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ES2699185T3 - Procedimiento para la preparación de poliguanidinas - Google Patents

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ES2699185T3
ES2699185T3 ES15771843T ES15771843T ES2699185T3 ES 2699185 T3 ES2699185 T3 ES 2699185T3 ES 15771843 T ES15771843 T ES 15771843T ES 15771843 T ES15771843 T ES 15771843T ES 2699185 T3 ES2699185 T3 ES 2699185T3
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Spain
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guanidine
aromatic ring
polyguanidine
ethylene
aminoguanidine
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ES15771843T
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English (en)
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Alexander Pretsch
Michael Nagl
Christoph Wiesner
Ralph Hollaus
Miroslav Genov
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Sealife Pharma GmbH
Original Assignee
Sealife Pharma GmbH
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Abstract

Procedimiento para la preparación de productos de policondensación de guanidina, aminoguanidina o diaminoguanidina G con uno o varios derivados de bencilo o de alilo BA según el siguiente esquema de reacción:**Fórmula** en la que X representa respectivamente independientemente un grupo saliente; R1 representa respectivamente independientemente bien un sistema de anillo aromático con al menos un anillo aromático, que contiene dado el caso uno o varios heteroátomos, seleccionados de O, N y S y está sustituido dado el caso con uno o dos grupos vinilo, en el que está/n unidos el/los grupo(s) -CH2-X , o representa etileno; Gua representa un resto guanidindiílo, aminoguanidindiílo o diaminoguanidindiílo; Y representa H-Gua y Z representa H; o Y y Z representan juntos un enlace químico, para dar lugar a una estructura cíclica; y n es n <= 2; en donde se somete al menos un derivado de bencilo o alilo BA a una reacción de policondensación con un exceso de guanidina, aminoguanidina o diaminoguanidina G con escisión de HX, para dar lugar a una poliguanidina de la siguiente fórmula (I), (II) o (III):**Fórmula** o con una estructura cíclica obtenida mediante cierre del anillo con eliminación de una guanidina correspondiente, o una sal de la poliguanidina.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de poliguanidinas
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de poliguanidinas, a productos de policondensación preparados de esta forma y su uso como agentes antimicrobianos o antiinfectivos.
Estado de la técnica
Las poliguanidinas de la siguiente fórmula general como también diversos derivados de estas son conocidas desde hace tiempo.
Figure imgf000002_0001
En la bibliografía de patentes se describieron ya en 1943 en la patente de Estados Unidos 2.325.586 varios procedimientos de preparación de distintas poliguanidinas mediante policondensación de i) guanidina o sales de la misma, ii) cianohalogenuros, iii) dicianamidas o iv) halogenuros de isocianida con diaminas o v) dos dicianodiamidas entre sí (lo que da poliguanidinas sustituidas con ciano), así como la poliguanidina así generada como coadyuvante de color:
i)
Figure imgf000002_0002
(¡i)
Figure imgf000002_0003
(iii)
Figure imgf000002_0004
(IV)
Figure imgf000002_0005
Como diaminas en las reacciones i) a iv) ya se dieron a conocer tanto alquilen- y fenilendiaminas así como también oxialquilen- o polieterdiaminas, como se dieron a conocer posteriormente también con Jeffamine®.
Décadas posteriores han demostrado tales poliguanidinas también como biocidas extraordinarios. De este modo da a conocer un grupo en torno a Oskar Schmidt en el documento WO 99/54291 A1 la preparación de polihexametilenguanidinas microbiocidas, en el documento WO 01/85676 A1 poliguanidinas biocidas, que se preparan mediante condensación de guanidina con polioxialquilenos, y en el documento WO 2006/047800 A1 derivados de poliguanidina efectivos como biocidas, de forma particular como fungicidas, que se forman mediante policondensación de guanidina con una mezcla de alquilendiamina y oxalquilendiamina y presentan toxicidad menor que los polímeros que contienen solo uno de los dos tipos del resto R1 divalente. Dafu Wei, et. al. e-Polymers, n° 072, 26. Agosto de 2012, páginas 1-10, indican el efecto antibacteriano de derivados de guanidina. En el documento WO 02/30877 A1 se describen poliguanidinas similares como agentes desinfectantes que contienen adicionalmente agrupaciones de fenileno en las cadenas. Un grupo de investigación ruso (Tets, Tets und Krasnov) da a conocer en el documento WO 2011/043690 A1, derivado de los documentos US 2011/0269936 A1 y EP 2.520.605 A1, poliguanidinas biocidas de la siguiente fórmula, que se preparan mediante policondensación de guanidina y hexametilendiamina en presencia de hidrato de hidrazina:
Figure imgf000003_0001
La hidrazina reemplaza por tanto durante la policondensación - al menos formalmente- un grupo amino bien solo uno o también dos agrupaciones guanidina, por lo cual se deben obtener copolímeros de bloques, en los que se intercambian bloques de poli(hexametilenguanidina) con bloques de poli(hexameilenaminoguanidina) y los dos tipos de bloques respectivamente están conectados entre sí por dímeros de guanidina, como se representa a continuación:
Figure imgf000003_0002
También estos polímeros y sales de adición de ácido de los mismos deben actuar como biocidas frente a bacterias, virus y hongos. Sin embargo se encuentran en los ejemplos de estas solicitudes, en las que se prepararon 7 polímeros distintos, a parte de las indicaciones, que en el ejemplo 1 se cita una «sustancia sólida, casi incolora, transparente», sin apenas datos físicos respecto a los productos obtenidos.
En lo referente a las posibles estructuras, que pueden generarse durante las policondensaciones de guanidinas con diaminas, existen varios artículos de un grupo de investigación de la Universidad Técnica de Graz, por ejemplo, Albert et al., Biomacromolecules 4(6), 1811-1817 (2003), und Feiertag et al., Macromol. Rap. Commun. 24(9), 567­ 570 (2003). Adicionalmente a las distintas posibilidades de terminación de cadenas poliméricas lineales respectivamente con uno de los monómeros de partida se forman normalmente en una proporción no despreciable, que depende entre otros de la longitud de cadena de la diamina, también moléculas cíclicas de la siguiente fórmula general:
Figure imgf000003_0003
Las desventajas principales de prácticamente todos los derivados de poliguanidina descritos anteriormente se encuentran por un lado en una toxicidad no despreciable de estos productos así como - en el caso del uso de componentes altamente reactivos - en procedimientos de preparación comparativamente costosos, así como también en el uso de componentes problemáticos desde el punto de vista toxicológico como hidrazina, por lo que los presentes inventores ha comenzado la investigación de soluciones.
