ES2692165B2 - Sistema de liberacion controlada y metodo de preparacion del mismo - Google Patents
Sistema de liberacion controlada y metodo de preparacion del mismo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2692165B2 ES2692165B2 ES201830512A ES201830512A ES2692165B2 ES 2692165 B2 ES2692165 B2 ES 2692165B2 ES 201830512 A ES201830512 A ES 201830512A ES 201830512 A ES201830512 A ES 201830512A ES 2692165 B2 ES2692165 B2 ES 2692165B2
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- active principle
- colon
- mesoporous silica
- release
- silica matrix
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 35
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Hydrocortisone Natural products O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 21
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 16
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 5
- WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)triethoxysilane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCN WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- ZJEFYLVGGFISGT-VRZXRVJBSA-L [Na+].[Na+].Oc1ccc(cc1C([O-])=O)\N=N\c1ccc(O)c(c1)C([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1ccc(cc1C([O-])=O)\N=N\c1ccc(O)c(c1)C([O-])=O ZJEFYLVGGFISGT-VRZXRVJBSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 claims description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 2
- 125000000017 cortisol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 14
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 108010066657 azoreductase Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005004 lymphoid follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 238000002732 pharmacokinetic assay Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5115—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B1/00—Nanostructures formed by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DESCRIPCION
SISTEMA DE LIBERACION CONTROLADA Y METODO DE PREPARACION
DEL MISMO
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere de manera general al campo de la administracion de principios activos y en concreto de la liberacion controlada de los mismos. Mas especificamente, la presente invencion se refiere al campo de la liberacion controlada de principios activos en la region del colon.
Antecedentes de la invencion
El continuo aumento de la incidencia y la prevalencia en la poblacion mundial de enfermedades que afectan al colon, especialmente las enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, principalmente), ha acaparado la atencion y esfuerzo de muchos investigadores y de la industria farmaceutica para encontrar soluciones que sean realmente eficaces. Hasta el momento, el arsenal terapeutico disponible no consigue solucionar el creciente problema.
En la ultima decada, se han introducido distintos agentes biologicos (principalmente anti-TNFa), ampliando el arsenal terapeutico disponible para las EII. Sin embargo, esto sigue sin ser suficiente, ya que muchos pacientes no responden o no lo hacen de manera continuada a estos tratamientos (dejan de ser eficaces) . Ademas, su administracion oral se ve limitada al tener que atravesar el estomago (donde la acidez del pH degrada los compuestos) y el intestino delgado (donde puede absorberse gran parte de los compuestos antes de la llegada al lugar de accion, disminuyendo la eficacia y dando lugar a reacciones adversas no deseadas).
La mayor parte de las formulaciones denominadas de "liberacion controlada" consisten en sistemas con una matriz (en algunos casos) o cubierta (en otros) polimerica que responde frente a los cambios de pH encontrados a lo largo del tracto gastrointestinal. Debido a la gran inter e intravariabilidad en los sujetos del pH gastrointestinal (aun mayor en algunos casos afectados por colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), estos sistemas no consiguen ser suficientemente eficaces.
El documento WO2014037596 da a conocer un nanodispositivo para la liberacion controlada de sustancias que comprende un soporte recubierto por oligosacaridos con al menos 3 unidades de monosacaridos, en el que al menos uno de los monosacaridos es galactosa. Estos nanodispositivos liberan su carga de manera especifica en celulas senescentes.
El documento WO2012117140A1 da a conocer un compuesto termosensible para la liberacion controlada de al menos una sustancia activa o un indicador, que comprende: (a) un soporte poroso formado por material poroso, cuyos poros contienen la sustancia activa o el indicador; y (b) una capa interfaz con moleculas de naturaleza lipofila, que tienen un primer extremo unido covalentemente al soporte poroso y un segundo extremo constituido por cadenas organicas lipofilas unidas por interacciones no covalentes a una capa superficial termosensible situada sobre la superficie del soporte poroso, cubriendo los poros. La superficie termosensible esta constituida por sustancias organicas de naturaleza lipofila no polimerica que, por encima de una temperatura umbral, disminuyen su interaccion con la capa interfaz, desbloqueando la entrada de los poros del soporte poroso y liberando la sustancia activa o el indicador.
El documento WO2012007623A2 da a conocer un sistema de liberacion controlada formado por un soporte poroso con capacidad para contener una sustancia activa o un indicador, un oligonucleotido bloqueante de los poros del soporte y una capa interfaz entre el soporte poroso y el oligonucleotido que asegura la fijacion entre estos elementos. La liberacion de la sustancia activa se produce por hibridacion del oligonucleotido bloqueante de los poros con su oligonucleotido complementario.
