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ES2702237T3 - Compuestos que actúan en receptores de prostaglandina múltiples que dan una respuesta antiinflamatoria general - Google Patents

Compuestos que actúan en receptores de prostaglandina múltiples que dan una respuesta antiinflamatoria general Download PDF

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ES2702237T3
ES2702237T3 ES12806861T ES12806861T ES2702237T3 ES 2702237 T3 ES2702237 T3 ES 2702237T3 ES 12806861 T ES12806861 T ES 12806861T ES 12806861 T ES12806861 T ES 12806861T ES 2702237 T3 ES2702237 T3 ES 2702237T3
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ES
Spain
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carboxylic acid
indazole
chloro
bromo
benzyl
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ES12806861T
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William R Carling
Jose L Martos
Jussi J Kangasmetsa
Jenny W Wang
David F Woodward
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Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
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Abstract

Compuesto representado por la siguiente fórmula II:**Fórmula** en la que X es N; Y es (CH2)m en el que m es 0 o un número entero de desde 1 hasta 3; Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y (CH2)p, en el que p es 0 o un número entero de desde 1 hasta 3; W es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; R1 es OH; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano; en la que un hidrocarbilo se refiere a un radical hidrocarbonado que solo tiene átomos de hidrógeno y carbono; en la que hidrocarbilo sustituido se refiere a un radical hidrocarbilo en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de hidrógeno y/o carbono están reemplazados por un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo o un radical que incluye un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo; en la que alquilo se refiere a un hidrocarburo alifático saturado cíclico, ramificado o de cadena lineal, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alcoxilo, =O, =S, NO2, halógeno, dimetilamino y SH; con la condición de que el compuesto no sea:

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos que actúan en receptores de prostaglandina múltiples que dan una respuesta antiinflamatoria general Solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense con n.° de serie 61/578.640, presentada el 21 de diciembre de 2011.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina, en particular su uso en el tratamiento de estados mediados por la acción de ligandos para los receptores de prostaglandina (PG) DP1, FP, TP, EP1 y EP4. Los presentes compuestos tienen la estructura general que se muestra a continuación y actúan en diferentes receptores de prostaglandina para proporcionar de ese modo una respuesta antiinflamatoria general.
Sumario de la técnica relacionada
El receptor EP1 es un receptor transmembrana 7 y su ligando natural es la prostaglandina PGE2. La PGE2 también tiene afinidad por los otros receptores EP (tipos EP2, EP3 y EP4). El receptor EP1 está asociado con contracción del músculo liso, dolor (en particular inflamatorio, neuropático y visceral), inflamación, actividades alérgicas, regulación renal y secreción de mucosidad entérica o gástrica.
La prostaglandina E2 (PGE2) ejerce alodinia a través del subtipo de receptor EP1 e hiperalgesia a través de los receptores EP2 y EP3 en la médula espinal de ratón. Además, se ha demostrado que las respuestas de sensibilidad al dolor en ratón deficiente en EP1 se reducen en aproximadamente el 50%. El antagonista del receptor EP1 (ONO-8711) reduce la hiperalgesia y alodinia en un modelo de rata de lesión de constricción crónica e inhibe la hiperalgesia mecánica en un modelo de roedor de dolor posoperatorio. Se ha demostrado la eficacia de antagonistas del receptor EP1 en el tratamiento de dolor visceral en un modelo humano de hipersensibilidad. Por tanto, ligandos de prostaglandina selectivos, agonistas o antagonistas, dependiendo de qué subtipo de receptor E de prostaglandina esté considerándose, tienen propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares a un fármaco antiinflamatorio no esteroideo convencional y además inhiben las contracciones uterinas inducidas por hormonas y tienen efectos anticancerígenos. Estos compuestos tienen una capacidad disminuida para inducir algunos de los efectos secundarios basados en el mecanismo de los AINE que son inhibidores de ciclooxigenasa indiscriminados. En particular, los compuestos tienen un potencial reducido para la toxicidad gastrointestinal, un potencial reducido para efectos secundarios renales, un efecto reducido sobre tiempos de hemorragia y una capacidad atenuada para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina. Además, como resultado de las escasas rutas de prostaglandina posiblemente beneficiosas, estos agentes pueden tener eficacia y seguridad potenciadas con respecto a AINE y/o inhibidores de COX-2. Los receptores EP4 también se han implicado en el dolor, hiperalgesia, alodinia e inflamación. (Véase la publicación n.° US 2005/0065200 para otras enfermedades que pueden tratarse mediante antagonistas del receptor EP4).
El receptor TP (también conocido como TXA2) es un subtipo de receptor prostanoide estimulado por el mediador endógeno tromboxano. La activación de este receptor da como resultado diversas acciones fisiológicas provocadas principalmente por sus efectos de constricción del músculo liso y de agregación de plaquetas, oponiéndose por tanto a los de la activación del receptor de prostaciclina.
Se han identificado receptores TP en riñones humanos en el glomérulo y el tejido vascular extraglomerular. La activación de receptores TP estrecha los capilares glomerulares y suprime las tasas de filtración glomerular indicando que los antagonistas del receptor TP pueden ser útiles para la disfunción renal en glomerulonefritis, diabetes mellitus y septicemia.
La activación de receptores TP induce broncoconstricción, un aumento de la permeabilidad microvascular, formación de edema mucoso y secreción de mucosidad, que son rasgos característicos típicos de asma bronquial. Se han investigado antagonistas de TP como posibles tratamientos para el asma dando como resultado, por ejemplo, seratrodast (AA-2414) activo por vía oral. El ramatrobán es otro antagonista del receptor TP que actualmente está sometiéndose a ensayos clínicos de fase III como compuesto antiasmático.
Ya que la estimulación del receptor DP1 puede desencadenar una respuesta asmática en determinados individuos, los compuestos que tienen propiedades antagonistas de DP1 pueden ser útiles como fármacos antiasmáticos. (Véase la publicación n.° 2004/0162323 para la divulgación de otras enfermedades y estados que pueden tratarse con antagonistas de DP).
Finalmente, el receptor FP modula la presión intraocular y media en la contracción del músculo liso de los músculos del esfínter en el tracto gastrointestinal y el útero. Por tanto, los antagonistas del receptor FP son útiles para el tratamiento de trastornos reproductivos. (Véase la patente estadounidense n.° 6.511.999 para otras enfermedades y estados que pueden tratarse con antagonistas del receptor FP).
Como antecedentes adicionales para la presente invención, véase la solicitud de patente estadounidense publicada 2007/0060596.
Además, en la publicación de solicitud de patente estadounidense 2011/0028463, los inventores han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre un compuesto que tiene una acción antagonista del receptor EP4, y como un resultado, han encontrado que diversos derivados de amida que tienen un grupo carboxílico o un equivalente del mismo muestran una excelente acción antagonista del receptor EP4. Ya que el compuesto de esta invención tiene una excelente acción antagonista del receptor EP4, es útil como un agente para la prevención y/o el tratamiento de insuficiencia renal crónica o nefropatía diabética. A continuación se muestra un compuesto a modo de ejemplo de esta publicación.
Figure imgf000003_0001
Sumario de la invención
Esta invención proporciona compuestos, que son ácidos 1-({halo-2-[(2-hidrocarbil o hidrocarbil sustituido)oxi]fenil} metil)-(heteroaril con nitrógeno bicíclico condensado)carboxílicos. Preferiblemente dicho halo es cloro o bromo y dicho alquilo es un alquilo de cadena ramificada que tiene desde 4 hasta 7 carbonos, por ejemplo 3-etilbutilo o 2-metilpropilo.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriores en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable y a su uso en medicina, en particular su uso en el tratamiento de estados mediados por la acción de ligandos para los receptores de prostaglandina (PG) DP1, FP, EP1 y EP4. Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento de estados mediados por la acción de ligandos para el receptor de tromboxano (TP).
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen:
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula II:
Figure imgf000003_0002
en la queX es N;
Y es (CH2)m en el que m es 0 o un número entero de desde 1 hasta 3;
Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y (CH2)p, en el que p es 0 o un número entero de desde 1 hasta 3;
W es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
R1 es OH;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano;
en la que un hidrocarbilo se refiere a un radical hidrocarbonado que solo tiene átomos de hidrógeno y carbono; en la que hidrocarbilo sustituido se refiere a un radical hidrocarbilo en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de hidrógeno y/o carbono están reemplazados por un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo o un radical que incluye un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo;
en la que alquilo se refiere a un hidrocarburo alifático saturado cíclico, ramificado o de cadena lineal, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alcoxilo, =O, =S, NO2 , halógeno, dimetilamino y SH;
con la condición de que el compuesto no sea 2.
Figure imgf000004_0001
2. El compuesto según el párrafo 1 en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y alquilo sustituido con halógeno.
3. El compuesto según el párrafo 2 en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido con flúor.
4. El compuesto según el párrafo 1 en el que dicho compuesto se representa por la fórmula III
Figure imgf000004_0002
5. El compuesto según el párrafo 4 en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano.
6. El compuesto según el párrafo 4 en el que R3 es cloro o bromo.
7. El compuesto según el párrafo 4 en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano.
8. El compuesto según el párrafo 4 en el que W se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano.
9. El compuesto según el párrafo 4 en el que W es alquilo.
10. El compuesto según el párrafo 4 en el que W es un alquilo de cadena ramificada.
11. El compuesto según el párrafo 4 en el que los compuestos son antagonistas de PG.
12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-cloro-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-bromo-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[2-bromo-5-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[2-cloro-5-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-6-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-4-carboxílico;
ácido 1-(2-benciloxi-5-clorobencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(4-clorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-ciclopentilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-ciclopropilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-benciloxi-5-bromobencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(4-clorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-ciclopentilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-ciclopropilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 2-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico;
ácido 2-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-(trifluorometil)-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-ciclopropil-2-metilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometilbencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[2-(2-etilbutoxi)-5-trifluorometilbencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-bencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[5-cloro-2-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-bencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[2-(4-clorobenciloxi)-5-trifluorometilbencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-ciclopentilmetoxi-5-trifluorometilbencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-ciclopropilmetoxibencil)-1H-indazol-4-carboxílico;
ácido 2-(5-doro-2-cidopropilmetoxibencil)-2H-indazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-doro-2-isobutoxibendl)-1H-indazol-4-carboxílico;
ácido 2-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-4-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-4-carboxílico;
ácido 2-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-2H-indazol-4-carboxílico;
ácido 1-[5-doro-2-(4-dorobendloxi)-bendl]-1H-indazol-4-carboxílico;
ácido 2-[5-cloro-2-(4-clorobenciloxi)- bencil]-2H-indazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-6-carboxílico;
ácido 2-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-6-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-ciclopentilmetoxibencil)-1H-indazol-6-carboxílico;
ácido 2-(5-bromo-2-ciclopentilmetoxibencil)-2H-indazol-6-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-6-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-3-fluoro-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-bencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(4,5-dicloro-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(3-isobutoxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(1-etil-propoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(2,2-dimetilpropoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-hidroxi-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-(2,2-difluoro-etoxi)-2-isobutoxibencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-difluorometoxi-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico;
ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico;
amida de ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-3-etil-1H-indazol-5-carboxílico; y
ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-etil-1H-indazol-5-carboxílico.
13. Los compuestos según los párrafos 4 o 12 en los que los compuestos son para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en uveítis, estados alérgicos, asma, asma alérgica, rinitis alérgica, ateroesclerosis, trastornos de la coagulación de la sangre, trastornos de los huesos, cáncer, transformaciones celulares neoplásicas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, retinopatía diabética, enfermedades o estados que requieren un tratamiento de anticoagulación, enfermedades que requieren control de la osteogénesis y de la resorción ósea, endometriosis, trastornos de la fertilidad, hiperpirexia, gangrena, glaucoma, hipotermia, enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias, estados inflamatorios, calambres menstruales, crecimiento de tumores metastásicos, migrañas, trastornos de secreción de mucosidad, congestión nasal, inflamación nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertensión ocular, hipotensión ocular, osteoporosis, dolor, rinitis perenne, parto prematuro, congestión pulmonar, hipotensión pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo en trasplante de órganos y cirugía de derivación, estados respiratorios, artritis reumatoide, rinorrea, choque, trastornos del sueño, trastornos del ciclo sueño-vigilia, lesiones deportivas, molestias y dolores musculares y adyuvante quirúrgico para minimizar el dolor, la inflamación y la formación de cicatriz/queloide.
14. El compuesto según el párrafo 10 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en estados alérgicos, asma, asma alérgica, rinitis alérgica, uveítis y trastornos relacionados, ateroesclerosis, trastornos de la coagulación de la sangre, trastornos de los huesos, cáncer, transformaciones celulares neoplásicas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, retinopatía diabética, enfermedades o estados que requieren un tratamiento de anticoagulación, enfermedades que requieren control de la osteogénesis y de la resorción ósea, endometriosis, trastornos de la fertilidad, gangrena, glaucoma, hiperpirexia, enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias, estados inflamatorios, crecimiento de tumores metastásicos, migrañas, trastornos de secreción de mucosidad, congestión nasal, inflamación nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertensión ocular, hipotensión ocular, osteoporosis, parto prematuro, artritis reumatoide, dolor, rinitis perenne, congestión pulmonar, hipotensión pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo en trasplante de órganos y cirugía de derivación, estados respiratorios, hirsutismo, rinorrea, choque, trastornos del sueño y trastornos del ciclo sueño-vigilia.
15. Un compuesto según el párrafo 1 para su uso en un método que comprende administrar dicho compuesto.
16. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho compuesto se administra para tratar enfermedades o estados mediados por el receptor DP1, FP, EP1, TP y/o EP4.
17. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el dicho estado o enfermedad está relacionado con inflamación.
18. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicha enfermedad o estado mediado por el receptor DP1, FP, EP1, TP y/o EP4 se selecciona del grupo que consiste en estados alérgicos, asma, asma alérgica, rinitis alérgica, uveítis y trastornos relacionados, ateroesclerosis, trastornos de la coagulación de la sangre, trastornos de los huesos, cáncer, transformaciones celulares neoplásicas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, retinopatía diabética, enfermedades o estados que requieren un tratamiento de anticoagulación, enfermedades que requieren control de la osteogénesis y de la resorción ósea, endometriosis, trastornos de la fertilidad, gangrena, glaucoma, hiperpirexia, enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias, estados inflamatorios, crecimiento de tumores metastásicos, migrañas, trastornos de secreción de mucosidad, congestión nasal, inflamación nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertensión ocular, hipotensión ocular, osteoporosis, parto prematuro, artritis reumatoide, dolor, rinitis perenne, congestión pulmonar, hipotensión pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo en trasplante de órganos y cirugía de derivación, estados respiratorios, hirsutismo, rinorrea, choque, trastornos del sueño y trastornos del ciclo sueño-vigilia.
19. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho compuesto se administra como adyuvante quirúrgico en oftalmología para la extracción de cataratas e inserción de cristalino artificial, intervenciones de implante ocular, queratotomía radial fotorrefractiva y otras intervenciones oftalmológicas con láser.
20. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho compuesto se administra como adyuvante quirúrgico en una intervención que implica incisiones en la piel, alivio del dolor y la inflamación y la formación de cicatriz/queloide tras la cirugía, para el tratamiento de lesiones deportivas y molestias y dolores generales en músculos y articulaciones.
21. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicha enfermedad o estado mediado por el receptor DP1, FP, EP1, TP y/o EP4 es una enfermedad o estado mediado por el receptor EP1 y/o EP4.
22. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicha enfermedad o estado mediado por el receptor DP1, FP, EP1, TP y/o EP4 es un estado alérgico.
23. El compuesto para su uso según el párrafo 22, en el que dicho estado es alergia cutánea.
24. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado es una alergia ocular.
25. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado es una alergia respiratoria.
26. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en congestión nasal, rinitis y asma.
27. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad se refiere a dolor.
28. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis, migrañas y cefalea.
29. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad está asociado con el tracto gastrointestinal.
30. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en úlcera péptica, ardor de estómago, esofagitis por reflujo, esofagitis erosiva, dispepsia no ulcerosa, infección por Helicobacter pylori, laringitis y síndrome del intestino irritable.
31. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en hiperalgesia y alodinia.
32. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad está relacionado con secreción de mucosidad.
33. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicha secreción de mucosidad es gastrointestinal. 34. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicha secreción de mucosidad se produce en la nariz, senos, garganta o pulmones.
35. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad está relacionado con cólico abdominal.
36. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad es síndrome del intestino irritable.
37. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad es un trastorno hemorrágico.
38. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad es un trastorno del sueño.
39. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad es mastocitosis.
40. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad está asociado con temperatura corporal elevada.
41. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad está asociado con hipertensión ocular y glaucoma.
42. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado o enfermedad está asociado con hipotensión ocular.
43. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado se refiere a intervenciones quirúrgicas para tratar dolor, inflamación y otras secuelas no deseadas en el que dicha intervención quirúrgica incluye incisión, cirugía con láser o implantación.
44. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado se refiere a dolor e inflamación y formación de cicatriz y queloide tras la cirugía.
45. El compuesto para su uso según el párrafo 15, en el que dicho estado está relacionado con enfermedades de reproducción femenina, asociadas con calambres menstruales, endometriosis y parto prematuro.
46. Un producto farmacéutico que comprende un compuesto según el párrafo 1.
47. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según el párrafo 1.
48. El compuesto según los párrafos 1-14, en el que los compuestos son antagonistas de PG.
49. Los compuestos según los párrafos 1-14, en los que los compuestos son útiles para tratar o reducir los síntomas de una enfermedad o estado mediado por el receptor DP1, FP, EP1, TP EP1 o EP4 y en los que dicho compuesto se envasa y etiqueta para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en uveítis, estados alérgicos, asma, asma alérgica, rinitis alérgica, ateroesclerosis, trastornos de la coagulación de la sangre, trastornos de los huesos, cáncer, transformaciones celulares neoplásicas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, retinopatía diabética, enfermedades o estados que requieren un tratamiento de anticoagulación, enfermedades que requieren control de la osteogénesis y de la resorción ósea, endometriosis, trastornos de la fertilidad, hiperpirexia, gangrena, glaucoma, hipotermia, enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias, estados inflamatorios, calambres menstruales, crecimiento de tumores metastásicos, migrañas, trastornos de secreción de mucosidad, congestión nasal, inflamación nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertensión ocular, hipotensión ocular, osteoporosis, dolor, rinitis perenne, parto prematuro, congestión pulmonar, hipotensión pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo en trasplante de órganos y cirugía de derivación, estados respiratorios, artritis reumatoide, rinorrea, choque, trastornos del sueño, trastornos del ciclo sueño-vigilia, lesiones deportivas, molestias y dolores musculares y adyuvante quirúrgico para minimizar el dolor, la inflamación y la formación de cicatriz/queloide.
Breve descripción de las figuras del dibujo
Las figuras 1, 2, 3 y 4 muestran esquemas de reacción para la preparación de los compuestos de esta invención. Descripción detallada de la invención
Los siguientes términos se usan para definir la invención divulgada.
“Hidrocarbilo” se refiere a un radical hidrocarbonado que solo tiene átomos de hidrógeno y carbono. Preferiblemente, el radical hidrocarbilo tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta 12 átomos de carbono y lo más preferiblemente desde 1 hasta 7 átomos de carbono.
“Hidrocarbilo sustituido” se refiere a un radical hidrocarbilo en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de hidrógeno y/o carbono están reemplazados por un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo o un radical que incluye un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, por ejemplo fluoro, cloro, ciano, nitro, hidroxilo, fosfato, tiol, etc.
“Alquilo” se refiere a un hidrocarburo alifático saturado cíclico, ramificado o de cadena lineal. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 12 carbonos. Más preferiblemente, es un alquilo de desde 4 hasta 10 carbonos, lo más preferiblemente de 4 a 8 carbonos. Los grupos alquilo típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares. El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alcoxilo, =O, =S, NO2, halógeno, dimetilamino y SH.
“Cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático saturado cíclico. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 12 carbonos. Más preferiblemente, tiene desde 4 hasta 7 carbonos, lo más preferiblemente 5 o 6 carbonos.
“Arilo” se refiere a un grupo aromático que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados e incluye grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y biarilo. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, hidroxilo, halógeno, COOR6, NO2 , CF3 , N(R6)2, CON(R6)2, SR6 , sulfoxilo, sulfona, CN y OR6 , en el que R6 es alquilo.
“Arilo carbocíclico” se refiere a un grupo arilo en el que los átomos del anillo son carbono.
“Heteroarilo o arilo heterocíclico” se refiere a un grupo arilo que tiene desde 1 hasta 3 heteroátomos como átomos del anillo, siendo el resto de los átomos del anillo carbono. Los heteroátomos incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Por tanto, los grupos arilo heterocíclico incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-(alquil inferior)pirrolo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo y similares. Preferiblemente, el grupo heteroarilo tiene desde 2 hasta 10 carbonos. Más preferiblemente, tiene desde 3 hasta 10 carbonos, lo más preferiblemente 3 carbonos.