Tras sus investigaciones los inventores han encontrado que productos de policondensación de amino- y diaminoguanidina con aminas muestran de forma sorprendente claramente menor toxicidad que los policondensados estructuralmente similares con guanidina de los documentos citados anteriormente WO 2011/043690 A1, US 2011/0269936 A1 y EP 2.520.605 A1, pero son sustancias antimicrobianas igualmente efectivas.
Estos resultados se dan a conocer en las solicitudes de patente dependientes AT A 53/2013 y PCT/AT2014/050026, en las que se reivindicaron derivados de poliguanidina de la siguiente fórmula así como sales de las mismas:
Figure imgf000003_0004
en la que
X se selecciona de -NH2, aminoguanidino y 1,3-diaminoguanidino;
Y se selecciona de -H y -R1-NH2;
o X e Y juntos representan un enlace químico, para generar una estructura cíclica;
Ri se selecciona de restos orgánicos divalentes con 2 a 20 átomos de carbono, en los que están reemplazados dado el caso uno o varios átomos de carbono por O o N;
a y b son respectivamente 0 ó 1, en donde a+b ^ 2, si no están contenidas ninguna de las unidades de 1,3-diaminoguanidina; R2 se selecciona de -H y -NH2,
en la que
R2-NH2, si a+b = 0,
R2-H o -NH2, si a+b = 1 y
R2-H, si a+b = 2; y
n < 2.
Como procedimientos para la preparación de estas nuevas poli(di)aminoguanidinas se policondensaron diaminas correspondientes - en analogía a las conocidas del estado de la técnica - con amino- y/o diaminoguanidina mediante calentamiento.
Sin pretender unirse a teoría alguna, los inventores suponen que agrupaciones amino- y diaminoguanidino (en lo sucesivo designadas de forma colectiva como «aminoguanidinas», en tanto no se deduzca otra cosa del contexto) son más compatibles con células eucarióticas humanas que las agrupaciones guanidino y de forma particular que cualquier polímero que contenga los dímeros de guanidina con puente hidrazo representados anteriormente.
Sin embargo también algunos de estos nuevos compuestos de aminoguanidina demuestran se en relación a la actividad antimicrobiana o toxicidad no completamente satisfactorios, y también el procedimiento de preparación es mejorable en tanto que requiere con el uso de determinadas diaminas temperaturas muy altas para la polimerización en masa y también conlleva adicionalmente un contenido en monómeros residuales problemático.
El fin de la presente invención era por tanto la preparación de otros derivados de poliguanidina con propiedades aún mejores así como un procedimiento de preparación ventajoso para ello.
Divulgación de la invención
Este fin lo consigue la invención en un primer aspecto proporcionando un procedimiento para la preparación de productos de policondensación de guanidina, aminoguanidina o diaminoguanidina G con uno o varios derivados de bencilo o de alilo BA según el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000004_0001
en la que
X representa respectivamente independientemente un grupo saliente;
R1 representa respectivamente independientemente bien un sistema de anillo aromático con al menos un anillo aromático, que contiene dado el caso uno o varios heteroátomos, seleccionados de O, N y S y está sustituido dado el caso con uno o dos grupos vinilo, en el que está/n unidos el/los grupo(s) -CH2-X , o representa etileno; Gua representa un resto guanidindiílo, aminoguanidindiílo o diaminoguanidindiílo; Y representa H-Gua y Z representa H; o
X e Y juntos representan un enlace químico, para generar una estructura cíclica;
en donde se somete al menos un derivado de bencilo o de alilo BA a una reacción de policondensación con un exceso de guanidina, aminoguanidina o diaminoguanidina G con escisión de HX, para dar lugar a una poliguanidina de la siguiente fórmula (I), (II) o (III):
(i)
Figure imgf000005_0001
o con una estructura cíclica obtenida mediante cierre del anillo con eliminación de una guanidina correspondiente, o una sal de la poliguanidina.
En este procedimiento de preparación se realiza la policondensación al contrario que con el estado de la técnica no con escisión de amoniaco, sino con escisión del grupo saliente X, preferiblemente como halogenhídricos, por ejemplo HCl o HBr, o como ácido sulfónico, por ejemplo CH3SO2OH (MsOH), que forma con los grupos amino o imino que se encuentran en la molécula sales de adición de ácido, con lo que se vuelve innecesario el uso de un captador de ácido.
Esto tiene además la consecuencia de que la policondensación no se tiene que llevar a cabo necesariamente en la masa fundida, aunque por motivos de economía de procedimiento también según la presente invención la polimerización en masa fundida es realización de reacción preferida. Por tanto se hace reaccionar en formas de realización preferidas el al menos un derivado de bencilo o de alilo BA con guanidina, aminoguanidina o diaminoguanidina G mediante calentamiento de reactantes hasta una temperatura por encima de su temperatura de fusión, llevándose a cabo la reacción de polimerización preferiblemente durante un periodo de tiempo de al menos 2 h, aún más preferiblemente al menos 3 h. De forma particular se lleva a cabo la reacción - en analogía al procedimiento previo de los inventores - en dos etapas a distintas temperaturas, una primera temperatura menor y una segunda temperatura superior, para proporcionar conversión lo más completa posible y con ello mayores longitudes de cadena al mismo tiempo con contenido en monómero residual reducido.
Sin embargo de forma sorprendente los inventores han constatado que con uso de estructuras bencílicas o alílicas en concreto como en el estado de la técnica se generan mezclas de productos policondensados de distintas estructuras. Sin embargo los productos principales no corresponden a las estructuras conocidas de las solicitudes previas de los inventores con nitrógeno sustituido solo una vez, sino que el nitrógeno sustituido una vez reacciona aparentemente preferiblemente una segunda vez para dar lugar a las estructuras anteriores de fórmulas (I) a (III).
