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ES2724989T3 - Derivados 5-[(piperazin-1-il)-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona como inhibidores de ADAMTS para el tratamiento de la osteoartritis - Google Patents

Derivados 5-[(piperazin-1-il)-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona como inhibidores de ADAMTS para el tratamiento de la osteoartritis Download PDF

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ES2724989T3
ES2724989T3 ES15813831T ES15813831T ES2724989T3 ES 2724989 T3 ES2724989 T3 ES 2724989T3 ES 15813831 T ES15813831 T ES 15813831T ES 15813831 T ES15813831 T ES 15813831T ES 2724989 T3 ES2724989 T3 ES 2724989T3
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ES
Spain
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dione
imidazolidin
methyl
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Franck Laurent Brebion
Luke Jonathan Alvey
David Amantini
Pierre Marc Marie Joseph Deprez
Romain Luc Marie Gosmini
Helène Marie Jary
Christophe Peixoto
Marie Laurence Claire Varin
Ceuninck Frédéric André De
Iuliana Ecaterina Pop-Botez
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Galapagos NV
Laboratoires Servier SAS
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Galapagos NV
Laboratoires Servier SAS
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Abstract

Compuesto según la Fórmula I:**Fórmula** donde R1 es: - H, - alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de R4, - cicloalquilo(C3-7) monocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos R4 seleccionados independientemente, - heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), -C(=O)alquilo(C1-4) o -C(=O)O-alquilo(C1-4), - fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5 seleccionados independientemente, - fenilo fusionado a un heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más =O, - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5 seleccionados independientemente; R2 se selecciona independientemente de: - H, - OH, - alcoxi(C1-4) y - alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con uno de: - OH, - -CN, - alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con un fenilo, - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-4) seleccionados independientemente; cada R3a y R3b se selecciona independientemente de: - H, y - alquilo(C1-4); Cy es - un arilo monocíclico o fusionado bicíclico de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente; - un heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente; R4 es: - halo, - OH, - -CN, - alquilo(C1-4), - alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con un alcoxi(C1-4), o fenilo, - tioalcoxi(C1-4), - heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, o -C(=O)O-alquilo(C1-4), - fenilo, - -S(=O)2-alquilo(C1-4), - -C(=O)OR7a, - -C(=O)NR7bR7c, - -NHC(=O)OR7d, - -NHC(=O)R7e, o - -NR8aR8b; cada R5 es: - halo, - OH, - -CN, - alquilo(C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de halo, - NR9aR9b, o -C(=O)NR9cR9d, - alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con un NR9eR9f, o - -S(=O)2-alquilo(C1-4); cada R6 es: - halo, - -CN, - -NO2, - -CH3, heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) seleccionados independientemente, o V NR9gR9h; cada R7a, R7b, R7c, R7d, R7e es: V H, o V alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con un OH, alcoxi(C1-4); cada R8a o R8b se selecciona independientemente de - H, y V alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con uno o más, seleccionados independientemente, de OH y alcoxi(C1-4), o fenilo; cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g y R9h se selecciona independientemente de H y alquilo(C1-4); o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable de un solvato del mismo; siempre que: C R1 y R2 no sean H simultáneamente, y V cuando R1 es Me, entonces Cy no es o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato, o la sal del solvato del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados 5-[(piperazin-1-il)-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona como inhibidores de ADAMTS para el tratamiento de la osteoartritis
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos hidantoína y a su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o de enfermedades que conllevan la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago. En un aspecto particular, los presentes compuestos son inhibidores de ADAMTS, y más particularmente de ADAMTS-5. La presente invención también proporciona métodos para la producción de un compuesto de la invención, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un compuesto de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o de enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago.
Antecedentes de la invención
El cartílago es un tejido avascular cuyos principales constituyentes celulares son condrocitos. Uno de los papeles funcionales del cartílago en la articulación es permitir que los huesos articulen uno con otro suavemente. Por ello, la pérdida de cartílago articular hace que los huesos rocen uno con otro, provocando dolor y pérdida de movilidad, seña de identidad de diversas enfermedades entre las que destacan la artritis reumatoide y la osteoartritis.
En un cartílago articular normal, los condrocitos ocupan aproximadamente el 5% del volumen tisular, mientras que la matriz extracelular constituye el 95% restante del tejido. Los condrocitos secretan los componentes de la matriz, principalmente proteoglicanos (incluyendo agrecanos) y colágenos, los cuales, a su vez, dotan a los condrocitos de un entorno adecuado para su supervivencia bajo estrés mecánico. El colágeno tipo II, junto con el colágeno tipo IX, se organiza en estructuras sólidas similares a las fibrillas y proporciona un cartílago con propiedades de alta resistencia mecánica, mientras que los agrecanos y otros proteoglicanos pueden absorber agua y proporcionar las propiedades elásticas y de absorción de impactos del cartílago.
En condiciones fisiológicas, la homeostasis del cartílago se mantiene gracias a un equilibrio entre la producción (anabolismo) y la degradación (catabolismo) de agrecanos y colágeno. Sin embargo, en la OA y otros trastornos articulares, este equilibrio está desplazado hacia el catabolismo. La pérdida de agrecanos se produce al inicio de la destrucción del cartílago, inicialmente en la superficie de la articulación y luego se extiende más profundamente en etapas más avanzadas (Pond y Nuki, 1973).
La osteoartritis (también conocida como OA o artritis por desgaste) es la forma más común de artritis y se caracteriza por la pérdida de cartílago articular, a menudo asociada a remodelación ósea subcondral y dolor. La enfermedad afecta principalmente a las manos, la columna vertebral y las articulaciones que soportan peso, como rodillas y caderas. Durante el proceso de la enfermedad, el cartílago se deteriora progresivamente, lo cual conlleva grados. En etapas más avanzadas, se ven afectadas las capas más profundas del cartílago, lo que conduce a una calcificación y a la exposición del hueso subcondral (Wieland et al., 2005).
Las manifestaciones clínicas del desarrollo de la condición de osteoartritis incluyen: aumento del volumen de la articulación, dolor, crepitación y discapacidad funcional que provoca dolor y reduce la movilidad de las articulaciones. Cuando la enfermedad se desarrolla más, surge el dolor en reposo. Si la afección persiste sin corrección y/o terapia, la articulación se destruye, generando una discapacidad.
La osteoartritis es difícil de tratar. Actualmente no se dispone de una cura y el tratamiento se enfoca en aliviar el dolor y evitar que la articulación afectada se deforme. En la actualidad, los tratamientos habituales se limitan a medicamentos antiinflamatorios esteroideos y no esteroides (AINE), que producen un alivio sintomático del dolor y la inflamación, pero no detienen ni retrasan la progresión de la enfermedad (Mobasheri, 2013).
Se han desarrollado métodos terapéuticos para corregir las lesiones del cartílago articular que aparecen durante la enfermedad osteoartrítica, pero hasta ahora ninguno de ellos ha sido capaz de frenar la progresión de la enfermedad o de promover la regeneración del cartílago articular in situ e in vivo.
Si bien se recomiendan ciertos suplementos dietéticos como condroitina y sulfato de glucosamina como opciones seguras y efectivas para el tratamiento de la osteoartritis, un ensayo clínico reveló que ambos tratamientos no reducían el dolor asociado a la osteoartritis (Clegg et al., 2006).
En casos graves, puede ser necesario reemplazar la articulación. Esto es especialmente así en el caso de cadera y rodilla. Si una articulación es extremadamente dolorosa y no se puede reemplazar, se puede fusionar. Este procedimiento detiene el dolor, pero provoca la pérdida permanente de la función articular, lo que dificulta el caminar y la flexión.
Otro posible tratamiento es el trasplante de condrocitos autólogos cultivados. En este caso, se toma material celular condral del paciente y se envía a un laboratorio, donde se expande. El material se implanta entonces en los tejidos dañados para cubrir los defectos del tejido.
Otro tratamiento incluye la instilación intraarticular de Hylan GF20 (Synvisc, Hyalgan, Artz, etc.), una sustancia que mejora temporalmente la reología del líquido sinovial, produciendo una sensación casi inmediata de movimiento libre y una marcada reducción del dolor.
Otros métodos incluyen la aplicación de injertos tendinosos, periósticos, faciales, musculares o pericondrales; implantación de fibrina o condrocitos cultivados; implantación de matrices sintéticas, como colágeno, fibra de carbono; y la aplicación de campos electromagnéticos. Todos ellos han llevado a efectos mínimos e incompletos, resultando en un tejido de mala calidad que no puede soportar la carga de peso ni permitir el restablecimiento de una función articular con movimiento normal.
La familia ADAMTS de metaloproteinasas de zinc secretadas incluye diecinueve miembros conocidos por unir y degradar los componentes de la matriz extracelular del cartílago (ECM) (Shiomi et al., 2010). Se ha encontrado que diversos miembros de la familia ADAMTS rompen el agrecano, el principal componente proteoglicano del cartílago: ADAMTS-1, -4, -5, -8, -9, -15, -16 y -18. Dado que la actividad y/o la actividad degradante de agrecanasa de ADAMTS-1, -8, -9, -15, -16 y -18 son bastante bajas, se piensa que ADAMTS-4 (agrecanasa-1) y ADAMTS-5 (agrecanasa-2) son las dos principales agrecanasas funcionales (Tortorella y Malfait, 2008).
La ADAMTS-5 se identificó en 1999 (Abbaszade et al., 1999). En 2005, dos grupos independientes identificaron ADAMTS-5 como la principal agrecanasa en cartílago de ratón (Glasson et al., 2005; Stanton et al., 2005). La proteólisis de agrecano por ADAMTS-5 se produce en diferentes sitios: sin embargo, la escisión del enlace Glu373-Ala374 (agrecano IGD) es probablemente más importante en la patogenia de la osteoartritis y la artritis inflamatoria, ya que la pérdida de integridad de este enlace provoca la pérdida una molécula de agrecano completa, lo cual es muy perjudicial para la integridad y la función del cartílago (Little et al., 2007).
Estudios en modelos de ratones modificados genéticamente (GeMM) han demostrado que la ablación de ADAMTS-5 protege contra el daño del cartílago y la pérdida de agrecano después de una osteoartritis inducida por desestabilización quirúrgica del menisco medial (DMM) (Glasson et al., 2005). Además, en el modelo DMM, los ratones knock-out en ADAMTS-5 presentaban menos cambios en el hueso subcondral (Botter et al., 2009) y no desarrollaban alodinia mecánica asociada a la osteoartritis (Malfait et al., 2010). Además de la evidencia preclínica, la evidencia clínica también indica la importancia y el interés en ADAMTS-5 como un objetivo para la osteoartritis. Recientemente, se han llevado a cabo estudios con un anticuerpo dirigido a ADAMTS-5 (Chiusaroli et al., 2013). Se han desarrolado ELISA que permiten medir los niveles de neopéptidos de cartílago derivados de agrecanasa en el líquido sinovial, así como en sangre de roedores a humanos. Este método reveló un aumento de los niveles de neopéptidos derivados de ADAMTS-5 en las articulaciones de ratas en las que se indujo una degradación de cartílago por desgarro de menisco, así como en articulaciones de pacientes con osteoartritis, lo que proporcionó una evidencia transferible de la importancia de esta proteasa en el desarrollo de la osteoartritis (Chockalingam et al., 2011; Larsson et al., 2014).
Estos hallazgos proporcionan una fuerte evidencia del papel central de la ADAMTS-5 en la patología de la osteoartritis como objetivo clave y se espera que un inhibidor de ADAMTS-5 capaz de alcanzar el cartílago articular a un nivel suficiente ejerza un efecto protector sobre el cartílago en pacientes osteoartríticos.
Las metaloproteinasas de matriz (MMP) constituyen otra familia de 23 metaloproteinasas de zinc con muchos elementos estructurales en común con los miembros de la familia ADAMTS (Georgiadis y Yiotakis, 2008). Estudios clínicos sobre los inhibidores de MMP de amplio espectro en oncología revelaron que la inhibición de ciertos MMP estaba asociada a un pronóstico más desfavorable y a efectos secundarios no deseados. En particular, MMP8 y MMP12 se han categorizado como anti-dianas en base a estudios en animales in vivo (Dufour y Overall, 2013). Por tanto, existe la necesidad de ADAMTS selectivos y, en particular, de inhibidores de ADAMTS-5, que no afecten a la actividad de las MMP estructuralmente relacionadas y más particularmente de MMP-8 y -12.
Así, la identificación de nuevos inhibidores de ADAMTS, en particular de ADAMTS-5, podría proporcionar herramientas deseables para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican la degradación del cartílago, en particular la osteoartritis y/o la artritis reumatoide.
En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o enfermedades que implican una degradación del cartílago y/o una alteración de la homeostasis del cartílago. En particular, los compuestos de la presente invención son inhibidores de ADAMTS, y más concretamente de ADAMTS-5.
La solicitud de patente internacional WO2014/066151 describe derivados de N-(4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil)-3-(4-trifluorometil-fenil)propionamida como inhibidores de ADAMTS-4/5 para el tratamiento de la osteoartritis y la erosión del cartílago.
Sumario de la invención
La presente invención se basa en la identificación de nuevos compuestos hidantoína que pueden ser útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o de enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago. En un aspecto particular, los compuestos de la invención son inhibidores de ADAMTS-5. La presente invención también proporciona métodos para la producción de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de los compuestos de la invención en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o de enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago.
Así, en un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la invención con la Fórmula (I):
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donde
R1 es:
- H,
- alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de R4, - cicloalquilo(C3-7) monocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos R4 seleccionados independientemente,
- heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), -C(=O)alquilo(C1-4) o -C(=O)O-alquilo(C1-4),
- fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5 seleccionados independientemente,
- fenilo fusionado a un heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más =O, o
- heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5 seleccionados independientemente;
R2 se selecciona independientemente de:
- H,
- OH,
- alcoxi(C1-4) y
- alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con uno de:
• OH,
• CN,
• alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con un fenilo,
• heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-4) seleccionados independientemente;
cada R3a y R3b se selecciona independientemente de:
- H, y
- alquilo(C1-4);
Cy es
- un arilo monocíclico o fusionado bicíclico de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente;
- un heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente;
R4 es:
- halo,
- OH,
- CN,
- alquilo(C1-4),
- alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con un alcoxi(C1-4), o fenilo,
- tioalcoxi(C1-4),
- heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, o -C(=O)O-alquilo(C1-4),
- fenilo,
- -S(=O)2-alquilo(C1-4),
- -C(=O)OR7a,
- -C(=O)NR7bR7c,
- -NHC(=O)OR7d,
- -NHC(=O)R7e, o
- -NR8aR8b;
cada R5 es:
- halo,
- OH,
- CN,
- alquilo(C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de halo, -NR9aR9b, o -C(=O)NR9cR9d,
- alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con un NR9eR9f, o
- S(=O)2-alquilo(C1-4);
cada R6 es:
- halo,
- CN,
- NO2,
- CH3,
- heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) seleccionados independientemente, o
- NR9gR9h;
cada R7a, R7b, R7c, R7d, R7e es:
- H, o
- alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con un OH, alcoxi(C1-4);
cada R8a o R8b se selecciona independientemente de
- H, y
- alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con uno o más, seleccionados independientemente, de OH y alcoxi(C1-4), o fenilo;
cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g y R9h se selecciona independientemente de H y alquilo(Ci-4);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable de un solvato del mismo; siempre que:
- R1 y R2 no sean H simultáneamente, y
- cuando R1 es Me, entonces Cy no es
Figure imgf000006_0001
En un aspecto particular, los compuestos de la invención pueden exhibir selectividad hacia la familia de proteasas ADAMTS, en particular hacia ADAMTS-5. En un aspecto particular adicional, los compuestos de la invención pueden mostrar una baja actividad sobre los miembros de la familia MMP, en particular MMP8 y/o MMP12. Dicha selectividad puede mejorar la seguridad de los medicamentos y/o reducir riesgos asociados no deseables. En otra realización más particular, sorprendentemente los compuestos de la invención presentan actividad contra ADAMTS-5 en comparación con análogos cercanos estructuralmente relacionados.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico. En un aspecto particular, la composición farmacéutica puede comprender además ingredientes terapéuticamente activos adicionales adecuados para uso en combinación con los compuestos de la invención. En un aspecto más particular, el ingrediente terapéuticamente activo adicional es un agente para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago.
Además, los compuestos de la invención, de uso en las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento aquí descritos, son farmacéuticamente aceptables según se preparan y usan.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico adecuado para su uso en medicina. En un aspecto particular, la composición farmacéutica es para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago.
En un aspecto particular, los compuestos de la invención se proporcionan para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de la osteoartritis.
En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos para sintetizar los compuestos de la invención, con los protocolos y rutas de síntesis representativos descritos aquí más adelante.
Otros objetos y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de una consideración de la descripción detallada siguiente.
Se apreciará que los compuestos de la invención se pueden metabolizar para producir metabolitos biológicamente activos.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Los siguientes términos pretenden tener los significados que se indican a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención.
Cuando se describe la invención, que puede incluir compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario. También debe entenderse que, cuando se describen aquí cualesquiera grupos de los definidos a continuación, éstos pueden estar sustituidos con diversos sustituyentes y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichos grupos sustituidos dentro de su alcance tal como se establece a continuación. A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" debe definirse como se establece a continuación. Debe entenderse además que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se usan en este documento.
Los artículos "un" y "una" se pueden usar aquí para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.
"Alquilo" significa un hidrocarburo alifático lineal o ramificado con el número de átomos de carbono especificado. Grupos alquilo particulares tienen de 1 a 8 átomos de carbono. Más particular es el alquilo inferior, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Otro grupo particular tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de cadena lineal incluyen metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. “Ramificado” significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo o butilo, están unidos a una cadena alquilo lineal, ejemplos de grupos de cadena ramificada incluyen isopropilo, isobutilo, t-butilo e isoamilo.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR20, donde R20 es un alquilo con el número de átomos de carbono especificado. Grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Grupos alcoxi particulares son alcoxi inferior, esto es de entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi particulares tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
“Alquileno” se refiere a grupos radicales alqueno divalentes que tienen el número de átomos de carbono especificado, en particular de 1 a 6 átomos de carbono y más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono, que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Este término se ilustra mediante grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-) o -CH(CH3)- y similares.
"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo olefínicos (insaturados) monovalentes con el número de átomos de carbono especificado. Un alquenilo particular tiene de 2 a 8 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono, que puede ser de cadena lineal o ramificada y tener al menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2) y similares.
“Amino” se refiere al grupo -NH2.
"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático parental. En particular, arilo se refiere a una estructura de anillo aromático, monocíclico o policíclico, con el número de átomos de anillo especificado. Específicamente, el término incluye grupos de 6 a 10 miembros de anillo. Cuando el grupo arilo es un sistema de anillo monocíclico, contiene preferentemente 6 átomos de carbono. En particular, los grupos arilo incluyen fenilo y naftilo.
“Cicloalquilo” se refiere a una estructura hidrocarburo de anillo no aromático monocíclico o policíclico, con el número de átomos de anillo especificado. Un cicloalquilo puede tener de 3 a 10 átomos de carbono y en particular de 3 a 7 átomos de carbono. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
“Ciano” se refiere al grupo -CN.
“Halo” o “halógeno” se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). Grupos halo particulares son fluor o cloro.
"Hetero", cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto, significa que uno o más átomos de carbono del compuesto o grupo se han reemplazado por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Se puede aplicar hetero a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, como alquilo, por ejemplo heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo heterocicloalquilo, arilo, por ejemplo heteroarilo, y similares, que tienen de 1 a 4 y particularmente 1, 2 o 3 heteroátomos, más típicamente 1 o 2 heteroátomos, por ejemplo un único heteroátomo.
“Heteroarilo” significa una estructura de anillo aromático, monocíclico o policíclico fusionado, que incluye uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y el número de átomos de anillo especificado. En particular, la estructura de anillo aromático puede tener de 5 a 9 miembros de anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco o seis miembros o una estructura bicíclica fusionada formada a partir de anillos de cinco y seis miembros fusionados o dos anillos de seis miembros fusionados o, a modo de ejemplo adicional, dos anillos de cinco miembros fusionados. Cada anillo puede contener hasta cuatro heteroátomos, seleccionados típicamente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más generalmente hasta 2, por ejemplo un único heteroátomo. En una realización, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átomos de nitrógeno de los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de imidazol o piridina, o esencialmente no básicos, como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluidos los sustituyentes del grupo amino del anillo, será inferior a cinco.
Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, los grupos pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo. Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionados con otro anillo de cinco miembros incluyen, entre otros, imidazotiazolilo e imidazoimidazolilo. Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionados con un anillo de cinco miembros incluyen, entre otros, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, isobenzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, purinilo (adenina, guanina), indazolilo, pirazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo y pirazolopiridinilo. Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros fusionados incluyen, entre otros, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Grupos heteroarilo particulares son aquellos derivados de tiofenilo, pirrolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, piridinilo, quinolinilo, imidazolilo, oxazolilo y pirazinilo.
Figure imgf000008_0001
Tal como se usa aquí, el término "heterocicloalquilo" significa una estructura anular no aromática estable, monocíclica o policíclica, que incluye uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y el número de átomos de anillo especificado. La estructura de anillo no aromático puede tener de 4 a 10 miembros de anillo y en particular de 4 a 7 miembros de anillo. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y solo necesita incluir un anillo heterocíclico. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, morfolina, piperidina (por ejemplo 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, pirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo 4-tetrahidropiranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquilpiperazinas tales como N-metilpiperazina. Otros ejemplos incluyen tiomorfolina y su S-óxido y S,S-dióxido (en particular tiomorfolina). Otros ejemplos incluyen azetidina, piperidona, piperazona y N-alquilpiperidinas como N-metilpiperidina. Ejemplos particulares de grupos heterocicloalquilo se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
Figure imgf000009_0001
donde cada W se selecciona de CH2 , NH, O y S; y cada Y se selecciona entre NH, O, C(=O), SO2 y S.
Tal como se usa aquí, el término "heterocicloalquenilo" significa un "heterocicloalquilo" donde se ha reducido un enlace del anillo, comprendiendo así el anillo un doble enlace. Ejemplos particulares de grupos heterocicloalquenilo se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
Figure imgf000009_0002
donde cada Z es =CH- o =N-; W se selecciona de -CH2-, -NH-, -O- y -S-; y cada Y se selecciona entre -NH-, -O-, -C(=O)-, -SO2- y -S-.
“Hidroxilo” se refiere al grupo -OH.
“Oxo” se refiere al grupo =O.
"Sustituido" se refiere a un grupo donde uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado, en cada caso independientemente, con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes.
"Sulfo" o "ácido sulfónico" se refiere a un grupo tal como -SO3H.
“Tiol” se refiere al grupo -SH.
Tal como se usa aquí, el término "sustituido con uno o más" se refiere a uno a cuatro sustituyentes. En una realización se refiere a uno a tres sustituyentes. En otras realizaciones se refiere a uno o dos sustituyentes. En una realización adicional, se refiere a un sustituyente.
“Tioalcoxi” se refiere al grupo -SR20, donde R20 tiene el número de átomos de carbono especificado y en particular es alquilo(C1-8). Grupos tioalcoxi particulares son tiometoxi, tioetoxi, n-tiopropoxi, isotiopropoxi, ntiobutoxi, terc-tiobutoxi, sec-tiobutoxi, n-tiopentoxi, n-tiohexoxi y 1,2-dimetiltiobutoxi. Grupos tioalcoxi particulares son tioalcoxi inferior, es decir de entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi particulares tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
El experto en la técnica de la síntesis orgánica reconocerá que el número máximo de heteroátomos en un anillo heterocíclico estable químicamente viable, ya sea aromático o no aromático, está determinado por el tamaño del anillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener de uno a cuatro heteroátomos, siempre que el anillo heteroaromático sea químicamente viable y estable.
"Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países distintos de Estados Unidos o que esté incluido en la Farmacopea de EE.UU. o en otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente, en humanos.
“Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. En particular, tales sales no tóxicas pueden ser sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos y sales de adición de bases. Específicamente, tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o con ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, propiónico, hexanoico, ciclopentanopropiónico, glicólico, pirúvico, láctico, malónico, succínico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1,2-etanodisulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalensulfónico, 4-toluensulfónico, canforsulfónico, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, glucoheptónico, 3-fenilpropiónico, trimetilacético, terc-butilacético, laurilsulfúrico, glucónico, glutámico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, alcalinotérreo o un ion aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Otras sales incluyen, solo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y, cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contraión catiónico aceptable de un grupo funcional ácido. Ejemplos de dichos cationes son cationes sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto de la invención.
“Promedicamentos” se refiere a compuestos que incluyen derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos escindibles y que se convierten, por solvolisis o en condiciones fisiológicas, en compuestos de la invención farmacéuticamente activos in vivo. Como ejemplos se incluyen, pero no se limitan a, derivados éster de colina y similares, N-alquilmorfolina ésteres y similares.
"Solvato" se refiere a formas del compuesto que están asociadas con un disolvente, generalmente mediante una reacción de solvolisis. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. Los disolventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acético y similares. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden preparar en forma cristalina y pueden estar solvatados o hidratados. Solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, como hidratos, e incluyen además solvatos estequiométricos y no estequiométricos. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente están incorporadas en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvate" abarca tanto la solución como los solvatos aislables. Dolvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.
"Sujeto" incluye a los humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan aquí indistintamente. "Cantidad efectiva" significa la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad efectiva" puede variar según el compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, etc., del sujeto a tratar.
“Prevenir” o “prevención” se refiere a una reducción del riesgo de adquirir o desarrollar una enfermedad o trastorno (es decir, causar que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que pueda estar expuesto a un agente causante de enfermedad o predispuesto a la enfermedad antes de su inicio).
El término "profilaxis" se relaciona con "prevención" y se refiere a una medida o procedimiento cuyo propósito es prevenir, en lugar de tratar o curar una enfermedad. Ejemplos no limitativos de medidas profilácticas pueden incluir administración de vacunas, administración de heparina de bajo peso molecular a pacientes hospitalizados con riesgo de trombosis debido, por ejemplo, a inmovilización, y administración de un agente contra la malaria, como cloroquina, antes de una visita a una región geográfica donde la malaria es endémica o el riesgo de contraerla es alto.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener la enfermedad o reducir la manifestación, el alcance o la gravedad de al menos uno de sus síntomas clínicos). En otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo estabilizando un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo estabilizando un parámetro físico) o
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ambas. En una realización adicional, "tratar" o "tratamiento" se refiere a ralentizar la progresión de la enfermedad.
Tal como se usa aquí, el término "enfermedades inflamatorias" se refiere al grupo de afecciones que incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, artritis idiopática juvenil, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (por ejemplo asma, rinitis), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), estados patológicos inducidos por endotoxinas (por ejemplo complicaciones después de una cirugía de bypass o estados crónicos de endotoxinas que contribuyen a, por ejemplo, insuficiencia cardíaca crónica) y enfermedades relacionadas que involucran al cartílago, tales como aquellas de las articulaciones. En particular, el término se refiere a artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (por ejemplo asma), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias del intestino. Más particularmente, el término se refiere a artritis reumatoide y osteoartritis (OA). Con total concreción el término se refiere a osteoartritis (OA).
Tal como se usa aquí, el término "enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago" incluye afecciones tales como osteoartritis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, acondroplasia, enfermedad de Paget, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, sarcoidosis, amilosis, hidrartrosis, enfermedad periódica, espondilitis reumatoide, formas endémicas de artritis como osteoartritis deformante endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu, degeneración resultante de fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante. Más particularmente, el término se refiere a osteoartritis (OA). "Compuesto(s) de la invención" y expresiones equivalentes se entienden abarcando los compuestos de la(s) fórmula(s) tal como se describe aquí, incluyendo la expresión sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, por ejemplo hidratos, y los solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables cuando el contexto lo permita. De manera similar, la referencia a intermedios, sean o no reivindicados en sí mismos, se entiende abarcando sus sales y solvatos cuando el contexto así lo permita.
Cuando aquí se hace referencia a un rango, por ejemplo, pero sin limitación, alquilo(C1-8), la cita de un rango debe considerarse una representación de cada miembro de dicho rango.
Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en sus formas ácidas como en formas derivadas de ácidos, pero en la forma sensible a los ácidos a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberación retardada en el organismo mamífero (Bundgaard, 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo ésteres preparados por reacción del ácido parental con un alcohol adecuado o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido parental con una amina sustituida o no sustituida o anhídridos de ácido o anhídridos mixtos. Los ésteres, amidas y anhídridos alifáticos o aromáticos simples derivados de grupos ácidos que están presentes en los compuestos de esta invención son profármacos particularmente útiles. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de tipo éster doble, tales como (aciloxi)alquil ésteres o ((alcoxicarbonil) oxi)alquil ésteres. En particular, tales profármacos son arilos(C6-10) opcionalmente sustituidos con alquilo(C1-8), alquenilo(C2-8), y aril(C6-10)-alquil(C1-4) ésteres de los compuestos de la invención.
Tal como se usa aquí, el término "variante isotópica" se refiere a un compuesto que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. Por ejemplo, una "variante isotópica" de un compuesto puede contener uno o más isótopos no radiactivos, por ejemplo deuterio (2H o D), carbono 13 (13C), nitrógeno 15 (15N) o similares. Se entenderá que, en un compuesto donde se realiza dicha sustitución isotópica, los siguientes átomos, cuando estén presentes, pueden variar, de modo que, por ejemplo, cualquier hidrógeno puede ser 2H/D, cualquier carbono puede ser 13C o cualquier nitrógeno puede ser 15N, y que la presencia y la colocación de dichos átomos puede determinarse dentro de los conocimientos de la técnica. Del mismo modo, la invención puede incluir la preparación de variantes isotópicas con radioisótopos, en cuando, por ejemplo, los compuestos resultantes se pueden usar para estudios de distribución de fármacos en tejidos y/o sustratos. Los isótopos radioactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito por su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles. Además, pueden prepararse compuestos sustituidos con isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N y serían útiles en estudios de Topografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.