Las composiciones farmacéuticas contempladas en el presente documento incluyen composiciones en las que el principio activo está contenido en una cantidad eficaz, es decir, en una cantidad eficaz para lograr su propósito previsto. Una “cantidad eficaz” es una cantidad suficiente para alcanzar a propósito declarado (por ejemplo, lograr el efecto para el que se administra, tratar una enfermedad, reducir uno o más síntomas de una enfermedad o estado). Un ejemplo de una “cantidad eficaz” es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento, la prevención o la reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad, que puede denominarse “cantidad terapéuticamente eficaz”. Una “reducción” de un síntoma o síntomas (y equivalentes gramaticales de esta frase) significa la disminución de la intensidad o frecuencia del/de los síntoma(s) o eliminación del/de los síntoma(s). La cantidad eficaz real para una aplicación particular dependerá, entre otras cosas, del estado que esté tratándose.
“Tratamiento”, “trata” o “tratar” pueden referirse a curar cualquier enfermedad o estado o a reducir o aliviar los síntomas de la enfermedad o estado.
La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general II:
Figure imgf000010_0001
en la que X es N;
Y es (CH2)m en el que m es 0 o un número entero de desde 1 hasta 3;
Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y (CH2)p, en el que p es 0 o un número entero de desde 1 hasta 3;
W es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
R1 es OH;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano;
en la que un hidrocarbilo se refiere a un radical hidrocarbonado que solo tiene átomos de hidrógeno y carbono; en la que hidrocarbilo sustituido se refiere a un radical hidrocarbilo en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de hidrógeno y/o carbono están reemplazados por un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo o un radical que incluye un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo;
en la que alquilo se refiere a un hidrocarburo alifático saturado cíclico, ramificado o de cadena lineal, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alcoxilo, =O, =S, NO2 , halógeno, dimetilamino y SH;
con la condición de que el compuesto no sea
Figure imgf000010_0002
Preferiblemente, el compuesto de la invención se representa por la fórmula III:
Figure imgf000011_0001
Ri es OH;
Preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y alquilo sustituido con halógeno, por ejemplo alquilo sustituido con flúor;
X es N;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano. Preferiblemente R3 es cloro o bromo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano. Preferiblemente R4 es H; Preferiblemente, Y está ausente, es decir n es 0;
Preferiblemente, Z es O;
Preferiblemente, W se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano;
Más preferiblemente W se selecciona del grupo que consiste en alquilo, por ejemplo alquilo de cadena ramificada tal como 2 -etilbutilo, 2-metilpropilo, etc.
Los compuestos más preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en:
ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-cloro-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-bromo-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[2-bromo-5-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[2-cloro-5-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-6-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-4-carboxílico;
ácido 1-(2-benciloxi-5-clorobencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(4-clorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-ciclopentilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-ciclopropilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-benciloxi-5-bromobencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(4-clorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-ciclopentilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-cidopropilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 2-(5-doro-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico;
ácido 2-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-(trifluorometil)-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-ciclopropil-2-metilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometilbencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[2-(2-etilbutoxi)-5-trifluorometilbencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[5-bromo-2-(1-metilciclopropilmetoxi)-bencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[5-cloro-2-(1-metilciclopropilmetoxi)-bencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico; ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico; ácido 1-[2-(4-clorobenciloxi)-5-trifluorometilbencil]-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-(2-ciclopentilmetoxi-5-trifluorometilbencil)-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-(5-cloro-2-ciclopropilmetoxibencil)-1H-indazol-4-carboxílico;
ácido 2-(5-cloro-2-ciclopropilmetoxibencil)-2H-indazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-4-carboxílico;
ácido 2-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-4-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-4-carboxílico;
ácido 2-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-2H-indazol-4-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(4-clorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-4-carboxílico;
ácido 2-[5-cloro-2-(4-clorobenciloxi)- bencil]-2H-indazol-4-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-6-carboxílico;
ácido 2-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-6-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-ciclopentilmetoxibencil)-1H-indazol-6-carboxílico;
ácido 2-(5-bromo-2-ciclopentilmetoxibencil)-2H-indazol-6-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-6-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-3-fluoro-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-isobutoxi-5-metanosulfonilbencil)-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-(4,5-didoro-2-isobutoxibencN)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(3-isobutoxi-6-metilpiridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(1-etilpropoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(2,2-dimetilpropoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-(5-hidroxi-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-isobutoxibencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-difluorometoxi-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico;
ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico; ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico; ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico; ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico; amida de ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico; ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico; ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-3-etil-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-etil-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-2-metil-1H-indol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-indol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-2-metil-1H-indol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indol-6-carboxílico;
ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-indol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxílico;
ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico; ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-3-metil-1H-indol-5-carboxílico; ácido 1-[2-(2-etilbutoxi)-5-trifluorometoxibencil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico; ácido 1-[2-(2-etilbutoxi)-5-trifluorometoxibencil]-3-metil-1H-indol-5-carboxílico; ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-doro-5-isobutoxibencN)-1H-indazol-5-carboxíNco;
ácido 1-(2-bromo-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[2-bromo-5-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[2-cloro-5-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-6-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-4-carboxílico;
ácido 1-(2-benciloxi-5-clorobencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(4-clorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-ciclopentilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-ciclopropilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-benciloxi-5-bromobencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(4-clorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-cloro-2-ciclopentilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-ciclopropilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 2-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico;
ácido 2-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-(trifluorometil)-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-ciclopropil-2-metilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico; y,
ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico.
Tal como se muestra en las figuras 1, 2, 3 y 4, los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante los métodos divulgados en los ejemplos.
De los siguientes ejemplos, se pretende que los dirigidos a la preparación de derivados de indazol ilustren la presente invención.
Los reactivos y condiciones usados en las figuras 1, 2, 3 y 4 y los ejemplos puede abreviarse de la siguiente manera: Ac es acetilo;
DCM es diclorometano;
DTAD es azodicarboxilato de di-terc-butilo;
TFA es ácido trifluoroacético;
TA es temperatura ambiente;
Ph es fenilo;
DiBAL-H es hidruro de diisobutilaluminio;
DMF es dimetilformamida;
Et es etilo;
THF es tetrahidrofurano;
DMAP es 4-dimetilaminopiridina;
HEPES es ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico.
EJEMPLO 1
ÁCIDO 1-[5-CLORO-2-(2-ETILBUTOXI)BENCIL]-1H-INDOL-5-CARBOXíLICO 3.
Figure imgf000015_0001
Etapa 1
2-bromometil-1-cloro-4-(2-etilbutoxi)-benceno 1.
Figure imgf000015_0002
Se añadieron a una disolución de 5g de 4-cloro-2-metilfenol (35 mmol) en DMF (75 ml), 10 g de carbonato de potasio (70 mmol), 0,5 g de yoduro de tetrabutilamonio (1,4 mmol) y 7,7 ml de 3-clorometilpentano (52,6 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla resultante durante 20 horas. Se vertió la mezcla en una disolución de NaOH 2 M y se extrajo con EtOAC. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con HCl acuoso y con salmuera, se secaron (MgSO4) y se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se usó el producto bruto (5,1 g) sin purificación adicional. LC-EM: m/z 227 M H+ .
Se sometió a reflujo una disolución de 1-cloro-4-(2-etilbutoxi)-2-metil-benceno (5,1 g, 22,5 mmol), N-bromosuccinimida (4,8 g, 27 mmol) y peróxido de benzoílo (0,27 g, 1,1 mmol) en CCU (50 ml) con iluminación de una lámpara de alta energía durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se repartió entre agua (50 ml) y CH2 Cl2 (25 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH2 Cl2 (25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (2 * 75 ml), se secaron (Na2 SO4) y se evaporaron hasta sequedad para dar bromuro 1 como un aceite marrón claro, 3,9 g (57 %).
1 H-RMN (CDCls , 300 MHz) 87 ,25 ^ (m ^ , 2Hm , ArH), m 6,80 (dd, 1H, ArH), 4,50 (s, 2H, ArCH), 3,93 (dd, 2H, CH2), 1,73 (m, 1H, -CH), 1,54 (m, 4H, -CH2), 0,94 (m, 6H -CH3).
LC-EM: m/z 306 M H+
Etapa 2
Éster metílico del ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indol-5-carboxílico 2
Figure imgf000016_0001
Se añadieron a una disolución de 2-bromometil-1-cloro-4-(2-etilbutoxi)-benceno 1 0,11 g (0,63 mmol) en DMF (2,5 ml), 0,24 g de carbonato de potasio (1,74 mmol), 0,02 g de yoduro de tetrabutilamonio y 0,22 g de indol-5-carboxilato de metilo (1,26 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 150°C en un reactor de microondas Emrys durante 20 minutos. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con HCl acuoso (20 ml, 2 M) y con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4) y se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se purificó el producto bruto sobre sílice para producir 0,04 g de éster metílico del ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indol-5-carboxílico 2 como un sólido blanco (16 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,43 (d, 1H, ArH), 7,91 (dd, 1H, ArH), 7,32 (d, 1H, ArH), 7,19 (dd, 2H, ArH), ^6,85 (d, 1H, ArH), 6,70 (dd, 1H, ArH), 6,66 (dd, 1H, ArH), 5,31(s, 2H, ArCH2), 3,95 (s, 2H, CH3), 3,94 (dd, 2H, CH2) 1,70 (m, 1H, CH), 1,47 (m, 4H, CH2), 0,95 (m, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 400 M H+.
Etapa 3
Ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indol-5-carboxílico 3.
Figure imgf000016_0002
Se añadió a una disolución de 0,04 g de éster metílico del ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indol-5-carboxílico 2 (0,1 mmol) en una mezcla de THF (2 ml) y metanol (1 ml), una disolución de LiOH (0,12 g en 0,7 ml de H2O). Se calentó la mezcla resultante a 100 °C en un reactor de microondas Emrys durante 10 minutos. Se vertió la mezcla en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc ( 3 *15 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4) y se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se purificó el producto bruto sobre sílice para producir 21,9 mg (57%) de ácido 1-[5-cloro- 2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indol-5-carboxílico 3 como un sólido blanco.
1H-RMN (CDCla, ^8,54 (s, 1H, ArH), 7,99 (dd, 1H, ArH), 7,37 (dd, 1H, ArH), 7,20 (dd, 2H, ArH), ^6,86 (d, 1H, ArH), 6,74 (dd, 1H, ArH), 6,70 (dd, 1H, ArH), 5,33 (s, 2H, ArCH2), 3,92 (dd, 2H, CH2) 1,70 (m, 1H, CH), 1,47 (m, 4H, CH2), 0,95 (m, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 386 M H+.
EJEMPLO 2
ÁCIDO 1-[5-CLORO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO 6.
Figure imgf000017_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1H-indazol-5-carboxílico 4.
Figure imgf000017_0002
Se calentó una disolución de 0,25 g de ácido de 1H-indazol-5-carboxílico (1,54 mmol) en metanol (2,5 ml) y H2 SO4 conc. (0,1 ml) a 100 °C en un reactor de microondas Emrys durante 5 minutos. Se vertió la mezcla en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc ( 3 *15 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4 ) y se retiraron los compuestos volátiles a vacío para producir 0,086 g de éster metílico del ácido 1H-indazol-5-carboxílico (32 %) 4 como un sólido amarillo pálido.
1 H-RMN (CDCl3 , 8 8,58 (dd, 1H, ArH), 8,21 (d, 1H, ArH), 8,11 (dd, 1H, ArH), 7,54 (d, 2H, ArH), □ 3,98 (s, 3H, CH 3 ). LC-EM: m/z 177 M H+ .
Etapa 2
Éster metílico del ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico, 5.
Figure imgf000017_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 2.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8^ 8,55 (dd, 1H, ArH), 8,18 (d, 1H, ArH), 8,05 (dd, 1H, ArH), 7,40 (d, 1H, ArH), ^7,20 (dd, 1H, ArH), 6,84 (d, 1H, ArH), 6,80 (dd, 1H, ArH), 5,60 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 3,91 (dd, 2H, CH2) 1,70 (m, 1H, CH), 1,47 (m, 4H, CH2), 0,94 (m, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 401 M H+.
Etapa 3
Ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico, 6.
Figure imgf000018_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,66 (dd, 1H, ArH), 8,22 (d, 1H, ArH), 8,11 (dd, 1H, ArH), 7,45 (d, 1H, ArH), ^7,21 (dd, 1H, ArH), 6,85 (dd, 1H, ArH), 6,83 (d, 1H, ArH), 5,62 (s, 2H, ArCH2), 3,91 (d, 2H, CH2) 1,70 (m, 1H, CH), 1,47 (m, 4H, CH2), 0,95 (m, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 387 M H+.
EJEMPLO 3
ÁCIDO 1-(2-CLORO-5-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 10.
Figure imgf000018_0002
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-(5-doro-2-metoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 7.
Figure imgf000018_0003
Se calentó una disolución de éster metílico del ácido 1H-indazol-5-carboxílico, 4, (0,05 g 0,28 mmol), trifenilfosfina (0,11 g, 0,43 mmol), di-terc-butilazodicarboxilato (0,1 g, 0,43 mmol) y (5-cloro-2-metoxifenil)-metanol, (0,075 g, 0,43 mmol) en una mezcla de THF (1 ml) y tolueno (1 ml) a 120 °C en un reactor de microondas Emrys durante 20 min. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se purificó el producto bruto sobre sílice para producir éster metílico del ácido 1-(5-cloro-2-metoxibencil)-1H-indazol- 5-carboxílico, 7. 0,035 g (38 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,54 (s, 1H, ArH), 8,17 (s, 1H, ArH), 8,07 (dd, 1H, ArH), 7,47 (dd, 1H, ArH), 7,22 (dd, 1H, ArH), 6,90 (d, 1H, ArH), 6,83 (dd, 1H, ArH), 5,59 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, CH3).
Etapa 2
Éster metílico del ácido 1-(2-doro-5-hidroxibencil)-1H-indazol-5-carboxíNco, 8.
Figure imgf000019_0001
Se le añadió a una disolución de éster metílico del ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-bencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 8, 0,09 g (0,27 mmol) en DCM seco (10 ml) en atmósfera de N2 a 0 °C, 2,0 ml de tribromuro de boro (1 M en DCM) y se dejó calentar la disolución hasta temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 24 horas, se extinguió con MeOH y se sometió a reflujo durante 3 horas. Tras enfriamiento hasta temperatura ambiente, se le añadió agua y se extrajo la mezcla con EtOAc y se lavó con salmuera. Tras secado sobre MgSO4, se retiraron los disolventes a vacío para producir 0,05 g de éster metílico del ácido 1-(2-cloro-5-hidroxi-bencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 8.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8 8,36 (s, 1H, ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 7,84 (m, 2H, ArH), 7,28 (d, 1H, ArH), ^7,19 (dd, 1H, ArH), 6,93 (d, 1H, ArH), 5,52 (s, 2H, ArCH2), 4,03 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 317 M H+.
Etapa 3
Éster metílico del ácido 1-(2-cloro-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 9.
Figure imgf000019_0002
Una disolución de éster metílico del ácido 1-(2-cloro-5-hidroxi-bencil)-1H-indazol-5-carboxílico 8 (0,1 g g 0,33 mmol), trifenilfosfina (0,173 g, 0,66 mmol), di-terc-butilazodicarboxilato (0,15 g, 0,66 mmol) y 2-metil-1-propanol (0,061 ml, 0,66 mmol) en THF (3 ml) estuvo a 120 °C en microondas durante 20 min. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se purificó el producto bruto sobre sílice para producir éster metílico del ácido 1-(2-cloro-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 9. 0,09 g (73 %).
1H-RMN (CDCls, 300 MHz) 8 ^8,55 (s, 1H, ArH), 8,18 (s, 1H, ArH), 8,05 (dd, 1H, ArH), 7,43 (d, 1H, ArH), ^7,20 (dd, 1H, ArH), 6,83 (s, 1H, ArH), 6,81 (d, 1H, ArH), 5,62 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 3,77 (d, 2H, CH2), 2,11 (m, 1H, CH), 1,04 (d, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 373 M H+.
Etapa 4
Ácido 1-(2-doro-5-isobutoxibencN)-1H-indazol-5-carboxíNco, 10.
Figure imgf000020_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,64 (s, 1H, ArH), 8,22 (s, 1H, ArH), 8,11 (dd, 1H, ArH), 7,47 (d, 1H, ArH), ^7,21 (dd, 1H, ArH), 6,86 (d, 1H, ArH), 6,82 (d, 1H, ArH), 5,63 (s, 2H, ArCH2), 3,78 (d, 2H, CH2), 2,10 (m, 1H, CH), 1,04 (d, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 359 M H+.
EJEMPLO 4
ÁCIDO 1-(2-BROMO-5-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXíLICO, 14.
Figure imgf000020_0002
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-(5-bromo-2-metoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 11.
Figure imgf000021_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 1. Pero usando (5-bromo-2-metoxifeml)-metanol, en lugar de (5-cloro-2-metoxifenil)-metanol,
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,54 (s, 1H, ArH), 8,17 (s, 1H, ArH), 8,07 (dd, 1H, ArH), 7,47 (dd, 1H, ArH), ^7,22 (dd, 1H, ArH), 6,90 (d, 1H, ArH), 6,83 (dd, 1H, ArH), 5,59 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 376 M H+.
Etapa 2
Éster metílico del ácido 1-(2-bromo-5-hidroxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 12.
Figure imgf000021_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 2.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8^ 8,56 (s, 1H, ArH), 8,18 (dd, 1H, ArH), 8,16 (dd, 1H, ArH), ^7,58 (d, 1H, ArH), 7,42 (d, 1H, ArH), 7,35 (dd, 1H, ArH), 6,90 (d, 1H, ArH), 5,47 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 362 M H+.
Etapa 3
Éster metílico del ácido 1-(2-bromo-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 13.
Figure imgf000022_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) &□ 8,55 (s, 1H, ArH), 8,17 (s, 1H, ArH), 8,06 (dd, 1H, ArH), 7,43 (d, 1H, ArH), ^7,35 (dd, 1H, ArH), 6,99 (d, 1H, ArH), 6,76 (d, 1H, ArH), 5,61 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 3,76 (d, 2H, CH2), 2,11 (m, 1H, CH), 1,03 (d, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 418 M H+.
Etapa 4
Ácido 1-(2-bromo-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 14
Figure imgf000022_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,65 (s, 1H, ArH), 8,21 (s, 1H, ArH), 8,11 (dd, 1H, ArH), 7,48 (d, 1H, ArH), ^7,36 (dd, 1H, ArH), 7,02 (d, 1H, ArH), 6,77 (d, 1H, ArH), 5,63 (s, 2H, ArCH2), 3,77 (d, 2H, CH2), 2,11 (m, 1H, CH), 1,03 (d, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 404 M H+.
EJEMPLO 5
ÁCIDO 1-[2-BROMO-5-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-1H-INDAZOL-5-CARBOXíLICO, 16.
Figure imgf000023_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-[2-bromo-5-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico, 15.
Figure imgf000023_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,55 (s, 1H, ArH), 8,18 (s, 1H, ArH), 8,05 (dd, 1H, ArH), 7,41 (d, 1H, ArH), ^7,35 (dd, 1H, ArH), 6,95 (d, 1H, ArH), 6,80 (d, 1H, ArH), 5,60 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 3,90 (d, 2H, CH2), 1,69 (m, 1H, CH), 1,46 (m, 4H, CH2), 0,94 (t, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 446 M H+.
Etapa 2
Ácido 1-[2-bromo-5-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico, 16.
Figure imgf000023_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8 8,65 (s, 1H, ArH), 8,22 (s, 1H, ArH), 8,11 (dd, 1H, ArH), 7,45 (d, 1H, ArH), ^7,36 (dd, 1H, ArH), 6,99 (d, 1H, ArH), 6,80 (d, 1H, ArH), 5,62 (s, 2H, ArCH2), 3,92 (s, 3H, CH3), 3,90 (d, 2H, CH2), 1,69 (m, 1H,
CH), 1,46 (m, 4H, CH2), 0,94 (t, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 446 M H+.
EJEMPLO 6
ACIDO 1-[2-CLORO-5-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-1H-INDAZOL-6-CARBOXíLICO, 21.
Figure imgf000024_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1H-indazol-6-carboxílico 17.
Figure imgf000024_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 2, etapa 1.
1H-RMN (CDCla, 810,37 (s ancho, 1H, -NH), 8,29 (s, 1H, ArH), 8,17 (s, 1H, ArH), 8,11 (dd, 1H, ArH) ArH), □ 3,99 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 177 M H+.
Etapa 2
Éster metílico del ácido 1-(2-cloro-5-metoxibencil)-1H-indazol-6-carboxílico, 18.
Figure imgf000024_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 1.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8 8,27 (s, 1H, ArH), 8,11 (s, 1H, ArH), 7,80 (m, 2H, ArH), 7,20 (dd, 1H, ArH), 6,89 (dd,
1H, ArH), 6,82 (d, 1H, ArH), 5,63 (s, 2H, ArCH2), 3,96 (s, 3H, CH3), 3,89 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 331 M H+.