Sin pretender unirse a teoría alguna, los inventores suponen que la reactividad de los aductos, que se atribuye a la estabilización mesomérica del estado de transición durante la sustitución nucleófila en el grupo metileno bencílico o alílico, junto con la mayor reactividad de los aductos de nitrógeno sustituido una vez formado en primera instancia, conduce a la sustitución doble del nitrógeno dado, de modo que se supone adicionalmente que tiene lugar algo similar en al menos una gran parte de las estructuras bencílicas y alílicas conocidas, es decir, en estructuras con un grupo metileno, que se une a un anillo aromático o a un enlace doble, o también combinación de estas, es decir en el caso de estructuras cinámicas, en las que -en relación a los restos bencilo - aparentemente llega a tener efecto el principio de vinilogía conocido (véase el ejemplo 8 posterior). Finalmente se pueden usar naturalmente también enlaces dobles conjugados en restos alifáticos, como por ejemplo en el caso de butadieno en lugar de etileno. Por este motivo no deben limitarse en especial actualmente cualquier sustituyente adicional en estos anillos aromáticos y enlaces dobles, en tanto que la aromaticidad del anillo respectivo no aumente o la densidad electrónica en el anillo aromático o en el enlace doble se modifique considerablemente, especialmente en el caso de efectos tautoméricos como, por ejemplo, ceto-enol, imina-enamina y similares.
En las estructuras indicadas de fórmulas (I) a (III) las unidades de guanidina o de aminoguanidina están posicionadas fuera de la cadena sobre el doble en el átomo de nitrógeno integrado en la cadena, presentándose el tipo de estructura de fórmula (I), (II) o (III) en concordancia con la evidencia espectroscópica en una pluralidad de especies oligoméricas formadas.
El tipo de unión obtenido de las nuevas poliguanidina se determinó mediante HMBC-RMN: De este modo por ejemplo en la poliaminoguanidina del ejemplo 1 los acoplamientos de largo alcance correspondientes de protones CH2 bencílicos unidos por un nitrógeno (sistema A a 3,8 y 4,2 ppm) son detectables por este átomo de N unido respectivamente a la cadena oligomérica así como los dos átomos de carbono bencílicos (a 64 ppm). Como indicación de componentes secundarios de alta ramificación (~15 % según 1H-RMN) se encontraron las señales adicionales que se correlacionan con una bencilación de un nitrógeno de guanidina que se encuentra más allá de la funcionalidad imino (sistema AB a 4,3y 4,5 ppm, señales de largo alcance en la región de carbono de guanidina a 160 ppm). Un grupo adicional de señales de RMN (desplazamiento de 1H a 8 ppm, desplazamiento de 13C a 150 ppm) de funcionalidades imino bencílicas se correlacionan con pendientes de oligómero del tipo de oxidación Sommelet, lo que se encuentra en coincidencia con los datos de espectroscopia de masas (líneas dobles del tipo mz/z [M-2] para todos los oligómeros).
De este nuevo tipo de estructura se esperaba por parte de los inventores incluso mejor actividad antimicrobiana que de las poliaminoguanidinas previas, lo que también se podría confirmar, como constatan los ejemplos de realización subsiguientes de la invención: La actividad biocida va claramente en aumento, mientras que al mismo tiempo la toxicidad cae un poco más abajo.
Esto último, suponen los inventores, sin pretender unirse a teoría alguna, que podría deberse entre otros a las poliaminoguanidinas previas de mayor longitud de cadena media así como al contenido de monómero residual más bajo.
Para la optimización de las condiciones de reacción para encontrar en la medida de lo posible un buen compromiso entre tiempo de reacción, longitud de cadena y contenido en monómero residual, los inventores han llevado a cabo series de ensayos con distintas relaciones entre el derivado de bencilo y de alilo BA y las guanidinas G, distintas temperaturas así como distintos tiempos de reacción y averiguado que con una relación G/BA justo por debajo de 2 los productos obtenidos han dado los mejores resultados biológicos, debiendo calentarse las mezclas de reacción preferiblemente de 2 a 3 horas a una temperatura de aproximadamente 150-170° C y a continuación de 1 a 2 h a una temperatura de 18-190° C.
En un segundo aspecto de la invención se proporcionan mediante la presente invención nuevas poliguanidinas, que corresponde a la siguiente fórmula (I) a (III), a saber una poliguanidina, que corresponde a la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
O que presenta una estructura cíclica obtenida mediante cierre de anillo con eliminación de una guanidina; una poliguanidina, que corresponde a la siguiente fórmula (II):
(ii)
o que presenta una estructura cíclica obtenida mediante cierre de anillo con eliminación de una aminoguanidina, así como una poliguanidina, que corresponde a la siguiente fórmula (III):
Figure imgf000007_0001
o que presenta una estructura cíclica obtenida mediante cierre de anillo con eliminación de una diaminoguanidina; en la que R1 representa un sistema de anillo aromático con al menos un anillo aromático, que contiene dado el caso uno o varios heteroátomos, seleccionados de O, N y S y está sustituido dado el caso con uno o dos grupos vinilo, en el que está/n unidos el/los grupo(s) -CH2-X , o representa etileno y en formas de realización preferidas se selecciona de restos divalentes de benceno, divinilbenceno, furano, pirrol, tiofeno, piridina, bifenilo, fluoreno y etileno dado el caso sustituidos, aún más preferiblemente de restos divalentes de benceno, divinilbenceno, piridina, bifenilo y etileno, que han dado ya buenos resultados.
Debido a la alta actividad antimicrobiana de las nuevas estructuras la invención proporciona en un tercer aspecto una poliguanidina nueva definida anteriormente para el uso como antibiótico y antiinfectivo, preferiblemente para combatir infecciones bacterianas, virales y fúngicas en un paciente humano o animal. La poliguanidina puede servir a este respecto para la administración tópica o sistémica, preferiblemente para la administración en forma de un medicamento o de una composición farmacéutica.
