea Pharmaceutica Ltd., Basilea Suiza). Lo más preferido es el uso de antimicrobianos de banda ancha altamente efectivos contra diferentes bacterias y levaduras (incluso en presencia de fluidos corporales) como octenidina, diclorhidrato de octenidina (disponible como ingrediente activo en el desinfectante Octenisept® de Schulke y Mayr, Norderstedt, Alemania), polihexametilen biguanida (PHMB) (disponible como ingrediente activo en Lavasept® de Braun, Suiza), triclosán, cobre (Cu), plata (Ag), nanoplata, oro (Au), selenio (Se), galio (Ga), N-clorotaurina, antisépticos a base de alcohol como enjuague bucal Listerine R), éster etílico de N-alfa-lauril-L-arginina, hidrocloruro de etil-N-alfa-lauroil-L-arginato (LAE), miristamidopropil dimetilamina (MAPD, disponible como un ingrediente activo en SCHERCODINE™ M), oleamidopropil dimetilamina (OAPD, disponible como ingrediente activo en SCHERCODINE™ O) y estearamidopropil dimetilamina (SAPD, disponible como ingrediente activo en SCHERCODINE™ S), y. lo más preferentemente. dihidrocloruro de octenidina (en lo sucesivo, octenidina) y PHMB.

Las cantidades de los agentes activos opcionales que pueden estar presentes en las composiciones antimicrobianas de la presente invención serán suficientes para proporcionar eficazmente una inhibición adicional de la colonización bacteriana, la formación de biopelículas reduce así el riesgo de infección.

Además, un agente de contraste convencional puede incorporarse opcionalmente en las composiciones antimicrobianas o recubrimientos antimicrobianos de la presente invención. Tal agente de contraste puede ser un tinte biocompatible para crear un marcador visual como se describe en el documento EP1392198B1 o un agente como un gas o una sustancia creadora de gas para contraste de ultrasonido o contraste de MRI, como complejos metálicos como GdDTPA o nanopartículas superparamagnéticas (Resovist™ o Endorem™) como se enseña en el documento EP 1324783 B1. Las sustancias visibles de rayos X (radiopacas) pueden incluirse opcionalmente como se muestra en el documento EP1251794B1 incluyendo dióxido de circonio puro, dióxido de circonio estabilizado, nitruro de circonio, carburo de circonio, tántalo, pentóxido de tantalio, sulfato de bario, plata, yoduro de plata, oro, platino, paladio, iridio, cobre, óxidos férricos, aceros para implantes no muy magnéticos, no magnéticos aceros para implantes, titanio, yoduros alcalinos, aromáticos yodados, alifáticos yodados, oligómeros yodados, polímeros yodados, aleaciones de sustancias que puedan ser aleadas, y similares.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los principios y la práctica de la presente invención, aunque no se limitan a los mismos.

EJEMPLO 1

Mezcla sinérgica de taurolidina sulfato de protamina en una película de poli-g-caprona que contiene malla de hernia

Se preparó una malla laminada de película de poli-g-caprona comparable al producto de malla de hernia PhysioMesh de Ethicon (disponible en Ethicon, Inc, Somerville, NJ, EE. UU.) pero sin un marcador y se perforó en discos de 1,5 cm.

La taurolidina se disolvió al 4 % en peso/vol en un 70 % de acetona 30 % de agua vol/vol. mezcla. El sulfato de protamina se disolvió al 10 % en peso/vol. en agua bajo calentamiento. Se aplicaron 50 pl de la solución de taurolidina (TU) y 20 pl de la solución de protamina (PS) a cada disco de malla usando una pipeta y se dejaron secar a 50 °C hasta que la mayoría del líquido desapareció y luego se almacenó al vacío. Primero se aplicó la solución de taurolidina, y luego inmediatamente después se aplicó la solución de sulfato de protamina. Se desarrolló el ensayo de fijación de bacterias in vitro por su utilidad para indicar el potencial de prevención de biopelículas de la malla prototipo. Dado que la unión bacteriana a una superficie es el primer paso de la formación de biopelículas, un tratamiento de superficie que inhiba la unión bacteriana reduciría la posibilidad de la posterior formación de biopelículas. El ensayo se realizó en medio SST (suero solución salina TSB) para imitar las condiciones clínicas in vivo. La formulación de SST es caldo de soja tríptico (TSB):suero:solución salina en una proporción de 1:2:7. Cada artículo de prueba se incubó en SST inoculado con Staphylococcus aureus ACTT 6538 o Escherichia coli ATCC 25922 a aproximadamente 6 log UFC/ml. Después de la incubación con una rotación de 60 rpm durante 4 horas a 37 °C, los discos de malla se lavaron 3 veces en solución salina para eliminar las bacterias no unidas. Las bacterias unidas a la malla se recogieron por ultrasonidos en solución salina con agente neutralizante. Las poblaciones de bacterias viables se midieron por recuento de placas en medio TSA (agar de soja tríptico) que contienen agentes neutralizantes. El uso de agentes neutralizantes en la suspensión de bacterias y el medio de recuento en placa fue para eliminar cualquier efecto antimicrobiano de arrastre del recubrimiento. Las placas se incubaron a 37 °C durante 24 horas. El número de bacterias viables adheridas se indicó como UFC/disco.

