ES2691972T3

ES2691972T3 - Sistema y método de fabricar un recipiente flexible

Info

Publication number: ES2691972T3
Application number: ES14840058.3T
Authority: ES
Inventors: Nicholas Wu
Original assignee: B Braun Medical Inc
Current assignee: B Braun Medical Inc
Priority date: 2013-09-02
Filing date: 2014-09-02
Publication date: 2018-11-29
Anticipated expiration: 2034-09-02
Also published as: CA2922929C; JP6643236B2; WO2015031901A3; JP2016529177A; CN105934390B; US20150059288A1; CN105934390A; CA2922929A1; US9856045B2; AU2014312012A1; WO2015031901A2; EP3041748A4; AU2014312012B2; EP3041748B1; EP3041748A2

Abstract

Un sistema para fabricar una bolsa flexible, incluyendo: una estación de fabricación de bolsa flexible configurada para fabricar una bolsa flexible; una estación de esterilización por haz de electrones configurada para esterilizar la bolsa flexible; y una estación de llenado (370) configurada para llenar la bolsa flexible con al menos dos materiales diferentes; el sistema se caracteriza porque la estación de fabricación de bolsa flexible, la estación de esterilización por haz de electrones y la estación de llenado (370) están situadas dentro de un mismo y único entorno contenido configurado para procesado aséptico.

Description

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DESCRIPCION

Sistema y metodo de fabricar un recipiente flexible Antecedentes

1. Campo

La materia que ahora se describe se refiere a sistemas y metodos para fabricar un recipiente flexible para el almacenamiento y la administracion de fluidos y soluciones, y mas en concreto, a sistemas y metodos que proporcionan un sistema y metodo continuos completamente integrados para formar, llenar, sellar y envasar asepticamente, en un mismo y unico entorno contenido, recipientes flexibles y esteriles para almacenar y administrar materiales intravenosos (IV), tales como lfquidos, polvos, gases o soluciones medicos o farmaceuticos.

2. Explicacion de la tecnica relacionada

De ordinario se administran varias soluciones medicas por via intravenosa (via IV) desde recipientes esteriles a pacientes. Estas soluciones pueden incluir cualesquiera fluidos de tipo medico, tales como fluidos corporales de sustitucion e incluso soluciones conteniendo un medicamento (farmaco). El envasado comun para el almacenamiento y la administracion de estas soluciones incluye recipientes flexibles que tienen un compartimiento para almacenar la solucion. Un orificio de salida esta acoplado al compartimiento para administracion y dispensacion de la solucion al paciente a traves de un dispositivo IV estandar.

Los recipientes flexibles fabricados bajo procesos convencionales requieren de ordinario un proceso de fabricacion de pasos multiples en el que los recipientes vados se forman, luego se esterilizan por separado fuera de lmea, y posteriormente son devueltos a la lmea para terminacion de los procesos de llenado y acabado. Tal acercamiento desacoplado crea desperdicio de material e ineficiencias de proceso que dan lugar a un costo mas alto y un tiempo de fabricacion incrementado, asf como mayor riesgo de contaminacion potencial o de poner en peligro de otro modo la integridad del recipiente o su contenido.

Segun US 5.944.709 A se facilita un recipiente flexible para almacenamiento y mezcla de diluyentes y medicamentos, donde el recipiente incorpora multiples compartimientos, separados por cierres hermeticos desprendibles, en los que se almacenan los diluyentes y los medicamentos. Sin embargo, al formar el recipiente flexible correspondiente, el compartimiento de diluyentes se llena asepticamente con una solucion de diluyentes por un orificio sacrificial. El compartimiento de medicamento se llena de la misma forma. La formacion y el llenado del recipiente se llevan a cabo sin que el recipiente se someta a un paso de esterilizacion despues del paso de llenado del primer compartimiento. Espedficamente, el compartimiento de diluyentes y medicamento se llenan asepticamente con diluyentes y medicamento preesterilizados en un entorno esteril.

Con respecto a JP 2003 072717 A se describe un metodo de llenado y esterilizacion para uso al introducir alimento lfquido en una bolsa que tiene un pico en un estado esterilizado a traves de una radiacion de haz de electrones, donde tanto el llenado como la esterilizacion se realizan en lmea.

Resumen

Las realizaciones descritas describen un sistema y metodo completamente integrados para formar, llenar, sellar y envasar asepticamente, en un mismo y unico entorno contenido, un recipiente flexible que se proporciona para el almacenamiento y la administracion de materiales IV, como soluciones medicas. En un ejemplo que no forma parte de la invencion, pero que es util para la comprension de la misma, el recipiente se forma a partir de una sola lamina plana de un material polimerico, posiblemente laminado, en el que la lamina se pliega para definir sus superficies o lados delantero y trasero. El recinto de volumen se hace de materiales que tienen propiedades de alta barrera al oxfgeno y la humedad que permiten almacenar el recipiente termoplastico durante penodos de tiempo prolongados sin degradar el contenido del recipiente. El recinto de volumen puede inflarse posteriormente con un gas o fluido presurizado para estirar permanentemente hacia fuera las laminas delantera y/o trasera y para aumentar por ello la capacidad de volumen del recipiente. En otro ejemplo que no es parte de la invencion, el recipiente incorpora una lamina delantera transparente hecha de una capa plana de un material polimerico y posiblemente laminado y una lamina trasera opuesta. La lamina trasera se hace de una capa plana similar o identica de material o materiales polimericos. Las laminas delantera y trasera se sellan juntas a lo largo de un borde periferico comun para formar un recinto de volumen. Ademas, otro ejemplo alternativo, que no es parte de la invencion, del recipiente incorpora multiples compartimientos, separados por cierres hermeticos desprendibles, para contener un diluyente y al menos un medicamento. Los cierres hermeticos desprendibles se rompen por manipulacion del recipiente para mezclar por ello el contenido, es decir, el diluyente y el medicamento o los medicamentos, para administracion a traves de un conjunto IV convencional a un paciente.

Las realizaciones descritas segun la invencion describen un sistema para fabricar una bolsa flexible, que incluye un solo entorno contenido configurado para procesado aseptico, una estacion de fabricacion de bolsa flexible

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configurada para fabricar una bolsa flexible y situada dentro del unico entorno contenido, una estacion de esterilizacion por haz de electrones configurada para esterilizar la bolsa flexible y situada dentro del mismo y unico entorno contenido; y una estacion de llenado configurada para llenar la bolsa flexible con al menos dos materiales diferentes; la estacion de llenado tambien esta situada dentro del mismo y unico entorno contenido.

Breve descripcion de los dibujos

La materia descrita de la presente solicitud se describira ahora con mas detalle con referencia a realizaciones ejemplares del aparato, sistema y metodo, dadas a modo de ejemplo, y con referencia a los dibujos acompanantes, en los que:

La figura 1 es una vista frontal de un recipiente flexible (que no es parte de la invencion), pero fabricado segun los principios de la presente invencion.

La figura 2 es una vista lateral de un recipiente flexible (que no es parte de la invencion), pero fabricado segun los principios de la presente invencion.

La figura 3 es una vista diagramatica en planta de una realizacion de un aparato de fabricacion continua de recipientes en lmea segun la materia descrita de la presente invencion.

Y la figura 4 es un diagrama de flujo de un proceso ejemplar para fabricar un recipiente segun principios de la materia descrita de la presente invencion.

Descripcion detallada de realizaciones ejemplares

La presente invencion se describe segun los elementos de las reivindicaciones independientes 1, 7 y 13. Los elementos de las reivindicaciones dependientes proporcionan realizaciones preferidas. Como se ha descrito anteriormente, la materia descrita proporciona sistemas y metodos para fabricar un recipiente flexible para el almacenamiento y la administracion de materiales, tales como soluciones medicas, en un mismo y unico entorno contenido. La definicion de un recipiente flexible puede incluir, aunque sin limitacion, una bolsa flexible que no este configurada para mantener su propia forma bajo la fuerza de gravedad normal, una bolsa IV convencional, una bolsa de solucion de medicamento, y alguno de los recipientes descritos en las Patentes de Estados Unidos, del mismo cesionario, numeros 5.944.709, 6.198.106, 6.165.161, 6.203.535, 5.910.138, 5.928.213, 6.468.377, 6.117.123, 6.846.305, 6.764.567 y 6.966.951. Aunque los recipientes descritos en toda la presente solicitud se describiran como recipientes o bolsas flexibles, tambien cae dentro del alcance de la materia descrita que los recipientes incluyan cualquier recipiente capaz de contener un fluido, un solido, una sustancia gelatinosa, polvos, sustancias gaseosas y lfquidos, destinados o no al consumo o uso por humanos y tambien animales.

El recipiente flexible puede estar segmentado o dividido en multiples, por ejemplo, dos, tres o mas, camaras separadas por al menos un cierre hermetico desprendible. Como se describe en dichas Patentes de Estados Unidos, los cierres hermeticos desprendibles pueden romperse con el fin de facilitar la mezcla del contenido entre las varias camaras. Por ejemplo, la rotura de un cierre hermetico desprendible podna permitir que el contenido de las camaras se mezcle de forma segura sin exposicion al entorno o sin que las personas entren en contacto con el. Una camara puede ser mayor que la otra u otras camaras o cada camara puede ser de dimensiones o volumen iguales o sustancialmente similares. Una primera camara, que puede ser la camara mas grande, puede contener un diluyente o diluyentes lfquidos mientras que la otra u otras camaras pueden contener un ingrediente farmaceutico activo (API) y/o medicamento, que puede ser un polvo seco o lfquido. Otra camara puede estar vacfa y definir o formar un espacio o region intermedia que separe el medicamento de un puerto de dispensacion.