Por tanto, sigue existiendo en la tecnica la necesidad de un sistema de liberacion controlada que permita liberar de manera fiable un principio activo en la region del colon, evitando lo mas posible su liberacion en otras regiones del aparato digestivo, y se reduzca la aparicion de efectos adversos.
Sumario de la invencion
Para solucionar los problemas de la tecnica anterior, la presente invencion da a conocer, segun un primer aspecto, un sistema de liberacion controlada en la region del colon para el tratamiento, la prevencion o el diagnostico de enfermedades, preferiblemente de enfermedades relacionadas con el colon, que comprende:
- una matriz de silice mesoporosa;
- un principio activo cargado en los poros de la matriz; y
- puertas moleculares funcionalizadas en la superficie que impiden la liberacion del principio activo;
en el que las puertas moleculares estan constituidas por un compuesto azoderivado que se fragmenta (al reducirse el enlace azoico) en presencia de actividad azorreductasa permitiendo asi la liberacion del principio activo.
En el tracto gastrointestinal del ser humano, la actividad azorreductasa es especifica de la microbiota local del colon que produce enzimas con dicha actividad. Por tanto, el compuesto azoderivado del sistema de liberacion segun el primer aspecto de la presente invencion se fragmentary (al reducirse el enlace azoico) al llegar al colon (y no antes) y permitira la liberacion del principio activo en el mismo.
Segun un segundo aspecto, la presente invencion da a conocer un metodo de preparacion de un sistema de liberacion controlada segun el primer aspecto de la invencion, que comprende las etapas de:
a) derivatizar un compuesto azoderivado mediante reaccion con un alcoxisilano en disolvente organico;
b) encapsular un principio activo en una matriz de silice mesoporosa mediante reaccion en disolvente organico; y
c) anadir a la etapa b) el compuesto azoderivado derivatizado con alcoxisilano obtenido en la etapa a).
Breve descripcion de los dibujos
La presente invencion se entendera mejor con referencia a los siguientes dibujos con caracter ilustrativo y no limitativo de la invencion:
La figura 1 es una representacion esquematica de la encapsulacion de colorante (rodamina B) o farmaco (hidrocortisona) en un material de silice mesoporosa con los poros bloqueados por moleculas azoderivadas ancladas covalentemente a la superficie exterior (particulas S1 o S2) y su liberacion mediante reduccion enzimatica de los enlaces azoicos.
La figura 2 es una representacion esquematica de la reaccion de sintesis de la puerta molecular que da lugar al azoderivado 1.
La figura 3 representa la cinetica de liberacion del farmaco encapsulado (hidrocortisona) a partir de una suspension de microparticulas mesoporosas funcionalizadas con el azoderivado S2, en disolucion acuosa a pH=2 (cuadrados), pH « 4,5 (circulos), pH « 7,4 (triangulos) y pH « 7,4 en presencia del agente azorreductor ditionito de sodio (SD, 2 mg/ml) (cruces).
La figura 4 representa la absorcion sistemica in vivo (concentracion de rodamina B ^g/ml en plasma) para sujetos (ratas Wistar) que reciben una disolucion de colorante rodamina B o una suspension con las particulas S1.
La figura 5 representa la liberacion especifica de la carga in vivo (concentracion de rodamina B ^g/ml en el ciego, el colon y las heces) en sujetos (ratas Wistar) que reciben una disolucion de colorante rodamina B o una suspension con las particulas S1.
La figura 6 muestra imagenes de colon de rata de sujetos sacrificados en el dia 10 tras la induccion de colitis con TNBS: A: control negativo (no se le administro TNBS), B: control positivo (grupo 1, tratamiento: suero salino), C (grupo 2, tratamiento: suspension acuosa de microparticulas tipo MCM-41 vacias), D (grupo 3, tratamiento: disolucion de hidrocortisona) y E (grupo 4, tratamiento: formulacion de particulas S2 en suspension acuosa).
La figura 7 muestra imagenes histologicas de colon de rata representativas de un sujeto sano A y de sujetos sacrificados en el dia 10 tras la induccion de colitis con TNBS: B: control positivo (grupo 1, tratamiento: suero salino), C (grupo 2, tratamiento: suspension acuosa de
microparticulas tipo MCM-41 vacias), D (grupo 3, tratamiento: disolucion de hidrocortisona) y E (grupo 4, tratamiento: formulacion de particulas S2 en suspension acuosa).