Los datos en la Tabla 1 indicaron que las superficies de malla tratadas con la combinación de TU y PS inhibieron completamente la unión de S. aureus y E. coli en un medio que contiene suero, mientras que las superficies de malla tratadas con TU solo a la misma dosis mostraron menos inhibición que la combinación.

TABLA 1

UFC: Unidades formadoras de colonias

EJEMPLO 2

Composición bactericida sinérgica de taurolidina con sulfato de protamina en medio que contiene suero (SST).

Los gradientes de concentración de TU y PS se diluyeron en un medio SST y se convirtieron en una matriz bidimensional. Las bacterias de interés se inocularon en la matriz a aproximadamente 106 UFC/ml. Para este ejemplo 2 se usaron S. aureus ACTT 6538 o E. coli ATCC 25922. Después de la incubación a 37 °C durante 24 horas, las poblaciones de bacterias viables se midieron por recuento en placa. La reducción logarítmica (LR) se utilizó como punto final para la eficacia y se definió como: Log UFC/ml de control no tratado - Log UFC/ml de tratado. El índice sinérgico (SI) se definió como LR de una combinación dada: suma de LR de un solo componente a la misma concentración que en la combinación. SI = 0 indicó efecto aditivo, SI = 1, indicó 90 % más de cedalidad bacteriana, SI = 2 indicó 99 % más de cedalidad bacteriana, SI = 3, indicó 99.9 % más de cedalidad bacteriana, etc., por combinación que sus composiciones independientes en el mismo uso, por lo tanto, sinergia.

Se observó una sinergia significativa para la combinación de sulfato de protamina (PS) con taurolidina (TU) en medio que contiene suero. Cuando se usa solo, TU a 100 ppm no mostró eficacia (LR = o) y PS a 10 ppm mostró cierta eficacia (LR = 3,5) contra S. aureus. Cuando se combinaron 10 ppm de PS con 50 ppm o 100 ppm de TU, se logró una eficacia significativa de reducción de 6 log, como se ve en el gráfico de la Figura 1. Además, se mostró un efecto altamente sinérgico para la mezcla de TU PS contra E. coli, como se ve en el gráfico de la Figura 2.

EJEMPLO 3

Eficacia in vitro del implante quirúrgico recubierto con taurolidina sulfato de protamina

De acuerdo con el Ejemplo 1, se prepararon discos de malla quirúrgica recubiertos con diferentes tintas independientes y combinaciones de taurolidina sulfato de protamina. Para este Ejemplo 3 se usaron protocolos de recubrimiento de malla y ensayos de fijación in vitro como en el Ejemplo 1. Los datos se presentan en la Tabla 2.

TABLA 2

(Continuado)

*La suma de la reducción logarítmica de PS independiente reducción logarítmica de TU # El índice sinérgico (SI) se definió como el LR de una combinación dada:-suma de LR de componente único a la misma concentración que en la combinación. SI = 0 indicó efecto aditivo, SI = 1, indicó 90 % más de cedalidad bacteriana, SI = 2 indicó 99 % más de cedalidad bacteriana, SI = 3, indicó 99,9 % más de cedalidad bacteriana por combinación que su composición independiente con el mismo uso, por tanto sinergia.

Los datos en la Tabla 2 mostraron un inicio leve de un efecto sinérgico a una dosis baja de TU de 0,5 mg/disco, la sinergia se pronuncia a cargas más altas de 1,0 mg o 2 mg de TU con 50 |jg de PS. Un LR> 6 y SI> 3 a 1 mg y 2 mg TU más 50 mg PS indicaron que la combinación inhibió completamente S. aureus adherido a la superficie y se demostró que la eficacia era> 99,9 % más que la suma de la eficacia independiente .