Despues de romper un cierre hermetico desprendible primario, el contenido de la camara de contencion de API se mezcla con la solucion en la camara de diluyente. Despues de tener lugar la mezcla completa, se puede romper un cierre hermetico desprendible secundario y la solucion mezclada puede administrarse a un paciente u otro receptor deseado mediante el puerto de dispensacion. El umbral de rotura del cierre hermetico desprendible primario puede ser menor o inferior al umbral de rotura del cierre hermetico desprendible secundario, de tal manera que el cierre hermetico desprendible primario se rompa antes que el cierre hermetico desprendible secundario, permitiendo por ello que el contenido de las camaras de contencion de API y diluyentes se mezcle antes de pasar a traves de la camara intermedia y a traves del puerto de dispensacion. El diseno del recipiente prohube o al menos evita sustancialmente la administracion de cualquier solucion o polvo seco a traves del puerto de dispensacion hasta que todo el contenido del recipiente se haya mezclado bien, reduciendo por ello errores de medicacion asociados con la mezcla por separado de un medicamento con diluyentes. Ademas, el metodo descrito de fabricar las bolsas flexibles elimina un proceso de transferencia separado durante la fabricacion y el llenado de las bolsas flexibles que requena estructuras adicionales y requisitos de tiempo para mantener las condiciones asepticas, asf como un riesgo anadido de contaminacion. Es deseable la eliminacion de cualquier proceso que tenga posibilidad de exposicion a condiciones medioambientales (y posiblemente contaminadas) al formar mezclas de medicamentos dentro de un entorno de farmacia. El proceso de la presente invencion de fabricar las bolsas flexibles puede ser realizado

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totalmente dentro de la misma atmosfera controlada, sin requerir el control del entorno de transferencia de recipientes separados entre porciones del proceso.

Los recipientes flexibles se pueden formar a partir de una pelfcula de plastico claro y flexible con una capa barrera opcional que cubra la camara de API. La capa barrera puede ser de laminado de lamina de aluminio o un laminado o material opaco de otro modo. La capa barrera opcional puede proporcionar una barrera contra la luz, el oxfgeno y la humedad que de otro modo podnan impactar negativamente en la sustancia medicamentosa contenida en la camara de API.

El proceso descrito proporciona mayor flexibilidad con respecto al tamano del recipiente, incluyendo mayores volumenes de las camaras de API y diluyente, al mismo tiempo que tambien reduce el tiempo y los costos de fabricacion. Como punto de referencia, se hace notar que los recipientes flexibles descritos en dichas patentes pueden proporcionar una camara de diluyente conteniendo 50 ml de diluyente y una camara de API conteniendo hasta 4,0 g de un medicamento o API en polvo.

El proceso descrito para fabricar recipientes flexibles permite un mayor tamano del recipiente, mayores volumenes de las camaras, tal como, por ejemplo, solamente, una camara de diluyente, que puede contener, por ejemplo, 250 ml o mas de un diluyente, y un mayor rango de peso/volumen de API, tal como 8,0 g, o mas. Se debera indicar que la camara de API formada por el proceso descrito puede contener varios tipos o formas de API, tal como lfquido, gel, polvo, capsulas, granulos, etc. Los recipientes flexibles mas grandes que se pueden formar a partir del proceso descrito permiten un volumen de llenado de la camara de diluyente y un volumen/peso de llenado de la camara de API para tipos adicionales de medicamentos que no son posibles con los recipientes mas pequenos de fabricacion convencional. El proceso de fabricacion descrito puede manejar de forma continua recipientes como una bolsa mediante aberturas definidas en los extremos superior e inferior de la bolsa. Los recipientes flexibles pueden formarse, esterilizarse, llenarse y sellarse de forma continua en un proceso de fabricacion aseptico completamente integrado que puede reducir el desperdicio del proceso y el costo de fabricacion asegurando al mismo tiempo mas facilmente las condiciones asepticas.

Las realizaciones descritas del recipiente flexible contemplan el uso de varios materiales capaces de proporcionar un cierre hermetico robusto, asf como la capacidad de proteger el producto final durante la duracion de almacenamiento esperada. El o los materiales de pelfcula primarios incluyen varios materiales polimericos, incluyendo, aunque sin limitacion, PET 60/40 6 milesimas, Excel 80/20 8 milesimas, PET/SiOx/80/20 6 milesimas, PET/8o/20 6 milesimas, sus combinaciones, etc. En algunas realizaciones, se puede anadir una barrera de oxido de silicio (SiOx) a la estructura de pelfcula.

En dispositivos de transporte flexibles convencionales se coloca una capa barrera de lamina de aluminio en la superficie posterior o trasera como una barrera a la luz para las camaras de diluyentes y API, y en la superficie delantera como una barrera a la luz, posiblemente para la camara de API solamente. En una realizacion del recipiente flexible fabricado por el proceso descrito, la barrera de lamina de aluminio puede disponerse en ambos lados o superficies de la camara de API para obtener las necesarias barreras a la humedad, el oxfgeno y la luz con respecto a los ingredientes activos que contiene. Ademas, la barrera de aluminio en el lado o la superficie delantera del recipiente flexible puede ser desprendible con el fin de permitir la inspeccion visual del contenido de la camara de API para observar defectos visuales antes y/o durante la activacion y el uso.

El recipiente flexible descrito puede incluir un puerto de salida que tiene una composicion de material de 80/20 PP/Kraton. Esta composicion evita el dano que pueden producir las excesivas fuerzas de introduccion de punzones. Este material tambien elimina la necesidad de usar un mandril para soportar el puerto de salida durante el proceso de soldadura. El proceso descrito para llenar el recipiente flexible no es adecuado para el uso de un mandril durante el proceso de sellado porque es ventajoso que el puerto de salida mantenga independientemente su forma durante el proceso de sellado. El uso de la mezcla de 80/20 PP/Kraton proporciona un producto acabado mas duro que permite que el puerto de salida conserve su forma bajo presion, pero facilita una fuerza aceptable de introduccion de punzones.

La materia descrita tambien incluye realizaciones que proporcionan un proceso de impresion y aplicacion post- asepticas que incluye usar material de etiquetas preimpresas que puede acomodar, por ejemplo, ocho colores por etiqueta. Las etiquetas pueden llevar preimpresa la informacion estandar del producto, si se desea. Datos variables, tales como numeros de lote legibles por humano y codificados y las fechas de caducidad, pueden imprimirse directamente sobre las etiquetas preimpresas usando un cabezal de impresion TTR negro, por ejemplo. Los datos codificados pueden incluir formatos de codigo de barras tanto 1-D como 2-D.

El recipiente flexible fabricado segun las realizaciones descritas tambien mantiene la integridad del cierre hermetico desprendible primario que separa la camara de diluyente de la camara de API hasta el punto de uso. Con el fin de asegurar que el cierre hermetico desprendible permanezca intacto durante los procesos normales de transporte y manejo, el recipiente flexible puede plegarse a lo largo del cierre hermetico desprendible primario y fijarse. Con el fin de mantener la configuracion plegada del recipiente flexible, se le puede aplicar al recipiente flexible una cinta

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adhesiva secundaria sensible a la presion. La cinta adhesiva fija el recipiente flexible en la configuracion plegada. Pero permite que el usuario final despliegue el recipiente al tiempo del uso.

El sistema de recipiente flexible descrito permite la produccion de una variedad de tamanos de recipiente, incluyendo, aunque sin limitacion, recipientes que tienen volumenes de llenado de diluyente de 50 ml, 100 ml, 250 ml y 500 ml o mas, por ejemplo.

El recipiente flexible descrito puede incluir cierres hermeticos desprendibles primario y secundario que pueden separar la camara de diluyentes, la camara de API, y la camara intermedia delantera del recipiente antes de la activacion. En una realizacion, la anchura del cierre hermetico desprendible puede ser de aproximadamente 4,0 mm a aproximadamente 10,0 mm o mas. En otra realizacion, la anchura del cierre hermetico desprendible es de aproximadamente 7,0 mm.

Los recipientes flexibles descritos estan configurados para transportarse de una manera que proteja los recipientes flexibles en todas las condiciones de transporte esperadas. Se puede usar una variedad de estructuras de caja corrugadas para contener los recipientes flexibles, incluyendo, aunque sin limitacion, una caja corrugada de 250 ml destinada a contener 24 recipientes por caja. En una realizacion, se anade una capa de cera al corrugado. Esta capa de cera minimiza las abrasiones del recipiente primario y la formacion de polvo del corrugado durante las condiciones de transporte esperadas. Se puede anadir a las cajas un divisor central en H para estructura.

Las figuras 1 y 2 muestran un recipiente flexible ejemplar que puede fabricarse mediante los sistemas y metodos ejemplares aqrn descritos. Con referencia a las figuras 1 y 2, se representa un recipiente ejemplar 10 que se hace segun la materia descrita. Aunque el recipiente 10 se puede ver en cualquier orientacion, a efectos de explicacion, la posicion de los compartimientos del recipiente uno con relacion a otro se describe con referencia a la orientacion de la figura 1 que representa una vista frontal del recipiente flexible, y la figura 2 que representa una vista lateral en seccion transversal tomada a lo largo de la lmea 2-2 del recipiente flexible de la figura 1. El recipiente 10 se puede formar a partir de una lamina delantera generalmente plana 12 y una lamina trasera o posterior generalmente plana opuesta 14 (representada solamente en la figura 2). Las laminas delantera y trasera 12 y 14 se pueden construir a partir de una sola capa de material flexible o de laminados multicapa de material flexible.

Las laminas 12 y 14 que forman el recipiente 10 pueden facilitarse por separado y disponerse una enfrente de otra a lo largo de un plano comun 15 (figura 2). A continuacion, las laminas 12 y 14 se sellan juntas a lo largo de un borde periferico comun 16 con un cierre hermetico permanente. El borde periferico comun sellado 16 se extiende alrededor de toda la periferia del recipiente 10 formando una primera camara 17. La configuracion y la anchura del cierre hermetico periferico pueden variar. En una superficie superior del recipiente 10 se puede disponer una abertura 18 que permita montar, colgar o colocar de otro modo el recipiente, por ejemplo, en un palo de soporte. Alternativamente, las laminas delantera y trasera 12 y 14 se pueden formar a partir de una sola lamina de pelfcula que se pliega y los bordes se sellan mediante cualquier proceso de sellado conocido o que se desarrolle posteriormente.

