ES2687450T3 - Nuevo derivado de furanona - Google Patents
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Abstract
Un derivado de furanona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula (I):**Fórmula** en donde A representa -COOR1 o un átomo de hidrógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene hasta 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo aralquilo cuyo radical arilo es un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un heterociclo opcionalmente sustituido en donde el heterociclo se selecciona entre un heterociclo alicíclico de 3-8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S, y O, o un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S, y O; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene hasta 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo aralquilo cuyo radical arilo es un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo fenilo opcionalmente sustituido; un heterociclo opcionalmente sustituido en donde el heterociclo se selecciona entre un heterociclo alicíclico de 3-8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S, y O, o un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S, y O; un anillo heterocíclico fusionado opcionalmente sustituido en donde el radical anular heterocíclico fusionado es bicíclico, formado fusionando 3-8 anillos miembro, y contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S, y O; o un grupo amino opcionalmente sustituido en el que el grupo sustituyente opcional se selecciona entre alquilo, arilo, o heteroarilo lineales, ramificados, o cíclicos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, alquilamino, carbamoilo, carboxilo, formilo, acetilo, y benzoilo; o alternativamente, R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están anclados, forman un heterociclo opcionalmente sustituido en donde el heterociclo se selecciona entre un heterociclo alicíclico de 3- 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S, y O, o un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S, y O; o un anillo heterocíclico fusionado opcionalmente sustituido en donde el radical anular heterocíclico fusionado es bicíclico, formado fusionando anillos de 3-8 miembros, y contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S, y O; y R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; en donde el sustituyente o los sustituyentes opcionales en el grupo hidrocarbonado, heterociclo, fenilo, o anillo heterociclo fusionado son uno o más grupos seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, alquilamino, carbamoilo, carboxilo, formilo, acetilo, y benzoilo; con la condición de que cuando A representa -COOR1, R2 y R3 no son grupos amino opcionalmente sustituidos al mismo tiempo, y cuando A representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno; o el derivado de furanona se selecciona entre una cualquiera de los siguientes compuestos 1-359 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
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DESCRIPCION
Nuevo derivado de furanona [Campo tecnico]
La presente invencion se refiere a un medicamento, concretamente un nuevo derivado de furanona que tiene un efecto inhibidor sobre Cdc7 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[Tecnica anterior]
El cancer es un grupo de enfermedades causadas por la proliferacion incontrolada, indefinida de celulas de un organismo vivo. Puesto que las celulas cancerosas usualmente crecen es mas rapido que las celulas normales, los canceres senan susceptibles de ser tratados controlando la replicacion del ADN durante la division celular, particularmente durante la division de los cromosomas. De hecho, la gemcitabina, que tiene el efecto de inhibir la replicacion del ADN, se utiliza de manera generalizada en el tratamiento de cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de pancreas, cancer de vfas biliares, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de ovario, u otros.
La Cdc7 es una serina-treonina protema quinasa y es una enzima que es esencial para el inicio de la replicacion del ADN en el ciclo celular. Espedficamente, Cdc7 forma un complejo con cofactores tales como Dbf4 (ASK), y fosforila su sustrato, protemas mCm (mantenimiento de minicromosomas). Se supone que esta fosforilacion da como resultado el ensamblaje de Cdc45 y la ADN polimerasa en el ADN para formar un complejo de MCM, iniciando de ese modo la replicacion del ADN (vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 1). Ademas, se ha demostrado en un estudio reciente que Cdc7 desempena un papel importante no solo en la replicacion del ADN, sino tambien en las vfas de deterioro del ADN (vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 2).
Recientemente, Cdc7 ha suscitado interes como diana de agentes anticancerosos, y se han realizador investigaciones activas sobre Cdc7. Por ejemplo, se encontro que CDC7 es expresada de manera anormalmente alta no solo en lmeas celulares establecidas comunes derivadas de tumores humanos, sino tambien en celulas recogidas de tejidos vivos, tales como cancer de mama, cancer de colon, y cancer de pulmon (vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 3). Concretamente, se ha demostrado, mas recientemente, que CDC7 es expresada de manera anormalmente alta en celulas de cancer de mama triple negativos con mutacion de p53 (ER-/PR-/Her2-) (vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 4), y por tanto se espera que Cdc7 sea una molecula diana prometedora contra un tipo triple negativo de cancer de mama, que se ha considerado diffcil de tratar. De hecho, se observo que experimentos para suprimir la expresion de Cdc7 utilizando tecnicas de interferencia de ARN, se indujo la parada del ciclo celular cuando se inhibio la expresion de Cdc7. Mas concretamente, la inhibicion de Cdc7 utilizando tecnicas de interferencia de ARN suprimio el crecimiento de celulas tumorales humanas, tales como celulas HeLa y HCT116, y exhibio solo efectos limitados en celulas normales (fibroblastos cutaneos humanos normales) (vease la Bibliograffa No Relacionada con Patentes 5).