EJEMPLO 4

Relación sinérgica de sulfato de protamina (PS) y taurolidina (TU)

El intervalo de las relaciones de los componentes de las composiciones antimicrobianas sinérgicas de la presente invención se obtuvo mediante un in vitro Estudio de MBC (concentración bactericida mínima). El estudio se realizó en medio SST inoculado con aproximadamente 106 UFC/ml de Staphylococcus aureus ACTT 6538. Se evaluó la eficacia in vitro para diferentes proporciones de combinaciones de PS y TU junto con las composiciones independientes (es decir, individuales) a las mismas concentraciones que en la composición de combinación. Después de la incubación a 37 °C durante 24 horas, las poblaciones de bacterias viables se midieron por recuento en placa. La reducción logarítmica (LR) se utilizó como punto final para la eficacia y se definió como Log CFU/ml de control no tratado - Log CFU/ml de tratado. El índice sinérgico (SI) se definió como el LR de una combinación dada: suma de LR de un solo componente a la misma concentración que en la combinación. Un SI = 0 indicó efecto aditivo, SI = 1, indicó 90 % más de cedalidad bacteriana, SI = 2 indicó 99 % más de cedalidad bacteriana, SI = 3, indicó 99,9 % más de cedalidad bacteriana, etc., por una combinación que por sí solo componentes en el mismo uso, por lo tanto, sinergia.

Los datos para esta prueba se presentan en la Tabla 3 y mostraron que las combinaciones sinérgicas de PS y TU estaban en el rango de 1: 1 a 1: 100. Las proporciones de TU y PS fuera de este rango no mostraron sinergia o menos que sus controles independientes.

TABLA 3

Una biopelícula es una acumulación de microorganismos incrustados en una matriz de polisacárido y adheridos a una superficie sólida. Las biopelículas son clínicamente importantes y representan alrededor del ochenta por ciento de las infecciones adquiridas en el hospital. Se sabe que las biopelículas son extremadamente resistentes a la terapia inmunológica y antibiótica. Las biopelículas microbianas se desarrollan cuando los microorganismos se adhieren irreversiblemente a una superficie y producen polímeros extracelulares que facilitan la adhesión y proporcionan una matriz estructural. La matriz madura es altamente funcional para proteger los microorganismos de las condiciones adversas mientras dispersa continuamente las células libres para propagarse y colonizar nuevas superficies. Por lo tanto, es importante inhibir la adhesión de bacterias a las superficies.

Un dispositivo médico tal como una malla que tenga un recubrimiento antimicrobiano eficaz inhibiría efectivamente la unión bacteriana a las superficies de los dispositivos, evitando así o inhibiendo sustancialmente la formación de biopelículas. Los datos en los Ejemplos 1 y 3 demostraron la efectividad de una composición sinérgica de la presente invención contra la unión de bacterias a un prototipo de malla en un medio que contiene suero. Los datos sugieren beneficios prometedores del uso de la composición sinérgica para proteger un dispositivo médico contra la formación de biopelículas.

Las composiciones antimicrobianas de la presente invención y los dispositivos médicos recubiertos con o que contienen tales composiciones tienen muchas ventajas. Las ventajas incluyen proporcionar una composición antimicrobiana sinérgica con una eficacia mejorada junto con un uso reducido. El uso reducido aumenta el margen de seguridad, mejora la biocompatibilidad, mejora las características físicas del dispositivo y reduce los costos de material. Un espectro más amplio proporcionado por las composiciones de la presente invención da como resultado que las composiciones sean un tratamiento eficaz contra una amplia gama de microorganismos. Las composiciones de la presente invención inhiben eficazmente la unión de las bacterias a las superficies de los dispositivos médicos y ayudan a prevenir la formación de biopelículas y las infecciones relacionadas. No se conoce resistencia bacteriana a la taurolidina, y no es antibiótico. Además, las composiciones de la presente invención no son tóxicas y están aprobadas para uso interno.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una composición antimicrobiana, que comprende:

50 % en peso a 99 % en peso de taurolidina; y,

1 % en peso a 50 % en peso de protamina o una sal de protamina.

2. Un dispositivo médico recubierto, que comprende:

un dispositivo médico que tiene al menos una superficie, y

un recubrimiento antimicrobiano en al menos una parte de dicha superficie, en el que el recubrimiento comprende: de 50 % en peso a 99 % en peso de taurolidina; y,

de 1 % en peso a 55 % en peso de protamina o una sal de protamina.

3. La composición antimicrobiana de la reivindicación 1 o dispositivo médico recubierto de la reivindicación 2, en el que la composición antimicrobiana de la reivindicación 1 o el recubrimiento antimicrobiano del dispositivo médico de la reivindicación 2 comprende:

de 70 % en peso a 90 % en peso de taurolidina; y,

de 10 % en peso a 30 % en peso de protamina o una sal de protamina.

4. La composición antimicrobiana o dispositivo médico recubierto de cualquier reivindicación precedente, en el que la sal de protamina se selecciona del grupo que consiste en sulfato de protamina y clorhidrato de protamina, preferentemente en donde la sal de protamina comprende sulfato de protamina.

5. La composición antimicrobiana de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un disolvente, preferentemente en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en agua, agua/etanol y agua/isopropanol.