En la realizacion ejemplar de las figuras 1 y 2, el recipiente 10 esta dividido en tres camaras separadas: una camara primera o superior 17, una camara segunda o intermedia 19 y una camara tercera o inferior 20, cada una de las cuales puede ser esteril, dependiendo de la aplicacion prevista del recipiente 10. Las camaras superior e intermedia 17 y 19 estan separadas una de otra por un primer cierre hermetico desprendible 25, mientras que las camaras intermedia e inferior 19 y 20 estan separadas una de otra por un segundo cierre hermetico desprendible 26. En otras realizaciones de la materia descrita, solamente se puede disponer un cierre hermetico desprendible entre la camara superior 17 y la camara intermedia 19. En estas realizaciones, el cierre entre la camara intermedia 19 y la camara inferior 20 puede romperse aplicando una fuerza hidraulica producida por el usuario al empujar el contenido de las camaras superior e intermedia 17 y 19 a la camara inferior 20.

Un cierre hermetico “desprendible”, en el sentido en que el termino se usa aqrn, es un cierre hermetico suficientemente duradero para permitir el manejo normal del recipiente sin que se rompan los cierres hermeticos y sin que el contenido de los compartimientos se mezcle involuntariamente, pero que se rompa facilmente a la manipulacion espedfica, permitiendo la separacion de la lamina delantera de la lamina trasera en la region del cierre, bajo la presion hidraulica aplicada manipulando el recipiente, permitiendo por ello la mezcla y la dispensacion del contenido del recipiente. Se puede formar un cierre hermetico desprendible fundiendo parcialmente el material polimerico presente en las caras interiores contiguas de las laminas delantera y trasera. El cierre se obtiene, por ejemplo, por un proceso de termosellado donde se aplica calor y presion a una zona localizada con tiempos, temperaturas y presiones variables que se describiran con mas detalle mas adelante. La rotura del cierre hermetico desprendible puede permitir que el contenido de las camaras se mezcle de forma segura sin exposicion al entorno o sin que sea contactado por una persona. Tambien se debera entender que una camara puede ser mas grande que la otra u otras camaras o que cada camara puede ser de dimensiones o volumen iguales o sustancialmente similares.

En una aplicacion del recipiente 10, el compartimiento superior 17 se llena con un lfquido diluyente y el compartimiento intermedio 19 se llena con un medicamento, tal como un ingrediente farmaceutico activo, u otro

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ingrediente nutricional o suplementario que ingerira el usuario o paciente y que se puede disponer en cualquier forma, incluyendo una forma de Kquido, gel, gas o solido. El compartimiento inferior 20 puede funcionar como una interfaz de seguridad para un puerto de salida 30 y permanece vacm hasta que el recipiente se prepara para uso. En esta realizacion, la camara superior 17 puede contener un diluyente o diluyentes lfquidos mientras que la camara intermedia 19 puede contener el medicamento, ingrediente farmaceutico activo (API), ingrediente nutricional, u otro ingrediente suplementario, que pueden ser un polvo seco, un gel, un solido o un lfquido.

Un procedimiento y aparato para fabricar el recipiente 10 de las figuras 1 y 2 se describira ahora en conexion con la figura 3. El aparato y el procedimiento descritos estan adaptados para que sean adecuados para fabricar recipientes con laminas delantera y trasera que tienen pelmulas laminadas de una sola capa o de capas multiples. Ademas, se debera entender que el numero, la forma, la configuracion y la posicion de los cierres hermeticos de recipientes se pueden cambiar debido a la disposicion modular de los componentes de la figura 3.

La figura 3 es una vista semiesquematica en planta de una realizacion ejemplar de un sistema o maquina de fabricacion continua de recipientes en lmea 300 que representa la disposicion y la colocacion de varias estaciones de formacion de cierre hermetico, rollos de suministro de lamina de pelmula primaria, estaciones de irradiacion de haz de electrones, estaciones de carga de API, etc. La figura 3 representa un modulo de rollo de pelmula de bolsa 302 que proporciona material para las laminas delantera y trasera del recipiente. El modulo de rollo de bolsa 302 esta montado en el extremo de admision de la maquina de fabricacion de recipientes 300 de modo que se puede cargar una pelmula de bolsa primaria sobre la seccion de formacion de bolsa de la lmea de produccion. Las operaciones de carga de pelmula pueden estar automatizadas, cuando sea apropiado, segun el resto de los procesos de lmea. Se puede disponer un mecanismo de empalme (no representado) para operacion continua, y se puede prever una suficiente acumulacion de pelmula para permitir tiempos apropiados de cambio de rollo. Pueden usarse grnas visuales, instrucciones o un diseno intuitivo de la maquina para el ensartamiento apropiado y la carga de rollos de pelmula primaria. Las ayudas mecanicas deseadas para la manipulacion y el manejo de los rollos no deberan interferir con la operacion normal del equipo. La tension y el seguimiento del rollo de pelmula primaria pueden controlarse y supervisarse. Pueden preverse todas las alarmas apropiadas, incluyendo, aunque sin limitacion, rotura de lamina o perdida de tension.

Un acumulador de pelmula 304 recibe la pelmula del modulo de pelmula de bolsa 302 y la alimenta a un rodillo limpiador 306 que limpia las pelmulas antes de darles forma y convertirlas en recipientes. Por ejemplo, se pueden mantener limpiadores de lamina por contacto y un suministro de aire ionizado en la estacion de carga de pelmula primaria para mantener un entorno limpio con minima acumulacion de partmulas sobre el rollo de pelmula primaria. Los limpiadores de lamina pueden ser supervisados automaticamente y pueden alertar a los operadores cuando se desea una intervencion periodica (es decir, cambios de papel adhesivo).

La maquina de fabricacion 300 tambien puede incluir un modulo 309 en el que la lamina desprendible se carga sobre la seccion de formacion de bolsa de la lmea de produccion. El modulo 309 incluye un rollo de lamina 310 y un acumulador 312 que alimenta la lamina a un cortador de troquel rotativo 318 que se facilita para cortar la lamina en la forma deseada. En esta etapa, la lamina desprendible es dividida/cortada a su configuracion final y es transportada para soldadura sobre la pelmula primaria. Las operaciones de carga de lamina pueden ser automatizadas, cuando sea apropiado con el resto de los procesos de lmea. Puede disponerse un mecanismo de empalme para operacion continua. Se facilita una suficiente acumulacion de lamina para permitir tiempos apropiados de cambio de rollo. Pueden usarse grnas visuales, instrucciones o un diseno intuitivo de la maquina para el ensartamiento y la carga apropiados de rollos de pelmula primaria. El modulo 309 tambien puede incluir un componente para indicar a los operadores cuando un rollo de lamina desprendible esta a punto de agotarse y es deseable y puede implementarse la intervencion del operador. Las ayudas mecanicas deseadas para la manipulacion y el manejo del rollo no interfieren con la operacion normal del equipo. La tension y el seguimiento del rollo de lamina desprendible pueden ser controladas y supervisadas. Pueden facilitarse todas las alarmas apropiadas, incluyendo, aunque sin limitacion, rotura de lamina o perdida de tension. El corte y la separacion de lamina desprendible pueden ser supervisados de forma continua con respecto a la correspondencia inadecuada o corte final inadecuado. Pueden usarse alarmas visuales y audibles para indicar de inmediato a los operadores que emprendan una accion correctora de los errores o deficiencias. Las operaciones de corte pueden disenarse para minimizar la generacion de materia particulada (PM) y para evitar que la PM caiga sobre el producto. El modulo 309 tambien puede incluir un sistema automatico de extraccion de desperdicios 320.

La maquina de fabricacion de recipientes 300 tambien puede incluir un plegador de pelmula 308 que pliega la pelmula primaria para formar una bolsa que da lugar al recipiente flexible. Una alternativa es usar dos rollos de pelmula primaria y juntarlos, lo que puede proporcionar un metodo mas facil de mantener la alineacion y evitar atascos. La pelmula primaria puede plegarse a lo largo de la lmea central de una lamina primaria. La orientacion de la pelmula debera mantenerse adecuadamente en todo momento. En una realizacion, las tiras de lamina desprendible opuestas se mantienen en alineacion dentro de aproximadamente +1,5 mm cuando se juntan. Puede supervisarse el excesivo 'avance' de la pelmula. Se pueden poner alarmas visuales y audibles para indicar a los operadores cuando se desee su intervencion. Pueden supervisarse las roturas, los atascos o la perdida de tencion de la lamina. Se pueden poner alarmas apropiadas para indicar a los operadores cuando es deseable su operacion.

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Tambien se puede disponer una estacion de corte y soldadora de lamina 314. En esta etapa, la lamina desprendible cortada puede sellarse a la lamina de pelfcula primaria. La lamina desprendible puede ponerse en correspondencia adecuada y colocarse sobre la pelfcula primaria. Pueden usarse alarmas visuales y audibles para alertar a los operadores acerca de cualesquiera problemas de alineacion que requieran la intervencion del operador. La posicion de la soldadora de lamina desprendible puede ser ajustable y acomodar los cambios de configuracion del producto que sean necesarios. Todos los parametros relevantes del proceso, tales como la temperatura, la presion y el tiempo de parada, pueden ser supervisados de forma continua y controlados individualmente en esta estacion, de forma manual o automatica, por un controlador tal como una CPU, PLC u otro. Pueden usarse alarmas visuales y audibles para alertar a los operadores acerca de cualesquiera parametros del proceso fuera de especificacion. El sistema puede estar configurado para compensar las condiciones de parada y arranque de la maquina para evitar la soldadura excesiva o insuficiente de la lamina desprendible al recipiente primario.

La maquina 300 tambien puede incluir una estacion de cierre hermetico desprendible primario 316. En esta estacion, la maquina 300 puede estar configurada para aplicar automaticamente el cierre hermetico desprendible primario entre la camara de diluyentes y medicamento/API. La pelfcula primaria puede ponerse en correspondencia adecuada y colocarse en la estacion de cierre hermetico desprendible. El utillaje de cierre hermetico desprendible puede proporcionar una anchura minima del cierre hermetico desprendible de 7 mm, por ejemplo. Todos los parametros relevantes del proceso, tales como la temperatura, la presion y el tiempo de parada, pueden ser supervisados y controlados individualmente. Pueden usarse alarmas visuales y audibles para alertar a los operadores acerca de cualesquiera parametros del proceso fuera de especificacion. Puede haber una estacion de refrigeracion y supervisarse a voluntad.