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas Tal como se menciono anteriormente, en un primer aspecto la presente invencion da a conocer un sistema de liberacion controlada en la region del colon para el tratamiento, la prevencion o el diagnostico de enfermedades, preferiblemente de enfermedades relacionadas con el colon, que comprende:
- una matriz de silice mesoporosa;
- un principio activo cargado en los poros de la matriz; y
- puertas moleculares funcionalizadas en la superficie que impiden la liberacion del principio activo.
Las puertas moleculares estan constituidas por un compuesto azoderivado que se fragmenta (al reducirse el enlace azoico) en presencia de actividad azorreductasa permitiendo asi la liberacion del principio activo. En el tracto gastrointestinal del ser humano, la actividad azorreductasa es especifica de la microbiota local del colon que produce enzimas con dicha actividad, por lo que la liberacion del principio activo se produce de manera especifica en el colon.
Es por ello, que el sistema segun la presente invencion es adecuado para diversos tratamientos en los que se requiera la liberacion del principio activo en el colon. Hay que tener en cuenta que algunos principios activos, por ejemplo, anticuerpos, hormonas y entidades de origen proteico o peptidico, presentan una absorcion deficitaria
en estomago o intestino delgado dada la existencia de una gran cantidad de enzimas proteoliticas. Sin embargo, al llegar protegidos al colon, pueden ser absorbidos en el una vez liberados.
El sistema segun una realizacion preferente de la presente invencion es adecuado para el tratamiento, la prevencion y el diagnostico de enfermedades relacionadas con el colon, tales como enfermedades inflamatorias intestinales (EII) (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), de manera mas eficaz (ya que el principio activo se libera especificamente en el lugar de accion) y con menos efectos adversos (ya que no se libera principio activo en otros lugares del organismo).
Segun una realizacion preferida de la presente invencion, la matriz de silice mesoporosa es de tamano micrometrico y presenta poros con un tamano de poro de 2 a 3 nm, mas preferiblemente la matriz de silice mesoporosa es de tipo MCM-41.
Segun una realizacion de la presente invencion, el principio activo incorporado en los poros de la matriz de silice mesoporosa es para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad inflamatoria del intestino (tal como por ejemplo colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), tal como por ejemplo un farmaco esteroideo antiinflamatorio usado por via oral en casos de enfermedades inflamatorias intestinales de intensidad moderada a media, tal como por ejemplo hidrocortisona.
Segun otra realizacion de la presente invencion, las puertas moleculares que bloquean los poros de la matriz de silice mesoporosa estan preferiblemente constituidas por un compuesto azoderivado que, en presencia de actividad azorreductasa, experimenta reduccion del enlace azoico dando lugar a un fragmento (5-ASA) que se libera y que
presenta propiedades antiinflamatorias. Por tanto, se produce una doble accion terapeutica procedente, por un lado, del principio activo liberado del interior de los poros y, por otro lado, del fragmento liberado procedente de las puertas moleculares.
Esta caracteristica se muestra en la figura 1, en la que puede apreciarse que en un primer momento (parte izquierda) el colorante (rodamina B) o el principio activo (hidrocortisona) esta incluido dentro de los poros de la matriz y bloqueado en los mismos por moleculas azoderivadas. Tras someterse a actividad azorreductasa, se liberan tanto el principio activo como el fragmento 5-ASA (parte derecha).
Segun una realizacion preferida de la invencion, el compuesto azoderivado es olsalazina de sodio.
Segun otra realizacion de la presente invencion, el sistema de liberacion controlada comprende ademas nanoparticulas magneticas incluidas dentro de la matriz de silice mesoporosa. De este modo puede aumentarse el tiempo de retencion del sistema en la zona deseada (por ejemplo, en el colon) mediante la aplicacion de un campo magnetico externo.
Segun un segundo aspecto, la presente invencion tambien da a conocer un metodo de preparacion de un sistema de liberacion controlada tal como se definio anteriormente en el presente documento. El metodo comprende las etapas de:
a) derivatizar un compuesto azoderivado mediante reaccion con un alcoxisilano en disolvente organico;
b) encapsular un principio activo en una matriz de silice mesoporosa mediante reaccion en disolvente organico; y
c) anadir a la etapa b) el compuesto azoderivado derivatizado con alcoxisilano obtenido en la etapa a).
