ES2736098T3

ES2736098T3 - Derivados de 2-aminotiazol o sal de los mismos como ligandos muscarínicos M3 para el tratamiento de enfermedades de la vejiga

Info

Publication number: ES2736098T3
Application number: ES15836701T
Authority: ES
Inventors: Taisuke Takahashi; Hiroaki Tanaka; Michinori Akaiwa; Kenji Negoro; Hisashi Mihara; Hideyoshi Fuji; Hajime Takamatsu
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2014-08-26
Filing date: 2015-08-25
Publication date: 2019-12-26
Anticipated expiration: 2035-08-25
Also published as: MX2017002500A; RU2017105450A3; TR201908031T4; RU2702106C2; WO2016031833A1; CA2959290A1; EP3196200A1; JP6569678B2; PT3196200T; CN106573928A; EP3196200A4; JPWO2016031833A1; US20170290824A1; EP3196200B1; CN106573928B; US9844549B2; PL3196200T3; RU2017105450A; BR112017003901A2; KR20170042608A

Abstract

Compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo:**Fórmula** en el que, X es C-H o N, Y es C-R3e o N, R1 y R2 son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o R1 y R2 pueden combinarse con el átomo adyacente de nitrógeno para formar un amino cíclico que puede estar sustituido, R3a, R3b, R3c y R3d son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo C1-6, halógeno alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, o -O-halógeno-alquilo C1-6, R3e es H, halógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, o -O-halógeno-alquilo C1-6, R4 es H, halógeno, o -O-alquilo C1-6, R5 es H, alquilo C1-6, o -NR51R52, Q es heterociclileno que puede estar sustituido, W es un enlace, alquileno C1-6, -O-alquileno C1-6, o -N(RN)-alquileno C1-6, R51 y R52 son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H o alquilo C1-6, RN es H o alquilo C1-6, y n es 0 ó 1.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de 2-aminotiazol o sal de los mismos como ligandos muscarínicos M³para el tratamiento de enfermedades de la vejiga

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de 2-aminotiazol o una sal del mismo que se espera como un principio activo para una composición farmacéutica, en particular, una composición farmacéutica para tratar enfermedades de las vías urinarias/vejiga relacionadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³.

Antecedentes de la técnica

Los papeles importantes de las vías urinarias inferiores son el almacenamiento de orina y la diuresis, que se regulan mediante una acción coordinada de la vejiga y la uretra. Es decir, durante el almacenamiento de orina, el músculo liso de la vejiga se relaja y el esfínter uretral se contrae, mediante lo cual se mantiene un estado en el que la resistencia uretral es alta, se mantiene y la continencia uretral se mantiene. Por otro lado, durante la diuresis, el músculo liso de la vejiga se contrae, el músculo liso de la uretra se relaja, y la contracción del esfínter uretral externo también se inhibe. Los ejemplos de trastornos de las vías urinarias inferiores incluyen disfunción de almacenamiento de orina tal como vejiga hiperactiva, en la que la orina no puede retenerse durante el almacenamiento de orina, y disfunción de la diuresis, en la que la orina no puede drenarse suficientemente durante la diuresis debido a un aumento en la resistencia uretral o a una disminución en la fuerza contráctil de la vejiga. Estos dos trastornos pueden desarrollarse simultáneamente en algunos casos.

La disfunción de la diuresis se produce por una disminución en la fuerza contráctil de la vejiga, un aumento en la resistencia uretral o similares durante la diuresis, y produce dificultades en la diuresis, tenesmo durante la diuresis, un chorro de orina débil, extensión del tiempo de diuresis, un aumento en la orina residual, una disminución en la eficiencia de la diuresis, o similares. La disminución en la fuerza contráctil de la vejiga durante la diuresis se denomina vejiga hipoactiva, vejiga acontráctil, o similares. Se conocen como un factor que produce una disminución de este tipo en la fuerza contráctil de la vejiga durante la diuresis, por ejemplo, envejecimiento, diabetes mellitus, hiperplasia prostática benigna, enfermedades neurológicas tales como enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, trastornos neurológicos por cirugía pélvica, y similares (Reviews in Urology, 15: págs. 11-22 (2013)).

Como un mecanismo para producir la contracción de la vejiga durante la diuresis, se conoce la participación de la estimulación del receptor muscarínico. Es decir, durante la micción, el nervio pélvico, que es un nervio parasimpático que gobierna la vejiga, se excita para liberar acetilcolina desde las terminaciones nerviosas. La acetilcolina liberada se une a un receptor muscarínico presente en el músculo liso de la vejiga para producir la contracción del músculo liso de la vejiga (Journal of Pharmacological Sciences, 112: págs. 121-127 (2010)). Los receptores muscarínicos se clasifican actualmente en cinco subtipos, M¹, M², M³, M⁴y M⁵, y se conoce que los subtipos que implican la contracción en el músculo liso de la vejiga es principalmente el M³(Pharmacological Reviews, 50: págs.279-290 (1998); The Journal of Neuroscience, 22: págs. 10627-10632 (2002)).

Como un fármaco terapéutico para una disminución en la fuerza contráctil de la vejiga durante la diuresis, se conocen cloruro de betanecol que es un agonista no selectivo del receptor muscarínico y bromuro de distigmina que es un inhibidor de colinesterasa. Sin embargo, se conoce que estos fármacos tienen efectos secundarios colinérgicos tales como diarrea, dolor abdominal y transpiración. Además, puede haber casos en los que se producen crisis colinérgicas como un efecto secundario grave, lo cual requiere atención durante su uso (Ubretid (marca comercial registrada), comprimido de 5 mg, prospecto del envase, Torii Pharmaceutical Co., Ltd., y Besacholine (marca comercial registrada) polvo al 5%, prospecto del envase, Eisai Co., Ltd.).

Por otro lado, como una causa de un aumento en la resistencia uretral, se conoce bien la disfunción de la diuresis asociada con la hiperplasia prostática benigna, que se caracteriza por que la uretra se ocluye de manera parcial por el aumento de tamaño nodular del tejido prostático. Actualmente, un antagonista del receptor adrenérgico a ¹se ha usado como un fármaco terapéutico para la disfunción de la diuresis asociada con hiperplasia prostática benigna (Pharmacology, 65: págs. 119-128 (2002)). Por otro lado, la efectividad del antagonista del receptor de la adrenalina a ¹para la disfunción de la diuresis que no se asocia con hiperplasia prostática benigna no está clara (Journal of Pharmacological Sciences, 112: págs. 121-127 (2010)).

Además, para la disfunción de la diuresis producida por una disminución en la fuerza contráctil de la vejiga o un aumento en la resistencia uretral, puede observarse orina residual tras la diuresis en algunos casos. La orina residual aumentada puede producir una disminución en la capacidad efectiva de la vejiga, y por tanto produce síntomas de vejiga hiperactiva tales como frecuencia urinaria o síntomas graves tales como hidronefrosis en algunos casos.

Existe una demanda para un fármaco terapéutico más eficaz para tales enfermedades uretrales/de la vejiga debido a una disminución en la fuerza contráctil de la vejiga o un aumento en la resistencia uretral durante la diuresis, o síntomas de las mismas (Reviews in Urology, 15: págs. 11-22 (2013)).

Se describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (A) divulgado en el documento de patente 1 y un compuesto representado por la siguiente fórmula (A1) divulgado en el documento de patente 2 cada uno tiene una actividad proliferativa celular de Ba/F3 a través de un virus de tipo P de leucemia c-mieloproliferativa humana (c-Mpl), y tiene actividad de aumento de trombocitos.

[Prod. quím. 1]

(en el que R3 y Ar1 representan un heteroanillo aromático que puede estar sustituido, o similares. Para los otros símbolos, diríjase a las publicaciones de patentes).

El documento de patente 3 divulga que un compuesto representado por la siguiente fórmula (B) tiene una acción de activación de la ruta de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK).

[Prod. quím. 2]

(en el que el anillo B representa un heteroarileno o similares, J representa -NR13- o similares, D1, D2 y D3 representan cada uno N, CH, o similares, E representa -NR1R2 o similares, R1 y R2 pueden combinarse con el átomo adyacente de nitrógeno para formar un grupo heterocicloalquilo, R4 representa arilo o similares que puede estar sustituido, y T representa -NR8R9, heterocicloalquilo o similares. Para los otros símbolos, diríjase a esta publicación). El documento no de patente 1 divulga que un compuesto representado por la siguiente fórmula (C1) es un potenciador alostérico de un receptor muscarínico M³.

[Prod. quím. 3]

El documento no de patente 2 divulga que WIN 62,577 representado por la siguiente fórmula es un antagonista del receptor NK1 de rata y, al mismo tiempo, un potenciador alostérico de un receptor muscarínico.

[Prod. quím. 4]

Técnica relacionada

Documento de patente

[Documento de patente 1] Publicación internacional 2005/007651

[Documento de patente 2] Publicación internacional 2003/062233

[Documento de patente 3] Publicación internacional 2012/016217

Documento no de patente

[Documento no de patente 1] Molecular Pharmacology, 55: págs. 778-786 (1999)

[Documento no de patente 2] Molecular Pharmacology, 62: págs. 1492-1505 (2002)

Divulgación de la invención

Problemas que van a resolverse mediante la invención

La presente invención proporciona un compuesto nuevo que se espera como un principio activo para una composición farmacéutica, en particular, para una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³, la cual tiene una actividad moduladora alostérica positiva del receptor muscarínico M³.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han encontrado que un derivado de 2-aminotiazol tiene una excelente actividad moduladora alostérica positiva del receptor muscarínico M³y se espera como un agente para prevenir o tratar enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³, completando de ese modo la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, y a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente.

[Prod. quím. 5]

(en el que,

X es C-H o N,

Y es C-R3e o N,

R1 y R2 son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son alquilo C^1-6que puede estar sustituido, o R1 y R2 pueden combinarse con el átomo adyacente de nitrógeno para formar amino cíclico que puede estar sustituido,

R3a, R3b, R3c y R3d son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo C¹-⁶, halógeno-alquilo C¹-⁶, -O-alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, cicloalquilo C^3-8o -O-halógeno-alquilo C¹.⁶,

en un caso en el que Y es C-R3e, R3e es H, halógeno, alquilo C¹-⁶, halógeno-alquilo C¹.⁶, -O-alquilo C¹.⁶, alquenilo C²-⁶, cicloalquilo C^3-8o -O-halógeno-alquilo C¹-⁶,

R4 es H, halógeno o -O-alquilo C¹-⁶,

R5 es H, alquilo C^1.6o -NR51R52,

Q es heterociclileno que puede estar sustituido,

W es un enlace, alquileno C¹-⁶, -O-alquileno C^1-6o -N(RN)-alquileno C¹.⁶,

R51 y R52 son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H o alquilo C¹-⁶,

RN es H o alquilo C¹-⁶, y

n es 0 ó 1).

Además, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, y a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente.

En el que,

X es C-H o N,

Y es C-R3e o N,

R3a, R3b, R3c, R3d y R3e son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo C¹-⁶, halógeno-alquilo C¹-⁶, -O-alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, cicloalquilo C^3-8o -O-halógeno-alquilo C¹-⁶,

R4 es H, halógeno o -O-alquilo C¹-⁶,

R5 es H, alquilo C^1-6o -NR51R52,

Q es heterociclileno que puede estar sustituido,

W es un enlace, alquileno C¹-⁶, -O-alquileno C^1-6o -N(RN)-alquileno C¹-⁶,

RN es H o alquilo C¹-⁶, y

n es 0 ó 1.

Además, a menos que se describa específicamente lo contrario, cuando los símbolos en una fórmula en la presente memoria descriptiva también se usan en otras fórmulas, los mismos símbolos denotan los mismos significados. Además, la configuración del compuesto divulgado en el documento de patente 1 es diferente de la del compuesto de la presente solicitud en que un grupo acilo está sustituido por un grupo amino en la posición 2 del tiazol. Además, el documento de patente 1 ni divulga ni sugiere una acción sobre un receptor muscarínico o una acción sobre enfermedades de las vías urinarias/vejiga.

Además, el documento de patente 2 no divulga un compuesto específico que es un compuesto de la fórmula (B) en la que el anillo B es tiazol, y ni divulga ni sugiere una acción sobre un receptor muscarínico o una acción sobre enfermedades de las vías urinarias/vejiga.

Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³, que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo. Además, la presente invención se refiere a un agente para prevenir o tratar enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³, que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.

Además, la presente invención se refiere al uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³; al uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para prevenir o tratar enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³; al compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo para prevenir o tratar enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³; y a un método para prevenir o tratar enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo. Además, el “sujeto” es un animal humano o un no humano que necesita la prevención o el tratamiento, y en una realización, un humano que necesita la prevención o el tratamiento.

Efectos de la invención

El compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo se espera como un agente de prevención o tratamiento para enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³, que tiene una actividad moduladora alostérica positiva del receptor muscarínico M³.

Realizaciones para llevar a cabo la invención

A continuación en el presente documento, la presente invención se describirá en detalle.

En general, “el modulador alostérico positivo” es un compuesto que se une a un sitio alostérico diferente de un sitio de unión al ligando, y tiene un efecto de aumentar la afinidad de un agonista a un receptor principalmente mediante la producción de un cambio estructural en un receptor, y por tanto cambiando el nivel de señal de un agonista. En el cuerpo vivo, el modulador alostérico positivo no presenta un efecto agonístico por sí mismo, y aumenta el efecto de un agonista endógeno. Se señalan como las ventajas del modulador alostérico positivo sobre los agonistas, (1) ser capaz de evitar los efectos secundarios debido a que el modulador alostérico positivo presenta un aumento en la estimulación del agonista endógeno de manera dependiente, (2) tener una posibilidad de obtener alta selectividad de subtipo debido a que el modulador alostérico positivo se une a un sitio distinto de un sitio de unión al ligando, (3) menos probabilidad de producir desensibilización, que pueden observarse con los agonistas y similares (Pharmacological Reviews, 63: págs. 59-126 (2011)).