La maquina 300 tambien puede incluir una estacion de soldadura de cierre hermetico perimetrico (lado) 330. En esta estacion 330, la maquina 300 aplicara automaticamente los cierres hermeticos perimetricos laterales en cada recipiente. La pelfcula primaria puede ponerse en correspondencia adecuada y colocarse en la estacion de cierre hermetico desprendible 316. Todos los parametros relevantes del proceso, tales como la temperatura, la presion y el tiempo de parada, pueden ser supervisados y controlados individualmente. Pueden usarse alarmas visuales y audibles para alertar a los operadores acerca de cualesquiera parametros del proceso fuera de especificacion. Puede haber una estacion de refrigeracion 332 y supervisarse a voluntad. Si se usa una estacion de refrigeracion, puede disenarse para evitar la condensacion.

La maquina tambien incluye una estacion de corte 322 que puede incluir una estacion de troquelado, una estacion de corte de esquinas y una estacion de corte lateral. La estacion de corte 322 corta automaticamente los bordes de los recipientes y sirve para abrir el lado plegado del recipiente. Estas estaciones tambien pueden determinar la longitud general de cada recipiente flexible. La posicion de las cuchillas de corte puede estar adecuadamente marcada y situada con respecto a cada uno de los recipientes de dimensiones diferentes. Si se usa una cuchilla termica, todos los parametros relevantes del proceso pueden ser supervisados. El humo potencial producido por este proceso puede ser extrafdo adecuadamente. Todo el desperdicio generado puede sacarse automaticamente en la estacion 324.

Los recipientes formados entran ahora en una estacion de transferencia de bolsa 340 para transferencia a una unidad de esterilizacion por haz de electrones. La estacion de transferencia de bolsa 340 transfiere recipientes flexibles individuales (parcialmente formados) sobre un soporte de bolsa de haz de electrones 342. Este mecanismo puede acomodar cada uno de los recipientes de diferentes dimensiones. Todas las bolsas no adecuadamente formadas en las estaciones anteriores pueden ser rechazadas antes de la transferencia. El portador de bolsa 342 puede orientarse adecuadamente y abrirse para recibir recipientes formados, como se ha descrito anteriormente. Los recipientes flexibles pueden colocarse adecuadamente en el mecanismo portador y la orientacion positiva puede mantenerse durante todo el proceso de transferencia. El portador de bolsa 342 puede cerrarse y retenerse adecuadamente a voluntad.

El portador de bolsa 342, que tambien puede denominarse carro, fija los recipientes formados o bolsas cuando son procesados a traves del equipo de haz de electrones. En una realizacion, el portador 342 transportara los recipientes formados a traves del proceso de haz de electrones a una velocidad de 36 m/min o una velocidad equivalente de 60 bolsas por minuto. El portador 342 tambien puede estar configurado para girar 180° (y posiblemente 360° o mas, si se desea) durante el proceso de haz de electrones con el fin de exponer multiples lados de las bolsas formadas a la radiacion esterilizante minimizando al mismo tiempo la sobreexposicion de la pelfcula primaria. Esta rotacion puede realizarse en el eje longitudinal de la bolsa. Alternativamente, un mecanismo de lanzadera 341 puede estar configurado para girar la bolsa durante el proceso de haz de electrones (180°, 360° o mas, si se desea). En una realizacion, el portador 342 esta configurado de modo que los recipientes esten montados horizontalmente (planos) para el procesamiento con haz de electrones. En otra realizacion, el portador 342 esta configurado de modo que las bolsas esten montadas verticalmente para el procesamiento con haz de electrones. Varias realizaciones del portador estan configuradas para realizar un rango de movimiento, incluyendo, aunque sin limitacion, la rotacion de 0 a 360 grados alrededor de alguno o todos los ejes x, y y z, incluyendo, aunque sin limitacion, el eje longitudinal de la bolsa.

La camara y el proceso de esterilizacion con haz de electrones se describiran ahora con mas detalle. La camara de haz de electrones lleva a cabo la esterilizacion de los recipientes formados flexibles antes del llenado y la formacion

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finales y/o antes de la entrada a una red de aisladores para carga del medicamento/API. Todos los parametros relevantes del proceso pueden ser supervisados. Pueden usarse alarmas visuales y audibles para alertar a los operadores acerca de cualesquiera parametros del proceso fuera de especificacion. El portador de bolsa 342 puede estar configurado para girar 180 grados durante el proceso para exponer por igual ambos lados del recipiente flexible. Este proceso de volteo puede ser supervisado adecuadamente y operar en un modo a prueba de fallos. Puede rechazarse cualquier recipiente que no corresponda positivamente a una rotacion. La formacion de chispa, la formacion de arco, los picos de voltaje/corriente u otras anomalfas del proceso consecuentes a la operacion de haz de electrones pueden ser supervisados y alertarse de ellos. Si se producen, todos los recipientes afectados durante ese ciclo pueden ser rechazados adecuadamente. Deberan ponerse en practica todas las precauciones de seguridad y proteccion de la maquina relacionadas con la radiacion de haz de electrones, subproductos de rayos X y subproductos de ozono del proceso. El blindaje sera suficiente para evitar cualquier escape de radiacion. Se contempla la utilizacion de un depurador de ozono en el sistema de escape. El sistema ofrece la capacidad de recoger muestras aleatorias de bolsas antes de la estacion de haz de electrones, durante la produccion normal. Esta caractenstica se puede incorporar al sistema. Las bolsas recogidas con dosfmetros pueden sacarse de lmea unos pocos dfas antes de los estudios de cualificacion de dosimetna. Las bolsas pueden hacerse a partir de pasadas de produccion recientes y de tres lotes separados, a voluntad. El sistema puede estar configurado para tener la capacidad de cargar bolsas provistas de dosfmetro antes de la estacion de haz de electrones, procesar con haz de electrones, y recoger las bolsas irradiadas. Esto se puede incorporar al sistema como un modo de cualificacion o modo manual. Esto no puede hacerse durante la produccion normal. Sin embargo, cuanto mas rapido y mas facil sea este paso, mas rapida sera la vuelta a la produccion. El muestreo puede tener lugar despues de la limpieza, pero antes de la descontaminacion. El sistema puede tener la capacidad de realizar pasadas de validacion con administracion de dosis desde 2 kGy a 60 kGy. La administracion de dosis puede ser exacta a +10% o 1 kGy, lo que sea mayor. El sistema puede estar configurado para asegurar la no exposicion a plomo. En otros terminos, el blindaje al plomo puede estar dentro del acero inoxidable del que se hace el sistema. El sistema puede estar configurado con la capacidad de supervisar la velocidad de la cinta transportadora, el consumo de potencia de haz de electrones, las tasas de pulso y la formacion de chispa. El sistema tambien puede incluir un modo a prueba de fallos en el caso de superar el nivel de ozono de 0,3 ppm en la sala u otra emergencia.

La maquina tambien proporciona un modulo de transferencia de recipientes 344 para transferir los recipientes desde el mecanismo de transporte de haz de electrones a una estacion de llenado y/o el aislador 370. Este modulo 344 transfiere recipientes individuales desde la camara de haz de electrones para introduccion a la estacion de llenado y/o el aislador 370. El mecanismo 344 puede acomodar cada uno de los recipientes de diferentes dimensiones. El mecanismo de transporte puede estar adecuadamente orientado y abrirse para sacar recipientes de la camara de haz de electrones. Los recipientes pueden estar adecuadamente orientados y colocados en la zona de estadiaje antes de la entrada a la estacion de llenado y/o el aislador 370. Los recipientes pueden estar adecuadamente orientados y fijados sobre el mecanismo de transporte principal. El proceso de transferencia puede estar configurado de modo que no se ponga en peligro la esterilidad del sistema de llenado y/o la red principal de aisladores. En la realizacion de la figura 3, los recipientes se desplazan dentro de la estacion de llenado y/o el aislador 370 en una direccion hacia la izquierda.

El sistema de fabricacion descrito puede incluir varios mecanismos para abrir la bolsa para llenar la camara de medicamento/API. En una realizacion, representada en la figura 3, un mecanismo de apertura 346 utiliza ventosas accionadas para separar la pelfcula primaria antes de la dispensacion de polvo o lfquido a las camaras. Otras realizaciones para abrir la bolsa o las camaras incluyen usar pinzas para separar las pelfculas laminadas opuestas, utilizar la gravedad para separar las pelfculas laminadas opuestas, usar energfa de vibracion dirigida o enfocada para separar las pelfculas laminadas opuestas, usar fuerza magnetica para separar las pelfculas laminadas opuestas, usar fluido dirigido para separar las pelfculas laminadas opuestas, etc.

La maquina tambien incluye un aislador 348 para llenar el recipiente con el medicamento/API. Asf, una vez que la pelfcula o pelfculas laminadas han sido abiertas o separadas una de otra de otro modo, la camara estara abierta y expuesta y preparada para su llenado. Entonces se puede mover o dirigir una boquilla de inyeccion hacia el extremo abierto e inyectar el medicamento/API a la camara a traves de la abertura. La abertura esta conformada de manera que sea suficientemente grande para minimizar el derrame y promover la rapida transferencia del fluido, incrementando por ello la velocidad del proceso general. Tambien puede incorporarse facilmente un depurador de nitrogeno al proceso inmediatamente antes de introducir el medicamento/API, etc. El proceso de lavado tambien puede ser mas rapido que el conocido en los procesos convencionales de formacion de bolsas flexibles debido a la abertura relativamente grande en la camara superior que recibe (y quita) el depurador de nitrogeno.