De forma alternativa se pueden usar las nuevas poliguanidinas también como agentes antimicrobianos ex vivo, preferiblemente como componentes activos de pinturas antimicrobianas, recubrimientos, láminas o membranas o similares.
En consecuencia en un cuarto aspecto la invención proporciona un medicamento o una composición farmacéutica para combatir infecciones por bacterias, virus y hongos en un paciente humano o animal, que comprende al menos una de las nuevas poliguanidinas como antiinfectivo y preferiblemente además al menos un sustrato o excipiente farmacéutico y dado el caso uno o varios adyuvantes y/o uno o varios principios activos distintos.
Preferiblemente el medicamento o la composición farmacéutica comprende al menos otro principio activo, de efecto igualmente antimicrobiano, para reforzar el efecto y aprovechar en todo momento los efectos sinérgicos. El al menos otro principio activo puede ser efectivo a este respecto a veces también contra otra dolencia distinta a la infección bacteriana. Solo como ejemplos son de citar antidiarreicos y los denominados protectores de estómago.
A continuación se describe la invención más detalladamente en función de ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de poliaminoguanidina (1)
Figure imgf000007_0002
Se calentaron a,a’-dicloro-p-xileno (880 mg, 5,03 mmol) y 1,95 equivalentes de clorhidrato de aminoguanidina (1083 mg, 9,80 mmol) en un recipiente de reacción abierto con agitación durante 3 h a 160 °C, luego 2 h a 180 °C. Tras enfriamiento de la mezcla de reacción por debajo de 80° C se añadió al producto de reacción aproximadamente diez veces la cantidad de agua, y tras mezcla minuciosa mediante agitación o tratamiento con ultrasonidos se obtuvo una solución transparente, ligeramente amarilla con trazas de porciones sólidas. Esta se filtró a través de una membrana de PFTE de 0,2 pm y luego se evaporó, para obtener poliguanidina (1) como sólido amorfo amarillento.
Para el análisis se disolvió una muestra en diez veces la cantidad de D2O. En el registro del espectro de 1H- y de 13C-RMN se añadió para la referencia DSS (ácido 4,4-dimetil-4-silapentan-1-sulfónico) como patrón interno:
1C-RMN (D2O), 8 (ppm): 3,72-3,91 (ad, CH2A-N(Gua)-CH2A, Jab = 12,4 Hz, cadena de CH2A), 3,93-4,05 (as, CH2-NHGua, CH2 terminal), 4,10-4,23 (ad, CH2B-N(Gua)-CH2B, Jab = 12,4 Hz, cadena de CH2B), 4,29-4,39 (m, CH2A a­ Gua), 4,45-4,52 (m, CH2B a-Gua), 7,30-7,83 (m, =CH Ar), 8,08 (as, N=CH).
13C-RMN (D2O), 8 (ppm): 46,25, 46,56, 46,94 (CH2 a-Gua), 56,90, 56,97,57,03 (CH2 terminal), 63,87 (cadena de CH2-N(Gua)-CH2), 128,93, 129,04, 129,57, 129,63, 129,78, 129,84, 130,20, 130,32, 130,49, 130,66, 132,10, 132,17, 132,30, 132,40, 132,62, 132,67, 132, 75, 132,83, 132,92, 133,20, 135,29 (CH Ar), 135,02, 135,19, 137,54, 137,92, 138,13, 138,50, 139,07, 139,23, 141,31, 142,53 (Cq Ar), 151,05, 151,12 (N=CH), 159,73, 160,85 (Cq Gua).
Las señales de RMN en el intervalo de 3,72-3,91 ppm y 4,10-4,23 ppm (eje 1H) y en 64,02 ppm (eje 13C) confirman a su vez la presencia de un átomo de nitrógeno sustituido dos veces de la aminoguanidina. Ma LDI-MS - MALDI-TOF (en el modo de iones positivos (supresión de matriz de)); Scan 20-3000 m/z (Deflexión de); matriz: ACH (ácido aciano-4-hidroxicinámico); (m/z): 247,3, 249,3, 251,4, 425,3, 427,3, 601,4, 603,4, 777,5, 779,5, 953,7, 955,7, 1129,8, 1131,9, 1306,0, 1308,0, 1482,1, 1484,1, 1658,0, 1660,0, 1834,1, 1836,1, 2010,2, 2012,2, 2186,3, 2188,3, 2362,4.
Ejemplo 2
Preparación de poliaminoguanidina (2)
Figure imgf000008_0001
De forma análoga al ejemplo 1 se obtuvo a partir de a,a-dicloro-m-xileno y clorhidrato de aminoguanidina poliguanidina (2) como sólido completamente soluble en agua, amarillento, amorfo.
1H-RMN (D2O), 8 (ppm): 3,73-3,92 (ad, CH2A-N(Gua)-CH2A, Jab = 12,7 Hz, cadena de CH2A), 3,94-4,05 (as, CH2-NHGua, CH2 terminal), 4,10-4,23 (ad, CH2B-N(Gua)-CH2B, Jab = 12,7 Hz, cadena de CH2B), 4,29-4,38 (m, CH2A a­ Gua), 4,45-4,53 (m, CH2B a-Gua), 7,23-7,85 (m, =CH Ar), 8,10 (as, N=CH).
13C-RMN (D2O), 8 (ppm): 46,36, 46,66, 47,01 (CH2 a-Gua), 57,01, 57,04,57,12 (CH2 terminal), 63,94 (cadena de CH2-N(Gua)-CH2), 129,63, 129,75, 130,09, 130,20, 130,83, 131,38, 131,44, 131,53, 131,57, 131,67, 131,82, 131,89, 132,18, 132,34, 132,73, 133,52, 132, 75, 134,23, 134,52, 135,29, 135,29 (CH Ar), 135,72, 135,81, 136,12, 138,59, 138,69, 138,73, 139,13, 139,77, 139,90, 140,30 (Cq Ar), 151,05, 151,12 (N=CH), 159,81, 160,86 (Cq Gua).
Las señales de RMN en el intervalo de 3,73-3,92 ppm y 4,10-4,23 ppm (eje 1H) y en 63,94 ppm (eje 13C) confirman a su vez la presencia de un átomo de nitrógeno sustituido dos veces de la aminoguanidina.