En la presente memoria descriptiva, “el modulador alostérico positivo del receptor muscarínico M³” significa un compuesto que potencia un efecto a través del receptor muscarínico M³mediante una manera dependiente de la estimulación de un agonista o dependiente de la estimulación de un nervio. Por consiguiente, solo durante la diuresis, se espera el efecto sobre el aumento de la contracción de la vejiga y el modulador alostérico positivo del receptor muscarínico M³es posiblemente útil como un agente para mejorar diversos síntomas asociados con la disfunción de la diuresis. Además, mediante una acción específica de este tipo durante la diuresis, se espera que sea posible disminuir los efectos secundarios colinérgicos, que se sabe que se inducen con cloruro de betanecol y bromuro de distigmina. Además, debido a que el modulador alostérico positivo del receptor muscarínico M3 aumenta la fuerza contráctil de la vejiga durante la diuresis, también puede esperarse un efecto en la disfunción de la diuresis que se produce por un aumento en la resistencia uretral. Una disminución en la orina residual mediante tal mejora de la disfunción de la diuresis conduce a un aumento en la capacidad efectiva de la vejiga, y por tanto, puede esperarse que mejore las funciones del almacenamiento de orina así como que disminuya el trastorno renal. Por tanto, el modulador alostérico positivo del receptor muscarínico M³se espera que sea útil como un agente para prevenir o tratar enfermedades de las vías urinarias/vejiga relacionadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³. Los presentes inventores han descubierto recientemente un compuesto que actúa como el modulador, completando de ese modo la presente invención.

En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de las “enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³” incluyen disfunción de la diuresis o disfunción de almacenamiento de orina en vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontráctil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurogénica, fallo en la relajación de la uretra, disinergia del detrusor-esfínter uretral externo, vejiga hiperactiva, frecuencia urinaria, nicturia, incontinencia urinaria, hiperplasia prostética benigna, cistitis intersticial, prostatitis crónica, cálculo uretral, o similares, preferiblemente, disfunción de la diuresis o disfunción de almacenamiento de orina en vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontréctil, hipoactividad del detrusory vejiga neurogénica. El “alquilo” es alquilo lineal y alquilo ramificado. Por consiguiente, el “alquilo CW es alquilo lineal o ramificado que tiene de ¹a ⁶átomos de carbono, y los ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo. Se usa preferiblemente alquilo C¹-⁴. En una realización, los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo; en una realización, un grupo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo e isobutilo; en una realización, metilo o etilo; en una realización, metilo; y en otra realización, etilo.

El “alquenilo” es alquenilo lineal y alquenilo ramificado. Por consiguiente, el “alquenilo C²-⁶” es alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos específicos del mismo incluyen vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1 -metilvinilo, 1-metil-2-propenilo, 1,3-butadienilo y 1,3-pentadienilo, y similares. En una realización, los ejemplos del mismo incluyen alquenilo C²-⁴, y en una realización, vinilo o propenilo,

El “alquileno” es alquileno lineal y alquileno ramificado. Por consiguiente, el “alquileno CW es alquileno lineal o ramificado que tiene de ¹a ⁶átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen metileno, etileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metilmetileno, etiletileno, ¹,²-dimetiletileno, o ¹,¹,²,²-tetrametiletileno, y similares. En una realización, los ejemplos del mismo incluyen alquileno C¹-³; en una realización, metileno o etileno; en una realización, metileno; y en otra realización, etileno.

El “halógeno-alquilo CW es alquilo C^1-6sustituido con al menos un átomo de halógeno; en una realización, alquilo C^1-6sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno; en una realización, difluorometilo o trifluorometilo; y en una realización, trifluorometilo.

El “cicloalquilo” es un grupo cíclico hidrocarbonado saturado. Por consiguiente, el “cicloalquilo C³-⁸” es un grupo cíclico hidrocarbonado saturado que tiene de 3 a ⁸miembros de anillo, y los ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; en una realización, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales es cicloalquilo C³-⁶; y en una realización, ciclopropilo. El “heteroanillo saturado” es un anillo saturado de 3 a 8 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como un átomo que constituye el anillo, y puede unirse en puente con alquileno C¹-⁶, en el que un átomo de azufre como el átomo que constituye el anillo puede oxidarse. Los ejemplos específicos del mismo incluyen azepano, diazepano, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, piperidina, pirazolidina, piperazina, azocano, tiomorfolina, tiazolidina, isotiazolidina, oxazolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, oxatiolano, oxirano, oxetano, dioxolano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y 1,4-dioxano.

El “amino cíclico” tiene al menos un átomo de nitrógeno, y es un grupo monovalente de 4 a 7 miembros que tiene un enlace en el átomo de nitrógeno que constituye el anillo en el “heteroanillo saturado”. Los ejemplos específicos del mismo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo o 1,4-tiazepanilo. En una realización, los ejemplos del mismo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolinilo o piperazinilo, en una realización, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, en una realización, pirrolidinilo, en otra realización, piperidinilo, y en otra realización, piperazinilo.

El “heterociclileno” tiene al menos un átomo de nitrógeno, y es un grupo divalente que tiene un enlace en el átomo de nitrógeno que constituye el anillo y otro átomo que constituye anillo en el “heteroanillo saturado”. Los ejemplos específicos del mismo incluyen pirrolidindiilo, piperidindiilo o piperazindiilo.

El “halógeno” significa fluoro, cloro, bromo o yodo; en una realización, fluoro, cloro o bromo; en una realización, fluoro o cloro; en una realización, fluoro; y en otra realización, cloro.

En una realización del “amino cíclico” en “R¹y R²pueden combinarse con el átomo adyacente de nitrógeno para formar amino cíclico que puede estar sustituido” de la fórmula (I), los ejemplos del mismo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, y en una realización, pirrolidinilo.

En una realización de “heterociclileno” en Q de la fórmula (I), los ejemplos del mismo incluyen pirrolidin-diilo, piperidin-diilo o piperazin-diilo, en una realización, pirrolidin-1,3-diilo, piperidin-1,4-diilo o piperazin-1,4-diilo, en una realización, piperidin-diilo o piperazin-diilo, y en una realización, piperidin-1,4-diilo o piperazin-1,4-diilo.

Además, en un caso donde el “heterociclileno” en Q de la fórmula (I) es pirrolidin-1,3-diilo o piperidin-1,4-diilo, y la posición 3 de pirrolidina o la posición 4 de piperidina se une cada una a W.

En una realización de W de la fórmula (I), los ejemplos del mismo incluyen un enlace, alquileno C¹-⁶, -O-alquileno C^1-6o -N(RN)-alquileno C¹-⁶, y el O de “-O-alquileno Ci-a” y N(Rn) de “-N(RN)-alquileno Ci-a” se unen cada uno a Q. En una realización de W de la fórmula (I), los ejemplos del mismo incluyen -CH²-CH²- o -O-CH²-.

En la presente memoria descriptiva, la expresión “que puede estar sustituido” significa “que no está sustituido” o “que está sustituido con de 1 a 5 sustituyentes”. Además, si tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.

Los ejemplos del sustituyente preferido en “amino cíclico que puede estar sustituido” y “heterociclileno que puede estar sustituido” incluyen el siguiente grupo G.

Grupo G

(a) alquilo C^1-6que puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste en -OH, -O-(alquilo C¹-⁶), -CN, -SO²-(alquilo C¹-⁶) y halógeno,

(b) -OH,

(c) -O-(alquilo C^1-6que puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste en -OH, -O-(alquilo C¹-⁶), -CN, -SO²-(alquilo C¹-⁶) y halógeno),

(d) cicloalquilo C³-⁸,

(e) -O-(cicloalquilo C³-⁸),

(f) halógeno,

(g) -CN,

(h) -SO²-(alquilo C¹-⁶),

(i) -CO²-(alquilo C¹-⁶) y -COOH,

(j) -CO-N(alquilo C ^ , -CO-NH(alquilo C¹.⁶) y -CONH²,

(k) -CO-(alquilo C¹.⁶),

(l) -SO²-N(alquilo C ^ , -SO²-NH(alquilo C¹.⁶) y -SO²NH²,

(m) -N(alquilo C¹-⁶)², -NH(alquilo C¹.⁶) y -NH²,

(n) un grupo heterocíclico saturado,

(o) un -O-grupo heterocíclico saturado, y

(p) Oxo.

Además, los ejemplos del sustituyente preferido en “alquilo C^1-6que puede estar sustituido” incluyen los grupos descritos en (b) a (o) del grupo G anteriormente descrito. En una realización, los ejemplos del mismo incluyen el sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo C^1-6y cicloalquilo C³-⁸.

En una realización, los ejemplos del sustituyente preferido en “alquilo C^1-6que puede estar sustituido” de R1 y R2 incluyen -O-alquilo C^1-6o cicloalquilo C³-⁸. En una realización, los ejemplos del mismo incluyen metoxilo o ciclopropilo, en una realización, metoxilo, y en otra realización, ciclopropilo.

En una realización del sustituyente preferido en “R1 y R2 se combinan con el átomo adyacente de nitrógeno para formar amino cíclico que puede estar sustituido”, los ejemplos del mismo incluyen los grupos descritos en (a) a (d) del grupo G anteriormente descrito. En una realización, los ejemplos del mismo incluyen alquilo C¹-⁶, -O-alquilo C^1-6o cicloalquilo C³-⁸, en una realización, alquilo C¹-⁶, en una realización, metilo o etilo, en una realización, metilo, y en otra realización, etilo.

En una realización del sustituyente aceptable en “heterociclileno que puede estar sustituido” de Q, los ejemplos del mismo incluyen los grupos descritos en (a) a (c) y (f) del grupo G anteriormente descrito. En una realización, los ejemplos del mismo incluyen alquilo C^1-6que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -O-alquilo C¹-⁶, -OH y halógeno, -O-alquilo C^1-6o halógeno. En una realización, los ejemplos del mismo incluyen alquilo C^1-6que está sustituido con -O-alquilo C¹-⁶, y en una realización, metoximetilo.

Una realización del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo se describirá de la siguiente manera.

(1) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que X es C-H o N.

(1-1) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que X es C-H.

(1-2) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que X es N.

(2) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Y es C-R3e o N.

(2-1) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Y es C-R3e.

(2-2) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Y es N.

(3) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R1 y R2 son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son alquilo C^1-6que puede estar sustituido, o R1 y R2 pueden combinarse con el átomo adyacente de nitrógeno para formar amino cíclico que puede estar sustituido.

(3-1) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que

(i) R1 y R2 son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son alquilo C^1-6que puede estar sustituido con -O-alquilo C^1-6o cicloalquilo C³-⁸, o

(ii) R1 y R2 se combinan con el átomo adyacente de nitrógeno para formar amino cíclico que puede estar sustituido, y el amino cíclico es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.

(3-2) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R1 y R2 son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son alquilo C^1-6que puede estar sustituido con -O-alquilo C^1-6o cicloalquilo C³-⁸.

(3-3) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R1 y R2 se combinan con el átomo adyacente de nitrógeno para formar amino cíclico que puede estar sustituido, y el amino cíclico es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.

(3-4) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R1 y R2 se combinan con el átomo adyacente de nitrógeno para formar amino cíclico que puede estar sustituido con alquilo C¹-⁶, -O-alquilo C^1-6o cicloalquilo C³-⁸, y el amino cíclico es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.

(3-5) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R1 y R2 se combinan con el átomo adyacente de nitrógeno para formar pirrolidina que está sustituida con uno o dos alquilo C¹-⁶.

(3-6) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R1 y R2 se combinan con el átomo adyacente de nitrógeno para formar pirrolidina que está sustituida con uno o dos metilos.

(3-7) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R1 y R2 se combinan con el átomo adyacente de nitrógeno para formar pirrolidina que está sustituida con un metilo.

(3-8) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R1 y R2 se combinan con el átomo adyacente de nitrógeno para formar pirrolidina que está sustituida con dos metilos.

(4) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R3a, R3b, R3c, R3d y R3e son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo C¹-⁶, halógeno-alquilo C¹-⁶, -O-alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, cicloalquilo C^3-8o -O-halógeno-alquilo C¹-⁶.

(4-A) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R3a, R3b, R3c y R3d son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo C¹-⁶, halógeno-alquilo C¹-⁶, -O-alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, cicloalquilo C^3-8o -O-halógeno-alquilo C¹-⁶,

y en un caso donde Y es C-R3e, R3e es H, halógeno, alquilo C¹-⁶, halógeno-alquilo C¹-⁶, -O-alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, cicloalquilo C^3-8o -O-halógeno-alquilo C¹-⁶.

(4-1) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Y es C-R3e, R3a, R3c, R3d y R3e son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H o halógeno, y R3b es halógeno-alquilo C¹-⁶.

(4-2) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Y es C-R3e, R3a, R3c, R3d y R3e son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H o halógeno, y R3b es trifluorometilo.

(4-3) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Y es C-R3e, R3a y R3e son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H, fluoro o cloro, R3c y R3d son H, y R3b es trifluorometilo.

(4-4) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Y es C-R3e, R3a es cloro, R3b es trifluorometilo, y R3c, R3d y R3e son H.