Ahora se describira con mas detalle una realizacion de la estacion de llenado/aislador de medicamento/API 370. Este modulo es responsable de introducir el medicamento/API en polvo a la camara de medicamento/API de los recipientes. Ademas, la construccion de un cierre hermetico desprendible secundario puede realizarse en esta estacion. La estacion de llenado de polvo puede disenarse para minimizar o eliminar piezas de cambio. El nivel de polvo en cada tolva de llenado puede ser supervisado y controlado de forma continua. En caso de que el nivel de polvo de cualquier tolva individual caiga por debajo de los niveles mmimos deseados para mantener un proceso de llenado eficiente, se pueden usar alarmas audibles y visuales para alertar a los operadores acerca de su intervencion. La tolva anomala puede ser identificada positivamente por el controlador de sistema. El peso deseado

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del polvo de llenado distribuido a cada recipiente flexible por el sistema de llenado puede ser controlado individualmente y cambiarse mediante la HMI usando controles de seguridad apropiados. El mecanismo de llenado de polvo debera ser capaz de dispensar exactamente el peso de polvo de llenado deseado dentro del rango ejemplar y la exactitud deseada siguientes:

imagen1

Se puede tener la capacidad de comprobar periodicamente el peso del medicamento/API introducido a los recipientes. El mecanismo de llenado de medicamento/API en polvo puede ser capaz de recibir realimentacion periodica del proceso de comprobacion de peso y ajustarlo cuando sea necesario. Todos los parametros cnticos del proceso de dosificacion pueden ser supervisados de forma continua, cuando sea apropiado. Estos parametros pueden incluir servo carga, rotacion de tornillo, rotacion de escobilla, etc. El mecanismo de dosificacion de medicamento/API en polvo puede proporcionar un mecanismo para minimizar la posible formacion de polvo del producto. La lmea de llenado del medicamento/API en polvo puede estar debajo de la zona donde estara situado el cierre hermetico desprendible secundario. Se puede usar mecanismos de blindaje o boquillas de llenado para evitar la excesiva acumulacion de polvo encima de la lmea de cierre hermetico desprendible secundario. La construccion del cierre hermetico desprendible secundario puede realizarse inmediatamente despues de la dosificacion del polvo y en la misma estacion. El movimiento del recipiente debera minimizarse antes de la aplicacion del cierre hermetico desprendible secundario. El utillaje de cierre hermetico desprendible puede proporcionar una anchura minima del cierre hermetico desprendible de 7 mm. Todos los parametros relevantes del proceso, tales como la temperatura, la presion y el tiempo de parada, pueden ser supervisados y controlados individualmente. Pueden usarse alarmas visuales y audibles para alertar a los operadores acerca de cualesquiera parametros del proceso fuera de especificacion.

Las realizaciones descritas tambien contemplan un medicamento/API lfquido en lugar de un solido o polvo. Un modulo y proceso ejemplares del sistema de llenado de lfquido se describiran ahora con mas detalle. Este modulo es responsable de introducir lfquido a una camara de los recipientes. Ademas, el cierre hermetico desprendible secundario puede realizarse en esta estacion. La estacion de llenado de lfquido puede disenarse para minimizar o eliminar el cambio de piezas. Pueden disenarse boquillas de llenado para minimizar el goteo. El goteo no debera contaminar las superficies de sellado. Puede incorporarse un recipiente de lfquido o deposito de compensacion para evitar la parada de la operacion de llenado. El lfquido disponible puede ser supervisado de forma continua mediante un mecanismo apropiado tal como la masa o el volumen. Alarmas audibles y visuales pueden alertar a los operadores para que bajen los niveles de lfquido cuando se desee su intervencion para evitar la parada del equipo de llenado. El volumen lfquido distribuido a cada recipiente por el sistema de llenado puede ser controlado individualmente y cambiarse a traves del sistema usando controles de seguridad apropiados. El mecanismo de llenado de lfquido puede ser capaz de proporcionar realimentacion continua acerca del volumen de lfquido distribuido a cada recipiente. Las propiedades del lfquido dosificado pueden tomarse en consideracion si se usan sensores de flujo masico para realimentacion. Puede incorporarse al sistema la capacidad de mantener formulaciones estandar y de verificar la exactitud de la realimentacion continua. El mecanismo de llenado de lfquido puede ser capaz de dispensar exactamente los volumenes de lfquido deseados dentro del rango y la exactitud deseados siguientes:

Volumen de llenado deseado (cc)

____________0,50___________

____________1,0____________

____________3,0____________

____________6,0____________

El mecanismo de dosificacion de lfquido puede proporcionar un mecanismo para minimizar la salpicadura de lfquido y la formacion de espuma. La lmea de llenado de lfquido puede estar debajo de la zona donde el cierre hermetico desprendible secundario estara situado. Se puede usar mecanismos de blindaje o boquillas de llenado para evitar la excesiva acumulacion de lfquido encima de la lmea de cierre desprendible secundario. La construccion del cierre hermetico desprendible secundario debera realizarse inmediatamente despues de la dosificacion del lfquido en la misma estacion. El movimiento del recipiente debera minimizarse antes de la aplicacion del cierre hermetico desprendible secundario. El utillaje de cierre hermetico desprendible puede proporcionar una anchura minima del cierre hermetico desprendible de 7 mm. Todos los parametros relevantes del proceso, tales como la temperatura, la presion y el tiempo de parada, pueden ser supervisados y controlados independientemente. Se utilizaran alarmas

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visuales y audibles para alertar a los operadores acerca de cualesquiera parametros del proceso fuera de especificacion.

A continuacion, el recipiente se sella en una estacion de sellado desprendible 350. La maquina 300 tambien incluye una estacion de insercion y soldadura de puerto 352 para instalar el puerto de salida del recipiente. Ahora se describira una estacion y proceso ejemplares de insercion y sellado de puerto. Este modulo es responsable de orientar los puertos de recipiente en el recipiente y de sellar permanentemente la camara situada hacia delante. Los puertos individuales pueden estar adecuadamente orientados y colocados. Los puertos de salida pueden suministrarse a la red de aisladores en un paquete a granel sin orientacion. La estacion de insercion de puerto y el mecanismo de sellado pueden ser capaces de minimizar la generacion de materia particulada (PM) y de proporcionar un mecanismo para evacuar cualquier PM generada debido a las operaciones normales de manejo de orificio. Un puerto (1) puede estar exactamente colocado en la camara situada hacia delante de cada recipiente. La posicion final de los puertos puede cumplir todos los dibujos y especificaciones de producto aplicables que se proporcionen. El puerto de salida puede sellarse permanentemente al recipiente y finalizarse cualesquiera operaciones de soldadura final. Las soldaduras finales pueden estar libres de cualesquiera defectos funcionales tal como escapes, arrugas, burbujas, arrugas o vados. Se pueden evitar los defectos visuales tales como excesivo rayado o abrasion. Todos los parametros relevantes del proceso, tales como la temperatura, la presion y el tiempo de parada, pueden ser supervisados y controlados independientemente. Pueden usarse alarmas visuales y audibles para alertar a los operadores acerca de cualesquiera parametros del proceso fuera de especificacion.

A continuacion, se facilita un modulo de inversion de bolsa 354 que invierte las bolsas en preparacion para la introduccion de lfquido. El modulo 354 es responsable de orientar el recipiente para introduccion de diluyente. El recipiente puede estar orientado con la abertura de la camara de diluyente presentada a la estacion de llenado de diluyente. Cada recipiente puede estar adecuadamente orientado y en correspondencia positiva usando un mecanismo a prueba de fallos. El modulo de rotacion/inversion 354 puede estar configurado de modo que no dane ninguna porcion de los recipientes. Los cierres hermeticos desprendibles primario y secundario pueden estar protegidos contra la fuerza excesiva durante el proceso de rotacion. Los puertos de salida pueden estar protegidos contra rayas, abrasion o marcas. La integridad de las barreras de lamina extrafble no debera ponerse en peligro. El proceso puede estar configurado para evitar cualquier introduccion de materia particulada a la camara de diluyente durante el procesado. Puede usarse el blindaje que sea apropiado.

A continuacion, se llena el recipiente con un lfquido, tal como un diluyente, en una estacion de llenado de lfquido 356. Como se ha descrito anteriormente en conexion con el aislador de introduccion de medicamento/API 348, la estacion de llenado de lfquido 356 puede incluir boquillas para llenar los recipientes con un diluyente. Un sistema y proceso ejemplares de llenado de diluyente se describiran ahora con mas detalle. Este modulo es responsable de introducir diluyente a la camara de diluyente de los recipientes. La estacion de llenado de lfquido puede estar disenada para minimizar o eliminar el cambio de piezas. La estacion puede incluir los elementos siguientes: boquillas de llenado disenadas para minimizar el goteo y de tal manera que el goteo no contamine las superficies de sellado; y un recipiente de diluyente lfquido o deposito de compensacion incorporado para evitar la parada de la operacion de llenado. El diluyente lfquido disponible puede ser supervisado de forma continua a traves de medios apropiados tales como sensores de masa o volumen. Alarmas audibles y visuales pueden alertar a los operadores para que bajen los niveles de lfquido cuando se desee su intervencion para evitar la parada del equipo de llenado. El volumen de diluyente lfquido distribuido a cada recipiente puede ser controlado individualmente y puede cambiarse mediante el sistema usando controles de seguridad apropiados. El mecanismo de llenado de diluyente lfquido puede ser capaz de proporcionar realimentacion continua acerca del volumen de lfquido distribuido a cada recipiente. Las propiedades del lfquido distribuido pueden tomarse en consideracion si se usan sensores de flujo masico para realimentacion. Se puede incorporar al sistema la capacidad de mantener las formulaciones estandar y de verificar la exactitud de la realimentacion continua. El mecanismo de llenado de lfquido puede ser capaz de dispensar exactamente los volumenes de lfquido deseados dentro del rango y la exactitud deseados siguientes:

Volumen de llenado deseado (ml): Tolerancia (ml)

55,0: ±2,0

108,0: ±2,0

267,0: ±2,0

El mecanismo de dosificacion de diluyente lfquido puede estar configurado para minimizar la salpicadura de lfquido y la formacion de espuma. Pueden usarse mecanismos de blindaje o boquillas de llenado a voluntad.