Etapa 3
Éster metílico del ácido 1-(2-doro-5-hidroxibencN)-1H-indazol-6-carboxíNco, 19.
Figure imgf000025_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 2.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,33 (s, 1H, ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 7,84 (m, 2H, ArH), 7,29 (d, 1H, ArH), 7,19 (dd, 1H, ArH), 6,94 (d, 1H, ArH), 5,52 (s, 2H, ArCH2), 4,03 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 331 M H+.
Etapa 4
Éster metílico del ácido 1-[2-cloro-5-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-6-carboxílico 20.
Figure imgf000025_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8 ^8,18 (s, 1H, ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 7,83 (m, 2H, ArH), 7,20 (dd, 1H, ArH), 6,84 (d, 1H, ArH), 6,72 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 3,92 (d, 2H, CH2), 1,73 (m, 1H, CH), 1,48 (m, 4H, CH2), 0,95 (t, 6 H, CH3).
LC-EM: m/z 401 M H+.
Etapa 5
Ácido 1-[2-cloro-5-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-6-carboxílico, 21.
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) &□ 8,29 (s, 1H, ArH), 8,16 (s, 1H, ArH), 7,88 (m, 2H, ArH), 7,21 (dd, 1H, ArH), ^6,85 (d, 1H, ArH), 6,82 (d, 1H, ArH), 5,68 (s, 2H, ArCH2), 3,93 (d, 2H, CH2), 1,76 (m, 1H, CH), 1,48 (m, 4H, CH2), 0,95 (t, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 387 M H+.
EJEMPLO 7
ÁCIDO 1-(5-BROMO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-4-CARBOXíLICO, 25.
Figure imgf000026_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-(5-bromo-2-metoxibencil)-1H-indazol-4-carboxílico, 22.
Figure imgf000026_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 1.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,56 (s, 1H, ArH), 7,94 (d, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,44 (dd, 1H, ArH), ^6,98 (d, 1H, ArH), 6,76 (m, 2H, ArH), 5,61 (s, 2H, ArCH2), 4,04 (s, 3H, CH3), 3,85 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 376 M H+.
Etapa 2
Éster metílico del ácido 1-(5-bromo-2-hidroxibencil)-1H-indazol-4-carboxílico, 23.
Figure imgf000027_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 2.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) &□ 9,48 (s, 1H, ArOH), 8,59 (s, 1H, ArH), 7,98 (d, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 7,56 (dd, 1H, ArH), ^7,39 (d, 1H, ArH), ^7,33 (dd, 1H, ArH), 6,89 (d, 1H, ArH), 5,49 (s, 2H, ArCH2), 4,03 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 362 M H+.
Etapa 3
Éster metílico del ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-4-carboxílico, 24.
Figure imgf000027_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,58 (s, 1H, ArH), 7,96 (d, 1H, ArH), 7,63 (d, 1H, ArH), 7,43 (dd, 1H, ArH), ^7,33 (dd, 1H, ArH), ^6,91 (d, 1H, ArH), 6,76 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2), 4,05 (s, 3H, CH3), 3,76 (d, 2H, CH2), 2,12 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6 H, CH3).
LC-EM: m/z 418 M H+.
Etapa 4
Ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-4-carboxílico, 25.
Figure imgf000028_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□ 8,67 (s, 1H, ArH), 8,07 (d, 1H, ArH), 7,71 (d, 1H, ArH), 7,48 (dd, 1H, ArH), ^7,34 (dd, 1H, ArH), ^6,97 (d, 1H, ArH), 6,77 (d, 1H, ArH), 5,68 (s, 2H, ArCH2), 3,78 (d, 2H, CH2), 2,12 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6 H, CH3).
LC-EM: m/z 404 M H+.
EJEMPLO 8
ÁCIDO 1-(2-BENCILOXI-5-CLOROBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXíLICO, 27.
Figure imgf000028_0002
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-(2-benciloxi-5-dorobencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 26.
Figure imgf000028_0003
Se le añadió a una disolución de éster metílico del ácido 1-(5-cloro-2-hidroxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 8 , 0,04 g (0,13 mmol) en acetonitrilo (10 ml), bromuro de bencilo (0,026 g, 0,15 mmol) y K2CO3 (0,026 g, 0,19 mmol). Se agitó la mezcla a reflujo durante 2 horas, después se filtraron los sólidos y se retiraron los disolventes a vacío. Se purificó el producto bruto sobre sílice para producir 0,05 g de éster metílico del ácido 1-(2-benciloxi-5-clorobencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 28 como un sólido blanco.
1 H-RMN (CDCI3 , 300 MHz) 88,52 (s, 1H, ArH), 8,16 (s, 1H, ArH), 7,92 (dd, 1H, ArH), 7,44-7,25 (m, 6H, ArH), ^7,21 (dd, 1H, ArH), 6,96 (d, 1H, ArH), 6,89 (d, 1H, ArH), 5,61 (s, 2H, ArCH2), 5,09 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3). LC-EM: m/z 407 M H+ .
Etapa 2
Ácido 1-(2-benciloxi-5-dorobencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 27.
Figure imgf000029_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1 H-RMN (CDCl3 , 300 MHz) 8 8,62 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 7,96 (dd, 1H, ArH), 7,45-7,30 (m, 6H, ArH), ^7,22 (dd, 1H, ArH), 7,01 (d, 1H, ArH), 6,91 (d, 1H, ArH), 5,62 (s, 2H, ArCH2), 5,08 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3). LC-EM: m/z 407 M H+ .
EJEMPLO 9
ÁCIDO 1-[5-CLORO-2-(4-CLOROBENCILOXI)-BENCIL]-1H-INDAZOL-5-CARBOXíLICO, 29.
Figure imgf000029_0002
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-[5-cloro-2-(4-clorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico, 28.
Figure imgf000030_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 8 , etapa 1.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,52 (s, 1H, ArH), 8,15 (s, 1H, ArH), 7,93 (dd, 1H, ArH), 7,38-7,17 (m, 6 H, ArH), 6,98 (d, 1H, ArH), 6,85 (d, 1H, ArH), 5,58 (s, 2H, ArCH2), 5,01 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 442 M H+.
Etapa 2
Ácido 1-[5-doro-2-(4-dorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico, 29.
Figure imgf000030_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,63 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 8,00 (dd, 1H, ArH), 7,40-7,31 (m, 3H, ArH), 7,30­ 7,18 (m, 3H, ArH), 7,01 (d, 1H, ArH), 6,87 (d, 1H, ArH), 5,61 (s, 2H, ArCH2), 5,04 (s, 2H, ArCH2).
LC-EM: m/z 428 M H+.
EJEMPLO 10
ÁCIDO 1-(5-CLORO-2-CICLOPENTILMETOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXíLICO, 31.
Figure imgf000031_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-(5-doro-2-cidopentilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 30.
Figure imgf000031_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,55 (s, 1H, ArH), 8,17 (s, 1H, ArH), 8,06 (dd, 1H, ArH), 7,45 (dd, 1H, ArH), 7,19 (dd, 1H, ArH), 6,86 (d, 1H, ArH), 6,81 (d, 1H, ArH), 5,30 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 3,87 (d, 2H, CH2), 2,37 (m, 1H, CH), 1,92-0,81 (m, 8H, CH2).
LC-EM: m/z 399 M H+.
Etapa 2
Ácido 1-(5-cloro-2-ciclopentilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 31.
Figure imgf000031_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8 8,66 (s, 1H, ArH), 8,22 (s, 1H, ArH), 8,12 (dd, 1H, ArH), 7,50 (d, 1H, ArH), 7,21 (d, 1H, ArH), 6,91 (d, 1H, ArH), 6,82 (d, 1H, ArH), 5,62 (s, 2H, ArCH2), 3,88 (d, 2H, CH2), 2,37 (m, 1H, CH), 1,83 (m, 2H, CH2), 1,64 (m, 4H, CH2), 1,45-1,21 (m, 2H, CH2).
LC-EM: m/z 385 M H+.
EJEMPLO 11
ÁCIDO 1-(5-CLORO-2-CICLOPROPILMETOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXíLICO, 33.
Figure imgf000032_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-(5-doro-2-ddopropilmetoxibendl)-1H-indazol-5-carboxílico, 32.
Figure imgf000032_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 3 y se usó sin purificación en la etapa posterior.
LC-EM: m/z 371 M H+.
Etapa 2
Ácido 1-(5-cloro-2-ciclopropilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 33.
Figure imgf000033_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) &□ 8,63 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 8,11 (dd, 1H, ArH), 7,63 (d, 1H, ArH), 7,20 (d, 1H, ArH), 7,06 (d, 1H, ArH), 6,77 (d, 1H, ArH), 5,64 (s, 2H, ArCH2), 3,82 (d, 2H, CH2), 1,24 (m, 1H, CH), 0,65 (m, 2H, CH2), 0,33 (m, 2H, CH2).
LC-EM: m/z 357 M H+.
EJEMPLO 12
ÁCIDO 1-(2-BENCILOXI-5-BROMOBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 35.
Figure imgf000033_0002
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-(2-benciloxi-5-bromobencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 34.
Figure imgf000033_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 8, etapa 1.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,52 (s, 1H, ArH), 8,16 (s, 1H, ArH), 7,91 (dd, 1H, ArH), 7,44-7,25 (m, 7H, ArH), ^7,12 (dd, 1H, ArH), 6,84 (d, 1H, ArH), 5,60 (s, 2H, ArCH2), 5,08 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 452 M H+.
Etapa 2
Ácido 1-(2-benciloxi-5-bromobencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 35.
Figure imgf000034_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, Etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,60 (s, 1H, ArH), 8,19 (s, 1H, ArH), 7,95 (dd, 1H, ArH), 7,43-7,29 (m, 7H, ArH), ^7,17 (dd, 1H, ArH), 6,85 (d, 1H, ArH), 5,61 (s, 2H, ArCH2), 5,08 (s, 2H, ArCH2).
LC-EM: m/z 438 M H+.
EJEMPLO 13
ÁCIDO 1-[5-BROMO-2-(4-CLOROBENCILOXI)-BENCIL]-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 37.
Figure imgf000034_0002
Etapa 1
,
Éster metílico del ácido 1-[5-bromo-2-(4-clorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico, 36.
Figure imgf000035_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 8 , etapa 1.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 8,52 (s, 1H, ArH), 8,15 (s, 1H, ArH), 7,93 (dd, 1H, ArH), 7,42-7,17 (m, 6 H, ArH), 7,14 (d, 1H, ArH), 6,80 (d, 1H, ArH), 5,58 (s, 2H, ArCH2), 5,02 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 486 M H+.
Etapa 2
Ácido 1-[5-doro-2-(4-dorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico, 37.
Figure imgf000035_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□ 8,63 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 8,00 (dd, 1H, ArH), 7,43-7,17 (m, 6 H, ArH), 7,17 (d, 1H, ArH), 6,82 (d, 1H, ArH), 5,60 (s, 2H, ArCH2), 5,03 (s, 2H, ArCH2).
LC-EM: m/z 428 M H+.
EJEMPLO 14
ÁCIDO 1-(5-BROMO-2-CICLOPENTILMETOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 39
Figure imgf000036_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-(5-bromo-2-cidopentilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 38.
Figure imgf000036_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,55 (s, 1H, ArH), 8,17 (s, 1H, ArH), 8,05 (dd, 1H, ArH), 7,46 (dd, 1H, ArH), 7,34 (dd, 1H, ArH), 7,02 (d, 1H, ArH), 6,77 (d, 1H, ArH), 5,59 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 3,87 (d, 2H, CH2), 2,36 (m, 1H, CH), 1,91-0,81 (m, 8H, CH2).
LC-EM: m/z 444 M H+.
Etapa 2
Ácido 1-(5-cloro-2-ciclopentilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 39.
Figure imgf000036_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,65 (s, 1H, ArH), 8,21 (s, 1H, ArH), 8,11 (dd, 1H, ArH), 7,50 (d, 1H, ArH), 7,35 (d, 1H, ArH), 7,06 (d, 1H, ArH), 6,78 (d, 1H, ArH), 5,61 (s, 2H, ArCH2), 3,87 (d, 2H, CH2), 2,36 (m, 1H, CH), 1,83 (m, 2H, CH2), 1,91-1,17 (m, 8H, CH2).
LC-EM: m/z 430 M H+.
EJEMPLO 15
ÁCIDO 1-(5-BROMO-2-CICLOPROPILMETOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 41.
Figure imgf000037_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-(5-bromo-2-cidopropilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 40.
Figure imgf000037_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8^ 8,53 (s, 1H, ArH), 8,16 (s, 1H, ArH), 8,05 (dd, 1H, ArH), 7,59 (d, 1H, ArH), 7,34 (dd, 1H, ArH), 7,18 (d, 1H, ArH), 6,71 (d, 1H, ArH), 5,61 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 3,81 (d, 2H, CH2), 1,23 (m, 1H, CH), 0,92 (m, 2H, CH2), 0,63 (m, 2H, CH2).
LC-EM: m/z 416 M H+.
Etapa 2
Ácido 1-(5-bromo-2-ciclopropilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 41.
Figure imgf000038_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,61 (s, 1H, ArH), 8,19 (s, 1H, ArH), 8,09 (dd, 1H, ArH), 7,63 (d, 1H, ArH), 7,35 (dd, 1H, ArH), 7,21 (d, 1H, ArH), 6,72 (d, 1H, ArH), 5,63 (s, 2H, ArCH2), 3,81 (d, 2H, CH2), 1,26 (m, 1H, CH), 0,64 (m, 2H, CH2), 0,32 (m, 2H, CH2).
LC-EM: m/z 402 M H+.
EJEMPLO 16
ÁCIDO 2-(5-CLORO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-2H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 45.
Figure imgf000038_0002
Etapa 1
Éster metílico del ácido 2-(5-doro-2-metoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico 42.
Figure imgf000038_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 1.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8^ 8,51 (s, 1H, ArH), 8,11 (s, 1H, ArH), 7,91 (dd, 1H, ArH), 7,73 (d, 1H, ArH), 7,30 (dd, 1H, ArH), 7,16 (d, 1H, ArH), 6,87 (d, 1H, ArH), 5,60 (s, 2H, ArCH2), 3,95 (s, 3H, CH3), 3,88 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 331 M H+.
Etapa 2
Éster metílico del ácido 2-(5-cloro-2-hidroxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico 43
Figure imgf000039_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 2.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) &□ 10,53 (s, 1H, ArOH), 8,52 (s, 1H, ArH), 8,21 (s, 1H, ArH), 7,99 (dd, 1H, ArH), 7,70 (d, 1H, ArH), 7,33-7,21 (m, 2H, ArH), 6,99 (d, 1H, ArH), 5,50 (s, 2H, ArCH2), 3,96 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 317 M H+.
Etapa 3
Éster metílico del ácido 2-(5-doro-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico, 44.
Figure imgf000039_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8 ^8,49 (s, 1H, ArH), 8,09 (s, 1H, ArH), 7,91 (dd, 1H, ArH), 7,73 (d, 1H, ArH), ^7,27 (dd, 1H, ArH), 7,14 (d, 1H, ArH), 6,83 (d, 1H, ArH), 5,62 (s, 2H, ArCH2), 3,94 (s, 3H, CH3), 3,76 (d, 2H, CH2), 2,10 (m, 1H, CH), 1,00 (d, 6 H, CH3).
LC-EM: m/z 373 M H+.
Etapa 4
Ácido 2-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico, 45.
Figure imgf000039_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCls, 300 MHz) 88,57 (s, 1H, ArH), 8,12 (s, 1H, ArH), 7,95 (dd, 1H, ArH), 7,76 (d, 1H, ArH), ^7,28 (dd, 1H, ArH), 7,16 (d, 1H, ArH), 6,85 (d, 1H, ArH), 5,63 (s, 2H, ArCH2), 3,77 (d, 2H, CH2), 2,11 (m, 1H, CH), 1,01 (d, 6 H, CH3).
LC-EM: m/z 359 M H+
EJEMPLO 17
ÁCIDO 2-(5-BROMO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-2H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 49.
Figure imgf000040_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 2-(5-bromo-2-metoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico 46.
Figure imgf000040_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 1.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,50 (s, 1H, ArH), 8,11 (s, 1H, ArH), 7,92 (dd, 1H, ArH), 7,73 (d, 1H, ArH), 7,45 (dd, 1H, ArH), 7,30 (d, 1H, ArH), 6,82 (d, 1H, ArH), 5,60 (s, 2H, ArCH2), 3,95 (s, 3H, CH3), 3,87 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 376 M H+.
Etapa 2
Éster metílico del ácido 2-(5-bromo-2-hidroxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico 47.
Figure imgf000040_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 2.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 10,59 (s ancho, 1H, ArOH), 8,52 (s, 1H, ArH), 8,21 (s, 1H, ArH), 7,99 (dd, 1H, ArH), 7,70 (d, 1H, ArH), 7,45-7,36 (m, 2H, ArH), 6,94 (d, 1H, ArH), 5,49 (s, 2H, ArCH2), 3,96 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 362 M H+.
Etapa 3
Éster metílico del ácido 2-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico, 48.
Figure imgf000041_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8 ^8,50 (s, 1H, ArH), 8,09 (s, 1H, ArH), 7,92 (dd, 1H, ArH), 7,73 (d, 1H, ArH), ^7,43 (dd, 1H, ArH), 7,29 (d, 1H, ArH), 6,80 (d, 1H, ArH), 5,62 (s, 2H, ArCH2), 3,95 (s, 3H, CH3), 3,76 (d, 2H, CH2), 2,10 (m, 1H, CH), 1,00 (d, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 417M H+.
Etapa 4
Ácido 2-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico, 49
Figure imgf000041_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,60 (s, 1H, ArH), 8,12 (s, 1H, ArH), 7,96 (dd, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH), ^7,43 (dd, 1H, ArH), 7,32 (d, 1H, ArH), 6,80 (d, 1H, ArH), 5,64 (s, 2H, ArCH2), 3,77 (d, 2H, CH2), 2,11 (m, 1H, CH), 1,01 (d, 6H, CH3).
EJEMPLO 18
ÁCIDO 1-(2-(TRIFLUOROMETIL)-5-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 53
Figure imgf000041_0003
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-(5-(trifluorometil)-2-metoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 50.
Figure imgf000042_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 1. Pero usando (5-(trilfuorometil)-2-metoxifenil)-metanol, en lugar de (5-cloro-2-metoxifenil)-metanol.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,54 (s, 1H, ArH), 8,16 (s, 1H, ArH), 8,07 (dd, 1H, ArH), 7,53 (d, 1H, ArH), 7,45 (dd, 1H, ArH), ^7,23 (m, 1H, ArH), 6,94 (d, 1H, ArH), 5,62 (s, 2H, ArCH2), 3,91 (s, 3H, CH3), 3,90 (s, 3H, CH3).
Etapa 2
Éster metílico del ácido 1-(2-(trifluorometil)-5-hidroxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 51.
Figure imgf000042_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 2
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,54 (s, 1H, ArH), 8,16 (s, 1H, ArH), 8,07 (dd, 1H, ArH), 7,53 (d, 1H, ArH), 7,45 (dd, 1H, ArH), ^7,23 (m, 1H, ArH), 6,94 (d, 1H, ArH), 5,54 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 351 M H+.
Etapa 3
Éster metílico del ácido 1-(2-(trifluorometil)-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 52.
Figure imgf000043_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 3.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,55 (s, 1H, ArH), 8,17 (s, 1H, ArH), 8,05 (dd, 1H, ArH), 7,52 (dd, 1H, ArH), 7,43 (d, 1H, ArH), ^7,17 (m, 1H, ArH), 6,95 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2), 3,96 (s, 3H, CH3), 3,82 (d, 2H, -OCH2CH(CH3)2), 2,11 (m, 1H, -OCH2CH(CHa)2), 1,02 (d, 3H, -OCH2CH(CH3)2), 0,87 (d, 3H, -OCH2CH(CH3)2).
Etapa 4
Ácido 1-(2-(trifluorometil)-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 53
Figure imgf000043_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,66 (s, 1H, ArH), 8,22 (s, 1H, ArH), 8,12 (dd, 1H, ArH), 7,53 (dd, 1H, ArH), 7,47 (d, 1H, ArH), ^7,22 (m, 1H, ArH), 6,95 (d, 1H, ArH), 5,68 (s, 2H, ArCH2), 3,83 (d, 2H, -OCH2CH(CH3)2), 2,14 (m, 1H, -OCH2CH(CH3)2), 1,02 (d, 6H, -OCH2CH(CH3)2).
LC-EM: m/z 393 M H+.
EJEMPLO 19
ÁCIDO 1-(5-BROMO-2-CICLOPROPIL-2-METILMETOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 55.
Figure imgf000044_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-(5-bromo-2-cidopropil-2-metilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 54.
Figure imgf000044_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 3, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□ 8,55 (s, 1H, ArH), 8,15 (s, 1H, ArH), 8,05 (dd, 1H, ArH), 7,55 1H, ArH), 7,10 (d, 1H, ArH), 6,70 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 3,75 (s, 2H, CH2), 1,20 (s, 3H,
CH3), 0,55 (m, 2H, CH2), 0,45 (m, 2H, CH2).