(4-5) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Y es C-R3e, R3a, R3c y R3d son H, R3b es trifluorometilo, y R3e es fluoro.

(5) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R4 es H, halógeno o -O-alquilo C¹-⁶.

(5-1) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R4 es H o halógeno.

(5-2) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R4 es H o fluoro.

(5-3) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R4 es H.

(5-4) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R4 es fluoro.

(6) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R5 es H, alquilo C¹-⁶, o -NR51R52 y R51 y R52 son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H o alquilo C¹-⁶.

(6-1) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R5 es H, alquilo C¹-⁶, o -NR51R52, y R51 y R52 son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son alquilo C¹-⁶.

(6-2) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R5 es H o alquilo C¹-⁶.

(6-3) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R5 es H o metilo.

(6-4) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R5 es H.

(6-5) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que R5 es metilo.

(7) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Q es heterociclileno que puede estar sustituido. (7-1) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Q es heterociclileno que puede estar sustituido, y el heterociclileno es pirrolidin-diilo, piperidin-diilo o piperazin-diilo.

(7-1-A) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Q es heterociclileno que puede estar sustituido, y el heterociclileno es pirrolidin-1,3-diilo, piperidin-1,4-diilo o piperazin-1,4-diilo.

(7-2) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Q es heterociclileno que puede estar sustituido con alquilo C^1-6que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -O-alquilo C¹-⁶, -OH y halógeno, -O-alquilo C^1-6o halógeno, y el heterociclileno es piperidin-diilo o piperazin-diilo.

(7-3) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Q es heterociclileno que puede estar sustituido con -alquileno C¹-⁶-O-alquilo C¹-⁶, y el heterociclileno es piperidin-diilo o piperazin-diilo.

(7-3-A) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Q es heterociclileno que puede estar sustituido con -alquileno C¹-⁶-O-alquilo C¹-⁶, y el heterociclileno es piperidin-1,4-diilo o piperazin-1,4-diilo.

(7-4) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Q es heterociclileno que puede estar sustituido con metoximetilo, y el heterociclileno es piperidin-diilo o piperazin-diilo.

(7-4-A) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Q es heterociclileno que puede estar sustituido con metoximetilo, y el heterociclileno es piperidin-1,4-diilo o piperazin-1,4-diilo.

(7-5) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Q es i) piperidin-1,4-diilo, o ii) piperazin-1,4-diilo que puede estar sustituido con metoximetilo.

(7-6) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Q es piperidin-1,4-diilo.

(7-7) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que Q es piperazin-1,4-diilo que puede estar sustituido con metoximetilo.

(8) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que W es un enlace, alquileno C¹-⁶, -O-alquileno C^1-6o -N(RN)-alquileno C¹-⁶, y RN es H o alquilo C¹-⁶.

(8-1) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que W es un enlace, alquileno C¹-⁶, -O-alquileno C^1-6o -N(RN)-alquileno C¹.⁶, y RN es alquilo C¹-⁶.

(8-2) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en

el que W es alquileno C^1-6o -O-alquileno C¹-⁶. (8-3) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en

el que W es -CH²-CH²- o -O-CH²-.

(8-4) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en

el que W es -CH²-CH²-.

(8-5) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en

el que W es -O-CH²-.

(9) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que n es 0 ó 1.

(9-1) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que n es 0.

(9-2) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que n es 1.

(10) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, que es una combinación de cualquier dos o más de los grupos, que no son inconsistentes entre sí, entre algunas realizaciones de cada grupo descritas en (1) a (9-2) anteriormente. Los ejemplos de los mismos incluyen los compuestos o sales de los mismos mostrados a continuación.

(10-1) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que

X es tal como se describe en (1) anteriormente,

Y es tal como se describe en (2) anteriormente,

R1 y R2 son tal como se describen en (3-1) anteriormente,

R3a, R3b, R3c, R3d y R3e son tal como se describen en (4) anteriormente,

R4 es tal como se describe en (5) anteriormente,

R5 es tal como se describe en (6) anteriormente,

Q es tal como se describe en (7-1) anteriormente,

W es tal como se describe en (8-1) anteriormente, y

n es tal como se describe en (9) anteriormente.

(10-1-A) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que

X es tal como se describe en (1) anteriormente,

Y es tal como se describe en (2) anteriormente,

R1 y R2 son tal como se describen en (3-1) anteriormente,

R3a, R3b, R3c, R3d y R3e son tal como se describen en (4-A) anteriormente,

R4 es tal como se describe en (5) anteriormente,

R5 es tal como se describe en (6) anteriormente,

Q es tal como se describe en (7-1-A) anteriormente,

W es tal como se describe en (8-1) anteriormente, y

n es tal como se describe en (9) anteriormente.

(10-2) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que

X es tal como se describe en (1-2) anteriormente,

Y es tal como se describe en (2-1) anteriormente,

R1 y R2 son tal como se describen en (3-4) anteriormente,

R3a, R3b, R3c, R3d y R3e son tal como se describen en (4-1) anteriormente,

R4 es tal como se describe en (5-1) anteriormente,

R5 es tal como se describe en (6-2) anteriormente,

Q es tal como se describe en (7-3) anteriormente,

W es tal como se describe en (8-2) anteriormente, y

n es tal como se describe en (9-2) anteriormente.

(10-2-A) El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en el que

X es tal como se describe en (1-2) anteriormente,

Y es tal como se describe en (2-1) anteriormente,

R1 y R2 son tal como se describen en (3-4) anteriormente

R3a, R3b, R3c, R3d y R3e son tal como se describen en (4-1) anteriormente,

R4 es tal como se describe en (5-1) anteriormente,

R5 es tal como se describe en (6-2) anteriormente,

Q es tal como se describe en (7-3-A) anteriormente,

W es tal como se describe en (8-2) anteriormente, y

n es tal como se describe en (9-2) anteriormente.

(10-3) El compuesto de la fórmula (I) descrito en (10-2) o una sal del mismo en el que

R1 y R2 son tal como se describen en (3-5) anteriormente,

R3a, R3b, R3c, R3d y R3e son tal como se describen en (4-2) anteriormente, y

W es tal como se describe en (8-3) anteriormente.

(10-3-A)

El compuesto de la fórmula (I) descrito en (10-2-A) o una sal del mismo en el que

R1 y R2 son tal como se describen en (3-5) anteriormente,

R3a, R3b, R3c, R3d y R3e son tal como se describen en (4-2) anteriormente, y

W es tal como se describe en (8-3) anteriormente.

Los ejemplos de los compuestos específicos de la fórmula (I) incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos:

ácido 3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-(4-{6-[(4-[4-doro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil-1,3}-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il)piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-[(2S)-4-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-[[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoico),

ácido [(1-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperidin-4-il)oxi]acético,

ácido 3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil)-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoico,

ácido [(1-{6-[(4-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-[[(2R)-2-etilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperidin-4-il)oxi]acético,

ácido 3-(4-{6-[(4-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-(4-{6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil)-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-metilpirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-(4-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico y

ácido 3-(4-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-metilpirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico.

En otra realización, los ejemplos de los compuestos específicos de la fórmula (I) incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos:

ácido 3-(4-{6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-(4-{2-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-(4-{6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-([(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-metoxipirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-(4-{3-fluoro-2-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-{4-[6-({4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-[isopropil(2-metoxietil)amino]-1,3-tiazol-2-il}amino)-2-metilpirimidin-4-il]piperazin-1-il}propanoico,

ácido 3-{4-[6-({4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-[(3S)-3-metoxipiperidin-1-il]-1,3-tiazol-2-il}amino)-5-fluoropirimidin-4-il]piperazin-1-il}propanoico,

N-[(3S)-1-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluoro^{iT i}etil)fenil]-5-([(2R)-2-^{iT i}etilpirrolidin-1-il]^{iT i}etil}-1,3-tiazol-2-il)ammo]pi^{n ir i}idin-4-il}pirrolidin-3-il]-N-^{iT i}etil-p-alamna,

ácido 1-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}-4-metoxipiperidin-4-carboxílico,

ácido 3-[4-(5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}-2-(fluorometil)piperazin-1-il]propanoico,

ácido 3-(4-{6-[(4-[3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil)-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}-2-(fluorometil)piperazin-1-il]propanoico,

ácido (4-{6-[(4-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)acético,

ácido 3-(1-{6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-[[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-metilpirimidin-4-il}piperidin-4-il)propanoico,

ácido 3-(4-{2-(dimetilamino)-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-[[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil)-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-{[(3R)-1-{6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-metilpirimidin-4-il}pirrolidin-3-il]oxi}propanoico,

ácido 3-{4-[6-((5-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}amino)-5-fluoropirimidin-4-il]piperazin-1-il}propanoico y

ácido 3-(4-{5-fluoro-6-[(4-[6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico.

Con respecto al compuesto de la fórmula (I), pueden existir tautómeros o isómeros geométricos del mismo, dependiendo de las clases de los sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de la fórmula (I) puede describirse en solo una forma de isómeros en algunos casos, pero la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros, o una mezcla de los mismos.

Además, algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden tener átomos de carbono asimétricos o quiralidad axial en algunos casos, y de manera correspondiente, pueden existir los isómeros ópticos o diastereómeros de los mismos. La presente invención incluye la forma aislada del isómero óptico del compuesto de la fórmula (I) o una mezcla de los mismos.

Además, también se incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I) en la presente invención. El profármaco farmacéuticamente aceptable se refiere a un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o similares, mediante solvólisis o en una estado fisiológico. Los ejemplos de los grupos que forman el profármaco incluyen los descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) o “Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Molecular Design, 163-198, y “Methods and Principles in Medicinal Chemistry, vol. 47, Prodrugs and Targeted Delivery (Wiley-VCH, 2010)”.

Además, la sal del compuesto de la fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I), y los compuestos de la fórmula (I) pueden formar una sal de adición ácida o una sal con una base, dependiendo de las clases de los sustituyentes en algunos casos. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen sales de adición ácidas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico, y sales con cationes de metales tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio, y con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, y sales con diversos aminoácidos o derivados de aminoácidos tales como acetil-leucina, lisina y ornitina, sales de amonio, y otros.

Además, la presente invención también incluye diversos hidratos o solvatos, y sustancias polimorfas cristalinas del compuesto de la fórmula (I) y una sal del mismo. Además, la presente invención también incluye los compuestos marcados con diversos isótopos radioactivos o no radioactivos.

(Procedimiento de producción)

El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo puede prepararse aplicando diversos métodos de síntesis conocidos, que usan las características basadas en sus estructuras básicas o las clases de los sustituyentes. En la actualidad, dependiendo de los tipos de los grupos funcionales, en algunas casos es eficaz desde el punto de vista de las técnicas de preparación proteger el grupo funcional con un grupo protector apropiado (un grupo que es capaz de convertirse fácilmente para dar el grupo funcional), durante las etapas desde los materiales de partida hasta los productos intermedios. Los ejemplos del grupo protector incluyen los grupos protectores tal como se describen en “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)”, editado por P. G. M. Wuts y T. W. Greene, y similares, el cual puede seleccionarse de manera apropiada y usarse dependiendo de las condiciones de reacción. En estos métodos, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo protector para llevar a cabo la reacción, y luego, si se desea, retirando el grupo protector.

Además, el profármaco del compuesto de la fórmula (I) puede prepararse introduciendo un grupo específico durante las etapas desde los materiales de partida hasta los productos intermedios, de la misma manera que para los grupos protectores anteriores, o llevando a cabo de manera adicional la reacción usando el compuesto obtenido de la fórmula (I). La reacción puede llevarse a cabo aplicando un método conocido por un experto en la técnica, tal como esterificación, amidación y deshidratación comunes.

A continuación en el presente documento, se describirán métodos de preparación típicos del compuesto de la fórmula (I). Cada uno de los procedimientos de producción también puede llevarse a cabo con referencia a los documentos adjuntos a la descripción en el presente documento. Además, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a los ejemplos tal como se muestran a continuación.

(Procedimiento de producción 1)

[Prod. quím. 6]

(en el que, R representa alquilo C^1-6o bencilo, L1 representa un grupo saliente, A representa N o CH, que pueden aplicarse a continuación en el presente documento).

Este procedimiento de producción es un método para producir un compuesto de la fórmula (Ia) en el que Q es piperazin-1,4-diilo o piperidin-1,4-diilo entre los compuestos de la fórmula (I) que son los compuestos de la presente invención, a partir del compuesto de la fórmula (a).

(Procedimiento 1)

Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto de la fórmula (c) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (a) con el compuesto de la fórmula (b). En el presente documento, los ejemplos del grupo saliente L1 incluyen un grupo halógeno, un grupo metanosulfoniloxilo y un grupo p-toluenosulfoniloxilo.

Esta reacción se lleva a cabo usando el compuesto de la fórmula (a) y el compuesto de la fórmula (b), agitando la mezcla en la condición de temperatura que oscila desde bajo enfriamiento hasta bajo calentamiento a reflujo, preferiblemente a de 0°C a 90°C, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 días, en un disolvente que es inerte a la reacción o sin un disolvente. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no se limitan particularmente, pero incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano (THF), dioxano, 1,2-dimetoxietano, y similares, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo, 1 -metilpirrolidin-2-ona (NMP), y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso suave de la reacción llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares o una base inorgánica tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, y similares.

[Bibliografía]

“Organic Functional Group Preparations” escrito por S. R. Sandler y W. Karo, 2a edición, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991

“Courses in Experimental Chemistry (5a edición)” editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen).

(Procedimiento 2)

Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto de la fórmula (e) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (c) con un compuesto de la fórmula (d). Las condiciones de reacción son las mismas que en el procedimiento 1 del procedimiento de producción 1. Además, es posible intercambiar el orden del procedimiento 1 y el procedimiento 2.