Los recipientes pasan despues a una estacion de sellado 358 donde se aplica un sellado final que sella la abertura superior del recipiente despues de haber depositado el diluyente en la camara de diluyente del recipiente flexible. En una realizacion, la estacion de sellado 358 se facilita para completar el sellado del penmetro del recipiente en la camara de diluyente. En este paso, el movimiento del recipiente debera minimizarse antes de la aplicacion del sellado final. En una realizacion, donde el tiempo de procesado lo permita, el sellado final puede realizarse en la misma estacion que la introduccion de diluyente para evitar el movimiento y la salpicadura del producto. El recipiente puede sellarse permanentemente en este punto. Las soldaduras finales que sellan el penmetro de la camara de diluyentes deberan carecer de cualesquiera defectos funcionales tales como escapes, arrugas, burbujas, pliegues o

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vados, asf como defectos visuales tales como excesivo rayado o abrasion. El proceso para el sellado final de la bolsa tambien incluye supervision y control de varios parametros del proceso, tales como la temperatura, la presion y el tiempo de parada. En una realizacion, el proceso tambien incluye alarmas visuales y/o audibles que sirven para alertar a los operadores acerca de cualesquiera parametros del proceso fuera de especificacion. Las operaciones de corte final o perforacion para colgar que se realicen en esta etapa pueden efectuarse de una manera que minimice la generacion de materia particulada (PM). Los recipientes pasan despues a una estacion de transferencia de bolsa 360 para transferencia a lo largo de un transportador 362 que prepara los recipientes para el envasado.

Las realizaciones descritas para fabricar un recipiente flexible incluyen un proceso para sacar los recipientes individuales del mecanismo de transporte principal y orientar los recipientes para salida de la red de aisladores. En este paso del proceso, los recipientes pueden orientarse y sacarse del mecanismo de transporte principal sin crear esfuerzo excesivo en el sistema del recipiente. Hay que procurar evitar cualquier abrasion, rayado o marcas excesivos en el recipiente primario o puerto de salida. La orientacion de los recipientes puede mantenerse segun sea apropiado para la salida del aislador.

Los recipientes flexibles pueden salir del aislador de tal manera que se evite que entre contaminacion potencial en la red de aisladores esteriles. Esto se puede facilitar aplicando y manteniendo presion positiva a traves de las aberturas de entrada. Todos los parametros relevantes del procesado, tales como la temperatura, la presion y el tiempo de parada, pueden ser supervisados y controlados independientemente. Pueden usarse alarmas visuales y audibles para alertar a los operadores acerca de cualesquiera parametros del proceso fuera de especificacion.

Las realizaciones descritas para fabricar un recipiente flexible tambien pueden incluir un proceso para realizar pruebas de aceptacion en fabrica en las instalaciones del proveedor para verificar que la lmea de acabado es aceptable y cumple las especificaciones deseadas. Las pruebas de aceptacion en fabrica pueden incluir un examen documentado del diseno del equipo y una determinacion de la calibracion del equipo. La informacion obtenida de este examen puede ser usada para establecer procedimientos escritos que cubran la preparacion del equipo, el ajuste, la calibracion, el mantenimiento, la supervision y el control.

Las pruebas de aceptacion en fabrica tambien incluyen los pasos de: hacer inventario de los componentes principales enumerados en las facturas de materiales presentadas por el proveedor; identificar las utilidades del equipo deseado, sus tamanos, presiones, velocidades de flujo, etc, y sus posiciones de conexion; la inspeccion de las hojas de certificacion de material proporcionadas para los componentes del sistema; la revision de las especificaciones de los componentes principales para asegurar la conformidad con dicha especificacion; la revision del etiquetado de los componentes; la revision del paquete de documentacion; la revision del equipo cntico o los ajustes necesarios para asegurar la operacion apropiada del equipo; y una prueba “en seco” sin componentes realizada durante un tiempo predeterminado.

Uno de los objetivos de las pruebas de aceptacion en fabrica es determinar adecuadamente si se puede hacer que la maquina cumpla los requisitos de las pruebas de cualificacion (IQ/OQ/PQ) en las condiciones operativas reales.

Se describira una realizacion de un aislador de procesamiento principal y proceso. Este modulo encierra todos los procesos asepticos y sirve como la barrera primaria a contaminacion microbiana en el producto final. El recinto aislador puede cumplir todos los requisitos de Aisladores ISO 5 y puede incluir lo siguiente: puertas de policarbonato; construccion 340 SS; cierres hermeticos positivos por puertas de acceso/cierres hermeticos de control de vado o compresion; orificios de guantes; ser capaz de extraccion/sustitucion aseptica de los guantes; cascada de presion positiva; requisitos de limpieza; drenaje central; manejo de aire/cambios de aire; y mmimo volumen/espacio muerto.

A continuacion, se describira la compatibilidad VHP. El sistema puede tener los elementos siguientes: unidades de descontaminacion incorporadas; capacidad de reserva, posibilidad de conectar una unidad portatil en caso de fallos de la unidad incorporada; reduccion log seis frente a reduccion log 4; y ppm de aireacion deseados.

Ahora se describira una realizacion de un mecanismo de transporte principal con mas detalle. Este modulo proporciona un metodo principal para transportar los recipientes a traves de todo el proceso de produccion aseptica. Este mecanismo puede incluir la capacidad de girar verticalmente el recipiente 180° con el fin de presentar las aberturas del recipiente a la operacion de llenado apropiada. El mecanismo de transporte puede orientarse adecuadamente y abrirse para recibir recipientes de la camara de haz de electrones. El mecanismo de transporte puede estar disenado para acomodar el desgaste y el rasgado normales que pueden producirse con el tiempo. El desgaste y el rasgado normales no deberan afectar a la exactitud y al rendimiento generales del sistema a condicion de que se realice el mantenimiento regular programado. El mecanismo de transporte puede ser capaz de manejar todos los tamanos de recipiente aplicables. El cambio de piezas y los cambios de herramientas pueden minimizarse o eliminarse cuando sea aplicable. La posicion y la orientacion de cada recipiente flexible pueden registrarse positivamente y controlarse durante todo el proceso aseptico. La posicion y la orientacion de los recipientes pueden ser identificadas y rastreadas positivamente para operacion a prueba de fallos y operaciones controladas de parametros cnticos. Cualquier recipiente que no puede ser identificado positivamente puede ser considerado como recipiente rechazado. Tambien puede ser rechazado cualquier recipiente no identificado positivamente que no haya

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completado etapas de procesamiento cnticas. El recipiente puede permanecer en el mecanismo de transporte hasta la posicion de rechazo mas apropiada a condicion de que pueda ser rastreado de forma continua durante todo el proceso. De otro modo, cada recipiente debera ser sacado inmediatamente del mecanismo de transporte. Los productos pueden ser procesados secuencialmente durante toda la operacion aseptica sin desviacion. El mecanismo de transporte podra lavarse y disenarse para ser descontaminado usando un proceso de peroxido de hidrogeno vaporoso. El diseno aseptico limpio puede aplicarse a los elementos del mecanismo de transporte. El mecanismo de transporte puede ser no intrusivo a cada uno de los otros procesos asepticos cnticos. No es aceptable ninguna interferencia con otras funciones de procesamiento durante las condiciones operativas normales.

La figura 4 representa un diagrama de flujo de proceso que ilustra el proceso para formar, llenar, sellar y envasar asepticamente un recipiente flexible segun una realizacion de la materia descrita. El concepto de fabricacion relativo al sistema de recipiente flexible puede incluir un proceso aseptico integrado de formacion, esterilizacion, llenado y sellado. La figura 4 representa una realizacion de un diagrama de flujo de proceso preliminar y disposicion de equipo para la fabricacion de recipientes flexibles segun principios de la materia descrita.

En la figura 4, el proceso comienza en el paso 402. En este paso, el proceso de formar el recipiente puede tener lugar en una sala limpia ISO 8 (Clase 100.000) bajo barras de filtracion y deionizacion HEPA localizadas segun sea necesario o deseable. Se cargan rollos de pelmula primaria y material barrera de aluminio en el equipo de formacion. A continuacion, en el paso 404a y 404b, el lado de contacto opuesto y el lado de contacto interno de la pelmula primaria pueden limpiarse usando un sistema de rodillo de contacto y acumularse a traves de una serie de rodillos. En el paso 406, una tira de lamina desprendible de aluminio que cubre la camara de API puede recortarse a tamano y laminarse en tiras a la pelmula primaria con una soldadura extrafble. La lamina se puede cargar de forma manual o automatica en este paso.

A continuacion, en el paso 408, la pelmula se pliega y la lamina se corta a troquel en dos tiras y se dirige a dos elevaciones diferentes, encima y debajo de la pelmula. La lamina se corta entonces a longitud y es transferida a la pelmula de recipiente y soldada a la parte superior y la parte inferior de la pelmula plegada.

En el paso 410 puede crearse el cierre hermetico desprendible primario que separa la camara de diluyente de la camara de medicamento. El cierre hermetico desprendible primario se puede formar en una lmea recta perpendicular a ambos lados de las pelmulas laminadas, o se puede curvar, en zigzag u otra forma. A continuacion, en el paso 412, la pelmula primaria plegada puede sellarse a lo largo de la longitud de la pelmula para crear los cierres hermeticos perimetricos laterales. En otra realizacion, la pelmula primaria puede alinearse encima de una pelmula secundaria, y las dos pelmulas pueden soldarse o sellarse de otro modo a lo largo de la longitud de cada lado. En otra realizacion, el cierre hermetico desprendible primario se forma antes del sellado perimetrico.

En los pasos 414 y 416, los recipientes individuales vados pueden cortarse y separarse del rollo de pelmula primaria y colocarse en el paso 420 para carga automatica a una zona esteril. Ademas, en una realizacion, en el paso 418, los residuos del paso de corte pueden quitarse mecanicamente de la lmea de proceso.

En este momento del proceso, el recipiente flexible es conformado con una camara superior que tiene un penmetro parcialmente sellado con una abertura formada en un extremo superior de la camara superior, y una camara inferior enfrente de la camara superior, teniendo igualmente la camara inferior un penmetro parcialmente sellado, pero con una abertura formada en un extremo inferior de la camara inferior. La camara superior puede estar separada de la camara inferior por el cierre hermetico desprendible primario y la abertura en la camara superior puede estar diametralmente enfrente de la abertura de la camara inferior. Asf, la porcion laminada en este momento se puede formar en forma sustancial de H segun se ve desde delante del recipiente flexible parcialmente construido. A continuacion, en el paso 422, las cualidades de sellado del recipiente pueden evaluarse y las bolsas defectuosas pueden sacarse de la lmea de montaje.