Todas las variantes isotópicas de los compuestos aquí proporcionados, radiactivas o no, se entienden incluidas dentro del alcance de la invención.
También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros".
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y aquellos que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula gira el plano de la luz polarizada, denominándose como dextrogiratoria o levogiratoria. (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Los "tautómeros" se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Así, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de electrones n y un átomo (generalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente mediante tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci- y nitro- de fenilnitrometano, que también se forman por tratamiento con ácido o base.
Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para conseguir la reactividad química y la actividad biológica óptima de un compuesto de interés.
Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros asimétricos; por tanto, tales compuestos pueden producirse como estereoisómeros individuales (R) o (S) o como mezclas de los mismos.
A menos que se indique de otra manera, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas de los mismos, racémicas o de otro tipo. Los métodos para determinar la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden ser metabolizados para producir metabolitos biológicamente activos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en la identificación de nuevos compuestos de hidantoína que pueden ser útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o de enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago. En un aspecto particular, los compuestos de la invención son inhibidores de ADAMTS-5.
La presente invención también proporciona métodos para la producción de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de los compuestos de la invención en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o de enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago.
Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la invención que tiene una Fórmula (I):
Figure imgf000012_0001
donde
R1 es:
- H,
- alquilo(Ci-4) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de R4, - cicloalquilo(C3-7) monocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos R4 seleccionados independientemente,
- heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), -C(=O)alquilo(C1-4) o -C(=O)O-alquilo(C1-4),
- fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5 seleccionados independientemente,
- fenilo fusionado a un heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más =O, o
- heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5 seleccionados independientemente;
R2 se selecciona independientemente de:
- H,
- OH,
- alcoxi(C1-4) y
- alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con uno de:
• OH,
• CN,
• alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con un fenilo,
• heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-4) seleccionados independientemente;
cada R3a y R3b se selecciona independientemente de:
- H, y
- alquilo(C1-4);
Cy es
- un arilo monocíclico o fusionado bicíclico de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente;
- un heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente;
R4 es:
- halo,
- OH,
- CN,
- alquilo(C1-4),
- alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con un alcoxi(C1-4), o fenilo,
- tioalcoxi(C1-4),
- heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, o -C(=O)O-alquilo(C1-4),
- fenilo,
- -S(=O)2-alquilo(C1-4),
- -C(=O)OR7a,
- -C(=O)NR7bR7c,
- -NHC(=O)OR7d,
- -NHC(=O)R7e, o
- -NR8aR8b;
cada R5 es:
- halo,
- OH,
- CN,
1
- alquilo(Ci-4), opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de halo, -NR9aR9b, o -C(=O)NR9cR9d,
- alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con un -NR9eR9f, o
- S(=O)2-alquilo(C1-4);
cada R6 es:
- halo,
- CN,
- NO2,
- CH3,
- heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) seleccionados independientemente, o
- NR9gR9h;
cada R7a, R7b, R7c, R7d, R7e es:
- H, o
- alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con un OH, o alcoxi(C1-4);
cada R8a o R8b se selecciona independientemente de
- H, y
- alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con uno o más, seleccionados independientemente, de OH y alcoxi(C1-4), o fenilo;
cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g y R9h se selecciona independientemente de H y alquilo(C1-4);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable de un solvato del mismo; siempre que:
- R1 y R2 no sean H simultáneamente, y
- cuando R1 es Me, entonces Cy no es
Figure imgf000014_0001
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula II:
Figure imgf000014_0002
donde R1, R2, R3a, R3b y Cy son como se definieron anteriormente.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R1 es H.
En otra realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R1 es alquilo(C1-4). En una realización particular, R1 es Me, Et, Pr, iPr o tBu. En una realización particular, R1 es Me o Et.
En otra realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R1 es alquilo(C1-4) sustituido con uno o más grupos R4 seleccionados independientemente. En otra realización, R1 es Me o Et, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos R4 seleccionados independientemente. En una realización particular, R1 es alquilo(C1-4) sustituido con uno, dos o tres grupos R4 seleccionados independientemente. En otra realización particular, R1 es Me o Et, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos R4 seleccionados independientemente. En una realización más particular, R1 es alquilo(Ci-4) sustituido con un grupo R4. En otra realización más particular, R1 es Me o Et, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo R4.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R1 es cicloalquilo(C3-7) monocíclico. En una realización particular, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una realización más particular, R1 es ciclopropilo.
En otra realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R1 es cicloalquilo(C3-7) monocíclico sustituido con uno o más grupos R4 seleccionados independientemente. En otra realización, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos R4 seleccionados independientemente. En una realización particular, R1 es cicloalquilo(C3-7) monocíclico sustituido con uno, dos o tres grupos R4 seleccionados independientemente. En otra realización particular, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos R4 seleccionados independientemente. En una realización más particular, R1 es cicloalquilo(C3-7) monocíclico sustituido con un grupo R4. En otra realización más particular, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo R4.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es halo, OH y CN. En una realización más particular, cada R4 se selecciona independientemente de F, Cl, OH y CN.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es alquilo(C1-4). En una realización particular, R4 es -CH3 , -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una realización más particular, R4 es -CH3.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es alcoxi(C1-4). En una realización particular, R4 es OMe, OEt u OiPr. En una realización más particular, R4 es OMe.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es alcoxi(C1-4) sustituido con un alcoxi(C1-4) o fenilo. En una realización particular, R4 es OMe, OEt u OiPr, cada uno de los cuales está sustituido con un alcoxi(C1-4), o fenilo. En una realización más particular, R4 es alcoxi(C1-4) sustituido con un OMe, OEt o fenilo. En otra realización más particular, R4 es OMe, OEt u OiPr, cada uno de los cuales está sustituido con un OMe, OEt o fenilo. En una realización más particular, R4 es -OCH2-CH2-OCH3, -OCH2-Ph.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es tioalcoxi(C1-4). En una realización particular, R4 es -SCH3 o -SCH2CH3. En una realización más particular, R4 es -SCH3.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O. En una realización particular, R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o dioxanilo. En una realización más particular, R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, sustituido con uno o más de halo, -C(=O)-O-alquilo(C1-4). En una realización particular, R4 es heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, sustituido con uno, dos o tres de F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 o -C(=O)OC(CH3)3 seleccionados independientemente. En otra realización particular, R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o dioxanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres de F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 o -C(=O)OC(CH3)3 seleccionados independientemente. En una realización más particular, R4 es heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, sustituido con un F, Cl, F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 o -C(=O)o C(CH3)3. En otra realización particular, R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o dioxanilo, cada uno de los cuales está sustituido con un F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 o -C(=O)OC(CH3)3. En una realización muy particular, R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres de F, Cl seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con un -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 o -C(=o )o C(CH3)3.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es fenilo.
1
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es -S(=O)2-alquilo(Ci-4). En una realización particular, R4 es -S(=O)2CH3 o -S(=O)2CH2CH3.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es -C(=O)OR7a y R7a es como se describió previamente. En una realización particular, R7a es H. En otra realización particular, R7a es alquilo(C1-4). En otra realización particular más, R7a es alquilo(C1-4) sustituido con un OH, alcoxi(C1-4). En una realización más particular, R7a es Me, Et, iPr o tBu. En otra realización más particular, R7a es Me, Et, iPr o tBu, cada uno de los cuales está sustituido con un OH, alcoxi(C1-4). En otra realización más particular, R7a es Me, Et, iPr o tBu, cada uno de los cuales está sustituido con un OH, -OCH3. En una realización más particular, R4 es -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 o -C(=O)OC(CH3)3.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es -C(=O)NR7bR7c y cada R7b o R7c es como se describió previamente. En una realización particular, R7b y R7c son H. En otra realización particular, uno de R7b o R7c es H y el otro es alquilo(C1-4). En otra realización particular, uno de R7b o R7c es H y el otro es alquilo(C1-4) sustituido con un OH, alcoxi(C1-4). En una realización particular adicional, R7b y R7c son alquilo(C1-4). En una realización más particular, uno de R7b o R7c es H y el otro es Me, Et, iPr o tBu. En otra realización más particular, uno de R7b o R7c es H y el otro es Me, Et, iPr o tBu, cada uno de los cuales está sustituido con un OH, alcoxi(C1-4). En otra realización más particular, uno de R7b o R7c es H y el otro es Me, Et, iPr o tBu, cada uno de los cuales está sustituido con un OH, -OCH3. En una realización más particular, R4 es -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)NHCH2CH2-OH o -C(=O)NHCH2CH2-OCH3.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es -NHC(=O)OR7d y R7d es como se describió previamente. En una realización particular, R7d es H. En otra realización particular, R7d es alquilo(C1-4). En otra realización particular más, R7d es alquilo(C1-4) sustituido con un OH, alcoxi(C1-4). En una realización más particular, R7d es Me, Et, iPr o tBu. En otra realización más particular, R7d es Me, Et, iPr o tBu, cada uno de los cuales está sustituido con un OH, alcoxi(C1-4). En otra realización más particular, R7d es Me, Et, iPr o tBu, cada uno de los cuales está sustituido con un OH, -OCH3. En una realización más particular, R4 es -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)OCH2CH3 o -NHC(=O)OC(CH3)3.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es -NHC(=O)R7e y R7e es como se describió previamente. En una realización particular, R7e es H. En otra realización particular, R7e es alquilo(C1-4). En otra realización particular más, R7e es alquilo(C1-4) sustituido con un OH, alcoxi(C1-4). En una realización más particular, R7e es Me, Et, iPr o tBu. En otra realización más particular, R7e es Me, Et, iPr o tBu, cada uno de los cuales está sustituido con un OH, alcoxi(C1-4). En otra realización más particular, R7e es Me, Et, iPr o tBu, cada uno de los cuales está sustituido con un OH, -OCH3. En una realización más particular, R4 es -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)OCH2CH3 o -NHC(=O)OC(CH3)3.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R4 es -NR8aR8b y cada R8a o R8b es como se describió previamente. En una realización particular, R8a y R8b son H. En otra realización particular, uno de R8a o R8b es H y el otro es alquilo(C1-4). En otra realización particular, uno de R8a o R8b es H y el otro es alquilo(C1-4) sustituido con un OH, alcoxi(C1-4) o fenilo. En una realización particular adicional, R8a y R8b son alquilo(C1-4). En una realización más particular, uno de R8a o R8b es H y el otro es Me, Et, iPr o tBu. En otra realización más particular, uno de R8a o R8b es H y el otro es Me, Et, iPr o tBu, cada uno de los cuales está sustituido con un OH, alcoxi(C1-4) o fenilo. En otra realización más particular, uno de R8a o R8b es H y el otro es Me, Et, iPr o tBu, cada uno de los cuales está sustituido con un OH, -OCH3 o fenilo. En una realización más particular, R4 es -NH2 , -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2fenilo o -NHCH2CH2-OCH3.
En otra realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R1 es heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. En una realización particular, R1 es azetidinilo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o dioxanilo. En una realización más particular, R1 es azetidinilo.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R1 es heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido con uno o más, seleccionados independientemente, de alquilo(C1-4), -C(=O)alquilo(C1-4) o -C(=O)O-alquilo(C1-4). En otra realización, R1 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o dioxanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más, seleccionados independientemente, de alquilo(C1-4), -C(=O)alquilo(C1-4) o -C(=O)O-alquilo(C1-4). En una realización particular, R1 es heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido con un alquilo(C1-4), -C(=O)alquilo(C1-4) o -C(=O)O-alquilo(C1-4). En otra realización particular, R1 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o dioxanilo, cada uno de los cuales
1
está sustituido con un alquilo(Ci-4), -C(=O)alquilo(Ci-4) o -C(=O)O-alquilo(Ci-4). En una realización más particular, R1 es heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido con uno o más de, seleccionados independientemente, -CH3 -C(=O)CH3 o -C(=O)OC(CH3)3. En otra realización más particular, R1 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o dioxanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más de, seleccionados independientemente, -CH3 -C(=O)CH3, -C(=O)O(CH3) o -C(=O)OC(CH3)3. En otra realización más particular, R1 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o dioxanilo, cada uno de los cuales está sustituido con un -C(=O)CH3 o -C(=O)O(CH3) o -C(=O)OC(CH3)3.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R1 es fenilo.
En otra realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R1 es fenilo sustituido con uno o más grupos R5 seleccionados independientemente. En una realización particular, R1 es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos R5 seleccionados independientemente. En otra realización particular, R1 es fenilo sustituido con un grupo R5.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R1 es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. En una realización particular, R1 es imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo.
En otra realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R1 es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido con uno o más grupos R5 seleccionados independientemente. En otra realización, R1 es imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos R5 seleccionados independientemente. En una realización particular, R1 es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido con uno, dos o tres grupos R5 seleccionados independientemente. En otra realización particular, R1 es imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos R5 seleccionados independientemente. En una realización más particular, R1 es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido con un grupo R5. En otra realización más particular, R1 es imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo R5.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R5 es halo, OH o CN. En una realización particular, R5 es F, Cl, OH o CN.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R5 es alquilo(C1-4). En una realización particular, R5 es Me, Et o iPr.
En otra realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R5 es alquilo(C1-4) sustituido con uno o más de, seleccionados independientemente, halo, -NR9aR9b, -C(=O)NR9cR9d, donde R9a, R9b, R9c o R9d son como se describió anteriormente. En otra realización, R5 es Me o Et, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más de, seleccionados independientemente, halo, -NR9aR9b, -C(=O)NR9cR9d. En una realización particular, R5 es alquilo(C1-4) sustituido con uno, dos o tres halo, -NR9aR9b o -C(=O)NR9cR9d seleccionados independientemente. En otra realización particular, R5 es Me o Et, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres halo, -NR9aR9b o -C(=O)NR9cR9d seleccionados independientemente. En una realización más particular, R5 es alquilo(C1-4) sustituido con un halo, -NR9aR9b o -C(=O)NR9cR9d. En otra realización más particular, R5 es Me o Et, cada uno de los cuales está sustituido con un halo, -NR9aR9b o -C(=O)NR9cR9d. En una realización, cada R9a, R9b, R9c o R9d se selecciona independientemente de H, Me y Et. En una realización más particular, R5 es -CF3 , -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2C(=O)NH2 , -CH2C(= O)NHMe, o -CH2C(=O)NMe2.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R5 es alcoxi(C1-4). En una realización particular, R5 es -OMe, -OEt u -OiPr.
En otra realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R5 es alcoxi(C1-4)sustituido con un -NR9eR9f, donde R9e y R9f son como se describió previamente. En otra realización, R5 es -OEt, sustituido con un -NR9eR9f. En una realización, cada R9e y R9f se selecciona independientemente de H, Me y Et. En una realización más particular, R5 es -OCH2CH2NH2 , -OCH2CH2NHMe u -OCH2CH2 NMe2.
1
En otra realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula I o II donde R5 es -S(=O)2-alquilo(Ci-4). En una realización particular, R5 es -S(=O)2CH3.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula IIIa o IIIb:
Figure imgf000018_0001
donde R2, R3a, R3b y Cy son como se describen anteriormente.
En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I-IIIb donde R2 es H. En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I-IIIb donde R2 es -OH.
En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I-IIIb donde R2 es alcoxi(C1-4). En una realización particular, R2 es -OMe, -OEt u -OiPr. En una realización más particular, R2 es -OMe.
En una realización, un compuesto de la invención es cualquiera de las Fórmulas I-IIIb donde R2 es alquilo(C1-4). En una realización particular, R2 es Me, Et o iPr. En una realización más particular, R2 es Me o Et.
En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I-IIIb donde R2 es alquilo(C1-4) sustituido con un OH o CN. En una realización particular, R2 es Me o Et, cada uno de los cuales está sustituido con un OH o CN. En una realización más particular, R2 es -CH2-OH o -CH2-CN.
En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I-IIIb donde R2 es alquilo(C1-4) sustituido con un alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con un fenilo. En otra realización, R2 es Me o Et, cada uno de los cuales está sustituido con un alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con un fenilo. En una realización particular, R2 es alquilo(C1-4) sustituido con un -OMe, -OEt, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un fenilo. En otra realización particular, R2 es Me o Et, cada uno de los cuales está sustituido con un -OMe, -OEt, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un fenilo. En una realización más particular, R2 es -CH2OCH3 , -CH2OCH2CH3 , -CH2OCH2CH2OCH3 o -CH2OCH2-fenilo. En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I-IIIb donde R2 es alquilo(C1-4) sustituido con un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S , opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-4) seleccionados independientemente. En otra realización, R2 es Me o Et, cada uno de los cuales está sustituido con un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(C1-4) seleccionados independientemente. En una realización particular, R2 es alquilo(C1-4) sustituido con un imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo(C1-4) seleccionados independientemente. En otra realización particular, R2 es Me o Et, cada uno de los cuales está sustituido con un imidazolilo, pirrazolilo, oxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo(C1-4) seleccionados independientemente. En una realización más particular, R2 es alquilo(C1-4) sustituido con un imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más Me o Et seleccionados independientemente. En otra realización particular, R2 es Me o Et, cada uno de los cuales está sustituido con un imidazolilo, pirrazolilo, oxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de Me o Et seleccionados independientemente.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula IVa o IVb:
1
Figure imgf000019_0001
donde R3a, R3b, X y Cy son como se describen anteriormente.
En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I-IVb donde R3a y R3b son ambos H. En otra realización, uno de R3a y R3b es H y el otro es alquilo(C1-4). En una realización particular, uno de R3a y R3b es H y el otro es Me o Et. En una realización más particular, uno de R3a y R3b es H y el otro es Me o Et. En una realización más particular, uno de R3a y R3b es H y el otro es Me. En otra realización más particular, R3a y R3b son ambos Me.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula Va o Vb:
Figure imgf000019_0002
donde Cy es como se describe anteriormente.
En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I -Vb donde Cy es un arilo bicíclico monocíclico o fusionado de 6-10 miembros. En una realización particular, Cy es fenilo o naftilo. En una realización más particular, Cy es fenilo.
En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I -Vb donde Cy es un arilo monocíclico o bicíclico fusionado de 6-10 miembros sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente. En otra realización, Cy es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente. En una realización particular, Cy es un arilo monocíclico o bicíclico fusionado de 6-10 miembros sustituido con uno, dos o tres grupos R6 seleccionados independientemente. En otra realización, Cy es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos R6 seleccionados independientemente. En una realización más particular, Cy es un arilo monocíclico o bicíclico fusionado de 6-10 miembros sustituido con un grupo R6. En otra realización, Cy es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo R6.
En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I -Vb donde Cy es un heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. En una realización particular, Cy es pirrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo o benzofuranilo. En una realización más particular, Cy es piridinilo.
En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I -Vb donde Cy es un heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente. En otra realización, Cy es pirrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo o benzofuranilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente. En una realización particular, Cy es un heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido con uno, dos o tres grupos R6 seleccionados independientemente. En otra realización, Cy es pirrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirazinilo,
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piridazinilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo o benzofuranilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos R6 seleccionados independientemente. En una realización más particular, Cy es un heteroarilo monocíclico de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, sustituido con un grupo R6. En otra realización, Cy es pirrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo o benzofuranilo, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo R6.
En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I-Vb donde R6 es halo, -CN o -NO2. En una realización particular, R6 es F, Cl, -CN, o -NO2.
En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I-Vb donde R6 es -CH3.
En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I-Vb donde R6 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más de, seleccionados independientemente, halo, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4). En otra realización, R6 es pirrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de, seleccionados independientemente, halo, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4).. En una realización particular, R6 es heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de, seleccionados independientemente, halo, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4). En otra realización particular, R6 es pirrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de, seleccionados independientemente, halo, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4). En una realización más particular, R6 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con un halo, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4). En otra realización más particular, R6 es pirrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un halo, alquilo(C1-4) o alcoxi(C1-4). En una realización más particular, R6 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres F, Cl, Me, Et, -OMe u -OEt seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R6 es pirrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres F, Cl, Me, Et, -OMe u -Oet seleccionados independientemente.
En una realización, un compuesto de la invención es según cualquiera de las Fórmulas I-Vb donde R6 es -NR9gR9h, siendo R9g y R9h como se describió previamente. En una realización particular, R9g y R9h son ambos H. En otra realización particular, R9g y R9h son ambos alquilo(C1-4). En otra realización particular más, uno de R9g y R9h es H y el otro es alquilo(C1-4). En una realización más particular, R6 es -NH2, -NHMe o -NMe2.
En una realización, un compuesto de la invención es según la fórmula VIa o VIb:
Figure imgf000020_0001
donde cada uno de R6a, R6b y R6c se selecciona independientemente de H, halo, -CN y -CH3.
En una realización, un compuesto de la invención es según la Fórmula VIa o VIb donde cada uno de R6a, R6b y R6c se selecciona independientemente de H, halo y -CH3. En una realización más particular, cada uno de R6a, R6b y R6c se selecciona independientemente de H, F, Cl y -CH3.
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En otra realización particular, un compuesto de la invención es según la Fórmula Vía o VIb donde R6b es H y cada uno de R6a y R6c se selecciona independientemente de H, halo y -CH3. En una realización particular, R6b es H y cada uno de R6a y R6c se selecciona independientemente de H, F, Cl y -CH3. En una realización más particular, R6b es H y cada uno de R6a y R6c se selecciona independientemente de H, F y Cl.
En otra realización particular, un compuesto de la invención es según la Fórmula Vía o VIb donde R6a es H y cada uno de R6b y R6c se selecciona independientemente de H, halo y -CH3. En una realización particular, R6a es H y cada uno de R6b y R6c se selecciona independientemente de H, F, Cl y -CH3. En una realización más particular, R6a es H y cada uno de R6b y R6c se selecciona independientemente de H, F y Cl.