(Procedimiento 3)

Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto de fórmula (la) desprotegiendo el compuesto de la fórmula (e).

Esta reacción se lleva a cabo usando el compuesto de la fórmula (e) y un reactivo de desprotección agitando la mezcla en la condición de temperatura que oscila desde bajo enfriamiento hasta calentamiento a reflujo, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 días, en un disolvente que es inerte a la reacción o sin un disolvente. En el caso donde R es bencilo, esta reacción puede también llevarse a cabo sometiendo el compuesto de la fórmula (e) a una reacción de hidrogenación usando un catalizador de metales en una atmósfera de hidrógeno. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no se limitan particularmente, pero incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol y similares, DMF, THF, y similares. Además, existen algunos casos en los que un disolvente mixto del disolvente y agua es muy adecuado para la reacción. Los ejemplos del reactivo de desprotección no se limitan particularmente, pero incluyen bases tales como una disolución acuosa de hidróxido de sodio, una disolución acuosa de hidróxido de potasio y similares, y ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y similares. Además, los ejemplos del catalizador de metales que puede usarse en la reacción de hidrogenación incluyen paladio sobre carbono e hidróxido de paladio.

(Procedimiento de producción 2)

[Prod. quím. 7]

(en el que, L2 representa un grupo saliente, y P0 representa un grupo protector, que puede aplicarse a continuación en el presente documento).

Este procedimiento de producción es un método para producir un compuesto del compuesto de la fórmula (Ib) en el que W es etileno, y Q es piperazin-1,4-diilo entre los compuestos de la fórmula (I) que son los compuestos de la presente invención, a partir del compuesto de la fórmula (a).

(Procedimiento 1)

Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto de la fórmula (g) desprotegiendo tras hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (a) con un compuesto de la fórmula (f). En el presente documento, los ejemplos de un grupo saliente L2 incluyen un halógeno, un grupo trifluorometanosulfoniloxilo, y similares. Además, los ejemplos de un grupo protector P0 incluyen un t-butoxicarbonilo (Boc), y similares.

La reacción se lleva a cabo usando el compuesto de la fórmula (a) y el compuesto de la fórmula (f) en cantidades equivalentes, o bien del mismo en una cantidad en exceso, agitando la mezcla en la condición de temperatura que oscila desde bajo enfriamiento hasta bajo calentamiento, preferiblemente a de temperatura ambiente a 150°C, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 días, en un disolvente que es inerte a la reacción, en presencia de un catalizador de paladio, un ligando y una base. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no se limitan particularmente, pero incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, agua, y una mezcla de los mismos. Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen acetato de paladio o tris(dibencilidenacetona)dipaladio, y similares. Además, los ejemplos del ligando incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), 1,1'-binaftalen-2,2'-diil-bis(difenilfosfino) (BINAP), 2-diciclohexilfosfino-2',4,'6'-triisopropilbifenilo (XPhos), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfino (SPhos), triciclohexilfosfino, di-terc-butil(2',4',6-triisopropilbifenil-2-il)fosfino, (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino), y similares. Además, los ejemplos de la base incluyen terc-butóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, fosfato de potasio, y similares.

Además, la desprotección del grupo P0 puede llevarse a cabo haciendo referencia a “Protective Groups in Organic Synthesis” escrito por Wuts y Greene, 4a edición, John Wiley & Sons Inc., 2006”.

[Bibliografía]

• Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Marcoux, J. F.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805

• Harwig, J. F. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852.

(Procedimiento 2)

Esta etapa es una etapa de preparación de un compuesto de la fórmula (i) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (g) con un compuesto de la fórmula (h).

Esta reacción se lleva a cabo usando el compuesto de la fórmula (g) y el compuesto de la fórmula (h) en cantidades equivalentes, o bien de los mismos en una cantidad en exceso, agitando la mezcla en la condición de temperatura que oscila desde bajo enfriamiento hasta bajo calentamiento a reflujo, preferiblemente a de 0°C a 100°C, habitualmente durante de 0,1 horas a 5 días, en un disolvente que es inerte a la reacción. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento no se limitan particularmente, pero incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, DMF, NMP, DMSO, acetato de etilo, acetonitrilo, etanol, y una mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso suave de la reacción llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica tal como piperidina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y similares, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio y similares.

[Bibliografía]

“Courses in Experimental Chemistry (5a edición)” editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 16 (2005) (Maruzen).

(Procedimiento 3)

Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto de fórmula (Ib) desprotegiendo el compuesto de la fórmula (i). Las condiciones de reacción son las mismas que en el procedimiento 3 del procedimiento de producción 1. (Procedimiento de producción 3)

[Prod. quím. 8]

Este procedimiento de producción es otro método de preparación para el compuesto de la fórmula (I).

(Procedimiento 1)

Esta etapa es una etapa de preparación de un compuesto de la fórmula (k) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (a) con un compuesto de la fórmula (j). Las condiciones de reacción son las mismas que en el procedimiento 1 del procedimiento de producción 2.

(Procedimiento 2)

Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto de fórmula (I) desprotegiendo el compuesto de la fórmula (k). Las condiciones de reacción son las mismas que en el procedimiento 3 del procedimiento de producción 1. (Procedimiento de producción 4)

[Prod. quím. 9]

Este procedimiento de producción es un método para producir un compuesto de la fórmula (Ic) en el que Q es piperazin-1,4-diilo o piperidin-1,4-diilo, y n es 1 entre los compuestos de la fórmula (I).

(Procedimiento 1)

Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto de la fórmula (n) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (m) con el compuesto de la fórmula (b). Las condiciones de reacción son las mismas que en el procedimiento 1 del procedimiento de producción 1.

(Procedimiento 2)

Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto de la fórmula (o) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (n) con un compuesto de la fórmula (d). Las condiciones de reacción son las mismas que en el procedimiento 1 del procedimiento de producción 1.

(Procedimiento 3)

Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto de la fórmula (q) sometiendo el compuesto de la fórmula (o) a una reacción de Mannich usando un compuesto de la fórmula (p) y formaldehído. Es posible emplear un método descrito en Journal of the American Chemical Society escrito por Albertson, N.F. 1948, 70, 669 y Bulletin of the Chemical Society of Japan escrito por Bhargava, P.N., Sharma, S.C. 1965, 38, 909, o un método similar a estos. (Procedimiento 4)

Esta etapa es una etapa de preparación de un compuesto de fórmula (Ic) desprotegiendo el compuesto de la fórmula (q). Las condiciones de reacción son las mismas que en el procedimiento 3 del procedimiento de producción 1. (Síntesis de materiales de partida)

[Prod. quím. 10]

(en el que, Me representa metilo, Ac representa acetilo y P1 representa un grupo protector).

Este procedimiento de producción es un método para producir un compuesto de la fórmula (v) en el que n = 1, un compuesto de la fórmula (w) en el que n = 0, entre los compuestos de la fórmula (a) que son materiales de partida en los procedimientos de producción 1 a 3 anteriormente descritos, y el compuesto de la fórmula (m) que es un material de partida del procedimiento de producción 4. En el presente documento, los ejemplos del grupo protector P1 incluyen los grupos protectores de los grupos amino descritos en “Protective Groups in Organic Synthesis” escrito por Wuts y Greene, 4a edición, John Wiley & Sons Inc., 2006, tal como un grupo acetilo.

(Procedimiento 1)

Esta etapa es una etapa de obtención de un compuesto de la fórmula (m) que tiene 2-aminotiazol a partir de un compuesto de la fórmula (r). Es posible obtener el compuesto de la fórmula (m) que tiene 2-aminotiazol haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (r) con un agente de bromación tal como tribromuro de trimetilfenilamonio, y luego haciéndolo reaccionar con tiourea en un disolvente que es inerte a la reacción. Es posible emplear un método descrito en Journal of the American Chemical Society escrito por Dodson R.M. et al., 1945, 67, 2242, o un método similar a este.

(Procedimiento 2)

Esta etapa es una etapa de protección del grupo amino del compuesto de la fórmula (m). En el presente documento, la presente reacción puede llevarse a cabo con referencia a “Protective Groups in Organic Synthesis” escrito por Wuts y Greene, 4a edición, John Wiley & Sons Inc., 2006.

(Procedimiento 3)

Esta etapa es una etapa de preparación de un compuesto de la fórmula (t) introduciendo un grupo acetoximetilo en la posición 5 de tiazol en un compuesto de la fórmula (s). La etapa puede llevarse a cabo haciendo reaccionar una disolución acuosa de formaldehído o un paraformaldehído con un compuesto de la fórmula (s) en presencia de un disolvente de ácido acético en la condición de temperatura que oscila desde a temperatura ambiente hasta bajo calentamiento, o desde a temperatura ambiente hasta a reflujo. Además, esta reacción puede llevarse a cabo bajo irradiación de microondas. Obsérvese que, es posible llevar a cabo la reacción añadiendo ácido acético en un disolvente que es inerte a la reacción tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos y éteres, en vez del disolvente de ácido acético. Además, la reacción puede llevarse a cabo añadiendo adicionalmente anhídrido acético.

(Procedimiento 4)

Esta etapa es una etapa de preparación de un compuesto de la fórmula (u) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (p) con respecto a y el compuesto de la fórmula (t) en una condición básica. La presente reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (t) con el compuesto de la fórmula (p) en presencia de una base orgánica tal como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina en un disolvente orgánico que es inerte a la reacción tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, ésteres, acetonitrilo, DMF, DMSO y NMP. Además, el compuesto de la fórmula (p) también puede usarse en una cantidad en exceso en vez de la base orgánica. La reacción puede llevarse a cabo en la condición de temperatura que oscila desde bajo enfriamiento hasta a temperatura ambiente; desde a temperatura ambiente hasta bajo calentamiento; o desde a temperatura ambiente hasta a reflujo.

(Procedimiento 5)

La etapa es una etapa de obtención del compuesto de la fórmula (v) retirando el grupo protector del compuesto de la fórmula (u). En el presente documento, esta reacción puede llevarse a cabo haciendo referencia a “Protective Groups in Organic Synthesis” escrito por Wuts y Greene, 4a edición, John Wiley & Sons Inc., 2006”.

(Procedimiento ⁶)

Esta etapa es una etapa de obtención del compuesto de la fórmula (w) a partir del compuesto de la fórmula (m). Esta reacción se lleva a cabo mediante una reacción de ipso-sustitución usando el compuesto de la fórmula (p) tras la bromación de la posición 5 de tiazol en el compuesto de la fórmula (m) usando un agente de bromación tal como N-bromosuccinimida para obtener el compuesto de la fórmula (w).

El compuesto de la fórmula (I) se aísla y se purifica como su compuesto libre, o una sal, un hidrato, un solvato, o sustancia polimorfa cristalina del mismo. La sal del compuesto de la fórmula (I) también puede prepararse mediante un método convencional.

El aislamiento y la purificación se llevan a cabo empleando operaciones químicas generales tales como extracción, cristalización fraccionada, y diversos tipos de cromatografía fraccionada.

Pueden prepararse diversos isómeros seleccionando el compuesto de partida apropiado, o separarse usando las diferencias en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden obtenerse por medio de métodos de resolución óptica general de compuestos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccionada introduciendo el compuesto en una sal diastereómera con una base o un ácido ópticamente activo; cromatografía usando una columna quiral o similares; y otros), o también pueden prepararse a partir compuesto de partida ópticamente activo apropiado.

La actividad farmacológica del compuesto de la fórmula (I) se confirmó mediante la siguiente prueba.

Ejemplo de prueba 1: Evaluación de la actividad moduladora alostérica positiva del receptor muscarínico M³a) Construcción del vector que expresa el receptor muscarínico M³humano

Un gen de receptor muscarínico M³humano (n.° de registro de GenBank: NM_000740.2) se introdujo en un vector de expresión pcDNA3.1 (marca comercial registrada) (Life Technologies).

b) Construcción de células que expresan de manera estable receptor muscarínico M³humano

Se introdujo un vector que expresa un receptor muscarínico M³humano en una célula CHO-K1 (n.° de ATCC: CCL-61). La introducción se llevó a cabo según las instrucciones adjuntas, usando un reactivo de transfección, reactivo Lipofectoamine (marca comercial registrada) 2000 (Life Technologies). Las células se incubaron en un medio esencial mínimo de Eagle modificado alfa (a-MEM) que incluía L-glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10% y Geneticin 2,0 mg/ml (marca comercial registrada) (Life Technologies) durante 4 semanas para adquirir un clon resistente al fármaco.

c) Medición de concentración de Ca2+ intracelular

Las células obtenidas en b) anteriormente se suspendieron en un a-MEM que incluía glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10% y Geneticin 0,2 mg/ml (marca comercial registrada) hasta la cantidad de desde 1,2 hasta 1,5 x 10⁴células/pocillo el día antes del experimento, se dispensaron en una placa de 384 pocillos (n.° de modelo 353962, BD Biosciences), y se incubaron durante la noche a 37°C y CO²al 5%. El medio se reemplazó con un tampón de carga (un tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hank (HBSS) que incluía Fluo 4-AM 3,1 |iM (Dojindo Laboratories), BSA 1 g/l, ^hE^pES 20 mM (pH 7,5) y probenecida 2,5 mM)), y se incubaron durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Después de esto, las células se lavaron con un lavador de placas ELx405 (marca comercial registrada) (BIO-TEK Instrument, Inc.) configurado con el tampón de ensayo, y configurado en un sistema de medición de concentración de Ca2+ intracelular (FLIPRtetra (marca comercial registrada), Molecular Device). Las sustancias de prueba se disolvieron usando DMSO. Las sustancias de prueba (concentración final de 1 |iM o 10 |iM) y carbacol (Sigma, concentración final de 0,0024 nM a 10 |iM) que se había diluido cada una en el tampón de ensayo de antemano, se configuraron en un dispositivo FLIPRtetra (marca comercial registrada). Las sustancias de prueba se añadieron a las células en el dispositivo y tras aproximadamente 5 minutos, se añadió carbacol a las células. Se midió una tasa de aumento de la concentración de Ca2+ intracelular mediante carbacol (longitud de onda de excitación de 470 a 495 nm y una longitud de onda de fluorescencia de 515 a 575 nm).