A continuacion, en el paso 424, los recipientes flexibles son transferidos a una camara de interfaz que proporciona una interfaz entre la zona de formacion de recipiente de la lmea de produccion y la camara de haz de electrones. En este paso, en una realizacion, el recipiente flexible parcialmente construido puede ser manipulado entonces de tal manera que el recipiente flexible parcialmente construido se coloque en una orientacion vertical (es decir, la abertura de la camara superior mira hacia arriba mientras que la abertura de la camara inferior mira hacia abajo). La manipulacion puede lograrse utilizando varios controladores, tales como una unidad central de procesamiento (CPU), servidor, ordenador personal (PC), mecanismos controlados por logica programable (PLC), elementos roboticos, y otros dispositivos. El controlador puede estar configurado para proporcionar direcciones y/o potencia a varios dispositivos mecanicos para efectuar la manipulacion deseada del recipiente flexible parcialmente construido. Por ejemplo, se puede disponer brazos mecanicos que incluyan ventosas que puedan agarrar el recipiente flexible parcialmente construido y colocarlo sobre un mandril. El mandril puede incluir una boquilla neumatica que administre una cantidad de fluido, tal como gas nitrogeno, que hara que la abertura de la camara inferior se expanda de tal manera que se pueda colocar facilmente sobre o encima del mandril. El mandril se puede incorporar en una bandeja o dispositivo de transporte que transportara el recipiente flexible parcialmente construido a traves de pasos posteriores del proceso de fabricacion. Alternativamente, se podna usar brazos mecanicos que incluyan cargas electricas estaticas, estructura o estructuras de fijacion, imanes u otras estructuras para coger y llevar el recipiente

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flexible parcialmente construido al mandril u otro dispositivo de soporte. Otra alternativa es usar tecnologfa de cubeta de alimentacion por excentrica o rozamiento de tal manera que la gravedad o la vibracion lleve el recipiente flexible parcialmente construido desde una primera orientacion a una segunda orientacion de tal manera que un portador pueda llevar el recipiente flexible parcialmente construido a una zona de esterilizacion.

Ademas, en el paso 424, despues de la formacion de la bolsa, el recipiente flexible parcialmente construido puede introducirse a una zona de esterilizacion, tal como una camara de haz de electrones de bajo voltaje (300 KeV), lavado de peroxido de hidrogeno, u otra zona del proceso de esterilizacion. La zona de esterilizacion puede estar situada en la misma sala limpia en la que se forma el recipiente flexible parcialmente construido. Asf, no se desea que los recipientes flexibles parcialmente construidos pasen a una instalacion o sala separada y, en cambio, pueden permanecer “en lmea” de tal manera que el procesamiento desde la formacion a la esterilizacion y de nuevo a llenado puede tener lugar en orden consecutivo y secuencial, si se desea. Este proceso “en lmea” permite una fabricacion mucho mas rapida de los recipientes flexibles y permite un mayor grado de control del proceso esteril (reduciendo las posibilidades de contaminacion y reduciendo, por lo tanto, los defectos). Igualmente, el proceso “en lmea” descrito puede reducir de forma significativa el costo asociado con sacar los recipientes flexibles parcialmente construidos de una sala limpia primera o “de formacion” y transportar el recipiente flexible parcialmente construido a una segunda sala limpia de “esterilizacion” o “haz de electrones”, y despues volver a llevar o suministrar de nuevo a la primera u otra sala limpia los recipientes flexibles parcialmente construidos a llenar y finalmente formar o sellar.

Como se ha descrito anteriormente, cada uno de los recipientes flexibles parcialmente construidos puede ser colocado automaticamente en un sistema de transporte continuo que lleva los recipientes flexibles parcialmente construidos a un proceso de esterilizacion, tal como esterilizacion por haz de electrones. En particular, se puede facilitar equipo de manipulacion, software y/o hardware para orientar los recipientes flexibles parcialmente construidos para la exposicion apropiada al emisor de haz de electrones. Alternativamente, los recipientes flexibles pueden colocarse en un sistema de transporte intermitente/indizado.

En la realizacion de la figura 4, en el paso 427, se irradia un primer lado de la bolsa; despues, en el paso 428, la bolsa es volteada. A continuacion, en el paso 430, se irradia un segundo lado de la bolsa.

El sistema de transporte para transportar las bolsas puede incluir un mecanismo de rotacion de 180° para asegurar la completa penetracion de la radiacion de haz de electrones al recipiente flexible parcialmente construido a traves de solamente una unica pasada. En una realizacion, se puede incorporar un blindaje adecuado al mecanismo de transporte o portador para asegurar que las porciones del recipiente flexible parcialmente construido esten bloqueadas a la irradiacion del haz de electrones de tal manera que porciones de los recipientes flexibles parcialmente construidos no se sobreexpongan al haz de electrones. Por ejemplo, si toda la parte delantera del recipiente parcialmente formado queda expuesta a la irradiacion del haz de electrones, las camaras de diluyente(s) e intermedia de la parte trasera del recipiente parcialmente formado estan blindadas a la irradiacion, de tal manera que la camara de API sea la unica porcion del recipiente parcialmente formado que esta expuesta a la irradiacion de haz de electrones por el lado trasero. El sistema de transporte puede transportar de forma continua los recipientes individuales a traves de la camara de haz de electrones de bajo voltaje a una velocidad constante para asegurar que reciban la dosis apropiada de haz de electrones para lograr el nivel deseado de certeza de esterilidad.

En otra realizacion, el sistema de transporte puede incluir un unico mecanismo de haz de electrones incluyendo dos ventanas que se usan para irradiar dos lados del recipiente. En esta realizacion, un lado del recipiente es irradiado y luego el recipiente es volteado 180 grados antes de la exposicion a la segunda ventana. En otra realizacion, se facilitan multiples mecanismos de haz de electrones. Por ejemplo, los recipientes flexibles parcialmente construidos pueden pasar delante de mecanismos primero y segundo de haz de electrones simultaneamente o en secuencia para realizar un proceso de esterilizacion deseado. Cuando es simultaneo, los dispositivos de haz de electrones pueden estar uno enfrente de otro. Alternativamente, los dispositivos de haz de electrones pueden estar espaciados uno de otro y situados a ambos lados de la lmea del sistema de transporte. Los mecanismos primero y/o segundo de haz de electrones pueden estar provistos de mecanismos de blindaje o estar orientados o dirigidos de tal forma que eviten la sobreexposicion de los recipientes flexibles parcialmente construidos de manera similar a la descrita anteriormente. Naturalmente, se puede anadir dispositivos adicionales de haz de electrones a lo largo de la lmea del sistema de transporte, y pueden dirigirse a voluntad. Ademas, pueden facilitarse disposiciones de blindaje alternativas para evitar la sobreexposicion a las camaras de diluyente(s) e intermedia del recipiente parcialmente formado.

Una vez que los recipientes flexibles parcialmente construidos han sido esterilizados, son transportados en el paso 432 a un aislador principal para llenado, por ejemplo, a un aislador ISO 5 (Clase 100). En el paso opcional 434, cada bolsa puede ser inspeccionada para determinar si fue irradiada adecuadamente. Las bolsas inadecuadamente irradiadas pueden sacarse de la lmea como bolsas rechazadas. Alternativamente, todo el proceso de fabricacion de los recipientes flexibles puede realizarse dentro de un aislador. En cualquier caso, cada uno de los pasos de proceso antes descritos puede tener lugar en la misma sala limpia para evitar el costo, tiempo y posibles errores de produccion asociados con el transporte de los recipientes flexibles fuera de una sala limpia durante la fabricacion.

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Con respecto al proceso de esterilizacion por haz de electrones antes referenciado, se evaluo la aplicacion de dosis de voltaje con el fin de proporcionar informacion acerca de los puntos “calientes” y “fnos” del recipiente relacionados con la exposicion a radiacion de haz de electrones. La dosis minima de haz de electrones se establecio a 18kGy en base a los niveles de biocarga esperados, mientras que la dosis maxima permisible de haz de electrones se determino en base a pruebas funcionales de la integridad del recipiente. La exposicion a radiacion de haz de electrones superior a 70 kGy puede tener un impacto en las propiedades del plastico, en particular polipropileno y PET.

Despues de la esterilizacion, en el paso 436, los recipientes flexibles parcialmente construidos pueden ponerse sobre un sistema motorizado, tal como un sistema de cadena de eslabones fijos intermitentes o un sistema de disco de motor lineal que transportara cada recipiente flexible parcialmente construido individualmente a traves del proceso de llenado y sellado. Como se ha descrito anteriormente, los recipientes flexibles vados (parcialmente construidos) pueden orientarse sobre los discos del motor lineal con la abertura de la camara de API/medicamento mirando hacia arriba. Los recipientes vados pueden ser transportados entonces en el paso 438 al sistema de dosificacion de medicamento donde se dosifica el medicamento o API a la camara de medicamento/superior. En el paso opcional 440, el recipiente puede pesarse antes de llenarse con el medicamento/API. En el paso 442, se selecciona el medicamento/API. El medicamento/API puede tener varias formas, incluyendo forma de polvo, gel, lfquido, capsula, tableta, sus combinaciones, etc. Por ejemplo, en el paso 450, puede suministrarse un medicamento/API en polvo esteril a granel a un sistema de llenado de tornillo a traves de un sistema de orificios de transferencia aseptica estandar. Alternativamente, en el paso 448, se puede suministrar un medicamento/API lfquido esteril a bombas de flujo masico a traves de una serie de bancos de filtros esteriles. El medicamento/API puede ser distribuido directamente a traves de la abertura relativamente ancha de la camara de medicamento/API que puede reducir la cantidad de derrame y permitir velocidades de llenado mas exactas y mas rapidas. Como se representa en la figura 4, puede aplicarse una purga de N2 a las bolsas antes de llenarlas con el medicamento/API. Tambien la introduccion del API en polvo o lfquido puede tener lugar de forma manual o mecanica.