MALDI-MS - MALDI-TOF (m/z): 247,3, 249,3, 251,4, 425,3, 427,3, 601,4, 603,4, 777,5, 779,5, 953,7, 955,7, 1129,8, 1131,9, 1306,0, 1308,0, 1482,1, 1484,1, 1658,0, 1660,0, 1834,1, 1836,1, 2010,2, 2012,2, 2186,3, 2188,3.
Ejemplo 3
Preparación de poliaminoguanidina (3)
Figure imgf000009_0001
De forma análoga al ejemplo 2 se obtuvo a partir de 132 mg (0,5 mmol) de a,a’-dibromo-m-xileno (en lugar del derivado dicloro) así como 1,75 equivalentes de clorhidrato de aminoguanidina (97 mg, 0,88 mmol) de poliguanidina (3) como sólido soluble en agua, pardo, amorfo.
1H-RMN (D2O), 8 (ppm): 3,63-3,95 (m, CH2A-N(Gua)-CH2A, cadena de CH2A), 3,95-4,08 (as, CH2-NH-Gua, CH2 terminal), 4,13-4,24 (ad, CH2B-N(Gua)-CH2B, Jab = 12,5 Hz, cadena de CH2B), 4,31-4,40 (m, CH2A a-Gua), 4,47-4,55 (m, CH2B aGua), 7,17-7,86 (m, =CH Ar), 8,12 (as, N=CH).
13C-RMN (D2O), 8 (ppm): 46,38, 46,64, 46,99 (CH2 a-Gua), 56,98, 57,11,57,48 (CH2 terminal), 63,90 (CH2-N(Gua)-CH2 cadena), 128,58, 129,08, 129,64, 129,76, 130,05, 130,20, 130,81, 130,98, 131,35, 131,41, 131,51, 131,71, 131, 80, 131,87, 132,16, 132,33, 132,69, 133,49, 134,21, 134,51, 135,29 (CH Ar), 135,66, 135,76, 136,06, 138,68, 138,98, 139,07, 139,25, 139,72, 139,85, 140,25 (Cq Ar), 150,46, 151,29 (N=CH), 159,73, 160,84 (Cq Gua).
Las señales de RMN en el intervalo de 3,63-3,95 ppm y 4,13-4,24 ppm (eje 1H) y en 63,90 ppm (eje 13C) confirman a su vez la presencia de un átomo de nitrógeno sustituidos dos veces de la aminoguanidina.
MALDI-MS - MALDI-TOF (m/z): 247,3, 249,3, 251,4, 425,3, 427,3, 601,4, 603,4, 777,5, 779,5, 953,7, 955,7, 1129,8, 1131,9, 1306,0, 1308,0, 1482,1, 1484,1, 1658,0, 1660,0, 1834,1, 1836,1, 2010,2, 2012,2, 2186,3, 2188,3.
Ejemplo 4
Preparación de poliaminoguanidina (4)
Figure imgf000009_0002
De forma análoga al ejemplo 2 se obtuvo a partir de 88 mg (0,5 mmol) de a,a’-dibromo-m-xileno y 1 equivalente de clorhidrato de aminoguanidina (68 mg, 0,5 mmol) de poliguanidina (4) como sólido soluble en agua, amarillento, amorfo.
La aclaración de la estructura mediante 1H- y 13C-RMN mostró por la presencia de especies de producto encontradas en los ejemplos 1 a 3 también la presencia de mayores proporciones de componentes muy ramificados, en los que se bencila otro nitrógeno de guanidina más allá de la funcionalidad imino.
Ejemplo 5
Preparación de poliguanidina (5)
Figure imgf000010_0001
De forma análoga al ejemplo 3 se obtuvo a partir de 132 mg (0,5 mmol) de a,a’-dibromo-m-xileno y 1,75 equivalente de clorhidrato de guanidina (83 mg, 0,88 mmol) de poliguanidina (5) como sólido soluble en agua, rojizo, amorfo. La aclaración de la estructura mediante 1H- y 13C-RMN mostró por la presencia de especies de producto encontradas en los ejemplos 1 a 3 también la presencia de mayores proporciones de componentes muy ramificados, en los que se bencila otro nitrógeno de guanidina más allá de la funcionalidad imino.
MALDI-MS - MALDI-TOF (m/z): 355,3, 382,3, 516,4, 543,4, 677,3, 704,5, 838,5, 865,5, 999,6, 1026,6, 1160,7, 1187,7, 1321,8, 1348,8, 1483,9, 1510,9, 1672,0, 1833,1, 1995,2.
Ejemplo 6
Preparación de poliaminoguanidina (6)
Figure imgf000010_0002
Se calentaron 2,6-bis(bromometil)piridina (265 mg, 1 mmol) y 1,95 equivalentes de clorhidrato de aminoguanidina (216 mg, 1,95 mmol) en un recipiente de reacción abierto con agitación durante 1,5 h a 160 °C, luego 1,5 h a 180 °C. Tras enfriamiento de la mezcla de reacción por debajo de 80° C se añadió agua al producto de reacción (4,81 ml), y tras mezcla minuciosa con agitación o tratamiento con ultrasonidos así como filtración a través de una membrana de PFTE de 0,2 |jm se obtuvo una solución transparente, parda oscura.
MALDI-MS - MALDI-TOF (m/z): 248,4, 250,4, 252,4, 421,4, 423,4, 425,4, 427,4, 429,4, 598,4, 600,4, 602,4, 604,4.
Ejemplo 7
Preparación de poliaminoguanidina (7)
De forma análoga al ejemplo 2 se obtuvo a partir de 4,4’-bis(clorometil)bifenilo (251 mg, 1 mmol) así como 1,95 equivalentes de clorhidrato de aminoguanidina (216 mg, 1,95 mmol) de poliguanidina (7) como sólido amarillento, amorfo, que aparte de cantidad pequeña de un residuo sólido es ligeramente soluble en agua.
MALDI-MS - MALDI-TOF (m/z): 327,4, 575,4, 577,4, 579,4, 377,3, 423,3, 827,6, 829,6, 831,6.