Mas concretamente, el metodo puede comprender derivatizar un compuesto azoderivado con un alcoxisilano (por ejemplo, 3-aminopropiltrietoxisilano) mediante reaccion en suspension en tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente (20-25°C) bajo una atmosfera inerte (Ar), preferiblemente durante al menos 48 horas. Por otro lado, se encapsula el principio activo mediante agitacion vigorosa del mismo con microparticulas de silice mesoporosa en tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente (20-25°C) bajo una atmosfera inerte de argon (Ar), preferiblemente durante al menos 8-12 horas. Por ultimo, se anade el compuesto azoderivado derivatizado anteriormente obtenido y se continua agitando a temperatura ambiente (20-25°C), preferiblemente durante 4-8 horas.
A continuacion se detallara adicionalmente la presente invencion mediante los siguientes ejemplos especificos.
Sintesis de microparticulas tipo MCM-41 (S0)
Se sintetizaron las microparticulas mesoporosas tipo MCM-41 segun el siguiente procedimiento:
En primer lugar, se calento una disolucion de trietanolamina (TEAH3, 25,79 g, 0,173 mol) e hidroxido de sodio (NaOH, 2 ml de una disolucion 6 M) hasta 120°C y entonces se dejo enfriar hasta 70°C. En ese momento se anadio ortosilicato de tetraetilo (TEOS, 11 ml, 0,045 mol) a la reaccion y se calento hasta alcanzar nuevamente 120°C. Volvio a dejarse enfriar la reaccion y cuando disminuyo por debajo de 118°C se anadio bromuro de n-cetiltrimetilamonio (CTABr, 4,68 g, 0,013 mol). Cuando la temperatura disminuyo hasta 70°C, se anadieron, poco a poco, 80 ml de agua
destilada con agitacion constante. Se dejo envejecer esta mezcla en un autoclave a 100°C durante 24 h. Se recupero el polvo resultante por filtracion y se lavo con agua destilada. Finalmente, se seco el solido en estufa a 70°C («24 h). Para obtener el material mesoporoso final SO (tipo MCM-41), se calcino el solido a 550°C usando una atmosfera oxidante durante 5 horas con el fin de eliminar el tensioactivo.
Sintesis de la puerta molecular azoderivada (1)
Se disolvio olsalazina de sodio (0,5 g, 1,65 mmol) en 30 ml de una disolucion acida a pH«0 (28,5 ml de agua destilada y 1,5 ml de disolucion de HCl al 37%). Se agito la disolucion durante 5 minutos a temperatura ambiente (20-25°C) y se centrifugo. Se desecho el sobrenadante, se recupero el producto protonado resultante y se dejo secar a 70°C durante 24 h. Se repitio este proceso 4 veces hasta obtener 1,8 g del producto 1a (vease la figura 2, rendimiento: ). A continuacion, se disolvieron N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 1,042 g, 5 mmol) y N-hidroxisuccinimida (NHS, 0,59 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 25 ml). Se agito esta reaccion a temperatura ambiente (20-25°C), bajo atmosfera inerte de argon (Ar), durante 5 h. Se formo un precipitado blanco amarillento (DCU, diciclohexilurea) que se desecho tras centrifugacion. Siguio agitandose el sobrenadante durante 15 h (bajo atmosfera inerte de Ar, a temperatura ambiente, 20-25°C). Despues de 15 h de reaccion, se centrifugo y volvio a desecharse el nuevo precipitado de DCU. Entonces, se anadio lentamente aminopropiltrietoxisilano (APTES, 1,2 ml, 5 mmol) y se dejo reaccionar durante 24 h (bajo atmosfera inerte de Ar, a temperatura ambiente 20-25°C). Se elimino el disolvente
mediante rotaevaporacion y se aislo el producto 1 (vease la figura 2) en forma de aceite amarillo anaranjado (2,05 g, 4,05 mmol, rendimiento: 80%).
Encapsulacion de colorante (rodamina B) en juMCM-41 y funcionalizacion con el azoderivado (sintesis de particulas S1)
Se suspendieron microparticulas tipo MCM-41 (S0, 1 g) en una disolucion de THF (40 ml) y rodamina B (400 mg, 0,8 mmol/g de S0) bajo atmosfera inerte de Ar. Se dejo agitar esta disolucion a temperatura ambiente (20-25°C) durante 8-12 h. A continuacion, se disolvio el azoderivado 1 (2,05 g, 4,05 mmol/g de S0) en THF anhidro (25 ml) y se anadio a la suspension de microparticulas/colorante. Se agito la mezcla de reaccion durante 6 h (bajo atmosfera inerte de Ar, a temperatura ambiente, 20-25°C). Tras lavar repetidamente con etanol y agua destilada, se aislo un solido rojo, S1, que se dejo secar a vacio durante al menos 24 h.