LC-EM: m/z 430 M H+.
Etapa 2
Ácido 1-(5-bromo-2-ciclopropil-2-metilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 55.
Figure imgf000044_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□ 8,65 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 8,10 (dd, 1H, ArH), 7,60 (d, 1H, 1H, ArH), 7,10 (d, 1H, ArH), 6,70 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2), 3,75 (s, 2H, CH2), 1,20 (s, 3H, CH3), 0,55 (m, 2H, CH2), 0,45 (m, 2H, CH2).
LC-EM: m/z 416 M H+.
EJEMPLO 20
ÁCIDO 1-(2-ISOBUTOXI-5-TRIFLUOROMETOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 60
Figure imgf000045_0001
Etapa 1
2-Isobutoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído, 56
Figure imgf000045_0002
Se trató una disolución de 2-hidroxi-5-trifluorometoxibenzaldehído (1,0 g, 4,9 mmoles) en DMF (10 ml) con carbonato de potasio (1,5 g, 10,9 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0,01 g) y 1-cloro-2-metilpropano (1,05 ml, 10 mmoles). Se agitó la mezcla a 110 °C en una atmósfera de nitrógeno tras 18 h. Se evaporó después la mezcla hasta sequedad y se repartió el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se separó el extracto orgánico y después se lavó con salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5-15% de acetato de etilo/isohexano. Esto dio el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1,02 g, 80 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□ 10,49 (s, 1H, CHO), 7,71 (d, 1H, ArH), 7,38 (dd, 1H, ArH), 6,95 (d, 1H, ArH), 3,89 (d, 2H, CH2), 2,15-2,28 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, 2 * CH3).
Etapa 2
(2-Isobutoxi-5-trifluorometoxifenil)-metanol, 57
Figure imgf000045_0003
Se trató una disolución de 2-isobutoxi-5-trifluorometoxibenzaldehído (1,02 g, 3,9 mmoles) en metanol (20 ml) con borohidruro de sodio (0,22 g, 5,8 mmoles), después se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se repartió el residuo entre agua (50 ml) y diclorometano (2 * 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 10-20 % de acetato de etilo/isohexano. Esto dio el compuesto del título como un aceite incoloro (1,0 g, 97 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8^7,22rns, 1H, ArH), 7,09 (dd, 1H, ArH), 6,41 (d, 1H, ArH), 4,71 (d, 2H, CH2), 3,81 (d, 2H, CH2), 2,23 (t, 1H, OH), 2,07-2,19 (m, 1H, CH), 1,07 (d, 6H, 2 x CH3).
Etapa 3
Éster 2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencílico de ácido metanosulfónico, 58
Figure imgf000046_0001
Se trató una disolución de (2-isobutoxi-5-trifluorometoxifenil)-metanol (1,0 g, 3,8 mmoles) en diclorometano (50 ml) con diisopropiletilamina (0,73 ml, 4,2 mmoles) y anhídrido metanosulfónico (0,73 g, 4,2 mmoles) después se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h. Se lavó después la mezcla con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1,2 g, 92 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 87,27^(s, 1H, ArH), 7,19 (dd, 1H, ArH), 6,92 (d, 1H, ArH), 5,29 (s, 2H, CH2), 3,79 (d, 2H, CH2), 2,99 (s, 3H, CH3), 2,07-2,19 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, 2 x CH3).
Etapa 4
Éster metílico del ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 59
Figure imgf000046_0002
Se trató una disolución de éster metílico del ácido 1H-indazol-5-carboxílico (0,154 g, 0,88 mmoles) en DMF (5 ml) con hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60 %) (0,042 g, 1 mmol), después se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se añadió después una disolución de éster 2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencílico de ácido metanosulfónico (0,3 g, 0,88 mmoles) en DMF (5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se repartió el residuo entre agua (20 ml) y diclorometano (2 x 20 ml). Se secaron los compuestos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo usando gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5-20 % de acetato de etilo/isohexano para dar en las primeras fracciones el compuesto del título (0,217 g, 59 %) como un sólido blanco. El correspondiente isómero de 2-il-indazol eluyó en las últimas fracciones de la columna.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8^8 ,55 (s, 1H, ArH), 8,15 (s, 1H, ArH), 8,01 (dd, 1H, ArH), 7,41 (d, 1H, ArH), 7,11 (dd, 1H, ArH), 6,88 (d, 1H, ArH), 6,71 (s, 1H, ArH), 5,61 (s, 2H, CH2), 3,99 (s, 3H, CH3), 3,78 (d, 2H, CH2), 2,05-2,19 (m, 1H, CH), 1,04 (d, 6H, 2 x CH3).
Etapa 5
Ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 60
Figure imgf000047_0001
Se trató una disolución de éster metílico de ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico (0,217 g, 0,51 mmoles) en 1,4-dioxano (20 ml) con hidróxido de sodio 2 M (20 ml) y se agitó la mezcla a 60 °C durante 18 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se disolvió el residuo en agua (20 ml) después se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 2 M. Se extrajo el precipitado resultante en acetato de etilo (2 * 50 ml). Se secaron los compuestos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0,75-2% de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,154 g, 73 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8^8,68 (s, 1H, ArH), 8,21 (s, 1H, ArH), 8,11 (dd, 1H, ArH), 7,48 (d, 1H, ArH), 7,11 (dd, 1H, ArH), 6,88 (d, 1H, ArH), 6,72 (s, 1H, ArH), 5,67 (s, 2H, CH2), 3,79 (d, 2H, CH2), 2,05-2,19 (m, 1H, CH), 1,03 (d, 6H, 2 * CH3).
LC-EM m/z 409 M H+.
EJEMPLO 21
ÁCIDO 1-(5-BROMO-2-ISOBUTOXI-BENCIL)-3-METIL-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 65
Figure imgf000047_0002
Etapa 1
5-Bromo-2-isobutoxi-benzaldehído, 61
Figure imgf000047_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 20, etapa 1.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8^ 10,52 (s, 1H, CHO), 7,95 (d, 1H, ArH), 7,61 (dd, 1H, ArH), 6,93 (s, 1H, ArH), 3,85 (d, 2H, CH2), 2,12-2,24 (m, 1H, CH), 1,09 (d, 6H, 2 * CH3).
Etapa 2
(5-Bromo-2-isobutoxifenil)-metanol, 62
Figure imgf000048_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 20, etapa 2.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 87,45 (d, 1H, ArH), 7,36 (dd, 1H, ArH), 6,77 (d, 1H, ArH), 4,69 (d, 2H, CH2), 3,78 (d, 2H, CH2), 2,27 (t, 1H, OH), 2,07-2,21 (m, 1H, CH), 1,07 (d, 6H, 2 * CH3).
Etapa 3
Éster 5-bromo-2-isobutoxibencílico del ácido metanosulfónico, 63
Figure imgf000048_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 20, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8^7,49 (d, 1H, ArH), 7,45 (dd, 1H, ArH), 6,79 (d, 1H, ArH), 5,27 (s, 2H, CH2), 3,77 (d, 2H, CH2), 3,01 (s, 3H, CH3), 2,07-2,20 (m, 1H, CH), 1,06 (d, 6H, 2 * CH3).
Etapa 4
Éster metílico del ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico, 64
Figure imgf000048_0003
Se le añadió a una mezcla de éster 5-bromo-2-isobutoxibencílico del ácido metanosulfónico (0,044 g, 0,1 mmoles) y éster metílico del ácido 3-metil-1H-indazol-5-carboxílico (0,02 g, 0,1 mmoles) en DMF, carbonato de cesio (0,051 g, 0,15 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h en una atmósfera de nitrógeno. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se repartió el residuo entre agua (10 ml) y diclorometano (2 * 20 ml). Se secaron los compuestos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5-20 % de acetato de etilo/isohexano para dar el compuesto del título (0,04 g) como un aceite incoloro.
1H-RMN (CDCls, 300 MHz) 8^8,48 (s, 1H, ArH), 8,02 (d, 1H, ArH), 7,30-7,37 (m, 2H, 2 * ArH), 6,96 (d, 1H, ArH), 6,76 (d, 1H, ArH), 5,52 (s, 2H, CH2), 3,99 (s, 3H, CH3), 3,77 (d, 2H, CH2), 2,65 (s, 3H, CH3), 2,05-2,19 (m, 1H, CH), 1,04 (d, 6H, 2 * CH3).
Etapa 5
Ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico, 65
Figure imgf000049_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 20, etapa 5.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8^8,59 (s, 1H, ArH), 8,09 (d, 1H, ArH), 7,33 -7,41 (m, 2H, 2 x ArH), 6,98 (d, 1H, ArH), 6,77 (d, 1H, ArH), 5,59 (s, 2H, CH2), 3,78 (d, 2H, CH2), 2,68 (s, 3H, CH3), 2,07-2,20 (m, 1H, CH), 1,06 (d, 6H, 2 x CH3).
LC-EM m/z 417 y 419 M H+.
EJEMPLO 22
ÁCIDO 1-(2-ISOBUTOXI-5-TRIFLUOROMETOXIBENCIL)-3-METIL-1H-INDAZOL-5-CARBOXILICO, 66
Figure imgf000049_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo los métodos descritos en el ejemplo 21 pero usando el compuesto 58 como el material de partida.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,55 (s, 1H, ArH), 8,08 (dd, 1H, ArH), 7,35 (d, 1H, ArH), 7,11 (dd, 1H, ArH), 6,95 (d, 1H, ArH), 6,71 (d, 1H, ArH), 5,58 (s, 2H, CH2), 3,79 (d, 2H, CH2), 2,66 (s, 3H, CH3), 2,07-2,21 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, 2 x CH3).
EJEMPLO 23
ÁCIDO 1-[5-CLORO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-3-METIL-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 67
Se preparó el compuesto del título siguiendo los métodos descritos en el ejemplo 21 pero usando 2-hidroxi-5-clorobenzaldehído como material de partida.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,58 (s, 1H, ArH), 8,07 (dd, 1H, ArH), 7,34 (d, 1H, ArH), 7,18 (dd, 1H, ArH), 6,85 (d, 1H, ArH), 6,76 (d, 1H, ArH), 5,56 (s, 2H, CH2), 3,91 (d, 2H, CH2), 2,66 (s, 3H, CH3), 1,63-1,78 (m, 1H, CH), 1,41-1,53 (m, 4H, 2 x CH2), 0,94 (t, 6H, 2 * CH3).
EJEMPLO 24
ÁCIDO 1-(5-CLORO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-3-METIL-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 68
Figure imgf000050_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo los métodos descritos en el ejemplo 21 pero usando 2-hidroxi-5-clorobenzaldehído como material de partida.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,59 (s, 1H, ArH), 8,09 (dd, 1H, ArH), 7,37 (d, 1H, ArH), 7,18 (dd, 1H, ArH), 6,79 (s, 1H, ArH), 6,77 (d, 1H, ArH), 5,55 (s, 2H, CH2), 3,78 (d, 2H, CH2), 2,67 (s, 3H, CH3), 2,04-2,29 (m, 1H, CH), 1,03 (d, 6H, 2 * CH3).
EJEMPLO 25
ÁCIDO 1-(2-ISOBUTOXI-5-TRIFLUOROMETILBENCIL)-3-METIL-1H-INDAZOL-5-CARBOXILICO, 69
Figure imgf000050_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo los métodos descritos en el ejemplo 21 pero usando 2-hidroxi-5-(trifluorometil)-benzaldehído como material de partida.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,59 (s, 1H, ArH), 8,11 (dd, 1H, ArH), 7,55 (dd, 1H, ArH), 7,39 (d, 1H, ArH), 7,19 (d, 1H, ArH), 6,97 (d, 1H, ArH), 5,61 (s, 2H, CH2), 3,85 (d, 2H, CH2), 2,69 (s, 3H, CH3), 2,05-2,21 (m, 1H, CH), 1,03 (d, 6H, 2 * CH3).
EJEMPLO 26
ÁCIDO 1-[2-(2-ETILBUTOXI)-5-TRIFLUOROMETILBENCIL]-3-METIL-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 70
Figure imgf000051_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo los métodos descritos en el ejemplo 21 pero usando 2-hidroxi-5-(trifluorometil)-benzaldehído como material de partida.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,59 (s, 1H, ArH), 8,09 (dd, 1H, ArH), 7,56 (dd, 1H, ArH), 7,38 (d, 1H, ArH), 7,16 (d, 1H, ArH), 6,99 (d, 1H, ArH), 5,61 (s, 2H, CH2), 3,97 (d, 2H, CH2), 2,66 (s, 3H, CH3), 1,68-1,79 (m, 1H, CH), 1,45-1,54 (m, 4H, 2 x CH2), 0,97 (t, 6H, 2 * CH3).
EJEMPLO 27
ACIDO 1-[5-BROMO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-3-METIL-1H-INDAZOL-5-CARBOXILICO, 71
Figure imgf000051_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo los métodos descritos en el ejemplo 21 pero usando 2-hidroxi-5-bromobenzaldehído como material de partida.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,59 (s, 1H, ArH), 8,09 (dd, 1H, ArH), 7,31-7,39 (m, 2H, 2 * ArH), 6,96 (d, 1H, ArH), 6,79 (d, 1H, ArH), 5,55 (s, 2H, CH2), 3,92 (d, 2H, CH2), 2,69 (s, 3H, CH3), 1,66-1,76 (m, 1H, CH), 1,42-1,54 (m, 4H, 2 * CH2), 0,95 (t, 6H, 2 * CH3).
EJEMPLO 28
ACIDO 1-[5-BROMO-2-(1-METILCICLOPROPILMETOXI)-BENCIL]-3-METIL-1H-INDAZOL-5-CARBOXILICO, 72 Se preparó el compuesto del título siguiendo los métodos descritos en el ejemplo 21 pero usando 2-hidroxi-5-bromobenzaldehído como material de partida.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,59 (s, 1H, ArH), 8,12 (dd, 1H, ArH), 7,48 (d, 1H, ArH), 7,34 (dd, 1H, ArH), 7,09 (d, 1H, ArH), 6,71 (d, 1H, ArH), 5,58 (s, 2H, CH2), 3,77 (s, 2H, CH2), 2,67 (s, 3H, CH3), 1,23 (s, 3H, CH3), 0,42-0,59 (m, 4H, 2 x CH2).
EJEMPLO 29
ÁCIDO 1-[5-CLORO-2-(1-METILCICLOPROPILMETOXI)-BENCIL]-3-METIL-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 73
Figure imgf000052_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo los métodos descritos en el ejemplo 21 pero usando 2-hidroxi-5-clorobenzaldehído como material de partida.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,58 (s, 1H, ArH), 8,08 (d, 1H, ArH), 7,47 (d, 1H, ArH), 7,19 (dd, 1H, ArH), 6,95 (d, 1H, ArH), 6,74 (d, 1H, ArH), 5,58 (s, 2H, CH2), 3,78 (s, 2H, CH2), 2,69 (s, 3H, CH3), 1,22 (s, 3H, CH3), 0,43-0,57 (m, 4H, 2 x CH2).
EJEMPLO 30
ÁCIDO 1-(5-BROMO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-5-CARBOXILICO, 77
Figure imgf000052_0002
Etapa 1
5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 74
Figure imgf000052_0003
Siguiendo el procedimiento de preparación descrito en el documento WO2006015124, se aisló 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina tras cromatografía en columna sobre sílice como un sólido marrón claro (en más de 3 etapas al 30 %).
LC-EM: m/z 198, 200 M H+.
Etapa 2
Éster metílico del ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico, 75
Figure imgf000053_0001
Se le añadió a una mezcla de 0,6 g de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3 mmol), 0,4 g de hexacarbonato de molibdeno (1,5 mmol), 0,28 g de catalizador de Herrmann, 0,85 ml de 4,4-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantano y trietilamina (6 mmol) en un reactor de microondas de 20 ml, THF (10 ml) y metanol (2 ml). Se calentó la suspensión resultante a 150 °C en microondas durante 10 minutos. Se vertió la mezcla en NH4Cl (ac.) sat. y se extrajo dos veces con EtOAC. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con NH4Cl (ac.) sat., se secaron (MgSO4) y se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se purificó el producto bruto sobre sílice para producir 0,16 g de éster metílico del ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico 2 como un sólido marrón (30 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 89,28 (d, 1H, ArH), 8,86 (d, 1H, ArH), 8,25 (s, 1H, ArH), 4,02 (s, 3H, CH3).
LC-EM: m/z 178 M H+.
Etapa 3
Éster metílico del ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 76
Figure imgf000053_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 21, etapa 4.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 89,22 (d, 1H, ArH), 8,79 (d, 1H, ArH), 8,19 (s, 1H, ArH), 7,34 (dd, 1H, ArH), 6,98 (d, 1H, ArH), 6,74 (d, 1H, ArH), 5,77 (s, 2H, ArCH2), 4,01 (s, 3H, CH3), 3,72 (d, 2H, CH2), 2,01 (m, 1H, CH), 0,97 (d, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 374, 376 M H+
Etapa 4
Ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 77
Figure imgf000054_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 20, etapa 5.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 89,28 (s, 1H, ArH), 8,85 (s, 1H, ArH), 8,18 (s, 1H, ArH), 7,33 (d, 1H, ArH), 6,99 (s, 1H, ArH), 6,74 (d, 1H, ArH), 5,76 (s, 2H, ArCH2), 3,71 (d, 2H, CH2), 2,01 (m, 1H, CH), 0,96 (d, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 405 M H+
EJEMPLO 31
ÁCIDO 1-[5-BROMO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-5-CARBOXÍLICO, 82
Figure imgf000054_0002
Etapa 1
5-Bromo-2-(2-etilbutoxi)-benzaldehído 78
Figure imgf000054_0003
Se trató una disolución de 5-bromosalicaldehído (2,0 g, 10 mmoles) en DMF (50 ml) con carbonato de potasio (3 g, 22 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0,22 g) y 3-clorometilpentano (1,65 ml, 12,2 mmoles). Se agitó la mezcla a 110 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Se evaporó después la mezcla hasta sequedad y se repartió el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se separó el extracto orgánico, después se lavó con salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5-15% de acetato de etilo/isohexano. Esto dio el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (2,24 g, 78 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8^10,49 (s, 1H, CHO), 7,95 (d, 1H, ArH), 7,63 (dd, 1H, ArH), 6,90 (d, 1H, ArH), 4,00 (d, 2H, CH2), 1,80 (m, 1H, CH), 1,55 (s, 4H, 2 * CH2-CH3), 1,00 (q, 6H, 2 * CH2-CH3).
Etapa 2
[5-Bromo-2-(2-etilbutoxi)-fenil]-metanol, 79
Figure imgf000055_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 20, etapa 2.
1H-NMR (CDCla, 300 MHz) 8^7,45 (d, 1H, ArH), 7,37 (dd, 1H, ArH), 6,80 (d, 1H, ArH), 4,70 (d, 2H, -CH2OH), 3,90 (d, 2H, CH2), 1,80 (m, 1H, CH), 1,55 (s, 4H, 2 * CH2-CH3), 1,00 (q, 6H, 2 * CH2-CH3).
Etapa 3
Éster 5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencílico del ácido metanosulfónico, 80
Figure imgf000055_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 20, etapa 3.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 8^7,55 (d, 1H, ArH), 7,45 (dd, 1H, ArH), 6,80 (d, 1H, ArH), 5,75 (d, 2H, -CH2OSO2CH3), 3,90 (d, 2H, CH2), 3,00 (s, 3H, CH2OSO2CH3),1,80 (m, 1H, CH), 1,55 (s, 4H, 2 * CH2-CH3), 1,00 (q, 6H, 2 * CH2-CH3).
Etapa 4
Éster metílico del ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 81
Figure imgf000055_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 21, etapa 4.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 89,21 (d, 1H, ArH), 8,80 (d, 1H, ArH), 8,19 (s, 1H, ArH), 7,34 (dd, 1H, ArH), 6,95 (d, 1H, ArH), 6,77 (d, 1H, ArH), 5,76 (s, 2H, ArCH2 ), 4,01 (s, 3H, CH3), 3,85 (d, 2H, CH2), 1,60 (m, 1H, CH), 1,39 (m, 4H, CH2 ), 0,88 (m, 6H, CH3 ).
LC-EM: m/z 446, 448 M H+
Etapa 5
Ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico, 82
Figure imgf000056_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 20, etapa 5.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 89,30 (d, 1H, ArH), 8,87 (d, 1H, ArH), 8,24 (s, 1H, ArH), 7,36 (dd, 1H, ArH), 7,00 (d, 1H, ArH), 6,78 (d, 1H, ArH), 5,78 (s, 2H, ArCH2), 3,86 (d, 2H, CH2), 1,60 (m, 1H, CH), 1,39 (m, 4H, CH2), 0,89 (m, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 432, 434 M H+.
EJEMPLO 32
ÁCIDO 1-[2-(4-CLOROBENCILOXI)-5-TRIFLUOROMETILBENCIL]-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 83
Figure imgf000056_0002
Se preparó el compuesto del título partiendo del compuesto 51 y siguiendo los métodos del ejemplo 8, etapa 1 y del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,65 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 8,00 (d, 1H, ArH), 7,55 (d, 1H, ArH), 7,40-7,20 (m, 6H, ArH), 7,00 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2O), 5,05 (s, 2H, ArCH2Het).
