ES2692152T3 - Biomarcadores para el tratamiento de la psoriasis - Google Patents
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Abstract
Un método para predecir si un paciente será sensible a un tratamiento para la psoriasis que comprende: cultivar células procedentes de una muestra de piel del paciente en presencia o ausencia del compuesto de tratamiento; medir el nivel de un marcador celular o ARNm; y comparar el nivel del marcador celular o el ARNm en las células cultivadas en presencia del compuesto de tratamiento con el de las células cultivadas en ausencia del compuesto de tratamiento; en donde el compuesto de tratamiento es {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro- 1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, y en donde una disminución del nivel del marcador celular o del ARNm en presencia del compuesto de tratamiento indica la probabilidad de una respuesta eficaz del paciente frente al compuesto de tratamiento, en donde el marcador celular se selecciona a partir CD3, CD56, Foxp3, Langerina y una combinación de los mismos; o en donde el ARNm se selecciona a partir de ARNm para queratina 16, IL-12/IL-23 p40, IL-23 p19, IL-17A, IL-22, DEFB4, IL-8, MX-1, IL-10, IFN-γ, CXCL9 y una combinación de los mismos.
Description
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DESCRIPCION
Biomarcadores para el tratamiento de la psoriasis
1. Campo
En este documento se proporciona la supervision de biomarcadores espedficos en muestras obtenidas a partir de biopsias de la piel antes y durante una terapia para la psoriasis. Tambien se proporciona en el presente documento una supervision de la expresion de uno o varios genes o protemas espedficos antes y durante la terapia.
2. Antecedentes
La psoriasis es un trastorno inflamatorio autoinmune cronico de la piel, caracterizada por una hiperproliferacion epi- dermica de los queratinocitos y las celulas endoteliales y una acumulacion de celulas inflamatorias (por ejemplo, linfocitos T activados). Griffiths CE, J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2003, 17 Supl 2: 1-5; Creamer, jD, et al., Clin. Exp. Dermatol. 1995, 20(1):6-9. Ademas, una evidencia reciente sugiere la participacion de los linfocitos asesinos naturales (NK) y NK T en la patogenesis de la psoriasis, ya que estas celulas producen interferon-gamma (IFN-y), el cual se ha mostrado que desempena un papel en la proliferacion de los queratinocitos en la psoriasis. Bos JD, et al., Br. J. Dermatol. 2005, 152(6):1098-107.
Clmicamente los principales smtomas de la psoriasis son parches escamosos de color gris o plateado sobre la piel que son de color rojo e inflamado por debajo. Un aspecto fundamental de la ruta patogenica propuesta son las cito- cinas, quimiocinas y otros mediadores inflamatorios producidos por queratinocitos activados, celulas dendnticas, neutrofilos y linfocitos NK T que se cree que inducen tanto la proliferacion de queratinocitos como la migracion de linfocitos. Creamer, JD, et al., Clin. Exp. Dermatol. 1995, 20(1):6-9; Bos Jd, et al., Br. J. Dermatol. 2005, 152(6):1098-107; Bowcock et al., Nat. Rev. Immunol. 2005, 5(9):699-71. Los mediadores proinflamatorios que se muestran elevados en las lesiones de la piel con psoriasis incluyen el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), inter- leucina-6 (IL-6), IL-8, IL-12, IFN-y y sintasa de oxido mtrico inducible (iNOS). LaDuca JR, et al., Dermatol. Clin. 2001, 19(4): 617-35; Duan H, et al., J. Dermatol. Sci. 2001, 26 (2): 119-24; Gottlieb et al., J. Immunol. 2005, 175(4):2721-9. Ademas, se observaron bajos niveles de expresion de la citocina antiinflamatoria IL-10 en lesiones de psoriasis. Asadullah K, et al., Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2004, 3(2):185-92.
Puesto que la patogenesis de la psoriasis se describe que esta implicada en la regulacion positiva de al menos TNF- a, IFN-y, IL-6, IL-8 e IL-12, ademas de reducciones en IL-10, se cree que los inhibidores de PDE4 pueden propor- cionar beneficios terapeuticos en el tratamiento de la psoriasis. Existe una necesidad de biomarcadores fiables para la psoriasis que puedan proporcionar una evaluacion precisa en relacion con el pronostico y la eficacia de un tratamiento particular.
El documento US 2008/234359 describe formas solidas que comprenden (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona y metodos para emplear la misma para tratar o prevenir enferme- dades que se mejoran con la inhibicion de PDE4. Tambien se describen ciertos biomarcadores que incluyen CD11c, ICAM-1, HLA-DR, iNOS y K16.
M.A. Lowes, Proceedings of the national academy of sciences, vol. 102, n° 52, 27 Diciembre 2005, paginas 1905719062, describen que las celulas CD11c+ son un tipo celular importante en las lesiones de la piel con psoriasis, analizando la expresion de CD11c e iNOS en diferentes momentos temporales del tratamiento de la psoriasis.
Malaviya R. et al., Journal of the American academy of dermatology, vol. 55, n° 4, 1 Octubre 2006, paginas 590-597, describen la eficacia de Etanercept en el tratamiento de la psoriasis, incluyendo CD11c como un marcador celular.
De Meijere A., Angewandte Chemie, vol. 18, n° 11, Noviembre 1979, paginas 809-826, es un fragmento del libro de texto que describe las propiedades de union del ciclopropano y sus consecuencias qrnmicas.
Anand B S et al., Current eye research, IRL Press, Oxford GB, vol. 26, n° 3-04, 1 de Marzo 2003, paginas 151-163, se refiere a un analisis de profarmacos de dipeptidos en el tratamiento antivmco.
El documento US 2009/239926 describe metodos para tratar la psoriasis y la artritis psoriatica que implican la admi- nistracion de ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida, asf como composiciones farmaceuticas y formas de dosis unitarias aisladas.
3. Compendio
En este documento se describen biomarcadores para predecir o realizar un seguimiento de la eficacia de un tratamiento para la psoriasis.
En una realizacion, se proporciona en este documento un metodo para predecir o realizar un seguimiento de la eficacia de un tratamiento de la psoriasis mediante la medicion del nivel de uno o varios biomarcadores espedficos en celulas obtenidas a partir de pacientes, antes o durante el tratamiento. En una realizacion, las celulas se obtienen mediante biopsias de la piel. En otra realizacion, los biomarcadores incluyen CD11c, CD3, CD56, Langerina y/o
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Foxp3. En una realizacion, el tratamiento es la administracion de un modulador de PDE4 proporcionado en otra parte en el presente documento.
En otra realizacion, se proporciona en este documento el uso de ARNm espedficos como biomarcadores para pre- decir o determinar la eficacia y el progreso de un tratamiento para la psoriasis. En una realizacion, los niveles de ARNm de queratina 16, IL-12/IL-23 p40, IL-23 p19, IL-17A, IL-22, DEFB4, IL-8, MX-1, IL-10, IFN-y y/o CXCL9 se pueden utilizar para predecir si un tratamiento es probable que tenga exito en el tratamiento de la psoriasis. Ademas, la expresion de esos genes se puede utilizar para realizar un seguimiento de la eficacia/progreso del tratamiento una vez que comienza el tratamiento. En una realizacion, el tratamiento es la administracion de un modulador de PDE4 proporcionado en otra parte en el presente documento.
En otra realizacion adicional, se proporciona un metodo para el seguimiento del cumplimiento del paciente de un protocolo de tratamiento con farmacos. El metodo comprende medir el nivel de expresion de al menos un biomarca- dor proporcionado en este documento en una muestra del paciente y determinar si el nivel de expresion aumenta o disminuye en la muestra del paciente en comparacion con el nivel de expresion en una muestra sin tratar de control, en donde una expresion aumentada o disminuida indica el cumplimiento del paciente del protocolo de tratamiento con farmacos.
Tambien se describe un kit util para predecir la probabilidad de un tratamiento eficaz de la psoriasis. El kit comprende un soporte solido, acidos nucleicos en contacto con el soporte, en donde los acidos nucleicos son complementa- rios a al menos 20, 50, 100, 200, 350 o mas bases de un biomarcador de ARNm proporcionado en este documento, y un medio para detectar la expresion del ARNm en una muestra biologica.
Un kit de este tipo puede emplear, por ejemplo, una tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de prue- ba, un filtro, una microesfera, un portaobjetos, una placa de multiples pocillos o una fibra optica. El soporte solido del kit puede ser, por ejemplo, un plastico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partfcula, un precipi- tado, un gel, un polfmero, una lamina, una esfera, un polisacarido, un capilar, una pelfcula, una placa o un portaobjetos. La muestra biologica puede ser, por ejemplo, un cultivo celular, una lmea celular, un tejido, un tejido oral, tejido gastrointestinal, un organo, un organulo, un fluido biologico, una muestra de sangre, una muestra de orina o una muestra de piel. La muestra biologica puede ser, por ejemplo, una biopsia de la piel.
4. Descripcion detallada
Los metodos proporcionados en este documento se basan, en parte, en el descubrimiento de que la presencia y un nivel de ciertas moleculas o ARNm en muestras de celulas, se pueden utilizar como biomarcadores para indicar la eficacia o el progreso de un tratamiento para la psoriasis. En particular, estos biomarcadores se pueden usar para predecir, evaluar y rastrear la eficacia del tratamiento del paciente o para realizar un seguimiento del cumplimiento del paciente con el regimen de tratamiento.
4.1 Breve descripcion de las Figuras
La FIG. 1 ilustra un cambio en las celulas epidermicas (celulas dendnticas CD11+; linfocitos T CD3+; celulas NK CD56+; y celulas de Langerhans) 4 semanas y 12 semanas despues de la administracion de 20 mg de (S)-N-(2-(1- (3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida dos veces al dfa (b i d ).
La FIG. 2 ilustra un cambio en las celulas epidermicas (celulas dendnticas CD11+; linfocitos T CD3+; celulas NK CD56+; y celulas de Langerhans) 12 semanas despues de la administracion de 20 mg de (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida dos veces al dfa (b.i.d.) en respondedores y no respondedores.
La FIG. 3 ilustra un cambio en las celulas dermicas (celulas dendnticas CD11+; linfocitos T CD3+; celulas NK
CD56+; y celulas de Langerhans) 4 semanas y 12 semanas despues de la administracion de 20 mg de (S)-N-(2-(1-
(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida dos veces al dfa (b.i.d.).
La FIG. 4 ilustra un cambio en las celulas dermicas (celulas dendnticas CD11+; linfocitos T CD3+; celulas NK
CD56+; y celulas de Langerhans) 12 semanas despues de la administracion de 20 mg de (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-
metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida dos veces al dfa (b.i.d.) en respondedores y no respondedores.
La FIG. 5 ilustra un cambio en la expresion genica de productos genicos de expresion proinflamatorios, asociados con la patogenesis de la psoriasis (IL-12/23 p40; iNOS; IL-22; IL-8; DEFB4; MX1; queratina 16; IL-17A; IL-23 p19; IL- 10; IfNy; MIG; TNFa; e IL-2) 4 semanas y 12 semanas despues de la administracion de 20 mg de (S)-N-(2-(1-(3- etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida dos veces al dfa (b.i.d.).
La FIG. 6 ilustra un cambio en la expresion genica de productos genicos de expresion proinflamatorios, asociados con la patogenesis de la psoriasis (IL-12/23 p40; iNOS; IL-22; IL-8; DEFB4; MX1; queratina 16; IL-17A; IL-23 p19; IL- 10; IFNy; MIG; TNFa; e IL-2) 12 semanas despues de la administracion de 20 mg de (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida dos veces al dfa (b.i.d.) en respondedores y no
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respondedores.
La FIG. 7 ilustra la correlacion entre un cambio en la expresion genica de IFNy en piel lesionada con psoriasis, 4 semanas despues de la administracion de 20 mg de (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)acetamida dos veces al d^a (b.i.d.) y la puntuacion PASI, 12 semanas despues de la administracion de 20 mg del mismo compuesto dos veces al dfa (b.i.d.).
La FIG. 8 ilustra la correlacion entre un cambio en la tincion de Langerina en piel lesionada con psoriasis, 4 semanas despues de la administracion de 20 mg de (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin- 4-il)acetamida dos veces al dfa (b.i.d.) y la puntuacion PASI, 12 semanas despues de la administracion de 20 mg del mismo compuesto dos veces al dfa (b.i.d.).
4.2 Definiciones
Tal y como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, los terminos "tratar", "tra- tando" y "tratamiento" se refieren a una accion que se produce mientras que un paciente padece psoriasis, la cual reduce la gravedad de la psoriasis o retarda o retrasa la progresion del cancer.
El termino "sensibilidad" y "sensible" cuando hace referencia a un tratamiento es un termino relativo que se refiere al grado de eficacia de un compuesto de tratamiento para reducir o disminuir los smtomas de la enfermedad que esta siendo tratada. Por ejemplo, la expresion "aumento de la sensibilidad" cuando se utiliza haciendo referencia al tratamiento de una celula o un paciente, se refiere a un aumento de al menos un 5% o mas, en la eficacia de la reduccion o la disminucion de los smtomas de la psoriasis, cuando se mide utilizando cualquier metodo bien aceptado en la tecnica.
Tal y como se usa en el presente documento y a menos que se especifique lo contrario, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapeutico en el tratamiento o el control de la psoriasis o para retrasar o minimizar uno o varios smtomas asociados con la psoriasis. Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapeutico, sola o en com- binacion con otras terapias, que proporciona un beneficio terapeutico en el tratamiento o el control de la psoriasis. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" puede incluir una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los smtomas o causas de la psoriasis, o aumenta la eficacia terapeutica de otro agente terapeutico.
Tal y como se usa en este documento, una "respuesta eficaz del paciente" se refiere a cualquier aumento en el beneficio terapeutico para el paciente. Una "respuesta eficaz del tumor de un paciente" puede ser, por ejemplo, un 5%, 10%, 25%, 50% o 100% de disminucion de los smtomas ffsicos de la psoriasis.
El termino "probabilidad" se refiere generalmente a un aumento de la probabilidad de un evento. El termino "probabi- lidad" cuando se utiliza haciendo referencia a la eficacia de una respuesta del paciente, generalmente contempla un aumento de la probabilidad de que los smtomas de la psoriasis se puedan reducir o disminuir.
El termino "predecir" significa generalmente determinar o decir por adelantado. Cuando se usa para "predecir" la eficacia de un tratamiento de la psoriasis, por ejemplo, el termino "predecir" puede significar que la probabilidad de que el resultado del tratamiento se pueda determinar al comienzo, antes de que el tratamiento haya comenzado o antes de que el periodo de tratamiento haya progresado sustancialmente.
La expresion "realizar un seguimiento", tal y como se utiliza en este documento, se refiere generalmente a la vigilan- cia, la supervision, la regulacion, la observacion, el seguimiento o el cuidado de una actividad. Por ejemplo, la expresion "realizar un seguimiento de la eficacia de un tratamiento para la psoriasis" se refiere al seguimiento de la eficacia en el tratamiento de la psoriasis en un paciente o en una celula, por lo general obtenida a partir de un paciente. Del mismo modo, el termino "realizar un seguimiento", cuando se usa en relacion con el cumplimiento de un paciente, ya sea individualmente o en un ensayo clmico, se refiere al seguimiento o la confirmacion de que el paciente esta siguiendo realmente el regimen de tratamiento al que se esta sometiendo a ensayo como se ha prescrito.