Encapsulacion de farmaco (hidrocortisona) en ju MCM-41 y funcionalizacion con el azoderivado (sintesis de particulas S2)
Se suspendieron microparticulas tipo MCM-41 (S0, 1 g) en una disolucion de THF (40 ml) e hidrocortisona (296 mg, 0,8 mmol/g de S0) bajo atmosfera inerte de Ar. Se dejo agitar esta disolucion a temperatura ambiente (20-25°C) durante 8-12 h. A continuacion, se disolvio el azoderivado 1 (2,05 g, 4,05 mmol/g de S0) en THF anhidro (25 ml) y se anadio a la suspension de microparticulas/colorante. Se agito la mezcla de reaccion durante 6 h (bajo atmosfera inerte de Ar, a temperatura ambiente, 20-25°C). Tras lavar repetidamente con etanol y agua destilada, se aislo un
solido amarillo, S2, que se dejo secar a vacio durante al menos 24 h.
Estudios de liberacion de hidrocortisona y 5-ASA.
En un experimento tipico, se suspendieron 2 mg del solido S2 en 2 ml de una disolucion acuosa a pH seleccionado (pH= 2,0, 4,5 o 7,4) y a pH=7,4 en presencia del agente azorreductor ditionito de sodio (capaz de reducir enlaces azoicos). Se recogieron alicuotas a los tiempos t=0, 5 min, 20 min, 40 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h. Se centrifugaron las muestras para garantizar la eliminacion de restos o trazas del solido y se analizo cada muestra mediante HPLC, para cuantificar los resultados (con la debida curva de calibrado) tanto de hidrocortisona como de 5-ASA total.
Resultados (veanse la figura 3 y la tabla 1): Puede apreciarse que la liberacion es despreciable a distintos pH en ausencia de actividad azorreductora. Sin embargo, la liberacion de la carga (hidrocortisona) en presencia del estimulo (actividad azorreductora) alcanza el 80% a las 6 h y presenta liberacion total de 24,36 .g^/mg de solido a las 24 h. La liberacion total de 5-ASA a las 24 h es de 93 ^g/mg de solido.
Tabla 1:
Ensayos in vivo de farmacocinetica
Se anestesiaron mediante perfusion in situ 10 ratas Wistar (macho, peso aproximado de 300±30 g) para implantar la canula yugular 24 h antes del experimento. Para ello, se utilizo el metodo de canulacion yugular permanente previamente descrito (Torres-Molina et al., 1996). La canula asi implantada permite la recogida de muestras de sangre. Se asignaron los animales aleatoriamente a los siguientes grupos:
Grupo 1. Se les administro por via oral 1 ml de una disolucion de rodamina B (suero salino 750 .g^/ml).
Grupo 2. Se les administraron por via oral 1,75 ml de una suspension que contenia 30 mg de la formulacion S1 (que deberia liberar 750 ^g de rodamina B, aproximadamente).
Se recogieron muestras de sangre (0,6-0,7 ml) con jeringuillas heparinizadas, y se reemplazaron con un volumen igual de suero salino heparinizado (10 Ul/ml) a los tiempos de muestreo establecidos (t=15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 3 h y 4 h). Se separo el plasma inmediatamente por centrifugacion (10000 rpm durante 10 min) y se congelo a -20°C hasta que se procedio al analisis de las muestras. Al finalizar las 4 h, se sacrificaron los sujetos y se recogieron y se procesaron el ciego, el colon y las heces, para el analisis de la presencia de rodamina B.
Resultados (veanse las figuras 4 y 5): La absorcion sistemica para los sujetos que recibieron la disolucion de rodamina B alcanzo un maximo de 0,45 ^g/ml, mientras que los sujetos que recibieron la formulacion S1 no presentaron absorcion sistemica o era despreciable. Tambien se evaluo la presencia de rodamina B en el ciego, el colon y las heces. Las concentraciones de rodamina B detectadas en el ciego y el colon fueron notablemente superiores para el
grupo que recibio la formulacion S1.