Para la actividad moduladora alostérica positiva del receptor muscarínico M³, se usó como índice un desplazamiento hacia un lado de concentración inferior de una curva de concentración-respuesta de carbacol mediante la sustancia de prueba. Es decir, un valor mínimo en la respuesta de carbacol se tomó como el 0%; un valor máximo en la respuesta de carbacol se tomó como el 100% a partir de la curva de concentración-respuesta de carbacol; la concentración de carbacol que presentaba una respuesta del 50% se calculó como un valor CE⁵⁰, usando un método de regresión no lineal modelo Sigmoid-Emax, y por tanto, la actividad moduladora alostérica positiva del receptor muscarínico M3 se determino dividiendo el valor de CE⁵⁰de carbacol en ausencia de la sustancia de prueba entre el valor de CE⁵⁰de carbacol en presencia de la sustancia de prueba. Por ejemplo, cuando el valor de CE⁵⁰de carbacol en ausencia de la sustancia de prueba fue de 0,1 |iM y el valor de CE⁵⁰de carbacol en presencia de la sustancia de prueba fue de ^{0 , 01}|iM, el valor de la actividad moduladora alostérica positiva del receptor muscarínico M³se vuelve 10, demostrando que la sustancia de prueba produce un desplazamiento de 10 veces en el valor de CE⁵⁰hacia el lado de baja concentración. En las tablas a continuación, las columnas de 10 |iM (desplazamiento en veces) muestra los valores en un caso en el que la sustancia de prueba se añade a una concentración final de 10 |iM y las columnas de 1 |iM (desplazamiento en veces) muestran los valores en un caso en el que la sustancia de prueba se añade para una concentración final de 1 |iM.

La actividad moduladora alostérica positiva del receptor muscarínico M³(desplazamiento en veces) de los compuestos de ejemplo de la presente invención se muestran en las tablas 1 y 2. Sin embargo, Ej. representa los n.os de compuesto de ejemplo tal como se describirá posteriormente (esto se aplicará a continuación en el presente documento).

[Tabla 1]

[Tabla 2]

Los compuestos de ejemplo en las tablas 1 y 2 desplazaron una curva de respuesta-concentración de carbacol hacia un lado de concentración inferior cuando se añadieron a 1 |iM y 10 |iM. Además, para todos los compuestos de ejemplo, desde el punto de vista de que los compuestos solos no cambian la concentración de Ca2+ intracelular, se encontró que estos compuestos no tenían actividad agonística del receptor muscarínico M³.

Ejemplo de prueba 2:

Efecto sobre la contracción inducida por estimulación de campo eléctrico en vejiga aislad de rata

Como un efecto sobre la contracción dependiente de la estimulación nerviosa de la vejiga in vitro, el efecto de los compuestos de ejemplo de la presente invención en la contracción inducida por estimulación de campo eléctrico de la vejiga aislada de rata se midió mediante el siguiente método. Es decir, se preparó una muestra de vejiga que tenía una anchura de aproximadamente ²mm y una longitud de aproximadamente ¹⁰mm en la dirección longitudinal de la vejiga aislada de una rata hembra Sprague-Dawley (SD) (Japan SLC, Inc.). La muestra de vejiga preparada se suspendió en un baño de órganos lleno con 10 ml de una disolución de Krebs-Henseleite. La disolución de Krebs-Henseleite se aireó al 95% de O²y el 5% CO², y se mantuvo a 37°C. Tras llevar a cabo la estabilización a una tensión inicial de 1 g, la contracción se produjo dos veces con KCl 60 mM. Tras la estabilización de la muestra con una disolución de Krebs-Henseleite, la contracción se produjo llevando a cabo estimulación de campo eléctrico a 20 V con un dispositivo de estimulación eléctrica (Nihon Kohden) (una frecuencia de estimulación de ⁸Hz, un ancho de pulso de 0,3 ms, y un tiempo de estimulación de 10 segundos). Repitiendo la estimulación eléctrica transmural en un intervalo de 2 minutos, se ajustó una tensión para obtener una altura de contracción de aproximadamente el 50% de la respuesta contráctil a 20 V. Tras haberse estabilizado la contracción mediante estimulación de campo eléctrico, se añadieron al mismo 10 |il de las sustancias de prueba disueltas en DMSO al 100% de antemano (concentraciones finales de 3 |iM, 10 ^M y 30 |iM). Las sustancias de prueba se administraron de manera acumulativa a las siguientes concentraciones tras haberse estabilizado la respuesta contráctil de baja concentración. La respuesta se llevó a un ordenador personal a través de PowerLab (marca comercial registrada) (AD Instruments, Inc.), y se analizó mediante LabChart (marca comercial registrada) (AD Instruments, Inc.). Cuando se calculó el área bajo la respuesta (área bajo la curva, AUC) en cada respuesta de contracción y el valor antes del tratamiento con la sustancia de prueba se tomó como el ^{1 0 0}%, se calculó la tasa de aumento (% de pre) de las contracciones de la vejiga aislada tras el tratamiento con la sustancia de prueba.

Las tasas de aumento de las contracciones de la vejiga aislada mediante 10 |iM de algunos compuestos de ejemplo se muestran en la tabla 3.

Además, se confirmó por separado que todos los compuestos de ejemplo que se habían sometido a la presente prueba no produjeron contracción en un estado en el que no había estimulación eléctrica y los compuestos solos no mostraron una acción de contracción de la vejiga.

[Tabla 3]

A partir de lo anterior, se confirmó que los compuestos de ejemplo solos, que se habían sometido a la presente prueba, no producen una acción de contracción en la vejiga de rata aislada, pero tienen una acción de aumento de la contracción inducida por estimulación de campo eléctrico.

Ejemplo de prueba 3: Efecto sobre la elevación inducida por la estimulación del nervio pélvico de la presión intravesical en ratas anestesiadas

El efecto de los compuestos de ejemplo de la presente invención sobre la elevación inducida por la estimulación eléctrica del nervio pélvico de la presión intravesical usando ratas como una acción de contracción dependiente de la estimulación nerviosa de la vejiga in vivo se midió mediante el siguiente método. Es decir, se usaron ratas hembra SD (Japan SLC, Inc.) y se diseccionó su parte inferior del abdomen en la línea media bajo anestesia con pentobarbital (50 mg/kg i.p.). Tras ligar y cortar el uréter en ambos lados, se insertó una cánula (PE-50) para medir la presión intravesical en la vejiga desde la abertura uretral externa y se fijó mediante una pinza. Tras inyectar aproximadamente 200 |il de solución salina a través de la cánula que se había insertado en la vejiga, el otro lado se conectó a un transductor de presión para medir la presión intravesical. Bajo una observación con microscopio estereoscópico, se desprendió el nervio pélvico en la proximidad de la vejiga y se colocó un electrodo para estimulación nerviosa (unique Medical). La cavidad abdominal se llenó con aceite mineral (MP BIOMEDICALS). Tras colocarlo en un periodo de estabilización postoperatorio, el nervio pélvico se sometió a estimulación eléctrica (voltaje de estimulación: 10 V, frecuencia de estimulación: 8 Hz, ancho de pulso: 0,3 ms y tiempo de estimulación: 10 segundos) para provocar la elevación de presión intravesical, usando un estimulador eléctrico (Nihon Kohden). Repitiendo la estimulación eléctrica en un intervalo de 2 minutos mientras se ajustaba el voltaje, el voltaje se ajustó para provocar aproximadamente del 50% al 70% de elevación de presión intravesical provocada a 10 V. Después de esto, repitiendo la estimulación eléctrica en un intervalo de 10 minutos, el aumento en la presión intravesical mediante estimulación eléctrica se estabilizó tres veces o más, y luego se administró la sustancia de prueba (una cantidad de administración de 3 mg/kg) desde el catéter retenido en la vena a un volumen de 1 ml/kg, midiendo así un efecto de la elevación de la presión intravesical de la sustancia de prueba durante 1 hora. La sustancia de prueba se disolvió en agua complementada con DMSO al 10%y Cremophor al 10%.

La respuesta se aplicó a un ordenador personal a través de PowerLab (marca comercial registrada) y se analizó mediante LabChart (marca comercial registrada). Se calculó la AUC de cada elevación de la presión intravesical, se calculó la tasa de elevación de la presión intravesical (% de pre) tras el tratamiento con la sustancia de prueba tomando un valor promedio de los valores medidos tres veces antes del tratamiento con la sustancia de prueba como el 100%, y el efecto máximo durante un periodo dentro de una hora tras la administración del compuesto se consideró como el efecto de la sustancia de prueba.

Las tasas de elevación (% de pre) de la presión intravesical cuando se administraron algunos compuestos de ejemplo a 3 mg/kg se muestran en la tabla 4.

[Tabla 4]

Además, se confirmó que los compuestos de ejemplo evaluados en la presente prueba no produjeron una elevación de la presión intravesical en un estado en el que no se proporciona estimulación eléctrica, y los compuestos solos no muestran elevación de la presión intravesical.

A partir de lo anterior, se confirmó que los compuestos de ejemplo indicados en la tabla 4 solos no muestran elevación de la presión intravesical pero tienen una acción de efecto de aumento sobre la elevación inducida por la estimulación eléctrica del nervio pélvico de presión intravesical en las ratas anestesiadas.

Tal como se muestra en los resultados de cada una de las pruebas anteriores, se confirmó que el compuesto de la fórmula (I) tiene una actividad moduladora alostérica positiva del receptor muscarínico M³, y además, potencia la contracción de la vejiga de una manera dependiente de la estimulación nerviosa en in vitro, así como potencia una elevación en la presión intravesical de una manera dependiente de la estimulación nerviosa en in vivo. Por consiguiente, el compuesto de la fórmula (I) puede usarse para prevenir o tratar enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³, en particular, disfunción de la diuresis o disfunción de almacenamiento de orina en las enfermedades uretrales/de la vejiga. El compuesto de la fórmula (I) puede usarse para prevenir o tratar, por ejemplo, disfunción de la diuresis o disfunción de almacenamiento de orina en vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontractil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurogénica, fallo en la relajación de la uretra, disinergia del detrusor-esfínter uretral externo, vejiga hiperactiva, frecuencia urinaria, nicturia, incontinencia urinaria, hiperplasia prostática benigna, cistitis intersticial, prostatitis crónica y cálculos en las vías urinarias. En particular, el compuesto de la fórmula (I) puede usarse para prevenir o tratar disfunción de la diuresis o disfunción de almacenamiento de orina en vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontractil, hipoactividad del detrusor y vejiga neurogénica.

Además, el compuesto de fórmula (I) puede convertirse en un fármaco terapéutico que es más excelente en seguridad desde el punto de vista de que el compuesto solo no muestra un efecto agonístico sobre un receptor muscarínico M³, pero muestra un efecto sobre el aumento de la contracción dependiente de la estimulación nerviosa de la vejiga, y por consiguiente, pueden evitarse los efectos secundarios colinérgicos que se han notificado en los fármacos existentes.

Una composición farmacéutica que incluye una o dos o más clases del compuesto de la fórmula (I) como un principio activo puede prepararse usando un excipiente que se usa habitualmente en la técnica, es decir, un excipiente para una preparación farmacéutica, un portador para una preparación farmacéutica, y similares, según un método usado habitualmente.

La administración puede efectuarse o bien por administración oral a través de comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, disoluciones, y similares, o administración parenteral a través de inyecciones, tales como inyecciones intraarticulares, intravenosas e intramusculares, supositorios, preparaciones líquidas transdérmicas, pomadas, parches transdérmicos, preparaciones líquidas transmucosas, parches transmucosos, inhaladores, y similares.

Como una composición sólida para administración oral, se usan comprimidos, polvos, gránulos, y similares. En una composición sólida de este tipo, una clase o dos o más clases de los principios activos se mezclan con al menos un excipiente inactivo. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos tales como un lubricante, un agente disgregante, un estabilizador, o un agente que ayuda a la solubilización. Si es necesario, pueden recubrirse comprimidos o píldoras con un azúcar o con una película de una sustancia de recubrimiento gástrico o entérico.

La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, elixires, o similares farmacéuticamente aceptables, y también incluye diluyentes inertes generalmente usados, por ejemplo, etanol o agua purificada. La composición líquida también puede incluir agentes auxiliares tales como un agente que ayuda a la solubilización, un agente humectante y un agente de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, aromáticos y antisépticos, además del diluyente inerte.

Las inyecciones para administración parenteral incluyen preparaciones, suspensiones o emulsiones de disoluciones acuosas y no acuosas estériles. El disolvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen alcoholes tales como etanol. Una composición de este tipo puede incluir además un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizante, o un agente que ayuda a la solubilización. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, combinación de un bactericida o irradiación. Además, estas también pueden usarse preparando una composición sólida estéril, y disolviéndolo o suspendiéndolo en agua estéril o un disolvente estéril para inyección antes de su uso.