LC-EM: m/z 461 M H+.
EJEMPLO 33
ÁCIDO 1-(2-CICLOPENTILMETOXI-5-TRIFLUOROMETILBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 84
Figure imgf000057_0001
Se preparó el compuesto del título partiendo del compuesto 51 y siguiendo los métodos del ejemplo 3, etapa 3 y del ejemplo 1, etapa 3.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,55 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 8,10 (d, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,53 (d, 1H, ArH), 7,42 (s, 1H, ArH), 6,87 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2Het), 4,85 (d, 2H, -CH2O-), 1,7 (m, 1H, CH), 1,4-0,6 (m, 8H, -CH2-).
LC-EM: m/z 391 M H+.
EJEMPLO 34
ÁCIDO 1-(5-CLORO-2-CICLOPROPILMETOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-4-CARBOXÍLICO, 85
Figure imgf000057_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 7.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,62 (s, 1H, ArH), 8,05 (d, 1H, ArH), 7,82 (d, 1H, ArH), 7,45 (m, 1H, ArH), 7,20 (m, 1H, ArH), 7,00 (s, 1H, ArH), 6,75 (m, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2Het), 3,80 (d, 2H, -CH2O-), 1,55 (m, 1H, CH), 0,7 (m, 2H, -CH2-), 0,4 (m, 2H, -CH2-).
LC-EM: m/z 357 M H+.
EJEMPLO 35
ÁCIDO 2-(5-CLORO-2-CICLOPROPILMETOXIBENCIL)-2H-INDAZOL-4-CARBOXÍLICO, 86
Figure imgf000058_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 7.
1H-RMN (DMSO, 300 MHz) 88,70 (s, 1H, ArH), 8,05 (d, 1H, ArH), 7,85 (d, 1H, ArH), 7,75 (d, 1H, ArH), 7,32 (m, 2H, ArH), 7,20 (s, 1H, ArH), 7,00 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2Het), 3,85 (d, 2H, -CH2O-), 1,70 (m, 1H, CH), 0,55 (m, 2H, -CH2-), 0,3 (m, 2H, -CH2-).
LC-EM: m/z 357 M H+.
EJEMPLO 36
ÁCIDO 1-(5-CLORO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-4-CARBOXÍLICO, 87
Figure imgf000058_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 7.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,62 (s, 1H, ArH), 8,05 (d, 1H, ArH), 7,70 (d, 1H, ArH), 7,45 (m, 1H, ArH), 7,15 (m, 1H, ArH), 6,80 (m, 2H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2Het), 3,75 (d, 2H, -CH2O-), 2,10 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, -CH3).
LC-EM: m/z 359 M H+.
EJEMPLO 37
ÁCIDO 2-(5-CLORO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-2H-INDAZOL-4-CARBOXÍLICO, 88
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 7.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,55 (s, 1H, ArH), 8,15 (m, 2H, ArH), 7,40 (t, 1H, ArH), 7,25 (m, 1H, ArH), 7,10 (s, 1H, ArH), 6,80 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2Het), 3,75 (d, 2H, -CH2O-), 2,15 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, -CH3).
LC-EM: m/z 359 M H+.
EJEMPLO 38
ÁCIDO 1-[5-CLORO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-1H-INDAZOL-4-CARBOXÍLICO, 89
Figure imgf000059_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 7.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,65 (s, 1H, ArH), 8,05 (d, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,52 (t, 1H, ArH), 7,18 (m, 1H, ArH), 6,85 (d, 1H, ArH), 6,75 (m, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2Het), 3,90 (d, 2H, -CH2O-), 1,50 (m, 1H, CH), 1,45 (t, 4H, -CH2CH3), 0,95 (t, 6H, -CH2CH3).
LC-EM: m/z 387 M H+.
EJEMPLO 39
ÁCIDO 2-[5-CLORO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-2H-INDAZOL-4-CARBOXÍLICO, 90
Figure imgf000059_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 7.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,50 (s, 1H, ArH), 8,02 (m, 2H, ArH), 7,40 (t, 1H, ArH), 7,25 (m, 1H, ArH), 7,15 (s, 1H, ArH), 6,82 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2Het), 3,90 (d, 2H, -CH2O-), 1,70 (m, 1H, CH), 1,45 (t, 4H, -CH2CH3), 0,85 (t, 6H, -CH2CH3).
LC-EM: m/z 387 M H+.
EJEMPLO 40
ÁCIDO 1-[5-CLORO-2-(4-CLOROBENCILOXI)-BENCIL]-1H-INDAZOL-4-CARBOXÍLICO, 91
Figure imgf000060_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 7.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,52 (s, 1H, ArH), 8,02 (d, 1H, ArH), 7,55 (d, 1H, ArH), 7,40-7,20 (m, 6H, ArH), 7,00 (s, 1H, ArH), 6,85 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2Het), 5,05 (s, 2H, ArCH2O-).
LC-EM: m/z 427 M H+.
EJEMPLO 41
ÁCIDO 2-[5-CLORO-2-(4-CLOROBENCILOXI)-BENCIL]-2H-INDAZOL-4-CARBOXÍLICO, 92
Figure imgf000060_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 7.
1H-RMN (DMSO, 300 MHz) 813,00 (s, 1H, COOH), 8,65 (s, 1H, ArH), 7,90 (m, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,40 (m, 6H, ArH), 7,25 (s, 1H, ArH), 7,10 (d, 1H, ArH), 5,70 (s, 2H, ArCH2Het), 5,15 (s, 2H, ArCH2O-).
LC-EM: m/z 427 M H+.
EJEMPLO 42
ÁCIDO 1-(5-BROMO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-6-CARBOXÍLICO, 93
Figure imgf000060_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 7.
1H-RMN (DMSO, 300 MHz) 813,00 (s, 1H, COOH), 8,30 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 7,85 (d, 1H, ArH), 7,70 (d, 1H, ArH), 7,40 (m, 1H, ArH), 7,15 (s, 1H, ArH), 6,95 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2Het), 3,70 (d, 2H, -CH2O-), 1,95 (m, 1H, CH), 0,85 (d, 6H, -CH3).
LC-EM: m/z 404 M H+.
EJEMPLO 43
ÁCIDO 2-(5-BROMO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-2H-INDAZOL-6-CARBOXÍLICO, 94
Figure imgf000061_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 7.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,60 (s, 1H, ArH), 8,00 (s, 1H, ArH), 7,70 (m, 2H, ArH), 7,40 (m, 1H, ArH), 7,25 (m, 1H, ArH), 6,75 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2Het), 3,75 (d, 2H, -CH2O-), 2,10 (m, 1H, CH), 1,00 (d, 6H, -CH3).
LC-EM: m/z 404 M H+.
EJEMPLO 44
ÁCIDO 1-(5-BROMO-2-CICLOPENTILMETOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-6-CARBOXÍLICO, 95
Figure imgf000061_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 7.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,65 (s, 1H, ArH), 8,00 (s, 1H, ArH), 7,70 (q, 2H, ArH), 7,37 (m, 1H, ArH), 7,25 (m, 1H, ArH), 6,75 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2Het), 3,85 (d, 2H, -CH2O-), 2,35 (m, 1H, CH), 1,80 (m, 2H, -CH2-CH2-), 1,55 (m, 4H, -CH2-CH2-), 1,30 (m, 2H, -CH2-CH2-).
LC-EM: m/z 430 M H+.
EJEMPLO 46
ÁCIDO 1-[5-CLORO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-1H-INDAZOL-6-CARBOXÍLICO, 97
Figure imgf000062_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 7.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,25 (s, 1H, ArH), 8,15 (s, 1H, ArH), 7,85 (q, 2H, ArH), 7,15 (m, 1H, ArH), 6,80 (m, 2H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2Het), 3,90 (d, 2H, -CH2O-), 1,75 (m, 1H, CH), 1,45 (q, 4H, -CH2-CH3), 0,95 (t, 6H, -CH2-CH3). LC-EM: m/z 387 M H+.
EJEMPLO 47
ÁCIDO 1-(5-CLORO-3-FLUORO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 98
Figure imgf000062_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 3 pero usando (5-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-metanol como el material de partida.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,60 (s, 1H, ArH), 8,17 (m, 2H, ArH), 7,62 (d, 1H, ArH), 7,14 (m, 1H, ArH), 6,90 (t, 1H, ArH), 5,74 (s, 2H, ArCH2Het), 3,76 (d, 2H, -CH2O-), 2,11 (m, 1H, CH), 1,03 (d, 6H, -CH3).
LC-EM: m/z 377 M H+.
EJEMPLO 48
ÁCIDO 1-(2-ISOBUTOXI-5-METANOSULFONILBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 99
Figure imgf000063_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 3 pero usando (5-metilsulfona-2-metoxifenil)-metanol como el material de partida.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,53 (s, 1H, ArH), 8,14 (s, 1H, ArH), 8,03 (m, 1H, ArH), 7,81 (m, 1H, ArH), 7,45 (m, 1H, ArH), 7,40 (d, 1H, ArH), 6,97 (d, 1H, ArH), 5,61 (s, 2H, ArCH2Het), 3,81 (d, 2H, -CH2O-), 2,92 (s, 3H, SO2CH3), 2,05 (m, 1H, CH), 0,95 (d, 6H, -CH3).
LC-EM: m/z 402 M H+.
EJEMPLO 49
ÁCIDO 1-(4,5-DICLORO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 100
Figure imgf000063_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 3 pero usando (4,5-dicloro-2-metoxifenil)-metanol como el material de partida.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,45 (s, 1H, ArH), 8,05 (m, 1H, ArH), 7,95 (d, 1H, ArH), 7,31 (d, 1H, ArH), 6,83 (d, 2H, ArH), 5,45 (s, 2H, ArCH2Het), 3,65 (d, 2H, -CH2O-), 1,98 (m, 1H, CH), 0,89 (d, 6H, -CH3).
LC-EM: m/z 393 M H+.
EJEMPLO 50
ÁCIDO 1-(3-ISOBUTOXI-6-METILPIRIDIN-2-ILMETIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXILICO, 104
Figure imgf000064_0001
Etapa 1
(3-Isobutoxi-6-metil-piridin-2-il)-metanol, 101
Figure imgf000064_0002
Se trató una disolución de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-5-metil-piridina (1,0 g, 7,19 mimóles) en DMF (10 ml) con carbonato de potasio (5 g, 35,9 mimóles) y 1-yodo-2-metilpropano (1,65 ml, 14,4 mimóles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Se evaporó después la mezcla hasta sequedad y se repartió el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se separó el extracto orgánico, después se lavó con salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/isohexano 1:2. Esto dio el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0,62 g, 45 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□ 7,02 (m, 2H, ArH), 4,73 (s, 2H, CH2OH), 3,73 (d, 2H, -OCH2-), 2,50 (s, 3H, ArCHs), 2,10 (m, 1H, CH), 1,03 (d, 6H, 2 * CH3).
Etapa 2
Éster 3-isobutoxi-6-metil-piridin-2-ilmetílico del ácido metanosulfónico, 102
Figure imgf000064_0003
Se trató una disolución de (3-isobutoxi-6-metilpiridin-2-il)-metanol (0,3 g, 1,54 mmoles) en diclorometano (10 ml) con diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,69 mmoles) y anhídrido metanosulfónico (0,3 g, 1,69 mmoles) después se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h. Se lavó después la mezcla con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
1H-RMN (CDCls, 300 MHz) §□ 7,15 (m, 2H, ArH), 5,41 (s, 2H, CH2OMs), 3,77 (d, 2H, -OCH2-), 3,11 (s, 3H, -OSOCH3), 2,51 (s, 3H, ArCHs), 2,15 (m, 1H, CH), 1,06 (d, 6H, 2 * CH3).
Etapa 3
Éster metílico del ácido 1-(3-isobutoxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-carboxílico, 103
Figure imgf000065_0001
Se le añadió a una disolución de éster 3-isobutoxi-6-metilpiridin-2-ilmetílico del ácido metanosulfónico (1,54 mimóles) y éster metílico del ácido 1H-indazol-5-carboxílico (0,247 g, 1,4 mimoles) en DMF (8 ml), carbonato de cesio (0,548 g, 1,68 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se repartió el residuo entre agua (20 ml) y acetato de etilo (2 * 20 ml). Se secaron los compuestos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo usando gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/isohexano 1:2 para dar en las primeras fracciones el compuesto del título (0,240 g, 48 %) como un sólido blanco. El correspondiente isómero del 2-il-indazol eluyó en las últimas fracciones de la columna.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□□ 8,49 (s, 1H, ArH), 8,09 (s, 1H, ArH), 8,01 (dd, 1H, ArH), 7,56 (d, 1H, ArH), 7,03 (s, 2H, ArH), 5,73 (s, 2H, CH2), 3,94 (s, 3H, CH3), 3,62 (d, 2H, CH2), 2,49 (s, 3H, CH3), 1,94 (m, 1H, CH), 0,89 (d, 6H, 2 * CH3).
LC-EM: m/z 354 M H+.
Etapa 4
Ácido 1-(3-isobutoxi-6-metilpiridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-carboxílico, 104
Figure imgf000065_0002
Se trató una disolución de éster metílico del ácido 1-(3-isobutoxi-6-metilpiridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-carboxílico (0,240 g, 0,68 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml), con hidróxido de sodio 2 M (10 ml) y se agitó la mezcla a 60 °C durante 18 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se disolvió el residuo en agua (20 ml), después se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 2 M. Se extrajo el precipitado resultante en acetato de etilo (2 * 50 ml). Se secaron los compuestos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo una mezcla de isohexano/acetato de etilo 1:1 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,2 g, 87 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□□ 8,55 (s, 1H, ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 8,02 (dd, 1H, ArH), 7,59 (d, 1H, ArH), 7,07 (s, 2H, ArH), 5,79 (s, 2H, CH2), 3,64 (d, 2H, CH2), 2,49 (s, 3H, CH3), 1,96 (m, 1H, CH), 0,90 (d, 6H, 2 * CH3).
LC-EM m/z 340 M H+.
EJEMPLO 51
ÁCIDO 1-[5-BROMO-2-(1-ETILPROPOXI)-BENCIL]-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 105
Figure imgf000066_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 4.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,55 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 8,10 (d, 1H, ArH), 7,50 (d, 1H, ArH), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,10 (s, 1H, ArH), 6,75 (d, 1H, ArH), 5,55 (s, 2H, ArCH2Het), 4,15 (m, 1H, -CHO-), 1,60 (q, 4H, CH2), 0,80 (d, 6H, -CH3).
LC-EM: m/z 418 M H+.
EJEMPLO 52
ÁCIDO 1-[5-BROMO-2-(2,2-DIMETILPROPOXI)-BENCIL]-IH-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 106
Figure imgf000066_0002
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,57 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 8,10 (d, 1H, ArH), 7,40 (d, 1H, ArH), 7,33 (m, 1H, ArH), 6,87 (s, 1H, ArH), 6,80 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2Het), 3,68 (s, 2H, CH2), 1,05 (s, 9H, 3xCHa).
LC-EM: m/z 418 M H+.
EJEMPLO 53
ÁCIDO 1-[5-BROMO-2-(2-HIDROXI-2-METILPROPOXI)-BENCIL]-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 108
Figure imgf000066_0003
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-[5-bromo-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico, 107
Figure imgf000067_0001
Se trató una mezcla del compuesto 12 (0,037 g, 0,1 mimóles), 1,2-epoxi-2-metilpropano (0,1 ml, 1,1 mimóles) y fluroruro de tetrabutilamonio 1 M (0,1 ml, 0,1 mmoles), en THF (3 ml) en condiciones de microondas a 120 °C durante 20 min. Después se añadieron yoduro de metilo (0,1 ml) y N-imetilimorfolina (0,1 ml) a la disolución y se trató la mezcla en condiciones de microondas a 120 °C durante 10 minutos.
Se diluyó la mezcla con metanol y acetato de etilo. Se lavó con agua y salmuera. Se separó el extracto orgánico, después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de desde 1:4 hasta 2:3 de mezcla de acetato de etilo/isohexano. Esto dio el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0,03 g, 70 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,55 (s, 1H, ArH), 8,15 (s, 1H, ArH), 8,10 (m, 1H, ArH), 7,55 (d, 1H, ArH), 7,40 (m, 2H, ArH), 6,75 (d, 1H, ArH), 5,55 (s, 2H, ArCH2Het), 3,97 (s, 3H, CH3), 3,80 (s, 2H, -CH2O-), 1,40 (s, 6H, -CH3).
Etapa 2
Ácido 1-[5-bromo-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico, 108
Figure imgf000067_0002
Se trató una disolución de éster metílico del ácido 1-[5-bromo-2-(2-hidroxi-2-imetilpropoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico (0,03 g, 0,7 mmoles) en una mezcla de THF (5 ml), metanol (5 ml) y agua (1 ml), con hidróxido de litio (0,1 g, 2,4 mmoles), después se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. Se diluyó la mezcla con más agua y se extrajo con isohexano. Se acidificó la fase acuosa con una disolución de HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,55 (s, 1H, ArH), 8,15 (s, 1H, ArH), 8,10 (m, 1H, ArH), 7,55 (d, 1H, ArH), 7,40 (m, 2H, ArH), 6,75 (d, 1H, ArH), 5,55 (s, 2H, ArCH2Het), 3,80 (s, 2H, -CH2O-), 1,40 (s, 6H, -CH3).
LC-EM: m/z 420 M H+.
EJEMPLO 54
ÁCIDO 1-(5-HIDROXI-2-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 114
Figure imgf000068_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-hidroxibenzoico, 109
Figure imgf000068_0002
Se le añadió gota a gota durante más de 30 minutos a una disolución de metil-2,5-dihidroxibenzoato (7,0 g, 41,7 mmoles) e imidazol (4,24 g, 62,4 mmoles), a 0 °C y en nitrógeno, en DCM (300 ml), una disolución de cloruro de terc-butildimetilsililo (6,6 g, 43,8 mmoles) en DCM (60 ml). Después de 3 h, se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Después se lavó la mezcla con disolución de HCl 2 M y salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Esto dio el compuesto del título como un aceite incoloro (11,1 g, 95 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□ 10,3 (s, 1H, ArOH), 7,25 (m, 1H, ArH), 7,00 (m, 1H, ArH), 6,85 (m, 1H, ArH), 3,95 (s, 3H, -OCH3), 1,00 (s, 9H, SiC(CHa)a), 0,2 (s, 6H, 2 * SiCH3).
Etapa 2
Éster metílico del ácido 5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-isobutoxibenzoico, 110
Figure imgf000068_0003
Se trató una disolución de éster metílico del ácido 5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-hidroxibenzoico (5 g, 17,7 mmoles) en THF anhidro (150 ml), con 2-metil-1-propanol (1,8 ml, 19,5 mmoles), trifenilfosfina (5,1 g, 19,5 mmoles) y DIAD (3,8 ml, 19,5 mmoles) después se agitó a 0 °C durante 2 h, a temperatura ambiente durante 1 h y a reflujo durante 24 h. Se evaporó después la mezcla hasta sequedad y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna usando una mezcla de isohexano/acetato de etilo 95:5 para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. (1,8 g, 30 %).
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) §□ 7,25 (m, 1H, ArH), 7,00 (m, 1H, ArH), 6,85 (m, 1H, ArH), 3,85 (s, 3H, -OCH3), 3,75 (d, 2H, OCH2-), 2,10 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, 2 * CH3), 1,00 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0,2 (s, 6H, 2 * SiCH3).
Etapa 3
[5-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-isobutoxifenil]-metanol, 111
Figure imgf000069_0001
Se le añadió a una disolución de éster metílico del ácido 5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-isobutoxibenzoico (1,8 g, 5,32 mmoles) en tolueno anhidro (50 ml), una disolución 1 M en tolueno de DIBAL (21 ml, 21 mmoles) y se agitó la mezcla en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. Después se le añadió una disolución de sal de Rochelle al 10 %y se agitó la mezcla durante 30 min más. Se le añadió disolución de HCl 2 M (20 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secaron los compuestos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo usando gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/isohexano 1:2 para dar en las primeras fracciones el compuesto del título (0,91 g, 55 %) como un aceite incoloro.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) §□ 6,75 (s, 1H, ArH), 6,55 (s, 2H, ArH), 4,52 (d, 2H, -CH2OH), 3,62 (d, 2H, OCH2-), 2,10 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, 2 * CH3), 1,00 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0,2 (s, 6H, 2 * SiCH3).
LC-EM: m/z 293 [M H2O]+.
Etapa 4
Éster metílico del ácido 1-[5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-isobutoxibencil]-1H-indazol-5-carboxílico, 112
Figure imgf000069_0002
Se calentó a reflujo una disolución de éster metílico del ácido 1H-indazol-5-carboxílico, 4, (0,6 g, 3,5 mmoles), trifenilfosfina (1,2 g, 4,4 mmoles), [5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-isobutoxifenil]-metanol (0,9 g, 2,9 mmoles) y diisopropilazodicarboxilato (0,9 ml, 4,4 mmol) en THF anhidro (50 ml) durante 16 h. Después se retiraron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el producto bruto sobre sílice usando un gradiente de desde 95:5 hasta 90:10 de isohexano/acetato de etilo. Esto dio el compuesto del título como un aceite incoloro (0,3 g, 20 %).