En una realización, un compuesto de la invención se selecciona de:
C 15-metil-5-[3-oxo-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil]imidazolidin-2,4-diona,
C 25-[3-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 35-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 45-[3-oxo-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 55-[3-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 65-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 75-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 85-[3-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 95-[3-[4-(2-naftil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 105-[3-[4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 115-[3-[4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 125-metil-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 135-[3-[4-(4-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 145-[3-[4-(6-isoquinolil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 155-[3-oxo-3-[4-(2-quinolil)piperazin-1-il]propil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 165-[3-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 175-[3-[4-(4-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 185-[3-[4-(3-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 195-[3-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 205-[3-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 215-[3-[4-(3-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 225-[3-[4-(2,6-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 235-[3-[4-(3-metil-4-nitrofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 245-[3-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 255-[3-[4-(benzofuran-5-il)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 265-[3-[4-(1,3-benzotiazol-5-il)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 27 (5S)-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenillimidazolidin-2,4-diona,
C 285-[3-[4-(4-bromofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 292-[4-[3-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)propanoil]piperazin-1-il]benzonitrilo,
C 305-[3-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 315-[3-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 325-isopropil-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 335-[3-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-isopropilimidazolidin-2,4-diona,
C 345-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropilimidazolidin-2,4-diona,
C 355-ciclopropil-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 365-[3-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona,
C 375-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 385-[3-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 395-[3-[4-(2,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 405-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 415-[3-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 425-metil-5-[3-oxo-3-[4-(2-piridil)piperazin-1-il]propil]imidazolidin-2,4-diona,
C 435-metil-5-[3-oxo-3-[4-(3-piridil)piperazin-1-il]propil]imidazolidin-2,4-diona,
C 445-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(2-dimetilaminoetil)-imidazolidin-2,4-diona,
C 455-[3-oxo-3-[4-(3-piridil)piperazin-1-il]propil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 465-[3-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 475-[3-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 485-[3-[4-(3-bromofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 495-[3-[4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 505-[3-[4-[2-(dimetilamino)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 515-[3-[4-(5-fluor-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 525-[3-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 535-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-isopropilimidazolidin-2,4-diona,
Figure imgf000022_0001
C 1185-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(dimetilaminometil)imidazolidin-2,4-diona,
C 1195-(dimetilaminometil)-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 1205-[3-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(dimetilaminometil)-imidazolidin-2,4-diona, C 1215-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-ciclopropilimidazolidin-2,4-diona,
C 1225-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1 -il]-3-oxopropil]-5-etilimidazolidin-2,4-diona,
C 1235-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(3-metoxifenil)imidazolidin-2,4-diona,
C 1245-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(4-metilsulfonilfenil)imidazolidin-2,4-diona,
C 1254-[4-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]benzonitrilo,
C 1265-[3-[4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 1275-[3-[4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 1285-ciclopropil-5-[3-[(3R)-3-metil-4-fenilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 1295-ciclopropil-5-[3-[4-(5-fluor-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 1305-ciclopropil-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona, C 1315-[3-[(3R)-3-metil-4-fenilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 1325-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona, C 1335-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-[3-[4-(5-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 1345-[3-[(3R)-3-metil-4-fenilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 1355-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-fenilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 1365-[3-[(3S)-3-metil-4-fenilpiperazin-1 -il]-3-oxopropil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 1375-[3-[(3S)-3-metil-4-fenilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona,
C 1385-ciclopropil-5-[3-oxo-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propil]imidazolidin-2,4-diona,
C 1395-[3-[4-(3,5-dicloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 1405-[3-[4-(3,5-difluorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 1415-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(m-tolil)imidazolidin-2,4-diona,
C 1425-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 1435-[3-[(3S)-4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 1445-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 1455-[3-[(3S)-4-(5-fluor-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4diona, C 1465-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(2-metoxifenil)imidazolidin-2,4-diona,
C 1475-[3-[(3S)-4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 1485-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(5-fluor-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 1495-ciclopropil-5-[3-[4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 1505-[3-[4-(3-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropilimidazolidin-2,4-diona,
C 1515-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 1525-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 1535-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(2-oxoindolin-5-il)imidazolidin-2,4-diona,
C 1545-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-[[2-metoxietil(metil)amino]metil]-imidazolidin-2,4-diona, C 1555-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(morfolinometil)imidazolidin-2,4-diona,
C 1565-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxo-propil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 1575-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 1585-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 159 (5R)-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 1605-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 1615-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 1625-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 1635-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 1645-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 1655-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 1665-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 1675-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 1685-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 1695-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 1705-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 1715-(aminometil)-5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 1725-ciclopropil-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona, C 173 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 1745-ciclopropil-5-[3-[4-(5-fluor-2-metilfenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 1755-[3-[4-(5-fluor-2-metilfenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 1765-[3-[4-(3-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 1775-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-dicloro-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona,
C 1785-[3-[(3S)-4-(3,5-dicloro-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 1795-[3-[4-(3-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 1805-(aminometil)-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
2
C 1815-[(benzilamino)metil]-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 1822-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]acetato de metilo, C 183 ácido 2-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]acético,
C 1845-[(benzilamino)metil]-5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 1855-ciclopropil-5-[3-[4-[2-(metilamino)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 1865-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
C 1872-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]-N-(2-metoxi etil)acetamida,
C 1882-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]acetato de terc-butilo, C 1892-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]-N-(2-hidroxietil)acetamida,
C 1905-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 1915-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 1925-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-ciclopropilimidazolidin-2.4- diona,
C 1935-[3-[(3S)-4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 1945-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-ciclopropilimidazolidin-2.4- diona,
C 1953-[4-[3-(4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)propanoil]piperazin-1-il]benzonitrilo,
C 1965-(azetidin-3-il)-53-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 1975-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-metilsulfaniletil)-imidazolidin2,4-diona, C 1984-[[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4il]metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo,
C 1995-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-tetrahidropiran-4-il-imidazolidin-2,4-diona, C 2005-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 201 5-ciclopropil-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1 -il]-2-hidroxi-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2025-[3-[(3S)-4-(4-cloro-5-fluor-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona,
C 203 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 204 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 205 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona,
C 2065-ciclopropil-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metoxi-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 207 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2085-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(4-piperidilmetil)-imidazolidin-2,4-diona, C 2095-ciclopropil-5-[3-[4-[3-(dimetilamino)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 2105-(2-aminoetil)-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 211 5-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 212 (5S)-5-ciclopropil-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 2135-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 2145-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona, C 2155-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona, C 2165-[3-[(3S)-4-(5-fluor-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona,
C 2175-metil-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-fenilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 2185-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-metilsulfoniletil)-imidazolidin-2,4-diona, C 2195-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 2205-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-(hidroximetil)-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona, C 221 5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-metoxietoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
C 2225-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)-imidazolidin-2,4-diona, C 223 N-[[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil]acetamida, C 2245-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)-imidazolidin-2,4-diona, C 2255-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
C 2265-[3-[(S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
C 2275-[3-[(3S)-4-(3,5-dicloro-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
C 2285-[3-[(3S)-4-(5-fluor-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2.4- diona,
C 2295-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)-imidazolidin-2,4-diona,
C 2305-[3-[4-(5-fluor-2-metilfenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)-imidazolidin-2,4-diona, C 231 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 2325-[3-[(3S)-4-(3-cloro-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2.4- diona,
C 2335-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)-imidazolidin-2,4-diona,
C 2343-[4-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo,
C 235 N-[2-[4-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4il]etil]carbamato de terc-butilo,
C 2365-[2-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-carbonil]butil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 2375-[3-[(3S)-4-(3-cloro-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-ox-propil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona,
C 2385-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2.4- diona,
C 2393-[4-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo,
C 2405-(azetidin-3-il)-5-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 241 5-(2-aminoetil)-5-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2425-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(morfolinometil)-imidazolidin-2,4-diona, C 2435-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-diclorofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 2445-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-diclorofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
C 2455-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 2465-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(morfolinometil)imidazolidin-2.4- diona,
C 2475-(azetidin-3-il)-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 2485-(1-acetilazetidin-3-il)-5-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona, C 2495-(1-acetilazetidin-3-il)-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 2505-[3-[4-(4,5-dicloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 251 5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona, C 2525-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-[(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)metil]imidazolidin-2.4- diona,
C 2535-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]imidazolidin-2,4-diona,
C 2544-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-[(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)metil]-4-oxobutanenitrilo, C 255 (5S)-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2565-[3-[(3S)-4-(6-cloropirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 2575-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(4,6-dicloro-2-piridil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2585-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(2,6-dicloro-4-piridil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2595-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-piridil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 2605-[3-[(3S)-4-(5-cloro-3-piridil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 261 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(5-fluor-3-piridil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2625-[3-[(3S)-4-(4,5-dicloro-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 2635-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 2645-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 265 (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 2665-etil-5-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2675-[3-[4-(4-cloro-2-fluor-5-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 2685-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(hidroximetil)-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona,
C 2695-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 2705-[3-[(3S)-4-(3-bromofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 271 5-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-diclorofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
2
C 2725-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-diclorofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
C 2735-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(3-piridil)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2745-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(1 H-indol-5-il)-3-metilpiperazin-1 -il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2755-metil-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-(3-piridil)piperazin-1 -il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona, C 2765-[3-[(3S)-4-(5-cloro-3-piridil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 2775-[3-[(3S)-4-(5-fluor-3-piridil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 2785-ciclopropil-5-[3-oxo-3-[4-(4-piridil)piperazin-1-il]propil]imidazolidin-2,4-diona,
C 2795-[3-[4-(4-cloro-3,5-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
C 2805-[3-[(3S)-4-(benzofuran-7-il)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 281 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(4-piridil)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2825-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1 H-pirazol-4-il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 2835-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1-metilpirazol-4-il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 2845-[3-[(3S)-4-(4-cloropirimidin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 2855-[3-[(3S)-4-(6-cloropiridazin-3-il)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 2865-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-pirazin-2-il-piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona, C 2875-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 2885-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(4-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 2895-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-quinolil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona, C 2905-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindol-5-il)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 291 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindol-6-il)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2925-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-(metoximetil)-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona,
C 2935-[3-[4-(3-cloro-5-fluor-2-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 2945-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metoxi-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 2955-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metoxi-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 2965-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(1H-indazol-5-il)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2975-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindazol-5-il)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2985-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(4-fluor-3-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 2995-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3-fluor-4-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 3005-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 3015-[3-[(3S)-4-(2-cloropirimidin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 3025-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-piridazin-3-il-piperazin-1 -il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 3035-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(5-metil-3-piridil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 3045-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 3055-[3-[(3S)-4-(1,3-benzotiazol-6-il)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 3065-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 3075-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 3085-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 3095-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 3105-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 3115-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 3125-[3-[(3S)-4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 3135-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(5-fluor-3-piridil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona,
C 3145-[3-[(3S)-4-(5-cloro-3-piridil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona,
C 3155-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 3165-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 3175-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 3185-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il]-3-ox-propil]-5-(3-piridil)-imidazolidin-2,4-diona, C 3195-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il]-3-oxopropil]-5-(3-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 3205-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il]-3-oxopropil]-5-(3-piridil)-imidazolidin-2,4-diona, C 3215-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-(2-metoxi-4-piridil)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
2
C 3225-[3-[(3S)-4-[3-(5-cloro-3-piridil)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona,
C 3235-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(2-metil-3-piridil)fenil]piperazin-1 -il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3245-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(6-metil-3-piridil)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3255-[3-[(3S)-4-(4-cloro-2-piridil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 3265-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-pirazin-2-il-imidazolidin-2,4-diona, C 3275-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-pirazin-2-il-imidazolidin-2,4-diona, C 3285-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindol-4-il)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 3295-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(2-metil-4-piridil)fenil]piperazin-1 -il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona,
C 3305-[(2S)-4-[3-(4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)propanoil]-2-metilpiperazin-1-il]piridin-3-carbonitrilo, C 331 (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
C 3325-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-pirimidin-5-il-imidazolidin-2,4-diona, C 3335-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindazol-4-il)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona, C 3343-[(2S)-4-[3-(4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)propanoil]-2-metilpiperazin-1-il]-5-fluorobenzonitrilo, C 3355-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il]-3-oxopropil]-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]imidazolidin-2.4- diona,
C 3365-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metoxi-2-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 3375-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilpirrolo[3,2-b]piridin-6-il)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2.4- diona,
C 3385-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-fluor-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2.4- diona,
C 3395-ciclopropil-5-[(2S)-2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3405-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[4-fluor-3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2.4- diona,
C 3415-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilindazol-6-il)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 3425-ciclopropil-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-(5-metil-3-piridil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona,
C 3435-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 3445-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3455-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 3465-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 3475-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il]-3-oxopropil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 3485-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(2-piridil)-imidazolidin-2,4-diona, C 3495-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-pirazin-2-il-imidazolidin-2,4-diona, C 3505-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-pirazin-2-il-imidazolidin-2,4-diona, C 3515-ciclopropil-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-(3-piridil)piperazin-1 -il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 3525-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3535-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3545-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(2-metil-1H-imidazol-4-il)imidazolidin-2.4- diona,
C 3555-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2.4- diona,
C 3565-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metoxi-3-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 357 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-fluor-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3585-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3595-[(2S)-3-[4-(5-cloro-3-piridil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-etilimidazolidin-2,4-diona, C 3605-etil-5-[3-[(3S)-4-(5-fluor-3-piridil)-3-metilpiperazin-1 -il]-2-metil-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 3615-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il]-3-oxopropil]-5-(1-metilimidazol-4-il)imidazolidin-2,4-diona,
C 3625-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-oxazol-4-il-imidazolidin-2,4-diona, C 3635-[3-[(3S)-4-(5-cloro-3-piridil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
2
C 3645-[3-[(3S)-4-(5-fluor-3-piridil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
C 3655-[3-[(3S)-4-(4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona, C 3665-[3-[(3S)-4-(4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)-imidazolidin-2,4-diona,
C 3675-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il]-3-oxopropil]-5-(2-metil-4-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 3685-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-[3-(2-metilpirazol-3-il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3695-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2.4- diona,
C 3705-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-(1-isopropilpirazol-4-il)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2.4- diona,
C 3715-metil-5-[(2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3725-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-pirazin-2-ilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 3735-[3-[(3S)-4-(6-cloropiridazin-4-il)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, C 3745-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(1-metilpirazol-3-il)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, C 3755-[3-[(3S)-4-[3-fluor-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 3765-[3-[(3S)-4-[3-fluor-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
C 3775-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-(3-pirimidin-5-ilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona, C 3785-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[4-fluor-3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3795-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-fluor-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3805-(metoximetil)-5-[2-metil-3-[(3S)-3-metil-4-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3815-[3-[(3S)-4-[3-(6-cloropiridazin-3-il)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-ciclopropilimidazolidin-2,4-diona,
C 3825-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-pirimidin-2-il-imidazolidin-2,4-diona, C 3835-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 3845-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 3855-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidin-2,4-diona, C 3865-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 3875-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(5-metilisoxazol-3-il)imidazolidin-2,4-diona,
C 3885-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-oxazol-4-il-imidazolidin-2,4-diona, C 3895-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(1-metilimidazol-4il)imidazolidin-2.4- diona,
C 390 (5R)-5-[3-[4-(4-cloro-3-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 391 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-cloro-3-(dimetilamino)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2.4- diona,
C 392 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-cloro-3-(metilamino)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 393 (5R)-5-metil-5-[3-[4-(m-tolil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
C 3945-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il]-3-oxopropil]-5-(1-metilpirazol-3-il)imidazolidin-2,4-diona,
C 3955-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(2-metiloxazol-4-il)imidazolidin-2,4-diona,
C 3965-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(2,5-dimetiloxazol-4-il)imidazolidin-2.4- diona,
C 3975-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(1-metilpirazol-4-il)imidazolidin-2,4-diona,
C 398 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(2,5-dimetilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona, C 3995-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(1-metilazetidin-3il)imidazolidin-2,4-diona,
C 400 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona,
C 401 (5R)-5-[3-[4-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
2
C 4022-[4-[3-[4-(4-cloro-3-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]-N-(2-hidroxietil)acetamida,
C 403 (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3R)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona, C 4045-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 4055-{3-[(S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil}-5-metilimidazolidin-2,4-diona, y
C 4065-{3-[(S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil}-5-metoximetilimidazolidin-2.4- diona.
En otra realización, un compuesto de la invención se selecciona de:
C 4075-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-3-oxopropil)-5-(piridin-2-il)imidazolidin-2,4-diona,
C 4085-ciclopropil-5-(3-((S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)-imidazolidin-2,4-diona, C 4095-ciclopropil-5-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)imidazolidin-2,4-diona, C 4105-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 411 5-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-ciclopropilimidazolidin-2,4-diona,
C 4125-(3-((S)-4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-ciclopropilimidazolidin-2,4-diona, C 4135-(3-((S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-ciclopropilimidazolidin-2,4-diona,
C 414 (R)-5-(3-((S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 4155-(benziloximetil)-5-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-imidazolidin-2,4-diona, C 4165-ciclopropil-5-(3-((S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)-imidazolidin-2,4-diona, C 4175-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(hidroximetil)-imidazolidin-2,4-diona, C 4185-(3-((S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 419 (R)-5-((S)-3-((S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 4205-(3-((S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 421 5-(3-((S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 4225-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 4235-(3-((S)-4-(3,5-dicloro-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 4245-(2-(benziloximetil)-3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 4255-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-(hidroximetil)-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 4265-(3-((S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-((2-metoxietoxi)metil)imidazolidin-2,4-diona,
C 4275-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)-imidazolidin-2,4-diona, C 4285-(3-(4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)-imidazolidin-2,4-diona, C 4295-(3-((S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
C 4305-(3-((S)-4-(3,5-dicloro-2-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
C 431 5-(3-((S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidin-2.4- diona,
C 4325-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidin-2.4- diona,
C 4335-(3-(4-(3-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)-imidazolidin-2,4-diona, C 4345-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(piridin-2-il)imidazolidin-2,4-diona, C 4355-(2-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-carbonil)butil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 4365-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-(metoximetil)-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona, C 4375-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(piridin-2-il)imidazolidin-2.4- diona,
C 4385-(2-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-carbonil)-3-metilbutil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 4395-(3-(4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il)-2-metoxi-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 4405-(3-(4-(4,5-dicloro-2-metilfenil)piperazin-1-il)-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 441 5-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-imidazolidin-2,4-diona, C 4425-(3-((S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(piridin-2-il)imidazolidin-2,4-diona,
C 4435-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-(hidroximetil)-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2.4- diona,
C 4445-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-etilimidazolidin-2,4-diona,
2
C 4455-(3-((S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-etilimidazolidin-2,4-diona, C 4465-(3-((S)-4-(3-clorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(piridin-2-il)imidazolidin-2,4-diona, C 4475-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 4485-(3-(4-(4-cloro-3,5-difluorofenil)piperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)-imidazolidin-2,4-diona,
C 4495-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-(metoximetil)-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2.4- diona,
C 4505-(3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metoxi-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 451 5-(3-((S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-(metoximetil)-3-oxopropil)-5-metilimidazolidin-2.4- diona,
C 4525-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-2-piridil)-imidazolidin-2,4-diona,
C 4535-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(3-piridil)-imidazolidin-2,4-diona, C 4545-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 455 (S)-5-{(S)-3-[(S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil}-5-metoximetilimidazolidin-2,4-diona,
C 4565-ciclopropil-5-(3-((S)-4-(4-fluor-3-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)imidazolidin-2,4-diona,
C 4575-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(2-piridil)-imidazolidin-2,4-diona, C 4585-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1 -il]-3-oxopropil]-5-(2-piridil)-imidazolidin-2,4-diona, C 4595-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(2-piridil)-imidazolidin-2,4-diona, C 4605-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-pirazin-2-il-imidazolidin-2,4-diona, C 461 5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-pirazin-2-il-imidazolidin-2,4-diona, C 4625-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-pirimidin-2-il-imidazolidin-2,4-diona, C 4635-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-pirimidin-2-il-imidazolidin-2,4-diona,
C 4645-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-3-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 4655-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-oxazol-4-il-imidazolidin-2,4-diona, C 4665-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(1-metilimidazol-4-il)imidazolidin-2,4-diona,
C 4675-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(1-metilimidazol-4-il)imidazolidin-2.4- diona,
C 468 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-isopropilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona,
C 469 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-metilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona, C 470 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona,
C 471 ácido 2-[4-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-etilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4il]acético,
C 472 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2.4- diona,
C 4735-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-etilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(6-metil-2-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
C 474 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2.4- diona,
C 4753-[4-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-etilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]propanoato de terc-butilo,
C 476 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-cloro-3-(fluorometil)fenil]-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 477 ácido 3-[4-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-etilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4il]propanoico,
C 4785-{3-[(S)-4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil}-5-metoximetilimidazolidin-2,4-diona,
C 4795-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
C 4805-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona, y
C 481 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3-etilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)imidazolidin-2.4- diona.
En una realización, un compuesto de la invención no es una variante isotópica.
En un aspecto, un compuesto de la invención según cualquiera de las realizaciones aquí descritas está presente como base libre.
En un aspecto, un compuesto de la invención según cualquiera de las realizaciones aquí descritas es una sal farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, un compuesto de la invención según cualquiera de las realizaciones aquí descritas es un solvato del compuesto.
En un aspecto, un compuesto de la invención según cualquiera de las realizaciones aquí descritas es un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto.
Aunque los grupos especificados para cada realización en general se han citado anteriormente por separado, un compuesto de la invención incluye uno donde se seleccionan varias o cada realización en la Fórmula anterior, así como otras fórmulas aquí mostradas, de uno o más miembros o grupos particulares respectivamente designados para cada variable. Por tanto, esta invención pretende incluir todas las combinaciones de dichas realizaciones dentro de su alcance.
Si bien, en general, los grupos específicos para cada realización se han citado anteriormente por separado, un compuesto de la invención puede ser uno donde una o más variables (por ejemplo grupos R) se seleccionan de una o más realizaciones de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas arriba mostradas. Por tanto, la presente invención pretende incluir todas las combinaciones de variables de cualquiera de las realizaciones descritas dentro de su alcance.
Alternativamente, la exclusión de una o más de las variables especificadas de un grupo o una realización o sus combinaciones también está contemplada en la presente invención.
Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en sus formas ácida o derivado de ácido, pero la forma sensible al ácido a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberación retardada en el organismo de los mamíferos (Bundgaard, 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo ésteres preparados por reacción del ácido parental con un alcohol adecuado o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido parental con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos de ácido o anhídridos mixtos. Son profármacos preferentes los ésteres, amidas y anhídridos alifáticos o aromáticos simples derivados de los grupos ácidos que están en los compuestos de esta invención. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de tipo éster doble tales como (aciloxi)alquil ésteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquil ésteres. Son particularmente útiles son alquil deC1 a C8, alquenil de C2a C8, aril, aril sustituido con C7-C12 y arilalquil de C7-C12 ésteres de los compuestos de la invención.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Cuando se emplea como producto farmacéutico, un compuesto de la invención se administra típicamente en forma de composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse de manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo de la invención según la Fórmula I. En general, un compuesto de la invención se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto de la invención realmente administrada será típicamente determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real de la invención administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por diversas vías, incluyendo la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intraarticular, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración prevista, un compuesto de la invención se formula preferiblemente como una composición inyectable u oral o como ungüento, loción o parche para la administración transdérmica.
Las composiciones de administración oral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones líquidas o polvo a granel. Sin embargo, más comúnmente, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitarias para facilitar la dosificación precisa. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto
1
terapéutico deseado, en asociación con un excipiente vehículo o portador farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas, premedidas, de composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto de la invención según la Fórmula I es generalmente un componente menor (de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40% en peso), siendo el resto varios vehículos o portadores y ayudas de procesamiento útiles para conformar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, sabores y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de invenciones de naturaleza similar: aglutinantes como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes como almidón o lactosa; agentes disgregantes como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; lubricantes como estearato de magnesio; deslizantes como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina; o agentes saborizantes como menta o sabor naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en una solución salina estéril inyectable o una solución salina tamponada con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como anteriormente, el compuesto activo de la invención de acuerdo con la Fórmula I en tales composiciones es típicamente un componente minoritario, a menudo de aproximadamente el 0,05 al 10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y similares.
Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como una pomada o crema tópica que contiene el(los) ingrediente(s) activo(s), generalmente en una cantidad que varía de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% en peso y más preferiblemente desde aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15% en peso. Cuando se formulan como pomada, los ingredientes activos se combinarán típicamente con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con, por ejemplo, una base de crema aceite-en-agua. Dichas formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica o la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Un compuesto de la invención también puede administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Así, la administración transdérmica se puede lograr usando un parche de tipo reservorio o una membrana porosa, o diversas matrices sólidas.
Los componentes descritos anteriormente para las composiciones a administrar vía oral, inyectables o vía tópica son meramente representativos. En la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, se citan otros materiales, técnicas de procesamiento y similares.
Un compuesto de la invención también puede administrarse en una forma de liberación sostenida o desde un sistema de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales de liberación sostenida representativos en Remington's Pharmaceutical Sciences.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas que pueden prepararse de acuerdo con esta invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación 1 - Tabletas
Un compuesto de la invención según la Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada 1:2. Se puede agregar una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se puede conformar en comprimidos de 240-270 mg (80­ 90 mg de compuesto activo de la invención según la Fórmula I por comprimido) en una prensa de comprimidos.
2
Formulación 2 - Cápsulas
Un compuesto de la invención según la Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada 1:1. La mezcla se puede cargar en cápsulas de 250 mg (125 mg del compuesto activo de la invención de acuerdo con la Fórmula I por cápsula).
Formulación 3 - Líquido
Un compuesto de la invención según la Fórmula I (125 mg) se puede mezclar con sacarosa (1,75 g) y goma xantano (4 mg) y la mezcla resultante se puede mezclar, pasar a través de un tamiz de 10 mesh US y luego mezclarse con una solución previamente hecha de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. Pueden añadirse con agitación benzoato de sodio (10 mg), sabor y color diluidos con agua. Luego se puede agregar suficiente agua con agitación. Se puede agregar además más agua para producir un volumen total de 5 ml.
Formulación 4 - Tabletas
Un compuesto de la invención según la Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada 1:2. Se puede agregar una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se puede conformar en comprimidos de 450-900 mg (150­ 300 mg de compuesto activo de la invención de acuerdo con la Fórmula I) en una prensa de comprimidos. Formulación 5 - Inyección
Un compuesto de la invención según la Fórmula I puede disolverse o suspenderse en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulación 6 - Tópica
Puede fundirse alcohol estearílico (250 g) y una vaselina blanca (250 g) a aproximadamente 75°C y luego añadirse una mezcla de un compuesto A de la invención de acuerdo con la Fórmula I (50 g), metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), laurilsulfato de sodio (10 g) y propilenglicol (120 g) disuelto en agua (aproximadamente 370 g) y la mezcla resultante puede agitarse hasta que se gelatiniza.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para su uso en medicina. En una realización particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o de enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o de enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago.
En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o de enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En una realización particular, la enfermedad inflamatoria se selecciona de artritis reumatoide y osteoartritis. Más particularmente, la enfermedad inflamatoria es osteoartritis.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En una realización particular, la enfermedad inflamatoria se selecciona de artritis reumatoide y osteoartritis. Más particularmente, la enfermedad inflamatoria es osteoartritis.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago. En una realización particular, las enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago se seleccionan de osteoartritis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, acondroplasia, enfermedad de Paget, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, sarcoidosis, amilosis, hidartrosis, enfermedad periódica, espondilitis reumatoide, formas endémicas de artritis como artrosis artritis endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu, degeneración resultante de fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, escleroderma y espondilitis anquilosante. Más particularmente, las enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago son osteoartritis (OA).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para su uso en la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago. En una realización particular, las enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago se seleccionan de osteoartritis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, acondroplasia, enfermedad de Paget, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, sarcoidosis, amilosis, hidartrosis, enfermedad periódica, espondilitis reumatoide, formas endémicas de artritis como artrosis artritis endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu, degeneración resultante de fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, escleroderma y espondilitis anquilosante. Más particularmente, las enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago son osteoartritis (OA).
Los niveles de dosis de inyección varían desde aproximadamente 0,1 mg/kg/h a al menos 10 mg/kg/h, todos desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 120 h y especialmente de 24 a 96 h. También se puede administrar un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para lograr niveles de estabilidad adecuados. No se espera que la dosis máxima total exceda aproximadamente 1 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones a largo plazo, tales como afecciones degenerativas, el régimen de tratamiento generalmente se extiende durante muchos meses o años, por lo que se prefiere una dosificación oral para la conveniencia y tolerancia del paciente. Para la dosis oral son regímenes representativos de una a cuatro (1-4) dosis diarias, especialmente de una a tres (1-3) dosis diarias, generalmente de una a dos (1-2) dosis diarias y típicamente una (1) dosis diaria. Alternativamente, para fármacos de efecto a largo plazo, regímenes de dosis orales representativas son una vez cada dos semanas, una vez a la semana y una vez al día. En particular, el régimen de dosificación puede ser cada 1-14 días, más particularmente 1-10 días, incluso más particularmente 1-7 días y más particularmente 1-3 días.
Con estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 mg de un compuesto de la invención, con dosis particulares en cada caso de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg y especialmente de aproximadamente 30 a aproximadamente 250 mg.
Generalmente, las dosis transdérmicas se seleccionan para proporcionar niveles en sangre similares o inferiores a los que se consiguen usando dosis inyectables.
Cuando se usa para prevenir la aparición de una afección, se administrará un compuesto de la invención a un paciente con riesgo de desarrollar la afección, típicamente con el consejo y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los pacientes con riesgo de desarrollar una condición particular generalmente incluyen aquellos con antecedentes familiares de la condición o aquellos que han sido identificados mediante pruebas genéticas o pruebas de detección como particularmente susceptibles a desarrollar la condición.
Un compuesto de la invención puede administrarse como único agente activo o puede administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo otros compuestos de la invención que demuestren la misma actividad terapéutica o una actividad terapéutica similar y que se determine que son seguros y eficaces para tal administración combinada. En una realización específica, la administración conjunta de dos
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(o más) agentes permite el uso de dosis significativamente más bajas de cada uno, reduciendo así los efectos secundarios observados.
En una realización, un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención se administra como un medicamento. En una realización específica, dicha composición farmacéutica comprende adicionalmente un ingrediente activo adicional.
En una realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad que implica inflamación, incluyendo los agentes particulares, pero sin limitarse a, agentes inmunorreguladores, por ejemplo azatioprina, corticosteroides (por ejemplo prednisolona o dexametasona), ciclofosfamida, ciclosporina A, tacrolimus, micofenolato, mofetil, muromonab-CD3 (OKT3, por ejemplo Orthocolone®), ATG, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno y piroxicam. En una realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de la artritis (por ejemplo artritis reumatoide), incluyendo los agentes particulares, pero sin limitación, analgésicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS), esteroides, DMARDS sintéticos (por ejemplo, pero sin limitación, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, Auranofina, aurotiomalato de sodio, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina, tofacitinib, baricitinib, fostamationib y ciclosporina) y DMARDS naturales (por ejemplo, pero sin limitación, infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab y abatacept).
En una realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis del SLE, incluyendo los agentes particulares, pero sin limitación, anticuerpos monoclonales humanos (belimumab (Benlysta)), medicamentos antirreumáticos modificadores de enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés) como antimaláricos (por ejemplo plaquenilo, hidroxicloroquina), inmunosupresores (por ejemplo metotrexato y azatioprina), ciclofosfamida y ácido micofenólico, medicamentos inmunosupresores y analgésicos, tales como medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, opiatos (por ejemplo dextropropoxifeno y co-codamol), opioides (por ejemplo hidrocodona, oxicodona, MS Contin o metadona) y parche transdérmico Durogesic de fentanilo.
En una realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de la psoriasis, incluyendo los agentes incluyen, pero sin limitarse a, tratamientos tópicos como soluciones de baño, cremas hidratantes, cremas medicinales y ungüentos que contienen alquitrán de hulla, ditranol (antralina), corticosteroides como desoximetasona (Topicort™), fluocinonida, análogos de vitamina D3 (por ejemplo calcipotriol), aceite de argán y retinoides (etretinato, acitretina, tazaroteno), tratamientos sistémicos como metotrexato, cicosina, retinoides, tioguanina, hidroxiurea, sulfasalazina, micofenolato mofetilo, azatioprina, tacrolimus, ésteres de ácido fumárico o productos biológicos como Amevive™, Enbrel™, Humira™, Remicade™, Raptiva™ y ustekinumab (un bloqueador de IL-12 e IL-23). Además, un compuesto de la invención se puede administrar en combinación con otras terapias que incluyen, entre otras, fototerapia o fotoquimioterapia (por ejemplo psoraleno y fototerapia con ultravioleta A (PUVA)).
Por coadministración se incluye cualquier medio para administrar dos o más agentes terapéuticos al paciente como parte del mismo régimen de tratamiento, como será evidente para el experto. Si bien los dos o más agentes pueden administrarse simultáneamente en una única formulación, es decir, como una única composición farmacéutica, esto no es esencial. Los agentes pueden administrarse en diferentes formulaciones y en diferentes momentos.
PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA
General
El compuesto de la invención se puede preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que, cuando se proporcionan condiciones de proceso típicas o preferentes (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o el disolvente utilizado, pero el experto en la técnica puede determinar dichas condiciones mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Adicionalmente, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas en la técnica (Wuts y Greene, 2012). Los siguientes métodos se muestran con detalles en cuanto a la preparación de un compuesto de la invención como se define aquí anteriormente y como ejemplos comparativos. Un compuesto de la invención puede prepararse a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o disponibles comercialmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica.
Todos los reactivos son de grado comercial y se usan como se reciben sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario. Los disolventes anhidros disponibles en el mercado se utilizan para reacciones bajo atmósfera inerte. Los disolventes de grado reactivo se utilizan en todos los demás casos, a menos que se especifique lo contrario. La cromatografía en columna se realiza en gel de sílice 60 (35-70 pm). La cromatografía en capa fina se lleva a cabo utilizando placas de gel de sílice 60F-254 pre-recubiertas (espesor 0,25 mm). Los espectros 1H RMN se registran en un espectrómetro Avance Bruker a 400 MHz o en un espectrómetro Bruker DPX a 300 MHz. Los desplazamientos químicos (ó) para los espectros 1H RMN se muestran en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (ó 0,00) o el pico de disolvente residual apropiado, es decir CHCI3 (ó 7,27), como referencia interna. Las multiplicidades se indican como singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuarteto (q), quintupleto (quin), multiplete (m) y ancho (br). Los espectros de electropulverización MS se obtienen en un espectrómetro LC/MS en una plataforma Waters o con una UPLC Acquity de Waters, con un detector de PDA Waters Acquity y un espectrómetro de masas SQD. Columnas utilizadas: UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1x5mm Pre-columna VanGuard con columna Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1x30mm o columna Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1x50mm. Todos los métodos empelan gradientes de MeCN/H2Ü. MeCN y H2O contienen un 0,1% de ácido fórmico o un 0,05% de NH3. LCMS preparativa: columna utilizada, Waters XBridge Prep C18 5 pm ODB 30 mm ID x 100 mm L (columna preparativa) y Waters XBridge C18 5 pm 4,6 mm iD x 100 mm L (columna analítica). Todos los métodos utilizan gradientes de MeCN/H2O. MeCN y H2O contienen un 0,1% de ácido fórmico o un 0,1% de dietilamina. Los análisis de HPLC quiral se obtienen de un sistema HPLC Waters 2690 Alliance. El calentamiento por microondas se realiza con un Iniciador Biotage. La rotación óptica se determinó en un polarímetro automático digital Dr. Kernchen Propol.
Tabla I. Lista de abreviaturas em leadas en la sección ex erimental
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PREPARACION SINTETICA DEL COMPUESTO DE LA INVENCION
Ejemplo 1. Métodos de síntesis generales
1.1 Revisión de métodos de síntesis
C: Preparación de A: Preparación de cetoéster arilpiperazina
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Figure imgf000038_0002
Métodos generales A: Preparación de arilpiperazina
Método A1 protección con NBoc
Método A2 reacción de Buchwald con NBoc-piperazina
Método A3 reacción de Suzuki
Método A4 SNAr con NBoc-piperazina
Método A5 desprotección de NBoc
Método A6 con grupo protector TIPS
Método A7 reacción de Buchwald con NH-piperazina
Método A8 SNAr con NH-piperazina
Métodos generales C: Preparación de cetoéster
Método C1: a partir de ácido de Meldrum
Método C2: con bromoacetato de terc-butilo
Método C3: esterificación
Método C4: reacción de Stetter
Método C5: apertura vía epóxido
Método general D: Preparación de cetoamida
Método D1: preparación de acrilamida
Método D2: reacción de Stetter
Método D4: ruptura oxidativa
Método D5: vía oxidación con furano
Método D6: vía a-bromo cetona
Método D7: funcionalización de cetoamida por acoplamiento Suzuki
Método general E: Funcionalización de g-cetoamida
Método general F: Reacción de Bucherer Bergs
Método general G: Método de preparación de ácidos hidantoin-propiónicos
Método general H: Formación de enlace amida
Método H1: EDC/HOBt
Método H2: HATU
Método H3: BOP
Método H4: CDI
Método H5: reactivo de Mukaiyama
Método general I: Funcionalización del compuesto final
Método I1: acetilación
Método I2: desprotección N-Boc
Método I3: alquilación
Método I4: O-desbencilación
Método I5: funcionalización en dos pasos por reacción de Suzuki
Método I6: reacción de Suzuki
1.2 Métodos Generales
1.2.1 Método A1: protección con NBoc
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1.2.1.2 Síntesis ilustrativa de terc-butil áster de ácido cis-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxílico
Figure imgf000039_0002
A una solución de cis-2,6-dimetilpiperazina (2 g, 17,515 mmol, 1 eq.) en DCM (200 ml) a 0°C se agrega gota a gota una solución de dicarbonato de di-terc-butilo en DCM (20 ml). Después de 3,5 h, la mezcla de reacción se extingue con una disolución saturada de Na2CO3, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. La purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 90/10) proporciona el producto esperado.