Los ejemplos del agente para uso externo incluyen pomadas, yesos duros, cremas, geles, cataplasmas, pulverizadores y lociones. El agente contiene además bases de pomada, bases de loción, preparaciones líquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones o similares generalmente usadas.

Como los agentes transmucosos tales como un inhalador y un agente transnasal, se usan aquellos en forma de estado sólido, líquido o semisólido, y pueden prepararse según un método conocido en la técnica relacionada. Por ejemplo, pueden añadirse de manera apropiada al mismo un excipiente conocido, y también un agente de ajuste de pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un agente estabilizante, un agente espesante, o similares. Para la administración, puede usarse un dispositivo apropiado para inhalación o aspiración. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse solo o como un polvo de mezcla formulada, o como una disolución o suspensión en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, usando un dispositivo o difusor conocido tal como un dispositivo de inhalación de administración dosificada. Un inhalador de polvo seco o similares puede ser para un uso de administración sencilla o múltiple, y pueden usarse un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Alternativamente, esto puede estar en una forma tal como un pulverizador de aerosol presurizado que usa un agente propelente apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tales como clorofluoroalcanos y dióxido de carbono, u otras formas.

Habitualmente, en el caso de administración oral, la dosis diaria es desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta 100mg/kg, preferiblemente desde 0,1 mg/kg hasta 30 mg/kg, y más preferiblemente desde 0,1 mg/kg hasta 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una porción o en de 2 a 4 porciones divididas. En el caso de administración intravenosa, la dosis diaria se administra de manera adecuada desde aproximadamente 0,0001 mg/kg hasta 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Además, un agente transmucoso se administra a una dosis desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta 100 mg/kg por peso corporal, una vez o varias veces al día. La dosis se decide de manera apropiada en respuesta al caso individual tomando en consideración los síntomas, la edad y el género, y similares.

Aunque existen diferencias dependiendo de la ruta de administración, la forma farmacéutica, el sitio de administración y el tipo del excipiente o aditivo, una composición farmacéutica de la presente invención comprende del 0,01% en peso al 100% en peso del, como una realización, 0,01% en peso al 50% en peso de, uno o más del compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo que es el principio activo.

El compuesto de la fórmula (I) puede usarse en combinación con diversos agentes para tratar o prevenir enfermedades en las que el compuesto de la fórmula (I) se considera que muestra el efecto. Tales preparaciones combinadas pueden administrarse simultáneamente, o de manera separada y de manera continua, o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que van a administrarse conjuntamente puede ser una combinación, o pueden prepararse de manera individual.

Ejemplos

A continuación en el presente documento, el procedimiento de producción para el compuesto de la fórmula (I) se describirá en más detalle con referencia a los ejemplos. Además, la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los ejemplos a continuación. Además, los procedimientos de producción para los compuestos de partida se describirán en los ejemplos de preparación. Además, los procedimientos de producción para el compuesto de la fórmula (I) no se limitan a los procedimientos de producción de los ejemplos específicos mostrados a continuación, pero el compuesto de la fórmula (I) puede prepararse mediante una combinación de estos procedimientos de producción o un método que sea evidente para un experto en la técnica.

Además, en la presente memoria descriptiva, puede usarse software de nomenclatura tal como ACD/Name (marca comercial registrada, Advanced Chemistry Development, Inc.) para la nomenclatura de los compuestos en algunos casos.

Además, pueden usarse las siguientes abreviaturas en los ejemplos, ejemplos de preparación y tablas a continuación en algunos casos.

Ej.P.: n.° de ejemplo de preparación, Ej.: n.° de ejemplo, Sin.P.: método de preparación del compuesto del ejemplo de preparación (el número en la columna de Sin.P. indica que el compuesto se produjo usando el correspondiente material de partida de la misma manera que el compuesto que tiene el número como el número del compuesto del ejemplo de preparación. Por ejemplo, el compuesto en el que la columna de Sin.P. es 2 significa que se preparó de la misma manera que el compuesto del ejemplo de preparación 2), Sin.: método de preparación de compuestos de ejemplo (el número en la columna de Sin. indica que el compuesto se produjo usando el correspondiente material de partida de la misma manera que el compuesto que tiene el número como el número del compuesto de ejemplo. Por ejemplo, el compuesto en el que la columna de Sin. es 2 significa que se preparó de la misma manera que el compuesto del ejemplo 2), Estr.: fórmula química estructural (Me representa metilo, Et representa etilo, i-Pr representa isopropilo, c-Pr representa ciclopropilo, tBu representa terc-butilo, Boc representa terc-butoxicarbonilo y Ac representa acetilo), DAT..: datos fisicoquímicos, ESI+: valores m/z en espectroscopia de masas (método de ionización ESI, que representa [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario), ESI-: valores m/z en espectroscopia de masas (método de ionización ESI, que representa [M-H]- a menos que se especifique lo contrario), APCI/ESI+: valores m/z en espectroscopia de masas (APCI/ESI-EM (método de ionización química a presión atmosférica APCI, que representa [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario; en el que APCI/ESI significa medición simultánea de APCI y ESI)), EI: valores m/z en espectroscopía de masas (método de ionización EI, que representa [M]+ a menos que se especifique lo contrario), CI: valores m/z en espectroscopía de masas (método de ionización CI, que representa [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario), RMN-CDC13: 8 (ppm) de picos en 1H-RMN en CDCh, RMN-DMSOd6: 8 (ppm) de picos en 1H-RMN en DMSO-d6, s: singlete (espectro), d: doblete (espectro), t: triplete (espectro), q: cuarteto (espectro) a: ancho (espectro) (por ejemplo: sa), m: multiplete (espectro). Además, HCl en la fórmula estructural indica que el compuesto es un monoclorhidrato; y 2HCl indica que el compuesto es un diclorhidrato.

Además, en aras de la comodidad, una concentración de mol/l se representa por M. Por ejemplo, una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M significa una disolución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/l.

Ejemplo de preparación 1

Se añadió hidruro de sodio (90 mg, dispersión al 60% en aceite) a una mezcla de 5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-amina (300 mg), 4,6-dicloro-5-fluoro-2-metilpirimidina (175 mg), y tetrahidrofurano deshidratado (6,0 ml) en una atmósfera de argón bajo enfriamiento en baño de hielo-metanol, seguido por agitación a 0°C durante 30 minutos. Se extrajo el resultante con acetato de etilo tras añadir agua helada a la mezcla de reacción. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 6-cloro-N-(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil)-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)-5-fluoro-2-metilpirimidin-4-amina (407 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 2

Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,2 ml) a una mezcla de N2-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N5-isopropil-N5-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2,5-diamina (279 mg), diclorhidrato de 3-(piperazin-1-il)propanoato de etilo (440 mg) y 1-metilpirrolidin-2-ona (NMP) (6,0 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 12 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la fase orgánica. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-{4-[6-({4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-[isopropil(2-metoxietil)amino]-1,3-tiazol-2-il}amino)-2-metilpirimidin-4-il]piperazin-1-il}propanoato de etilo (303 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 3

Se agitó una mezcla de 6-cloro-5-fluoro-N-(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2-metilpirimidin-4-amina (662 mg), diclorhidrato de 3-(piperazin-1-il)propanoato de etilo (1,7 g), N,N-diisopropiletilamina (4,0 ml) y NMP (10 ml) a 80°C durante 4 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción para separar la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) para obtener 3-(4-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil)-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-metilpirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de etilo (353 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 4

Se agitó una mezcla de 3-[(2S)-4-(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoato de etilo (145 mg), 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-amina (150 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (110 mg), 1,1'-binaftalen-2,2'-diil-bis(difenilfosfino) (150 mg), carbonato de cesio (520 mg) y tolueno (3,0 ml) a 100°C durante 5 horas bajo una atmósfera de argón. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoato de etilo (192 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 5

Se agitó una mezcla de 3-[4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)piperazin-1-il]propanato de terc-butilo (497 mg), 4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-amina (500 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (640 mg), 1,1'-binaftalen-2,2'-diil-bis(difenilfosfino) (900 mg), carbonato de cesio (1,9 g) y NMP (15 ml) a 100°C durante 6 horas bajo una atmósfera de argón. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua, y se filtró a través de un lecho de Celite. Se lavó un filtrado con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo), cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo), y cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) para obtener 3-(4-{3-fluoro-2-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}piperazin-1-il)propanato de tercbutilo (387 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 6

Se añadió (2R)-2-metilpirrolidina (0,15 ml) a una mezcla de 3-{4-[5-fluoro-6-({4-[6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,3-tiazol-2-il}amino)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}propanoato de etilo (400 mg), paraformaldehído (65 mg) y ácido acético (6,0 ml), y se agitó a 75°C durante 2,5 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se diluyó el residuo con acetato de etilo y agua. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-(4-{5-fluoro-6-[(4-[6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de etilo (328 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 7

Se añadió paraformaldehído (55 mg) a una mezcla de 3-{4-[5-fluoro-6-({4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}amino)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}propanoato de etilo (300 mg), clorhidrato de (3S)-3-metoxipirrolidina (110 mg) y ácido acético (5,0 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a 85°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió anhídrido acético (0,50 ml) y se agitó a 85°C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice neutra (hexano-acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo-metanol) para obtener 3-(4-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de etilo (150 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 8

Se agitó una mezcla de N-(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)-3-fluoro-4-(piperazin-1-il)piridin-2-amina (300 mg), acrilato de etilo (0,50 ml) y etanol (10 ml) a 100°C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-(4-{2-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-3-fluoropiridin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de etilo (137 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 9

Se agitó una mezcla de 4-{2-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2il)amino]-3-fluoropiridin-4-il}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (457 mg), y disolución de cloruro de hidrógenodioxano 4 M (13 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadieron cloroformo y disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (cloroformo-metanol) para obtener N-(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)-3-fluoro-4-(piperazin-1-il)piridin-2-amina (302 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 10

Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M (2,2 ml) a una mezcla de (3S)-4-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}-3-(metoximetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (154 mg) y tetrahidrofurano (0,64 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para obtener trihidroclorhidrato de 5-fluoro-N-(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)-6-[(2S)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]pirimidin-4-amina (159 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 11

Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (1,0 ml) a una mezcla de N-(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (240 mg) y etanol (4 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 100°C durante 4 horas bajo una atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano-acetato de etilo) para obtener 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-([(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-amina (164 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 12

Se agitó una mezcla de N-(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-([(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (1,4 g), etanol (10 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (5,0 ml) a 120°C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para obtener 4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil)-1,3-tiazol-2-amina (1,0 g) como un aceite.

Ejemplo de preparación 13

Se agitó una mezcla de N-(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida (916 mg), y ácido sulfúrico concentrado (8,0 ml) y agua (2,0 ml) a 100°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 5°C y se alcalinizó mediante la adición de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 M y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con cloroformo, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano-acetato de etilo) para obtener 5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1 -il)metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-amina (685 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 14

Se agitó una mezcla de N-{4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (2,8 g), ácido acético (20 ml), disolución acuosa de formaldehído al 36%(3,6 ml) y anhídrido acético (4,4 ml) a 170°C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y luego se lavó el sólido obtenido con metanol, y se recogió mediante filtración. Se mezclaron el sólido obtenido (1,8 g) y NMP (20 ml), (2R)-2-metilpirrolidona (608 mg) y N,N-diisopropiletilamina (2,5 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 100°C durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener N-(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (1,4 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 15

Se agitó una mezcla de acetato de {2-acetamida-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metilo (1,0 g), clorhidrato de (-)-(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidina (600 mg), N,N-diisopropiletilamina (2,0 ml) y NMP (10 ml) a 100°C durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-acetato de etilo) para obtener un aceite. Al aceite obtenido (1,4 g) se le añadió acetato de etilo y agua, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida para obtener N-(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)acetamida (965 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 16

Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,55 ml) a una mezcla de acetato de {2-acetamida-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metilo (525 mg), clorhidrato de (2R)-2-metilpirrolidina (201 mg) y N,N-dimetilformamida (DMF) (4,2 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 120°C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. A la mezcla de reacción se le añadió clorhidrato de (2R)-2-metilpirrolidina (244 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,69 ml), y se agitó la mezcla obtenida a 140°C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano-acetato de etilo) para obtener N-(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)acetamida (245 mg) como un aceite.

Ejemplo de preparación 17

Se agitó una mezcla de N-{4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (6,0 g), ácido acético (30 ml), disolución acuosa de formaldehído al 36% (7,5 ml) y anhídrido acético (9,0 ml) a 170°C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo obtenido, y se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol). Se lavó el sólido obtenido con diisopropil éter, se recogió mediante filtración, y se secó para obtener acetato de {2-acetamida-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metilo (2,6 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 18

Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de N-{4-[3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (3,8 g), disolución acuosa de formaldehído al 37% (5,1 ml), anhídrido acético (11 ml) y ácido acético (19 ml). Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se lavó el residuo obtenido con hexano-diisopropil éter para obtener acetato de {2-acetamida-4-[3-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metilo (2,4 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 19

Se agitó una mezcla de 4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-amina (2,8 g), piridina (10 ml) y anhídrido acético (4,0 ml) a 60°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recogió el sólido obtenido mediante filtración. Se lavó el sólido obtenido con metanol, se recogió mediante filtración, y se secó para obtener N-{4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (2,9 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 20

Se añadió N-bromosuccinimida (190 mg) a una mezcla de 4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-amina (250 mg) y DMF (6,0 ml) a 0°C, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió N-(2-metoxietil)propano-2-amina (0,17 ml) y carbonato de potasio (420 mg), seguido por agitación a 80°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y agua, seguido por extracción con acetato de etilo, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N5-isopropil-N5-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2,5-diamina (241 mg) como un aceite.