Tal y como se usa en este documento, los terminos "polipeptido" y "protema", tal y como se emplean de forma inter- cambiable en este documento, se refieren a un polfmero de aminoacidos de tres o mas aminoacidos en una distribu- cion en serie, unidos a traves de enlaces peptfdicos. El termino "polipeptido" incluye protemas, fragmentos de protemas, analogos de protemas, oligopeptidos y similares. El termino polipeptido tal y como se usa en el presente documento, tambien puede referirse a un peptido. Los aminoacidos que constituyen el polipeptido pueden ser de origen natural o pueden ser sinteticos. El polipeptido se puede purificar a partir de una muestra biologica.
El termino "anticuerpo" se usa en este documento en el sentido mas amplio e incluye anticuerpos completamente ensamblados, fragmentos de anticuerpos que conservan la capacidad de unirse espedficamente al antfgeno (por ejemplo, Fab, F(ab')2, Fv y otros fragmentos), anticuerpos de cadena sencilla, diacuerpos, quimeras de anticuerpos, anticuerpos dbridos, anticuerpos biespedficos, anticuerpos humanizados y similares. El termino "anticuerpo" incluye tanto anticuerpos policlonales como monoclonales.
El termino "expresado" o "expresion" tal y como se usa en el presente documento, se refiere a la transcripcion desde
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un gen para proporcionar una molecula de acido nucleico ARN al menos complementario en parte a una region de una de las dos cadenas de acido nucleico del gen. El termino "expresado" o "expresion" tal y como se usa en el presente documento, tambien se refiere a la traduccion desde la molecula de ARN para proporcionar una protema, un polipeptido o una porcion de los mismos.
Un ARNm que esta "regulado al alza" esta generalmente "incrementado" sobre un tratamiento o condicion dada. Un ARNm que esta "regulado a la baja" generalmente se refiere a una "disminucion" en el nivel de expresion del ARNm como respuesta a un tratamiento o condicion dada. En algunas situaciones, el nivel de ARNm puede permanecer sin cambios despues de un tratamiento o condicion dada. Un ARNm de una muestra de un paciente puede estar "regulado al alza", es decir, el nivel de ARNm se puede aumentar, por ejemplo, en aproximadamente un 5%, 10%, 20%, 30% 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1.000%, 5.000% o mas del nivel del ARNm de control comparativo. Alternativamente, un ARNm puede esta "regulado a la baja", es decir, el nivel de nivel de ARNm se puede disminuir, por ejemplo, en aproximadamente un 99%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% o menos del nivel del ARNm de control comparativo.
De manera similar, el nivel de un polipeptido o una protema biomarcadora procedente de una muestra de un paciente se puede aumentar en comparacion con un control no tratado. Este aumento puede ser de aproximadamente 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1.000%, 5.000% o mas del nivel de protema de control comparativo. Alternativamente, el nivel de un biomarcador proteico se puede disminuir. Esta disminucion puede estar presente, por ejemplo, a un nivel de aproximadamente 99%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1% o menos del nivel de protema de control comparativo.
La expresion "moduladores de PDE4" se refiere a una molecula o un compuesto que inhibe PDE4. En una realiza- cion, los moduladores de PDE4 pueden ser los que estan disponibles en Celgene Corporation (proporcionados en el presente documento en otra parte), que inhiben potentemente la produccion de TNF-a, pero muestran efectos inhibi- dores modestos sobre IL-1p e IL-12 inducidas con LPS, y no inhiben IL-6 incluso con concentraciones elevadas de farmaco. Ademas, los inhibidores de PDE4 tienden a producir una estimulacion modesta de IL-10. L.G. Corral, et al., Ann. Rheuma. Dis., 58: (Supl I) 1107-1113 (1999).
Los terminos "determinar", "medir", "evaluar", "valorar" y "someter a ensayo" tal y como se utilizan en este documento, generalmente se refieren a cualquier forma de medicion e incluyen la determinacion de si un elemento esta presente o no. Estos terminos incluyen determinaciones cuantitativas y/o cualitativas. La evaluacion puede ser relativa o absoluta. "Una evaluacion de la presencia de", puede incluir la determinacion de la cantidad de algo presente, asf como la determinacion de si esta presente o ausente.
Las expresiones "acido nucleico" y "polinucleotido" se usan indistintamente en este documento para describir un polfmero de cualquier longitud, compuesto por nucleotidos, por ejemplo, desoxirribonucleotidos o ribonucleotidos o compuestos producidos sinteticamente, que se pueden hibridar con acidos nucleicos de origen natural de una manera espedfica de la secuencia, de forma analoga a la de dos acidos nucleicos naturales, por ejemplo, pueden partici- par en las interacciones de apareamiento de bases de Watson-Crick. Tal y como se usa en el presente documento, en el contexto de una secuencia de polinucleotidos, el termino "bases" (o "base") es sinonimo de "nucleotidos" (o "nucleotido"), es decir, la subunidad de un monomero de un polinucleotido. Los terminos "nucleosido" y "nucleotido" se entiende que incluyen aquellos restos que contienen no solo las bases conocidas de purina y pirimidina, sino tambien otras bases heterodclicas que han sido modificadas. Tales modificaciones incluyen purinas o pirimidinas metiladas, purinas o pirimidinas aciladas, ribosas alquiladas u otros heterociclos. Ademas, los terminos "nucleosido" y "nucleotido" incluyen aquellos restos que no solo contienen azucares convencionales de ribosa y desoxirribosa, sino tambien otros azucares. Los nucleosidos o nucleotidos modificados tambien incluyen modificaciones en el resto azucar, por ejemplo, en donde uno o varios de los grupos hidroxilo estan reemplazados con atomos de halogeno o grupos alifaticos, o se funcionalizan como eteres, aminas o similares. Los "analogos" se refieren a moleculas que tienen caractensticas estructurales que estan reconocidas en las publicaciones por ser mimeticos, derivados que tienen estructuras analogas, u otros terminos similares, e incluyen, por ejemplo, polinucleotidos que incorporan nucleotidos no naturales, mimeticos de nucleotidos tales como nucleosidos modificados en 2', acidos nucleicos peptfdi- cos, fosfonatos de nucleosidos oligomericos y cualquier polinucleotido que tiene grupos sustituyentes anadidos, tales como grupos protectores o restos enlazantes.
El termino "complementario" se refiere a la union espedfica entre polinucleotidos que se basa en las secuencias de los polinucleotidos. Tal y como se usa en el presente documento, un primer polinucleotido y un segundo polinucleotido son complementarios si se unen entre sf en un ensayo de hibridacion en condiciones rigurosas, por ejemplo, si producen un nivel dado o detectable de senal en un ensayo de hibridacion. Las porciones de polinucleotidos son complementarias entre sf si siguen las normas de apareamiento de bases convencionales, por ejemplo, A se empa- reja con T (o U) y G se empareja con C, aunque pueden estar presentes regiones pequenas (por ejemplo, de menos de aproximadamente 3 bases) de una secuencia desemparejada, de insercion o delecionada.
"Identidad de secuencia" o "identidad" en el contexto de dos secuencias de acido nucleico, se refiere a los residuos en las dos secuencias que son iguales cuando se alinean para tener una correspondencia maxima sobre una venta- na de comparacion especificada y se pueden tener en consideracion adiciones, supresiones y sustituciones.
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La expresion "identidad sustancial" o "homologo" en sus diversas formas gramaticales en el contexto de polinucleoti- dos, generalmente significa que un polinucleotido comprende una secuencia que tiene una identidad deseada, por ejemplo, al menos 60% de identidad, preferiblemente al menos 70% de identidad, mas preferiblemente al menos 80%, aun mas preferiblemente al menos 90% e incluso mas preferiblemente al menos 95%, en comparacion con una secuencia de referencia. Otra indicacion de que unas secuencias de nucleotidos son sustancialmente identicas es si dos moleculas se hibridan entre sf en condiciones rigurosas.
Tal y como se usa en el presente documento, el termino "unido" se puede utilizar en el presente documento para indicar una fijacion directa o indirecta. En el contexto de estructuras qmmicas, "unido" (o "enlazado") se puede referir a la existencia de un enlace qrnmico que une directamente dos restos o une indirectamente dos restos (por ejemplo, a traves de un grupo enlazador o cualquier otra porcion intercalada de la molecula). El enlace qrnmico puede ser un enlace covalente, un enlace ionico, un complejo de coordinacion, un enlace de hidrogeno, interacciones de van der Waals o apilamiento hidrofobico o puede mostrar caractensticas de multiples tipos de enlaces qrnmicos. En ciertos casos, "unido" incluye realizaciones en las que la fijacion es directa y tambien realizaciones en las que la fijacion es indirecta.
Los terminos "aislado" y "purificado" se refieren al aislamiento de una sustancia (tal como un ARNm o una protema) de modo que la sustancia comprende una porcion sustancial de la muestra en la que reside, es decir, que es mayor que la sustancia que se encuentra normalmente en su estado natural o no aislado. Normalmente, una porcion sustancial de la muestra comprende, por ejemplo, mas del 1%, mas del 2%, mas del 5%, mas del 10%, mas del 20%, mas del 50% o mas, por lo general hasta aproximadamente 90%-100% de la muestra. Por ejemplo, una muestra de ARNm aislado, normalmente puede comprender al menos aproximadamente 1% del ARNm total. Las tecnicas para purificar polinucleotidos son bien conocidas en la tecnica e incluyen, por ejemplo, electroforesis en gel, cromatogra- ffa de intercambio ionico, cromatograffa de afinidad, clasificacion por flujo y sedimentacion segun la densidad.
El termino "muestra" tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un material o una mezcla de materia- les, normalmente, aunque no necesariamente, en forma fluida, que contiene uno o varios componentes de interes.
"Muestra biologica" tal y como se usa en el presente documento, se refiere a una muestra obtenida a partir de un sujeto biologico, incluyendo una muestra de tejido biologico o de origen fluido, obtenida, alcanzada o recogida in vivo o in situ. Una muestra biologica tambien incluye muestras procedentes de una region de un sujeto biologico que contiene celulas o tejidos precancerosos o cancerosos. Tales muestras pueden ser, pero no se limitan a, organos, tejidos, fracciones y celulas aisladas a partir de un mairnfero. Las muestras biologicas ejemplares incluyen pero no se limitan a un lisado celular, un cultivo celular, una lmea celular, un tejido, tejido oral, tejido gastrointestinal, un or- gano, un organulo, un fluido biologico, una muestra de sangre, una muestra de orina, una muestra de piel y simila- res. Las muestras biologicas preferidas incluyen, pero no se limitan a, sangre completa, sangre parcialmente purifi- cada, PBMCs, biopsias de tejido y similares.
El termino "analito" tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un componente conocido o desconoci- do de una muestra.
La expresion "agente de captura", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un agente que se une a un ARNm o a una protema a traves de una interaccion que es suficiente para permitir que el agente se una y concentre el ARNm o la protema desde una mezcla homogenea.
El termino "sonda", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a un agente de captura que se dirige a una secuencia biomarcadora espedfica de un ARNm diana. En consecuencia, cada sonda de un conjunto de son- das tiene un biomarcador de ARNm diana respectivo. Un duplex de sonda/ARNm diana es una estructura formada mediante la hibridacion de una sonda con su biomarcador de ARNm diana.
La expresion "acido nucleico" o "sonda de oligonucleotido" se refiere a un acido nucleico capaz de unirse a un acido nucleico diana de una secuencia complementaria, tal como los biomarcadores de ARNm proporcionados en este documento, a traves de uno o varios tipos de enlaces qrnmicos, normalmente a traves de un apareamiento de bases complementarias, normalmente mediante la formacion de enlaces de hidrogeno. Tal y como se usa en este documento, una sonda puede incluir bases naturales {por ejemplo, A, G, C o T) o bases modificadas (7- desazaguanosina, inosina, etc.). Ademas, las bases en una sonda pueden estar unidas por un enlace distinto a un enlace fosfodiester, con tal de que no interfiera con la hibridacion. Un experto en la tecnica entendera que las son- das se pueden unir a secuencias diana que carecen de una complementariedad completa con la secuencia de la sonda, dependiendo del grado de rigor de las condiciones de hibridacion. Las sondas se marcan preferiblemente de forma directa con isotopos, por ejemplo, cromoforos, lumfforos, cromogenos, o se marcan de forma indirecta con biotina a la que se puede unir despues un complejo de estreptavidina. Al someter a ensayo la presencia o ausencia de la sonda, se puede detectar la presencia o ausencia de un biomarcador de ARNm diana de interes.
La expresion "condiciones de ensayo rigurosas" se refiere a condiciones que son compatibles para producir parejas de acidos nucleicos que se unen, por ejemplo, sondas y ARNm diana, con una complementariedad suficiente para proporcionar el nivel deseado de especificidad en el ensayo, siendo al mismo tiempo en general incompatibles para la formacion de parejas de union entre miembros que se unen con una complementariedad insuficiente para propor-
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cionar la especificidad deseada. La expresion "condiciones de ensayo rigurosas" se refiere generalmente a la com- binacion de condiciones de hibridacion y de lavado.
Un "marcador" o un "resto detectable", en referencia a un acido nucleico, se refiere a una composicion que, cuando se une con un acido nucleico, hace que el acido nucleico sea detectable, por ejemplo, por medios espectroscopicos, fotoqmmicos, bioqmmicos, inmunoqmmicos o qmmicos. Los marcadores ejemplares incluyen, pero no se limitan a, isotopos radiactivos, perlas magneticas, perlas metalicas, partfculas coloidales, colorantes fluorescentes, enzimas, biotina, digoxigenina, haptenos y similares. Un "acido nucleico marcado o una sonda de oligonucleotidos marcada" es generalmente una que esta unida, covalentemente, a traves de un enlazador o un enlace qrnmico, o no covalen- temente, a traves de enlaces ionicos, fuerzas de van der Waals, atracciones electrostaticas, interacciones hidrofobas o enlaces de hidrogeno, a un marcador de modo que se puede detectar la presencia del acido nucleico o la sonda, al detectar la presencia del marcador unido al acido nucleico o la sonda.
La expresion "reaccion en cadena de la polimerasa" o "PCR", tal y como se usa en este documento, generalmente se refiere a un procedimiento en el que pequenas cantidades de un acido nucleico, ARN y/o ADN, se amplifican como se describe, por ejemplo, en el documento de patente de EE.UU. n° 4.683.195 de Mullis. Generalmente, la informacion de la secuencia desde los extremos de la region de interes o mas alla, tiene que estar disponible, de tal manera que se pueden disenar cebadores de oligonucleotidos; estos cebadores seran identicos o similares en su secuencia a las cadenas opuestas del molde que se va a amplificar. Los nucleotidos 5' terminales de los dos cebadores pueden coincidir con los extremos del material amplificado. La PCR se puede usar para amplificar secuencias de ARN espedficas, secuencias de ADN espedficas procedentes de ADN genomico total y ADNc transcrito a partir de ARN celular total, secuencias de bacteriofagos o plasmidos, etc. Vease en general, Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol, 51: 263 (1987); Erlich, compilador, PCR Technology, (Stockton Press, NY, 1989).