12.2. Método A2: Reacción de Buchwald con NBoc-piperazina
Figure imgf000040_0001
Se carga un matraz con piperazina protegida con N-Boc (1 eq.), bromoderivado (0,5-2 eq.), BINAP (0,042­ 0,12 eq.), NaOtBu (0,7-1,4 eq.) y tolueno. La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega Pd2(dba)3 (0,021-0,06 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 90-110°C durante 2h-20h. La mezcla de reacción se detiene por adición de agua o de una disolución saturada de NaHCO3, se extrae con DCM o EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan (sobre Na2SO4 o MgSO4 anhidro), se filtran y se concentran al vacío para proporcionar la arilpiperazina esperada (usada como tal o purificada por cromatografía flash sobre gel de sílice).
Ejemplos ilustrativos de síntesis de terc-butil éster de ácido (S)-3-metil-4-(5-metilpiridin-3-il)piperazin-1-carboxílico
Figure imgf000040_0002
Se carga un matraz con terc-butil éster de ácido (S)-3-metilpiperazin-1-carboxílico (291 mg, 1,453 mmol, 1 eq.), 3-bromo-5-metilpiridina (300 mg, 1,744 mmol, 1,2 eq.), b InAP (45 mg, 0,073 mmol, 0,05 eq.), NaOtBu (196 mg, 2,034 mmol, 1,4 eq.) y tolueno (2 ml). La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega Pd2(dba)3 (33 mg, 0,036 mmol, 0,025 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 110°C durante la noche, se detiene con agua, se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. La purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 98/2) proporciona el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 291; m/z MW (obs.): 292 (M H).
Síntesis ilustrativa de terc-butil éster de ácido (S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-carboxílico
Figure imgf000040_0003
Se carga un matraz con terc-butil éster de ácido (S)-3-metilpiperazin-1-carboxílico (75 g, 0,374 mol, 1 eq.) y tolueno seco (375 ml). La mezcla de reacción se desgasifica con N2 , se añaden 1-bromo-3,5-difluorobenceno (47,3 ml, 0,412 mol, 1,1 eq.), NaOtBu (50,4 g, 0,524 mol, 1,4 eq.) y BINAP (11,66 g, 0,019 g, 0,05 eq.). La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega Pd2(dba)3 (5,14 g, 0,006 mol, 0,015 eq.). La mezcla de reacción se agita a 110°C durante 2,5 h, se detiene con agua y EtOAc, se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se
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concentran al vacío para proporcionar la N-Boc-arilpiperazina esperada. LCMS: MW (calculado): 312; m/z MW (obs.): 313 (M H).
1.2.2.1.1 Método A2b (Pd(OAc)2/JohnPhos)
Se carga un matraz con piperazina protegida con N-Boc (1 eq.), derivado haluro (1,1-1,2 eq.), JohnPhos (0,1­ 0,12 eq.), NaOtBu (1,2-1,4 eq.) y tolueno. La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega Pd(OAc)2 (0,06-0,1 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 2h-20h, se detiene por adición de agua o una disolución saturada de NaHCO3, se extrae con DCM o EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan (sobre Na2SO4 o MgSO4 anhidro), se filtran y se concentran al vacío para proporcionar la arilpiperazina esperada después de purificación mediante cromatografía flash sobre gel de sílice.
Síntesis ilustrativa de terc-butil éster de ácido (S)-4-(4-cloropiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-carboxílico
Figure imgf000041_0001
Se carga un matraz con terc-butil éster de ácido (S)-3-metilpiperazin-1-carboxílico (1 g, 4,993 mmol, 1 eq.), 2,4-dicloropiridina (887 mg, 5,992 mmol, 1,2 eq. ), JohnPhos (149 mg, 0,499 mmol, 0,1 eq.), NaOtBu (672 mg, 6,990 mmol, 1,4 eq.) y tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega Pd(OAc)2 (112 mg, 0,499 mmol, 0,1 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante la noche, se detiene por adición de agua, se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. La purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice proporciona el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 312; m/z MW (obs.): 312-314 (M H).
1.2.2.1.2 Método A2c (PEPPSI)
Síntesis ilustrativa de terc-butil éster de ácido (S)-2-metil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxílico
Figure imgf000041_0002
Se carga un matraz con terc-butil éster de ácido (S)-3-metilpiperazin-1-carboxílico (3 g, 14,979 mmol, 1 eq.), 2-cloropirazina (1,71g, 14,979 mmol, 1eq.), Cs2CO3 (6,83 g, 20,97 mmol, 1,4 eq.) y DME (60 ml). La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega PEPPSI™IPr (0,2 g, 0,3 mmol, 0,02 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 110°C durante la noche, se apaga con agua, se extrae con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. La purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 80/20 a 30/70) proporciona el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 278; m/z MW (obs.): 279 (M H).
1.2.2.1.3 Método A2d (Pd(OAc)2/P(tBu)3)
Se carga un matraz con piperazina protegida con N-Boc (1 eq.), derivado de bromo (1,1 eq.), Pd(OAc)2 (0,06 eq.), NaOtBu (1,5 eq.) y tolueno. La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega P(tBu)3 (solución 1M en tolueno, 0,12 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 105°C durante 4 h-20 h, se filtra en celpure P65, se lava con EtOAc y DCM. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar la arilpiperazina esperada después de purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice.
Síntesis ilustrativa de terc-butil éster de ácido (S)-3-metil-4-(1-metil-1H-indazol-5-il)piperazin-1-carboxílico
Figure imgf000042_0001
Se carga un matraz se carga con terc-butil éster de ácido (S)-3-metilpiperazin-1-carboxílico (50 mg, 0,25 mmol, 1 eq.), 5-bromometilindazol (58 mg, 0,27 mmol, 1,1 eq.), Pd(OAc)2 (3 mg, 0,015 mmol, 0,06 eq.), NaOtBu (36 mg, 0,38 mmol, 1,5 eq.) y tolueno. La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega P(tBu)3 (solución 1M en tolueno, 30 ml, 0,03 mmol, 0,12 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 105°C durante la noche, se filtra en celpure P65, se lava con EtOAc y DCM. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 70/30) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 330; m/z MW (obs.): 331 (M H).
1.2.2.1.4 Método A2e (Pd2(dba3/Xantphos)
Se carga un matraz con piperazina protegida con N-Boc (1 eq.), derivado de bromo (0,67 eq. a1,1 eq.), una base (Cs2COa, 2 eq. o NaOtBu, 1,4 eq.), Xantphos (0,12 eq.) y un disolvente (tolueno o dioxano). La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega Pd2(dba)3 (0,06 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 115°C durante 4,5 h y se filtra en Celpure P65 o se somete a agua de trabajo/EtOAc. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar la arilpiperazina esperada después de purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice.
Figure imgf000042_0002
Se carga un matraz con terc-butil éster de ácido (S)-3-metilpiperazin-1-carboxílico (100 mg, 0,50 mmol, 1 eq.), 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (110 mg, 0,55 mmol , 1,1 eq.), NaOtBu (67 mg, 0,7 mmol, 1,4 eq.), Xantphos (35 mg, 0,06 mmol, 0,12 eq.) y tolueno (2 ml). La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol, 0,06 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 115°C durante 4,5 h y se filtra en celpure P65. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 80/20) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 319; m/z MW (obs.): 320 (M H).
1.2.2.1.5 Método A2f (Pd2(dba)3/DavePhos)
Se carga un matraz con piperazina protegida con N-Boc (1 eq.), bromoderivado (1,1 eq.), DavePhos (0,12 eq.), NaOtBu (1,2 eq.) y tolueno. La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega Pd2(dba)3 (0,06 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 90-110°C durante 2h-20h y se filtró en celpure P65. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar la arilpiperazina esperada después de purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice.
Síntesis ilustrativa de terc-butil éster de ácido (S)-3-metil-4-quinolin-3-ilpiperazin-1-carboxílico
Figure imgf000042_0003
Se carga un matraz con terc-butil éster de ácido (S)-3-metilpiperazin-1-carboxílico (100 mg, 0,50 mmol, 1 eq.), 3-bromoquinoleína (114 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.), DavePhos (24 mg, 0,06 mmol, 0,12 eq.), NaOtBu (58 mg, 0,60 mmol, 1,2 eq.) y tolueno (2 ml). La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol, 0,06 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 95°C durante la noche y se filtra en celpure P65. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 70/30) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 327; m/z MW (obs.): 328 (M H).
1.2.2.1.6 Método A2g (Pd2(dba)s/Xphos)
Síntesis ilustrativa de terc-butil esterde acido (S)-3-metil-4-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)piperazin-1 -carboxilico
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Se carga un matraz con terc-butil éster de ácido (S)-3-metilpiperazin-1-carboxilico (500 mg, 2,5 mmol, 1 eq.), 3-bromo-1-metil-1H-pirazol (442 mg, 2,75 mmol, 1,1 eq.), NaOtBu (288 mg, 3 mmol, 1,2 eq.), XPhos (143 mg, 0,3 mmol, 0,12 eq.) y toluleno (15 ml). La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega Pd2(dba)3 (137 mg, 0,15 mmol, 0,06 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 105°C durante la noche, se detiene con una disolución saturada de NaHCO3, se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 280; m/z MW (obs.): 281 (M H).
1.2.2.2. Método A3: Reacción de Suzuki
Figure imgf000043_0002
Una solución de Na2CO3 (3 eq.) en agua se añade a una mezcla de derivado halógeno (1 eq., obtenida por cualquier método A2), éster borónico (2 eq.) y dioxano desgasificado con argón. Se agrega PdCb(dppf) (0,2 eq.) y la reacción se agita a 140°C en un reactor de microondas durante 30 min a 45 min. La mezcla de reacción se vierte en agua y DCM. La capa orgánica se lava con agua y se concentra al vacío para proporcionar la arilpiperazina esperada (utilizada como tal o purificada por cromatografía flash sobre gel de sílice).
Figure imgf000043_0003
Una solución de Na2CO3 (771 mg, 4,02 mmol, 3 eq.) en agua (4 ml) se añade a una mezcla de ((S)-4-(3-bromo-5-fluorofenil)-3-metilopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,34 mmol, 1 eq.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (520 mg, 2.68 mmol, 2 eq.) y dioxano (8 ml) desgasificado con argón. Se agrega PdCL(dppf) (219 mg, 0,27 mmol, 0,2 eq.) y la reacción se agita a 140°C en un reactor de microondas durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vierte en 50 ml de agua y 50 ml de DCM y se extrae. La capa orgánica se lava con agua y se concentra al vacío para proporcionar el producto esperado, utilizado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. LCMS: MW (calc.): 360; m/z MW (obs.): 361 (M H).
4
1.2.2.3. Método A4 : SNArcon NBoc-piperazina
Figure imgf000044_0001
Se carga un vial con derivado de cloruro de arilo (1 eq.), terc-butil éster de ácido (S)-3-metilpiperazin-1-carboxílico (1 a 1,6 eq.), una base (Et3N o DIPEA, 1 a 3 eq.) y un disolvente (DCM, d Mf , THF o MeCN). La mezcla de reacción se calienta (60°C-120°C) durante 1,5 h a 5 días. El tratamiento apropiado (concentración en vacío o extracción acuosa con EtOAc) seguido de purificación por cromatografía flash en gel de sílice produce la arilpiperazina esperada.
Figure imgf000044_0002
Se carga un vial con 4,6-dicloropirimidina (3,55 g, 23,83 mmol, 1 eq.), terc-butil éster de ácido (S)-3-metilpiperazin-1-carboxílico (5 g, 25,02 mmol, 1,05 eq.), Et3N (3,35 ml, 23,83 mmol, 1 eq.) y CH3CN (70 ml). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 1,5 h, se concentra al vacío y el residuo se recoge en EtOAC, se lava con una disolución saturada de NH4Cl, salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 90/10 a 80/20) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 323; m/z MW (obs.): 313-315 (M H).
Figure imgf000044_0003
Un matraz se carga con un derivado de N-terc-butoxicarbonilo (1 eq.), se agrega HCl 4N en dioxano (10 a 40 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 1h a 2 días. Si se forma un precipitado, se filtra y se lava con Et2O o CH3CN, de lo contrario, la mezcla de reacción se concentra al vacío. Ambos tratamientos proporcionan la arilpiperazina esperada como sal clorhidrato.
Figure imgf000044_0004
Se carga un matraz con derivado de N-terc-butoxicarbonilo (4,06 g, 12,35 mmol, 1 eq.), se agrega HCl 4N en dioxano (100 ml, 400 mmol, 32 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche y se concentra al vacío. El residuo se tritura en Et2O, se filtra y se seca al vacío para proporcionar el producto esperado en forma de sal clorhidrato. LCMS: MW (calculado): 229; m/z MW (obs.): 229-231 (M H).
Síntesis ilustrativa de (2S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpiperazina (Int 207)
Figure imgf000045_0001
Un matraz se carga con terc-butil éster de ácido (S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-carboxílico (64 g, 0,204 mol, 1 eq.) y acetonitrilo (191 ml). Se agrega HCl 4N en dioxano (255 ml, 1,018 mol, 5 eq.) a 0°C y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1,5 h, luego a r.t. durante 3,5h. El precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo y Et2Ü, se suspende en una mezcla acetonitrilo/Et2Ü (300 ml/100 ml) y se agita a r.t. durante la noche. La suspensión se filtra; el precipitado se lava de nuevo con acetonitrilo y Et2Ü y se seca al vacío para proporcionar la sal clorhidrato de arilpiperazina esperada. LCMS: MW (calculado): 212; m/z MW (obs.): 213 (M H).
1.2.2.4.2 Método A5b (HCl tratamiento básico)
A una solución de derivado de N-terc-butoxicarbonilo (1 eq.) en acetonitrilo o DCM se agrega HCl 4N en dioxano (10 a 40 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t.. durante 1 hora a 2 días, se concentra al vacío y el residuo se recoge en agua y EtOAc o DCM. La capa acuosa se separa y se basifica (con una disolución de NaOH 1N o con una disolución saturada de Na2CO3 o NaHCO3) y se extrae con EtOAc o DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 anhidro (o MgSO4 ), se filtran y se concentran al vacío para proporcionar la arilpiperazina esperada.
Síntesis ilustrativa de Int 278
Figure imgf000045_0002
El derivado N-terc-butoxicarbonilo (632 mg, 2,88 mmol, 1 eq.) se agita en HCl 4N en dioxano (6 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua, se agrega una disolución saturada de NaHCO3 y la capa acuosa se extrae con DCM varias veces. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 224; m/z MW (obs.): 225-227 (M H).
1.2.2.4.3 Método A5c (TFA tratamiento básico)
Un matraz se carga con un derivado N-terc-butoxicarbonilo (1 eq.) y una mezcla DCM/TFA (5/1). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Durante 2h a 3h, se concentra al vacío. El residuo se recoge en una disolución saturada de Na2CO3 y se extrae con EtOAc y/o EtOAc/n-BuOH. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar la arilpiperazina esperada.
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Síntesis ilustrativa de Int 259
Figure imgf000046_0001
Un matraz se carga con derivado N-terc-butoxicarbonilo (320 mg, 0,97 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml) y TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 2 h, se concentra al vacío. El residuo se recoge en una disolución saturada de Na2CO3 y se extrae con EtOAc y EtOAc/n-BuOH. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 230; m/z MW (obs.): 231 (M H).
1.2.2.4.4 Método A5e (H2SO4): desprotección de Boc y acetamida
Síntesis ilustrativa de Int 193
Figure imgf000046_0002
Se carga un matraz con derivado N-terc-butoxicarbonilo (60 mg, 0,16 mmol, 1,0 eq.) y agua (1 ml), y se agrega ácido sulfúrico concentrado (0,2 ml). La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 16 h. Se agrega una disolución acuosa de NaOH 2N hasta que el pH alcanza 13 y la fase acuosa se extrae 3 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 239; m/z MW (obs.): 240 (M H).
1.2.2.5, Método A6: con grupo protector TIPS
Figure imgf000046_0003
donde G2 = C o N
Paso i)
A una solución del derivado bromo heteroarilo (1 eq.) en THF a 0°C se agrega NaH en porciones (50% en aceite, 2 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 1 h, se enfría a 0°C y se añade gota a gota una solución de cloruro de triisopropilsililo (1,2 eq.) en THF. La mezcla de reacción se agita a r.t. y se concentra al vacío. El residuo se reparte entre agua y EtOAc, la capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice proporciona el derivado triisopropilsililo esperado.
Paso ii)
Un matraz se carga con bromoderivado (1 eq.), terc-butil éster de ácido (S)-3-metilpiperazin-1-carboxílico (1,15 eq.), NaOtBu (1,7 eq.) y tolueno. La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega PdCL[P(o-Tol)3]2 (0,05 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 110°C durante la noche, se detiene por adición de agua, se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre
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Na2SÜ4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar la NBoc-arilpiperazina esperada.
Paso iii)
A una solución de NBoc-arilpiperazina (1 eq.) en DCM se agrega TFA (50 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche y se concentra al vacío. El residuo se recoge en EtOAc y en una disolución saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar la NH-arilpiperazina esperada.
Síntesis ilustrativa de Int 257
Figure imgf000047_0001
Paso i) 5-bromo-1- (triisopropilsilil)-1H-indol
A una solución de 5-bromo-1H-indol (1,96 g, 10 mmol, 1 eq.) en THF (80 ml) a 0°C se agrega NaH en porciones (50% en aceite, 1 g, 20 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 1 h, se enfría a 0°C y se añade gota a gota una solución de cloruro de triisopropilsililo (2,3 g, 12 mmol, 1,2 eq.) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agita a r.t. y se concentra al vacío. El residuo se reparte entre agua y EtOAc, la capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) proporciona el derivado triisopropilsililo esperado. LCMS: MW (calculado): 352; m/z MW (obs.): 352-354 (M H).
Etapa ii) (S)-3-metil-4-(1-(triisopropilsilil)-1H-indol-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz se carga con derivado bromo-triisopropilsililo (1,4 g, 3,5 mmol, 1 eq.), terc-butil éster de ácido (S)-3-metilpiperazin-1carboxílico (800 mg, 4 mmol, 1,15 eq.), NaOtBu (576 mg, 6 mmol, 1,7 eq.) y tolueno (25 ml). La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega PdCl2[P(o-Tol)3]2 (160 mg, 0,2 mmol, 0,05 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 110°C durante la noche, se detiene por adición de agua, se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) para proporcionar la NBoc-arilpiperazina esperada. LCMS: MW (calculado): 472; m/z MW (obs.): 473 (M H).
Paso iii) 5-((S)-2-metilpiperazin-1-il)-1H-indol
A una solución de NBoc-arilpiperazina (370 mg, 0,79 mmol, 1 eq.) en DCM (30 ml) se añade TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche y se concentra al vacío. El residuo se recoge en EtOAc y en una disolución saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 215; m/z MW (obs.): 216 (M H).
1.2.2.6. Método A7: Reacción de Buchwald con NH-piperazina
Figure imgf000047_0002
Un matraz se carga con derivado bromoarilo (1 eq.), piperazina (4-6 eq.), BINAP (0,06-0,22 eq.), NaOtBu (1,4-2,5 eq.) y tolueno. La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega Pd2(dba)3 (0,03-0,11 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 100-110°C durante 2h-20h. La mezcla de reacción se extrae con una disolución de HCl 1N. La capa acuosa se basifica con una disolución de NaOH 2N y se extrae con EtOAc o DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan (sobre Na2SO4 o MgSO4 anhidro), se filtran y se concentran al vacío para proporcionar la arilpiperazina esperada utilizada sin purificación adicional.
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Síntesis ilustrativa de Int 266
Figure imgf000048_0001
Un matraz se carga con 1-bromo-3-fluor-2-metilbenceno (189 mg, 1 mmol, 1 eq.), piperazina (517 mg, 6 mmol, 6 eq.), BINAP (37 mg, 0,06 mmol, 0,06 eq.), NaOtBu (135 mg, 1,4 mmol, 1,4 eq.) y tolueno (2 ml). La mezcla de reacción se desgasifica con N2 y se agrega Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol, 0,03 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se extrae con una disolución de HCl 1N. La capa acuosa se basifica con una disolución de NaOH 2N y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 194; m/z MW (obs.): 195 (M H).
I.2.2.7. Método A8: SNAr con NH-piperazina
Figure imgf000048_0002
Se carga un vial con derivado arilfluoruro (1 eq.), piperazina (2-8 eq.), K2CO3 (1,5-2,6 eq.) y un disolvente (dioxano, DMSO). La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 1-3 días, se diluye con agua y se extrae con EtOAc o DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan (sobre Na2SO4 o MgSO4 anhidro), se filtran y se concentran al vacío para proporcionar la arilpiperazina esperada utilizada sin purificación adicional.
Síntesis ilustrativa de Int 269
Figure imgf000048_0003
Se carga un vial con 3-cloro-5-fluoropiridina (195 mg, 1,5 mmol, 1 eq.), piperazina (1,03 g, 12,0 mmol, 8 eq.), K2CO3 (553 mg, 4,0 mmol, 2,6 eq. ) y un disolvente seco dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 3 días, se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 198; m/z MW (obs.): 198-200 (M H).
1.2.3. Métodos generales C: Preparación de cetoéster
1.2.3.1. Método C1: a partir de ácido de Meldrum
Figure imgf000048_0004
A una solución del ácido carboxílico (1 eq.) en DCM a 0°C, bajo atmósfera de N2 , se agrega DMAP en porciones (1,5 eq.), luego 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (1,1 eq.), luego EDCHCl (1,2 eq.). Después de
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10 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. y se agita durante 4 h. La mezcla de reacción se apaga con una disolución de KHSO4 al 5%. La fase acuosa se extrae con DCM, las capas orgánicas combinadas se lavan con una disolución de KHSO4 al 5%, agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. Este residuo se recoge en tolueno anhidro y se agrega alcohol bencílico (1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 120°C durante 16 h a 20 h, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar el p-cetoéster esperado.
Paso ii)
A una solución del p-cetoéster (1 eq.) en MEK se añade K2CO3 (2 eq.), Nal (0,1 eq.) y bromoderivado (1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 90°C durante 6 h a 16 h y se enfría a temperatura ambiente. Se agrega agua, la mezcla de reacción se acidifica a pH 8 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar el Y-cetoéster esperado.
Paso iii)
A una solución del Y-cetoéster (1 eq.) en MeOH (o EtOH) se agrega Pd(OH)2/C (0,01 eq.) y ciclohexeno (10­ 50 eq.). La mezcla de reacción se agita a 70-80°C durante 19 h. La mezcla de reacción se filtra sobre Celpure P65 y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se usa como tal o se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar el Y-cetoéster esperado.
Síntesis ilustrativa de Int 158
Figure imgf000049_0001
Paso i) 4-metoxi-3-oxobutanoato de bencilo
A una solución de ácido metoxiacético (5,11 ml, 0,067 mol, 1 eq.) en DCM (160 ml) a 0°C, en atmósfera de N2, se agrega DMAP en porciones (12,21 g, 0,100 mol, 1,5 eq.), luego 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (10,56 g, 0,073 mol, 1,1 eq.), luego EDCHCl (15,32 g, 0,080 mol, 1,2 eq.). Después de 10 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se calienta a r.t. y se agita durante 4 h. La mezcla de reacción se apaga con una disolución de KHSO4 al 5%. La fase acuosa se extrae con DCM, las capas orgánicas combinadas se lavan con una disolución de KHSO4 al 5%, agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. Este residuo se recoge en tolueno anhidro (220 ml) y se agrega alcohol bencílico (7,59 ml, 0,073 mol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 120°C durante 16 h, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM al 100%) para proporcionar el pcetoéster esperado. LCMS: MW (calculado): 222; m/z MW (obs.): 245.3 (M Na)
Etapa ii) 4-terc-butil 1-metil éster de ácido 2-(2-metoxiacetil)-3-bencilsuccínico
A una solución del p-cetoéster (8,96 g, 0,040 mol, 1 eq.) en MEK (120 ml) se agrega K2CO3 (11,14 g, 0,081 mol, 2 eq.), Nal (0,6 g, 0,004 mol, 0,1 eq.) y 2-bromopropanoato de terc-butilo (6,69 ml, 0,040 mol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 90°C durante 6 h y se enfría a r.t. Se agrega agua, la mezcla de reacción se acidifica a pH 8 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) para proporcionar el Y-cetoéster esperado. LCMS: MW (calculado): 350; m/z MW (obs.): 373.4 (M Na)
Etapa iii) 5-metoxi-2-metil-4-oxopentanoato de terc-butilo
A una solución del Y-cetoéster (6,42 g, 0,018 mol, 1 eq.) en MeOH se agrega Pd(OH)2/C (0,642 g, 0,002 mol, 0,01 eq.) y ciclohexeno (93 ml, 0,916 mol, 50 eq.). La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 19 h. La mezcla de reacción se filtra sobre Celpure P65, se lava con MeOH y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 70/30) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 216; m/z MW (obs.): 239,3 (M Na).
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I.2.3.2. Método C2: con bromoacetato de terc-butilo
Figure imgf000050_0001
A una solución del derivado de acetilo (1 eq.) en THF y DMPU a 0°C, bajo atmósfera de N2 , se agrega LiHMDS (solución 1M en THF, 1,2 eq.) gota a gota. Después de 15 min a 0°C, se añade gota a gota bromoacetato de terc-butilo (1,5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactiva con una disolución saturada de NH4Cl, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSÜ4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice proporciona el Y-cetoéster esperado.
Síntesis ilustrativa de Int 141
Figure imgf000050_0002
A una solución de 2-acetilpirimidina (2 g, 16,38 mmol, 1 eq.) en THF y DMPU a 0°C en atmósfera de N2 , se agrega LiHMDS (solución 1M en THF, 19,6 ml, 19,65 mmol, 1., eq.) gota a gota. Después de 15 min a 0°C, se añade gota a gota bromoacetato de terc-butilo (3,96 ml, 24,56 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 0°C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactiva con una disolución saturada de NH4Cl, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. La purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 80/20 a 50/50) proporciona el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 236; m/z MW (obs.): 237 (M H).
1.2.3.3. Método C3: esterificación
Figure imgf000050_0003
Un matraz de presión de vidrio se carga con ácido carboxílico (1 eq.), DCM y H2SO4 concentrado (0,1 eq.). Se cierra y pesa como tal. Luego se enfría a -45°C, se abre y se burbujea isobuteno a través de la mezcla de reacción fría durante aproximadamente 5 min. El matraz se tapa y pesa. El proceso se repite hasta que se obtiene el peso esperado de isobuteno (5 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 4 días, luego el matraz se enfría a -45°C antes de abrirlo. Se agrega una disolución saturada de NaHCO3 en porciones y se mantiene una agitación vigorosa durante 30 minutos. La capa orgánica se separa; la capa acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro y se concentran al vacío (con un vacío mínimo de 50 mbar) para proporcionar el Y-cetoéster esperado.
Síntesis ilustrativa de Int 171
Figure imgf000050_0004
Un matraz a presión de vidrio se carga con ácido 2-metil-4-oxohexanoico (Kato et al., 2003) (7,3 g, 50,6 mmol, 1 eq.), DCM (40 ml) y H2SO4 concentrado (270 ml, 5,06 mmol, 0,1 eq.). El matraz se tapa y pesa como tal. Luego se enfría a -45°C, se abre y se burbujea isobuteno a través de la mezcla de reacción fría durante aproximadamente 5 min. El matraz se tapa y se pesa (se condensan 11 g de isobuteno). Se repite el proceso hasta obtener el peso esperado de isobuteno (14,2 g, 253,2 mmol, 5 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. durante 4 días, luego el matraz se enfría a -45°C antes de abrirlo. Se agrega una disolución saturada de NaHCÜ3 en porciones y se mantiene una agitación vigorosa durante 30 minutos. La capa orgánica se separa; la capa acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSü4 anhidro y se concentran al vacío (con un vacío mínimo de 50 mbar) para proporcionar el producto esperado.
I.2.3.4. Método C4: reacción de Stetter
Figure imgf000051_0001
Se carga un vial con aldehído (1 eq.), acrilato de terc-butilo (1 eq.), P(Bu)3 (1 eq.) y THF seco. El vial se tapa y se calienta a 70°C durante 2h a 16h. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el Y-cetoéster esperado después de purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice.
Síntesis ilustrativa de Int 181
Figure imgf000051_0002
A una solución de 1-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (1 g, 9,1 mmol, 1,1 eq.) en THF (12 ml) se agrega P(Bu)3 (2,16 ml, 8,7 mmol, 1,05 eq.) y la mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 5 min. Se agrega acrilato de terc-butilo (1,2 ml, 8,3 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 80°C durante 3 h. Se añade acrilato de terc-butilo (0,3 ml, 0,25 eq.) y este proceso (calentamiento 3 h y adición de acrilato de terc-butilo) se repite hasta que no se observa evolución por TLC (EtOAc) y UPLC/MS. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 0/100) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 238; m/z MW (obs.): 239 (M H).