Ejemplo de preparación 21

Se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio (143 g) a una mezcla de 1-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etanona (78 g) y tetrahidrofurano (625 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separaron los materiales insolubles mediante filtración, y luego se concentró el filtrado a presión reducida. Se mezcló el residuo obtenido con etanol (625 ml), y a la mezcla se le añadió tiourea (35 g), seguido por agitación a 65°C hasta 75°C durante 2 horas. Se enfrió con hielo la mezcla de reacción, y luego se añadió agua (625 ml) a la misma. A la mezcla se le añadió hidróxido de sodio 1 M (600 ml), seguido por agitación durante 30 minutos. Se recogió el sólido mediante filtración, se le añadió agua-etanol al 70% (600 ml) a la misma, y se disolvió la mezcla a 76°C. Se enfrió la disolución obtenida hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se enfrió la mezcla con hielo, se agitó durante 2 horas, y luego se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se secó a presión reducida para obtener 4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-amina (57 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 22

Se añadieron de manera secuencial diclorhidrato de 3-[(2S)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoato de etilo (400 mg) y N,N-diisopropiletilamina (1,1 ml) a una mezcla de 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (220 mg) y NMP (3,3 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-[(2S)-4-(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoato de etilo (434 mg) como un aceite. Ejemplo de preparación 23

Se agitó una mezcla de 2,4-dicloro-3-fluoropiridina (800 mg), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,8 g), carbonato de potasio (2,7 g) y NMP (16 ml) a 80°C durante la noche, y luego se agitó a 100°C durante 4 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (612 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 24

Se agitó una mezcla de piperazin-1-carboxilato de bencilo (15 ml), acrilato de terc-butilo (15 ml) y etanol (50 ml) a 100°C durante 5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con dietil éter (100 ml), agua (50 ml) y ácido clorhídrico 1 M (100 ml), y se separó la fase acuosa. Se añadieron acetato de etilo (500 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (100 ml) a la fase acuosa, se separó la fase orgánica, y se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para obtener 4-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (29 g) como un aceite.

Ejemplo de preparación 25

Se agitó una mezcla de (3S)-3-(metoximetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (633 mg), acrilato de etilo (0,39 ml) y etanol (1,9 ml) a 80°C durante 3 horas bajo irradiación de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener (3S)-4-(3-etoxi-3-oxopropil)-3-(metoximetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (444 mg) como un aceite.

Ejemplo de preparación 26

Se añadió N-metilmorfolina (0,65 ml) a una mezcla de (3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,0 g), propiolato de etilo (1,9 ml) y cloruro de metileno (16 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener (3R)-3-{[(1E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1 -il]oxi}pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,1 g) como un aceite.

Ejemplo de preparación 27

Se añadió paladio al 10% sobre carbono (414 mg, agua contenida al 50%) a una mezcla de (3R)-3-{[(1E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]oxi}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g) y etanol (22 ml) bajo una atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción durante 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida para obtener (3R)-3-(3-etoxi-3-oxopropoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g) como un aceite.

Ejemplo de preparación 28

Se añadió gota a gota una mezcla de 4-(3-etoxi-3-oxopropil)-3-(hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) y cloruro de metileno (10 ml) a una mezcla de trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro (0,81 ml) y cloruro de metileno (10 ml) a -70°C durante 20 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno de modo que la temperatura interna no excedió de -60°C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 8 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extracción con cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para obtener 4-(3-etoxi-3-oxopropil)-3-(fluorometil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (278 mg) como un aceite.

Ejemplo de preparación 29

Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (4,6 ml), y bromoacetato de etilo (2,1 ml) a una mezcla de (3S)-3 (metoximetil)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (2,0 g) y cloruro de metileno (45 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para separar la fase orgánica, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener (3S)-4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(metoximetil)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo (2,3 g) como un aceite.

Ejemplo de preparación 30

Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M (6,0 ml) a una mezcla de (3S)-4-(3-etoxi-3-oxopropil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 g) y etanol (6,0 ml), y se agitó a 80°C durante 1,5 horas. Se enfrió el líquido de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se recogió el sólido mediante filtración y se secó para obtener diclorhidrato de 3-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo (995 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 31

Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 M (1,9 ml) a una mezcla de (3S)-4-(3-etoxi-3-oxopropil)-3-(metoximetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (444 mg) y etanol (2,2 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para obtener diclorhidrato de 3-[(2S)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoato de etilo (401 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 32

Se agitó una mezcla de 4-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (29 g), paladio al 10% sobre carbono (6,0 g, agua contenida al 50%) y etanol (300 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida para obtener 3-(piperazin-1-il)propanato de terc-butilo (19 g) como un aceite.

Ejemplo de preparación 33

Se agitó una mezcla de 1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]etanona (1,0 g), ácido ciclopropilborónico (780 mg), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfino (185 mg), fosfato de tripotasio (3,0 g), acetato de paladio (Il) (51 mg), tolueno (10 ml) y agua (1,0 ml) a 100°C durante 3 horas bajo una atmósfera de argón, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, se retiraron los materiales insolubles mediante filtración, y luego se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 1-[4-ciclopropil-3-(trifluorometil)fenil]etanona (1,0 g) como un aceite.

Ejemplo de preparación 34

Se añadió ácido trifluoroacético (0,15 ml) a una mezcla de cinc (2,0 g), bromuro de cobalto (II) (600 mg), y acetonitrilo (30 ml) bajo una atmósfera de argón, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron 5-bromo-1-fluoro-2-metoxi-3-(trifluorometil)benceno (5,0 g) y anhídrido acético (2,1 ml) a la mezcla de reacción, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (30 ml) a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con dietil éter. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-dietil éter) para obtener 1-[3-fluoro-4-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]etanona (1,6 g) como un aceite.

Ejemplo de preparación 35

Se añadió disolución de bromuro de metilmagnesio-dietil éter 3 M (7,0 ml) a una mezcla de N,6-dimetoxi-N-metil-5-(trifluorometil)nicotinamida (3,7 g) y tetrahidrofurano (40 ml) bajo enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla de reacción durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para obtener 1-[6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]etanona (3,0 g) como un aceite.

Ejemplo de preparación 36

Se añadió hidruro de sodio (90 mg, dispersión al 60% en aceite) a una mezcla de 5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-amina (300 mg), 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina ^{( 1 65}mg) y tetrahidrofurano deshidratado (6,0 ml) en una atmósfera de argón bajo enfriamiento en baño de hielo-metanol, seguido por agitación a 0°C durante 30 minutos. Se extrajo el resultante con acetato de etilo tras adición de agua helada a la mezcla de reacción. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 6-cloro-N-(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (391 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 62

Se añadieron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,3 g), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (9,5 g) y N,N-diisopropiletilamina (30 ml) a una mezcla de ácido 6-metoxi-5-(trifluorometil)nicotínico (7,8 g) y cloruro de metileno (80 ml) bajo enfriamiento con hielo, y luego se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 17 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y al residuo se le añadieron acetato de etilo y agua, seguido por agitación durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener N,6-dimetoxi-N-metil-5-(trifluorometil) nicotinamida (5,0 g) como un aceite.

Ejemplo de preparación 104

Se agitó una mezcla de {[1-(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-4-il]oxi}acetato de metilo (106 mg), 4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-amina (125 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (95 mg), 1,1'-binaftalen-2,2'-diil-bis(difenilfosfino) (130 mg), carbonato de cesio (230 mg) y tolueno (2,5 ml) a 100°C durante 6 horas bajo una atmósfera de argón. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano-acetato de etilo) para obtener [(1-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperidin-4-il)oxi]acetato de metilo (57 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 135

Se añadió trifosfato de potasio (260 mg) a una mezcla de 3-(4-{6-[(4-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de etilo (280 mg), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (135 mg), acetato de paladio (II) (18 mg), triciclohexilfosfino (45 mg) y dioxano (5,0 ml) y agua (0,50 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 95°C durante 6 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-(4-{5-fluoro-6-[(5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-(prop-1-en-2-il)-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de etilo (170 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 152

Se agitó una mezcla de 4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-amina (500 mg), 4-(2-cloropiridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (320 mg), di-terc-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfino (350 mg), carbonato de cesio (1,8 g), tolueno (10 ml) y agua (1,0 ml) a 100°C durante 1 hora bajo una atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se añadieron acetato de etilo y agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener un aceite (538 mg). Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno-dioxano 4 M (12 ml) a una mezcla del aceite obtenido (538 mg) y tetrahidrofurano (2,0 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se añadieron disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (15 ml) y agua al residuo. Se extrajo la mezcla con cloroformo-isopropanol, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) para obtener N-(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)-4-(piperazin-1-il)piridin-2-amina (300 mg) como un sólido.

Ejemplo de preparación 189

Se agitó una mezcla de N-{4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}acetamida (5,5 g), ácido acético (55 ml), disolución acuosa de formaldehído al 36% (6,8 ml) y anhídrido acético (5,0 ml) a 170°C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió isopropanol al residuo obtenido, y se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se secó para obtener {2-acetamida-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}acetato de metilo (4,1 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 196

Se agitó una mezcla de 4-[4-doro-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-amina (6,0 g), piridina (36 ml) y anhídrido acético (9,0 ml) a 60°C durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recogió el sólido generado mediante filtración y se secó a presión reducida para obtener N-{4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol- 2-il}acetamida (5,5 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 213

Se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio (44 g) a una mezcla de 1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]etanona (25 g) y tetrahidrofurano (300 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separaron los materiales insolubles mediante filtración, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se mezclaron el compuesto obtenido y etanol (300 ml), y se añadió tiourea (10 g) a la mezcla, y luego se agitó a 80°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se recogió el sólido precipitado mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida, y se lavó el sólido precipitado con acetato de etilo, y se recogió mediante filtración. Se combinó este sólido con el sólido que se recogió previamente mediante filtración, y se dispersó el sólido combinado en acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio para extraer con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se lavó el sólido obtenido con hexano, se recogió mediante filtración, y se secó para obtener 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-amina (24 g) como un sólido.

Ejemplo de preparación 228

Se añadieron clorhidrato de (piperidin-4-il-oxi)acetato de metilo (151 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,60 ml) de manera secuencial a una mezcla de 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (120 mg) y NMP (1,8 ml), y luego se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 2 horas. Se diluyó el líquido de reacción con acetato de etilo, y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener {[1-(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-4-il]oxi}acetato de metilo (217 mg) como un aceite.

Ejemplo 1

Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1,7 ml) a una mezcla de 3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoato de etilo (192 mg), etanol (1,0 ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (1,7 ml) para neutralización, seguido por extracción con cloroformo-isopropanol (4:1). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se añadieron tetrahidrofurano (5,0 ml) y disolución de cloruro de hidrógeno-dioxano 4 M (0,28 ml) al residuo. Se concentró la mezcla a presión reducida para obtener triclorhidrato del ácido 3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-([(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}-2-(metoximetil)piperazin-1-il] propanoico ^{( 1 60}mg) como un sólido.

Ejemplo 2

Se agitó una mezcla de 3-(4-{2-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-3-fluoropiridin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de etilo (137 mg), tetrahidrofurano (3,0 ml), etanol (3,0 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1,2 ml) a 60°C durante 2,5 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna ODS (acetonitrilo-agua) para obtener 3-(4-{2-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-3-fluoropiridin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de sodio (103 mg) como un sólido.

Ejemplo 3

Se agitó una mezcla de 6-cloro-N-(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2- metilpirimidin-4-amina (453 mg), N,N-diisopropiletilamina (2,0 ml), diclorhidrato de 3-(piperazin-1-il)propanoato de etilo (750 mg) y NMP (10 ml) a 80°C durante 1 hora. Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (2,0 ml) y diclorhidrato de 3- (piperazin-1-il)propanoato de etilo (750 mg) a la mezcla de reacción, y se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante la noche. Se añadieron agua y acetato de etilo al líquido de reacción para separar la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-(4-{6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-metilpirimidin-4-il}piperazin-¹-il)propanoato de etilo como un sólido.

Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (5,0 ml) a una mezcla del sólido obtenido, tetrahidrofurano (5,0 ml) y etanol (5,0 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante 1 hora. Se añadieron ácido clorhídrico 1 M (5,0 ml), cloroformo y metanol a la mezcla de reacción para separar la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol) dos veces para obtener un sólido. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno-dioxano 4 M (0,70 ml) a una mezcla del sólido obtenido y acetato de etilo, y se concentró la mezcla a presión reducida. Se lavó el residuo con acetato de etilo, y se secó a presión reducida para obtener triclorhidrato del ácido 3-(4-{6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-([(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}1,3-tiazol-2-il)amino]-2-metilpirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico (525 mg) como un sólido.

Ejemplo 4

Se agitó una mezcla de 6-cloro-N-(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)-5-fluoro-2-metilpirimidin-4-amina (392 mg), diclorhidrato de 3-(piperazin-1-il)propanoato de etilo (590 mg), N,N-diisopropiletilamina (1,3 ml) y NMP (6,0 ml) a 80°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y luego se añadieron agua y acetato de etilo a la misma. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) dos veces para obtener 3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1 -il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il}piperazin-1- il)propanoato de etilo como un aceite (243 mg).

Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2,0 ml) a una mezcla del aceite obtenido (243 mg) y etanol (4,0 ml) y tetrahidrofurano (4,0 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ODS (acetonitrilo-agua) para obtener 3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)piperazin-1-il)propanoato de sodio (149 mg) como un sólido.