En el paso 452, se puede crear un cierre hermetico desprendible secundario que separa la camara de medicamento de la camara situada hacia delante o intermedia despues de la introduccion de medicamento/API. En el paso 454, los recipientes pueden pesarse despues de la introduccion de medicamento/API para verificar los pesos de llenado apropiados. Para el llenado de medicamento/API lfquido, se pueden disponer bombas de flujo masico que proporcionen realimentacion continua del volumen de llenado.

A continuacion, en el paso 458, los recipientes son transportados posteriormente a la estacion de introduccion de orificio donde los puertos de salida son insertados automaticamente en la camara situada hacia delante o intermedia y se crea un cierre hermetico en el puerto de salida. El puerto de salida puede estar preesterilizado. En este punto, en el paso 460, el extremo inferior del recipiente flexible se ha formado por completo por los cierres hermeticos perifericos que encierran esta porcion del recipiente. Opcionalmente, las bolsas tambien pueden ser inspeccionadas en esta etapa del proceso y las bolsas defectuosas pueden sacarse de la lmea de proceso.

A continuacion, en el paso 462, los recipientes pueden girarse 180° (u otro angulo) para orientar la abertura de la camara de diluyente hacia arriba y los recipientes son transportados en el paso 464 a una estacion de llenado de diluyente. La rotacion puede efectuarse de varias maneras, incluyendo el uso de tecnologfa de cubeta de alimentacion o vibracion, el uso de gravedad para permitir que el recipiente flexible parcialmente construido “caiga” sobre un obstaculo (la camara de API llena se habra llenado y sera mas pesada que la camara de diluyente) y sea “atrapado” por una copa de soporte o estructura de sujecion, el uso de brazos mecanicos con pinzas, imanes, electricidad estatica, ventosas u otros dispositivos mecanicos de manipulacion que permitinan que la estructura de brazo mecanico gire el recipiente flexible parcialmente construido sobre un eje a lo ancho u horizontal del recipiente. Naturalmente, se podna incorporar tecnologfa similar directamente al soporte o disco que haya de transportar los recipientes flexibles parcialmente construidos.

Adicionalmente, el soporte o los discos podnan ser manipulados directamente por los varios metodos y la tecnologfa descrita anteriormente (en lugar del manejo directo de los recipientes flexibles parcialmente construidos). Asf, el soporte, el disco o la correa transportadora propiamente dichos podnan “voltear” para poder llenar la camara de diluyente despues de la introduccion del medicamento/API y se instala el puerto de salida. Tambien se debera entender que el proceso para hacer e insertar el puerto de salida y el cierre hermetico final puede realizarse de forma simultanea o por separado.

A continuacion, en el paso 466, se introducen dosis de diluyente en los recipientes a traves de un banco de filtros esteriles usando bombas de flujo masico y, a continuacion, en el paso 468, los recipientes son transportados para sellado del diluyente. En el paso 470, el recipiente es indizado a la estacion siguiente donde se crea un cierre hermetico final de diluyente. Los recipientes son transportados entonces a una estacion de descarga en el paso 472 donde seran sacados del sistema motorizado y orientados para extraccion apropiada de la red de aisladores en el paso 474.

En el paso 476, el recipiente sale del aislador para varias “operaciones de acabado”. Por ejemplo, en el paso 478, los recipientes son lavados y secados. Entonces tiene lugar el corte final de la bolsa en el paso 480, por lo que los

residuos se sacan de la lmea de produccion. Entonces se realiza una serie de pruebas, incluyendo una comprobacion del peso en el paso 482, una prueba de deteccion de escapes en 484, y una prueba de deteccion de PM en 486. Los recipientes que no superan alguna de estas pruebas son rechazados y sacados de la lmea de produccion.

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A continuacion, las bolsas pueden ser etiquetadas en el paso 488, plegadas y fijadas en el paso 490 y empaquetadas en envases en el paso 492. Finalmente, en el paso 494, cada paquete conteniendo multiples recipientes puede ser paletizado para transporte.

10 El proceso descrito para fabricar los recipientes flexibles es de costo mas bajo en comparacion con las tecnicas de fabricacion convencionales mediante la eliminacion de desperdicio tanto de componentes de material como del procesamiento. En una realizacion, el proceso de fabricacion implica solamente tres componentes primarios (pelmula primaria, lamina desprendible y puerto de salida). Ademas, el proceso de fabricacion descrito elimina el desperdicio en el procesamiento y el manejo consolidando la fabricacion a un solo proceso integrado en lmea que 15 incluye: formacion de la bolsa, esterilizacion en lmea por haz de electrones, llenado de la bolsa, y sellado final incluyendo los puertos de salida. Ademas, se logra una reduccion del costo unitario mediante la mayor capacidad de produccion del proceso de fabricacion descrito.

Aunque la materia se ha descrito en detalle con referencia a sus realizaciones ejemplares, sera evidente a los 20 expertos en la tecnica que se puede hacer varios cambios, y emplear equivalentes, sin apartarse del alcance de la descripcion.

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REIVINDICACIONES

1. Un sistema para fabricar una bolsa flexible, incluyendo:

una estacion de fabricacion de bolsa flexible configurada para fabricar una bolsa flexible;

una estacion de esterilizacion por haz de electrones configurada para esterilizar la bolsa flexible; y

una estacion de llenado (370) configurada para llenar la bolsa flexible con al menos dos materiales diferentes; el sistema se caracteriza porque la estacion de fabricacion de bolsa flexible, la estacion de esterilizacion por haz de electrones y la estacion de llenado (370) estan situadas dentro de un mismo y unico entorno contenido configurado para procesado aseptico.
2. El sistema de la reivindicacion 1, incluyendo ademas: una estacion de empaquetado configurada para descargar la bolsa flexible despues de llenarla con los dos materiales diferentes, estando situada la estacion de empaquetado dentro del mismo y unico entorno contenido.
3. El sistema de la reivindicacion 1, incluyendo ademas:

un dispositivo portador (342) configurado para mantener la bolsa flexible cuando avanza a traves de la estacion de esterilizacion por haz de electrones.
4. El sistema de la reivindicacion 3, donde:

la estacion de esterilizacion por haz de electrones incluye un generador de haz de electrones; y

el dispositivo de transporte (342) esta configurado para girar la bolsa flexible de tal manera que al menos dos lados opuestos de la bolsa flexible esten expuestos al generador de haz de electrones.
5. El sistema de la reivindicacion 1, donde:

la estacion de llenado (370) esta configurada para llenar una primera porcion de la bolsa flexible con un primer fluido, y para llenar una segunda porcion de la bolsa flexible con al menos uno de un segundo fluido que es diferente del primer fluido y un polvo.
6. El sistema de la reivindicacion 1, donde

los dos materiales diferentes incluyen al menos un ingrediente farmaceutico activo.
7. Un metodo para fabricar una bolsa flexible, incluyendo: crear una bolsa flexible;

colocar la bolsa flexible sobre una estructura portadora (342) sustancialmente inmediatamente despues de crear la bolsa flexible;

mover la estructura portadora (342) y la bolsa flexible a traves de una estacion de esterilizacion por haz de electrones para esterilizar la bolsa flexible; y

llenar la bolsa flexible con dos materiales diferentes sustancialmente inmediatamente despues de mover la estructura portadora (342) y la bolsa flexible a traves de la estacion de esterilizacion por haz de electrones; el metodo se caracteriza porque

todas las operaciones de creacion, colocacion, movimiento y llenado se realizan dentro de un mismo y unico entorno contenido para procesado aseptico.
8. El metodo de la reivindicacion 7, incluyendo ademas:

proporcionar la estructura portadora (342), y girar la bolsa flexible usando la estructura portadora (342).
9. El metodo de la reivindicacion 8, incluyendo ademas:

girar la bolsa flexible usando la estructura portadora (342) de tal manera que mas de un lado de la bolsa flexible sea esterilizado por un generador de haz de electrones.
10. El metodo de la reivindicacion 7, incluyendo ademas:

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proporcionar una estructura transportadora para mover la estructura portadora (342) y la bolsa flexible a traves de la estacion de esterilizacion por haz de electrones; y

girar la bolsa flexible usando al menos una de la estructura transportadora y la estructura portadora (342).
11. El metodo de la reivindicacion 7, incluyendo ademas:

transportar la bolsa flexible directamente desde una estacion de fabricacion de bolsa flexible a la estacion de esterilizacion por haz de electrones y luego directamente a una estacion de llenado (370), donde cada una de la estacion de fabricacion de bolsa flexible, la estacion de esterilizacion por haz de electrones, y la estacion de llenado (370) estan situadas dentro del mismo y unico entorno aseptico contenido de tal manera que no se usa ninguna estructura de transferencia medioambientalmente separada para mover la bolsa flexible a y desde la estacion de esterilizacion por haz de electrones.
12. El metodo de la reivindicacion 7, incluyendo ademas: transportar la bolsa flexible directamente desde una estacion de fabricacion de bolsa flexible a la estacion de esterilizacion por haz de electrones y luego directamente a una estacion de llenado (370) usando solamente estructuras mecanicas automatizadas.
13. Un sistema para fabricar un recipiente flexible lleno, incluyendo:

una estacion de fabricacion de recipiente flexible configurada para fabricar un recipiente flexible;

una estacion de esterilizacion por haz de electrones configurada para esterilizar el recipiente flexible;

una estacion de llenado (370) configurada para llenar el recipiente flexible con al menos dos materiales diferentes; un primer transportador (340) que conecta directamente la estacion de fabricacion de recipiente flexible a la estacion de esterilizacion por haz de electrones; y

un segundo transportador (344) que conecta directamente la estacion de esterilizacion por haz de electrones a la estacion de llenado (370);

el sistema se caracteriza porque

la estacion de fabricacion de recipiente flexible, la unidad de esterilizacion por haz de electrones, la estacion de llenado (370), el primer transportador (340) y el segundo transportador (344) estan situados dentro de un mismo y unico recinto de entorno aseptico contenido.
14. El sistema de la reivindicacion 13, donde

se facilita un dispositivo de transporte (342) que esta configurado para sujetar el recipiente flexible cuando avanza a traves de la estacion de esterilizacion por haz de electrones y para girar el recipiente flexible de tal manera que al menos dos lados opuestos del recipiente flexible esten expuestos a un generador de haz de electrones situado en la estacion de esterilizacion por haz de electrones.