Por lo tanto, se puede esperar que inhibidores selectivos de Cdc7 tengan un efecto terapeutico eficaz contra algunos tipos de cancer. Si bien se ha informado en el pasado sobre diversos compuestos que tienen un efecto inhibidor de Cdc7, no existen informes en los que los nuevos derivados de furanona de la presente invencion o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tengan un efecto inhibidor de Cdc7.
[Lista de referencias]
[Bibliograffa No de Patentes]
[Bibliograffa 1 No de Patentes]
H. Masai et al., Journal of Cellular Ohysiology, 190, 2002, 287-296 [Bibliograffa 2 No de Patentes]
JM. Kim et al., Oncogene, 27, 2008, 3475-3482 [Bibliograffa 3 No de Patentes]
D Bonte et al., Neoplasia, 10, 2008, 920-931 [Bibliograffa 4 No de Patentes]
S. Rodriguez-Acebes et al., The American Journal of Pathology, 177, 2010, 2034-2045 [Bibliograffa 5 No de Patentes]
A. Montagnoli etal., Cancer Research, 64, 2004, 7110-7116 [Bibliograffa 6 No de Patentes]
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30
Tsou H R etal., Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters, vol. 20, no. 7, 2259-2263.
[Bibliografia 1 de Patentes]
FR2 907 120 A1 [Bibliografia 2 de Patentes]
WO 2007/054508 A1 [Bibliografia 3 de Patentes]
US 2009/298820 A1
Ademas la Bibliografia No Relacionada con Patentes 6 y la Bibliografia Relacionada con Patentes 1-3 describen todas diversos compuestos de pirrolopiridina, algunos de los cuales demuestran actividad de inhibition de quinasas, en algunos casos actividad de inhibicion de CDC7.
[Compendio de la invencion]
[Problema tecnico]
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un medicamento, particularmente un derivado de furanona novedoso que tenga un efecto inhibidorsobre Cdc7 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[Solucion al problema]
La presente invencion se logra mediante los siguientes apartados (1) a (3):
(1) Un derivado de furanona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, representado por la formula (I) como se define en la revindication 1.
- [Formula Qulmica 1]
- 0 A
- R4
- Jn / °x L ,R2 R3
- i\r
- h(d
(2) El derivado de furanona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el apartado (1), en donde A es -COOR1; y
3) El derivado de furanona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el apartado (1), en donde A es un atomo de hidrogeno.
[Efectos ventajosos de la invencion]
Los autores de la presente invencion han realizado diversos estudios con el fin de resolver el problema mencionado anteriormente, y encontraron que los nuevos derivados de furanona representados por la formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables teman un excelente efecto inhibidor de Cdc7, dando como resultado la finalization de la presente invencion. Los compuestos proporcionados por la presente invencion son capaces de controlar el crecimiento de las celulas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion que tienen un efecto inhibidor de Cdc7 seran utiles como un medicamento, particularmente como agente para el tratamiento de enfermedades derivadas del crecimiento anormal de celulas, tales como canceres.
[Description de las realizaciones]
La presente invencion se describira en detalle a continuation.
en donde A representa -COOR1 o un atomo de hidrogeno; R1 representa un atomo de hidrogeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido; R2 y R3 son iguales o diferentes 5 y cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un heterociclo opcionalmente sustituido, un anillo heterodclico fusionado opcionalmente sustituido o un grupo amino opcionalmente sustituido; o alternativamente, R2 y R3, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido o un anillo heterodclico fusionado opcionalmente sustituido; y R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de 10 halogeno; con la condicion de que cuando A representa -COOR1, R2 y R3 no son grupos amino opcionalmente sustituidos al mismo tiempo, y cuando A representa un atomo de hidrogeno, R3 representa un atomo de hidrogeno.
En la formula (I), un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido se selecciona entre,
a) un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 carbonos (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc- butilo, hexilo, etc.);
15 b) un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 carbonos (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, 2-
butenilo, etc.);
c) un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 carbonos (por ejemplo, etinilo, propargilo, 2-butinilo, etc.);
d) un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 carbonos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.);
20 e) un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 8 atomos de carbono (por ejemplo, ciclohexenilo, cicloheptenilo,
etc.);
f) un grupo aralquilo, cuyo radical arilo es un arilo que tiene de 6 a 14 carbonos (por ejemplo, fenilo, naftilo, indenilo, etc.) y el radical alquileno tiene el mismo significado que un grupo en el que se ha eliminado un atomo de hidrogeno del grupo alquilo mencionado anteriormente; y otros.