Ejemplo 5

Se agitó una mezcla de 3-(4-{3-fluoro-2-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de terc-butilo (387 mg), y disolución de cloruro de hidrógenodioxano 4 M (18 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se lavó el residuo obtenido con acetato de etilo, y se secó a presión reducida para obtener triclorhidrato del ácido 3-(4-{3-fluoro-2-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il)piperazin-1-il)propanoico (394 mg) como un sólido.

Ejemplo 6

Se agitó una mezcla de 4-(2-cloropiridin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg), 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-amina (322 mg), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (500 mg), carbonato de cesio (1,2 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (400 mg), tolueno (7,0 ml) y agua (0,70 ml) a 100°C durante 4 horas bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y luego a la mezcla de reacción se le añadió agua y acetato de etilo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para obtener un aceite (412 mg).

Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno-dioxano 4 M (6,0 ml) a una mezcla del aceite obtenido (412 mg) y tetrahidrofurano (1,0 ml), y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y al residuo obtenido se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extracción con cloroformo-isopropanol. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo- metanol) para obtener un aceite (323 mg).

Se añadió acrilato de etilo (0,13 ml) a una mezcla del aceite obtenido (323 mg) y etanol (5,0 ml), y luego se agitó a 100°C durante 30 minutos en un tubo sellado bajo irradiación de microondas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano-acetato de etilo) para obtener 3-(4-{2-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de etilo como un aceite (168 mg).

Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1,5 ml) a una mezcla del aceite obtenido (168 mg) y etanol (2,0 ml) y tetrahidrofurano (2,0 ml), y luego se agitó a 50°C durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y luego a la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (1,5 ml) y agua (20 ml), seguido por extracción con cloroformo-isopropanol. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se añadió disolución de cloruro de hidrógeno-dioxano 4 M (2,0 ml) a una mezcla del residuo obtenido y tetrahidrofurano (20 ml), y luego se concentró a presión reducida. Se añadieron acetonitrilo y agua al residuo, y se recogió el sólido obtenido mediante filtración, se lavó con acetonitrilo, y luego se secó a 50°C a presión reducida para obtener triclorhidrato del ácido 3-(4-{2-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2- metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}piperazin-1-il)propanoico (118 mg) como un sólido.

Ejemplo 7

Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1,5 ml) a una mezcla de 3-(4-{5-fluoro-6-[(4-[6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-[[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de etilo (325 mg) y metanol (3,0 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido acético (0,086 ml) a la mezcla de reacción. A la mezcla obtenida se le añadió agua y cloroformo-isopropanol (3: 1), seguido por agitación. Se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con cloroformo-isopropanol (3:1). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentraron a presión reducida. Al residuo se le añadió acetonitrilo (5,0 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogió el sólido mediante filtración, y luego se secó a presión reducida para obtener ácido 3-(4-{5-fluoro-6-[(4-[6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico (270 mg) como un sólido.

Ejemplo ⁸

Se agitó una mezcla de 6-cloro-N-(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (373 mg), diclorhidrato de 3-(piperazin-1-il)propanoato de etilo (580 mg), N,N-diisopropiletilamina (1,3 ml) y NMP (6,0 ml) a 80°C durante dos horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y luego se añadieron agua y acetato de etilo a la misma. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) dos veces para obtener 3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1 -il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1 -il)propanoato de etilo (257 mg) como un aceite.

Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2,0 ml) a una mezcla del aceite obtenido (257 mg), etanol (4,0 ml) y tetrahidrofurano (4,0 ml), se agitó a 50°C durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ODS (acetonitrilo-agua) para obtener 3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de sodio (189 mg) como un sólido.

Ejemplo 9

Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1,0 ml) a una mezcla de 3-(4-{6-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de etilo (195 mg), etanol (1,0 ml) y tetrahidrofurano (2,0 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua helada que contenía ácido clorhídrico 1 M (1,1 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etiloisopropanol (4:1). Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió tetrahidrofurano (8,0 ml) y disolución de cloruro de hidrógenodioxano 4 M (1,0 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se lavó el residuo obtenido con dietil éter, y se secó a presión reducida para obtener triclorhidrato del ácido 3-(4-{6-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-([(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico (193 mg) como un sólido.

Ejemplo 10

Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1,6 ml) a una mezcla de 3-[(2S)-4-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoato de etilo (172 mg), etanol (1,4 ml) y tetrahidrofurano (1,4 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (1,6 ml) para neutralización, seguido por extracción con cloroformo-isopropanol (4:1). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se añadieron tetrahidrofurano (5,0 ml) y disolución de cloruro de hidrógeno-dioxano 4 M (0,25 ml) al residuo. Se concentró la mezcla a presión reducida para obtener triclorhidrato del ácido 3-[(2S)-4-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}-2-(metoximetil)piperazin-¹-il]propanoico ^{( 1 80}mg) como un sólido.

Ejemplo 11

Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0,75 ml) a una mezcla de 3-(4-{6-[(4-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoato de etilo (150 mg), etanol (0,75 ml) y tetrahidrofurano (1,5 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua helada que contenía ácido clorhídrico 1 M (0,75 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con cloroformoisopropanol (4:1). Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se añadieron tetrahidrofurano (4,0 ml) y disolución de cloruro de hidrógenodioxano 4 M (0,75 ml) al residuo bajo una atmósfera de argón, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para obtener triclorhidrato del ácido 3-(4-{6-[(4-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico (152 mg) como un sólido.

Ejemplo 12

Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0,58 ml) a una mezcla de [(1-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperidin-4-il)oxi]acetato de metilo (57 mg), etanol (0,42 ml) y tetrahidrofurano (0,42 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M (0,58 ml) para neutralización, seguido por extracción con cloroformo-isopropanol (4:1). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se concentró a presión reducida. Se añadieron tetrahidrofurano (5,0 ml) y disolución de cloruro de hidrógeno-dioxano 4 M (0,090 ml) al residuo. Se concentró la mezcla a presión reducida para obtener diclorhidrato del ácido [(1-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil)-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperidin-4-il)oxi] acético ^{( 60}mg) como un sólido.

Ejemplo 13

Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1,3 ml) a una mezcla de [(1-{6-[(4-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-etilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperidin-4-il)oxi]acetato de etilo (172 mg), etanol (^{2 , 0}ml) y tetrahidrofurano (^{2 , 0}ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna ODS (ácido fórmico al 0,1%-acetonitrilo). Se añadieron tetrahidrofurano (4,0 ml) y disolución de cloruro de hidrógenodioxano 4 M (0,70 ml) al residuo obtenido. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se lavó el residuo obtenido con dietil éter, y luego se secó a presión reducida para obtener diclorhidrato del ácido [(1-{6-[(4-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-etilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperidin-4-il)oxi]acético (34 mg) como un sólido.

Los compuestos de los ejemplos de preparación y ejemplos, que se indicaron en las siguientes tablas, se produjeron usando el mismo método que el de los ejemplos de preparación o los ejemplos.

[Tabla 5]

[Tabla 6]

[Tabla 7]

[Tabla 8]

[Tabla 9]

[Tabla 10]

[T a b la 11]

[Tabla 12]

[Tabla 13]

[Tabla 14]

[Tabla 15]

[Tabla 16]

[Tabla 17]

[Tabla 18]

[T a b la 19]

[Tabla 20]

[Tabla 21]

[Tabla 22]

[Tabla 23]

[Tabla 24]

[Tabla 25]

[Tabla 27]

[Tabla 28]

[Tabla 29]

[T a b la 30]

[Tabla 31]

[Tabla 32]

[Tabla 33]

[Tabla 34]

[Tabla 35]

[Tabla 36]

[Tabla 37]

[Tabla 38]

[Tabla 39]

[Tabla 40]

[Tabla 41]

[Tabla 42]

[Tabla 43]

[Tabla 44]

[Tabla 45]

[Tabla 46]

[Tabla 47]

[Tabla 48]

[Tabla 49]

[Tabla 50]

[Tabla 51]

[Tabla 52]

[Tabla 53]

[Tabla 54]

Ej. P. | Sin. P. | Estr. | DAT.

[Tabla 55]

[Tabla 56]

[Tabla 57]

[Tabla 58]

[Tabla 59]

[Tabla 60]

[Tabla 61]

[Tabla 62]

[Tabla 63]

[T a b la 64]

[Tabla 65]

[Tabla 66]

[Tabla 67]

[Tabla 68]

[Tabla 69]

[Tabla 70]

[Tabla 71]

[Tabla 72]

[Tabla 73]

[Tabla 74]

[Tabla 75]

[T a b la 76]

[Tabla 77]

[Tabla 78]

[Tabla 79]

[Tabla 80]

[Tabla 81]

[Tabla 82]

[Tabla 83]

[Tabla 84]

[Tabla 85]

[Tabla 86]

[Tabla 87]

[Tabla 88]

[Tabla 89]

[Tabla 90]

[Tabla 91]

[Tabla 92]

[Tabla 93]

[Tabla 94]

[Tabla 95]

[Tabla 96]

[Tabla 97]

[Tabla 98]

[Tabla 99]

[Tabla 100]

[Tabla 101]

[Tabla 102]

[Tabla 103]

[Tabla 104]

[T a b la 105]

[Tabla 106]

[Tabla 107] 5

Aplicabilidad industrial

El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo es un modulador alostérico positivo del receptor muscarínico M³, y puede usarse por tanto como un agente para prevenir o tratar enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³.

Claims

REIVINDICACIONES

Compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo:

[Prod. quím. 11]

en el que,

X es C-H o N,

Y es C-R3e o N,

R1 y R2 son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son alquilo C^1-6que puede estar sustituido, o R1 y R2 pueden combinarse con el átomo adyacente de nitrógeno para formar un amino cíclico que puede estar sustituido,

R3a, R3b, R3c y R3d son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H, halógeno, alquilo C^1-6, halógenoalquilo C^1-6, -O-alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, cicloalquilo C^3-8, o -O-halógeno-alquilo C^1.6,

R3e es H, halógeno, alquilo C^1-6, halógeno-alquilo C^1.6, -O-alquilo C^1.6, alquenilo C^2-6, cicloalquilo C^3-8, o -O-halógeno-alquilo C^1.6,

R4 es H, halógeno, o -O-alquilo C^1-6,

R5 es H, alquilo C^1.6, o -NR51R52,

Q es heterociclileno que puede estar sustituido,

W es un enlace, alquileno C^1-6, -O-alquileno C^1.6, o -N(RN)-alquileno C^1.6,

R51 y R52 son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H o alquilo C^1-6,

RN es H o alquilo C^1-6, y

n es 0 ó 1.

Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 y R2

(i) son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son alquilo C^1-6que puede estar sustituido con -O-alquilo C^1-6o cicloalquilo C^3-8, o

(ii) R1 y R2 se combinan con el átomo adyacente de nitrógeno para formar amino cíclico que puede estar sustituido, y el amino cíclico es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo,

Q es heterociclileno que puede estar sustituido, y el heterociclileno es pirrolidin-1,3-diilo, piperidin-1,4-diilo o piperazin-1,4-diilo, y la posición 3 de pirrolidina o la posición 4 de piperidina se une a W, y

W es un enlace, alquileno C^1-6, -O-alquileno C^1-6o -N(RN)-alquileno C^1-6, y RN es alquilo C^1-6.

Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 2, en el que

X es N,

Y es C-R3e,

R1 y R2 se combinan con el átomo adyacente de nitrógeno para formar amino cíclico que puede estar sustituido con alquilo C^1-6, -O-alquilo C^1-6o cicloalquilo C^3-8, y el amino cíclico es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo,

R3a, R3c, R3d y R3e son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H o halógeno, y R3b es halógenoalquilo C^1-6,

R4 es H o halógeno,

R5 es H o alquilo C^1-6,

Q es heterociclileno que puede estar sustituido con -alquileno C^1-6-O-alquilo C^1.6, y el heterociclileno es piperidin-1,4-diilo o piperazin-1,4-diilo,

W es alquileno C^1-6, o -O-alquileno C^1.6, y

n es 1.

4. Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 3, en el que

R1 y R2 se combinan con el átomo adyacente de nitrógeno para formar pirrolidina que está sustituida con uno o dos alquilo C^1-6,

R3a, R3c, R3d y R3e son iguales entre sí o son diferentes entre sí, y son H o halógeno, y R3b es trifluorometilo, y

W es -CH²-CH²- o -O-CH²-.

5. Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-(4-{6-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico,

ácido 3-[(2S)-4-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoico,

ácido [(1-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperidin-4-il)oxi]acético y

ácido 3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoico.

6. Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 5, en el que el compuesto es

ácido 3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico.

7. Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 5, en el que el compuesto es

ácido 3-(4-{6-[(5-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-l-il]metil}-4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico.

8. Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 5, en el que el compuesto es

ácido 3-(4-{6-[(4-[4-doro-3-(trifluorometil)fenil]-5-[[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}piperazin-1-il)propanoico.

9. Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 5, en el que el compuesto es

ácido 3-[(2S)-4-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoico.

10. Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 5, en el que el compuesto es

ácido [(1-{5-fluoro-6-[(4-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidin-4-il}piperidin-4-il)oxi]acético.

11. Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 5, en el que el compuesto es

ácido 3-[(2S)-4-{6-[(4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoico.

Composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 5, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³.

Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 5, para su uso como un medicamento.

15. Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 5, para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³.

16. Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 5 o la composición farmacéutica según la reivindicación 12, para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades de las vías urinarias/vejiga asociadas con contracciones de la vejiga a través de un receptor muscarínico M³, en el que las enfermedades incluyen disfunción de la diuresis o disfunción de almacenamiento de orina en vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontráctil, hipoactividad del detrusory vejiga neurogénica.