Ejemplo 8
Preparación de poliaminoguanidina (8)
8.1 Preparación de d¡met¡l-3,3’-(1.3-fen¡len)-(2E.2’E)-d¡acr¡lato
Figure imgf000011_0001
A una solución de 0,75 mmol de isoftalaldehído en 10 ml de THF se añadió bajo exclusión de aire una solución de 2,05 equivalentes de (metoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (1,54 mmol) en 15 ml de THF. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 12 horas a 50° C. La purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano) dio 0,62 mmol (83% del valor teórico) de un sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCls): 3,82 (s, 6H), 6,47 (d, J = 16 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 7,7 7,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,7 1,7 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 16 Hz, 2H).
8.2 Preparación de (2E.2’E)-3.3’-(1.3-fen¡len)-b¡s(prop-2-en-1-ol)
Figure imgf000011_0002
En un recipiente Schlenk se disolvieron 1,50 mmol de dimetil-3,3’-(1,3-fenilen)-(2E,2’E)-diacrilato en 30 ml de diclorometano anhidro. A -78° C se añadieron lentamente por goteo 4,5 equivalentes de hidruro de diisobutilaluminio como solución 1 M en tolueno (6,75 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78° C y a continuación se hidrolizó a 0° C con metanol. El precipitado blanco generado se separó por filtración, el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía (gel de sílice DCM:EE 1:1), aislándose 1,05 mmol (70 % del valor teórico) de un sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 4,26 (m, 4H), 6,33 (dm, J = 16 Hz, 2H), 6,56 (d a, J = 16 Hz, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,34 (s a, 1H).
8.3 Preparación de 1,3-b¡s(E)-3-cloroprop-1-en-1-il)benceno
Figure imgf000011_0003
En un recipiente Schlenk se dispusieron 0,95 mmol de dimetil-3,3’-(1,3-fenilen)-(2E,2’E)-diacrilato y 3 equivalentes de diisopropiletilamina (DIPEA, 2,85 mmol) en 20 ml de diclorometano y se enfriaron a -40° C, después de esto se añadieron 2,38 mmol de cloruro de metanosulfonilo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras eliminación del disolvente se purificó el producto bruto por (gel de sílice, DCM), aislándose 0,57 mmol (60% del valor teórico) de un sólido blanco, cristalino.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 4,25 (dd, J = 7,1 1,2 Hz, 4H), 6,34 (dt, J = 15,7 7,1 Hz, 2H), 6,65 (dt, J = 15,7 1,2 Hz, 2 H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (m, 1H).
8.4 Preparación de poliaminoguanidina (8)
Figure imgf000012_0001
De forma analoga al ejemplo 2 se obtuvieron a partir de 1,3-bis((E)-2-clorovinil)benceno (200 mg, 1 mmol) y 1,95 equivalentes de clorhidrato de aminoguanidina (216 mg, 1,95 mmol) de poliguanidina (8) como gel soluble en agua, translúcido, amarillo,
MALDI-MS - MALDI-TOF (m/z): 303,3, 531,4, 759,6, 833,7, 987,8, 1061,9, 1216,0.
Ejemplo 9
Preparación de poliaminoguanidina (9)
9.1 Preparación de c¡s-1,4-b¡s(met¡lsulfon¡lox¡)but-2-eno
Figure imgf000012_0002
Se disolvieron 10 g de cis-but-2-en-1,4-diol (113 mmol) y 3,0 equivalentes de diisopropiletilamina (44 g, 340 mg, 60 ml) en 250 ml de diclorometano y se enfriaron a -40° C en atmósfera de argon, después de lo cual se añadieron 2,4 equivalentes de cloruro de metanosulfonilo (30,9 g, 270 mmol, 20,9 ml) en porciones y se dejó calentar la mezcla de reacción dentro de 1 h hasta 10° C. La solución transparente amarilla se vertió sobre 500 m de agua enfriada con hielo y se lavó la fase orgánica con otros 500 m de agua fría, después con 200 ml de HCl 2 N, luego dos veces con 200 ml cada vez de solución de NaHCO3 saturada y a continuación otras dos veces con 200 ml cada vez de agua. La solución de de diclorometano del producto se secó sobre Na2SO4, y se eliminó el disolvente a vacío, hasta dar un precipitado blanco, después de lo cual se añadió la cantidad mínima de diclorometano para obtener de nuevo una solución transparente. Tras adición de 25 ml de dietiléter se dejó cristalizar el producto a -20° C en la solución, después de lo cual se aislaron 10 g de cis-1,4-bis(metil-sulfoniloxi)-but-2-eno como sólido blanco cristalino. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5 (ppm): 3,04 (s, 3H), 4,84 (m, 2H), 5,95 (m, 1H).
9.2 Preparación de poliaminoguanidina (9)
Figure imgf000012_0003
Se calentaron cis-1,4-bis(metilsulfoniloxi)but-2-eno (246 mg, 1 mmol) y 1,95 equivalentes de clorhidrato de aminoguanidina (216 mg, 1,95 mmol) en un recipiente de reacción cerrado en atmósfera de argon con agitación durante 3 h a 160 °C, luego 2 h a 180 °C. Tras enfriamiento de la mezcla de reacción por debajo de 80° C se añadió al producto de reacción agua (4,67 ml) y se obtuvo una solución transparente amarillo rojiza.
MALDI-MS - MALDI-TOF (m/z): 201,3, 251,3, 253,3, 297,2, 325,3, 327,3, 349,2, 377,3, 423,3, 451,3, 453,3, 519,3.
Ejemplo 10
Preparación de poliaminoguanidina (10)
Figure imgf000013_0001
Se calentaron 1,4-dicloro-2-buteno (262 mg, 1,3 mmol) y 1,95 equivalentes de clorhidrato de aminoguanidina (216 mg, 1,95 mmol) en un recipiente de reacción cerrado en atmósfera de argon con agitación y con intercambio repetido (tres veces por hora) de atmósfera frente a argon fresco durante 2 h a 150° C, después 1 h hasta 170° C. Tras enfriamiento de la mezcla de reacción por debajo de 80° C se añadió al producto de reacción agua (4,67 ml) y se obtuvo una solución transparente amarillo rojiza. MALDI-MS - MALDI-t Of (m/z): 201,3, 251,3, 253,3, 297,2, 325,3, 327,3, 377,3, 423,3, 451,3, 453,3.