La expresion "numero de ciclo" o "CT" cuando se usa en este documento haciendo referencia a los metodos de PCR , se refiere al numero de ciclo de la PCR en el que el nivel de fluorescencia sobrepasa un nivel de umbral determi- nado dado. La medicion del CT se puede utilizar, por ejemplo, para aproximar niveles de ARNm en una muestra original. La medicion del CT se utiliza a menudo en terminos de "dCT" o la "diferencia en la puntuacion del CT", cuando el CT de un acido nucleico se resta del CT de otro acido nucleico.
Tal y como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, la expresion "opticamente pura" significa una composicion que comprende un isomero optico de un compuesto y esta sustancialmente exenta de otros isomeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composicion opticamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral, estara sustancialmente exenta del enantiomero opuesto del compuesto. Una composicion opticamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales, estara sustancialmente exenta de otros diastereomeros del compuesto. Un compuesto tfpico opticamente puro comprende mas de aproximadamente 80% en peso de un enan- tiomero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros enantiomeros del compuesto, mas preferiblemente mas de aproximadamente 90% en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros enantiomeros del compuesto, incluso mas preferiblemente, mas de aproximadamente 95% en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros enantiomeros del compuesto, mas preferiblemente mas de aproximadamente 97% en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros enantiomeros del compuesto y lo mas preferiblemente, mas de aproximadamente 99% en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 1% en peso de los otros enantiomeros del compuesto.
La puesta en practica de las realizaciones proporcionadas en este documento empleara, a menos que se indique lo contrario, tecnicas convencionales de biologfa molecular, microbiologfa e inmunologfa, que estan dentro de la expe- riencia de los que trabajan en la tecnica. Tales tecnicas se explican a fondo en la bibliograffa. Ejemplos de textos particularmente adecuados para consulta incluyen los siguientes: Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning; A Laboratory Manual (2a ed.); D.N Glover, compilador (1985) DNA Cloning, volumenes I y II; M.J. Gait, compilador (1984) Oligonucleotide Synthesis; B.D. Hames & SJ. Higgins, compiladores (1984) Nucleic Acid Hybridization; B.D. Hames & S.J. Higgins, compiladores (1984) Transcription and Translation; R.I. Freshney, compilador (1986) Animal Cell Culture; Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, 1986); Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London); Scopes (1987) Protein Purification: Principles and Practice (2a ed.; Springer Verlag, N.Y.); y D.M. Weir y C. C. Blackwell, compiladores (1986) Handbook of Experimental Immunology, volumenes I-IV.
4.3 Biomarcadores
En el presente documento se proporcionan metodos relacionados con el uso de moleculas marcadoras celulares y ARNm como biomarcadores para predecir o determinar la eficacia de un tratamiento para la psoriasis. Los marcadores celulares o los niveles de ARNm se pueden utilizar para determinar si un tratamiento es probable que tenga exito en modelos celulares de enfermedad.
Un marcador biologico o un "biomarcador" es una sustancia cuya deteccion indica un estado biologico particular, tal como, por ejemplo, el progreso de la psoriasis. En algunas realizaciones, los biomarcadores o bien se pueden determinar de forma individual o varios biomarcadores pueden ser medidos de forma simultanea.
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En algunas realizaciones, un "biomarcador" indica un cambio en el nivel de expresion de acidos nucleicos que se puede correlacionar con el riesgo o la progresion de una enfermedad o con la susceptibilidad de la enfermedad fren- te a un tratamiento dado. En algunas realizaciones, el biomarcador es un ARNm o un ADNc.
En realizaciones adicionales, un "biomarcador" indica un cambio en el nivel de ciertos marcadores celulares que puede estar correlacionado con el riesgo, la susceptibilidad al tratamiento o la progresion de una enfermedad. El nivel relativo de marcadores espedficos celulares se puede determinar por metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, metodos basados en anticuerpos, tales como una inmunotransferencia, ensayo de inmunoabsorcion ligado a enzimas (ELISA) u otros metodos, se pueden utilizar.
4.3.1 Uso de marcadores celulares como biomarcadores para predecir la eficacia
Basandose, en parte, en el descubrimiento de que se observa un aumento o una disminucion detectable de ciertos marcadores celulares durante el tratamiento de la psoriasis, los niveles de esos marcadores celulares se pueden emplear como un biomarcador para predecir la sensibilidad de un tratamiento potencial de la psoriasis. Los marcadores celulares incluyen CD3, CD56, Langerina y Foxp3. Cada uno de estos biomarcadores se puede controlar por separado o dos o mas de los biomarcadores se pueden supervisar de forma simultanea.
En algunas realizaciones, estos biomarcadores se pueden usar para predecir la eficacia de un tratamiento de la psoriasis en un paciente. En una realizacion, el nivel del biomarcador se mide en una muestra biologica obtenida a partir de un paciente potencial. Alternativamente, los marcadores celulares tambien se pueden usar como un biomarcador para un ensayo in vitro para predecir el exito de un tratamiento de la psoriasis, tomando una muestra de celulas del paciente, cultivandolas en presencia o ausencia del compuesto de tratamiento y sometiendo a ensayo las celulas para estudiar un aumento o una disminucion de los niveles de los biomarcadores.
Por lo tanto, en una realizacion, se proporciona en este documento un metodo para predecir si un paciente sera sensible a un tratamiento para la psoriasis que comprende:
cultivar celulas procedentes de una muestra de piel del paciente en presencia o ausencia del compuesto de tratamiento;
medir el nivel de un marcador celular seleccionado a partir de, CD3, CD56, Foxp3 y una combinacion de los mismos; y
comparar el nivel del marcador celular en las celulas cultivadas en presencia del compuesto de tratamiento con el de las celulas cultivadas en ausencia del compuesto de tratamiento;
en donde una disminucion del nivel del marcador celular en presencia del compuesto de tratamiento indica la proba- bilidad de una respuesta eficaz del paciente frente al compuesto de tratamiento.
En una realizacion, el nivel de solamente uno de los marcadores celulares se supervisa. En otra realizacion, los niveles de dos o mas de los marcadores celulares se controlan simultaneamente.
En un aspecto descrito, las celulas de la muestra procedentes de un paciente se obtienen usando una biopsia de la piel. En un aspecto descrito, las celulas de la muestra procedentes de un paciente se obtienen a partir de la region de la dermis del paciente. En otro aspecto descrito, las celulas de la muestra procedentes de un paciente se obtienen a partir de la region de la epidermis del paciente.
En una realizacion, el compuesto de tratamiento es un inhibidor de PDE4 proporcionado en otra parte en el presente documento. En otro aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida. En otra realizacion, el compuesto de tratamiento es {2-[(7S)-1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de acido ciclopropanocarboxf- lico.
En otro aspecto, se describe en este documento un metodo para predecir si un paciente sera sensible a un tratamiento para la psoriasis que comprende:
cultivar las celulas procedentes de la region de la epidermis del paciente en presencia o ausencia del compuesto de tratamiento;
medir el nivel de Langerina en las celulas; y
comparar el nivel de Langerina en las celulas cultivadas en presencia del compuesto de tratamiento con el de las celulas cultivadas en ausencia del compuesto de tratamiento;
en donde una disminucion del nivel de Langerina en presencia del compuesto de tratamiento indica la probabilidad de una respuesta eficaz del paciente frente al compuesto de tratamiento.
En un aspecto descrito, las celulas de la muestra procedentes del paciente se obtienen usando una biopsia de la
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piel. En un aspecto descrito, las celulas de la muestra procedentes del paciente se obtienen a partir de la region de la dermis del paciente. En otro aspecto descrito, las celulas de la muestra procedentes del paciente se obtienen a partir de la region de la epidermis del paciente.
En un aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es un inhibidor de PDE4 proporcionado en otra parte en el presente documento. En otro aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida. En otra realizacion, el compuesto de tratamiento es {2-[(7S)-1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de acido ciclopropanocarboxf- lico.
4.3.2 Uso de marcadores celulares como biomarcadores para el seguimiento de la eficacia o el cumplimiento del paciente
Ademas de la prediccion inicial de la probabilidad de eficacia de un tratamiento en un paciente con psoriasis, el progreso de un tratamiento de la psoriasis se puede controlar mediante una supervision de los niveles de los marcadores celulares descritos anteriormente. Por lo tanto, en algunas realizaciones, se proporciona un metodo para evaluar o supervisar la eficacia de un tratamiento de la psoriasis en un paciente. Se obtiene una muestra del paciente y se miden los niveles de uno o varios de los biomarcadores descritos anteriormente para determinar si sus niveles au- mentan o disminuyen en comparacion con los niveles antes de iniciar el tratamiento.
Los biomarcadores tambien se pueden utilizar para realizar un seguimiento y ajustar la eficacia de un tratamiento para un paciente individual. Los biomarcadores se pueden emplear para obtener una informacion necesaria para realizar ajustes en el tratamiento de un paciente, aumentando o disminuyendo la dosis de un agente segun sea necesario. Por ejemplo, un paciente que recibe un compuesto de tratamiento se puede someter a ensayo usando un biomarcador para ver si la dosificacion esta siendo eficaz o si puede ser necesario un plan de tratamiento mas agre- sivo.
En una realizacion, se proporciona en este documento un metodo para supervisar la respuesta del paciente a un tratamiento de la psoriasis que comprende:
medir el nivel de un marcador celular seleccionado a partir de CD3, CD56, Foxp3, Langerina y una combinacion de los mismos, en una primera muestra de piel procedente del paciente;
medir el nivel de un marcador celular seleccionado a partir de CD3, CD56, Foxp3, Langerina, y una combinacion de los mismos, en una segunda muestra de piel obtenida despues de administrar un compuesto de tratamiento al pa- ciente; y
comparar los niveles de marcador celular obtenido a partir de la primera y la segunda muestras biologicas;
en donde una disminucion del nivel del marcador celular en la segunda muestra de piel, indica una respuesta eficaz.
Los pacientes pueden facilitar la muestra de celulas a traves de cualquier medio deseado, tal como, por ejemplo, una biopsia de la piel. Las muestras se pueden obtener, por ejemplo, todos los dfas, una vez por semana, dos veces al mes, una vez al mes, una vez cada dos meses, trimestral o anualmente, segun sea necesario para seguir la eficacia del tratamiento. En una realizacion, los ensayos se llevan a cabo una vez 4 semanas despues del tratamiento y una vez 12 semanas despues del tratamiento. Mediante el control de los niveles de estos biomarcadores, se puede realizar un seguimiento de la eficacia del tratamiento a lo largo del tiempo.
En una realizacion, se supervisa el nivel de solamente uno de los marcadores celulares. En otra realizacion, se su- pervisan los niveles de dos o mas de los marcadores celulares simultaneamente.
En un aspecto descrito, el nivel de CD11c obtenido a partir de la region de la dermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 30%, 35%, 40% o 45% o mas en comparacion con el nivel de CD11c en la primera muestra biologica. En otro aspecto descrito, el nivel de CD11c obtenido a partir de la region de la epidermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 60%, 65%, 70% o 75% o mas en comparacion con el nivel de CD11c en la primera muestra biologica.
En una realizacion, el nivel de CD3 obtenido a partir de la region de la dermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 15%, 20%, 25% o 30% o mas en comparacion con el nivel de CD3 en la primera muestra de piel. En otra realizacion, el nivel de CD3 obtenido a partir de la region de epidermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 25%, 30%, 35% o 40% o mas en comparacion con el nivel de CD3 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, el nivel de CD56 obtenido a partir de la region de la dermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 15%, 20%, 25% o 30% o mas en comparacion con el nivel de CD56 en la primera muestra de piel. En otra realizacion, el nivel de CD56 obtenido a partir de la region de epidermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 60%, 65%, 70% o 75% o mas en comparacion con el nivel de CD56 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, el nivel de Langerina obtenido a partir de la region de la dermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 40%, 45%, 50% o 55% o mas en comparacion con el nivel de Langerina en la primera muestra
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En un aspecto descrito, las celulas de la muestra de un paciente se obtienen usando una biopsia de la piel. En un aspecto descrito, las celulas de la muestra de un paciente se obtienen a partir de la region de la dermis del paciente. En otro aspecto descrito, las celulas de la muestra de un paciente se obtienen a partir de la region de la epidermis del paciente.
En un aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es uno proporcionado en otra parte en el presente documento. En otro un aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)- 1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida. En otra realizacion, el compuesto de tratamiento es {2-[(7S)-1-(3-etoxi-4-metoxi- fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de acido ciclopropanocarboxflico.
En otra realizacion, se proporciona en este documento un metodo para el tratamiento de la psoriasis que compren- de:
medir el nivel de Langerina en una primera muestra de piel a partir de la region de la epidermis del paciente;
medir el nivel de Langerina en una segunda muestra de piel obtenida a partir de la region de la epidermis del paciente despues de la administracion de un compuesto de tratamiento al paciente; y
comparar los niveles de Langerina obtenidos a partir de la primera y la segunda muestras de piel;
en donde una disminucion del nivel de Langerina en la segunda muestra de piel indica una respuesta eficaz.
En una realizacion, la disminucion en el nivel de Langerina es de aproximadamente el 5%, 10%, 15% o 20% en
comparacion con el nivel de Langerina en la primera muestra de piel.
Una vez mas, los pacientes pueden facilitar la muestra de celulas a traves de cualquier medio deseado, tal como, por ejemplo, una biopsia de la piel. Las muestras se pueden obtener, por ejemplo, todos los dfas, una vez por sema- na, dos veces al mes, una vez al mes, una vez cada dos meses, trimestral o anualmente, segun sea necesario para seguir la eficacia del tratamiento. En una realizacion, los ensayos se llevan a cabo una vez 4 semanas despues del tratamiento y una vez 12 semanas despues del tratamiento. Mediante el control de los niveles de estos biomarcado- res, se puede realizar un seguimiento de la eficacia del tratamiento a lo largo del tiempo. En una realizacion, las celulas de la muestra de un paciente se obtienen usando una biopsia de la piel.
En un aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es un inhibidor de PDE4 proporcionado en otra parte en el
presente documento. En otro aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida. En otra realizacion, el compuesto de tratamiento es {2-[(7S)-1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de acido ciclopropanocarboxf- lico.
En otras realizaciones, estos biomarcadores se pueden utilizar ademas para realizar un seguimiento o realizar un control de calidad en los ensayos de investigacion humanos o para supervisar el cumplimiento del paciente de un regimen de farmacos, al proporcionar un medio para confirmar que el paciente esta recibiendo tratamientos de far- macos espedficos. Estos biomarcadores se pueden usar en conexion con, por ejemplo, el control del tratamiento del paciente, ensayos clmicos e investigacion basada en celulas.