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) §□ 8,55 (s, 1H, ArH), 8,15 (s, 1H, ArH), 8,00 (d, 1H, ArH), 7,40 (d, 1H, ArH), 6,70 (m, 2H, ArH), 6,25 (s, 1H, ArH), 5,52 (s, 2H, -CH2Het), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,72 (d, 2H, OCH2-), 2,10 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, 2 * CH3), 0,85 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0,05 (s, 6H, 2 * SiCH3).
Etapa 5
Éster metílico del ácido 1-(5-hidroxi-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 113
Figure imgf000070_0001
Se trató una disolución de éster metílico del ácido 1-[5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-isobutoxibencil]-1H-indazol-5-carboxílico (0,3 g, 0,64 mimóles) en THF anhidro (10 ml), con una disolución de TBAF 1 M en THF (1 ml, 1 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Después se retiraron los compuestos volátiles a vacío y se purificó el producto bruto sobre sílice usando un gradiente de desde 4:1 hasta 3:1 de isohexano/acetato de etilo. Esto dio el compuesto del título como un aceite incoloro (0,135 g, 60 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□ 8,50 (s, 1H, ArH), 8,02 (d, 1H, ArH), 7,90 (s, 1H, ArH), 7,40 (d, 1H, ArH), 6,70 (m, 2H, ArH), 6,20 (s, 1H, ArH), 6,10 (s, 1H, ArOH), 5,60 (s, 2H,-CH2Het), 3,97 (s, 3H, OCH3), 3,75 (d, 2H, OCH2-), 2,10 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, 2 * CH3).
Etapa 6
Ácido 1-(5-hidroxi-2-isobutoxibencil)-1H-indazote-5-carboxílico, 114
Figure imgf000070_0002
Se trató una disolución de éster metílico del ácido 11-(5-hidroxi-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico (0,03 g, 0,08 mmoles) en una mezcla de THF (2 ml), metanol (1 ml) y agua (1 ml), con hidróxido de litio (0,09 g, 2,14 mmoles), después se agitó en condiciones de microondas a 120 °C durante 5 min. Se diluyó la mezcla con más agua y se extrajo con isohexano. Se acidificó la fase acuosa con una disolución de HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el residuo bruto que se purificó mediante columna en sílice usando una mezcla acetato de etilo/isohexano 1:1 como eluente para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. (12,3 mg, 50%).
1H-RMN (MeOD, 300 MHz) §□ 8,55 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 8,12 (d, 1H, ArH), 7,55 (d, 1H, ArH), 6,80 (m, 1H, ArH), 6,75 (m, 1H, ArH), 6,25 (s, 1H, ArH), 5,60 (s, 2H, -CH2Het), 3,70 (d, 2H, OCH2-), 2,10 (m, 1H, CH), 1,00 (d, 6H, 2 * CH3).
LC-EM: m/z 341 M H+.
EJEMPLO 55
ÁCIDO 1-[5-(2,2-DIFLUOROETOXI)-2-ISOBUTOXIBENCIL]-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 116
Figure imgf000071_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-isobutoxibencil]-1H-indazol-5-carboxílico, 115
Figure imgf000071_0002
Se trató una disolución del compuesto 104 (0,03 g, 0,08 mimóles) en una mezcla de THF anhidro (2 ml) y tolueno anhidro (1 ml), con 2,2-difluoroetanol (0,04 ml, 0,27 mmoles), trifenilfosfina (0,07 g, 0,27 mmoles) y DTa D (0,055 g, 0,27 mmoles), después se agitó en condiciones de microondas a 140 °C durante 20 min. Se evaporó después la mezcla hasta sequedad y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna usando un gradiente de desde 90:10 hasta 80:20 de mezcla de isohexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. (0,02 g, 60 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□ 8,55 (s, 1H, ArH), 8,15 (s, 1H, ArH), 8,02 (d, 1H, ArH), 7,45 (d, 1H, ArH), 6,75 (m, 2H, ArH), 6,45 (s, 1H, ArH), 5,97 (tt, 1H, F2CH), 5,65 (s, 2H, -CH2Het), 4,00 (m, 2H, CH2CHF2), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,75 (d, 2H, OCH2-), 2,10 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, 2 * CH3).
Etapa 2
Ácido 1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-isobutoxibencil]-1H-indazol-5-carboxílico, 116
Figure imgf000071_0003
Se trató un disolución de éster metílico del ácido 1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-isobutoxibencil]-1H-indazol-5-carboxílico (0,02 g, 0,05 mmoles) en una mezcla de THF (3 ml), metanol (4 ml) y agua (1 ml), con hidróxido de litio (0,1 g, 2,4 mmoles), después se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la mezcla con más agua y se extrajo con isohexano. Se acidificó la fase acuosa con una disolución de HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. (19,2 mg, 95 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□ 8,60 (s, 1H, ArH), 8,17 (s, 1H, ArH), 8,05 (d, 1H, ArH), 7,45 (d, 1H, ArH), 6,77 (m, 2H, ArH), 6,50 (s, 1H, ArH), 5,97 (tt, 1H, F2CH), 5,65 (s, 2H,-CH2Het), 4,00 (td, 2H, CH2CHF2), 3,75 (d, 2H, OCH2-), 2,10 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, 2 * CH3).
LC-EM: m/z 405 M H+.
EJEMPLO 56
ÁCIDO 1-(5-DIFLUOROMETOXI-2-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 118
Figure imgf000072_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 1-(5-difluorometoxi-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 117
Figure imgf000072_0002
Se le añadió a una disolución de compuesto 104 (0,07 g, 0,2 mmoles) en acetonitrilo (1,5 ml), una disolución acuosa de KOH en agua (4 mmoles en 1,5 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. y después se enfrió a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Después se trató la mezcla con una disolución de dietil(bromodifluorometil)fosfonato (0,074 ml, 0,4 mmoles) en acetonitrilo (0,3 ml), se dejó calentar hasta temperatura ambiente lentamente (20 min) y se agitó durante 1,5 h. Después, se repitió el mismo proceso de nuevo pero en este caso la reacción se agitó durante la noche.
Se le añadió a la mezcla de reacción acetato de etilo y disolución de HCl 2 M. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó y después se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna usando un gradiente de desde 100:0 hasta 90:10 de mezcla de isohexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. (0,014 g, 17 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□ 8,65 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 8,08 (d, 1H, ArH), 7,45 (d, 1H, ArH), 7,00 (m, 1H, ArH), 6,85 (d, 1H, ArH), 6,55 (s, 1H, ArH), 6,3 (t, 1H, F2CH), 5,65 (s, 2H, -CH2Het), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,78 (d, 2H, OCH2-), 2,10 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, 2 * CH3).
Etapa 2
Ácido 1-(5-difluorometoxi-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico, 118
Figure imgf000073_0001
Se trató una disolución de éster metílico del ácido 1-(5-difluorometoxi-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico (0,014 g, 0,035 mmoles) en una mezcla de THF (1 ml), metanol (1 ml) y agua (1 ml), con hidróxido de litio (0,05 g, 1,2 mmoles), después se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la mezcla con más agua y se extrajo con isohexano. Se acidificó la fase acuosa con una disolución de HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. (8,7 mg, 63 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□ 8,65 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 8,08 (d, 1H, ArH), 7,45 (d, 1H, ArH), 7,00 (m, 1H, ArH), 6,85 (d, 1H, ArH), 6,55 (s, 1H, ArH), 6,3 (t, 1H, F2CH), 5,65 (s, 2H, -CH2Het), 3,78 (d, 2H, OCH2-), 2,10 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, 2 * CH3).
LC-EM: m/z 391 M H+.
EJEMPLO 57
ÁCIDO 1-(5-CLORO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDIN-5-CARBOXÍLICO, 119
Figure imgf000073_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 30.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 89,25 (s, 1H, ArH), 8,80 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 7,33 (m, 2H, ArH), 6,74 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2), 3,75 (d, 2H, OCH2), 2,01 (m, 1H, CH), 0,96 (d, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 360 M H+.
EJEMPLO 58
ÁCIDO 1-(2-ISOBUTOXI-5-TRIFLUOROMETOXIBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDIN-5-CARBOXÍLICO, 120
Figure imgf000074_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 30.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 89,25 (s, 1H, ArH), 8,70 (s, 1H, ArH), 8,00 (s, 1H, ArH), 7,05 (m, 1H, ArH), 6,75 (d, 1H, ArH), 6,65 (s, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2), 3,65 (d, 2H, OCH2), 2,01 (m, 1H, CH), 0,96 (d, 6H, CH3).
LC-EM: m/z 410 M H+.
EJEMPLO 59
ÁCIDO 1-[5-BROMO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-3-METIL-1H-PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDIN-5-CARBOXÍLICO, 121
Figure imgf000074_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 30.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 89,22 (s, 1H, ArH), 8,80 (s, 1H, ArH), 7,32 (s, 1H, ArH), 6,85 (m, 1H, ArH), 6,75 (d, 1H, ArH), 5,70 (s, 2H, ArCH2), 3,88 (d, 2H, OCH2), 2,65 (s, 3H, ArCHs), 2,01 (m, 1H, CH), 1,45 (q, 4H, 2 * CH2), 0,96 (t, 6H, 2 * CH3).
LC-EM: m/z 448 M H+.
EJEMPLO 60
ÁCIDO 1-[5-CLORO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-3-METIL-1H-PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDIN-5-CARBOXÍLICO, 122
Figure imgf000075_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 30.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 89,22 (s, 1H, ArH), 8,80 (s, 1H, ArH), 7,15 (m, 1H, ArH), 6,80 (d, 1H, ArH), 6,70 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2), 3,88 (d, 2H, OCH2), 2,65 (s, 3H, ArCHs), 2,01 (m, 1H, CH), 1,45 (q, 4H, 2 * CH2), 0,96 (t, 6H, 2 * CH3).
LC-EM: m/z 402 M H+.
EJEMPLO 61
ÁCIDO 1-(5-CLORO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-3-METIL-1H-PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDIN-5-CARBOXÍLICO, 123
Figure imgf000075_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 30.
1H-RMN (CDCh, 300 MHz) 89,25 (s, 1H, ArH), 8,70 (s, 1H, ArH), 7,15 (d, 1H, ArH), 6,75 (d, 1H, ArH), 6,15 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2), 3,70 (d, 2H, OCH2), 2,65 (s, 3H, ArCHs), 2,01 (m, 1H, CH), 0,90 (d, 6H, 2 * CH3).
LC-EM: m/z 374 M H+
EJEMPLO 62
AMIDA DE ÁCIDO 1-[5-CLORO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-1H-PIRAZOLO[3,4-C]PIRIDIN-5-CARBOXÍLICO, 129
Figure imgf000076_0001
Etapa 1
1H-Pirazolo[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo, 124
Figure imgf000076_0002
Se calentó una mezcla de 5-bromo-1,4-pirazolo[3,4,c]piridina (0,15 g, 0,76 mimóles), Zn(CN)2 (0,092 g, 0,76 mimóles) y Pd(PPh3)4 (0,026 g, 0,02 mimóles) en DMF (2 ml) a 180 °C en un reactor de microondas en una atmósfera de N2 durante 30 min. Se repartió la mezcla entre agua y EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título como un sólido marrón.
1H-RMN (MeOD, 300 MHz) §□ 8,35 (s, 1H, ArH), 7,38 (s, 1H, ArH), 7,28 (s, 1H, ArH).
Etapa 2
5-Cloro-2-(2-etilbutoxi)-benzaldehído, 125
Figure imgf000076_0003
Se trató una disolución de 5-cloroalicaldehído (2,0 g, 12,8 mmoles) en DMF (50 ml), con carbonato de potasio (3 g, 22 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0,22 g) y 3-clorometilpentano (1,65 ml, 12,2 mmoles). Se agitó la mezcla a 110 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Se evaporó después la mezcla hasta sequedad y se repartió el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se separó el extracto orgánico, después se lavó con salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5-15% de acetato de etilo/isohexano. Esto dio el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (2,97 g, 78 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) §□ 10,49 (s, 1H, CHO), 7,95 (d, 1H, ArH), 7,63 (dd, 1H, ArH), 6,90 (d, 1H, ArH), 4,00 (d, 2H, CH2), 1,80 (m, 1H, CH), 1,55 (s, 4H, 2 * CH2-CH3), 1,00 (q, 6H, 2 * CH2-CH3).
Etapa 3
[5-Cloro-2-(2-etilbutoxi)-fenil]-metanol, 126
Figure imgf000077_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 20, etapa 2.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8^7,45 (d, 1H, ArH), 7,37 (dd, 1H, ArH), 6,80 (d, 1H, ArH), 4,70 (d, 2H, -CH2OH), 3,90 (d, 2H, CH2), 1,80 (m, 1H, CH), 1,55 (s, 4H, 2 * CH2-CH3), 1,00 (q, 6H, 2 * CH2-CH3).
Etapa 4
Éster 5-doro-2-(2-etilbutoxi)-bencílico del ácido metanosulfónico, 127
Figure imgf000077_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 20, etapa 3.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 8^7,55 (d, 1H, ArH), 7,45 (dd, 1H, ArH), 6,80 (d, 1H, ArH), 5,75 (d, 2H, -CH2OSO2CH3), 3,90 (d, 2H, CH2), 3,00 (s, 3H, CH2OSO2CH3),1,80 (m, 1H, CH), 1,55 (s, 4H, 2 * CH2-CH3), 1,00 (q, 6H, 2 * CH2-CH3).
Etapa 5
1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo, 128
Figure imgf000077_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el método del ejemplo 21, etapa 4.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,95 (s, 1H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H, ArH), 7,25 (m, 1H, ArH), 7,05 (s, 1H, ArH), 6,85 (s, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2), 3,85 (d, 2H, CH2), 1,65 (m, 1H, CH), 1,35 (q, 4H, 2 * CH2), 0,85 (t, 6H, 2 * CH3).
LC-EM: m/z 369 M H+
Etapa 6
Amida del ácido 1-[5-doro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico, 129
Figure imgf000078_0001
Se calentó una mezcla de 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-carbonitrilo (0,048 g, 0,13 mmoles), disolución acuosa de Ko H 5 M (1 ml), PEG-400 (0,5 ml) y dioxano (0,5 ml) a 180 °C en condiciones de microondas durante 30 min. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (6 ml) y disolución de HCl 2 M (6 ml) y se extrajo la mezcla de reacción. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo en sílice usando una mezcla de isohexano/acetato de etilo 3:2 para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0,024 mg, 48 %).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 89,12 (s, 1H, ArH), 8,50 (s, 1H, ArH), 8,07 (s, 1H, ArH), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,22 (s, 1H, ArH), 6,85 (d, 1H, ArH), 5,75 (s, 2H, ArCH2), 3,80 (d, 2H, CH2), 1,50 (m, 1H, CH), 1,25 (q, 4H, 2 * CH2), 0,80 (t, 6H, 2 * CH3).
LC-EM: m/z 387 M H+
EJEMPLO 63
ÁCIDO 1-[5-CLORO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-1H-PIRAZOLO[3,4-C]PIRIDIN-5-CARBOXÍLICO, 130
Figure imgf000078_0002
Se calentó una mezcla de amida del ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico (0,019 g, 0,05 mmoles), disolución concentrada de HCl (1 ml) y dioxano (0,5 ml) a 150 °C en condiciones de microondas durante 30 min. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (6 ml) y disolución de HCl 2 M (6 ml) y se extrajo la mezcla de reacción. Se basificó la fase acuosa a pH 5-6 con disolución de NaOH 2 M y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo en un RP-HPLC para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0,011 mg, 58 %).
1H-RMN (MeOD, 300 MHz) 89,05 (s, 1H, ArH), 8,52 (s, 1H, ArH), 8,30 (s, 1H, ArH), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,25 (s, 1H, ArH), 6,95 (d, 1H, ArH), 5,65 (s, 2H, ArCH2 ), 3,85 (d, 2H, CH2 ), 1,52 (m, 1H, CH), 1,35 (q, 4H, 2 * CH2 ), 0,85 (t, 6H, 2 x CH3).
LC-EM: m/z 388 M H+
EJEMPLO 64
ÁCIDO 1-(5-BROMO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-3-ETIL-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 134
Figure imgf000079_0001
Etapa 1
Éster metílico del ácido 3-vinil-1H-indazol-5-carboxílico, 131
Figure imgf000079_0002
Se colocó éster metílico del ácido 3-yodo-1H-indazol-5-carboxílico (0,5 g, 1,65 mmoles) en dimetoxietano (12,5 ml) en un vial de microondas y se trató con carbonato de sodio (0,55 g, 5,1 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,09 g, 5 % molar) y complejo de piridina con anhídrido vinilborónico (0,96 g, 4 mmoles). Se calentó la mezcla en un microondas a 160 °C (ajuste de absorbancia muy alto) durante 1 hora. Después de enfriar, se repartió la mezcla entre agua (50 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml). Después se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera saturada (50 ml), se separaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo sobre sílice eluyendo con un gradiente del 20-60 % de acetato de etilo/isohexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,134 g).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 810,45-11,05 (sa, 1H, NH), 8,71 (s, 1H, ArH), 8,12 (d, 1H, ArH), 7,47 (d, 1H, ArH), 7,12 (dd, 1H, CH), 6,25 (d, 1H, CH), 5,67 (d, 1H, CH), 3,97 (s, 3H, CH3).
Etapa 2
Éster metílico del ácido 3-etil-1H-indazol-5-carboxílico, 132
Figure imgf000079_0003
Se hidrogenó éster metílico del ácido 3-vinil-1H-indazol-5-carboxílico (0,134 g, 0,66 mmoles) en etanol (10 ml) a presión atmosférica, sobre paladio al 10% sobre carbón, a temperatura ambiente durante 20 horas. Después se filtró la mezcla a través de Celite lavando con etanol. Se evaporaron los filtrados combinados hasta sequedad para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0,118 g).
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 8 10,71-11,02 (sa, 1H, NH), 8,51 (s, 1H, ArH), 8,05 (d, 1H, ArH), 7,45 (d, 1H, ArH), 3,97 (s, 3H, CH3), 3,03 (q, 2H, CH2), 1,45 (t, 3H, CH3).
Etapa 3
Éster metílico del ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-3-etil-1H-indazol-5-carboxílico, 133
Figure imgf000080_0001
El compuesto del título se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 21, etapa 4.
1H-RMN (CDCls, 300 MHz) 88,62 (s, 1H, ArH), 8,09 (dd, 1H, ArH), 7,39 (d, 1H, ArH), 7,34 (dd, 1H, ArH), 6,95 (d, 1H, ArH), 6,77 (d, 1H, ArH), 5,57 (s, 2H, CH2), 3,97 (s, 3H, OCH3), 3,77 (d, 2H, CH2), 3,08 (q, 2H, CH2), 2,07-2,18 (m, 1H, CH), 1,48 (t, 3H, CH3), 1,05 (d, 6H, 2 * CH3).
Etapa 4
Ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-3-etil-1H-indazol-5-carboxílico, 134
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título se preparó siguiendo el método descrito en el ejemplo 20, etapa 5.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,62 (s, 1H, ArH), 8,09 (dd, 1H, ArH), 7,39 (d, 1H, ArH), 7,34 (dd, 1H, ArH), 6,95 (d, 1H, ArH), 6,77 (d, 1H, ArH), 5,57 (s, 2H, CH2), 3,77 (d, 2H, CH2), 3,08 (q, 2H, CH2), 2,07-2,18 (m, 1H, CH), 1,48 (t, 3H, CH3), 1,05 (d, 6H, 2 * CH3).
EJEMPLO 65
ÁCIDO 1-[5-BROMO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-3-ETIL-1H-INDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 135
Figure imgf000081_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 64 pero usando compuesto 80 como el material de partida.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,61 (s, 1H, ArH), 8,09 (d, 1H, ArH), 7,32-7,39 (m, 2H, 2 * ArH), 6,92 (d, 1H, ArH), 6,77 (d, 1H, ArH), 5,58 (s, 2H, CH2), 3,88 (d, 2H, CH2), 3,08 (q, 2H, CH2), 1,65-1,77 (m, 1H, CH), 1,41-1,53 (m, 7H, 2 * CH2 CH3), 0,95 (t, 6H, 2 * CH3).
EJEMPLO 66
ÁCIDO 1-(5-BROMO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-2-METIL-1H-INDOL-5-CARBOXÍLICO, 136
Figure imgf000081_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 21.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,41 (s, 1H, ArH), 7,92 (s, 1H, ArH), 7,28 (dd, 1H, ArH), 7,21 (d, 1H, ArH), 6,78 (d, 1H, ArH), 6,49 (s, 1H, ArH), 6,41 (d, 1H, ArH), 5,31 (s, 2H, CH2), 3,81 (d, 2H, CH2), 2,38 (s, 3H, CH3), 2,15-2,25 (m, 1H, CH), 1,11 (d, 6H, 2 * CH3).