25 El radical heterodclico de un heterociclo opcionalmente sustituido incluye un grupo heterodclico alidclico y un grupo heterodclico aromatico. Un grupo heterodclico alidclico es, por ejemplo, un grupo heterodclico de 3 a 8 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxigeno. Los ejemplos espedficos del grupo heterodclico alidclico incluyen pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, etc. Un grupo heterodclico aromatico es, por ejemplo, un grupo heterodclico aromatico 30 monodclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un
atomo de azufre y un atomo de oxigeno. Los ejemplos espedficos del grupo heterodclico aromatico incluyen imidazolilo, pirazolilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, etc.
El radical anular heterodclico fusionado de un anillo heterodclico fusionado opcionalmente sustituido es, por ejemplo, un grupo heterodclico fusionado que es bidclico mediante la fusion de anillos de 3 a 8 miembros y que 35 contiene al menos un heteroatomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre. y un atomo de oxigeno. Los ejemplos espedficos del grupo heterodclico fusionado incluyen benzotiofenilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo, isoquinolilo, ftalimida, etc.
En la Formula (I) un grupo amino opcionalmente sustituido es un grupo amino que tiene un grupo alquilo, arilo o heteroarilo lineal, ramificado o dclico que esta sustituido o no sustituido y que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, 40 por ejemplo, un grupo amino al que se pueden anclar un grupo alquilo, un grupo alquilamino, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo heterodclico, un grupo anular heterodclico fusionado, o similares que no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes. Los "uno o mas sustituyentes" en estos grupos anclados a un grupo amino se seleccionan entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo
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alquilamino, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, y un grupo benzoilo.
El "sustituyente o los sustituyentes" en un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un heterociclo opcionalmente sustituido, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, o un anillo heterodclico fusionado opcionalmente sustituido es o son uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilamino, un grupo carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo benzoilo.
El grupo heterodclico en el caso en que R2 y R3, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan anclados, forman un heterociclo opcionalmente sustituido o un anillo heterodclico fusionado opcionalmente sustituido es, por ejemplo, un grupo heterodclico de 3 a 8 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxigeno, o un grupo heterodclico alidclico fusionado que es bidclico mediante la fusion de anillos de 3 a 8 miembros y que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre y un atomo de oxigeno. Los ejemplos espedficos de tales grupos heterodclicos incluyen pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, diazepinilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, isoindolinilo, indolinilo, tetrahidrobenzazepinilo, benzazepinilo, benzodiazepinilo, benzoxiazepinilo, benzotiazepinilo, etc.
Un atomo de halogeno incluye, por ejemplo, fluor, cloro, bromo y similares.
Un compuesto (I) de la presente invencion puede tener isomeros, por ejemplo, dependiendo del tipo de sus sustituyentes. En la memoria descriptiva, tal compuesto se describe a veces por la estructura qmmica de solo una de sus formas isomericas. Sin embargo, la presente invencion incluye todos los isomeros estructuralmente posibles de tal compuesto (isomeros geometricos, isomeros opticos, tautomeros, etc.), y tambien incluye sus isomeros individuales o mezclas de los mismos.
Una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto (I) de la presente invencion incluye una sal con un acido inorganico, tal como acido clorhidrico, acido sulfurico, acido carbonico y acido fosforico, y una sal con un acido organico, tal como acido formico, acido acetico, acido fumarico, acido maleico, acido metanosulfonico y acido p- toluenosulfonico. Tambien se incluyen en la presente invencion, por ejemplo, una sal con un metal alcalino, tal como sodio y potasio, una sal con un metal alcalinoterreo, tal como magnesio y calcio, una sal con una amina organica, tal como una alquil(inferior)amina y una alcohol(inferior)amina, y una sal con un aminoacido alcalino, tal como lisina, arginina y ornitina, y ademas, una sal de amonio.
Los compuestos (I) de la presente invencion y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden producir, por ejemplo, mediante los metodos mencionados a continuacion. En los metodos de produccion mencionados a continuacion, cuando un grupo definido se cambia bajo las condiciones en las que se realiza el metodo, o cuando un grupo definido no es adecuado para realizarel metodo, la produccion se puede lograr facilmente aplicando metodos generalmente utilizados en qmmica organica sintetica, tales como procedimientos para la proteccion y desproteccion de grupos funcionales [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Sinthesis, 3a edicion, John Wiley & Sons, Inc., 1999]. Ademas, el orden de las etapas de reaccion, por ejemplo, aquellas para introducir un sustituyente o sustituyentes, puede cambiarse segun sea necesario.