En una realizacion, estos biomarcadores se pueden usar para realizar un seguimiento del cumplimiento del paciente durante regfmenes de tratamiento individuales o durante ensayos clmicos. Por ejemplo, los niveles de los biomarcadores se pueden controlar a intervalos fijos durante un ensayo clmico para asegurar que los pacientes incluidos en el ensayo estan tomando los farmacos segun las instrucciones. El tratamiento de pacientes individuales tambien se puede controlar utilizando el procedimiento. Por ejemplo, cuando se mide el nivel de un biomarcador particular, una alteracion del nivel del biomarcador en comparacion con el de un control no tratado, indica un cumplimiento del paciente al menos parcial del protocolo de tratamiento con farmacos. Una alteracion del nivel del biomarcador que es una cantidad similar a la de un control positivo, indica la probabilidad de un cumplimiento total del protocolo de tratamiento.
Por lo tanto, en algunas realizaciones, se proporciona un metodo para evaluar el cumplimiento de un paciente de un protocolo de tratamiento con farmacos. Una muestra biologica se obtiene a partir del paciente y los niveles de los biomarcadores se miden y se comparan con los de una muestra no tratada de control. Un nivel alterado de los biomarcadores en comparacion con los de una muestra de control no tratada, indica el cumplimiento del protocolo.
En una realizacion, se proporciona en este documento un metodo para supervisar del cumplimiento del paciente de un protocolo de tratamiento con farmacos para la psoriasis, que comprende:
medir el nivel de un marcador celular seleccionado a partir de CD3, CD56, Foxp3, Langerina y una combinacion de los mismos en una muestra de piel del paciente; y
determinar si el nivel de expresion ha disminuido en la muestra de piel en comparacion con el nivel de expresion en
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una muestra de control no tratada;
en donde una disminucion de la expresion indica el cumplimiento del paciente con dicho protocolo de tratamiento con farmacos.
Los pacientes pueden facilitar la muestra de celulas a traves de cualquier medio deseado, tal como, por ejemplo, una biopsia de la piel. Las muestras se pueden obtener, por ejemplo, todos los dfas, una vez por semana, dos veces al mes, una vez al mes, una vez cada dos meses, trimestral o anualmente, segun sea necesario para seguir la efica- cia del tratamiento. Mediante el control de los niveles de estos biomarcadores, se puede supervisar el cumplimiento del paciente a lo largo del tiempo.
En una realizacion, se supervisa solo el nivel de uno de los marcadores celulares. En otra realizacion, se supervisan simultaneamente los niveles de dos o mas de los marcadores celulares.
En un aspecto descrito, el nivel de CD11c obtenido a partir de la region de la dermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 30%, 35%, 40% o 45% o mas en comparacion con el nivel de CD11c en la primera muestra biologica. En otro aspecto descrito, el nivel de CD11c obtenido a partir de la region de la epidermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 60%, 65%, 70% o 75% o mas en comparacion con el nivel de CD11c en la primera muestra biologica.
En una realizacion, el nivel de CD3 obtenido a partir de la region de la dermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 15%, 20%, 25% o 30% o mas en comparacion con el nivel de CD3 en la primera muestra de piel. En otra realizacion, el nivel de CD3 obtenido a partir de la region de la epidermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 25%, 30%, 35% o 40% o mas en comparacion con el nivel de CD3 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, el nivel de CD56 obtenido a partir de la region de la dermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 15%, 20%, 25% o 30% o mas en comparacion con el nivel de CD56 en la primera muestra de piel. En otra realizacion, el nivel de CD56 obtenido a partir de la region de la epidermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 60%, 65%, 70% o 75% o mas en comparacion con el nivel de CD56 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, el nivel de Langerina obtenido a partir de la region de la dermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 40%, 45%, 50% o 55% o mas en comparacion con el nivel de Langerina en la primera muestra de piel.
En un aspecto descrito, las celulas de la muestra de un paciente se obtienen usando una biopsia de la piel. En un aspecto descrito, las celulas de la muestra de un paciente se obtienen a partir de la region de la dermis del paciente. En otro aspecto descrito, las celulas de la muestra de un paciente se obtienen a partir de la region de la epidermis del paciente.
En un aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es un inhibidor de PDE4 proporcionado en otra parte en el presente documento. En otro aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida. En otra realizacion, el compuesto de tratamiento es {2-[(7S)-1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de acido ciclopropanocarboxh lico.
En otra realizacion, se proporciona en este documento un metodo con un protocolo de tratamiento con farmacos para la psoriasis, que comprende:
medir el nivel de Langerina en una muestra de piel procedente de la region de la epidermis de dicho paciente; y
determinar si el nivel de expresion esta disminuido en la muestra de piel en comparacion con el nivel de expresion en una muestra no tratada de control;
en donde una disminucion de la expresion indica el cumplimiento del paciente con dicho protocolo de tratamiento con farmacos.
En un aspecto descrito, la disminucion del nivel de Langerina es aproximadamente del 5%, 10%, 15% o 20% en comparacion con el nivel de Langerina en la primera muestra de piel.
Una vez mas, los pacientes pueden facilitar la muestra de celulas a traves de cualquier medio deseado, tal como, por ejemplo, una biopsia de la piel. Las muestras se pueden obtener, por ejemplo, todos los dfas, una vez por semana, dos veces al mes, una vez al mes, una vez cada dos meses, trimestral o anualmente, segun sea necesario para seguir la eficacia del tratamiento. En un aspecto descrito, los ensayos se llevan a cabo una vez 4 semanas despues del tratamiento y una vez 12 semanas despues del tratamiento. Mediante el control de los niveles de estos biomarcadores, se puede realizar un seguimiento de la eficacia del tratamiento a lo largo del tiempo. En un aspecto descrito, las celulas de la muestra de un paciente se obtienen usando una biopsia de la piel.
En un aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es un inhibidor de PDE4 proporcionado en otra parte en el
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presente documento. En otro aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida. En otra realizacion, el compuesto de tratamiento es {2-[(7S)-1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de acido ciclopropanocarboxh lico.
4.3.3 Uso de los ARNm como biomarcadores para predecir la eficacia
Basandose en parte, en el descubrimiento de que se observa una disminucion detectable en ciertos ARNm durante el tratamiento de la psoriasis, los niveles de esos ARNm se pueden usar como un biomarcador para predecir la sen- sibilidad de un tratamiento potencial de la psoriasis. Los ARNm incluyen, pero no se limitan a, los ARNm de querati- na 16, iNOS, IL-12/IL-23 p40, IL-23 p19, IL-17A, IL-22, DEFB4, IL-8, MX-1, IL-10, IFN-y y/o CXCL9. Cada uno de estos biomarcadores se puede supervisar por separado, o dos o mas de los biomarcadores se pueden supervisar de forma simultanea.
En algunas realizaciones, estos biomarcadores se pueden usar para predecir la eficacia de un tratamiento de la psoriasis en un paciente. En una realizacion, el nivel del biomarcador se mide en una muestra biologica obtenida a partir de un paciente potencial. Alternativamente, los marcadores celulares tambien se pueden usar como un biomarcador para un ensayo in vitro para predecir el exito de un tratamiento de la psoriasis, tomando una muestra de celulas del paciente, cultivandola en presencia o ausencia del compuesto de tratamiento y sometiendo a ensayo las celulas para estudiar un aumento o una disminucion de los niveles de los biomarcadores.
Por lo tanto, en una realizacion, se proporciona en este documento un metodo para predecir si un paciente sera sensible a un tratamiento de la psoriasis que comprende:
cultivar celulas procedentes de una muestra de piel del paciente en presencia o ausencia del compuesto de tratamiento;
medir el nivel de un ARNm seleccionado a partir de los ARNm de queratina 16, IL-12/IL-23 p40, IL-23 p19, IL-17A, IL-22, DEFB4, IL-8, MX-1, IL-10, IFN-y, CXCL9 y una combinacion de los mismos; y
comparar el nivel del ARNm en las celulas cultivadas en presencia del compuesto de tratamiento con el de las celulas cultivadas en ausencia del compuesto de tratamiento;
en donde una disminucion del nivel de ARNm en presencia del compuesto de tratamiento indica la probabilidad de una respuesta eficaz del paciente frente al compuesto de tratamiento.
En una realizacion, se supervisa el nivel de solo un ARNm. En otra realizacion, se supervisa simultaneamente los niveles de dos o mas de los ARNm.
En un aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es un inhibidor de PDE4 proporcionado en otra parte en el presente documento. En otro aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida. En otra realizacion, el compuesto de tratamiento es {2-[(7S)-1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de acido ciclopropanocarboxf- lico.
4.3.4 Uso de los ARNm como biomarcadores para supervisar la eficacia o el cumplimiento del paciente
Ademas de la prediccion inicial de la probabilidad de eficacia de un tratamiento en un paciente con psoriasis, el progreso de un tratamiento de la psoriasis se puede controlar mediante la supervision de los niveles de los ARNm des- critos anteriormente. Por lo tanto, en algunas realizaciones, se proporciona un metodo para evaluar o supervisar la eficacia de un tratamiento de la psoriasis en un paciente. Se obtiene una muestra del paciente y se miden los niveles de uno o varios de los ARNm descritos anteriormente para determinar si sus niveles aumentan o disminuyen en comparacion con los niveles antes de iniciar el tratamiento.
Los biomarcadores tambien se pueden utilizar para realizar un seguimiento y ajustar la eficacia del tratamiento en un paciente individual. Los biomarcadores se pueden emplear para obtener una informacion necesaria para realizar ajustes en el tratamiento de un paciente, aumentando o disminuyendo la dosis de un agente segun sea necesario. Por ejemplo, un paciente que recibe un compuesto de tratamiento se puede someter a ensayo usando un biomarcador para ver si la dosificacion esta siendo eficaz o si puede ser necesario un plan de tratamiento mas agresivo.
En una realizacion, se proporciona en este documento un metodo para supervisar la respuesta de un paciente frente a un tratamiento de la psoriasis que comprende:
medir el nivel de un ARNm seleccionado a partir de los ARNm de queratina 16, IL-12/IL-23 p40, IL-23 p19, IL-17A, IL-22, DEFB4, IL-8, MX-1, IL-10, IFN-y, CXCL9 y una combinacion de los mismos, en una primera muestra de piel procedente del paciente;
medir el nivel de un ARNm seleccionado a partir de los ARNm de queratina 16, IL-12/IL-23 p40, IL-23 p19, IL-17A, IL-22, DEFB4, IL-8, MX-1, IL-10, IFN-y, CXCL9 y una combinacion de los mismos, en una segunda muestra de piel
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obtenida despues de administrar un tratamiento al paciente; y
comparar los niveles del ARNm obtenido a partir de la primera y la segunda muestras de piel;
en donde una disminucion del nivel del ARNm en la segunda muestra de piel, indica una respuesta eficaz.
Los pacientes pueden facilitar la muestra de celulas a traves de cualquier medio deseado, tal como, por ejemplo, una biopsia de la piel. Las muestras se pueden obtener, por ejemplo, todos los dfas, una vez por semana, dos veces al mes, una vez al mes, una vez cada dos meses, trimestral o anualmente, segun sea necesario para seguir la efica- cia del tratamiento. En una realizacion, los ensayos se llevaron a cabo una vez 4 semanas despues del tratamiento y una vez 12 semanas despues del tratamiento. Mediante el control de los niveles de estos biomarcadores, se puede supervisar de la eficacia del tratamiento a lo largo del tiempo.
En una realizacion, se supervisa el nivel de solo uno de los ARNm. En otra realizacion, se supervisa simultaneamen- te los niveles de dos o mas de los ARNm.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IL-12/IL-13 p40 y la disminucion es de aproximadamente 80%, 85%, 90% o 95% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-12/IL-13 p40 en la primera muestra de piel.
En otro aspecto descrito, se supervisa el nivel del ARNm de iNOS y la disminucion es de aproximadamente 50%, 55%, 60% o 65% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de iNOS en la primera muestra biologica.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IL-22 y la disminucion es de aproximadamente 65%, 70%, 75% o 80% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-22 en la primera muestra de piel.
En otra realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IL-8 y la disminucion es de aproximadamente 65%, 70%, 75% o 80% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-8 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de DEFB4 y la disminucion es de aproximadamente 45%, 50%, 55% o 60% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de DEFB4 en la primera muestra de piel.
En otra realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de MX-1 y la disminucion es de aproximadamente 40%, 45%, 50% o 55% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de MX-1 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de queratina 16 y la disminucion es de aproximadamente 50%, 55%, 60% o 65% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de queratina 16 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IL-17A y la disminucion es de aproximadamente 60%, 65%, 70% o 75% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-17A en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IL-23 p19 y la disminucion es de aproximadamente 40%, 45%, 50% o 55% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-23 p19 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IL-10 y la disminucion es de aproximadamente 40%, 45%, 50% o 55% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-10 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IFN-y y la disminucion es de aproximadamente 30%, 35%, 40% o 45% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IFN-y en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de CXCL9 y la disminucion es de aproximadamente 20%, 25%, 30% o 35% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de CXCL9 en la primera muestra de piel.
En un aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es un inhibidor de PDE4 proporcionado en otra parte en el presente documento. En otro aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida. En otra realizacion, el compuesto de tratamiento es {2-[(7S)-1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de acido ciclopropanocarboxf- lico.
En otras realizaciones, estos biomarcadores, ademas, se pueden utilizar para realizar un seguimiento o realizar un control de calidad en ensayos de investigacion en humanos o realizar un seguimiento del cumplimiento del paciente de un regimen de farmacos, al proporcionar un medio para confirmar que el paciente esta recibiendo tratamientos espedficos con farmacos. Estos biomarcadores se pueden usar en conexion con, por ejemplo, la gestion del tratamiento de un paciente, ensayos clmicos e investigacion basada en celulas.
En una realizacion, estos biomarcadores se pueden usar para realizar un seguimiento del cumplimiento del paciente durante regfmenes de tratamiento individuales o durante ensayos clmicos. Por ejemplo, los niveles de biomarcadores se pueden controlar a intervalos establecidos durante un ensayo clmico, para asegurar que los pacientes inclui- dos en el ensayo estan tomando los farmacos segun las instrucciones. El tratamiento de pacientes individuales tam-
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bien se puede controlar utilizando el procedimiento. Por ejemplo, cuando se mide el nivel de un biomarcador particular, una alteracion del nivel del biomarcador en comparacion con el de un control no tratado, indica al menos un cumplimiento parcial del paciente con el protocolo de tratamiento con farmacos. Una alteracion del nivel del biomarcador que es una cantidad similar a la de un control positivo, indica la probabilidad de un cumplimiento total con el protocolo de tratamiento.
Por lo tanto, en algunas realizaciones, se proporciona un metodo para evaluar el cumplimiento de un paciente de un protocolo de tratamiento con farmacos. Una muestra biologica se obtiene a partir del paciente y los niveles de los biomarcadores se miden y se comparan con los de una muestra de control no tratada. Niveles alterados de los bio- marcadores en comparacion con los de una muestra de control no tratada, indican el cumplimiento del protocolo.