EJEMPLO 67
ÁCIDO 1-(5-BROMO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-INDOL-5-CARBOXÍLICO, 137
Figure imgf000081_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 21.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,51 (s, 1H, ArH), 7,99 (d, 1H, ArH), 7,35 (d, 1H, ArH), 7,31 (dd, 1H, ArH), 7,21 (d, 1H, ArH), 6,97 (d, 1H, ArH), 6,75 (d, 1H, ArH), 6,65 (d, 1H, ArH), 5,31 (s, 2H, CH2), 3,77 (d, 2H, CH2), 2,08-2,31 (m, 1H, CH), 1,04 (d, 6H, 2 x CH3).
EJEMPLO 68
ÁCIDO 1-[5-BROMO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-2-METIL-1H-INDOL-5-CARBOXÍLICO, 138
Figure imgf000082_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 21.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,45 (s, 1H, ArH), 7,91 (d, 1H, ArH), 7,29 (dd, 1H, ArH), 7,19 (d, 1H, ArH), 6,81 (d, 1H, ArH), 6,47 (s, 1H, ArH), 6,38 (s, 1H, ArH), 5,29 (s, 2H, CH2), 3,95 (d, 2H, CH2), 2,38 (s, 3H, CH3), 1,81-1,92 (m, 1H, CH), 1,48-1,62 (m, 4H, 2 x CH2), 0,97 (t, 6H, 2 x CH3).
EJEMPLO 69
ÁCIDO 1-[5-BROMO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-1H-INDOL-5-CARBOXÍLICO, 139
Figure imgf000082_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 21.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,52 (s, 1H, ArH), 7,99 (d, 1H, ArH), 7,35 (d, 1H, ArH), 7,31 (d, 1H, ArH), 7,19 (d, 1H, ArH), 6,91 (d, 1H, ArH), 6,82 (d, 1H, ArH), 6,69 (d, 1H, ArH), 5,32 (s, 2H, CH2), 3,91 (d, 2H, CH2), 1,62-1,74 (m, 1H, CH), 1,39-1,51 (m, 4H, 2 x CH2), 0,93 (t, 6H, 2 x CH3).
EJEMPLO 70
ÁCIDO 1-[5-BROMO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-1H-INDOL-6-CARBOXÍLICO, 140
Figure imgf000083_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 21.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 89,13 (s, 1H, ArH), 8,65 (s, 1H, ArH), 7,36 (dd, 1H, ArH), 7,29 (d, 1H, ArH), 7,13 (d, 1H, ArH), 6,75 (d, 1H, ArH), 6,61 (d, 1H, ArH), 5,53 (s, 2H, CH2), 3,75 (d, 2H, CH2), 2,01-2,18 (m, 1H, CH), 1,02 (d, 6H, 2 x CH3).
EJEMPLO 73
ÁCIDO 1-(5-BROMO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-PIRROLO[3,2-B]PIRIDIN-5-CARBOXÍLICO, 143
Figure imgf000084_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 21.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,09 (d, 1H, ArH), 7,81 (d, 1H, ArH), 7,55 (d, 1H, ArH), 7,39 (dd, 1H, ArH), 6,99 (d, 1H, ArH), 6,81 (s, 1H, ArH), 6,78 (d, 1H, ArH), 5,33 (s, 2H, CH2), 3,74 (d, 2H, CH2), 1,98-2,12 (m, 1H, CH), 0,99 (d, 6H, 2 x CH3).
EJEMPLO 74
ÁCIDO 1-(2-ISOBUTOXI-5-TRIFLUOROMETOXIBENCIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-5-CARBOXILICO, 144
Figure imgf000084_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 21.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,99 (s, 1H, ArH), 8,61 (s, 1H, ArH), 7,23 (d, 1H, ArH), 7,05 (dd, 1H, ArH), 6,81 (d, 1H, ArH), 6,78 (s, 1H, ArH), 6,54 (d, 1H, ArH), 5,47 (s, 2H, CH2), 3,75 (d, 2H, CH2), 1,98-2,12 (m, 1H, CH), 0,97 (d, 6H, 2 x CH3).
EJEMPLO 75
ÁCIDO 1-(2-ISOBUTOXI-5-TRIFLUOROMETOXIBENCIL)-3-METIL-1H-INDOL-5-CARBOXÍLICO, 145
Figure imgf000085_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 21.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,48 (s, 1H, ArH), 7,97 (dd, 1H, ArH), 7,31 (d, 1H, ArH), 7,11 (dd, 1H, ArH), 6,95 (s, 1H, ArH), 6,85 (d, 1H, ArH), 6,61 (d, 1H, ArH), 5,28 (s, 2H, CH2), 3,75 (d, 2H, CH2), 2,48 (s, 3H, CH3), 2,06-2,21 (m, 1H, CH), 1,05 (d, 6H, 2 * CH3).
EJEMPLO 76
ÁCIDO 1-[2-(2-ETILBUTOXI)-5-TRIFLUOROMETOXIBENCIL]-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-5-CARBOXÍLICO, 146
Figure imgf000085_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 21.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 89,11 (d, 1H, ArH), 8,71 (d, 1H, ArH), 7,29 (d, 1H, ArH), 7,11 (dd, 1H, ArH), 6,85-6,91 (m, 2H, 2 * ArH), 6,61 (d, 1H, ArH), 5,55 (s, 2H, CH2), 3,92 (d, 2H, CH2), 1,59-1,71 (m, 1H, CH), 1,37-1,48 (m, 4H, 2 * CH2), 0,89 (t, 6H, 2 * CH3).
EJEMPLO 77
ÁCIDO 1-[2-(2-ETILBUTOXI)-5-TRIFLUOROMETOXIBENCIL]-3-METIL-1H-INDOL-5-CARBOXÍLICO, 147
Figure imgf000085_0003
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 21.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz) 88,45 (s, 1H, ArH), 7,95 (d, 1H, ArH), 7,28 (d, 1H, ArH), 7,11 (dd, 1H, ArH), 6,93 (s, 1H, ArH), 6,88 (d, 1H, ArH), 6,65 (d, 1H, ArH), 5,25 (s, 2H, CH2), 3,93 (d, 2H, CH2), 2,41 (s, 3H, CH3), 1,62-1,75 (m, 1H, CH), 1,41-1,53 (m, 4H, 2 x CH2), 0,93 (t, 6H, 2 x CH3).
EJEMPLO 78
ÁCIDO 1-[5-BROMO-2-(2-ETILBUTOXI)-BENCIL]-1H-BENZOIMIDAZOL-5-CARBOXÍLICO, 148
Figure imgf000086_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 21.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,59 (s, 1H, ArH), 8,07 (dd, 1H, ArH), 8,02 (s, 1H, ArH), 7,39-7,47 (m, 2H, 2 x ArH), 7,19 (d, 1H, ArH), 6,82 (d, 1H, ArH), 5,31 (s, 2H, CH2), 3,87 (d, 2H, CH2), 1,59-1,69 (m, 1H, CH), 1,33-1,45 (m, 4H, 2 x CH2), 0,88 (t, 6H, 2 x CH3).
EJEMPLO 79
ÁCIDO 1-(5-BROMO-2-ISOBUTOXIBENCIL)-1H-BENZOIMIDAZOL-5-CARBOXILICO, 149
Figure imgf000086_0002
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo método que en el ejemplo 21.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) 88,51 (s, 1H, ArH), 8,03 (s, 1H, ArH), 8,01 (dd, 1H, ArH), 7,37-7,46 (m, 2H, 2 x ArH), 7,19 (d, 1H, ArH), 6,78 (d, 1H, ArH), 5,31 (s, 2H, CH2), 3,71 (d, 2H, CH2), 1,97-2,09 (m, 1H, CH), 0,88 (d, 6H, 2 x CH3).
Aunque los ejemplos anteriores demuestran la preparación de determinados compuestos de indol e indazol, también pueden prepararse isoindoles, así como otros compuestos aza, mediante métodos análogos a los mostrados en los ejemplos.
Los compuestos anteriores se sometieron a prueba para determinar actividad antagonista de PG de la siguiente manera, usando líneas celulares estables para receptor prostaonide recombinante humano (DP1 , EP1-4, FP, IP y TP): Con el fin de medir la respuesta de receptores prostanoides acoplados Gs y Gi como señal de Ca2+, se usaron ADNc de proteína g quimérica. Se establecieron líneas celulares estables que sobreexpresan receptores prostanoides DP1 , EP1-4, FP, IP y TP humanos de la siguiente manera:
En resumen, se transfectaron conjuntamente ADNc de receptor prostanoide DP1 , EP2 y EP4 humano con ADNc de Gqs quimérica que contenía un epítopo de hemaglutinina (HA); se transfectaron conjuntamente receptores prostanoides EP3 humanos con Gqi-HA quimérica; se expresaron ADNc de receptor EP1 , FP, IP y TP humano sin proteínas G exógenas. Se clonaron ADNc quiméricos de Gqs y Gqi (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE. UU.), así como de ADNc de receptores prostanoides, en un vector pCEP4 con un marcador de selección de higromicina B. Se logró la transfección en células HEK-293 EBNA (antígeno nuclear de virus Epstein-Barr) mediante el reactivo de transfección FuGENE 6 (Roche Applied Science, Indianápolis, IN, EE.UU.). Se seleccionaron transfectantes estables según la resistencia a higromicina. Ya que Gqs y Gqi contenían un epítopo de HA, se detectó la expresión de proteína G mediante análisis de inmunotransferencia de tipo Western usando anticuerpo monoclonal anti-HA de ratón y anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa del rábano (HRP), mientras que se detectó expresión funcional de receptores prostanoides mediante exploración FLIPR (Matias et al., 2004). Se validaron estas líneas celulares estables usando antagonistas previamente publicados a 10 |iM frente a diluciones en serie de agonistas convencionales mediante ensayos funcionales de FLIPR para detectar señalización de Ca2+ (como se describe a continuación).
Se realizaron estudios de señalización de Ca2+ usando un sistema FLIPR TETRA (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE.UU.) en el formato 384. Este es un instrumento de alto rendimiento para ensayos basados en células para monitorizar la señalización de Ca2+ asociada con los GPCR y canales iónicos. Se sembraron células a una densidad de 5 x 104 células/pocillo en placas de 384 pocillos con fondo transparente, pared negra, recubiertas con poli-D-lisina BioCoat (BD Biosciences, Franklin lakes, NJ, EE. UU.) y se dejaron adherir durante la noche en un incubador a 37 °C. Entonces se lavaron las células dos veces con tampón HBSS-HEPES (solución salina equilibrada de Hank sin bicarbonato y rojo de fenol, HEPES 20 mM, pH 7,4) usando un lavador de microplacas ELx405 Select CW (BioTek, Winooski, VT, EE. UU.). Después de 60 min de carga del colorante en la oscuridad usando el colorante Fluo-4AM sensible a Ca2+ (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE.UU.), a una concentración final de 2 x 10-6 M, se lavaron las placas 4 veces con tampón HBSS-HEPES para retirar el exceso de colorante y dejar 50 |il de tampón en cada pocillo. Después se colocaron las placas en el instrumento FLIPR TETRA y se dejaron equilibrar a 37 °C. Se añadieron compuestos en un volumen de 25 |il a cada pocillo para dar concentraciones finales de 0,1 |iM, 0,3 |iM, 1 |iM, 3 |iM, 10 |iM y 30 |iM; o 0,067 |iM, 0,1 |iM, 0,2 |iM, 0,3 |iM, 0,67 |iM y 1 |iM para células que sobreexpresaban receptores TP. Después de 4,5 minutos, se inyectó una dilución en serie de 7 puntos del agonista convencional para el receptor correspondiente, en un volumen de 25 |il a las concentraciones finales de desde 10-11 M hasta 10-5 M en incrementos de dilución en serie de 10 veces para células que expresaban receptores DP1 , EP1, EP2, EP3, EP4, FP e IP recombinantes humanos. El intervalo de dosis para el agonista convencional para receptores TP recombinantes humanos fue de desde 10-12 M hasta 10-6 M. Se usó tampón HBSS-HEPES como control negativo para los agonistas convencionales. Se excitaron las células con LED (diodo emisor de luz), se midió la excitación a 470-495 nm y la emisión a través de un filtro de emisión a 515-575 nm. Se leyeron las placas de ensayo durante 3,5 minutos usando el FLIPR TETRA. Se registró el aumento máximo de la intensidad de fluorescencia para cada pocillo. En cada placa, se realizaron por triplicado controles negativos, respuesta a la dosis de controles positivos y tratamientos conjuntos de antagonista-agonista para cada dosis. Los agonistas convencionales fueron los siguientes: DP = BW 245C, EP1-EP4 = PGE2, FP = 17-fenil-PGF2a, IP = cicaprost y TP = U-46619. Se expresó el cambio de fluorescencia máximo en cada pocillo que contenía fármaco con respecto a los controles de vehículo con el agonista convencional a 10-6 M (el control positivo). Para obtener curvas de concentración-respuesta, se sometieron a prueba compuestos por triplicado en cada placa a lo largo del intervalo de concentración deseado.
Tratamiento de datos
Todas las placas se sometieron a correcciones de referencia apropiadas. Se exportaron los valores de fluorescencia máxima. En primer lugar se procesaron los datos sin procesar de n = 1 mediante Activity Base usando ajuste de curva de regresión no lineal para calcular el porcentaje de actividad de cada punto de datos con respecto al control positivo (= 10-6 M del agonista convencional). Después se exportaron n = 3 de estos datos a GraphPad Prism 4 para calcular la CE50 promedio del agonista convencional, y se calcularon las CI50 (la concentración del antagonista necesaria para inhibir la mitad de la actividad del agonista convencional) usando ajuste de curva de regresión no lineal, con restricciones en la constante inferior igual a 0 y constante superior igual a 100. Cálculo de Kb = [Concentración de antagonista] / (CI50/CE50-1 ). Cuando no se detectó ningún antagonismo o cuando Kb >10000 nM, el antagonista se define como no activo (NA).
En la tabla 1 a continuación se notifican los resultados de las pruebas anteriores.
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Tal como se muestra en la tabla 1, los compuestos preferidos de esta invención son pan-antagonistas que tienen actividad en los receptores FP, DP1, EP1, EP4 y TP, pero son inactivos en los receptores IP, EP2 y EP3. Por tanto, estos compuestos tienen un perfil de selectividad biológica que los hace útiles en el tratamiento de enfermedades y estados que se mejoran mediante la estimulación del receptor IP/EP2 y/o EP3, sin los efectos secundarios de síntomas mediados por los receptores FP, DP, EP1, EP4 y TP. Además, basándose en los datos generados para esta tabla 1, parece que los compuestos de ácido 5-carboxílico son más activos en los receptores EP1 y EP4 que los compuestos de ácido 4 o 6-carboxílico. Por tanto, se prefieren los compuestos de ácido 5-carboxílico.
Por tanto, los compuestos del compuesto de esta invención pueden administrarse para tratar enfermedades o estados mediados por el receptor DP1, FP, EP1, TP y/o EP4.
Por ejemplo, dicho estado o enfermedad puede estar relacionado con inflamación, o dicha enfermedad o estado mediado por el receptor FP, EP1, TP y/o EP4 puede seleccionarse del grupo que consiste en estados alérgicos, asma, asma alérgica, rinitis alérgica, uveítis y trastornos relacionados, ateroesclerosis, trastornos de la coagulación de la sangre, trastornos de los huesos, cáncer, transformaciones celulares neoplásicas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, retinopatía diabética, enfermedades o estados que requieren un tratamiento de anticoagulación, enfermedades que requieren control de la osteogénesis y de la resorción ósea, endometriosis, trastornos de la fertilidad, gangrena, glaucoma, hiperpirexia, enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias, estados inflamatorios, crecimiento de tumores metastásicos, migrañas, trastornos de secreción de mucosidad, congestión nasal, inflamación nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertensión ocular, hipotensión ocular, osteoporosis, artritis reumatoide, dolor, rinitis perenne, parto prematuro, congestión pulmonar, hipotensión pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo en trasplante de órganos y cirugía de derivación, estados respiratorios, hirsutismo, rinorrea, choque, trastornos del sueño y trastornos del ciclo sueño-vigilia.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse como adyuvante quirúrgico en oftalmología para la extracción de cataratas e inserción de cristalino artificial, intervenciones de implante ocular, queratotomía radial fotorrefractiva y otras intervenciones oftalmológicas con láser o como adyuvante quirúrgico en una intervención que implica incisiones en la piel, alivio del dolor y la inflamación y la formación de cicatriz/queloide tras la cirugía, para tratar lesiones deportivas y molestias y dolores generales en músculos y articulaciones.
Preferiblemente, dicha enfermedad o estado mediado por el receptor DP1, FP, EP1, TP y/o EP4 es una enfermedad o estado mediado por el receptor EP1 y/o EP4. Preferiblemente, dicha enfermedad o estado mediado por el receptor DP1, FP, EP1, TP y/o EP4 es un estado alérgico, por ejemplo una alergia cutánea, o una alergia ocular, o una alergia respiratoria, por ejemplo congestión nasal, rinitis y asma.
El estado o enfermedad puede estar relacionado con dolor. El estado o enfermedad puede seleccionarse del grupo que consiste en artritis, migrañas y cefalea. El estado o enfermedad puede estar asociado con el tracto gastrointestinal, en el que dicho estado o enfermedad puede ser úlcera péptica, ardor de estómago, esofagitis por reflujo, esofagitis erosiva, dispepsia no ulcerosa, infección por Helicobacter pylori, laringitis y síndrome del intestino irritable.
El estado o enfermedad puede seleccionarse del grupo que consiste en hiperalgesia y alodinia, o dicho estado o enfermedad puede estar relacionado con secreción de mucosidad, en el que dicha secreción de mucosidad es gastrointestinal o se produce en la nariz, senos, garganta o pulmones.
El estado o enfermedad está relacionado con cólico abdominal, por ejemplo dicho estado, calambres menstruales o enfermedad puede ser síndrome del intestino irritable. El estado o enfermedad puede ser un trastorno hemorrágico, o un trastorno del sueño o mastocitosis.
El estado o enfermedad puede estar asociado con temperatura corporal elevada o hipertensión ocular y glaucoma o hipotensión ocular. El estado puede estar relacionado con intervenciones quirúrgicas para tratar dolor, inflamación y otras secuelas no deseadas en el que dicha intervención quirúrgica incluye incisión, cirugía con láser o implantación. También se divulga un método para tratar la inflamación resultante de enfermedades inflamatorias caracterizadas por inflamación monocítica causada por la secreción de citocinas y/o quimiocinas mediante administración, a un paciente que necesita dicho tratamiento, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención.
El presente hallazgo de que los compuestos de esta invención son eficaces para atenuar la producción de citocinas de la familia de TNF (TNFa) y las citocinas de la familia de interleucina 1 (IL-1) clásicas es especialmente importante. Estas citocinas ejercen un espectro amplio de efectos biológicos y patológicos. Desempeñan papeles clave en la inflamación y patogénesis de RA estimulando la liberación de múltiples citocinas proinflamatorias, incluyendo ellas mismas, a través de la ruta de señalización de NFkB. Aunque alivian los síntomas de RA en el 50­ 65 % de los pacientes, un anticuerpo de TNFa es muy caro de usar en comparación con moléculas pequeñas sintetizadas químicamente, incómodo de administrar al requerir habitualmente inyecciones, y se ha vinculado con tuberculosis, linfoma y otros efectos adversos. A diferencia del anticuerpo de TNFa que elimina totalmente todo el TNFa circulante en el sistema; los compuestos de esta invención solo atenúan la producción de TNFa inhibiendo los receptores de PG proinflamatorios. Por tanto, los efectos adversos asociados con un anticuerpo de TNFa en el aumento de la tendencia cancerosa e infecciosa son menos probables.
Los elementos proinflamatorios TNF, RANTES y MCP-1 están implicados en la cascada de acontecimientos en los estadios temprano y tardío de ateroesclerosis. Los niveles de MCP-1 en plasma se han vinculado con factores de riego de enfermedad cardiovascular en estudios clínicos. La activación de plaquetas conduce a la liberación de MIP-1a, RANTES e IL-8, que atraen leucocitos y además activan otras plaquetas. Estas evidencias proporcionan un vínculo directo entre homeostasis, infección e inflamación y el desarrollo de ateroesclerosis. Los compuestos de esta invención son capaces de seleccionar como diana simultáneamente múltiples biomarcadores de inflamación, trombosis y aterotrombosis, lo cual puede conferir potencial farmacéutico a los compuestos de esta invención en el tratamiento de ateroesclerosis y aterotrombosis. Como resultado, es poco probable que los compuestos de esta invención se asocien con riesgo cardiovascular como en el caso de los COXIB, en cambio pueden incluso tener un efecto beneficioso en la función cardiovascular.
En resumen, debido a su capacidad para suprimir la síntesis de algunas citocinas/quimiocinas proinflamatorias clave IL-8, MCP-1, MDC, RANTES y TNFa, se cree que los compuestos de la presente invención son no solo al menos tan eficaces como los COXIB y AINE en el tratamiento de RA, sino también una terapia más segura en el tratamiento de RA. También son una posible terapia para enfermedades cardiovasculares.