Un compuesto (Ia) en donde A es -COOR1 se puede producir, por ejemplo, mediante el esquema 1:
en donde R1, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado que se ha mencionado anteriormente.
Se puede obtener un compuesto (Ia) de la presente invencion calentando y haciendo reaccionar un compuesto (III) y 1 a 5, preferiblemente 1 a 1,5, equivalentes molares de un compuesto (IV) en un disolvente en condiciones para una reaccion de condensacion de Knoevenagel, es decir, en presencia de una base catalrtica tal como piperidina. El disolvente puede ser cualquier disolvente que sea inerte en la reaccion, y no esta particularmente limitado. Por
[Esquema 1]
[Formula Qmmica 4]
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ejemplo, se puede utilizar un alcohol inferior, preferiblemente etanol, como disolvente. Como base, se pueden utilizar, por ejemplo, piperidina o prolina en una cantidad de una cantidad catalrtica a una cantidad equivalente con respecto al compuesto (III). La reaction se puede llevar a cabo en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo y durante un periodo de 3 horas a 2 semanas. Preferiblemente, la reaccion se puede llevar a cabo durante 1 a 3 dias en condiciones de reflujo en etanol, para sintetizar de ese modo el compuesto. Ademas, esta reaccion tambien se puede realizar en otras condiciones habituales utilizadas en la reaccion de condensation de Knoevenagel, por ejemplo, bajo condiciones acidas usando acido clorhidrico, acido acetico o similares, para producir el compuesto.
El compuesto (IV) que se puede utilizar como una sustancia de partida en el esquema 1 esta disponible comercialmente (por ejemplo, de SIGMA-ALDRICH) o puede obtenerse por metodos conocidos (vease, por ejemplo, Rajesh H. Bahekar y col., Bioorganic & Medicinal chemistry, 15 (21), 6782-6795 (2007) y Seung-Jun Oh et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12 (21), 5505 - 5513 (2004)).
Por otro lado, el compuesto (III) que se puede utilizar como el otro material de partida en el esquema 1 se puede producir, por ejemplo, mediante los procedimientos mostrados en el esquema 2 o 3.
[Esquema 2] [Formula Qmmica 5]
R-k
, R1' + Cl
Cl
(V)
(VI)
en donde R1, R2 y R3 tienen el mismo significado que se ha mencionado anteriormente, y R1' representa un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido.
Etapa 2-1
Se puede obtener un compuesto (VII) convirtiendo un diester malonico (V) en su enolato con una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano anhidro, seguido de reaccion con cloruro de cloroacetilo (VI).
Etapa 2-2
El compuesto (III) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (VII) obtenido en la etapa anterior y una amina (VIII) en una cantidad de una cantidad equivalente a una cantidad en exceso, preferiblemente en una cantidad de 1,2 a 3 equivalentes molares, en un disolvente a temperatura ambiente o a temperatura caliente.
El disolvente puede ser cualquier disolvente que sea inerte en la reaccion, y no esta particularmente limitado. Por ejemplo, se pueden utilizar tetrahidrofurano, dimetilformamida, etanol y similares como disolvente.
La reaccion depende de la reactividad de la amina (VIII) utilizada, y generalmente se completa en un periodo de 1 hora a 1 dia a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando la reaccion progresa a una velocidad significativamente lenta, el producto deseado puede obtenerse anadiendo una base, tal como hidruro de sodio, hidroxido de sodio, trietilamina, o similares, en una cantidad de una cantidad equivalente a una cantidad en exceso.
Adicionalmente, el compuesto (III) tambien puede producirse por medio de una secuencia de reacciones sin aislar el compuesto (VII), mediante metodos conocidos (vease, por ejemplo, Sheng-Chu Kuo y col., Chem. Pharm. Bull., 36 (11), 4403-4407 (1988)) o sus metodos modificados. Es decir, el compuesto (III) se puede obtener anadiendo la amina (VIII) en una cantidad de una cantidad equivalente a una cantidad en exceso, preferiblemente en una cantidad de 1,2 a 3 equivalentes molares, a la solution despues de la reaccion en la etapa 2-1, y realizando la reaccion a temperatura ambiente o a temperatura caliente.
El diester malonico (V) y la amina (VIII) que se pueden utilizar como sustancias de partida en el esquema 2 estan disponibles en el mercado o se pueden obtener por metodos conocidos.