Ejemplo comparativo 1
Preparación de una poliaminoguanidina de diamina y aminoguanidina
Figure imgf000013_0002
Se calentaron 23 mmol de clorhidrato de 1,3-diaminoguanidinio y 24 mmol de 4,9-dioxadodecan-1,12-diamina en un recipiente de reacción cerrado con un tubo de secado durante 90 minutos con agitación hasta 120° C, después se aumentó la temperatura durante 100 min hasta 180° C, al final de este tiempo de reacción durante 45 min a presión reducida (50 bar). Tras enfriamiento de la mezcla de reacción hasta por debajo de 80° C se añadió al producto de reacción gelatinoso 25 ml de agua. Tras alguna horas se obtuvo una solución transparente.
Se evaporó el agua de una muestra de la solución acuosa obtenida, y se secó a vacío el residuo obtenido, obteniéndose un fluido viscoso, rojizo. Este se disolvió en 2 ml de D2O (con un grado de deuteración > 99,5%), y se registró un espectro de resonancia nuclear 1H (1H-RMN) La situación de los grupos diferenciables de este modo de metilen-propones de los restos R1 en el producto es como sigue: 1H-RMN (D2O), 8 (ppm): 1,54-1,67 (m, OCH2CH2CH2CH2O), 1,80-1,95 (m, NCH2CH2), 3,23-3,38 ppm (m, NCH2), 3,42-3,65 ppm (m, CH2CH2OCH2CH2). Esto confirma la estructura del componente diamina usado, 4,9-dioxadodecan-1,12-diamina.
Ejemplo 11
Determinación de la actividad: efecto / antifúngico / antiviral
La actividad de los nuevos compuestos se ensayó en varios sistemas de seguimiento. La actividad antibacteriana y antifúngica se estudió mediante ensayo MHK. MHK representa la «concentración de inhibición mínima» (engl.: MIC para "minimal inhibitory concentration") y designa la menor concentración de una sustancia a la que a simple vista no se percibe multiplicación alguna de microorganismos. Se determina la MHK con el denominado procedimiento de títulos, en el que la sustancia se diluye y a continuación se incorpora el agente patógeno.
Por lo general se determina la concentración de un antibiótico tal que apenas inhiba el crecimiento de una cepa de bacterias. La MHK se determina en microgramo por mililitro (mg/ml) o en % en volumen, y las diluciones se realizan por lo general en etapas de log2. Aquí se diluyó una concentración de salida de 1% respectivamente al doble, lo que dio a continuación concentraciones de ensayo de 0,5 %, 0,25 %, 0,125 % y similares. En consecuencia valores inferiores reflejan mejor actividad como antiinfectivo.
Los ensayos se llevaron a cabo según las normas requeridas por EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) y según las prescripciones de AFST-("Antifungal Susceptibility Testing") de European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID).
El sistema de cribado para virus es un sistema de infección, en el que las células anfitrionas se infectan in vitro y se añade la sustancia de ensayo antes o después de la infección y se determina su actividad. Todos estos ensayos llevaron a cabo según las prescripciones convencionales de operación interna de SeaLife Pharma para el cribado de medicamentos, usándose series de dilución análogas como en el ensayo antibacteriano/antifúngico.
En las tablas 1 a 3 al dorso se indican los resultados de ensayo en relación al efecto antiinfectivo de los nuevos compuestos según la invención de los ejemplos 1, 3, 4 y 5 y del ejemplo comparativo 1 frente a bacterias y hongos multiresistentes así como virus. Los datos son respectivamente valores medios de determinaciones múltiples.
Es evidente que los nuevos compuestos de la invención muestran actividad extraordinaria tanto contra agentes patógenos gram-positivas o también gram-negativas.
Ejemplo 12
Ensayos de toxicidad
De la Fig. 1 adjunta se desprende que las poliguanidinas nuevas según la invención en cualquier concentración poseen actividad antimicrobiana extraordinaria, al tiempo que muestran extraordinaria baja toxicidad, como se desprende claramente de la proporción de células sobrevivientes de la línea celular HaCaT expuesta como modelo celular sobre el eje Y.
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Tabla 3 - Efecto frente a virus
Figure imgf000017_0001

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de productos de policondensación de guanidina, aminoguanidina o diaminoguanidina G con uno o varios derivados de bencilo o de alilo BA según el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000018_0001
en la que
X representa respectivamente independientemente un grupo saliente;
R1 representa respectivamente independientemente bien un sistema de anillo aromático con al menos un anillo aromático, que contiene dado el caso uno o varios heteroátomos, seleccionados de O, N y S y está sustituido dado el caso con uno o dos grupos vinilo, en el que está/n unidos el/los grupo(s) -CH2-X , o representa etileno; Gua representa un resto guanidindiílo, aminoguanidindiílo o diaminoguanidindiílo;
Y representa H-Gua y
Z representa H; o
Y y Z representan juntos un enlace químico, para dar lugar a una estructura cíclica; y n es n < 2;
en donde se somete al menos un derivado de bencilo o alilo BA a una reacción de policondensación con un exceso de guanidina, aminoguanidina o diaminoguanidina G con escisión de HX, para dar lugar a una poliguanidina de la siguiente fórmula (I), (II) o (III):
Figure imgf000018_0002
o con una estructura cíclica obtenida mediante cierre del anillo con eliminación de una guanidina correspondiente, o una sal de la poliguanidina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque Ri se selecciona de restos divalentes de benceno, divinilbenceno, furano, pirrol, tiofeno, piridina, bifenilo, fluoreno y etileno dado el caso sustituidos.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 se selecciona de restos divalentes de benceno, divinilbenceno, piridina, bifenilo y etileno.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el grupo saliente se selecciona de cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato y tosilato.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el al menos un al menos un derivado de bencilo o de alilo BA se hace reaccionar con guanidina, aminoguanidina o diaminoguanidina G mediante calentamiento de reactantes a una temperatura por encima de su temperatura de fusión.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo durante un periodo de tiempo de al menos 2 h, preferiblemente al menos 3 h.