En una realizacion, se proporciona en este documento un metodo con un protocolo de tratamiento con farmacos para la psoriasis, que comprende:
medir el nivel de un ARNm seleccionado a partir de un ARNm para la queratina 16, IL-12/IL-23 p40, IL-23 p19, IL- 17A, IL-22, DEFB4, IL-8, MX-1, IL-10, IFN-y, CXCL9 y una combinacion de los mismos, en una muestra de piel pro- cedente del paciente; y determinar si el nivel de expresion esta disminuido en la muestra de piel en comparacion con el nivel de expresion en una muestra de control no tratada;
en donde una disminucion en la expresion indica el cumplimiento del paciente de dicho protocolo de tratamiento con farmacos.
Los pacientes pueden facilitar la muestra de celulas a traves de cualquier medio deseado, tal como, por ejemplo, una biopsia de la piel. Las muestras se pueden obtener, por ejemplo, todos los dfas, una vez por semana, dos veces al mes, una vez al mes, una vez cada dos meses, trimestral o anualmente, segun sea necesario para seguir la efica- cia del tratamiento. Mediante el control de los niveles de estos biomarcadores, se puede realizar un seguimiento del cumplimiento del paciente a lo largo del tiempo.
En una realizacion, solo se supervisa el nivel de uno de los marcadores celulares. En otra realizacion, se supervisan simultaneamente los niveles de dos o mas de los marcadores celulares.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IL-12/IL-13 p40 y la disminucion es de aproximadamente 80%, 85%, 90% o 95% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-12/IL-13 p40 en la primera muestra de piel.
En otro aspecto descrito, se supervisa el nivel del ARNm de iNOS y la disminucion es de aproximadamente 50%, 55%, 60% o 65% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de iNOS en la primera muestra biologica.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IL-22 y la disminucion es de aproximadamente 65%, 70%, 75% o 80% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-22 en la primera muestra de piel.
En otra realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IL-8 y la disminucion es de aproximadamente 65%, 70%, 75% o 80% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-8 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de DEFB4 y la disminucion es de aproximadamente 45%, 50%, 55% o 60% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de DEFB4 en la primera muestra de piel.
En otra realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de MX-1 y la disminucion es de aproximadamente 40%, 45%, 50% o 55% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de MX-1 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de queratina 16 y la disminucion es de aproximadamente 50%, 55%, 60% o 65% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de queratina 16 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IL-17A y la disminucion es de aproximadamente 60%, 65%, 70% o 75% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-17A en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IL-23 p19 y la disminucion es de aproximadamente 40%, 45%, 50% o 55% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-23 p19 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IL-10 y la disminucion es de aproximadamente 40%, 45%, 50% o 55% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-10 en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de IFN-y y la disminucion es de aproximadamente 30%, 35%, 40% o 45% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IFN-y en la primera muestra de piel.
En una realizacion, se supervisa el nivel del ARNm de CXCL9 y la disminucion es de aproximadamente 20%, 25%, 30% o 35% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de CXCL9 en la primera muestra de piel.
En un aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es un inhibidor de PDE4 proporcionado en otra parte en el
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presente documento. En otro aspecto descrito, el compuesto de tratamiento es (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida. En otra realizacion, el compuesto de tratamiento es {2-[(7S)-1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de acido ciclopropanocarboxh lico.
4.4 Moduladores de PDE4
En algunas realizaciones, los biomarcadores proporcionados en este documento se pueden usar para predecir o realizar un seguimiento de la eficacia del tratamiento para la psoriasis mediante un modulador de pDE4. Los moduladores de PDE4 descritos en este documento incluyen moduladores de PDE4 racemicos, estereomericamente puros y estereomericamente enriquecidos, compuestos estereomerica y enantiomericamente puros que tienen acti- vidades inhibidoras de citocinas selectivas y sales, solvatos, hidratos, estereoisomeros, clatratos y profarmacos de los mismos, farmaceuticamente aceptables. Ciertos compuestos descritos en este documento son conocidos moduladores de PDE4 de Celgene Corporation, NJ.
Tal y como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, la expresion "moduladores de PDE4" incluye farmacos de moleculas pequenas, por ejemplo, moleculas organicas pequenas que no son peptidos, protemas, acidos nucleicos, oligosacaridos u otras macromoleculas. Los compuestos preferidos inhiben la produc- cion de TNF-a. Los compuestos tambien pueden tener un efecto inhibidor moderado sobre IL-1p e IL12 inducidas con LPS. Mas preferiblemente, los compuestos proporcionados en este documento son inhibidores potentes de PDE 4.
Ejemplos espedficos de moduladores de PDE 4 incluyen, pero no se limitan a, las imidas dclicas descritas en los documentos de patente de EE.UU. n° 5.605.914 y 5.463.063; las cicloalquil amidas y cicloalquil nitrilos de los docu- mentos de patente de EE.UU. n° 5.728.844, 5.728.845, 5.968.945, 6.180.644 y 6.5l8.281; las aril amidas (por ejemplo, N-benzoil-3-amino-3-(3',4'-dimetoxifenil)-propanamida) de los documentos de patente de EE.UU. n° 5.801.195, 5.736.570, 6.046.221 y 6.284.780; los eteres y alcoholes de imida/amida (por ejemplo, 3-ftalimido-3-(3',4'- dimetoxifenil)propan-1-ol) descritos en el documento de patente de EE.UU. n° 5.703.098; las succinimidas y maleimidas (por ejemplo, 3-(3',4',5',6'-tetrahidroftalimido)-3-(3",4"-dimetoxifenil)propionato de metilo) descritas en el documento de patente de EE.UU. n° 5.658.940; acidos alcanohidroxamicos sustituidos con imido y amido descritos en los documentos de patente de EE.UU. n° 6.214.857 y WO 99/06041; fenetilsulfonas sustituidas descritas en los documentos de patente de EE.UU. n° 6.011.050 y 6.020.358; compuestos de 1,3-dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi descritos en el documento de publicacion de patente de EE.UU. n° 2004/0204448; imidas sustituidas (por ejemplo, 2-ftalimido-3-(3',4'-dimetoxifenil)propano) descritas en el documento de patente de EE.UU. n° 6.429.221; 1,3,4-oxadiazoles sustituidos (por ejemplo, 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]- 5-metilisoindolin-1,3-diona) descritos en el documento de patente de EE.UU. n° 6.326.388; derivados ciano y carboxi de estirenos sustituidos (por ejemplo, 3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo) descritos en los documentos de patente de EE.UU. n° 5.929.117, 6.130.226, 6.262.101 y 6.479.554; isoindolin-1-ona e isoindolin-1,3-diona sustituidas en la posicion 2 con un grupo a-(3,4-fenil disustituido)alquilo y en la posicion 4 y/o la posicion 5 con un grupo que contiene nitrogeno descrito en el documento WO 01/34606 y la patente de EE.UU. n° 6.667.316, por ejemplo, ciclopropil-N-{2- [1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida, ciclopropil-N-{2-[1(S)-(3-etoxi-4-
metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida y ciclopropil-N-{2-[1(R)-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida; y acidos acilhidroxamicos sustituidos con imido y amido (por ejemplo, (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoilamino)propanoato descrito en el documento WO 01/45702 y la patente de EE.UU. n° 6.699.899. Otros moduladores de PDE 4 incluyen compuestos de difenileti- leno dados a conocer en el documento de publicacion de patente de EE.UU. n° 2005/0014727. Otros moduladores de PDE 4 incluyen compuestos de isoindolina descritos en los documentos de publicacion de patente de EE.UU. n° 2006/0025457 y 2006/0084815 Otros moduladores de PDE 4 espedficos incluyen 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona y estereoisomeros de la misma. (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona se describe en el documento WO 03/080049.
Moduladores de PDE 4 adicionales pertenecen a una familia de compuestos qmmicos sintetizados cuyos ejemplos tfpicos incluyen 3-(1,3-dioxobenzo-[f]isoindol-2-il)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propionamida y 3-(1,3-dioxo-4- azaisoindol-2-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propionamida.
Varios moduladores de PDE4 descritos en este documento contienen uno o varios centros quirales y pueden existir como mezclas racemicas de enantiomeros o mezclas de diastereomeros. Los metodos y composiciones de este documento incluyen el uso de formas estereomericamente puras de tales compuestos, asf como el uso de mezclas de esas formas. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades desiguales de los enantiomeros de un modulador de PDE4 particular, se pueden utilizar en los metodos y composiciones proporcionados en el presente documento. Estos isomeros se pueden sintetizar asimetricamente o realizar una resolucion usando tecnicas convencionales, tales como columnas quirales o agentes de resolucion quiral. Vease, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-lnterscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Tal y como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, la expresion "opticamente pura"
significa una composition que comprende un isomero optico de un compuesto y que esta sustancialmente exenta de otros isomeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composicion opticamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estara sustancialmente exenta del enantiomero opuesto del compuesto. Una composicion opticamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estara sustancialmente exenta de otros diastereomeros del 5 compuesto. Un compuesto opticamente puro tfpico comprende mas de aproximadamente 80% en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros enantiomeros del compuesto, mas de aproximadamente 90% en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros enantiomeros del compuesto, mas de aproximadamente 95% en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros enantiomeros del compuesto, mas de aproximadamente 97% 10 en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros enantiomeros del compuesto, o mas de aproximadamente 99% en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 1% en peso de los otros enantiomeros del compuesto.
Ciertos moduladores de PDE4 espedficos pertenecen a una clase de amidas dclicas no polipeptfdicas descritas en los documentos de patente de EE.UU. n° 5.698.579, 5.877.200, 6.075.041 y 6.200.987 y WO 95/01348. Las amidas 15 dclicas representativas incluyen compuestos de la formula:
en donde n tiene un valor de 1,2 o 3;
R5 es o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, 20 acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono y halo;
R7 es (i) fenilo o fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente del otro a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, car- bamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono y 25 halo, (ii) bencilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1a 10 atomos de carbono y halo, (iii) naftilo y (iv) benciloxi;
R12 es -OH, alcoxi de 1a 12 atomos de carbono, o
30 R8 es hidrogeno o alquilo de 1 a 10 atomos de carbono; y
R9 es hidrogeno, alquilo de 1a 10 atomos de carbono, -COR10 o -SO2R10, en donde R10 es hidrogeno, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono o fenilo.
Los compuestos espedficos de esta clase incluyen, pero no estan limitados a: acido 3-fenil-2-(1-oxoisoindolin-2-il)propionico;
35 3-fenil-2-(1-oxoisoindolin-2-il)propionamida;
acido 3-fenil-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propionico; 3-fenil-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propionamida; acido 3-(4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-il)propionico; 3-(4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-il)propionamida;
40 acido 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propionico;
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)propionamida;
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Otros moduladores de PDE4 representativos incluyen compuestos de formula:
en la que:
R1 es el residuo divalente de (i) 3,4-piridina, (ii) pirrolidina, (iii) imidazol, (iv) naftaleno, (v) tiofeno o (vi) un alcano lineal o ramificado de 2 a 6 atomos de carbono, no sustituido o sustituido con fenilo o fenilo sustituido con nitro, da- no, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono o halo, en donde los enlaces divalentes de dicho residuo estan en atomos de carbono del anillo adyacente;
R2 es -CO- o -SO2-;
R3 es (i) fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono o halo, (ii) piridilo, (iii) pirrolilo, (iv) imidazolilo, (iv) naf- tilo, (vi) tienilo, (vii) quinolilo, (viii) furilo o (ix) indolilo;
R4 es alanilo, arginilo, glicilo, fenilglicilo, histidilo, leucilo, isoleucilo, lisilo, metionilo, prolilo, sarcosilo, serilo, homose- rilo, treonilo, tironilo, tirosilo, valilo, bencimidol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, fenilsulfonilo, metilfenilsulfonilo o fenilcarba- moflo; y
n tiene un valor de 1, 2 o 3.
Otras amidas dclicas representativas incluyen compuestos de formula:
en donde:
R5 es (i) o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hi- droxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1a l0 atomos de carbono, alcoxi de 1a 10 atomos de carbono o halo o (ii) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces 5 divalentes estan en atomos de carbono del anillo adyacente;
R6 es -CO-, -CH2- o -SO2-;
R7 es (i) hidrogeno si R6 es -SO2-, (ii) alquilo lineal, ramificado o dclico de 1 a 12 atomos de carbono, (iii) piridilo, (iv) fenilo o fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro, a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, 10 amino, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono o halo, (v) alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, (vi) bencilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que con- siste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono o halo, (vii) naftilo, (viii) benciloxi o (ix) imidazol-4-ilmetilo;
15 R12 es -OH, alcoxi de 1a 12 atomos de carbono, o
.R8'
R9'
20
n tiene un valor de 0, 1, 2 o 3;
R8’ es hidrogeno o alquilo de 1a 10 atomos de carbono; y
R9’ es hidrogeno, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, -COR10 o -SO2R10 en donde R10 es hidrogeno, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono o fenilo.
Otras imidas representativas incluyen compuestos de formula:
en donde:
25
30
R7 es (i) alquilo lineal, ramificado o dclico de 1 a 12 atomos de carbono, (ii) piridilo, (iii) fenilo o fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro, a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono o halo, (iv) bencilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono o halo, (v) naftilo, (vi) benciloxi o (vii) imidazol-4-ilmetilo;
R12 es -OH, alcoxi de 1a 12 atomos de carbono, -O-CH2-piridilo, -O-bencilo o
—N
.R8'
V
en donde n tiene un valor de 0, 1, 2 o 3;
R8’ es hidrogeno o alquilo de 1a 10 atomos de carbono; y
35 R9’ es hidrogeno, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, -CH2-piridilo, bencilo, -COR10 o -SO2R10 en donde R10 es
hidrogeno, alquilo de 1a 4 atomos de carbono o fenilo.
Otros moduladores de PDE4 espedficos incluyen los acidos alcanohidroxamicos sustituidos con imido y amido dados a conocer en el documento WO 99/06041 y la patente de EE.UU. n° 6.214.857. Ejemplos de tal compuesto incluyen, pero no se limitan a:
5
10
15
20
25
30
35
en donde:
cada uno de R1 y R2, cuando se toman independientemente uno de otro, es hidrogeno, alquilo inferior, o R1 y R2, cuando se toman junto con los atomos de carbono representados a los que estan unidos cada uno, son o-fenileno, o-naftileno o ciclohexen-1,2-diilo, sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1a 10 de atomos de carbono, alcoxi de 1a 10 atomos de carbono y halo;
R3 es fenilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 atomos de carbono, benciloxi, ci- cloalcoxi de 3 a 6 atomos de carbono, cicloalquilidenmetilo C4-C6, alquilidenmetilo C3-C10, indaniloxi y halo;
R4 es hidrogeno, alquilo de 1a 6 atomos de carbono, fenilo o bencilo;
R4’ es hidrogeno o alquilo de 1a 6 atomos de carbono;
R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S- o -NHCO-; y
n tiene un valor de 0, 1 o 2; o
una sal de adicion de acido de dichos compuestos.