6. La composición antimicrobiana de la reivindicación 1 o dispositivo médico recubierto de la reivindicación 2, en el que la composición antimicrobiana de la reivindicación 1 o el recubrimiento antimicrobiano del dispositivo médico de la reivindicación 2 comprende adicionalmente un antibiótico, preferentemente en donde el antibiótico se selecciona del grupo que consiste en aminoglucósidos, carbapenems, cefalosporinas glicopéptidos, macrólidos, lincosamidas, penicilinas, polipéptidos, quinolonas y tetraciclinas, más preferentemente en el que el antibiótico se selecciona de entre el grupo que consiste en gentamicina, imipenem, cefazolina, vancomicina, eritromicina, clindamicina, ampicilina, polimixina B, levofloxacino y minociclina.

7. La composición antimicrobiana de la reivindicación 1 o dispositivo médico recubierto de la reivindicación 2, en el quela composición antimicrobiana de la reivindicación 1 o el recubrimiento antimicrobiano del dispositivo médico de la reivindicación 2 comprende adicionalmente un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en taurultame, ciclotururolidina, Cilag 61 y Noxiflex S.

8. La composición antimicrobiana de la reivindicación 1, en donde la composición es adecuada para la implantación.

9. Una composición de recubrimiento antimicrobiana para dispositivos médicos, que comprende una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 1 o cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, y un disolvente.

10. La composición de recubrimiento antimicrobiano de la reivindicación 9 o el dispositivo médico revestido de la reivindicación 2, en el que la composición de recubrimiento antimicrobiano de la reivindicación 9 o el recubrimiento antimicrobiano del dispositivo médico de la reivindicación 2 comprende adicionalmente un aglutinante polimérico, preferentemente en el que el aglutinante polimérico se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidonas, polietilenglicoles, carboximetilcelulosa, hidroxietil almidón, hidroxipropil almidón, dextrano, copolímeros de polioxipropileno-polioxietileno, aceites de ricino polietoxilado, polihidroxiácidos, poliláctidos, poliglicólidos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleriatos, policaprolactonas, polidioxanonas, oligo y poliaminoácidos naturales y sintéticos, polifosfazenos, polianhídridos, poliortoésteres, polioxaésteres, polifosfatos, polifosfonatos, polialcoholes, polisacáridos, poliéteres, poliamidas, poliésteres alifáticos, poliésteres aromáticos, copolímeros de sustancias polimerizables de los mismos, vidrios reabsorbibles, fibrina, colágeno, albúmina polímeros no degradables, polialquenos, polipropileno, polietileno, poliolefinas parcialmente halogenadas, poliolefinas totalmente halogenadas, poliolefinas fluoradas, politetrafluoroetileno, fluoruro de polivinilideno, poliisoprenos, poliestirenos, polisiliconas, policarbonatos, poliariléter cetonas, ésteres de ácido polimetacrílico, ésteres de ácido poliacrílico, poliimidas, polisacáridos no degradables, tales como celulosa, celulosa bacteriana y copolímeros de sustancias polimerizables de los mismos.

11. La composición de recubrimiento de la reivindicación 9, en la que el recubrimiento es adecuado para la aplicación a un dispositivo médico implantable.

12. Un procedimiento para recubrir un dispositivo médico, que comprende las etapas de:

proporcionar un dispositivo médico que tiene al menos una superficie; y,

recubrir al menos una sección de la superficie con una composición de recubrimiento antimicrobiana que comprende una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 1 o cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8 o una composición de recubrimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.

13. El procedimiento de la reivindicación 12 o el dispositivo médico recubierto de la reivindicación 2, en el que el dispositivo se selecciona del grupo que consiste en suturas quirúrgicas, agujas quirúrgicas, mallas, catéteres, grapas, tachuelas, endoprótesis, esparadrapos, clips, placas, tornillos, anclajes de sutura , implantes ortopédicos, sustratos de ingeniería de tejidos, telas de reparación de tejidos, implantes mamarios, espumas quirúrgicas, bolsas, válvulas cardíacas, anillos de costura, marcapasos y apósitos, preferentemente en el que la tela de reparación de tejidos se selecciona del grupo que consiste en mallas, tejidos, telas no tejidas y esparadrapos.

14. El procedimiento de la reivindicación 12 o el dispositivo médico recubierto de la reivindicación 2, en el que el dispositivo comprende un material seleccionado del grupo que consiste en polímeros, metales, cerámicas, compuestos, biomateriales y combinaciones de los mismos, preferentemente en el que el polímero se selecciona del grupo que consiste en polihidroxiácidos, polialquenos, polisiliconas, poliolefinas fluoradas, fibrina y colágeno.

15. El procedimiento de la reivindicación 12 o el dispositivo médico recubierto de la reivindicación 2, en el que el dispositivo es implantable.

16. Una composición de resina polimérica para fabricar un dispositivo médico, que comprende:

una resina polimérica; y,

una composición antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 1 o 4.