7. Poliguanidina, que corresponde a la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000019_0001
en la que R1 representa bien un sistema de anillo aromático con al menos un anillo aromático, que contiene dado el caso uno o varios heteroátomos, seleccionados de O, N y S y que está sustituido dado el caso con uno o dos grupos vinilo, en el que está/n unido/s el/los grupo(s) -CH2-X , o representa etileno y en el que n < 2 ; o que presenta una estructura cíclica obtenida mediante cierre de anillo con eliminación de una guanidina.
8. Poliguanidina, que corresponde a la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000019_0002
en la que R1 representa bien un sistema de anillo aromático con al menos un anillo aromático, que contiene dado el caso uno o varios heteroátomos, seleccionados de O, N y S y que está sustituido dado el caso con uno o dos grupos vinilo, en el que está/n unido/s el/los grupo(s) -CH2-X , o representa etileno y en el que n < 2 ; o que presenta una estructura cíclica obtenida mediante cierre de anillo con eliminación de una aminoguanidina.
9. Poliguanidina, que corresponde a la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000020_0001
( iii)
en la que Ri representa bien un sistema de anillo aromático con al menos un anillo aromático, que contiene dado el caso uno o varios heteroátomos, seleccionados de O, N y S y que está sustituido dado el caso con uno o dos grupos vinilo, en el que está/n unido/s el/los grupo(s) -CH2-X , o representa etileno y en el que n < 2 ; o que presenta una estructura cíclica obtenida mediante cierre de anillo con eliminación de una diaminoguanidina.
10. Poliguanidina según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada porque Ri se selecciona de restos divalentes de benceno, divinilbenceno, furano, pirrol, tiofeno, piridina, bifenilo, fluoreno y etileno dado el caso sustituidos.
11. Poliguanidina según la reivindicación 10, caracterizada porque Ri se selecciona de restos divalentes de benceno, divinilbenceno, piridina, bifenilo y etileno.
12. Poliguanidina, como se define en una de las reivindicaciones 7 a 11, para uso como antiinfectivo.
13. Poliguanidina para uso según la reivindicación 12, caracterizada porque la poliguanidina sirve para combatir infecciones bacterianas, virales o fúngicas en un paciente humano o animal, dado el caso mediante administración tópica o sistémica y dado el caso en forma de un medicamento o una composición farmacéutica.
14. Uso de una poliguanidina, como se define en una de las reivindicaciones 7 a 11, como agente antimicrobiano ex vivo, en donde la poliguanidina sirve dado el caso como componente activo de pinturas, recubrimientos, láminas o membranas antimicrobianas.
15. Medicamento o composición farmacéutica para combatir infecciones bacterianas en un paciente humano o animal, que comprende una poliguanidina según una de las reivindicaciones 7 a 11 como antiinfectivo.
16. Medicamento o composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizado porque comprende además al menos un sustrato o excipientes farmacéuticamente aceptables y dado el caso uno o varios adyuvantes y/o uno o varios principios activos distintos.
17. Medicamento o composición farmacéutica según la reivindicación 16, caracterizado porque comprende al menos otro principio activo, que actúa de igual modo antiinfectivamente, y/o comprende al menos otro principio activo, que es efectivo contra otra dolencia distinta a una infección bacteriana.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018131549A1 (ja) * 2017-01-13 2018-07-19 三井化学株式会社 抗菌性材料及びその応用
US11166464B2 (en) * 2017-03-06 2021-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Self-assembled active agents
EP3524055A1 (de) 2018-02-08 2019-08-14 BCSK Biocid GmbH Antibakterielles und spermizides gleitmittel
AT521124A1 (de) * 2018-03-23 2019-10-15 Bcsk Biocid Gmbh Verfahren und Zusammensetzung zur Bekämpfung von Viren der Familie Picornaviridae
CN113527672B (zh) * 2020-03-30 2022-09-20 复旦大学 一种胍基衍生物及其基因递释系统

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2325586A (en) * 1940-03-21 1943-08-03 Du Pont Polymeric guanidines and process for preparing the same
BE553517A (es) 1955-12-19
BR6568736D0 (pt) * 1964-04-09 1973-08-14 Drug Inc Sterling Processo para preparar uma bisguanida
US3700697A (en) * 1968-04-22 1972-10-24 Sterling Drug Inc (2,3-dihydro-2-benzofuranylmethyl) guanidines and their preparation
JPS4926320B1 (es) * 1970-08-29 1974-07-08
US3901944A (en) * 1972-05-08 1975-08-26 American Cyanamid Co 1,3-bis(substituted benzylideneamino)guanidines
EP0619272B1 (en) * 1993-04-05 1998-03-04 Agfa-Gevaert N.V. Method for the purification of waste water containing silver
JP3636426B2 (ja) * 1999-03-29 2005-04-06 日華化学株式会社 インクジェット記録用被記録材
JP3413150B2 (ja) * 2000-03-22 2003-06-03 日華化学株式会社 抗菌性紙製品
YU83702A (sh) * 2000-05-11 2006-08-17 P.O.C. Oil Industry Technology Beratungsges M.B.H. Biocidni polimeri na bazi gvanidin-soli
FR2827507B1 (fr) * 2001-07-18 2005-07-01 Oreal Compose derive de polyguanidine et utilisation d'un tel compose pour la protection et/ou le soin des fibres keratiniques
AT500998B1 (de) * 2003-03-20 2008-10-15 Geopharma Produktionsgmbh Antimikrobiell wirkendes arzneimittel
CN100406496C (zh) * 2003-07-23 2008-07-30 上海塑杰科技有限公司 一种多元胺与胍盐聚合物及其在抗菌聚酯和聚酰胺材料中的应用
WO2005016994A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Sk Chemicals Co., Ltd. Method for preparing polyalkylenebiguanidine salt
KR20050019173A (ko) * 2003-08-18 2005-03-03 에스케이케미칼주식회사 폴리알킬렌바이구아니딘염의 제조 방법

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