Ensayos in vivo de la eficacia en un modelo de colitis ulcerosa
Induccion de la inflamacion de colon. En este ejemplo particular, los estudios se llevaron a cabo con ratas Wistar macho de 8-12 semanas de edad y con un peso aproximado de entre 275-325 g. Se mantuvieron los animales en salas climatizadas a 22 ± 3°C, humedad del 55 ± 5%, con ciclos de 12 h de luz/oscuridad y acceso libre al pienso y agua durante los estudios. Para inducir el modelo de inflamacion cronica en el colon de la rata, se siguio el metodo descrito por Morris et al. (1989) con ligeras modificaciones. En resumen, se separaron las ratas aleatoriamente en los diferentes grupos de tratamiento, se les mantuvo en ayuno durante 48 h con acceso libre a agua y se anestesiaron con isofluorano. Se les inserto una canula rectal hasta el colon (la punta de la canula queda a aproximadamente 8 cm del orificio del ano). En este punto se instila una disolucion de 0,6 ml de TNBS (78 mg/kg de peso corporal) disuelto en etanol al 50% v/v (volumen total instilado de 0,6 ml). El grupo de control recibio 0,6 ml de una disolucion de etanol al 50% v/v, administrada de manera similar a anteriormente. Se monitorizaron cada dia la induccion y el desarrollo de la inflamacion durante los 10 dias que duro el estudio. El dia 10 tras la administracion de TNBS, se sacrificaron las ratas con una sobredosis de anestesia. Se evaluo el desarrollo de la inflamacion con respecto a la razon de peso de colon/peso corporal, puntuacion de actividad clinica y cambios histologicos.
Diseno de los tratamientos. Se dividieron las ratas en 4 grupos. Al grupo 1 (grupo de control, 3 ratas) se le administro suero salino, el grupo 2 (8 ratas) recibio una
suspension de microparticulas tipo MCM-41 vacias, el grupo 3 (8 ratas) recibio una disolucion de hidrocortisona y finalmente el grupo 4 (8 ratas) recibio una suspension de la formulacion S2 (microparticulas tipo MCM-41 con hidrocortisona encapsulada y funcionalizadas con la puerta molecular azoderivada 1). La dosis administrada de hidrocortisona fue de 5,58 mg/kg/dia, calculada segun la dosis para seres humanos (Sandborn y Hanauer, 2003). Se administro esta dosis por via oral una vez al dia, durante tres dias en el periodo de inflamacion mas intensivo de la enfermedad (dias 3, 4 y 5 tras la administracion de TNBS).
Resultados (veanse las figuras 6 y 7): La figura 6A muestra la apariencia caracteristica de un colon sano en rata a la cual no se le administro TNBS. La figura 6B muestra el colon caracteristico en sujetos tratados con suero salino (tratamiento con placebo, grupo 1) 10 dias despues de haberse inducido el modelo de colitis con TNBS. Las figuras 6C, 6D y 6E muestran la apariencia caracteristica del colon en sujetos de los grupos 2, 3 y 4, respectivamente. Todos los sujetos (ratas Wistar) se sacrificaron 10 dias despues de la instilacion rectal de TNBS. Los resultados mostrados en la figura 6B y 6C (grupos 1 y 2) son muy similares, en ambos casos se aprecia tejido intestinal necrotico, engrosado y rigido. En el grupo 3 (figura 6D) parece que parte del tejido comienza a recuperarse. Continuan existiendo zonas de tejido necrotico y engrosado, aunque se han reducido. Sin embargo, los resultados para el grupo 4 (figura 6E) muestran, por lo general, que el tejido se ha recuperado y parece que solo pequenas zonas no se han recuperado completamente.
Histologicamente, los resultados concuerdan con los resultados macroscopicos anteriormente comentados. El control negativo o sujeto sano muestra tejido intestinal
sano: mucosa sana, no afectada, enterocitos y celulas globulares, y entre ellos tejido conectivo (lamina propia, figura 7A), capa muscular, submucosa y capa muscular externa tambien en perfectas condiciones. Los grupos 1 y 2 muestran necrosis y perdida de la mucosa necrotizada que se sustituye por tejido granular. Tambien muestran un fuerte proceso inflamatorio presente en la lamina propia, submucosa y capa muscular externa. En las figuras 7B y 7C puede observarse el proceso de ulceracion con necrosis fibrilar de la superficie de la mucosa y tejido granuloso debajo del tejido necrotico. Los animales del grupo 3 presentan erosion superficial, con adelgazamiento de la mucosa acompanado por el engrosamiento de la capa muscular, y un proceso inflamatorio cronico que afecta a la mucosa y submucosa con desarrollo temprano de foliculos linfoides. Zonas minoritarias presentan una estructura de mucosa normal pero con una fuerte hiperplasia folicular en la capa muscular externa y zonas con necrosis, perdida de mucosa y sustitucion con tejido granular e inflamacion (figura 7D). El grupo 4 muestra por lo general estructura normal en su mucosa y una ligera presencia de inflamacion en la capa muscular propia (figura 7E). Estos resultados sugieren que el grupo no tratado (grupo 1) y el grupo tratado con las microparticulas tipo MCM-41 vacias (grupo 2), presentan fuertes lesiones e inflamacion; mientras que el grupo 4 tratado con la formulacion S2 muestra una notable mejora y recuperacion de las lesiones en los tejidos, asi como una importante reduccion de la inflamacion, recuperando casi por completo la estructura normal de la mucosa.