Moduladores de PDE4 espedficos adicionales, proporcionados en este documento incluyen, pero no se limitan a:
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-(1-oxoisoindolinil)propionamida;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-metoxi-3-(1-oxoisoindolinil)propionamida;
N-benciloxi-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-ftalimidopropionamida;
N-benciloxi-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(3-nitroftalimido)propionamida;
N-benciloxi-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolinil)propionamida;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida;
N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-ftalimidopropionamida;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-(3-nitroftalimido)propionamida;
N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxoisoindolinil)propionamida;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-(4-metil-ftalimido)propionamida;
3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-(1,3-dioxo-2, 3-dihidro-1 H-benzo [f]isoindol-2-il)propionamida;
N-hidroxi-3-{3-(2-propoxi)-4-metoxifenil}-3-ftalimidopropionamida;
3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(3,6-difluoroftalimido)-N-hidroxipropionamida;
3-(4-aminoftalimido)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxipropionamida;
3-(3-aminoftalimido)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxipropionamida;
3-(3-acetoamidoftalimido)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxipropionamida;
N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxoisoindolinil)propionamida;
5
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15
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25
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35
40
3-(3-cidopentiloxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-(1-oxoisoindolinil)propionamida; y N-benciloxi-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(3-nitroftalimido)propionamida.
Moduladores de PDE 4 adicionales proporcionados en este documento incluyen las fenetilsulfonas sustituidas en el grupo fenetilo con un grupo oxoisoindolino. Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a los descri- tos el documento de patente de EE.UU. n° 6.020.358, que incluyen el siguiente:
en donde el atomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad;
Y es C=O, CH2, SO2 o CH2C=O; cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es hidrogeno, halo, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1a 4 atomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi o -NR8R9; o dos cuales- quiera entre R1, R2, R3 y R4 en atomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno descrito son naftili- deno;
cada uno de R5 y R6, independientemente uno del otro, es hidrogeno, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de hasta 18 atomos de carbono;
R7 es hidroxi, alquilo de 1a 8 atomos de carbono, fenilo, bencilo o NR8’R9’;
cada uno de R8 y R9 tomado independientemente uno del otro, es hidrogeno, alquilo de 1a 8 atomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrogeno y el otro es -COR10 o -SO2R10, o R8 y R9 juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -C^C^X^^C^- en donde X1 es -O-, -S- o -NH-; y
cada uno de R8’ y R9’ tomado independientemente uno del otro, es hidrogeno, alquilo de 1a 8 atomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R8’ y R9’ es hidrogeno y el otro es -COR10’ o -SO2R10’, o R8’ y R9’ juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X2CH2CH2- en donde X2 es -O-, -S- o -NH-.
Se apreciara que aunque por conveniencia los compuestos anteriores se identifican como fenetilsulfonas, incluyen sulfonamidas cuando R7 es NR8’R9’.
Los grupos espedficos de tales compuestos son aquellos en los que Y es C=O o CH2.
Un grupo espedfico adicional de tales compuestos es aquel en el que cada uno de R1, R2, R3 y R4 independientemente de los otros, es hidrogeno, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi, o -NR8R9 en donde cada uno de R8 y R9 tomado independientemente del otro es hidrogeno o metilo, o uno de R8 y R9 es hidrogeno y el otro es - COCH3.
Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3 y R4 es -NH2 y el resto de R1, R2, R3 y R4 es hidrogeno.
Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHCOCH3 y el resto de R1, R2, R3 y R4 es hidrogeno.
Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3 y R4 es -N(CH3)2 y el resto de R1, R2, R3 y R4 es hidrogeno.
Un grupo preferido de tales compuestos es aquel en el que uno de R1, R2, R3 y R4 es metilo y el resto de R1, R2, R3 y R4 es hidrogeno.
Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3 y R4 es fluoro y el resto de R1, R2, R3 y R4 es hidrogeno.
Los compuestos particulares son aquellos en los que cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrogeno, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi o ciclohexoxi.
Los compuestos particulares son aquellos en los que R5 es metoxi y R6 es monocicloalcoxi, policicloalcoxi y benzoci- cloalcoxi.
5
10
15
20
25
30
35
Los compuestos particulares son aquellos en los que R5 es metoxi y R6 es etoxi.
Los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es hidroxi, metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR8’R9’ en donde cada uno de R8’ y R9’ tomado independientemente del otro, es hidrogeno o metilo.
Los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR8’R9 en donde cada uno de R8’ y R9’ tomado independientemente del otro, es hidrogeno o metilo.
Los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es metilo.
Los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es NR8’R9’ en donde cada uno de R8’ y R9’ tomado independientemente del otro, es hidrogeno o metilo.
Los moduladores de PDE4 adicionales incluyen compuestos de 1,3-dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi descritos en el documento de publicacion de patente de EE.UU. n° 2004/0204448. Los compuestos representativos tienen la formula:
Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)-, -C(O)CH2- o SO2;
Z es -H, -C(O)R3, -(alquil-C0-i)-SO2-(alquilo-Ci-4), -alquilo-Ci-8, -CH2OH, CH2(O)(alquilo-Ci-8) o -CN;
R1 y R2 son cada uno independientemente -CHF2, -alquilo-C1-8, -cicloalquilo-C3.18 o -(alquil-C1_10)(cicloalquilo-C3_18) y al menos uno de R1 y R2 es CHF2;
R3 es -NR4R5, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido;
R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -alquilo-Ci-8, -OH, -OC(O)R6;
R6 es -alquilo-C1-8, -amino(alquilo-C1-8), -fenilo, -bencilo o -arilo;
X1, X2, X3 y X4 son cada uno independientemente -H, -halogeno, -nitro, -NH2, -CF3, -alquilo-C1-6, -(alquil-C0-4)- (cicloalquilo-C3-6), (alquil-C0-4)-NR7R8, (alquil-C0-4)-N(H)C(O)-(R8), (alquil-C0-4)-N(H)C(O)N(R7R8), (alquil-Cc-O-
N(H)C(O)O(R7R8), (alquil-C0-4)-OR8, (alquil-C0-4)imidazolilo, (alquil-C0-4)pirrolilo, (alquil-C0-4)-oxadiazolilo o (alquil-C0- 4)triazolilo o dos de X1, X2, X3 y X4 se pueden unir entre si para formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo, (por ejemplo, X1 y X2, X2 y X3, X3 y X4, X1 y X3, X2 y X4 o X1 y X4 pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que puede ser aromatico, formando de este modo un sistema bidclico con el anillo de isoindolilo); y
R7 y R8 cada uno independientemente, es H, alquilo-C1-9, cicloalquilo-C3-6, (alquil-C1-6)-(cicloalquilo-C3-6), (alquil-C1-6)- N(R7R8), (alquil-C1-6)-OR8, fenilo, bencilo o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero, clatrato o profarmaco de los mismos farmaceuticamente aceptable.
Los moduladores de PDE4 adicionales incluyen los compuestos enantiomericamente puros descritos en los docu- mentos de publicacion de patente de EE.UU. n° 2003/0187052, 2004/0167199 y 2005/0014727 y las publicaciones de patentes internacionales n° WO 2003/080048 y WO 2003.080049. En un aspecto descrito, el compuesto es un enantiomero de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona y un enantiomero de 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida.
En algunas realizaciones, el modulador de PDE4 es {2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3- dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de acido ciclopropanocarboxflico, disponible en Celgene Corp., Warren, NJ. 3-(3,4- dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida tiene la siguiente estructura qmmica:
Otros moduladores de PDE4 incluyen, pero no se limitan a, cicloalquil amidas y cicloalquil nitrilos descritos en los documentos de patente de EE.UU. n° 5.728.844, 5.728.845, 5.968.945, 6.180.644 y 6.518.281, y WO 97/08143 y WO 97/23457. Los compuestos representativos tienen la formula:
5
en donde:
uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrogeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior), acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo o R3-X-;
R3 es monocicloalquilo, bicicloalquilo o benzocicloalquilo de hasta 18 atomos de carbono;
10 X es un enlace carbono-carbono, -CH2- u -O-;
R5 es (i) o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior), acetilo o carbamoflo, no sustituido o sustituido con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, acilamino inferior o alcoxi inferior; (ii) un residuo divalente adyacente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes estan en 15 atomos de carbono del anillo adyacente; (iii) un cicloalquilo divalente de forma adyacente o cicloalquenilo de 4-10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior), acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo; (iv) vinileno disustituido con alquilo inferior; o (v) etileno, no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior;
20 R6 es -CO-, -CH2- o -CH2CO-;
Y es -COZ, -C=N, -OR8, alquilo inferior o arilo;
Z es -NH2, -OH, -NHR, -R9 u -OR9
R8 es hidrogeno o alquilo inferior;
R9 es alquilo inferior o bencilo; y,
25 n tiene un valor de 0, 1, 2 o 3.
En un aspecto descrito, uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrogeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior), acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo o R3-X-;
R3 es monocicloalquilo de hasta 10 atomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 atomos de carbono o alquilo benzodclico de hasta 10 atomos de carbono;
30 X es -CH2- u -O-;
R5 es (i) el residuo divalente adyacente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los dos enlaces del residuo divalente estan en atomos de carbono del anillo adyacente;
(ii) un cicloalquilo divalente adyacente de 4-10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluorometilo, car-
5
10
15
20
25
30
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40
betoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono o fenilo;
(iii) vinileno disustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, carbamoflo sustituido con un alquilo de 1a 3 atomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1a 3 atomos de carbono, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1a 4 atomos de carbono o halo;
(iv) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionado cada uno independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, carbamoflo sustituido con un alquilo de 1a 3 atomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1a 3 atomos de carbono, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1a 4 atomos de carbono o halo;
R6 es -CO-, -CH2- o -CH2CO-;
Y es -COX, -C=N, -OR8, alquilo de 1a 5 atomos de carbono o arilo;
X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9 o alquilo de 1a 5 atomos de carbono;
R8 es hidrogeno o alquilo inferior;
R9 es alquilo o bencilo; y, n tiene un valor de 0, 1,2 o 3.
En otro aspecto descrito, uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrogeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior), acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, HF2CO, F3CO o R3- X-;
R3 es monocicloalquilo, bicicloalquilo, benzocicloalquilo de hasta 18 atomos de carbono, tetrahidropirano o tetrahi- drofurano;
X es un enlace carbono-carbono, -CH2-, -O- o -N=;
R5 es (i) o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente a partir de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior), acetilo o carbamoflo, no sustituido o sustituido con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, acilamino inferior o alcoxi inferior; (ii) un residuo divalente adyacente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes estan en atomos de carbono del anillo adyacente; (iii) un cicloalquilo divalente adyacente o cicloalquenilo de 4-10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 o mas sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carboalcoxi (inferior), acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo; (iv) vinileno disustituido con alquilo inferior; o (v) etileno, no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior;
R6 es -CO-, -CH2- o -CH2CO-;
Y es -COX, -C=N, -OR8, alquilo de 1a 5 atomos de carbono o arilo;
X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9 o alquilo de 1a 5 atomos de carbono; R8 es hidrogeno o alquilo inferior;
R9 es alquilo o bencilo; y, n tiene un valor de 0, 1,2 o 3.
Otros compuestos representativos tienen la formula:
A
R\ /N-CH-(CH2)TrY
R6 17
R r7
en donde:
Y es -CeN o CO(CH2)mCH3;
m es 0, 1,2 o 3;
R5 es (i) o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, carbamoflo sustituido con y alquilo de 1a 3 atomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1a 3 5 atomos de carbono, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1a 4 atomos de carbono o halo; (ii) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes estan en atomos de carbono del anillo adyacente; (iii) un cicloalquilo divalente de 4-10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente de otro a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, 10 amino sustituido, alquilo de 1a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono, fenilo o halo; (iv) vinileno disustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, carbamoflo sustituido con y alquilo de 1a 3 atomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1a 3 atomos de carbono, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1a 4 atomos de carbono o halo; o (v) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a 15 partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, carbamoflo sustituido con y alquilo de 1a 3 atomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1a 3 atomos de carbono, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, o halo
R6 es -CO-, -CH2-, -CH2CO- o -SO2-;
R7 es (i) alquilo lineal o ramificado de 1 a 12 atomos de carbono; (ii) alquilo dclico o bidclico de 1 a 12 atomos de 20 carbono; (iii) piridilo; (iv) fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo lineal, ramificado, dclico o bidclico de 1a 10 atomos de carbono, alcoxi lineal, ramificado, dclico o bidclico de 1 a 10 atomos de carbono, CH2R en donde R es un alquilo dclico o bidclico de 1 a 10 atomos de carbono o halo; (v) bencilo sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionado cada uno independien- 25 temente a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono o halo; (vi) naftilo; o (vii) benciloxi; y
n tiene un valor de 0, 1,2 o 3.
En otro aspecto descrito, los moduladores de PDE 4 tienen la formula:
O
30
R6
N-CH-(CH2)r-Y R7
en donde:
R5 es (i) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes estan en atomos de carbono del anillo adyacente; (ii) un cicloalquilo divalente de 4-10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro a partir del 35 grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono, fenilo o halo; (iii) vinileno disustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, carbamoflo sustituido con y alquilo de 1a 3 atomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1a 3 atomos de carbono, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1a 4 40 atomos de carbono o halo; o (iv) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, carbamoflo sustituido con y alquilo de 1a 3 atomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1a 3 atomos de carbono, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1a 4 atomos de carbono o halo;
45 R6 es -CO-, -CH2-, -CH2CO- o -SO2-;
R7 es (i) alquilo dclico o bidclico de 4 a 12 atomos de carbono; (ii) piridilo; (iii) fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1a 10 atomos de carbono lineal, ramificado, dclico o bidclico, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono lineal, ramificado, dclico o bidclico, CH2R 50 en donde R es un alquilo dclico o bidclico de 1 a 10 atomos de carbono o halo; (iv) bencilo sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1a 4 ato-
5
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mos de carbono, alcoxi de 1a 10 atomos de carbono o halo; (v) naftilo; o (vi) benciloxi; e Y es COX, -C=N, OR8, alquilo de 1a 5 atomos de carbono o arilo;
X es -NH 2, -OH, -NHR, -R9, -OR9 o alquilo de 1a 5 atomos de carbono;
R8 es hidrogeno o alquilo inferior;
R9 es alquilo o bencilo; y n tiene un valor de 0, 1,2 o 3.
Otros moduladores de PDE 4 incluyen, pero no se limitan a, las amidas de arilo (por ejemplo, siendo un ejemplo, N- benzoil-3-amino-3-(3',4'-dimetoxifenil)propanamida) descrita en los documentos de patente de EE.UU. n° 5.801.195, 5.736.570, 6.046.221 y 6.284.780. Los compuestos representativos tienen la formula:
en donde:
Ar es (i) alquilo no sustituido de 1a 12 atomos de carbono lineal, ramificado o dclico; (ii) alquilo sustituido de 1 a 12 atomos de carbono lineal, ramificado o dclico; (iii) fenilo; (iv) fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes, selec- cionado cada uno independientemente del otro a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbe- toxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono o halo; (v) heterociclo; o (vi) heterociclo sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1a 10 atomos de carbono o halo;
R es -H, alquilo de 1a 10 atomos de carbono, CH2OH, CH2CH2OH o CH2COZ, en donde Z es alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono, benciloxi o NHR1, en donde R1 es H o alquilo de 1 a 10 atomos de carbono; e
Y es i) un anillo fenilo o heterodclico, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono o halo o ii) naftilo. Ejemplos espedficos de los compuestos tienen la formula:
O Ar O II I II
Y— C-NH-CH—CH2-C----Z
en donde:
Ar es fenilo disustituido en 3,4, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente del otro a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono y halo;
Z es alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono, benciloxi, amino o alquilamino de 1a 10 atomos de carbono; e
Y es (i) un fenilo, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro, a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1a 10 atomos de carbono y halo o (ii) naftilo.