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[Esquema 3]
[Formula Qufmica 6]
donde R1 y R2 tienen el mismo significado que se ha mencionado anteriormente.
Entre los compuestos (III), se puede producir un compuesto (IIIa) en donde R3 es un atomo de hidrogeno mediante metodos conocidos (vease, por ejemplo, Robert A. Mack y col., J. Med. Chem., 31 (10), 1910-1918 (1988)) o sus metodos modificados. Es decir, el compuesto (IIIa) se puede obtener por ciclocondensacion de un compuesto (IX) con 1 a 5, preferiblemente 1 a 1,5, equivalentes molares de isocianato (X) en un disolvente en presencia de una base, tal como trietilamina.
El disolvente puede ser cualquier disolvente que sea inerte en la reaccion, y no esta particularmente limitado. Por ejemplo, se puede utilizar eter dietflico o acetato de etilo, o mezclas disolvente de los mismos como disolvente.
La reaccion se puede llevar a cabo en el intervalo desde la temperatura de refrigeration con hielo hasta la temperatura de reflujo y durante un penodo de 30 minutos a 1 dfa. Preferiblemente, la reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente durante 1 a 3 horas, para sintetizar de ese modo el compuesto.
El compuesto (IX) y el isocianato (X) que son las sustancias de partida en el esquema 3 estan disponibles comercialmente o se pueden obtener por metodos conocidos.
Adicionalmente, tambien se puede producir un compuesto (Ia) de la presente invention mediante una reaccion de transesterificacion de un compuesto (Ia'), que es un compuesto ester de alquilo inferior, como se muestra en el esquema 4:
[Esquema 4]
[Formula Qufmica 7]
en donde R1, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado que se ha mencionado anteriormente, y R1' representa un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido.
Un compuesto (Ia) de la presente invencion se puede producir mediante una reaccion de transesterificacion del compuesto (Ia') mediante metodos conocidos (vease, por ejemplo, Takanori Iwasaki y col., J. Org. Chem., 73 (13), 5147-5150 (2008)) o sus metodos modificados. Es decir, el compuesto (Ia) se puede obtener calentando y haciendo reaccionar el compuesto (Ia') y una cantidad en exceso, preferiblemente mas de 10 equivalentes molares, de un alcohol (XI) en un disolvente en presencia de un catalizador con cumulos de cinc tetranuclear. El disolvente puede ser cualquier disolvente que sea inerte en la reaccion, y no esta particularmente limitado. Por ejemplo, se puede utilizar dimetilacetamida, 1,4-dioxano, eter diisopropflico similares como disolvente. Alternativamente, se puede utilizar como disolvente el alcohol (XI). Como catalizador con cumulos de cinc tetranuclear, se utilizan catalizadores que estan disponibles comercialmente (por ejemplo, bajo un nombre de producto de ZnTAC24, de STREM CHEMICALS) o se producen mediante el metodo descrito en la referencia mencionada anteriormente, y anaden en una cantidad catalrtica, preferiblemente en una cantidad de 1 a 10% de equivalentes molares. Adicionalmente, tambien es posible que se anada una amina terciaria, tal como dimetilaminopiridina o trietilamina, en una cantidad de una cantidad catalrtica a 1 equivalente molar para acelerar la reaccion.
La reaccion se puede llevar a cabo en el intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo y durante un penodo de 1 hora a 1 semana. Preferiblemente, la reaccion se puede llevar a cabo durante 1 a 3 dfas en
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condiciones de reflujo, para sintetizar de ese modo el compuesto. Alternativamente, la reaccion tambien se puede llevar a cabo usando un reactor de microondas, por ejemplo, durante un periodo de varios minutos a varias horas bajo condiciones de temperatura de 60 a 150°C, para sintetizar de ese modo el compuesto.
Esta reaccion tambien se puede llevar a cabo en otras condiciones habituales usadas en la reaccion de transesterificacion, como se muestra en el esquema 5, por ejemplo, bajo condiciones acidas o basicas, o en condiciones en la que se utiliza un catalizador, tal como titanio tetravalente.
[Esquema 5]
[Formula Quimica 8]
Un compuesto (Ib) de la presente invention se puede obtener mediante hidrolisis de un compuesto (Ia'), que es un compuesto ester de alquilo inferior, en condiciones de reaccion usadas en la quimica sintetica organica habitual (utilizando metodos descritos, por ejemplo, por TW Greene, en Protective Groups in Organic Sinthesis, 3a Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999, pagina 377, o sus metodos modificados). Es decir, el compuesto (Ib) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (Ia') y una base o acido en una cantidad de una cantidad equivalente a una cantidad en exceso en un disolvente a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullition punto del disolvente utilizado.