Como se puede ver, a diferencia de soluciones conocidas del estado de la tecnica, el sistema de liberacion controlada segun la presente invencion, presenta
una matriz silicea mesoporosa que no se ve afectada por el paso a traves del tracto gastrointestinal, y mantiene almacenado en sus poros el principio activo de eleccion gracias al bloqueo o impedimento que ejercen las puertas moleculares ancladas covalentemente a la superficie de dicha matriz. Estas puertas moleculares confieren al sistema una gran especificidad, ya que la liberacion del principio activo almacenado en sus poros se producira en presencia de un estimulo externo especifico, en este caso de la actividad azoreductasa producida por las enzimas liberadas por ciertas especies de la microbiota local del colon. En el sistema segun la presente invencion, el fragmento liberado producira un efecto terapeutico antiinflamatorio, que contribuye a la reparacion el tejido danado, por tanto, tendra un efecto beneficioso en el tratamiento de las enfermedades objetivo. Ademas, el fragmento liberado (5-ASA), al reducirse el enlace azoico presente en las puertas moleculares, posee propiedades farmacologicas antiinflamatorias, por lo que se produce una doble accion terapeutica al liberarse la carga de las microparticulas y dicho fragmento. De esta manera, el sistema desarrollado posee especificidad en la liberacion de carga o liberacion controlada del farmaco en el colon, evitando la absorcion sistemica de los principios activos farmacologicos.
Tal como apreciara facilmente el experto en la tecnica a partir de la descripcion anterior, el sistema de liberacion controlada descrito en la presente invencion puede usarse para vehiculizar principios activos farmacologicos o entidades (bio)quimicas hasta el colon minimizando la degradacion de los compuestos activos y la absorcion sistemica indebida, aumentando asi la eficacia del tratamiento a la vez que se reduce o incluso se
eliminan los efectos adversos no deseados. Esto presenta interes tanto para el tratamiento o prevencion de enfermedades que afectan al colon, como para aumentar la biodisponibilidad de farmacos de administracion oral que se absorben preferentemente en el colon y se degradan en tramos superiores del tracto gastrointestinal.
Claims (15)
1. Sistema de liberacion controlada en la region del colon para el tratamiento, la prevencion o el diagnostico de enfermedades, que comprende:
- una matriz de silice mesoporosa;
- un principio activo cargado en los poros de la matriz; y
- puertas moleculares funcionalizadas en la superficie que impiden la liberacion del principio activo;
en el que las puertas moleculares estan constituidas por un compuesto azoderivado que se fragmenta en presencia de actividad azorreductasa permitiendo asi la liberacion del principio activo, y
en el que las puertas moleculares estan constituidas por un compuesto azoderivado que, en presencia de actividad azorreductasa, experimenta reduccion del enlace azoico dando lugar a un fragmento con propiedades antiinflamatorias.
2. Sistema segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la matriz de silice mesoporosa es de tamano micrometrico y presenta poros con un tamano de poro de 2 a 3 nm.
3. Sistema segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la matriz de silice mesoporosa es de tipo MCM-41.
4. Sistema segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el principio activo es para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad relacionada con el colon.
5. Sistema segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el principio activo es para el tratamiento o la prevencion de una
enfermedad inflamatoria del intestino.
6. Sistema segun cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, caracterizado por que el principio activo es un farmaco esteroideo antiinflamatorio.
7. Sistema segun la reivindicacion 6, caracterizado por que el principio activo es hidrocortisona.
8. Sistema segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el principio activo es para el diagnostico de una enfermedad relacionada con el colon.
9. Sistema segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el compuesto azoderivado es olsalazina de sodio.
10. Sistema segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende ademas nanoparticulas magneticas incluidas dentro de la matriz de silice mesoporosa.
11. Metodo de preparacion de un sistema de liberacion controlada segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende las etapas de:
a) derivatizar un compuesto azoderivado mediante reaccion con un alcoxisilano en disolvente organico;
b) encapsular un principio activo en una matriz de silice mesoporosa mediante reaccion en disolvente organico; y
c) anadir a la etapa b) el compuesto azoderivado derivatizado con alcoxisilano obtenido en la etapa a).
12. Metodo segun la reivindicacion 11, caracterizado por que las diversas etapas se llevan a cabo bajo atmosfera inerte.
13. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, caracterizado por que el disolvente organico de
las diversas etapas es tetrahidrofurano.
14. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado por que las diversas etapas se llevan a cabo a temperatura ambiente.
15. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado por que el alcoxisilano empleado en la etapa a) es 3-aminopropiltrietoxisilano.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201830512A ES2692165B2 (es) | 2018-05-29 | 2018-05-29 | Sistema de liberacion controlada y metodo de preparacion del mismo |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201830512A ES2692165B2 (es) | 2018-05-29 | 2018-05-29 | Sistema de liberacion controlada y metodo de preparacion del mismo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2692165A1 ES2692165A1 (es) | 2018-11-30 |
| ES2692165B2 true ES2692165B2 (es) | 2019-04-08 |
Family
ID=64400909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES201830512A Active ES2692165B2 (es) | 2018-05-29 | 2018-05-29 | Sistema de liberacion controlada y metodo de preparacion del mismo |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2692165B2 (es) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2377298B1 (es) * | 2010-07-12 | 2013-08-13 | Universidad Politécnica De Valencia | Sistema de liberación controlada activado por oligonucleótidos. |
| ES2387658B1 (es) * | 2011-03-01 | 2013-08-02 | Universidad Politécnica De Valencia | Compuesto termosensible para la liberación controlada de sustancias activas o indicador. |
| ES2453205B1 (es) * | 2012-09-04 | 2015-03-13 | Univ Valencia Politecnica | Liberacion de sustancias en celulas senescentes |
-
2018
- 2018-05-29 ES ES201830512A patent/ES2692165B2/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2692165A1 (es) | 2018-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8575218B2 (en) | Thiol-containing compounds for the removal of elements from tissues and formulations therefor | |
| US8426368B2 (en) | Method of ameliorating oxidative stress and supplementing the diet | |
| Tyler et al. | Nanomedicine for treating spinal cord injury | |
| RU2277913C2 (ru) | Получение водного прозрачного раствора лекарственных форм с желчными кислотами | |
| ES2744406T3 (es) | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de helicobacter pylori | |
| IL151132A (en) | Patridine compounds for the treatment of psoriasis | |
| Ramteke et al. | Clarithromycin based oral sustained release nanoparticulate drug delivery system | |
| BR112019028185A2 (pt) | método para melhorar a doença de refluxo gastroesofágico, dispepsia funcional, ou náusea e vômito associados à quimioterapia, método para preparar domperidona deuterada e composto | |
| CN111450258B (zh) | 一种促进蛋白药物跨黏液渗透的口服给药系统及其制备 | |
| CN112402620A (zh) | 肿瘤微环境还原响应性的纳米药物及其制备方法 | |
| CN106620717A (zh) | 一种具有逆转肿瘤多药耐药性功能的两亲性缀合物抗肿瘤纳米药及其制备方法和应用 | |
| WO2023125404A1 (zh) | 脊髓损伤靶向药物、聚合物-疏水化合物胶束及其制备方法 | |
| CN113876716B (zh) | 一种治疗胃肠道疾病的生物粘附性纳米粒及其制备方法 | |
| CN103316352A (zh) | 氧化石墨烯纳米药物载体、抗肿瘤药物及其制备方法 | |
| ES2692165B2 (es) | Sistema de liberacion controlada y metodo de preparacion del mismo | |
| CN104739806B (zh) | 口服胰岛素复合微囊及制备方法 | |
| JP2024522529A (ja) | 二段階の微粒子に基づく改良型局所的治療剤送達システム | |
| CN105169398B (zh) | 基于介孔氧化硅纳米粒子的控释系统及其制备方法 | |
| CN114984246B (zh) | 一种具有诊疗一体化的介孔聚多巴胺no纳米粒子的制备方法与应用 | |
| CN107375213A (zh) | pH响应型无载体纳米药物制剂及制备方法、应用 | |
| JP2004528366A (ja) | 両親媒性ヘパリン誘導体の粘膜吸収を増加させるための製造方法 | |
| CN114515272A (zh) | 一种近红外响应吉西他滨前药纳米聚合物药物及其制备方法 | |
| KR102789632B1 (ko) | 생활성물질의 경구용 나노입자 및 이의 제조방법 | |
| RU2651042C1 (ru) | Лекарственная форма гистохрома для перорального введения и пролонгированного действия | |
| CN103142469A (zh) | 两亲性n-长链烷基-n-精氨酸壳聚糖作为藤黄酸增溶、促吸收载体的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA2A | Patent application published |
Ref document number: 2692165 Country of ref document: ES Kind code of ref document: A1 Effective date: 20181130 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2692165 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B2 Effective date: 20190408 |