Otros moduladores de PDE 4 incluyen, pero no se limitan a, los eteres y alcoholes de imida/amida (por ejemplo, 3- ftalimido-3-(3',4'-dimetoxifenil)propan-1-ol) descritos en el documento de patente de EE.UU. n° 5.703.098. Los compuestos representativos tienen la formula:
O
Ri
< >
N
CH-(CH2)-0-R2
R1
en donde:
R1 es (i) alquilo no sustituido de 1 a 12 atomos de carbono lineal, ramificado o dclico; (ii) alquilo sustituido de 1 a 12 atomos de carbono lineal, ramificado o dclico; (iii) fenilo; o (iv) fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes, selec- cionado cada uno independientemente del otro a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbe- 5 toxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, acilamino, alquilamino, di(alquil) amino, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 atomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 12 ato- mos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 10 atomos de carbono, bicicloalcoxi de 5 a 12 atomos de carbono y halo;
R2 es hidrogeno, alquilo de 1a 8 atomos de carbono, bencilo, piridilmetilo o alcoximetilo;
10 R3es (i) etileno, (ii) vinileno, (iii) un alquileno ramificado de 3 a 10 atomos de carbono, (iv) un alquenileno ramificado
de 3 a 10 atomos de carbono, (v) cicloalquileno de 4 a 9 atomos de carbono no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1a 6 atomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1a 6 atomos de carbono, alquilo de 15 1a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 atomos de carbono y halo, (vi) cicloalquenileno de 4 a 9 atomos de carbono no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1a 6 atomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1a 6 atomos de carbono, alquilo de 1a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1a 12 atomos de carbono y halo, (vii) o- 20 fenileno no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, acetoxi, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1a 6 atomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1a 6 atomos de carbono, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1a 12 atomos de carbono y halo, (viii) naftilo, o (ix) piridilo;
25 R4 es -CX-, -CH2- o -CH2CX-;
X es O o S; y
n es 0, 1,2 o 3.
Otros moduladores de PDE 4 incluyen, pero no se limitan a, las succinimidas y maleimidas (por ejemplo, 3- (3',4',5',6'-tetrahidroftalimido)-3-(3'',4''-dimetoxifenil)propionato) de metilo) descritas en el documento de patente de 30 Ee.UU. n° 5.658.940. Los compuestos representativos tienen la formula:
en donde:
R1 es -CH2-, -CH2CO- o -CO-;
R2 y R3 tomados juntos son (i) etileno no sustituido o sustituido con alquilo de 1-10 atomos de carbono o fenilo, (ii) 35 vinileno sustituido con dos sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro, a partir del grupo que consiste en alquilo de 1-10 atomos de carbono y fenilo o (iii) un cicloalquilo divalente de 5-10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo no sustituido o sustituido con alquilo de 1-3 atomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alqui- 40 lo de 1a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono, norbornilo, fenilo o halo;
R4 es (i) alquilo no sustituido lineal o ramificado de 4 a 8 atomos de carbono, (ii) cicloalquilo o bicicloalquilo de 5-10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo ramificado, lineal o dclico de 1 a 10 45 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono, fenilo o halo, (iii) fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono, cicloalquilo o bicicloalquilo de 3 a 10 atomos de carbono, cicloalcoxi o bicicloalcoxi de 3 a 10 atomos de carbono, fenilo o halo, (iv) piridina o pirrolidina, no 50 sustituida o sustituida con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo,
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acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1a 10 atomos de carbono, fenilo o halo; y,
R5 es -COX, -CN, -CH2COX, alquilo de 1a 5 atomos de carbono, arilo, -CH2OR, -CH2 o -CH2OH, en donde X es NH2, OH, NHR u OR6, en donde R es alquilo inferior; y en donde R6 es alquilo o bencilo.
Otros moduladores de PDE 4 incluyen, pero no se limitan a, imidas sustituidas (por ejemplo, 2-ftalimido-3-(3',4'- dimetoxifenil)propano) descritas en el documento de patente de EE.UU. n° 6.429.221. Los compuestos representati- vos tienen la formula:
en donde:
R1 es (i) alquilo lineal, ramificado o dclico de 1 a 12 atomos de carbono, (ii) fenilo o fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono o halo, (iii) bencilo o bencilo sustituido con uno o varios sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1a 10 atomos de carbono o halo, o (iv) -Y-Ph, en donde Y es un alquilo lineal, ramificado o dclico de 1a 12 atomos de carbono y Ph es fenilo o fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de car- bono o halo;
R2 es -H, un alquilo ramificado o no ramificado de 1a 10 atomos de carbono, fenilo, piridilo, heterociclo, -CH2-arilo o -CH2-heterociclo;
R3 es i) etileno, ii) vinileno, iii) un alquileno ramificado de 3 a 10 atomos de carbono, iv) un alquenileno ramificado de 3 a 10 atomos de carbono, v) cicloalquileno de 4 a 9 atomos de carbono no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono o halo, vi) cicloalquenileno de 4 a 9 atomos de carbono no sustituido o sustituido con 1 a 2 cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 to 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono o halo, o vii) o-fenileno no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1a 4 atomos de carbono o halo; y,
R4 es -CX o -CH2-;
X es O o S.
Otros moduladores de PDE4 incluyen, pero no se limitan a, oxadiazoles sustituidos en 1,3,4 (por ejemplo, 2-[1-(3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-metilisoindolin-1,3-diona) descritos en el documento de patente de EE.UU. n° 6.326.388. Los compuestos representativos tienen la formula:
el atomo de carbono senalado con * constituye un centro de quiralidad;
Y es C=O, CH2, SO2 o CH2C=O;
5 X es hidrogeno o alquilo de 1a 4 atomos de carbono;
cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es hidrogeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, alcoxi de 1a 4 atomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 o -NR8R9 o dos cualesquiera de R1, R2, R3 y R4 en atomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de benceno representa- do son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol;
10 cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrogeno, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1a 6 atomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 atomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 carbonos atomos, tricicloalcoxi de hasta 18 atomos de carbono o cicloalquilalcoxi de hasta 18 atomos de carbono;
cada uno de R8 y R9, tomado independientemente uno del otro, es hidrogeno, alquilo lineal o ramificado de 1a 8 atomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo o uno de R8 y R9 es hidrogeno y el otro es -COR10 o -SO2R10, 15 o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, -CH=NCH=CH- o -C^C^X^^C^- en donde X1 es -O-, -S- o-NH-,
R10 es hidrogeno, alquilo de 1a 8 atomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 atomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR11R12, cH2R14R15 o NR11R12,
en donde R14 y R15, independientemente uno de otro, son hidrogeno, metilo, etilo o propilo, y
20 en donde R11 y R12, independientemente uno de otro, son hidrogeno, alquilo de 1a 8 atomos de carbono, fenilo o bencilo; y
las sales de adicion de acido de dichos compuestos que contienen un atomo de nitrogeno susceptible de protona- cion.
En otros aspectos descritos, los moduladores de PDE4 tienen la formula:
el atomo de carbono senalado con * constituye un centro de quiralidad;
Y es C=O, CH2, SO2 o CH2C=O;
X es hidrogeno o alquilo de 1a 4 atomos de carbono;
30 (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es hidrogeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo
de 1a 8 atomos de carbono, alcoxi de 1a 4 atomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 o -
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NR8R9 o
(ii) dos cualquiera de R1, R2, R3 y R4 en atomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de benceno representado al que estan unidos, son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol;
cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrogeno, alquilo de 1a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1a 6 atomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 atomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 carbonos atomos, tricicloalcoxi de hasta 18 atomos de carbono o cicloalquilalcoxi de hasta 18 atomos de carbono;
(i) cada uno de R8 y R9, independientemente del otro, es hidrogeno, alquilo de 1a 8 atomos de carbono, fenilo, ben- cilo, piridilo, piridilmetilo, o
(ii) uno de R8 y R9 es hidrogeno y el otro es -COR10 o -SO2R10, en donde R10 es hidrogeno, alquilo de 1a 8 atomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 atomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NR11R12 o CH2NR14R15, en donde R11 y R12, independientemente uno del otro, son hidrogeno, alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, fenilo o bencilo y R14 y R15, independientemente uno del otro, son hidrogeno, metilo, etilo o propilo; o
(iii) R8 y R9 juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, -CH=NCH=CH- o -C^C^X^^C^- en donde X1 es -O-, -S- o -NH-.
Otros moduladores de PDE4 espedficos incluyen, pero no se limitan a, ciano y derivados carboxi de estirenos susti- tuidos (por ejemplo, 3,3-bis-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo) descritos en los documentos de patente de EE.UU. n° 5.929.117, 6.130.226, 6.262.101 y 6.479.554. Los compuestos representativos tienen la formula:
(a) X es -O- o -(CnH2n)- en donde n tiene un valor de 0, 1, 2 o 3 y R1 es alquilo de uno a 10 atomos de carbono, mo- nocicloalquilo de hasta 10 atomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 atomos de carbono o alquilo benzodclico de hasta 10 atomos de carbono, o
(b) X es -CH= y R1 es alquilideno de hasta 10 atomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 atomos de carbono o bicicloalquilideno de hasta 10 atomos de carbono;
R2 es hidrogeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenmetilo, alcoxi inferior o halo;
R3 es (i) fenilo, no sustituido o sustituido con 1 o mas sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, carbamoflo sustituido con alquilo de 1a 3 atomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 5 atomos de carbono, alquilo de hasta 10 atomos de carbono, cicloalquilo de hasta a 10 atomos de carbono, alcoxi de hasta 10 atomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 atomos de carbono, alquilidenmetilo de hasta 10 atomos de carbono, cicloalquilidenmetilo de hasta 10 atomos de carbono, fenilo o metilendioxi; (ii) piridina, piridina sustituida, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno; (iii) cicloalquilo de 4-10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 o mas sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono, fenilo;
cada uno de R4 y R5 tomados individualmente, es hidrogeno, o R4 y R5 tomados juntos son un enlace carbono- carbono;
Y es -COZ, -C=N o alquilo inferior de 1a 5 atomos de carbono;
Z es -OH, -NR6R6, -R7 o -OR7; R6 es hidrogeno o alquilo inferior; y R7 es alquilo o bencilo.
En otros aspectos descritos, los moduladores de PDE4 tienen la formula:
5
10
15
20
25
30
35
(a) X es -O- o -(CnH2n)- en donde n tiene un valor de 0, 1,2 o 3 y R1 es alquilo de uno a 10 atomos de carbono, mo- nocicloalquilo de hasta 10 atomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 atomos de carbono o alquilo benzocMico de hasta 10 atomos de carbono, o
(b) X es -CH= y R1 es alquilideno de hasta 10 atomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 atomos de carbono o bicicloalquilideno de hasta 10 atomos de carbono;
R2 es hidrogeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, car- boxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilidenmetilo inferior, alcoxi inferior o halo;
R3 es pirrolidina, imidazol o tiofeno no sustituido o sustituido con 1 o mas sustituyentes, cada uno seleccionado inde- pendientemente a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 atomos de carbono o fenilo;
cada uno de R4 y R5 tomados individualmente es hidrogeno, o R4 y R5 tomados juntos son un enlace carbono- carbono;
Y es -COZ, -C=N o alquilo inferior de 1a 5 atomos de carbono;
Z es -OH, -NR6R6, -R7 u -OR7; R6 es hidrogeno o alquilo inferior; y R7 es alquilo o bencilo.
En ciertos aspectos descritos, los moduladores de PDE4 son nitrilos de formula:
(a) X es -O- o -(CnH2n)- en donde n tiene un valor de 0, 1, 2 o 3 y R1 es alquilo de hasta 10 atomos de carbono, mo- nocicloalquilo de hasta 10 atomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 atomos de carbono o alquilo benzociclico de hasta 10 atomos de carbono, o
(b) X es =-CH y R1 es alquilideno de hasta 10 atomos de carbono o monocicloalquilideno de hasta 10 atomos de carbono;
R2 es hidrogeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior o halo; y
R3 es (i) fenilo o naftilo, no sustituido o sustituido con 1 o mas sustituyentes, seleccionado cada uno independiente- mente a partir de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo o car- bamoflo sustituido con alquilo de 1a 3 atomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1a 5 atomos de carbono, alcoxi o cicloalcoxi de 1 a 10 atomos de carbono; o (ii) cicloalquilo de 4 a 10 atomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o varios sustituyentes, seleccionado cada uno independien- temente a partir del grupo que consiste en nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1a 10 atomos de carbono o fenilo.
Un ejemplo es el nitrilo de formula:
5
10
15
20
Otros moduladores de PDE4 incluyen, pero no se limitan a, isoindolin-1-ona y isoindolin-1,3-diona sustituida en la posicion 2 con un grupo a-(fenil disustituido en 3,4)alquilo y en la posicion 4 y/o 5 con un grupo que contiene nitro- geno descrito en los documentos WO 01/34606 y patente de EE.UU. n° 6.667.316. Los compuestos representativos tienen la formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable y un estereoisomero del mismo, en donde:
uno de X y X' es =C=O o =SO2 y el otro de X y X' es =C=O, =CH2, =SO2 o =CH2C=O; n es 1,2 o 3;
R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), ciano, cicloalquilo (C3-C18), cicloalcoxi (C3- C18) o cicloalquil-(C3-C18)-metoxi;
R3 es SO2-Y, COZ, CN o hidroxialquilo (C1-C6), en donde:
Y es alquilo (C1-C6), bencilo o fenilo;
Z es -NR6R7, alquilo (C1-C6), bencilo o fenilo;
R6 es H, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C18), alcanoflo (C2-C5), bencilo o fenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo, amino o alquil (Ci-C4)-amino;
R7 es H o alquilo (C1-C4);
R4 y R5 se toman juntos para proporcionar -NH-CH2-R8-, NH-CO-Rs- o -N=CH- R8, en donde:
R8 es CH2, O, NH, CH=CH, CH=N o N=CH; o
uno de R4 y R5 es H y el otro de R4 y R5 es imidazoflo, pirrolilo, oxadiazolilo, triazolilo o una estructura de formula (A),
R9
(ch2)z— R10
en donde: z es 0 o 1;
R9 es: H; alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C18), alcanoflo (C2-C5) o cicloalcanoflo (C4-C6), opcionalmente sustituido con halo, amino, alquil (C1-C4)-amino o dialquil (C1-C4)-amino; fenilo; bencilo; benzoilo; alcoxicarbonilo (C2-C5); alcoxial- quilcarbonilo (C3-C5); N-morfolinocarbonilo; carbamoflo; carbamoflo sustituido en N sustituido con alquilo (C1-C4); o metilsulfonilo; y
R1o es H, alquilo (C1-C4), metilsulfonilo o alcoxialquilcarbonilo (C3-C5); o
R9 y R10 se toman juntos para proporcionar -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- o alquilideno (C1-C2), opcionalmente sustituido con amino, alquil (C1-C4)-amino o dialquil (C1-C4)-amino; o
R4 y R5 son ambos estructuras de formula (A).