1.2.3.5. Método C5: vía apertura del epóxido
Figure imgf000051_0003
A una solución de alqueno (1 eq.) en DCM a 0°C se agrega m-CPBA (1,5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche. El precipitado blanco se filtra y se lava con DCM. El filtrado se lava con una disolución saturada de NaHCO3, salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar el epóxido esperado.
Paso ii)
Se carga un tubo sellado con el epóxido (1 eq.), EtOH y amina secundaria (1,5 eq.). Después de calentar a reflujo durante 3 h 30, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se recoge en DCM, se lava con una disolución saturada de NH4Cl, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío para obtener el aminoalcohol esperado, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Paso iii)
Un matraz de dos bocas, bajo atmósfera de N2, se carga con DCM seco y (COCl)2 (1,1 eq.). La mezcla de reacción se enfría a -70°C, se agrega gota a gota una solución de DMSO (2,4 eq.) en DCM seco y la mezcla de reacción se agita a -70°C/-60°C durante 45 min. Se añade gota a gota una solución del aminoalcohol (1
1
eq.) en DCM seco y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -60°C. Se añade gota a gota Et3N (5 eq.). La mezcla de reacción se agita a -40°C durante 30 minutos y luego se calienta a r.t. y se agita durante la noche. Se agrega agua, la capa orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar el ycetoéster esperado.
Síntesis ilustrativa de Int 188
Figure imgf000052_0001
Paso i) 2-metil-3-oxiranilpropanoato de terc-butilo
A una solución de Int 148 (2 g, 11,8 mmol, 1 eq.) en DCM (20 ml) a 0°C se agrega m-CPBA (3,05 g, 17,7 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche. El precipitado blanco se filtra y se lava con DCM. El filtrado se lava con una disolución saturada de NaHCO3, salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 80/20) para proporcionar el epóxido esperado.
Paso ii) 4-hidroxi-2-metil-5-morfolin-4-il-pentanoato de terc-butilo
Se carga un tubo sellado con el epóxido obtenido en el paso anterior (0,19 g, 1,02 mmol, 1 eq.), EtOH (3 ml) y morfolina (0,134 ml, 1,53 mmol, 1,5 eq.). Después de calentar a reflujo durante 3 h 30, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se recoge en DCM, se lava con una disolución saturada de NH4Cl, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío para obtener el aminoalcohol esperado, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa iii) 2-metil-5-morfolin-4-il-4-oxopentanoato de terc-butilo
Un matraz de dos bocas, bajo atmósfera de N2 , se carga con DCM seco (5 ml) y (COCl)2 (0,153 ml, 1,81 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se enfría a -70°C, se agrega gota a gota una solución de DMSO (0,281 ml, 3,96 mmol, 2,4 eq.) en DCM seco (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agita a -70°C/-60°C durante 45 min. Se añade gota a gota una solución del aminoalcohol obtenido en el paso anterior (0,450 g, 1,65 mmol, 1 eq.) en DCM seco (2 ml) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -60°C. Se añade gota a gota Et3N (1,19 ml, 8,24 mmol, 5 eq.). La mezcla de reacción se agita a -40°C durante 30 minutos y luego se calienta a r.t. y se agita durante la noche. Se agrega agua, la capa orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/acteona 90/10) para proporcionar el producto esperado.
1.2.4. Método general D: preparación de cetoamida
1.2.4.1. Método D1: preparación de acrilamida
Figure imgf000052_0002
1.2.4.1.1 Método D1a:
A una solución de piperazina (1 eq.) en EtOAc/NaHCO3 sat. aq. (2/1 v/v) a 0°C se agrega gota a gota el derivado de cloruro de acriloílo (1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 min y luego a r.t. durante 1h. La capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera y se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar la acrilamida esperada (usada como tal o purificada por cromatografía flash sobre gel de sílice).
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Síntesis ilustrativa de Int 006
Figure imgf000053_0001
A una solución de diclorhidrato de (S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metilpiperazin (2 g, 6,63 mmol, 1 eq.) en EtOAc/NaHCO3 sat. aq. (60 ml/30 ml) a 0°C se añade gota a gota cloruro de acriloílo (0,595 ml, 7,29 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 min y luego a r.t. durante 1h. La capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera y se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 283; m/z MW (obs.): 283-285 (M H).
1.2.4.1.2 Método D1b
A una solución de piperazina (1 eq.) y Et3N (1,5 eq.) en DCM a 0°C se agrega gota a gota el derivado de cloruro de acriloílo (1,5 eq.). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora y se deja que alcance r.t. Se agrega agua y DCM, se separa la capa orgánica. La capa acuosa se extrae con DCM, las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar la acrilamida esperada después de purificación mediante cromatografía flash sobre gel de sílice.
Síntesis ilustrativa de Int 009
Figure imgf000053_0002
A una solución de 1-(3-cloro-2-metilfenil)piperazina (2,06 g, 9,8 mmol, 1 eq.) y Et3N (1,5 ml, 14,7 mmol, 1,5 eq.) en DCM a 0°C se añade gota a gota cloruro de 2-metilacriloílo (2,05 ml, 14,7 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora y se deja que alcance r.t. Se agrega agua y DCM, se separa la capa orgánica. La capa acuosa se extrae con DCM, las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 279; m/z MW (obs.): 279-281 (M H).
1.2.4.2. Método D2: reacción de Stetter
Figure imgf000053_0003
Se carga un vial con aldehído (1 eq.), acrilamida (0,95 eq.), P(Bu)3 (1 eq.) y THF seco. El vial se tapa y se calienta a 70°C durante 2 h a 3 h. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y concentran al vacío para proporcionar la Y-cetoamida esperada después de purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice.
Síntesis ilustrativa de Int 095
Figure imgf000054_0001
Se carga un vial con 3-metilbenzaldehído (0,141 ml, 1,2 mmol, 1 eq.), Int 005 (0,300 g, 1,2 mmol, 1 eq.), P(Bu)3 (0,242 ml, 1,2 mmol, 1eq.) y THF seco (2 ml). El vial se tapa y calienta a 70°C durante 2 h. Se agrega P(Bu)3 adicional (15 pl, 0,05 eq.) y 3-metilbenzaldehído (10 pl, 0,1 eq.) y el vial se tapa y calienta a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc, 100/0 a 0/100) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 370; m/z MW (obs.): 371-373 (M H).
1.2.4.2.2 Método D2b (catalizador Rh)
Se carga un vial con tetrafluoroborato de bis(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,10 eq.), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (0,10 eq.), DCM seco y se sella con un septum. El matraz se evacua y carga con H2 (3 veces) y la mezcla de reacción se agita bajo atmósfera de H2. Después de 3 h, los compuestos volátiles se eliminan bajo corriente de nitrógeno. El residuo se combina con acrilamida (1 eq.), aldehído (1,5 equiv.) y 1,2­ dicloroetano en un vial bajo atmósfera de N2. El vial se sella con una tapa y se calienta a 100°C. Después de 16 h, la mezcla se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar la Y-cetoamida esperada.
Síntesis ilustrativa de Int 021
Figure imgf000054_0002
Un vial se carga con tetrafluoroborato de bis(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,054 g, 0,122 mmol, 0,10 eq.), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (0,056 g, 0,12 mmol, 0,10 eq.), DCM seco (2 ml) y se sella con un septo. El matraz se evacua y se carga con H2 (3 veces) y la mezcla de reacción se agita bajo atmósfera de H2. Después de 3 h, los compuestos volátiles se eliminan bajo corriente de nitrógeno. El residuo se combina con Int 001 (0,397 g, 1,328 mmol, 1 eq.), 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)propanal (0,406 g, 2,00 mmol, 1,5 equiv.) y 1,2­ dicloroetano (2 ml) en un vial bajo atmósfera de N2. El vial se sella con una tapa y se calienta a 100°C. Después de 2 días, la mezcla se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 0/100, luego DCM/MeOH 90/10) para proporcionar el Int 021. LCMS: MW (calculado): 502; m/z MW (obs.): 502-504 (M H).
1.2.4.2.3 Método D2c (NaCN)
Se carga un vial con aldehído (3 eq.) y DMF seco. Se agrega NaCN (1,5 eq) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 5 min. Se agrega una solución de acrilamida (1 eq.) en DMF seco, se sella el vial y se calienta a 120°C durante 3 h 30 y se enfría a temperatura ambiente. Se agrega una disolución saturada de NaHCO3 y agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar la Y-cetoamida esperada.
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Síntesis ilustrativa de Int 060
Figure imgf000055_0001
Se carga un vial con piridin-4-carbaldehido (0,227 g, 2,12 mmol, 3 eq.) y DMF seco (4 ml). Se agrega NaCN (0,052 g, 1,06 mmol, 1,5 eq) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 5 min. Se agrega una solución de Int 006 (0,200 g, 0,71 mmol, 1 eq.) en DMF seco (2 ml), el vial se sella y se calienta a 120°C durante 3 h 30 y se enfría a temperatura ambiente. Se añade una disolución saturada de NaHCÜ3 y agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 98/2) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 390; m/z MW (obs.): 390-392 (M H).
I.2.4.3. Método D4: escisión oxidativa
Figure imgf000055_0002
Se carga un vial con alqueno (1 eq.), una mezcla dioxano/agua o THF/agua y OsO4 (0,01-0,06 eq.). Después de 15 min, se agrega NaIO4 (2-4 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 2h a 20h, se combina con agua o con una disolución de NaHSO3 y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar la Y-cetoamida esperada.
Síntesis ilustrativa de Int 055
Figure imgf000055_0003
Se carga un vial con el alqueno Int 124 (4,95 g, 15,1 mmol, 1 eq.), una mezcla de dioxano (100 ml) y agua (20 ml) y OsO4 (2,5% en peso en t-BuOH, 2,8 ml, 223 mmol, 0,015 eq.). Después de 15 min, se añade gota a gota una disolución de NaIO4 (6,61 g, 30,9 mmol, 2 eq.) en agua (150 ml) durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche, se combina con agua (600 ml) y se extrae con CHCb (250 ml). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc/DCM 20/80) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 329; m/z MW (obs.): 329-331 (M H).
1.2.4.4. Método D5: vía oxidación de furano
Figure imgf000055_0004
Paso i)
A una solución de fosfonato (1,1 eq.) en EtOH se agrega K2CO3 (1,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 2 h antes de la adición del aldehído (1 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. (1h a 3h), se diluye con EtOAc y se filtra con celpure P65. El filtrado se concentra al vacío. El residuo se recoge en EtOAc y se lava con una disolución saturada de NH4Cl, una disolución saturada de NaHCO3, salmuera y se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar la cetona a, p-insaturada esperada.
Paso ii)
A una solución de la cetona a, p-insaturada obtenida en el paso anterior (1 eq.) en MeOH seco se agrega PdCl2 (0,1 eq.) y 2-metilfurano (2 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 3 h a 24 h, se diluye con EtOAc y se filtra con celpure P65. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar la cetona esperada.
Paso iii)
A una solución de cetona obtenida en el paso anterior (1 eq.) en heptano/EtOAc/agua (1/3/4) se agrega NaIO4 (7 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos, luego se agrega RuCb3H2O (0,02 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 30 min a 1h30, se filtra sobre celpure P65, se lava con MeCN y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar el ycetoácido esperado.
Síntesis ilustrativa de Int 138
Figure imgf000056_0001
Paso i)
A una solución de fosfonato (14,22 g, 73,24 mmol, 1,1 eq.) en EtOH (150 ml) se agrega K2CO3 (11 g, 79,90 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 2 h antes de añadir benciloxi-acetaldehído (10 g, 66,59 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 3 h, se diluye con EtOAc y se filtra en celpure P65. El filtrado se concentra al vacío. El residuo se recoge en EtOAc y se lava con una disolución saturada de NH4Cl, una disolución saturada de NaHCO3, salmuera y se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 80/20) para proporcionar la cetona a,p-insaturada esperada.
Paso ii)
A una solución de la cetona a,p-insaturada obtenida en el paso anterior (8,7 g, 45,73 mmol, 1 eq.) en MeOH seco (183 ml) se agrega PdCl2 (0,811 g, 0,457 mmol, 0,1 eq.) y 2-metilfurano (8,25 ml, 91,46 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 3 h, se diluye con EtOAc y se filtra en celpure P65. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc (100/0 a 85/15) para proporcionar la cetona esperada.
Paso iii)
A una solución de la cetona obtenida en el paso anterior (1 g, 3,67 mmol, 1 eq.) en heptano/EtOAc/agua (6 ml/18 ml/24 ml) se agrega NaIO4 (5,48 g, 25,69 mmol, 7 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos, luego se agrega RuCb3H2O (0,019 g, 0,073 mmol, 0,02 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 1 h 15, se filtra sobre Celpure P65, se lava con MeCN y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 98/2 a 95/5) para proporcionar el producto esperado (almacenado a 4°C).
I.2.4.5. Método D6: vía a-bromo cetona
Figure imgf000057_0001
Paso i)
A una solución de ácido levulínico (1 eq.) en MeOH, se añade gota a gota bromo (1 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche y se concentra al vacío. El residuo se reparte entre agua y Et2O, el pH se ajusta a 8 utilizando una disolución saturada de NaHCO3. Después de extracción con Et2O, la capa orgánica combinada se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el derivado de bromo esperado como un metil éster. Paso ii)
A una solución del derivado de bromo obtenido en el paso anterior (1 eq.) en MeOH, se agrega Et3N (0 o 1 eq.) y una amina secundaria (1 a 2 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 30 a 120 min y se concentra al vacío. El residuo se usa como tal o se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar el derivado de aminoéster esperado.
Paso iii)
El aminoéster obtenido en el paso anterior (1 eq.) se calienta a 80°C con un exceso de una disolución 1M de NaOH durante 2 a 3 h. Después de la hidrólisis completa (seguida por HPLC/MS), la mezcla de reacción se acidifica y se evapora a sequedad y el aminoácido bruto se usa como tal en la siguiente etapa o se tritura en DMF para eliminar las sales.
Síntesis ilustrativa de Int 130
Figure imgf000057_0002
Paso i) 5-bromo-4-oxopentanoato de metilo
A una solución de ácido levulínico (5 g, 43,1 mmol, 1 eq.) en MeOH (103 ml), bajo atmósfera de N2 , se agrega bromo (2,2 ml, 43,1 mmol, 1 eq.). La solución resultante se agita a r.t. durante la noche y se concentra al vacío. El residuo se reparte entre agua y Et2O, el pH se ajusta a 8 utilizando una disolución saturada de NaHCO3. Después de extracción con Et2O, las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con isohexano/EtOAc 100/0 a 50/50) para proporcionar el derivado de bromo esperado como un metil éster. Paso ii) 5-[(2-metoxietil)-metilamino]-4-oxopentanoato de metilo
A una solución del derivado de bromo obtenido en el paso anterior (1 g, 4,78 mmol, 1 eq.) en MeOH (12,5 ml) se añade Et3N (0,670 ml, 4,82 mmol, 1 eq.) y (2-metoxi)etil)-metil-amina (0,420 ml, 4,83 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 2 h y se concentra al vacío. El derivado amino éster esperado se usa como tal en el siguiente paso.
Paso iii) Ácido 5-[(2-metoxietil)-metilamino]-4-oxopentanoico
El amino éster obtenido en el paso anterior (1,75 g de crudo asumido como 4,78 mmol, 1 eq.) se calienta a 80°C con un exceso de una disolución 1M de NaOH (15 ml, 15 mmol, 3 eq.) durante 2 h. Después de hidrólisis completa (seguida por HPLC/MS), la mezcla de reacción se acidifica y se evapora a sequedad y el aminoácido en bruto se usa como tal.
I.2.4.6. Método D7: Funcionalización de cetoamida por acoplamiento de Suzuki
Figure imgf000058_0001
Un vial se carga con un derivado bromuro (1 eq.), Xphos (0,06-0,018 eq.), Pd(OAc)2 (0,03-0,09 eq.), CS2CO3 (4-5 eq.), trifluoroborato de [(dimetilamonio)metilo], sal interna, (3 eq.), THF y agua. La mezcla de reacción se calienta a 80°C hasta que se observa la finalización por UPLC/MS (6-8 días). Las adiciones de Xphos, Pd(OAc)2 , Cs2CO3 y sal interna trifluoroborato de [(dimetilamonio)metilo] se realizan cada 24 h para alcanzar un buen nivel de conversión. Se añade una disolución saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción, seguido de extracción con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar la Y-cetoamida funcional esperada.
Síntesis ilustrativa de Int 090
Figure imgf000058_0002
Se carga un vial con Int 118 (300 mg, 0,69 mmol, 1 eq.), Xphos (59 mg, 0,0124 mmol, 0,018 eq.), Pd(OAc)2 (14 mg, 0,062 mmol, 0,09 eq.), Cs2CO3 (1,12 g, 3,44 mmol, 5 eq.), trifluoroborato de [(dimetilamonio)metilo], sal interna, (262 mg, 2,07 mmol, 3 eq.), THF (2,3 ml) y agua (0,6 ml). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 2 días. Se añade Xphos (30 mg, 0,0062 mmol, 0,009 eq.), Pd(OAc)2 (7 mg, 0,031 mmol, 0,045 eq.) y la sal interna trifluoroborato de [(dimetilamonio)metilo] (66 mg, 0,52 mmol, 0,75 eq.) y la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 24 h. Se agrega Cs2CO3 (440 mg, 1,35 mmol, 2 eq.) y sal nterna tribfluoroborato de [(dimetilamonio)metilo] (80 mg, 0,63 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 2 días. Se añade Xphos (30 mg, 0,0062 mmol, 0,009 eq.) y Pd(OAc)2 (7 mg, 0,031 mmol, 0,045 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 3 días. Se añade una disolución saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción, seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/DCM 1/0 a 0/1, luego DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para dar el producto esperado. Lc MS: MW (calculado): 414; m/z MW (obs.): 414-416 (M H).
1.2.5. Método general E: Funcionalización de Y-cetoamida
Figure imgf000058_0003
Paso 1)
Un aparato Dean-Starck se carga con Y-cetoamida (1 eq.) en tolueno, etilenglicol (1,2 a 1,4 eq.) y ácido ptoluensulfónico (0,06 a 0,2 eq.). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h a 4 h. Se añade una disolución de NaOH 0,1N y EtOAc, la capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra, se concentra al vacío para producir el dioxolano esperado. Este residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice o se usa como tal en el siguiente paso.
Paso ii)
A una solución del dioxolano obtenido en el paso anterior (1 eq.) en THF seco se añade gota a gota, a -78°C, LDA o LiHMDS (solución 2M en THF, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 30 min, luego a 0°C durante 10 min y luego se enfría a -78°C para la adición gota a gota de una solución de haluro de alquilo (1,4 eq.) en THF seco. La mezcla de reacción se deja calentar a r.t. y se inactiva con una disolución saturada de NH4Cl. Después de evaporación del THF, la capa acuosa se extrae con EtOAc, la capa orgánica combinada se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el dioxolano funcionalizado esperado.
Paso iii)
A una solución del dioxolano funcionalizado obtenido en el paso anterior (1 eq.) en MeOH se agrega una disolución acuosa de HCl 6N (6 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 3 h, se agrega una disolución saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción, seguido de extracción con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar la Y-cetoamida funcional esperada.
Síntesis ilustrativa de Int 066
Figure imgf000059_0001
Un aparato Dean-Starck se carga con el Int 122 (1 g, 3,4 mmol, 1 eq.), tolueno (50 ml), etilenglicol (220 pl, 3,9 mmol, 1.2 eq.) y ácido p-toluensulfónico (100 mg, 0,58 mmol, 0,17 eq.). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h. Se agrega una disolución de NaOH 0,1N y EtOAc, la capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra, se concentra al vacío para proporcionar el dioxolano esperado, que se usa como tal en la siguiente etapa. LCMS: MW (calculado): 336; m/z MW (obs.): 337 (M H).
Paso ii) 1-[(S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metoximetil-3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)propan-1-ona
A una solución del dioxolano obtenido en el paso anterior (380 mg, 1,13 mmol, 1 eq.) en THF seco (30 ml), a -78°C, se agrega LDA gota a gota (solución 2M en THF, 0,6 ml, 1,2 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 30 min, luego a 0°C durante 10 min, luego se enfría a -78°C para la adición gota a gota de una solución de bromometil éter (137 pL, 1,5 mmol, 1,4 eq.) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción se deja calentar a r.t. y se inactiva con una disolución saturada de NH4Cl. Después de evaporación del THF, la capa acuosa se extrae con EtOAc, la capa orgánica combinada se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) para proporcionar el dioxolano funcionalizado esperado. LCMS: MW (calculado): 380; m/z MW (obs.): 381 (M H).
Paso iii) 1-[(S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metoximetilpentano-1,4-diona
A una solución del dioxolano funcionalizado obtenido en la etapa anterior (190 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) en MeOH (5 ml) se agrega una disolución acuosa de HCl 6N (0,5 ml, 3 mmol, 6 eq. ). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 3 h, se añade una disolución saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción, seguido de extracción con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/acetona 100/0 a 90/10) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 336; m/z MW (obs.): 337 (M H).
1.2.6. Método general F: reacción de Bucherer Bergs
Figure imgf000060_0001
G 7 =O-Alk i , Alk 2 -N-Alk 3
Un reactor de presión o un matraz de fondo redondo abierto equipado con condensador se carga con una disolución de (NH4)2CO3 o (NH4)HCO3 (8-12 eq.) en agua. Se añade KCN (2 a 4 eq.) en porciones, luego se agrega una solución del Y-ceto éster o la Y-cetoamida (1 eq.) en EtOH. El recipiente se sella y se calienta a 60-90°C durante 1 h a 2 días. La mezcla de reacción se enfría a r.t., se combina con agua y se extrae con AcOEt o CHCl3/nBuOH al 10%. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan (sobre Na2SO4 o MgSO4 anhidro), se filtran y se concentran al vacío. El residuo se recristaliza o se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar el derivado hidantoína esperado.
Síntesis ilustrativa de (R)-5-metil-5-((S)-2-metil-3-oxobutil)imidazolidin-2,4-diona (S)-5-metil-5-((R)-2-metil-3-oxobutil)imidazolidin-2,4-diona
Figure imgf000060_0002
Un reactor de presión se carga con una disolución de (NH4)2CO3 (79,4 g, 0,826 mol, 8 eq.) en agua (400 ml). Se agrega KCN (20 g, 0,307 mol, 3 eq.) en porciones y luego se añade una solución del Y-cetoéster (19,15 g, 0,103 mol, 1 eq.) en EtOH (400 ml). El recipiente se sella y se calienta a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a r.t., se combina con agua y se extrae con CHCb/nBuOH al 10%. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. La reacción anterior se realiza dos veces y los dos residuos brutos se recogen para la recristalización. Se carga un matraz con los dos residuos brutos, se agrega EtOH (250 ml) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo. Después de la disolución completa, la mezcla de reacción se deja enfriar a r.t. durante 2 días, se filtra y el sólido cristalino se combina con EtOH (200 ml), se calienta a reflujo, se enfría a r.t. durante la noche y se filtra para proporcionar la hidantoína esperada como una mezcla racémica trans-Me (LCMS: > 99% de, MW (calcd): 256; m/z MW (obsd): 257 (M H)).
Síntesis ilustrativa de C 172
Figure imgf000060_0003
Un reactor de presión se carga con (NH4)2CO3 (0,645 g, 6,71 mmol, 10 eq.), KCN (0,175 g, 2,69 mmol, 4 eq.), Int 046 (0,248 g, 0,671 mmol, 1eq.), EtOH (4 ml) y agua (4 ml). El recipiente se sella y se calienta a 60°C durante 40 h. La mezcla de reacción se enfría a r.t., se combina con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y concentran al vacío. La purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/iPrOH 20/1) proporciona los dos diastereoisómeros, de los cuales el compuesto esperado es el compuesto eluído más rápidamente. (LCMS: MW (calculado): 439-441; m/z MW (obs.): 439-441 (M H)).
1.2.7. Método general G: Método para la preparación de ácidos propiónicos de hidantoína
Figure imgf000061_0001
Un matraz se carga con terc-butil éster (1 eq.) y HCl 4N en dioxano (5 a 40 eq.). En algunos casos, se agrega un disolvente adicional, como DCM, dioxano o agua, para aumentar la solubilidad. La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 1h a 4 días hasta conversión completa. La mezcla de reacción se concentra al vacío o se filtra y se lava con Et2O para proporcionar el ácido carboxílico esperado.
Síntesis ilustrativa de Int 169
Figure imgf000061_0002
Un matraz se carga con Int 170 (3,6 g, 13,32 mmol, 1 eq.) y HCl 4N en dioxano (33,3 ml, 133 mmol, 10 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 2 días y se concentra al vacío para proporcionar el producto esperado.
1.2.8. Método general H: Formación de enlaces amida
Figure imgf000061_0003
1.2.81. Método H1: EDC/HOBt
Una solución de ácido (1 eq.), Et3N (3 a 4 eq.), HOBt (0,1 a 1,1 eq.) en DMF (o DCM) se agita a r.t. Se añade EDCHCl (1 a 1,2 eq. ), luego se agrega amina (0,95 a 2 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. de 5h a 2 días. La mezcla de reacción se reparte entre DCM (o EtOAC) y agua, se extrae con DCM (o EtOAc). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro (o MgSO4), se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice o por LCMS preparativa para proporcionar la amida esperada.
1
Síntesis ilustrativa de C 052
Figure imgf000062_0001
Una solución de ácido 3-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)propiónico (64 mg, 0,34 mmol, 1 eq.), Et3N (142 pL, 1,02 mmol, 3 eq.), HOBt (46 mg, 0,34 mmol, 1 eq.) en DMF (2 ml) se agita a r.t. Se añade EDCHCl (78 mg, 0,41 mmol, 1,2 eq.), luego se agrega diclorhidrato de 1-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazina (150 mg, 0,52 mmol, 1,52 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche. La mezcla de reacción se reparte entre DCM y agua, se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por LCMS preparativa para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 383; m/z MW (obs.): 383-385 (M H).
.2.8.2, Método H2: HATU
Un matraz se carga con ácido (1 eq.), amina (0,85 a 1,1 eq.), HATU (0,85 a 1,1 eq.) y DMF (o THF). Se agrega DIPEA (2 a 6 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 5 horas a 2 días. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc y agua, se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan (sobre Na2SO4 anhidro, MgSO4 o columna hidrófoba), se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice o LCMS preparativa para proporcionar la amida esperada.
Síntesis ilustrativa de C 237 (mezcla de isómeros trans)
Figure imgf000062_0002
Se carga un matraz con Int 165 (70 mg, 0,35 mmol, 1,1 eq.), Int 216 (95 mg, 0,32 mmol, 1 eq.), HATU (127 mg, 0,34 mmol, 1,05 eq) y DMF (3 ml). Se añade DIPEA (167 ml, 0,96 mmol, 3 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc y agua, se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre una columna hidrófoba, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 96/4) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 407; m/z MW (obs.): 407-409 (M H).
1.2.8.3, Método H3: BOP
Un matraz se carga con ácido (1 eq.), DMF (o DCM), DIPEA o Et3N (2 a 6 eq.) y BOP (0,77 a 1,1 eq.). Después de 5 a 15 minutos, se agrega amina (0,77 a 1,5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 5 horas a 2 días. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc (o DCM) y agua, se extrae con EtOAc (o DCM). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan (sobre Na2SO4 anhidro, MgSO4 o columna hidrófoba), se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice o LCMS preparativa para proporcionar la amida esperada.
2
Síntesis ilustrativa de Int 034
Figure imgf000063_0001
Un matraz se carga con ácido 4-ciclobutil-4-oxobutírico (104 mg, 0,67 mmol, 1 eq.), DMF (2 ml), Et3N (0,4 ml, 2,88 mmol, 4,3 eq.) y BOP (320 mg, 0,72 mmol, 1,1 eq.). Después de 5 a 15 minutos, se agrega 1-(3-clorofenil)piperazina (157 mg, 0,67 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche. La mezcla de reacción se reparte entre DCM y agua, se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/EtOAc 90/10) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 335; m/z MW (obs.): 335-337 (M H).
1.2.8.4, Método H4: CDI
Un matraz se carga con ácido (1 eq.), amina (1 eq.) y DMF. Se añade HOBt (0,8 eq.), DIPEA (1,5 eq.) y PS-CDI (carga 1,25 mmol/g, 1,3 eq.) y la mezcla de reacción se agita en un reactor de microondas a 60°C durante 30-60 min. La mezcla de reacción se filtra para eliminar el PS-CDI, se lava con EtOAc y el filtrado se extrae con EtOAc y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice o LCMS preparativa para proporcionar la amida esperada.
Síntesis ilustrativa de C 379
Figure imgf000063_0002
Un matraz se carga con Int 164 (41 mg, 0,23 mmol, 1 eq.), Int 232 (60 mg, 0,23 mmol, 1 eq.) y DMF (5 ml). Se añade HOBt (28 mg, 0,18 mmol, 0,8 eq.), DIPEA (60 ml, 0,34 mmol, 1,5 eq.) y PS-CDI (carga 1,25 mmol/g, 237 mg, 0,29 mmol, 1,3 eq.) y la mezcla de reacción se agita en un reactor de microondas a 60°C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtra para eliminar el PS-CDI, se lava con EtOAc y el filtrado se extrae con EtOAc y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 468; m/z MW (obs.): 469 (M H).