El disolvente puede ser cualquier disolvente que sea inerte en la reaccion, y no esta particularmente limitado. Por ejemplo, se pueden utilizar 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diversos alcoholes o similares como disolvente.
Como base o acido, se pueden utilizar, por ejemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio o acido clorhidrico.
La reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullicion del disolvente utilizado y durante un periodo de 1 hora a 1 semana. Preferiblemente, la reaccion se puede llevar a cabo durante 1 hora a 1 dia bajo condiciones de reflujo, por lo tanto para sintetizar el compuesto.
Entre los compuestos (I) de la presente invencion, se puede producir un compuesto (Ic) en donde A y R3 son atomos de hidrogeno, por ejemplo, como se muestra en el esquema 6:
[Esquema 6]
[Formula Quimica 9]
en donde R2 y R4 tienen el mismo significado que se ha mencionado anteriormente, y R1" representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido.
Un compuesto (Ic) de la presente invencion puede sintetizarse a partir de un compuesto (Ia"), que es un compuesto (Ia) en donde R1 es un grupo ester de alquilo inferior sustituido o no sustituido y R3 es hidrogeno, utilizando metodos conocidos (vease, para ejemplo, Sheng-Chu Kuo y col., Chem. Pharm. Bull., 38 (2), 340-341 (1990)) o sus metodos modificados.
La reaccion se puede llevar a cabo calentando una solution o suspension de un compuesto (Ia") en N,N- dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida a una temperatura entre 100°C y el punto de ebullicion del disolvente utilizado y durante un periodo de 1 a 24 horas. Preferiblemente, la reaccion se puede llevar a cabo durante 1 a 12
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horas en condiciones de reflujo, para sintetizar de ese modo el compuesto.
Esta reaccion tambien se puede llevar a cabo calentando y agitando en presencia de una base. Por ejemplo, la reaccion se puede llevar a cabo calentando a reflujo en un disolvente alcoholico, tal como etanol, en presencia de una solucion acuosa altamente concentrada de hidroxido de potasio, para sintetizar de ese modo el compuesto.
Ademas, se puede obtener un compuesto (I) de la presente invention que tiene un grupo funcional deseado en una position deseada combinando los metodos mencionados anteriormente segun sea apropiado y llevando a cabo los procedimientos utilizados usualmente en qufmica sintetica organica (por ejemplo, reacciones para alquilacion de grupos amino, reacciones para la oxidation de un grupo alquiltio al correspondiente grupo sulfoxido o sulfona, reacciones para convertir un grupo alcoxi en un grupo hidroxi o viceversa).
Los compuestos (I) de la presente invencion o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar como medicamentos, particularmente como agentes antitumorales, en forma de preparaciones farmaceuticas convencionales para administration oral o para administration parenteral, tal como instilacion.
Las preparaciones farmaceuticas para administracion oral incluyen formulaciones solidas, tales como comprimidos, granulos, polvos y capsulas, y formulaciones lfquidas, tales como jarabes. Estas formulaciones se pueden preparar mediante metodos convencionales. Las formulaciones solidas se pueden preparar utilizando vehfculos farmaceuticos convencionales tales como lactosa, almidones tales como almidon de mafz, celulosa cristalina tal como celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa calcica, talco, estearato de magnesio y otros. Las capsulas se pueden preparar encapsulando los granulos o polvos asf preparados. Los jarabes se pueden preparar disolviendo o suspendiendo un compuesto (I) de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una solucion acuosa que contiene sacarosa, carboximetilcelulosa o similares.
Las preparaciones farmaceuticas para administracion parenteral incluyen formulaciones para inyeccion, tales como instilacion. Las formulaciones para inyeccion tambien se pueden preparar por metodos convencionales, y se pueden incorporar en agentes de ajuste de la tonicidad (por ejemplo, manitol, cloruro de sodio, glucosa, sorbitol, glicerol, xilitol, fructosa, maltosa, manosa), agentes estabilizantes (por ejemplo, sodio sulfito, albumina), antisepticos (por ejemplo, alcohol bencflico, p-hidroxibenzoato de metilo) segun corresponda.
Los compuestos (I) de la presente invencion o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos son eficaces para medicamentos, particularmente para el tratamiento de tumores. Los tumores incluyen tumores solidos, tales como cancer de mama, cancer de colon y cancer de pulmon, y canceres hematologicos, tales como leucemia, linfoma y mieloma.