5 En un aspecto descrito, z no es 0 cuando (/) R3 es -SO2-Y, -COZ o -CN y (//) uno de R4 o R5 es hidrogeno. En otro aspecto descrito, R9 y R10, tomados juntos, son -CH=CH-Ch=CH-, -CH=CH-N=CH- o alquilideno (C1-C2) sustituido con amino, alquil (Ci-C4)-amino o dialquil (Ci-C4)-amino). En otro aspecto descrito, R4 y R5 son ambos estructuras de formula (A).
Los compuestos ejemplares tienen la formula:
10
y los enantiomeros de los mismos. Otros compuestos ejemplares tienen las formulas:
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[bis(metilsulfonil)amino]isoindolin-1,3-diona; y sales, solvatos y estereoisomeros de los mismos farmaceuticamente aceptables.
Todav^a otros moduladores de PDE 4 incluyen, pero no se limitan a, acidos acilhidroxamicos sustituidos con imido y amido (por ejemplo, (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoilamino)propanoato) descritos en el documento WO 01/45702 y la patente de EE.uU. n° 6.699.899. Los compuestos representativos tienen la formula:
el atomo de carbono senalado con * constituye un centro de quiralidad,
R4 es hidrogeno o -(C=O)-R12,
cada uno de R1 y R12, independientemente uno de otro, es alquilo de 1a 6 atomos de carbono, fenilo, bencilo, metilo piridilo, piridilo, imidazolilo, metil imidazolilo, o
CHR*(CH2)nNR*R0,
en donde R* y R0, independientemente uno del otro, son hidrogeno, alquilo de 1a 6 atomos de carbono, fenilo, bencilo, metil piridilo, piridilo, imidazolilo o imidazolilmetilo y n = 0, 1 o 2;
R5 es C=O, CH2, CH2-CO- o SO2;
cada uno de R6 y R7, independientemente uno del otro, es nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbo- propoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1a 6 atomos de carbono, alcoxi de 1a 6 atomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 atomos de carbono, halo, bicicloalquilo de hasta 18 atomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 atomos de carbono, 1 -indaniloxi, 2-indaniloxi, cicloalquilidenmetilo (C4-C8) o alquilidenmetilo
(C3-C10);
cada uno de R8, R9, R10 y R11, independientemente de los otros, es
(i) hidrogeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoflo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, alcoxi de 1a 10 atomos de carbono, halo o
(ii) uno de R8, R9, R10 y R11 es acilamino que comprende un alquilo inferior y el resto R8, R9, R10 y R11 es hidrogeno, o
(iii) hidrogeno si R8 y R9 tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol, 2- hidroxibencimidazol, metilendioxi, dialcoxi o dialquilo, o (iv) (v)
(iv) hidrogeno si R10 y R11, tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol, 2- hidroxibencimidazol, metilendioxi, dialcoxi o dialquilo, o
(v) hidrogeno si R9 y R10 tomados juntos son benzo.
Otros moduladores de PDE 4 incluyen, pero no se limitan a, compuestos de 7-amido-isoindolilo descritos en el documento de publication de patente de eE.UU. n° 2004/0254214. Los compuestos representativos tienen la formula:
5
10
15
20
25
30
Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)- o SO2;
X es H;
Z es (alquil-Co-C4)-C(O)R3, alquilo-Ci-C4, (alquil-Co-C4)-OH, (alquil-Ci-C4)-O(alquilo-Ci-C4), (alquil-Ci-C4)- SO2(alquilo-Ci-C4), (alquil-Co-C4)-SO(alquilo-Ci-C4), (alquil-Co-C4)-NH2, (alquil-Co-C4)-N(alquilo-Ci-C8)2, (alquil-Co- C4)-N(H)(OH) o CH2NSO2(alquilo-Ci-C4);
Ri y R2 son independientemente alquilo-Ci-C8, cicloalquilo o (alquil-Ci-C4)cicloalquilo;
R3 es, NR4 R5, OH u O-(alquilo-Ci-C8);
R4 es H;
R5 es -OH, o -OC(O)R6;
R6 es alquilo-Ci-C8, amino-(alquilo-Ci-C8), (alquil-Ci-C8)-(cicloalquilo-C3-C6), cicloalquilo-C3-C6, fenilo, bencilo o arilo;
o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero, clatrato o profarmaco de los mismos farmaceuticamente aceptable; o la formula:
en donde:
Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)- o SO2;
X es halogeno, -CN, -NR7R8, -NO2 o -CF3;
Z es (alquil-Co-C4)-SO2(alquilo-Ci-C4), -(alquil-Co-C4)-CN, -(alquil-Co-C4)-C(O)R3, alquilo-Ci-C4, (alquil-Co-C4)OH, (alquil-Co-C4)O(alquilo-Ci-C4), (alquil-Co-C4)SO(alquilo-Ci-C4), (alquil-Co-C4)NH2, (alquil-Co-C4)N(alquilo-Ci-C8)2, (alquil-Co-C4)N(H)(OH), (alquil-Co-C4)-dicloropiridina o (alquil-Co-C4)NSO2(alquilo-Ci-C4);
W es cicloalquilo-C3-C6, -(alquil-Ci-C8)-(cicloalquilo-C3-C6), -(alquil-Co-C8)-(cicloalquil-C3-C6)NR7R8, (alquil-Co-C8)- NR7R8, (alquil-Co-C4)-CHR9-(alquil-Co-C4)-NR7R8;
Ri y R2 son independientemente alquilo-Ci-C8, cicloalquilo o (alquil-Ci-C4)cicloalquilo;
R3 es alquilo-Ci-C8, NR4R5, OH u O-(alquilo-Ci-C8);
R4 y R5 son independientemente H, alquilo-Ci-C8, (alquil-Co-C8)-(cicloalquilo-C3-C6), OH u -OC(O)R6;
R6 es alquilo-Ci-C8, (alquil-Co-C8)-(cicloalquilo-C3-C6), amino-(alquilo-Ci-C8), fenilo, bencilo o arilo;
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo-Ci-C8, (alquil-Co-C8)-(cicloalquilo-C3-C6), fenilo, bencilo, arilo o se pueden tomar junto con el atomo que los conecta para formar un anillo heterocicloalquilo o un heteroarilo de 3 a 7 miembros;
5
R9 es alquilo-Ci-C4, (alquil-Co-C4)arilo, (alquil-Co-C4)-(cicloalquilo-C3-C6), (alquil-Co-C4)-heterociclo; o una sal, solva- to, hidrato, estereoisomero, clatrato o profarmaco de los mismos farmaceuticamente aceptable.
En un aspecto descrito, W es
A NR7R8 ^
OR'jO^O^o*
Rf
r9
R7 R9 Rs '(Cm)'
R9
:V
En otro aspecto descrito, los compuestos representatives tienen
en donde:
la formula:
R1, R2 y R3 son independientemente H o alquilo-C1-C8, con la condicion de que al menos uno de R1, R2 y R3 no sea H;
10 o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero, clatrato o profarmaco de los mismos farmaceuticamente aceptable.
Otros moduladores de PDE 4 incluyen, pero no se limitan a, compuestos de isoindolina descritos en el documento de publicacion de patente de EE.uU. n° 2006/0025457. Los compuestos representativos se indican en la Tabla 1 a continuation, para los cuales tambien se incluyen profarmacos, sales, solvatos, y estereoisomeros de los mismos farmaceuticamente aceptables:
15 Tabla 1.
Claims (11)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Un metodo para predecir si un paciente sera sensible a un tratamiento para la psoriasis que comprende:cultivar celulas procedentes de una muestra de piel del paciente en presencia o ausencia del compuesto de tratamiento;medir el nivel de un marcador celular o ARNm; ycomparar el nivel del marcador celular o el ARNm en las celulas cultivadas en presencia del compuesto de tratamiento con el de las celulas cultivadas en ausencia del compuesto de tratamiento;en donde el compuesto de tratamiento es {2-[(7S)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro- 1H-isoindol-4-il}-amida de acido ciclopropanocarboxflico, yen donde una disminucion del nivel del marcador celular o del ARNm en presencia del compuesto de tratamiento indica la probabilidad de una respuesta eficaz del paciente frente al compuesto de tratamiento,en donde el marcador celular se selecciona a partir CD3, CD56, Foxp3, Langerina y una combinacion de los mis- mos; oen donde el ARNm se selecciona a partir de ARNm para queratina 16, IL-12/IL-23 p40, IL-23 p19, IL-17A, IL-22, DEFB4, IL-8, MX-1, IL-10, IFN-y, CXCL9 y una combinacion de los mismos.
- 2. El metodo segun la reivindicacion 1, en donde (i) se supervisa el nivel de solo uno de los marcadores celulares o de los ARNm, o (ii) se supervisan simultaneamente los niveles de dos o mas de los marcadores celulares o de los ARNm.
- 3. Un metodo para supervisar la respuesta de un paciente frente a un tratamiento para la psoriasis que comprende:medir el nivel de un marcador celular o un ARNm en una primera muestra de piel procedente del paciente;medir el nivel del mismo marcador celular o ARNm en una segunda muestra de piel obtenida despues de ad- ministrar un compuesto de tratamiento al paciente; ycomparar los niveles de marcador celular o ARNm obtenidos a partir de la primera y la segunda muestras de piel;en donde el compuesto de tratamiento es {2-[(7S)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro- 1H-isoindol-4-il}-amida de acido ciclopropanocarboxflico, yen donde una disminucion del nivel del marcador celular en la segunda muestra de piel indica una respuesta eficaz,en donde el marcador celular se selecciona a partir CD3, CD56, Foxp3, Langerina y una combinacion de los mis- mos; oen donde el ARNm se selecciona a partir de ARNm para queratina 16, IL-12/IL-23 p40, IL-23 p19, IL-17A, IL-22, DEFB4, IL-8, MX-1, IL-10, IFN-y, CXCL9 y una combinacion de los mismos.
- 4. El metodo segun la reivindicacion 3, en donde el nivel de CD3 obtenido a partir de la region de la dermis se supervisa, y la disminucion es de aproximadamente 15%, 20%, 25% o 30% o mas en comparacion con el nivel de CD3 en la primera muestra de piel.
- 5. El metodo segun la reivindicacion 3, en donde el nivel de CD3 obtenido a partir de la region de la epidermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 25%, 30%, 35% o 40% o mas en comparacion con el nivel de cD3 en la primera muestra de piel.
- 6. El metodo segun la reivindicacion 3, en donde el nivel de CD56 obtenido a partir de la region de la dermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 15%, 20%, 25% o 30% o mas en comparacion con el nivel de CD56 en la primera muestra de piel.
- 7. El metodo segun la reivindicacion 3, en donde el nivel de CD56 obtenido a partir de la region de la epidermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 60%, 65%, 70% o 75% o mas en comparacion con el nivel de cD56 en la primera muestra de piel.
- 8. El metodo segun la reivindicacion 3, en donde el nivel de Langerina obtenido a partir de la region de la dermis se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 40%, 45%, 50% o 55% o mas en comparacion con el nivel de Langerina en la primera muestra de piel.
- 9. Un metodo para supervisar el cumplimiento del paciente de un protocolo de tratamiento con farmacos para la5101520253035psoriasis, que comprende:medir el nivel de un marcador celular o un ARNm en una muestra de piel del paciente; ydeterminar si el nivel de expresion ha disminuido en la muestra de piel en comparacion con el nivel de expresion en una muestra de control no tratada;en donde el protocolo de tratamiento con farmacos comprende administrar {2-[(7S)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2- metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de acido ciclopropanocarboxflico al paciente, yen donde una disminucion de la expresion indica el cumplimiento del paciente de dicho protocolo de tratamiento con farmacosen donde el marcador celular se selecciona a partir CD3, CD56, Foxp3, Langerina y una combinacion de los mis- mos; oen donde el ARNm se selecciona a partir del ARNm para queratina 16, IL-12/IL-23 p40, IL-23 p19, IL-17A, IL-22, DEFB4, IL-8, MX-1, IL-10, IFN-y, CXCL9 y una combinacion de los mismos.
- 10. El metodo segun la reivindicacion 3 o 9, en donde(i) el nivel del ARNm de IL-12/IL-13 p40 se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 80%, 85%, 90% o 95% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-12/IL-13 p40 en la primera muestra de piel;(ii) el nivel del ARNm de IL-22 se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 65%, 70%, 75% o 80% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-22 en la primera muestra de piel;(iii) el nivel del ARNm de IL-8 se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 65%, 70%, 75% o 80% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-8 en la primera muestra de piel;(iv) el nivel del ARNm de DEFB4 se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 45%, 50%, 55% o 60% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de DEFB4 en la primera muestra de piel;(v) el nivel del ARNm de MX-1 se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 40%, 45%, 50% o 55% omas en comparacion con el nivel del ARNm de MX-1 en la primera muestra de piel;(vi) el nivel del ARNm de queratina 16 se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 50%, 55%, 60% o65% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de queratina 16 en la primera muestra de piel;(vii) el nivel del ARNm de IL-17A se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 60%, 65%, 70% o 75% omas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-17A en la primera muestra de piel;(viii) el nivel del ARNm de IL-23 p19 se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 40%, 45%, 50% o 55% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-23 p19 en la primera muestra de piel;(ix) el nivel del ARNm de IL-10 se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 40%, 45%, 50% o 55% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IL-10 en la primera muestra de piel;(x) el nivel del ARNm de IFN-y se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 30%, 35%, 40% o 45% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de IFN-y en la primera muestra de piel; o(xi) el nivel del ARNm de CXCL9 se supervisa y la disminucion es de aproximadamente 20%, 25%, 30% o 35% o mas en comparacion con el nivel del ARNm de CXCL9 en la primera muestra de piel.tincion IHC(% medio de cambio desde la Imea deCD(/)CD
imagen1 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 con prueba de rangos con signo de Wilcoxon bilateralFIG. 1tincion IHC(% medio de cambio desde la linea de baSemana 12 Epidermis ] >PASI-75(respondedores) — ] <PASI-75 (no respondedores)imagen2 imagen3 FIG. 2tincion IHC(% medio de cambio desde la linea de base)imagen4 FIG. 3tincion IHC(% medio de cambio desde la linea de basiimagen5 FIG. 4FIG. 5zsNivel de ARNm normalizado en la piel (% medio de cambio desde la llnea de base)imagen6 8 i.oz-01.-61.SI.S93ZH.38SNivel de ARNm normalizado en la piel (% medio de cambio desde la llnea de base)TJo■G>cd oo cr> ^ ho (sooooooooo—1—1—1—I—I I I I 1—1 I I I Iimagen7 imagen8 - A
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