1.2.8.5, Método H5: reactivo de Mukaiyama
Un matraz se carga con ácido (1 eq.), amina (1,5 eq.) y DMF/DCM. Se añade Et3N (4 eq.) y el reactivo PS-Mukaiyama (carga 1,17 mmol/g, 2 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 24h. La mezcla de reacción se filtra, se lava con DCM y el filtrado se concentra al vacío y se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar la amida esperada.
Síntesis ilustrativa de C 005
Figure imgf000064_0001
Un matraz se carga con ácido 3-(2,5-dioxo-4-fenilimidazolidin-4-il)propiónico (77 mg, 0,31 mmol, 1 eq.), diclorhidrato de 1-(4-clorofenil)piperazina (126 mg, 0,47 mmol, 1,5 eq.) y DMF/Dc M (1 ml/4 ml). Se añaden Et3N (169 ml, 1,25 mmol, 4 eq.) y reactivo PS-Mukaiyama (carga 1,17 mmol/g, 540 mmg, 0,63 mmol, 2 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 24h. La mezcla de reacción se filtra, se lava con DCM y el filtrado se concentra al vacío y se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 427; m/z MW (obs.): 427-429 (M H).
1.2.9. Método general I: Funcionalización del compuesto final
1.2.9.1, Método I1: acetilación
Figure imgf000064_0002
A una solución del derivado de amino (1 eq.) en piridina se agrega anhídrido acético (1,02 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 4 h a 16 h, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar la acetamida esperada.
Síntesis ilustrativa de C 223
Figure imgf000064_0003
A una solución de C 180 (150 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) en piridina (2 ml) se le añade anhídrido acético (32 ml, 0,34 mmol, 1,02 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 4 h, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 456; m/z MW (obs.): 456-458 (M H).
1.2.9.2. Método I2: desprotección NBoc
Figure imgf000064_0004
A una solución del derivado N-terc-butoxicarbonilo (1 eq.) en una mezcla DCM/MeOH se añade HCl 4N en dioxano (10 a 20 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 4 horas a 2 días y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa o se disuelve en DCM/MeOH, se neutraliza por adición de una base (NH3 en MeOH (7N) o NaHCO3) y se purifica mediante columna SCX o cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar la amina esperada.
4
Síntesis ilustrativa de C 241
Figure imgf000065_0001
A una solución de C 235 (39 mg, 0,076 mmol, 1 eq.) en una mezcla DCM/MeOH (1,5 ml/1 ml) se añade HCl 4N en dioxano (0,37 ml, 1,51 mmol, 20 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 16 h y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en DCM/MeOH, se neutraliza por adición de NH3 en MeOH (7N, 110 ml, 0,75 mmol, 10 eq.) y se purifica por columna SCX-2 (eluyendo sucesivamente con DCM/MeOH/NH3: 8/1/1, 6/3/1 y 0/9/1) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 409; m/z MW (obs.): 410 (M H).
I.2.9.3. Método I3: alquilación
Figure imgf000065_0002
A una solución del derivado amino (1 eq.) en DMF se añade K2CO3 (3 eq.) y luego bromuro de bencilo (1 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 16h a 4 días, se inactiva por adición de agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan por filtración sobre una columna hidrófoba, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar la bencilamina esperada.
Síntesis ilustrativa de C 181
Figure imgf000065_0003
A una solución de C 180 (200 mg, 0.444 mmol, 1 eq.) en DMF (2 ml) se añade K2CO3 (184 mg, 1,331 mmol, 3 eq.), luego bromuro de bencilo (76 mg, 0,444 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche, se detiene mediante la adición de agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan por filtración sobre columna hidrófoba, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/alcohol isopropílico 100/0 a 90/10) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 504; m/z MW (obs.): 504-506 (M H).
I.2.9.4. Método I4: O-desbencilación
Figure imgf000066_0001
A una solución del derivado benciloxi (1 eq.) en THF seco o MeOH en atmósfera de argón se agrega Pd(OH)2/C. La mezcla de reacción se agita bajo atmósfera de H2 a r.t. durante 5 horas a 2 días, luego se filtra sobre celpure P65. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar el alcohol esperado.
Síntesis ilustrativa de C 268 (Mezcla de isómeros trans)
Figure imgf000066_0002
A una solución de Int 062 (70 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) en THF seco (75 ml) se añade, bajo atmósfera de argón, Pd(OH)2/C (35 mg, 50% p/p). La mezcla de reacción se desgasifica mediante 3 ciclos de llenado de vacío/hidrógeno y se agita bajo atmósfera de H2 a r.t. durante 2 días y se filtra sobre celpure P65. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 392; m/z MW (obs.): 429-431 (M H).
1.2.9.5, Método I5: funcionalización en dos pasos por reacción de Suzuki
Figure imgf000066_0003
G8=Ar, HetAr
Paso i)
Se carga un vial con el derivado de bromo (1 eq.), bis(pinacolato)diboro (1,2 eq.), KOAc (3 eq.) y dioxano desgasificado con N2. Se agrega PdCh(dppf) (0,05 eq.), el vial se sella y se agita a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtra sobre Celpure P65, se lava con EtOAc. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el éster borónico esperado.
Paso ii)
Se carga un vial con el éster borónico obtenido en la etapa anterior (1 eq.), haluro de arilo (1,1 a 1,2 eq.), Na2CO3 (3 eq.) y una mezcla dioxano/agua (9/1) desgasificada con N2. Se añade PdCl2(dppf) (0,05 a 0,2 eq.), el vial se sella y se agita a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtra sobre Celpure P65, se lava con EtOAc. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice o HPLC preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de C 372
Figure imgf000067_0001
Paso i) 5-ciclopropil-5-(3-{(S)-3-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piperazin-1-il}-3-oxopropil)imidazolidin-2,4-diona
Se carga un vial con el C 270 (90 mg, 0,200 mmol, 1 eq.), bis(pinacolato)diboro (61 mg, 0,240 mmol, 1,2 eq.), KOAc (59 mg, 0,601 mmol, 3 eq.) y dioxano (2 ml) desgasificado con N2. Se agrega PdCL(dppf) (7 mg, 0,010 mmol, 0,05 eq.), el vial se sella y se agita a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtra sobre Celpure P65, se lava con EtOAc. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 97/3) para proporcionar el éster borónico esperado. LCMS: MW (calculado): 496; m/z MW (obs.): 497 (M H).
Paso ii) 5-ciclopropil-5-{3-[(S)-3-metil-4-(3-pirazin-2-il-fenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}imidazolidin-2,4-diona Se carga un vial con el éster borónico obtenido en el paso anterior (86 mg, 0,173 mmol, 1 eq.), yodopirazina (39 mg, 0,191 mmol, 1,1 eq.), Na2CO3 (100 mg, 0,520 mmol, 3 eq.) y una mezcla dioxano/agua (2,5 ml, 9/1) desgasificada con N2. Se agrega PdCh(dppf) (7 mg, 0,009 mmol, 0,05 eq.), el vial se sella y se agita a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtra sobre Celpure P65, se lava con EtOAc. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 449; m/z MW (obs.): 450 (M H). 1.2.9.6. Método I6: reacción de Suzuki
Figure imgf000067_0002
G8=Ar, HetAr
Se carga un vial con el derivado de bromo (1 eq.), ácido borónico o éster borónico (1,3 a 2 eq.), Na2CO3 (3 eq.) y una mezcla dioxano/agua (9/1) desgasificada con N2. Se agrega PdCL(dppf) (0,05 a 0,2 eq.), el vial se sella y se agita a 90°C durante 3h a 20h. La mezcla de reacción se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (filtración sobre columna hidrófoba o MgSO4 anhidro), se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice o HPLC preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de C 281
Figure imgf000067_0003
Se carga un vial con el C 270 (100 mg, 0,223 mmol, 1 eq.), ácido piridin-4-borónico (55 mg, 0,445 mmol, 2 eq.), Na2CO3 (128 mg, 0,668 mmol, 3 eq.) y una mezcla dioxano/agua (2 ml, 9/1) desgasificada con N2. Se agrega PdCL(dppf) (36 mg, 0,045 mmol, 0,2 eq.), el vial se sella y se agita a 90°C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una disolución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secan por filtración sobre columna hidrófoba, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 94/6) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 448; m/z MW (obs.): 449 (M H).
Ejemplo 2. Preparación de los compuestos de la invención
2.1. 2-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]acetato de metilo (C 182) y ácido 2-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)-piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]acético (C 183)
Figure imgf000068_0001
Se carga un vial con el C 188 (1,61 g, 3,2 mmol, 1 eq.), dioxano (5 ml) y HCl 4N en dioxano (5 ml). La reacción se calienta a 80°C durante 20 h, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (eluyendo con DCM/EtOAc 60/40 a 10/90, luego DCM/MeOH 90/10) para proporcionar C 182 (LCMS : MW (calcd): 457; m/z MW (obsd): 457-459 (M H) y C 183 (LCMS: MW (calcd): 443; m/z MW (obsd): 443­ 445 ( M H)).
2.2. 2-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]acetato de tercbutilo (C 188)
Figure imgf000068_0002
Paso i) acido 4-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-4-oxobutirico
Un matraz se carga con anhídrido succínico (2,38 g, 24 mmol, 1,1 eq.) y 1-(3,5-diclorofenil)piperazina (5 g, 22 mmol, 1 eq.) y tolueno (100 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 80/20) para proporcionar el derivado de ácido carboxílico.
Paso ii) 6-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3,6-dioxohexanoato de terc-butilo
A una solución del ácido carboxílico obtenido en el paso anterior (7,29 g, 22 mmol, 1 eq.) en DCM (125 ml) se añade DMAP (0,537 g, 4,4 mmol, 0,2 eq.), EDCHCl (5,06 g, 26,4 mmol, 1,2 eq.) y EtaN (9,2 ml, 66 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 15 minutos, luego se agrega una solución de 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (3,8 g, 26,4 mmol, 1,2 eq.) en DCM (25 ml) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche. Se añade DMAP (1 g) y EDCHCl (1,5 g) y la RM se agita a 40°C durante 2 h, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 90/10). El residuo se recoge en tolueno (100 ml) y se añade t-BuOH (5,8 ml, 61 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 h, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flah sobre gel de sílice (eluyendo con hexanos/EtOAc 70/30 a 30/70) para proporcionar el p-cetoéster esperado.
Paso iii) 2-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]acetato de terc-butilo A partir del p-cetoéster anterior, el producto esperado se obtiene de acuerdo con el Método F. LCMS: MW (calculado): 499; m/z MW (obs.): 499-501 (M H).
2.3. 2-[4-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-N-(2-hidroxietil)acetamida (C 189)
Figure imgf000069_0001
Se carga un vial con C 182 (150 mg, 0,32 mmol, 1 eq.), 2-aminoetanol (193 pl, 3,2 mmol, 10 eq.) y EtOH (2 ml). La mezcla de reacción se calienta a 160°C durante 1 h en un reactor de microondas, se concentra al vacío y se purifica por LCMS preparativa para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 486; m/z MW (obs.): 486-488 (M H).
2.4. 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-metil-sulfoniletil)imidazolidin-2,4-diona (C 218)
Figure imgf000069_0002
A una solución de C 197 (40 mg, 0,084 mmol, 1 eq.) en DCM (2 ml) a 0°C se agrega acido metacloroperoxibenzoico (32 mg, 0,186 mmol, 2,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 45 min y luego a r.t. durante 24 h, se inactiva con una disolución saturada de NaHCO3, se extrae con DCM. Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan por filtración sobre columna hidrófoba y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 98/2) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 505; m/z MW (obs.): 505-507 (M H).
2.5. (5S)-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona (C 255)
Figure imgf000070_0001
Se disuelve ácido (S)-hidantoín-propiónico (Int 163, 50 g, 0,24 mol, 1,1 eq.) en DMF (360 ml). Se añade clorhidrato de amina (61 g, 0,21 mol, 1 eq.), DIPEA (148 ml, 0,84 mol, 4 eq., a través de embudo de vidrio durante 2 min), EDCHCl (45 g, 0,24 mol, 1,1 eq.) y HOBt hidrato (4,95 g, 0,032 mol, 0,15 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 18h. La mezcla de reacción se vierte en agua agitada fría (1,8 l) y se agita durante 45 min. Se forma un pequeño precipitado, se filtra a través de una cinta negra. El filtrado se extrae con EtOAc (2x650 ml y 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una disolución sat. aq. de NaHCO3 (2x800 ml y 500 ml), salmuera (2x500 ml), se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. Este residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH/NH3 100/0/0 a 90/5/0,5) para proporcionar el compuesto deseado.
HPLC quiral: ee > 99,4%; Las condiciones utilizadas para determinar el exceso enantiomérico son las siguientes:
- columna: Chiralpak IC (250 x 4,6 mm), 5 pm, a temperatura ambiente
- fase móvil: heptano/etanol/DEA (70/30/0,1, v/v/v)
- caudal 1 ml/min
2.7. 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-piridazin-3-il-piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona (C 302)
Figure imgf000070_0002
A una solución de C 285 (72 mg, 0,177 mmol, 1 eq.) en EtOH (3,7 ml) y DMF (0,7 ml) se añade Et3N (0,2 ml, 1,44 mmol, 8 eq.) y la mezcla de reacción se calienta a 40°C para aumentar la solubilidad. Se agrega Pd/C 10% (14 mg) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche y se filtra. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 100/0 a 94/6) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 372; m/z MW (obs.): 373 (M H).
2.8. 5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(1-metilazetidin-3-il)imidazolidin-2,4-diona (C 399)
Figure imgf000071_0001
A una suspensión de C 247 (55 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq.) en MeCN (1 ml) se añade un formaldehído en solución acuosa (37% en peso, 37 ml, 0,51 mmol, 4,0 eq.) y la mezcla se agita a r.t. durante 10 min. Se agrega cianoborohidruro de sodio (16 mg, 0,25 mmol, 2,0 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 1h. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (53 mg, 0,25 mmol, 2,0 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 2h. Se agrega una disolución acuosa de NaHCO3 (1 ml) y la mezcla se concentra a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice de tipo KP-NH (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 449; m/z MW (obs.): 450 (M H).
2.9. 2-[4-[3-[4-(4-cloro-3-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-N-(2-hidroxietil)acetamida (C 402)
Figure imgf000071_0002
Paso i) ácido (4-{3-[4-(4-cloro-3-metilfenil)piperazin-1-il]-3-oxopropil}-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)acético
Se carga un matraz con Int 116 (30 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq.) y una solución de HCl en dioxano (4,0M, 630 pL, 40 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 2 h, luego se diluye con agua y se extrae 3 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 422; m/z MW (obs.): 423 (M H).
Paso ii)
El ácido carboxílico (18 mg, 0,04 mmol, 1,0 eq.) y hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo-[4,5b]piridinio-3-óxido (18 mg, 0,05 mmol, 1,1 eq.) se agitan en DMF (0,5 ml) a r.t. Después de 30 minutos, se agrega etanolamina (2,6 ml, 0,04 mmol, 1,0 eq.); la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 2 h, luego se diluye con agua y se extrae 3 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por HPLC preparativa para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 465; m/z MW (obs.): 466 (M H).
1
2.10. (5S)-5-[3-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-fenilimidazolidin-2,4-diona (C 027): separación quiral por HPLC quiral
Figure imgf000072_0001
El C 007 se purifica por HPLC quiral usando las siguientes condiciones:
- Columna: Chiralpak AD 20 pm 250 x 21,7 mm,
- Fase móvil: 100% de EtOH,
- Caudal: 20 ml/min.
Esta purificación proporciona el producto esperado como un único enantiómero.
2.11. (5S)-5-ciclopropil-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona (C 212): separación quiral por SFC
Figure imgf000072_0002
El C 191 se purifica por SFC usando las siguientes condiciones:
- Instrumento: Waters Thar SFC prep100
- Columna: Chiralpak IA (30 x 250 mm), 5 pM
- Fase móvil: Isocrática 25% iPrOH/DCM (80/20) y 75% CO2 ,
- Caudal: 100 ml/min
El C 191 se disuelve en iPrOH (7 vol) y DCM (3 vol) (aproximadamente 50 mg/ml), volumen de inyección de 1.500 pl, que equivale a una carga de 75 mg en la columna de inyección. Esta purificación proporciona el producto esperado como un único enantiómero.
2.12. (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona (C 265): separación quiral por SFC
El C 406 se purifica por SFC usando las siguientes condiciones:
- Instrumento: Waters Thar SFC prep100
- Columna: Chiralpak IA (20 x 250 mm), 5 pM
- Fase móvil: Isocrático 35% de EtOH y 65% de CO2 ,
- Caudal: 100 ml / min
El C 406 se disuelve en EtOH (70 ml) (aproximadamente 20 mg/ml), volumen de inyección 1.500 pl, que equivale a la carga de 30 mg en la columna de inyección, número total de pilas: 49. Esta purificación proporciona el producto esperado C 331 como un único enantiómero.
2
2.14. (S)-3-metil-4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo-precursor de Int 237
Figure imgf000073_0001
Paso i) (S)-4-ciano-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se suspende (S)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 4,99 mmol, 1 eq.) en acetonitrilo (20 ml), se añade K2CO3 (1,851 g, 13,4 mmol, 2,7 eq.) y la suspensión se agita durante 10 minutos antes de la adición de BrCN (5,0M en acetonitrilo, 1,248 ml, 6,24 mmol, 1,25 eq.). La reacción se agita a r.t. durante 3h y se filtra; el sólido se lava con EtOAc y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el derivado ciano esperado. LCMS: MW (calculado): 225; m/z MW (obs.): 226 (M H).
Paso ii) (S)-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (S)-4-ciano-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,22 nmol, 1 eq.) en EtOH (10 ml), se añade clorhidrato de hidroxilamina (261 mg, 3,75 mmol, 1,5 eq.) y Et3N (869 ml, 6,25 mmol, 2,5 eq.) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h al vacío para proporcionar el derivado N-hidroxiamidina esperado, que se emplea como tal en el siguiente paso de reacción.
Paso iii) (S)-3-metil-4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El derivado crudo N-hidroxiamidina (2,22 mmol, 1 eq.) se disuelve en piridina (10 ml) y se agrega cloruro de acetilo (266 ml, 3,75 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de reacción se agita a 120°C durante 1 h, se vierte en agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado (precursor de Int 237). LCMS: MW (calculado): 282; m/z MW (obs.): 283 (M H).
2.15.4-ciclopropil-1-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-hidroxibutano-1,4-diona (Int 053) y 2-(ciclopropanocarbonil)-4-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-etoxi-4-oxobutanoato de bencilo (Int 054)
Figure imgf000073_0002
Paso i) 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de bencilo y [4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]oxoacetaldehído
Se carga un matraz con ácido de Meldrum (50,3 g, 349 mmol, 1,0 eq.), DCM (300 ml) y piridina (90 ml, 1,1 mol, 3,2 eq.) y se enfría en baño de hielo. A la solución resultante se añade gota a gota cloruro de ciclopropanocarbonilo (35,0 ml, 386 mmol, 1,1 eq). Después de 2h, se retira el baño frío. Después de 16 h, la mezcla se combina con HCl acuoso (2N, 700 ml) y DCM (200 ml) en un embudo de decantación y se agita. La fase orgánica se recoge y se lava con HCl acuoso (2N) (500 ml), salmuera (500 ml) y se seca sobre MgSO4 y carbón activado. Después de la filtración, los compuestos volátiles se eliminan por evaporación rotatoria. El residuo se combina con tolueno (100 ml) y alcohol bencílico (37 ml, 356 mmol, 1,02 eq.) en un matraz de fondo redondo equipado con condensador de reflujo y se calienta a reflujo. Después de 16 h, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminan por evaporación rotatoria para dar el producto crudo.
Paso ii) 4-ciclopropil-1-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-hidroxibutano-1,4-diona y 2-ciclopropanocarbonil-4-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-3-etoxi-4-oxobutanoato de bencilo
Se carga un vial con Int 149 (127 mg, 0,44 mmol, 1,0 eq), el p-ceto éster del paso i) (189 mg, 0,90 mmol, 2,0 eq) y DCM (2 ml). Después de 16h, los volátiles se eliminan mediante evaporación rotatoria. El residuo se combina con Pd(OH)2/C (20%) (81 mg, 0,12 mmol, 0,26 eq), etanol (8 ml) y ciclohexeno (2,0 ml, 20 mmol, 45 eq.) en un matraz de fondo redondo y se calienta a reflujo. Después de 1 h, la mezcla se filtra a través de un tapón de clarcel en un embudo fritado. Los volátiles se eliminan por evaporación rotatoria. El residuo se carga en una columna de gel de sílice y se eluye con EtOAc/DCM (1:9) para proporcionar el compuesto Int 053.
Se obtiene el subproducto Int 054 cuando la etapa iv) se realiza a mayor escala y concentración: Se carga un matraz de fondo redondo con el aldehído sintetizado en la etapa iii) (3,72 g, 12,9 mmol, 1,0 eq), el p-cetoéster de la etapa i) (7,10 g, 32,5 mmol, 2,5 eq) y DCM (10 ml) y se deja abierto al aire. Después de 16 h, los compuestos volátiles se eliminan mediante evaporación rotatoria. El residuo se combina con Pd(OH)2/C (10%) (2,06 g, 1,47 mmol, 0,11 eq), etanol (100 ml) y ciclohexeno (25 ml, 250 mmol, 19 eq.) en un matraz de fondo redondo y se calienta a reflujo durante 16 h, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de papel de filtro y los compuestos volátiles se eliminan mediante evaporación rotatoria. El residuo se carga en una columna de gel de sílice y se eluye con EtOAc/DCM (1/20), para proporcionar Int 054 (3,55 g).
2.16.4-ciclopropil-1-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metoxibutano-1,4-diona (Int 056)
Figure imgf000074_0001
Se carga un matraz con Int 054 (289 mg, 0,54 mmol, 1,0 eq.) y MeOH (8 ml) y se calienta a 60°C. Después de 16 h, los compuestos volátiles se eliminan del filtrado mediante evaporación rotatoria. El residuo se carga en una columna de gel de sílice y se eluye con EtOAc/DCM (1:20) para proporcionar el intermedio esperado.
Paso ii) 4-ciclopropil-1-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metoxibutano-1,4-diona (Int 056)
El intermedio del paso i) se agita con MeOH (20 ml), Pd(OH)2/C (10%) (45 mg, 0,032 mmol, 0,10 eq) y ciclohexeno (4 ml, 39,5 mmol, 120 eq.) en un matraz de fondo redondo y se calienta a reflujo. Después de 2 h, la mezcla se filtra a través de papel de filtro. Los volátiles se eliminan del filtrado por evaporación rotatoria. El residuo se carga en una columna de gel de sílice y se eluye con EtOAc/DCM (1:9) para proporcionar Int 056.
4
2.17. Ácido 6-terc-butoxi-4,6-dioxohexanoico (Int 129)
Figure imgf000075_0001
Se agrega una solución de n-butil-litio (1,6M en hexano) (25 ml, 40 mmol, 2,0 eq), a 0 °C, a una solución agitada de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (8,5 ml, 41 mmol, 2,04 eq) en THF anhidro (17 ml). Después de enfriar a -78°C, se añade acetato de terc-butilo (5,44 ml, 40 mmol, 2,0 eq) en 20 minutos a la solución y se continúa la agitación durante 45 minutos. La solución de éster acético de a-litio resultante se agrega gota a gota durante 30 minutos a una solución de anhídrido succínico (2 g, 20 mmol, 1,0 eq) en THF (24 ml). La mezcla resultante se agita durante 3 h en un baño de metanol/hielo seco mientras se deja aumentar la temperatura hasta -20°C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, luego se añade HCl (4 ml) y agua (25 ml). El disolvente orgánico se evapora y la solución acuosa resultante se ajusta a pH = 2, y se sigue la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2SÜ4, se filtran y se concentran a presión reducida para obtener el producto esperado (utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional).
2.18. 2-(benciloximetil)-4-oxopentanoato de terc-butilo (Int 137)
Figure imgf000075_0002
A una solución de Int 138 (530 mg, 2,24 mmol, 1 eq.) en tolueno (7 ml) se añade NN-dimetilformamida ditertbutil acetal (2,69 ml, 11,2 mmol, 5 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 100°C en un tubo sellado durante 4,5 h, se detiene por adición de una disolución saturada de NaHCÜ3 a 0°C, se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una disolución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice (heptano/EtOAc 100/0 a 60/40) para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 292; m/z MW (obs.): 315 (M Na)
2.19. (S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Int 110)
Figure imgf000075_0003
Una mezcla del Y-cetoéster 4-ciclopropil-4-oxobutanoato de terc-butílico (120 g, 605 mmol, 1 eq.), (NH4)2CO3 (494 g, 5,15 mol, 8,5 eq.), NaCN ( 6 0 g, 1,45 mol, 2,4 eq.), H2O (600 ml) y etanol (600 ml) se calienta a 60°C durante 18 h en un reactor sellado. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de EtOAc (900 ml) y agua (900 ml) y la capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (3x600 ml). La capa orgánica se concentra hasta que solo quedan aproximadamente 100 ml de EtOAc y se agregan 500 ml de éter de petróleo gota a gota para proporcionar el derivado de hidantoína esperado Int 110.
2.20. N-[6-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-5-metil-3,6-dioxohexil]carbamato de terc-butilo (Int 150)
Figure imgf000076_0001
A una solución de Int 021 (341 mg, 0,68 mmol, 1,0 eq) en etanol (27 ml) se agrega metilamina (40% en agua) (845 ml). La agitación se mantiene a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente orgánico se elimina luego a presión reducida y el residuo acuoso se diluye con agua y K2CO3 (10%) y se extrae con acetato de etilo varias veces. La capa orgánica combinada se lava con agua y salmuera, antes de secarse, filtrarse y concentrarse a presión reducida, para proporcionar un compuesto crudo, utilizado directamente en la siguiente etapa.
Paso ii) N-[6-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-5-metil-3,6-dioxohexil]carbamato de terc-butilo (Int 150)
El producto bruto de la etapa i) se agita en THF/MeOH (1/1) (14 ml). Se agrega dicarbonato de di-terc-butilo (445 mg, 2,04 mmol, 3 eq) y la mezcla se agita a reflujo durante 18 h. Los disolventes orgánicos se eliminan y el producto bruto se purifica por cromatografía flash (DCM/Et2O 100/0 a 0/100 y luego DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para proporcionar el producto intermedio esperado. LCMS: MW (calculado): 472; m/z MW (obs.): 472­ 474-476 (M H).
2.21.2-metil-4-oxobutanoato de terc-butilo (Int 153)
Figure imgf000076_0002
Un matraz de tres bocas se carga con una solución del alqueno Int 148 (6,3 g, 37 mmol, 1 eq.) y suddan III (cat.) en DCM y se enfría a -78°C. Se burbujea O3 a través de la mezcla de reacción hasta que el color se vuelve azul intenso. La mezcla de reacción se purga con N2 durante 30 minutos, se agrega Me2S y la mezcla de reacción se deja calentar a r.t. durante la noche. La mezcla de reacción se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice (heptano/EtOAc 100/0 a 80/20) proporciona el producto esperado.
2.22. Ácido 2-metoxi-4-metilpent-4-enoico (Int 154)
Figure imgf000076_0003
A una solución de ácido metoxiacético (15,54 g, 173 mmol, 1,1 eq.) y 2-metilprop-2-eno-1-ol (14,5 ml, 172 mmol, 1 eq.) en piridina (100 ml), a 0°C, se agrega cloruro de p-toluensulfonilo (33,08 g, 173 mmol, 1 eq.). Después de 1 h, se retira el baño frío y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se combina con EtOAc y se añade una disolución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se recoge, se lava con una disolución de HCl 1N, agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el éster esperado, utilizado como tal en la siguiente etapa. LCMS: MW (calculado): 144; m/z MW (obs.): 145 (M H); 167 (M Na)
Paso ii) ácido 2-metoxi-4-metilpent-4-enoico (Int 154)
A una solución del éster (1 g, 6,94 mmol, 1 eq.) en Et2Ü seco (10 ml) se le agrega Et3N (1 ml, 7,17 mmol, 1,03 eq.) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1,3 ml, 7,18 mmol, 1,03 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche, se agrega una disolución de K2CO3 (5,45 g, 39,4 mmol, 5,68 eq.) en agua (20 ml). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se combina con Et2O, la capa acuosa se recoge, se enfría en baño de hielo y el pH se ajusta a pH = 2 con H3PO4 (85%). La solución se satura con NaCl y se extrae con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado, utilizado como tal en la siguiente etapa. LCMS: MW (calculado): 144; m/z MW (obs.): 143 (M-H).
2.23. Ácido 3-(4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)propanoico (Int 162) y ácido 3-[(4S)-4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]propanoico (Int 163)
Figure imgf000077_0001
Paso i) ácido 3-(4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)propanoico (Int 162)
Se carga un matraz con una solución de hidantoína (200 g, 746 mmol, 1 eq.) en dioxano (100 ml) y se enfría en un baño de hielo, se agrega lentamente HCl 6N en dioxano (1 l). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 4 h y se concentra al vacío. El sólido resultante se suspende en 240 ml de acetonitrilo, luego se agita a reflujo durante 1 h y se deja enfriar a r.t. bajo agitación. El sólido resultante se separa por filtración, se lava dos veces con acetonitrilo (2 x 30 ml) y finalmente se seca al vacío a 45°C para producir el ácido carboxílico esperado.