La cantidad de dosificacion de un compuesto (I) de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se puede variar de acuerdo con la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso corporal del paciente, su forma de dosificacion y otros, y generalmente esta en el intervalo de 1 mg a 1.000 mg por dfa para seres humanos adultos, que se puede administrar una, dos o tres veces por via oral o por via parenteral.
[Ejemplos]
La presente invencion se describira mas especfficamente mas abajo por medio de Ejemplos y Ejemplos de Ensayo, que no se pretende que limiten la presente invencion.
La identification de los compuestos se realizo con espectros de resonancia magnetica nuclear de hidrogeno (RMN H1) y espectros de masas (MS). Los espectros de RMN H1 se midieron a 400 MHz, a no ser que se especifique lo contrario. En los espectros de RMN H1, los hidrogenos intercambiables no se observan claramente a veces, dependiendo del compuesto que se este midiendo y de las condiciones de medicion, y br indica una senal ancha. La cromatograffa preparativa HPLC se llevo a cabo utilizando una columna ODS asequible comercial, y las fracciones se recogieron utilizando un sistema con agua/metanol (conteniendo acido formico) como eluyente en un modo en gradiente, a no ser que se especifique lo contrario.
Ejemplo 1
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-M)metMen]-4-oxo-2-(fenMammo)-4,5-dihidrofurano-3-carboxMato de etilo
[Formula Qufmica 10]
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A una solucion de 7-azaindol-3-carboxalde^do (0,10 g, 0,70 mmoles) y 4-oxo-2-(fenilamino)-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo (0,18 g, 0,70 mmoles) en etanol (3,0 mL), se le anadio piperidina (0,083 mL, 0,84 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 12 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol fno y eter diisopropflico, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,13 g, rend. 48%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,30 (s ancho, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 1,25, 4,52 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,52 - 7,64 (m, 4H), 7,43 - 7,51 (m, 1H), 6,80 - 6,99 (m, 2H), 4,28 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 376,0 [M+H]+.
Ejemplo 2
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-[(4-metoxifeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qufmica 11]
Primera Etapa
En una atmosfera de nitrogeno, a una mezcla disolvente de 4-cloroacetoacetato de etilo (0,82 mL, 6,0 mmoles) e isocianato de 4-metoxifenilo (1,1 g, 7,2 mmoles) en eter dietflico/acetato de etilo (10 mL/1,0 mL) que se enfrio con un bano de hielo, se le anadio gota a gota trietilamina (0,96 mL, 6,9 mmoles). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h a continuacion el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con eter dietflico, una solucion 1 M de acido clorhfdrico, agua y eter dietflico, y a continuacion se seco para proporcionar 2- [(4-metoxifenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo en forma de un solido (1,3 g, rend. 78%).
RMN H1 (CDCls) 5 (ppm) 10,11 (s ancho, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 6,90-6,96 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,20 Hz, 3H); LCMS (m/z): 277,9 [M+H]+.
Segunda Etapa
A una solucion de 2-[(4-metoxifenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,28 g, 1,0 mmoles) y 7- azaindol-3-carboxaldehfdo (0,15 g, 1,0 mmoles) en etanol (4,0 mL), se le anadio piperidina (0,12 mL, 1,2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 12 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,092 g, rend. 22%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 1,51, 4,52 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,81 - 6,92 (m, 2H), 4,26 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 406,0 [M+H]+.
Ejemplo 3
5-[(5-cloro-1H-Pirrolo[2,3-b]pindm-3-il)metilen]-4-oxo-2-(femlammo)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qufmica 12]
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Primera Etapa
A una mezcla disolvente de 2-amino-5-cloropiridina (2,6 g, 0,020 moles) en acido acetico/agua (7,8 mL/1,8 mL) que se enfrio con un bano de hielo, se le anadio gota a gota acido sulfurico concentrado (0,26 mL, 4,9 mmoles), y a continuacion se anadieron acido peryodico (0,95 g, 4,2 mmoles) y yodo (2,0 g, 8,0 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 6 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio a agua helada, y se neutralizo con una solucion acuosa 5 M de hidroxido de sodio. Despues de la eliminacion del precipitado mediante filtracion, el producto filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion saturada de tiosulfato de sodio, una solucion acuosa 1M de hidroxido de sodio y salmuera, a continuacion se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar 2-amino-5-cloro-3-yodopiridina en forma de un solido (4,4 g, rend. 85%).
RMN H1 (CDCla) 8 (ppm) 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 4,93 (s, 2H); LCMS (m/z) 255,2 [M+H]+.