Se cree que los compuestos de esta invención tratan o previenen la inflamación al menos en parte mediante la disminución de la cantidad de la secreción de determinadas citocinas y/ o quimiocinas que resultan de la exposición del paciente a un estimulante. En particular, la secreción de VEGF, MIP-1 p, IL-8, MCP-1, MDC y RANTES puede reducirse en aquellos casos en los que dichas secreciones se desencadenan por lipopolisacáridos (LPS) y/o TNFa.
Interleucina-8 (IL-8): funciona como un potente quimioatrayente y activador de neutrófilos, IL-8 se produce en respuesta a estimulación con o bien IL-1 o bien con TNFa. IL-8 no solo representa una proporción importante de la actividad quimiotáctica para neutrófilos en líquidos sinoviales de artritis reumatoide (RA), sino que también es un potente factor angiogénico en la cápsula sinovial de RA. Proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1 o CCL-2): no solo se cree que desempeña un papel en enfermedades inflamatorias caracterizadas por inflamación de monocitos, tales como artritis reumatoide (“RA”), psoriasis y ateroesclerosis, sino que también está implicada en otras enfermedades, tales como dermatitis atópica, enfermedad renal, pleuresía, alergia y asma, colitis, endometriosis, polimiositis y dermatomiositis, uveítis, reestenosis, inflamación cerebral y obesidad. MCP-1 también controla el tráfico de leucocitos en células vasculares implicadas en diabetes y ateroesclerosis inducida por diabetes. Los anticuerpos de MCP-1 son posibles agentes terapéuticos para tratar múltiples enfermedades inflamatorias mediadas por MCP-1/CCR2.
Factor de necrosis tumoral a (TNFa): secretado principalmente por macrófagos y reconocido por su importancia en la activación de la cascada de citocinas. El TNFa estimula la producción de citocinas/quimiocinas proinflamatorias, colagenasas, metaloproteinasas y otros mediadores inflamatorios; activa las células endoteliales y neutrófilos; promueve el crecimiento de células T y B, así como la estimulación de la resorción ósea. El anticuerpo de TNFa infliximab no solo disminuye la producción de citocinas/quimiocinas proinflamatorias locales y sistémicas, sino que también reduce la producción de MMP-3 en suero, la actividad óxido nítrico sintasa, la liberación de VEGF y la angiogénesis en articulaciones inflamadas.
La quimiocina derivada de macrófagos (MDC) induce quimiotaxia para células dendríticas derivadas de monocitos, células T activadas y linfocitos citolíticos naturales (NK) (Ho et al., 2003). Altamente expresada por los tres tipos de células mayoritarios implicados en inflamación alérgica: eosinófilos, basófilos y linfocitos Th2 (Garcia et al., 2005), así como altamente expresada en dermatitis atópica (Pivarcsi et al., 2005), MDC desempeña un papel en enfermedades inflamatorias tales como asma alérgica y dermatitis atópica (Ho et al., 2003). Significativamente potenciada en queratinocitos de pacientes con dermatitis atópica, la MDC puede ser una diana terapéutica candidata para enfermedades inflamatorias de la piel tales como dermatitis atópica (Qi et al., 2009). La MDC también está implicada en actividad patológica de Ra . Tras tratamiento de combinación con los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad leflunomida y metotrexato en pacientes con RA, las concentraciones de MCP-1 y MDC en plasma fueron significativamente menores, y también lo fue la incorporación de células inflamatorias en los sitios de inflamación (Ho et al., 2003). Además, la MDC también amplifica la activación plaquetaria y se ha asociado con la patogénesis de enfermedad aterosclerótica que incluye trombosis (Gleissner et al., 2008).
La proteína regulada por activación, expresada y secretada por células T normales (RANTES) es un quimiotrayente para monocitos sanguíneos, células T cooperadoras de memoria y eosinófilos, y desempeña un papel activo en la incorporación de leucocitos en sitios inflamatorios. También estimula la liberación de histamina a partir de basófilos, activa los eosinófilos y produce eosinófilos hipodensos, que están asociados con enfermedades tales como asma y rinitis alérgica. El receptor de RANTES, CCR5, también se expresa en células implicadas en la ateroesclerosis (por ejemplo monocitos/macrófagos, linfocitos T o células tipo Th1), y se especializa en mediar en la formación de placa aterosclerótica desencadenada por RANTES (Zernecke et al., 2008). Como MCP-1, la estimulación con RANTES potencia la producción de IL-6 e IL-8 en células sinoviales similares a fibroblastos de RA; producción elevada de MMP-3 por condrocitos y síntesis inhibida de proteoglicano y liberación potenciada de proteoglicano a partir de los condrocitos (Iwamoto et al., 2008). Se encontró que tanto MCP-1 como RANTES desempeñan un importante papel en la inflamación alérgica pulmonar, en la infiltración de leucocitos en el pulmón, en la hiperreactividad bronquial y en la incorporación de eosinófilos en la patogénesis de asma (Conti et al., 2001). De manera similar a MCP-1, RANTES también potencia la respuesta inflamatoria dentro del sistema nervioso, lo cual desempeña un papel aparente en la patogénesis de esclerosis múltiple (Conti et al., 2001). Los inhibidores para RANTES pueden proporcionar beneficios clínicos en el tratamiento de inflamación, trastornos del SNC, parasitosis, cáncer, enfermedades autoinmunitarias y cardiopatías (Castellani et al., 2007). Por tanto los compuestos de la presente invención, administrados de manera local o sistémica, pueden ser útiles para el tratamiento o alivio de síntomas de trastornos autoinmunitarios mediados por células T tales como RA y esclerosis múltiple.
Aunque se cree que el uso de los compuestos de esta invención disminuye la secreción de las citocinas anteriores, también se cree que los compuestos de esta invención son eficaces para disminuir también la secreción de ENA-7, PAI-1, CD-10, G-CSF, GM-CSF, IL-1a e IL-18.
Los compuestos de esta invención también pueden someterse a prueba en cuanto a la eficacia en el tratamiento de uveítis como se describe a continuación.
Uveítis inducida por araquidonato
El fundamento para este protocolo es usar araquidonato para producir directamente uveítis en el segmento anterior ocular, en contraposición a usar lipopolisacárido (LPS) para liberar indirectamente ácido araquidónico.
Inducción de uveítis:
Se usan conejos pigmentados a bandas holandeses, machos o hembras, conscientes, que pesan 2,5-3 kg para todos los estudios de lámpara de hendidura in vivo. Se emplean cuatro animales por grupo de prueba. El ojo derecho de cada animal recibe 35 |il de prueba administrada por vía tópica y el ojo izquierdo contralateral de cada animal recibe 35 |il de vehículo administrado por vía tópica (t = 0 minutos), seguido 30 minutos después por tratamiento con 35 |il de araquidonato de sodio al 0,5 % en la superficie de ambos ojos (t = 30 minutos). Se examinan ambos ojos mediante lámpara de hendidura 60 minutos tras la exposición a araquidonato de sodio (t = 90 minutos) a un aumento de 16x con iluminación tanto con luz azul como con luz blanca a un ángulo aproximado de 45° a través de anchuras de hendidura de 1 mm y 5 mm.
Medición de infiltración de leucocitos en la cámara anterior:
Se mide la infiltración de leucocitos en la cámara anterior usando un sistema de puntuación numérica para estimar el número de células por campo definido mediante una anchura de hendidura de 5 mm: 0 = sin células por campo (sin respuesta); 1 = 1-10 células por campo (leve); 2 = 11-20 células por campo (moderado); 3 = 26-50 células por campo (grave); 4 = >50 células por campo (florido). Se notifican los resultados como el valor de puntuación medio ± E.E.M.
Los compuestos de esta invención pueden someterse a prueba según el método descrito en “Characterization of Receptor Subtypes Involved in Prostanoid-Induced Conjunctival Pruritis and Their Role in Mediating Conjunctival Itching”, vol. 279, n.° 1,(JPET)279, 137-142' 1996 para determinar su eficacia en el alivio del picor para indicar de esa manera que los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de conjuntivitis alérgica.
Aunque se cree que el uso de los compuestos de esta invención disminuye la secreción de las citocinas anteriores, también se cree que los compuestos de esta invención son eficaces para disminuir también la secreción de ENA-7, PAI-1, CD-10, G-CSF, GM-CSF, IL-1a e IL-18.
Finalmente, dicho estado que puede tratarse con los compuestos de esta invención puede estar relacionado con dolor e inflamación y formación de cicatriz y queloide tras la cirugía.
En vista de las diversas enfermedades y estados que pueden tratarse con las composiciones de esta invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula II:
Figure imgf000092_0001
en la que X es N;
Y es (CH2)m en el que m es 0 o un número entero de desde 1 hasta 3;
Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y (CH2)p, en el que p es 0 o un número entero de desde 1 hasta 3;
W es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
R1 es OH;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano;
en la que un hidrocarbilo se refiere a un radical hidrocarbonado que solo tiene átomos de hidrógeno y carbono; en la que hidrocarbilo sustituido se refiere a un radical hidrocarbilo en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de hidrógeno y/o carbono están reemplazados por un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo o un radical que incluye un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo;
en la que alquilo se refiere a un hidrocarburo alifático saturado cíclico, ramificado o de cadena lineal, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alcoxilo, =O, =S, NO2, halógeno, dimetilamino y SH;
con la condición de que el compuesto no sea
Figure imgf000092_0002
y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse, envasarse y etiquetarse para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en uveítis, estados alérgicos, asma, asma alérgica, rinitis alérgica, ateroesclerosis, trastornos de la coagulación de la sangre, trastornos de los huesos, cáncer, transformaciones celulares neoplásicas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, retinopatía diabética, enfermedades o estados que requieren un tratamiento de anticoagulación, enfermedades que requieren control de la osteogénesis y de la resorción ósea, trastornos de la fertilidad, hiperpirexia, endometriosis, gangrena, glaucoma, hipotermia, enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias, estados inflamatorios, crecimiento de tumores metastásicos, migrañas, trastornos de secreción de mucosidad, congestión nasal, inflamación nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertensión ocular, hipotensión ocular, osteoporosis, dolor, rinitis perenne, parto prematuro, congestión pulmonar, hipotensión pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo en trasplante de órganos y cirugía de derivación, estados respiratorios, artritis reumatoide, rinorrea, choque, trastornos del sueño, trastornos del ciclo sueño-vigilia, lesiones deportivas, molestias y dolores musculares y adyuvante quirúrgico para minimizar el dolor, la inflamación y la formación de cicatriz/queloide.
Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que para la administración los compuestos divulgados en el presente documento pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables que, en sí mismos, se conocen bien en la técnica. Específicamente, un fármaco que va a administrarse de manera sistémica puede formularse como un polvo, pastilla, comprimido o similar, o como una disolución, emulsión, suspensión, aerosol, jarabe o elixir adecuados para la administración oral o parenteral o inhalación.
Para formas de dosificación sólidas, los portadores sólidos no tóxicos incluyen, pero no se limitan a, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, los polialquilenglicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. Las formas de dosificación sólidas pueden no estar recubiertas o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y de esa manera proporcionar una acción sostenida a lo largo de un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante la técnica descrita en las patentes estadounidenses n.os 4.256.108; 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. Las formas de dosificación farmacéuticamente administrables líquidas pueden comprender, por ejemplo, una disolución o suspensión de uno o más de los compuestos de la presente invención y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para de esa manera formar una disolución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que va a administrarse también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tamponamiento del pH y similares. Ejemplos típicos de tales agentes auxiliares son acetato de sodio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos reales para la preparación de tales formas de dosificación los conocen, o serán evidentes para, los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16.a edición, 1980. La composición de la formulación que va a administrarse, en cualquier caso, contiene una cantidad de uno o más de los compuestos útiles actualmente en una cantidad eficaz para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
La administración parenteral se caracteriza generalmente por inyección, ya sea por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Pueden prepararse formulaciones inyectables en formas convencionales, ya sea como disoluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la inyección, o emulsiones. Excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol y similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables que van a administrarse también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tamponamiento del pH y similares.
La cantidad del compuesto o compuestos útiles actualmente de la presente invención administrada depende, por supuesto, del efecto o efectos terapéuticos deseados, del mamífero específico que esté tratándose, de la gravedad y naturaleza del estado del mamífero, de la manera de administración, de la potencia y farmacodinámica del compuesto o compuestos particulares empleados y del criterio del médico encargado. La dosificación terapéuticamente eficaz del compuesto o compuestos útiles actualmente está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 ng/kg/día o aproximadamente 1 ng/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día.
Para aplicación oftálmica, se preparan a menudo disoluciones usando una disolución salina fisiológica como vehículo principal. Las disoluciones oftálmicas deben mantenerse preferiblemente a un pH adecuado con un sistema de tampón apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizadores y tensioactivos convencionales, farmacéuticamente aceptables.
Los conservantes que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo útil es, por ejemplo, Tween 80. Asimismo, pueden usarse diversos vehículos útiles en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, poli(alcohol vinílico), povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.
Pueden añadirse ajustadores de la tonicidad según sea necesario o conveniente. Estos incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de la tonicidad oftálmicamente aceptable adecuado.
Pueden usarse diversos tampones y medios para ajustar el pH siempre que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.
De manera similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable para su uso en la presente invención incluye, pero no se limita a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Otros componentes excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. Un agente quelante útil es edetato de disodio, aunque también pueden usarse otros agentes quelantes en su lugar o conjuntamente con el mismo.
Para el uso tópico, se emplean cremas, pomadas, geles, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de la presente invención. Las formulaciones tópicas pueden comprender generalmente un portador farmacéutico, codisolvente, emulsionante, potenciador de la penetración, sistema conservante y emoliente.
La dosis real de los compuestos de la presente invención depende del compuesto específico y del estado que va a tratarse; la selección de la dosis apropiada está dentro del conocimiento del experto en la técnica.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto representado por la siguiente fórmula II:
    Figure imgf000095_0001
    en la que X es N;
    Y es (CH2)m en el que m es 0 o un número entero de desde 1 hasta 3;
    Z se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 y (CH2)p, en el que p es 0 o un número entero de desde 1 hasta 3;
    W es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;
    R1 es OH;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano; en la que un hidrocarbilo se refiere a un radical hidrocarbonado que solo tiene átomos de hidrógeno y carbono;
    en la que hidrocarbilo sustituido se refiere a un radical hidrocarbilo en el que uno o más, pero no todos, de los átomos de hidrógeno y/o carbono están reemplazados por un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo o un radical que incluye un átomo de halógeno, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo; en la que alquilo se refiere a un hidrocarburo alifático saturado cíclico, ramificado o de cadena lineal, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, alcoxilo, =O, =S, NO2, halógeno, dimetilamino y SH;
    con la condición de que el compuesto no sea:
    Figure imgf000095_0002
    Compuesto según la reivindicación 1 en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y alquilo sustituido con halógeno.
    Compuesto según la reivindicación 2 en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo sustituido con flúor.
    4. Compuesto según la reivindicación 1 en el que dicho compuesto se representa por la fórmula III:
    Figure imgf000096_0001
    5. Compuesto según la reivindicación 4 en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano.
    6. Compuesto según la reivindicación 4 en el que R3 es cloro o bromo.
    7. Compuesto según la reivindicación 4 en el que R4 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, halógeno, nitro, amino, ciano y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano.
    8. Compuesto según la reivindicación 4 en el que W se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo y alquilo, arilo, alcoxilo o ariloxilo sustituido con hidroxilo, halógeno, nitro, amino y ciano.
    9. Compuesto según la reivindicación 4 en el que W es alquilo.
    10. Compuesto según la reivindicación 4 en el que W es un alquilo de cadena ramificada.
    11. Compuesto según la reivindicación 4 en el que los compuestos son antagonistas de PG.
    12. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(2-cloro-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(2-bromo-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-[2-bromo-5-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-[2-cloro-5-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-6-carboxílico;
    ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-4-carboxílico;
    ácido 1-(2-benciloxi-5-clorobencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-[5-cloro-2-(4-clorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(5-cloro-2-ciclopentilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(5-cloro-2-ciclopropilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(2-benciloxi-5-bromobencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-[5-bromo-2-(4-clorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(5-bromo-2-ciclopentilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(5-bromo-2-cidopropilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 2-(5-doro-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 2-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(2-(trifluorometil)-5-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(5-bromo-2-ciclopropil-2-metilmetoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometilbencil)-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[2-(2-etilbutoxi)-5-trifluorometilbencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[5-bromo-2-(1-metilciclopropilmetoxi)-bencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[5-cloro-2-(1-metilciclopropilmetoxi)-bencil]-3-metil-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-[2-(4-clorobenciloxi)-5-trifluorometilbencil]-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-(2-ciclopentilmetoxi-5-trifluorometilbencil)-1H-indazol-5-carboxílico; ácido 1-(5-cloro-2-ciclopropilmetoxibencil)-1H-indazol-4-carboxílico;
    ácido 2-(5-cloro-2-ciclopropilmetoxibencil)-2H-indazol-4-carboxílico;
    ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-4-carboxílico;
    ácido 2-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-4-carboxílico;
    ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-4-carboxílico;
    ácido 2-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-2H-indazol-4-carboxílico;
    ácido 1-[5-cloro-2-(4-clorobenciloxi)-bencil]-1H-indazol-4-carboxílico;
    ácido 2-[5-cloro-2-(4-clorobenciloxi)- bencil]-2H-indazol-4-carboxílico;
    ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-6-carboxílico;
    ácido 2-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-2H-indazol-6-carboxílico;
    ácido 1-(5-bromo-2-ciclopentilmetoxibencil)-1H-indazol-6-carboxílico;
    ácido 2-(5-bromo-2-ciclopentilmetoxibencil)-2H-indazol-6-carboxílico;
    ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-indazol-6-carboxílico;
    ácido 1-(5-cloro-3-fluoro-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(2-isobutoxi-5-metanosulfonilbencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(4,5-dicloro-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(3-isobutoxi-6-metilpiridin-2-ilmetil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-[5-bromo-2-(1-etilpropoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-[5-bromo-2-(2,2-dimetilpropoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-[5-bromo-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-bencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(5-hidroxi-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-isobutoxibencil]-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(5-difluorometoxi-2-isobutoxibencil)-1H-indazol-5-carboxílico;
    ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico;
    ácido 1-(2-isobutoxi-5-trifluorometoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico;
    ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico;
    ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico;
    ácido 1-(5-cloro-2-isobutoxibencil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxílico;
    amida de ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico
    ácido 1-[5-cloro-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
    ácido 1-(5-bromo-2-isobutoxibencil)-3-etil-1H-indazol-5-carboxílico; y
    ácido 1-[5-bromo-2-(2-etilbutoxi)-bencil]-3-etil-1H-indazol-5-carboxílico.
    Compuestos según la reivindicación 4 o la reivindicación 12 en los que los compuestos son para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en uveítis, estados alérgicos, asma, asma alérgica, rinitis alérgica, ateroesclerosis, trastornos de la coagulación de la sangre, trastornos de los huesos, cáncer, transformaciones celulares neoplásicas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, retinopatía diabética, enfermedades o estados que requieren un tratamiento de anticoagulación, enfermedades que requieren control de la osteogénesis y de la resorción ósea, endometriosis, trastornos de la fertilidad, hiperpirexia, gangrena, glaucoma, hipotermia, enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias, estados inflamatorios, calambres menstruales, crecimiento de tumores metastásicos, migrañas, trastornos de secreción de mucosidad, congestión nasal, inflamación nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertensión ocular, hipotensión ocular, osteoporosis, dolor, rinitis perenne, parto prematuro, congestión pulmonar, hipotensión pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo en trasplante de órganos y cirugía de derivación, estados respiratorios, artritis reumatoide, rinorrea, choque, trastornos del sueño, trastornos del ciclo sueño-vigilia, lesiones deportivas, molestias y dolores musculares y adyuvante quirúrgico para minimizar el dolor, la inflamación y la formación de cicatriz/queloide.
    Compuesto según la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en estados alérgicos, asma, asma alérgica, rinitis alérgica, uveítis y trastornos relacionados, ateroesclerosis, trastornos de la coagulación de la sangre, trastornos de los huesos, cáncer, transformaciones celulares neoplásicas, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, retinopatía diabética, enfermedades o estados que requieren un tratamiento de anticoagulación, enfermedades que requieren control de la osteogénesis y de la resorción ósea, endometriosis, trastornos de la fertilidad, gangrena, glaucoma, hiperpirexia, enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias, estados inflamatorios, crecimiento de tumores metastásicos, migrañas, trastornos de secreción de mucosidad, congestión nasal, inflamación nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertensión ocular, hipotensión ocular, osteoporosis, parto prematuro, artritis reumatoide, dolor, rinitis perenne, congestión pulmonar, hipotensión pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo en trasplante de órganos y cirugía de derivación, estados respiratorios, hirsutismo, rinorrea, choque, trastornos del sueño y trastornos del ciclo sueño-vigilia.
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