Paso ii) Ácido 3-[(4S)-4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]propanoico (Int 163)
El ácido hidantoin propiónico racémico se separa por SFC para proporcionar un isómero de elución rápida (enantiómero (R)) y un isómero (enantiómero (S) de elución lenta).
La purificación se realiza en 2 etapas.
Condiciones de la primera separación: SFC preparativa, Columna: ChiralPak AD-10pm, 300x50 mm I.D., Fase móvil: A para CO2 y B para etanol, Gradiente: B 45%, Caudal: 200 ml/min, Contrapresión: 100 bar, temperatura de columna: 38°C, longitud de onda: 220 nm, ciclo: 10,0 min. El compuesto se disuelve en metanol a ~ 120 mg/ml y se carga en la columna (16 ml por inyección). Después de la separación, las fracciones se secan en un evaporador rotatorio para obtener los isómeros deseados.
Condiciones de la segunda separación: HPLC preparativa, columna: C18, 250x50 mm ID, fase móvil: A para H2O y B para acetonitrilo, gradiente: B 5% -20% en 15 min de forma lineal, velocidad de flujo: 80 ml/min, Longitud de onda: 220 nm. El compuesto se disuelve en metanol (~100 mg/ml) y se carga en la columna (10 ml por inyección). Después de la separación, la fracción se concentra en un evaporador rotatorio y la capa acuosa restante se liofiliza.
2.24. Ácido 4-ciclopropil-2-metil-4-oxobutanoico (Int 155)
Figure imgf000077_0002
Paso i) 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo
A una solución de ácido de Meldrum (2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona, 50,10 g, 0,347 mol, 1 eq.) en DCM (500 ml) y piridina (90 ml, 1,11 mol, 3,2 eq.), a 0°C, se añade gota a gota cloruro de ciclopropanocarbonilo (35 ml, 0,386 mol, 1,1 eq.). Después de 2 h, el baño frío se retira y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche y se combina con una disolución de HCl 2N. La capa orgánica se recoge, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra sobre carbón activado y se concentra al vacío. Este residuo se recoge en etanol (300 ml) y se agita a reflujo durante la noche, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (heptano/EtOAc 80/20) para proporcionar el p-cetoester esperado. LCMS: MW (calculado): 156; m/z MW (obs.): 157 (M H); 179 (M Na)
Paso ii) 1-etil 4-terc-butil éster de ácido 4-ciclopropanocarbonil-3-metilsuccínico
A una solución del p-cetoéster (16,09 g, 0,103 mol, 1 eq.) en MEK (200 ml) se añade K2CO3 (28,56 g, 0,207 mol, 2 eq.), NaI (1,65 g, 0,011 mol, 0,1 eq.) y 2-bromopropanoato de terc-butilo (18 ml, 0,108 mol, 1,04 eq.). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 40 h y se enfría a temperatura ambiente. Se agrega agua, la mezcla de reacción se acidifica a pH 8 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el Y-cetoéster esperado, utilizado como tal en la siguiente etapa. LCMS: MW (calculado): 284; m/z MW (obs.): 307 (M Na)
Paso iii) ácido 4-ciclopropil-2-metil-4-oxobutanoico (Int 155)
A una solución del Y-cetoéster (29,2 g, 0,103 mol, 1 eq.) en EtOH (100 ml) se agrega una disolución de NaOH (12,6 g, 0,315 mol, 3 eq.) en agua (100 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 h, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (500 ml) y se enfría en baño de hielo. A esto se añade gota a gota H3PO4 (85%, 4 ml, 0,059 mol) y HCl conc. (24 ml, 0,288 mol), el baño de hielo se retira y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 30 min. La mezcla de reacción se enfría en baño de hielo y se añade una disolución de NaOH (17 g, 0,425 mol) en agua (50 ml) para ajustar el pH a 8. La solución se combina con DCM, la capa acuosa se recoge y se enfría baño de hielo y el pH se ajusta a pH = 2 con HCl conc. La solución se satura con NaCl y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 156; m/z MW (obs.): 157 (M H); 179 (M Na).
2.25. Ácido 3-[(4R)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]propanoico (Int 172)
Figure imgf000078_0001
El ácido 3-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)propiónico (805 g) racémico se separa por SFC para proporcionar 384 g del isómero que eluye más rápidamente y 388 g del isómero que eluye más lentamente. Condiciones de la separación: Instrumento: SFC preparativo Thar350, Columna: ChiralPak AD-10 pm, 300x50 mml.D., Fase móvil: A para CO2 y B para iPrOH (0,1% TFA), Gradiente: B 25%, Caudal: 220 ml/min, contrapresión: 100 bar, temperatura de columna: 38°C, longitud de onda: 210 nm, tiempo de ciclo: ~ 3,8 min, preparación de la muestra: el compuesto se disuelve en metanol a ~ 80 mg/ml, inyección: 1,0 ml por inyección, tratamiento: después de separación, las fracciones se secan en un evaporador rotatorio a una temperatura de baño de 40°C para obtener los isómeros deseados.
2.26. Ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-4-oxopentanoico (Int 173)
Figure imgf000078_0002
Paso i) 5-amino-4-oxopentanoato de metilo
A una solución de clorhidrato de ácido 5-amino-4-oxopentanoico (0,5 g, 2,98 mmol, 1 eq.) en MeOH (3 ml) a 0°C se añade cloruro de tionilo (0,7 ml, 8,95 mmol, 3 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche y se concentra al vacío para proporcionar el metil éster esperado (sal clorhidrato), que se utiliza como tal en la siguiente etapa.
Paso ii) 5-terc-butox¡carbon¡lam¡no-4-oxopentanoato de metilo
A una solución del metil éster (0,54 g, 2,98 mmol, 1 eq.) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,3 g, 5,97 mmol, 2 eq.) en DMF seco (5 ml), a 0°C, se agrega Et3N (0,8 ml, 5,97 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas y luego a r.t. durante la noche, se concentra al vacío. El residuo se recoge en agua, se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan por filtración en columna hidrófoba y se concentran al vacío para proporcionar el derivado NBoc esperado.
Paso iii) Ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-4-oxopentanoico (Int 173)
A una solución del metil éster (0,495 g, 2,02 mmol, 1 eq.) en THF (4 ml) se añade una disolución de LiOH 1M (4 ml, 4 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 3 h, se neutraliza a pH 5 y se concentra al vacío (azeótropo de tolueno) para proporcionar el producto esperado, que se utiliza como tal en la siguiente etapa.
2.27. Ácido 5-metoxi-4-oxopentanoico (Int 177)
Figure imgf000079_0001
Paso i) 5-metoxi-4-oxopentanoato de metilo
A una solución de yodosilbenceno (4,75 g, 21,6 mmol, 1,5 eq.) en DCM (200 ml), a 0°C, bajo atmósfera de N2, se añade ácido 4-pentinoico (1,41 g, 14,4 mmol, 1 eq.) en porciones. Se añade gota a gota BFaOEt (3,65 ml, 28,8 mmol, 2 eq.) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 30 min. El precipitado resultante se separa por filtración y se seca bajo N2. Se agrega MeOH (100 ml), la mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (hexanos/EtOAc 700/30 a 400/60) para proporcionar el derivado metoximetil éster esperado, que se utiliza como tal en la siguiente etapa.
Paso ii) ácido 5-metoxi-4-oxopentanoico (Int 177)
Una solución del metil éster (500 mg, 3,1 mmol, 1 eq.) y NaOH (625 mg, 15 mmol, 5 eq.) en THF (6,6 ml), agua (4,4 ml) y MeOH (11 ml) se agita a r.t. durante 2h. Entonces el pH se ajusta a 3,3 con HCl conc.. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado, que se utiliza como tal en la siguiente etapa.
2.28. Ácido 5-(2-metoxietoxi)-2-metil-4-oxopentanoico (Int 185)
Figure imgf000079_0002
Paso i) 4-(2-metoxietoxi)-3-oxobutanoato de etilo
A una solución de ácido monoetilmalónico (5,9 ml, 50 mmol, 1,25 eq.) en THF seco (200 ml) se añade etóxido de magnesio (2,86 g, 25 mmol, 0,625 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 1,5 h y se concentra al vacío. En otro matraz, se agrega CDI (7,13 g, 44 mmol, 1,1 eq.) a una solución de ácido (2-metoxietoxi)acético (4,6 ml, 40 mmol, 1 eq.) en THF (200 ml). Después de 4 horas a r.t., esta mezcla de reacción se agrega a la sal de magnesio preparada anteriormente. Esta nueva mezcla se calienta a reflujo durante 4 h, se agita a r.t. durante 2 días y se concentra al vacío. El residuo se recoge en agua y EtOAc, se agrega una disolución de HCl 0,5N, se recoge la capa orgánica, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice (heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) proporciona el p-cetoéster esperado. LCMS: MW (calculado): 204; m/z MW (obs.): 205 (M H); 227 (M Na)
Paso ii) 4-terc-butil 1-etil éster de ácido 2-[2-(2-metoxietoxi)acetil]-3-metilsuccínico
A una solución del p-cetoéster (3 g, 14,7 mmol, 1 eq.) en MEK (60 ml) se añade K2CO3 (4,1 g, 29,5 mmol, 2 eq.), KI (0,32 g, 1,5 mmol, 0,1 eq.) y 2-bromopropanoato de terc-butilo (2,4 ml, 14,7 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche y se concentra al vacío. El residuo se recoge en agua y EtOAc, se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash en gel de sílice (heptano/EtOAc 100/0 a 0/100) para proporcionar el Y-cetoéster esperado. LCMS: MW (calculado): 332; m/z mW (obs.): 333 (M H), 355 (M Na).
Paso iii)
A una solución del Y-cetoéster (332 mg, 1 mmol, 1 eq.) en EtOH (1,5 ml) se añade una disolución de NaOH 2N (1,5 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 h, se enfría a r.t., se diluye con agua (2 ml) y se enfría en baño de hielo. Se le agrega gota a gota H3PO4 (85%, 16 ml) y HCl conc.(180 ml), el baño de hielo se retira y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 30 min. La mezcla de reacción se enfría en baño de hielo, se agrega una disolución de NaOH 2N para ajustar el pH a 8. La solución se combina con DCM, la capa acuosa se recoge, se enfría en baño de hielo y el pH se ajusta a pH = 2 con HCl conc.. La solución se satura con NaCl y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 248; m/z MW (obs.): 249 (M H); 271 (M Na).
2.29. Ácido 4-[4-(2-dimetilaminoetiloxi)fenil]-4-oxobutanoico (Int. 189)
Figure imgf000080_0001
Paso i)
A una solución de ácido 4-(4-fluorofenil)-4-oxobutírico (1 g, 5,1 mmol, 1 eq.) en DMA (20 ml) se añade 2-dimetilaminoetanol (1,02 ml, 10,2 mmol, 2 eq.) y KOH (1,43 g, 25,5 mmol, 5 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 1 h, se agrega 2-dimetilaminoetanol (1,02 ml, 2 eq.), se continúa el calentamiento durante 2 h, se agrega 2-dimetilaminoetanol (4,08 ml, 8 eq.), se sigue calentando durante 3 h. Se añade una disolución de HCl 2N y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc y n-BuOH. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se recoge en MeOH y el precipitado se filtra. El análisis del precipitado indica una mezcla del ácido carboxílico esperado contaminado con los metil y n-butil ésteres. La mezcla se utiliza como tal para el siguiente paso. LCMS: MW (calculado): 265 (R = H); 279 (R = Me); 321 (R = n-Bu); m/z MW (obs.): 266 (M H, R = H), 280 (M H, R = Me), 322 (M H, R = n-Bu).
Paso ii)
A una solución de la mezcla anterior de ácido carboxílico, metil éster y n-butil éster en MeOH (100 ml) se añade HCl conc. (4 ml). La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante la noche y se concentra al vacío. El residuo se recoge con una disolución saturada de NaHCO3, se extrae con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 100/0 a 80/20) proporciona el derivado metil éster esperado. LCMS: MW (calculado): 279; m/z MW (obs.): 280 (M H).
Paso iii)
A una solución del metil éster (535 mg, 1,92 mmol, 1 eq.) en MeOH (16 ml) se agrega una disolución de NaOH 2N (1,15 ml, 2,3 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 2 h y se concentra a vacío para proporcionar el producto esperado, que se utiliza como tal en la siguiente etapa. LCMS: MW (calculado): 265; m/z MW (obs.): 266 (M H).
2.30. Ácido 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-4-oxohexanoico (Int 191)
Figure imgf000081_0001
Paso i) 5-terc-butoxicarbonilamino-3-oxopentanoato de etilo
A una solución de ácido 3-terc-butoxicarbonilaminopropiónico (1 g, 5,29 mmol, 1 eq.) en DCM (30 ml), a 0°C, bajo atmósfera de N2 , se añade DMAP en porciones (969 mg, 7,93 mmol, 1,5 eq.) y 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (838 mg, 5,81 mmol, 1,1 eq.) y finalmente EDCHCl (1,22 g, 6,34 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante la noche, se diluye con DCM y se lava con una disolución de KHSO4 al 5%, salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Este residuo se recoge en etanol seco (20 ml) y la mezcla de reacción se agita a reflujo durante la noche, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/EtOAc 100/0 a 50/50) para proporcionar el p -cetoéster esperado. LCMS: MW (calculado): 259; m/z MW (obs.): 282 (M Na).
Paso ii) 4-terc-butil 1-etil éster de ácido 2- (3-terc-butoxicarbonilamino-propionil)-3-metilsuccínico
A una solución del p-cetoéster (919 mg, 3,54 mmol, 1 eq.) en MEK se añade K2CO3 (980 mg, 7,09 mmol, 2 eq.), Nal (53 mg, 0,35 mmol, 0,1 eq.) y 2-bromopropanoato de terc-butilo (588 pl, 3,54 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 95°C durante 24 h y se enfría a r.t. Se agrega agua, la mezcla de reacción se acidifica a pH 8 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 80/20) para proporcionar el Y-cetoéster esperado. LCMS: MW (calculado): 387; m/z MW (obs.): 388 (M H).
1
Paso iii) ácido 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-4-oxohexanoico (Int 191)
A una solución del Y-cetoéster (1,2 g, 3,1 mmol, 1 eq.) en EtOH (4,7 ml) se añade una disolución de NaOH 2N (4,65 ml, 9,29 mmol, 3 eq.). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 h, se enfría a r.t., se diluye con agua (500 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se le agrega gota a gota H3PO4 (85%, 48 ml) y HCl conc. (3,4 ml), el baño de hielo se retira y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 2 días. La mezcla de reacción se enfría en baño de hielo, se agrega una disolución de NaOH 2N para ajustar el pH a 8. La solución se combina con DCM, la capa acuosa se recoge, se enfría en baño de hielo y el pH se ajusta a pH = 3-4 con HCl 2N. La solución se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 259; m/z MW (obs.): 260 (M H).
2.31.3-metil-5-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-1,2,4-oxadiazol (Int 238)
Figure imgf000082_0001
Paso i) (S)-4-ciano-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Igual que 2.13, paso i)
Paso ii) 3-metil-5-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-1,2,4-oxadiazol (Int 238)
A una solución de (S)-4-ciano-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (617 mg, 2,74 nmol, 1 eq.) y N-hidroxiacetamidina (304 mg, 4,11 mmol, 1,5 eq.) en THF (10 ml) y EtOAc (10 ml), bajo argón, se añade lentamente ZnCl2 (1M en Et2O, 6,85 ml, 6,85 mmol, 2,5 eq) y la mezcla de reacción se agita a r.t. durante 3 h y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en etanol (20 ml) y se añade HCl conc. (2,5 ml). La solución resultante se agita a 100°C durante 4 h, se enfría y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en agua y el pH se ajusta a 12 con NaOH 2M. El precipitado blanco se separa por filtración y el filtrado de agua se extrae con MeOH al 10% en DCM. Las capas orgánicas combinadas se evaporan al vacío para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 182; m/z MW (obs.): 183 (M H).
2.32. 5-bromo-2-cloro-N,N-dimetilanilina (Int 285)
Figure imgf000082_0002
Se calienta 1-bromo-4-cloro-3-fluorobenceno (367 pL, 3,0 mmol, 1,0 eq.), clorhidrato de dimetilamina (489 mg, 6,0 mmol, 2,0 eq.) y DIPEA (1,6 ml, 9,0 mmol, 3,0 eq.) en DMA (5 ml) en un vial de microondas sellado, a 115°C durante 18 h, luego a 125°C durante 2 días. Se añade clorhidrato de dimetilamina (400 mg, 4,9 mmol, 1,6 eq.) a la mezcla de reacción y el vial se calienta a 130°C durante 2 días. La mezcla de reacción se vierte luego en agua y salmuera. La capa acuosa se extrae 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 233; m/z MW (obs.): 234-236 (M H).
2.33. N-(5-bromo-2-clorofenil)-N-metilacetamida (Int 286)
Figure imgf000082_0003
2
Paso i) N-(5-bromo-2-clorofenil)acetamida
A una solución de 3-bromo-6-cloroanilina (2,0 g, 9,7 mmol, 1,0 eq.) en DCM (30 ml) se añade anhídrido acético (1,1 ml, 11,6 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 22 h. La mezcla de reacción se lava sucesivamente con agua y con una disolución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El residuo crudo se agita en DCM y se agrega Et2O. La suspensión resultante se filtra y el sólido se seca con succión para proporcionar la acetamida esperada. MW (calculado): 247; m/z MW (obs.): 248-250 (M H).
Paso ii) N-(5-bromo-2-clorofenil)-N-metilacetamida (Int 286)
A una solución de 3-bromo-6-cloroacetanilida (1,53 g, 6,2 mmol, 1,0 eq.) en DMF (17 ml) se añade hidruro de sodio (322 mg, 8,1 mmol, 1,3 eq.) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 10 min de agitación a r.t., se agrega yoduro de metilo (502 pl, 8,1 mmol, 1,3 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla se vierte en agua y salmuera y se extrae 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 261; m/z MW (obs.): 262-264 (M H).
2.34. 1-bromo-3-cloro-5-fluor-2-metilbenceno (Int 287)
Figure imgf000083_0001
Se añade ácido sulfúrico (0,9 ml) y NBS (1,0 g, 6,0 mmol, 1,2 eq.) a una solución de 2-cloro-4-fluorotolueno (604 pl, 5,0 mmol, 1,0 eq.) en TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 18 h. La reacción se detiene con salmuera a 0°C, luego se extrae dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el producto esperado como una mezcla, que se usa como tal en la siguiente etapa.
2.35. 4-ciclopropil-4-oxobutanoato de terc-butilo (Int 290)
Figure imgf000083_0002
Una solución de LDA (3,0 l, 5,98 mol, 1,17 eq.) en THF (2,5 l) se enfria a -78°C. Se añade gota a gota una solución de 1-ciclopropiletanona (460 g, 5,11 mol, 1 eq.) en THF (0,5 l), luego se calienta a -20°C y se agita durante 30 min. La mezcla de reacción se enfría a -78°C y se añade lentamente bromoacetato de terc-butilo (997 g, 5,11 mol, 1 eq.) en THF (0,5 l). La reacción se agita a 0°C durante la noche, se detiene con NH4Cl saturado ac. (3,3 l), se extrae con EtOAc (0,5 l x 3), se lava con agua (0,5 l x 2), NH4Cl saturado ac. (1 l) y salmuera (1 l), se seca sobre Na2SO4 anhidro. La purificación por destilación a presión reducida (5 mbar, 95°C) proporciona el Y-cetoéster esperado.
2.36. 5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-3-metil-4-piridazin-3-il-piperazin-1-il]-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona (C 302)
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A una suspensión de C 285 (72 mg, 0,177 mmol, 1,0 eq.) en EtOH (1,7 ml) y DMF (0,7 ml) se añade Et3N (0,2 ml, 1,44 mmol, 8 eq.). La mezcla se calienta a 40-50°C y se agrega Pd/C (14 mg). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla se filtra a través de diatonita y se evapora bajo vacío. El residuo crudo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar el producto esperado.
2.37. Int 317
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Paso i)
Un vial se carga con 1,6-dioxaspiro[4.4]nonano-2,7-diona (47,4 mg, 0,30 mmol, 1 eq), Int 313 (79 mg, 0,29 mmol, 0,95 eq), dioxano seco (2 ml) y trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol, 4,7 eq). Después de 16 h, la mezcla se combina con DCM (100 ml) y H3PO4/NaH2PO4 acuoso (1M, 100 ml) en un embudo de separación. La fase orgánica se recoge, se lava con salmuera (100 ml) y se seca sobre MgSO4. Después de filtración, los compuestos volátiles se eliminan por evaporación rotatoria para obtener el producto esperado, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Paso ii)
Un recipiente a presión se carga con el ácido sintetizado en la etapa i) (0,92 mol), DCM (10 ml) y se enfría en un baño de NaCl/hielo (-20°C). Se condensa isobuteno (3,06 g, 54,5 mmol, 59 eq) en la solución fría y se añade H2SO4 concentrado (0,1 ml, 1,8 mmol, 2,0 eq). El recipiente se cierra herméticamente y luego se retira el baño frío. Después de 16 h, el recipiente se enfría en un baño de NaCl/hielo (-20°C) y se abre. Se añade Et3N (1,0 ml, 7,2 mmol, 7,8 eq) y se retira el baño frío. Una vez que se evaporan todos los volátiles, la mezcla se combina con H2O (100 ml) y DCM (100 ml) en un embudo de decantación y se agita. La fase orgánica se recoge, se lava con salmuera (100 ml) y se seca sobre MgSO4. Después de filtración, los compuestos volátiles se eliminan del filtrado por evaporación rotatoria. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc/DCM 1:4), para proporcionar el compuesto esperado Int 317.
2.38. Int 318
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Paso i)
Se añade tetraborohidruro de sodio (345 mg, 9,1 mmol, 2,0 eq.) en porciones a una solución de 5-bromo-2-clorobenzaldehído (1,0 g, 4,6 mmol, 1,0 eq.) en EtOH (12,5 ml). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 40 min. Se añade agua y EtOAc y la mezcla de reacción se extrae 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el intermedio esperado.
Paso ii)
Se añade lentamente trifluoruro de dietilaminoazufre (393 pl, 2,7 mmol, 2,0 eq.) a una solución de alcohol 5-bromo-2-clorobencílico (200 mg, 1,4 mmol, 1,0 eq.) en DCM (2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta a r.t. durante 1 h 45. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y se recoge en DCM. Se añade cuidadosamente una disolución saturada de NaHCO3 y se separan las capas. Las capas orgánicas combinadas se lavan 3 veces con agua, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado, que se usa como tal en la siguiente etapa.
4
2.39. C 471
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Se carga un matraz con Int 315 (28 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq.) y se agrega una solución de HCl en dioxano (4N) (1 ml) y se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua, se añade una disolución de NaHCO3 y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan y se evaporan a presión reducida para obtener un producto bruto, que se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 100/0 a 92/8) para proporcionar el ácido carboxílico esperado. LCMS: MW (calculado): 450; m/z MW (obs.): 451-453 (M H).
2.40. C 477
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Un matraz se carga con C 475 (68 mg, 0,013 mmol, 1,0 eq.) y una solución de HCl en dioxano (4,0M, 10 ml, 40 mmol, 300 eq.). El matraz se tapa con un burbujeador de aceite y se enjuaga lentamente con una corriente de N2. Después de 64 h, los compuestos volátiles se eliminan por evaporación rotatoria y el residuo se disuelve en una solución de HCl en dioxano (4,0M, 10 ml, 40 mmol, 300 eq.). La mezcla de reacción se agita a r.t. durante 40 h. Los volátiles se eliminan por evaporación rotatoria. El residuo se disuelve en DMSO y se purifica por LC-MS preparativa para proporcionar el producto esperado. LCMS: MW (calculado): 464; m/z MW (obs.): 465 (M H).
2.41. (5S)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metoximetil-imidazolidin-2,4-diona (C 455): separación quiral por SFC
El C 432 se purifica por SFC usando las siguientes condiciones:
- Instrumento: Waters Thar SFC prep100
- Columna: Chiralpak IA (20 x 250 mm), 5 pM
- Fase móvil: Isocrático 35% de EtOH y 65% de CO2 ,
- Caudal: 100 ml/min
Se disuelve C 432 (1,372 g) en EtOH (70 ml) (aproximadamente 20 mg/ml), un volumen de inyección de 1.500 pl, que equivale a una carga de 30 mg en la columna de inyección, número total de pilas: 49. Esta purificación proporciona el producto esperado C 455 como un único enantiómero.
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Tabla IV, NMR de compuestos ilustrativos de la invención
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EJEMPLOS BIOLOGICOS
E j e m p l o 3 . E n s a y o s in vitro
3.1 hADAMTS-1
La base para el ensayo es la escisión del sustrato 5(6)-fluoresceína-NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA (SEC ID N° 1) por ADAMTS1 humano.
Para la respuesta a la dosis (10 puntos), 4 pl de una serie de dilución de compuesto (la concentración más alta 2 mM, dilución 1/5 en DMSO además diluido 1 a 10 en agua, correspondiente a una concentración máxima final de 20 pM) se transfieren a los 384 pocillos de una placa Fluotrac 200 (Greiner, cat.# 781076) y se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos con 26 pl de una solución tampón (50 mM MOPS pH 7; NaCl 50 mM; CaCl2 5 mM; CHAPS 0,05%; ZnCl2 5 pM) que contiene hADAMTS1 (0,38 ng/pl, R&S SYSTEMS INC., Cat. #2197-AD) (el experto en la materia apreciará que la lectura de la potencia es independiente de la concentración de la enzima).
La reacción se inicia agregando a la placa de ensayo 5(6)-fluoresceína-NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA (SEC ID N° 1) (10 pl, 7 pM, Anaspec) en el mismo tampón.
Finalmente, la fluorescencia se lee en el Envision (Perkin Elmer) después de una incubación de 120 minutos a 37°C (Excitación 485 nm, Emisión 535)
3.2. hADAMTS-4
3.2.1. Protocolo 1
La base para el ensayo es la escisión del sustrato TBIS-1 (5-FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA) K-NH2) (SEC ID N° 2) por ADAMTS4 humano.
2
Para la respuesta a la dosis (10 puntos), 4 pl de una serie de dilución de compuesto (la concentración más alta 2 mM, dilución 1/5 en DMSO además diluido 1 a 10 en agua, correspondiente a una concentración máxima final de 20 pM) se transfieren a una placa Fluotrac 200 de 384 pocillos (Greiner, cat.#781076) y se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos con 26 pl de una solución tampón (Hepes 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCh 5 mM, CHAPS al 0,1%, glicerol al 5%) que contiene hADAMTS4 (0,325 ng/pl) (se apreciará por el experto en la materia que la potencia leída es independiente de la concentración de la enzima).
La reacción se inicia añadiendo a la placa de ensayo TBIS-1 (10 pl, 4,5 pM, Anaspec) en el mismo tampón. Finalmente, la fluorescencia se lee en el Envision (Perkin Elmer) después de una incubación de 60 minutos a temperatura ambiente (Excitación 485 nm, emisión 535).
3.2.2. Protocolo 2
La base para el ensayo es la escisión del sustrato TBIS-1 (5 FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA) K-NH2) (SEQ ID N° 2) por ADAMTS4 humano.
Para la respuesta a la dosis (10 puntos), 4 pl de una serie de dilución de compuesto (la concentración más alta 2 mM, la dilución 1/5 en DMSo además diluido 1 a 10 en agua, correspondiente a la concentración más alta final de 20 pM), se transfiere a los 384 pocillos de una placa Fluotrac 200 (Greiner, cat.#781076) y se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos con 26 pl de una solución tampón (Hepes 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl25 mM, CHAPS al 0,1%) que contiene hADAMTS4 (0,38 ng/pl) (el experto en la materia apreciará que la potencia leída es independiente de la concentración de la enzima).
La reacción se inicia añadiendo a la placa de ensayo TBIS-1 (10 pl, 4,5 pM, Anaspec) en el mismo tampón. Finalmente, la fluorescencia se lee en el Envision (Perkin Elmer) después de una incubación de 180 minutos a 37°C (excitación 485 nm, emisión 535).
3.3. ADAMTS-5 rata
La base para el ensayo es la escisión del sustrato TBIS-1 (5FAM-TEGEARGSVILLK(5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID N° 2) por rnADAMTS-5 (1-564-6H).
Para la respuesta a la dosis (10 puntos), 4 pl de una serie de dilución de compuesto (la concentración más alta 2 mM, la dilución 1/5 en DMSO se diluye además 1 a 10 en agua, correspondiente a una concentración final más alta de 20 pM) se transfieren a los 384 pocillos de placa Fluotrac 200 (Greiner, cat.#781076) y se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos con 26 pl de una solución tampón (TRIS 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl25 mM, CHAPS al 0,1%) que contiene ADAMTS 5 (0,5 ng/pl) (los expertos en la materia apreciarán que la lectura de la potencia es independiente de la concentración de la enzima).
La reacción se inicia añadiendo a la placa de ensayo TBIS-1 (10 pl, 4,5 pM, Anaspec) en el mismo tampón. Finalmente, la fluorescencia se lee en el Envision (Perkin Elmer) después de una incubación de 120 minutos a 37°C (excitación 485 nm, emisión 535).
A continuación se muestra la IC50 medida para ejemplos de compuestos de la invención en la Tabla V.
2
Tabla V. Potencia de ADAMTS-5 de rata de compuestos ilustrativos de la invención
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2
3.4. HADAMTS-5
3.4.1. Protocolo 1
La base para el ensayo es la escisión del sustrato TBIS-1 (5FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA) K-NH2) (SEC ID N° 2) por ADAMTS-5 humano.
Para la respuesta a la dosis (10 puntos), 4 pl de una serie de dilución de compuesto (la concentración más alta 2 mM, la dilución 1/5 en DMSo se diluye además 1 a 10 en agua, correspondiente a una concentración final más alta de 20 pM) se transfieren a los 384 pocillos de la placa Fluotrac 200 (Greiner, cat.#781076) y se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos con 26 pl de una solución tampón (Hepes 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl2 5 mM, CHAPS al 0,1%, glicerol al 5% ) que contiene hADAMTS-5 (0,5 ng/pl) (los expertos en la materia apreciarán que la potencia leída es independiente de la concentración de la enzima). La reacción se inicia añadiendo a la placa de ensayo TBIS-1 (10 pl, 4,5 pM, Anaspec) en el mismo tampón. Finalmente, la fluorescencia se lee en el Envision (Perkin Elmer) después de una incubación de 60 minutos a temperatura ambiente (excitación 485 nm, emisión 530).
3.4.2. Protocolo 2
La base para el ensayo es la escisión del sustrato TBIS-1 (5FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA) K-NH2) (SEC ID N° 2) por ADAMTS-5 humano.
Para la respuesta a la dosis (10 puntos), 4 pl de una serie de dilución de compuesto (la concentración más alta 2 mM, la dilución 1/5 en DMSo se diluye además 1 a 10 en agua, correspondiente a una concentración final más alta de 20 pM) se transfieren a los 384 pocillos de placa Fluotrac 200 (Greiner, cat.#781076) y se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos con 26 pl de una solución tampón (Hepes 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl2 5 mM, CHAPS 1 al 0,1%) que contiene hADAMTS-5 (1 ng/pl, purificado por afinidad, seguido de digestión durante la noche de 6HisTag mediante trombina y diálisis) (los expertos en la materia apreciarán que la lectura de la potencia es independiente de la concentración de la enzima).
La reacción se inicia añadiendo a la placa de ensayo TBIS-1 (10 pl, 4,5 pM, Anaspec) en el mismo tampón. Finalmente, la fluorescencia se lee en el Envision (Perkin Elmer) después de una incubación de 45 minutos a 37°C (excitación 485 nm, emisión 530).
La IC50 medida para compuestos ilustrativos de la invención se muestra en la Tabla VI a continuación.
2
Tabla VI. Potencia de hADAMTS-5 de compuestos ilustrativos de la invención
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3.4.3. Protocolo 3
La base para el ensayo es la escisión del sustrato TBIS-1 (5 FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEC ID N° 2) por ADAMTS-5 humano.
Para la respuesta a la dosis (10 puntos), 4 pl de una serie de dilución de compuesto (la concentración más alta 2 mM, la dilución 1/5 en DMSo se diluye además 1 a 10 en agua, correspondiente a una concentración final más alta de 20 pM) se transfieren a los 384 pocillos de placa Fluotrac 20o (Greiner, cat.#781076) y se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos con 26 pl de una solución tampón (Hepes 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, CaCl2 5 mM, CHAPS 1 al 0,1%) que contiene hADAMTS-5 (0,63 ng/pl, (los expertos en la materia apreciarán que la lectura de la potencia es independiente de la concentración de la enzima).
La reacción se inicia añadiendo a la placa de ensayo TBIS-1 (10 pl, 4,5 pM, Anaspec) en el mismo tampón. Finalmente, la fluorescencia se lee en el Envision (Perkin Elmer) después de una incubación de 90 minutos a 37°C (excitación 485 nm, emisión 530).
La IC50 medida para compuestos ilustrativos de la invención se muestra en la Tabla VII a continuación.
Tabla VII. Potencia de hADAMTS-5 de compuestos ilustrativos de la invención
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La base para el ensayo es la escisión del sustrato 5FAM-LAQAVRSSSRK-5TAMRA (SEC ID N° 3) (Anaspec, cliente 34891) por TACE humano (R&D SYSTEMS INC., cat.# 930-ADB).
Para la respuesta a la dosis (10 puntos), 4 pl de una serie de dilución de compuesto (concentración más alta 2 mM, dilución 1/5 en DMSO más diluido 1 a 10 en agua, correspondiente a una concentración final más alta de 20 pM), se transfiere a 384 pocillos de la placa Fluotrac 200 (Greiner, cat.# 781076) y se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos con 26 pl de una solución tampón (Tris 25 mM pH 8,0, ZnCh 2,5 mM, CHAPS al 0,01%) que contiene TACE (0,05 ng/pl) (el experto en la materia apreciará que la lectura de la potencia es independiente de la concentración de la enzima).
La reacción se inicia añadiendo a la placa de ensayo 5FAM-LAQAVRSSSRK-5TAMRA (5 pl, 5 pM, Anaspec) en el mismo tampón.
Finalmente, la fluorescencia se lee en el Envision (Perkin Elmer) después de una incubación de 75 minutos a temperatura ambiente (Excitación 485 nm, Emisión 530).
La IC50 medida para compuestos ilustrativos de la invención se muestra en la Tabla VIII a continuación.
Tabla VIII Potencia TACE de compuestos ilustrativos de la invención
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2 2
3.6 hMMPI
La inhibición de las proteasas MMP1 humanas se determinó según REACTION BIOLOGY (Reaction Biology Corp. 1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, EE.UU.) en ensayos bioquímicos basados en fluorescencia. Las actividades de la proteasa se monitorizaron como una medida con el tiempo del aumento de la señal de fluorescencia de los sustratos peptídicos marcados con fluorescencia y se analizó la porción lineal inicial de la pendiente (señal/min).
Para determinar la IC50, se analiza un compuesto partiendo de 100 nM (dilución más alta) con una dilución de 1/3.
La IC50 medida para compuestos ilustrativos de la invención se muestra en la Tabla IX siguiente.
Tabla IX Potencia hMMP-1 de compuestos ilustrativos de la invención
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3.7. hMMP2
3.7.1. Protocolo 1
La base para el ensayo es la escisión del sustrato 520 MMP fret sustrato XV (Anaspec, cat.# AS60582-01) por la MMP2 humana (R&D SYSTEMS INC. Systems Inc., cat.# 902-MP).
Para la respuesta a la dosis (10 puntos), 4 pl de una serie de dilución de compuesto (la concentración más alta 2 mM, la dilución 1/5 en DMSO se diluye más 1 a 10 en agua, correspondiente a una concentración final más alta de 20 pM) se transfiere a 384 pocillos de placa Fluotrac 200 (Greiner, cat. #781076) y se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos con 26 pl de una solución tampón (Tris 50 mM, pH 7,5, 10 mM, CaCl2 , NaCl 150 mM, 0,05% Brij35) que contiene Mm P2 preactivada (0,0125 ng/pl) (el experto en la materia apreciará que la lectura de la potencia es independiente de la concentración de la enzima). La MMP2 humana se preactivó incubando la enzima en el mismo tampón complementado con acetato de p-aminofenilmercurio (a MpA) 1 mM recién preparado durante 1 hora a 37°C.
La reacción se inicia agregando a la placa de ensayo sustrato 520 MMP fret XV (10 pl, 4 pM, Anaspec) en el mismo tampón.
Finalmente, la fluorescencia se lee en el Envision (Perkin Elmer) después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente (Excitación 485 nm, Emisión 530).
La IC50 medida para compuestos ilustrativos de la invención se muestra en la Tabla X a continuación.
2
Tabla X Potencia hMMP-2 de compuestos ilustrativos de la invención
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3.7.2. Protocolo 2
La base para el ensayo es la escisión del sustrato 390 MMP FRET sustrato I (Anaspec, Catálogo n# AS27076) por MMP2 humana (R&D SYSTEMS INC., cat.# 902-MP).
Para la respuesta a la dosis (10 puntos), 4 pl de una serie de dilución de compuesto (concentración más alta 2 mM, dilución 1/5 en DMSO más diluido 1 a 10 en agua, correspondiente a una concentración final más alta de 20 pM), se transfiere a una placa de 384 pocillos Fluotrac 200 (Greiner, cat.# 781076) y se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos con 26 pl de una solución tampón ml (Tris 45 mM, pH 7,5, CaCl29 mM, NaCl 135 mM, Brij35 al 0,045%) que contiene MMP2 (0,03 ng/pl) (el experto en la materia apreciará que la potencia leída es independiente de la concentración de enzima).
La reacción se inicia agregando a la placa de ensayo 390 MMP FRET sustrato I (10 pl, 2,5 pM, Anaspec) en el mismo tampón.
Finalmente, la fluorescencia se lee en el Envision (Perkin Elmer) después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente (Excitación 485 nm, Emisión 530).
La IC50 medida para compuestos ilustrativos de la invención se muestra en la Tabla XI a continuación.
2 4
Tabla XI Potencia hMMP-2 de compuestos ilustrativos de la invención
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3.8. hMMP8
La inhibición de la proteasa MMP8 humana se determina según REACTION BIOLOGY (Reaction Biology Corp. 1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, E. UU., Cat. # MMP8) en ensayos bioquímicos basados en fluorescencia. La actividad de la proteasa se controla como una medida con el tiempo del aumento de la señal de fluorescencia de los sustratos de péptidos marcados con fluorescencia y se mide la pendiente (señal / min) de la porción lineal inicial.
La base para el ensayo es la escisión del sustrato 520 MMP FRET Sustrato XIV (Anaspec, cat # AS60581) por MMP8 humana (Enzo®, cat# SE-255) en una solución tampón (HEPES 50 mM pH 7,5). CaCh 10 mM, Brij35 al 0,01%, BSA 0,1 mg ml).
Se agrega una serie de dilución de DMSO al 100% del compuesto de prueba (10 concentraciones finales a partir de la concentración más alta 30 pM, con serie de diluciones a 1/3) a MMP8 en solución tampón y se incuba a temperatura ambiente durante 5-15 minutos (el experto en la materia apreciará que la potencia leída es independiente de la concentración de la enzima). La reacción se inicia luego agregando 520 MMP FRET Sustrato XIV (concentración final 5 pM) en el mismo tampón.
La fluorescencia se lee a intervalos de 5 min durante 2 h con un Envision (Perkin Elmer) a temperatura ambiente (excitación a 485 nm, emisión a 520 nm). La pendiente de la porción lineal inicial de la curva de señal de fluorescencia se calcula utilizando Excel. El porcentaje de actividad de proteasa se calcula en relación con un control DMSO sin inhibidor definido como 100% de actividad. Los ajustes de la curva IC50 se realizan utilizando el software Prism.
3.9. hMMP12
La inhibición de la proteasa MMP12 humana se determina según REACTION BIOLOGY (Reaction Biology Corp. 1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, EE.UU.; cat # MMP12) en ensayos bioquímicos basados en fluorescencia. La actividad de la proteasa se controla como una medida con el tiempo del aumento de la señal de fluorescencia de los sustratos de péptidos marcados con fluorescencia y se mide la pendiente (señal/min) de la porción lineal inicial.
2
La base para el ensayo es la escisión del sustrato 520 MMP FRET Sustrato XIV (Anaspec, cat # AS 60581) por MMP12 humana (Enzo®, cat # SE-138) en una solución tampón (HEPES 50 mM, pH 7,5, CaCl2 10 mM, Brij35 al 0,01%, 0,1 mg/ml de BSA).
Se agrega una serie de dilución de DMSO al 100% del compuesto de prueba (10 concentraciones finales a partir de la concentración más alta 30 pM, diluciones en serie 1/3) a m MP12 en solución tampón y se incuba a temperatura ambiente durante 5-15 minutos (el experto en la materia apreciará que la potencia leída es independiente de la concentración de la enzima). La reacción se inicia luego agregando 520 MMP FRET Sustrato XIV (concentración final 5 pM) en el mismo tampón.
La fluorescencia se lee a intervalos de 5 min durante 2 h con un Envision (Perkin Elmer) a temperatura ambiente (Excitación a 485 nm, Emisión a 520 nm). La pendiente de la porción lineal inicial de la curva de señal de fluorescencia se calcula utilizando Excel. El porcentaje de actividad de proteasa se calcula en relación con un control DMSO sin inhibidor definido como 100% de actividad. Los ajustes de la curva IC50 se realizan utilizando el software Prism.
3.10. hMMP13
3.10.1. Protocolo 1
La base para el ensayo es la escisión del sustrato 390 MMP FRET Sustrato I (Anaspec Cat# AS-27076) por MMP13 humana (Chemicon, Cat #CC068).
Para la respuesta a la dosis (10 puntos), 4 pl de una serie de dilución de compuesto (20 pM concentración más alta, dilución 1/5 en agua), se transfieren a una placa de 384 pocillos Fluotrac 200 (Greiner, cat.# 781076) y se incuban a temperatura ambiente durante 30 minutos con 26 pl de una solución tampón (Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl2 10 mM, CHAPS al 0,05%, ZnCl25 pM) que contiene MMP13 (0,01 ng/pL) (será apreciado por el experto que la potencia leída es independiente de la concentración de la enzima). La MMP13 humana se preactiva incubando la enzima en el mismo tampón complementado con 1 mM de acetato p-aminofenilmercirio recién preparado (AMPA) durante 1 hora a 37°C.
La reacción se inicia agregando a la placa de ensayo 390 MMP FRET Sustrato I (10 pl, 2,5 pM) en el mismo tampón.
Finalmente, la fluorescencia se lee en el Envision (Perkin Elmer) después de una incubación de 45 minutos a temperatura ambiente (Excitación 485 nm, Emisión 530).
La IC50 medida para compuestos ilustrativos de la invención se muestra en la Tabla XII a continuación.
2
Tabla XII Potencia hMMP-3 de compuestos ilustrativos de la invención
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3.10.2. Protocolo 2
La base para el ensayo es la escisión del sustrato 520 MMP-traste sustrato XV (Anaspec, catálogo #AS60582-01) por la m Mp 13 humana (Chemicon, Cat #CC068).
Para la respuesta a la dosis (10 puntos), 4 pl de una serie de dilución de compuesto (la concentración más alta 2 mM, la dilución 1/5 en DMSO se diluye aún más 1 en 10 en agua, que corresponde a una concentración final más alta de 20 pM), se transfiere a una placa de 384 pocillos Fluotrac 200 (Greiner, cat.#781076) y se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos con 26 pl de una solución tampón (Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl2 10 mM, CHAPS al 0,05%, ZnCl25 pM) que contiene MMP13 (6,25 10-6 pg/pl) (los expertos en la técnica apreciarán que la lectura de la potencia es independiente de la concentración de la enzima).
La reacción se inicia agregando a la placa de ensayo 520 MMP-traste sustrato XV (10 pl, 4 pM) en el mismo tampón.
Finalmente, la fluorescencia se lee en el Envision (Perkin Elmer) después de una incubación de 60 minutos a temperatura ambiente (Excitación 485 nm, Emisión 530).
La IC50 medida para compuestos ilustrativos de la invención se muestra en la Tabla XIII a continuación.
Tabla XIII Potencia hMMP-3 de compuestos ilustrativos de la invención
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3.11. hMMP14
La base para el ensayo es la escisión del sustrato 390 MMP FRET Sustrato I (Anaspec Cat # AS-27076) por la MMP14 humana (Biomol, Cat # SE-259).
Para la respuesta a la dosis (10 puntos), 4 pL de una serie de dilución del compuesto 2 mM concentración más alta, 1/5 dilución en DMSO diluido adicionalmente 1 en 10 en agua, correspondiente a una concentración final más alta de 20 pM) se transfiere a una placa de 384 pocillos Fluotrac 200 (Greiner, cat.#781076) y se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos con 26 pl de una solución tampón ml (MOPS 50 mM, pH 7, CaCl2 5 mM, ZnCl2 1 pM, Brij-35 al 0,1%) que contiene MMP14 (0,05 ng/pl) (el experto en la materia apreciará que la potencia leída es independiente de la concentración de enzima).
La reacción se inicia agregando a la placa de ensayo 390 MMP FRET Sustrato I (10 pl, 2,5 pM) en el mismo tampón.
Finalmente, la fluorescencia se lee en el Envision (Perkin Elmer) después de una incubación de 60 minutos a temperatura ambiente (Excitación 485 nm, Emisión 530).
La IC50 medida para compuestos ilustrativos de la invención se muestra en la Tabla XIV a continuación.
Tabla XIV Potencia hMMP-14 de compuestos ilustrativos de la invención
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2
Ejemplo 4. Ensayos celulares.
4.1.1. Ensayo de explante de ratón
En este ensayo se utiliza la cuantificación de glicosaminoglicanos (GAG) en forma de fragmentos de agrecano liberados de cartílago en cultivo con el fin de determinar la eficacia de un compuesto de prueba para prevenir el catabolismo del cartílago.
El protocolo de los explantes de cartílago de ratón se describe en Stanton (Stanton et al., 2011). Después de la eutanasia, el cartílago de la cabeza femoral de la pierna derecha e izquierda de un ratón macho C57Bl6 de 3 días de edad (Janvier, 7-10 g) se colocó en una placa de cultivo de 48 pocillos. Medio de cultivo celular (400 pl) que contenía IL1 a humana (1ng/ml) y se añadió el compuesto de ensayo (3 pM) al cartílago de la cabeza femoral.
Después de 3 días de incubación, el sobrenadante se recoge y almacena a -20°C hasta el análisis y los cartílagos se digieren con una solución de papaína a 60°C durante 24 h. Usando la curva estándar realizada con un rango de dosis de sulfato de condroitina, se determina la concentración de GAG en el sobrenadante y en el lisado usando una solución de azul de dimetilmetileno (lectura a una longitud de onda de 590 nm). El porcentaje de liberación de GAG se calcula de la siguiente manera:
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[ L GAG J ]sobrenadante
’ ’ [GAG] sobren adan te \ [GAG]lisado
El efecto del compuesto ensayado se expresa como porcentaje de inhibición (PIN) empleando la siguiente fórmula:
m ed ia % [GAG\vehiculo + I L a l — m ed ía % [GAG]compuesto + I L a l
PIN = -------------------- ----------=------------------------------------------------------------ ----------=--------------------------------------- *100 m edia % [GAG\vehicaio + I L a l — m ed ia % [GAG]compuesto
4.2. Ensayo de explante humano
En este ensayo, los compuestos se analizan en explantes de cartílago articular humano para evaluar su actividad en la degradación de agrecano inducida por IL1p. AGNxl es el epítope para la degradación de agrecano mediada por agrecanasa; por otro lado, AGNx2 es el epítope para la degradación de agrecano mediada por MMP. Por tanto, la cuantificación de AGNx1 y AGNx2 se puede usar para evaluar la actividad de un compuesto de prueba.
Estos estudios se realizaron en Nordic Bioscience (Herlev Hovedgade 207, DK-2730 Herlev, Dinamarca). Los explantes de cartílago articular humano se recogen en 3 hospitales cercanos bajo una solicitud del comité de ética existente.
Se cultivan los explantes de cartílago de profundidad completa de cartílago OA de diferentes pacientes durante 21 días en medio de cultivo (DMEM/F12 con 0,5% FCS, 1% PS) que contiene varios (control positivo, no tratado y compuesto de ensayo a 0,1, 1 y 10 pM).
Los explantes de cada paciente se cultivan en una placa de cultivo de 96 pocillos individual con 200 ml/pocillo de PBS y las 6 réplicas de cada tratamiento se distribuyen en un patrón diagonal en la placa. En cada punto de tiempo experimental (5, 12 y 19 días), los sobrenadantes se recogen de los cultivos de explantes y se agregan nuevos medios de tratamiento. Los sobrenadantes se almacenan a -20°C para su posterior análisis de biomarcadores. El IL1p humano (Sigma-Aldrich SRP3083) se usa a una concentración de 10 ng/ml.
4.3. Resultados
Las concentraciones de AGNx1 y AGNx2 se determinan contra una curva estándar. La media y SEM se representan usando el software Excel. Para el análisis estadístico (software Prism 3.03) se utiliza la prueba post hoc de ANOVA más Dunnett comparativas múltiples.
Ejemplo 5. Ensayos in vivo
5.1. Modelo de rata menisectomizada in vivo (MNX)
2
5.1.1. Eficacia in vivo en el modelo MNX de rata.
La eficacia in vivo se estudió en un modelo hembra de rata meniscectomizada de Lewis (MNX). El modelo de rata MNX es un modelo de enfermedad bien validado de la osteoartritis (Bendele, 2001; Janusz et al., 2002; Pritzker et al., 2006).
5.1.2. Procedimientos experimentales
5.1.2.1. Cirugía y dosificación.
La artrosis se induce mediante meniscectomía el día 0 (D0) en la pierna derecha de cada rata mediante transsección del ligamento colateral medial y se extirpan 4 mm del ligamento. La parte interna del menisco se transecta verticalmente en dos colgajos, que se empujan hacia el frente y la parte posterior de la cavidad sinovial. Los animales simulados se someten a anestesia, incisión en la piel y los músculos y luego se suturan. El día 1, las ratas se asignan al azar a un grupo de tratamiento (n = 20 por grupo) de acuerdo con su peso corporal, para tener una distribución homogénea. Del D2 al D21, las ratas se dosifican por os (po) una vez al día (qd) o dos veces al día (bid) con compuestos formulados en metilcelulosa (MC) al 0,5% o en HPpCD 10% pH 3,0.
5.1.2.2. Determinación de PK en estado estacionario (ssPK)
Después de al menos 7 días de tratamiento, se toma una muestra de sangre en 4 momentos posteriores a la administración: 0, 1, 3 y 6 h (y suponiendo que 24 h es igual a la muestra previa a la dosis), para determinar la estabilidad de la exposición al plasma.
5.1.2.3. Histología
En el sacrificio, se recoge la tibia derecha de cada rata y se procesa para el análisis histológico. Después de 48 h de fijación en formaldehído al 4%, las tibias se descalcifican en Osteosoft durante 7 días y se cortan en 2 mitades antes de integrarse cara a cara en parafina. Se cortan cinco series de secciones a intervalos de 200 |jm, cubriendo aproximadamente 1,5 mm de la parte media del hueso. Una serie de diapositivas se tiñe con Safranin O y verde claro para la evaluación morfológica y la puntuación OARSI. La otra serie de diapositivas se monta con DAPI para medir la densidad de los condrocitos.
La extensión de la lesión del cartílago que refleja la osteoartritis en la meseta tibial se evalúa y clasifica utilizando el método OARSI basado en la clasificación y la estadificación de la lesión del cartílago (Pritzker et al, 2006). La puntuación OARSI se evalúa de manera ciega por dos lectores diferentes. Para cada tibia, una puntuación se atribuye como la mediana de la puntuación OARSI de las 5 secciones.
Para el análisis estadístico, las medianas de los grupos se comparan con una prueba estratificada de Kruskal-Wallis seguida de una prueba post hoc de comparación múltiple de Dunnett.
Niveles de significancia: ns: no estadísticamente significativos; *p <0,05; **p <0,01; ***p <0,001 versus vehículo MNX. Los análisis estadísticos se realizan en todos los grupos de estudio.
OBSERVACIONES FINALES
Los expertos en la materia apreciarán que las descripciones anteriores son de naturaleza ilustrativa y explicativa, y están destinadas a ilustrar la invención y sus realizaciones preferentes.
Debe entenderse que factores tales como la capacidad de penetración celular diferencial de los diversos compuestos pueden contribuir a discrepancias entre la actividad de los compuestos en los ensayos celulares y bioquímicos in vitro.
Al menos algunos de los nombres químicos del compuesto de la invención tal como se dan y se exponen en esta solicitud pueden haberse generado de forma automática mediante el uso de un programa de software de nomenclatura química disponible comercialmente y no se han verificado independientemente. Los programas representativos que realizan esta función incluyen la herramienta de nomenclatura Lexichem vendida por Open Eye Software, Inc. y la herramienta Autonom Software vendida por MDL, Inc. En el caso en que el nombre químico indicado y la estructura representada difieran, la estructura representada prevalecerá.
REFERENCIAS
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2

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto según la Fórmula I:
    Figure imgf000302_0001
    donde
    R1 es:
    - H,
    - alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de R4,
    - cicloalquilo(C3-7) monocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos R4 seleccionados independientemente,
    - heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo(C1-4), -C(=O)alquilo(C1-4) o -C(=O)O-alquilo(C1-4), - fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5 seleccionados independientemente, - fenilo fusionado a un heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más =O,
    - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5 seleccionados independientemente;
    R2 se selecciona independientemente de:
    - H,
    - OH,
    - alcoxi(C1-4) y
    - alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con uno de:
    • OH,
    • -CN,
    • alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con un fenilo,
    • heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-4) seleccionados independientemente;
    cada R3a y R3b se selecciona independientemente de:
    - H, y
    - alquilo(C1-4);
    Cy es
    - un arilo monocíclico o fusionado bicíclico de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente;
    - un heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente;
    R4 es:
    - halo,
    - OH,
    - -CN,
    - alquilo(C1-4),
    2
    - alcoxi(Ci-4) opcionalmente sustituido con un alcoxi(Ci-4), o fenilo,
    - tioalcoxi(C1-4),
    - heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, o -C(=O)O-alquilo(Ci-4),
    - fenilo,
    - -S(=O)2-alquilo(C1-4),
    - -C(=O)OR7a,
    - -C(=O)NR7bR7c,
    - -NHC(=O)OR7d,
    - -NHC(=O)R7e, o
    - -NR8aR8b;
    cada R5 es:
    - halo,
    - OH,
    - -CN,
    - alquilo(C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de halo, -NR9aR9b, o -C(=O)NR9cR9d,
    - alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con un NR9eR9f, o
    - -S(=O)2-alquilo(C1-4);
    cada R6 es:
    - halo,
    - -CN,
    - -NO2,
    - -CH3 ,
    - heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5-10 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4) seleccionados independientemente, o
    - NR9gR9h;
    cada R7a, R7b, R7c, R7d, R7e es:
    - H, o
    - alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con un OH, alcoxi(C1-4);
    cada R8a o R8b se selecciona independientemente de
    - H, y
    - alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido con uno o más, seleccionados independientemente, de OH y alcoxi(C1-4), o fenilo;
    cada R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g y R9h se selecciona independientemente de H y alquilo(C1-4);
    o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable de un solvato del mismo; siempre que:
    - R1 y R2 no sean H simultáneamente, y
    - cuando R1 es Me, entonces Cy no es
    Figure imgf000303_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato, o la sal del solvato del mismo.
    2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la Fórmula II:
    Figure imgf000304_0001
    donde R1, R2, R3a, R3b y Cy son como se definieron anteriormente.
    3. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, donde R1 es H.
    4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, donde R1 es alquilo(C1-4).
    5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, donde R1 es cicloalquilo(C3-7) monocíclico.
    6 Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la Fórmula IIIa o IIIb:
    Figure imgf000304_0002
    donde R2, R3a, R3b y Cy son como se describen en la reivindicación 1.
    7. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 6, donde R2 es alquilo(C1-4).
    8. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, donde el compuesto tiene la Fórmula IVa o IVb:
    Figure imgf000304_0003
    donde R3a, R3b, X y Cy son como se describen en la reivindicación 1.
    9. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 8, donde cada R3a y R3b se selecciona independientemente de H y CH3.
    10. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 9, donde Cy es un arilo de 6-10 miembros sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente.
    11. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, donde Cy es fenilo sustituido con uno o más grupos R6 seleccionados independientemente.
    4
    12. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 10 u 11, donde cada R6 es F, Cl, CN, - CH3 o NO2.
    13. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona de:
    5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-ciclopropilimidazolidin-2.4- diona,
    5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-ciclopropilimidazolidin-2.4- diona,
    (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona,
    (5S)-5-ciclopropil-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona,
    5-[3-[(3S)-4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, 5-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)-imidazolidin-2,4-diona, 5-[2-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-carbonil]butil]-5-metilimidazolidina-2,4-diona,
    (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il)-2-metil-3-oxopropil)-5-(metoximetil)imidazolidin-2,4-diona,
    5-[3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-ciclopropilimidazolidin-2,4-diona,
    5-[3-[4-(3-cloro-2-metilfenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona, N-[2-[4-[3-[4-(3,4-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4il]etil]carbamato de terc-butilo,
    (5S)-5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona,
    5-[3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
    5-ciclopropil-5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidin-2,4-diona, (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
    5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-[3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]imidazolidina-2,4-diona,
    5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4diona,
    5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-(hidroximetil)-3-oxopropil]-5-metil-imidazolidin-2,4-diona, 5-[3-[(3S)-4-(3,4-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
    5-[3-[(3S)-4-(3-clorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-piridil)-imidazolidin-2,4-diona, 5-[3-[(3S)-4-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona,
    5-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-metilsulfoniletil)-imidazolidin-2,4-diona, 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-piridil)imidazolidin-2,4-diona,
    (5S)-ciclopropil-5-[3-[(3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, 5-[3-[(3S)-4-(3-fluorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(2-piridil)-imidazolidin-2,4-diona, 5-[3-[4-(4-cloro-3,5-difluorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)-imidazolidin-2,4diona,
    5-ciclopropil-5-[3-[4-(5-fluor-2-metilfenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-imidazolidin-2,4-diona, 5-[3-[4-(3,5-diclorofenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-oxopropil]-5-(metoximetil)-imidazolidin-2,4-diona, y 5-[3-[(3S)-4-(3,4-diclorofenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-oxopropil]-5-(2-piridil)-imidazolidin-2,4-diona.
    14. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
    15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, que comprende un agente terapéutico adicional.
    16. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 13 o composición farmacéutica según las reivindicaciones 14 o 15 para su uso en medicina.
    17. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1­ 13 o composición farmacéutica según las reivindicaciones 14 o 15 para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones inflamatorias y/o enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago.
    18. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, donde el agente terapéutico es una agente para la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones inflamatorias y/o enfermedades que implican la degradación del cartílago y/o la alteración de la homeostasis del cartílago.
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