Segunda Etapa
En una atmosfera de nitrogeno, a una solucion de 2-amino-5-cloro-3-yodopiridina (4,2 g, 0,017 moles), yoduro de cobre(I) (0,032 g, 0,17 mmoles) y trietilamina (7,0 mL, 0,050 moles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL), se le anadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,12 g, 0,17 mmoles) y etiniltrimetilsilano (3,0 mL, 0,021 moles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con eter dietflico y el precipitado se elimino mediante filtracion con Celite. El producto filtrado se concentro para proporcionar 2-amino-5- cloro-3-[(trimetilsilil)etinil]piridina en forma de un solido (4,2 g).
RMN H1 (CDCla) 8 (ppm) 7,94 (d, 1H, J = 2,28 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,32 Hz), 5,02 (s, 2H), 0,18-0,25 (m, 9H); LCMS (m/z): 225,5 [M+H]+.
Tercera Etapa
En una atmosfera de nitrogeno, a una solucion de ferc-butoxido de potasio (4,0 g, 0,036 moles) en 1-metil-2- pirrolidona (8,0 mL) que se agito calentando a 80°C, se le anadio gota a gota una solucion de 2-amino-5-cloro-3- [(trimetilsilil)etinil]piridina (4,0 g, 0,018 moles) en 1 -metil-2-pirrolidona (22 mL) y la mezcla se agito durante 1 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con salmuera y se agito, a continuacion se extrajo con eter dietilico 3 veces. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar 5-cloro-7-azaindol en forma de un solido (2,3 g, rend. 85%).
RMN H1 (CDCls) 8 (ppm) 9,46 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 1,12 Hz), 7,35 (s, 1H), 6,46 (s, 1H); LCMS (m/z): 153,2 [M+H]+.
Cuarta Etapa
A una solucion de 5-cloro-7-azaindol (0,50 g, 3,3 mmoles) en acido acetico (5,0 mL), se le anadio hexametilentetramina (0,69 g, 4,9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 8 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo 2 veces. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 5-cloro-7-azaindol-3- carboxaldehfdo en forma de un solido (0,13 g, rend. 22%).
RMN H1 (CDCls) 8 (ppm) 10,01 (s, 1H), 9,77 (s ancho, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 2,04 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 2,08 Hz), 7,99(d, 1H, J = 2,64 Hz); LCMS (m/z): 181,2 [M+H]+.
Quinta Etapa
A una solucion de 5-cloro-7-azaindol-3-carboxaldel_ndo (0,019 g, 0,11 mmoles) y 4-oxo-2-(fenilamino)-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,025 g, 0,10 mmoles) en etanol (1,0 mL), se le anadio piperidina (0,012 mL, 0,12 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dfas. Se enfrio a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron a presion reducida a continuacion el residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tftulo (0,0020 g, rend. 4,6%).
RMN H1 (DMSO-d6) 8 (ppm) 12,52 (s ancho, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,55 - 7,63 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,78 Hz, 2H), 7,35 - 7,44 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 410,0 [M+H]+.
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[Formula Qmmica 13]
Primera Etapa
Se anadio gota a gota malonato de dietilo (5,0 mL, 0,033 moles) a una solution de hidruro de sodio (60% p/p en aceite, 2,7 g, 0,066 moles) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) que se enfrio con un bano de hielo. La mezcla se sometio a reflujo durante 5 min. La mezcla de reaction se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota cloruro de cloroacetilo (2,8 mL, 0,035 moles) a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito durante 1 h, a continuation se agito a 45°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio con un bano de hielo de nuevo se anadio gota a gota a continuacion piperidina (3,9 mL, 0,040 moles) y se agito a temperatura ambiente durante 12 h adicionales. La mezcla de reaccion se diluyo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo 2 veces a continuacion se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografTa sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para proporcionar4-oxo-2-piperidin-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo en forma de un solido (3,5 g, rend. 45%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 4,53 (s, 2 H), 4,10 (q, J = 7,03 Hz, 2 H), 3,48 - 3,60 (m, 4 H), 1,56 - 1,67 (m, 6 H), 1,20 (t, J = 7,03 Hz, 16 H); LCMS (m/z): 240,0 [M+H]+.
Segunda Etapa
A una solucion de 4-oxo-2-piperidin-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,42 mmoles) y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,061 g, 0,42 mmoles) en etanol (2,0 mL), se le anadio piperidina (0,041 mL, 0,42 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 24 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,045 g, rend. 29%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 8,37 (dd, J = 1,25, 8,03 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,51, 4,52 Hz, 1H), 7,96 (d, J =2,76 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7,19 Hz, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 1,65 - 1,78 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 368,0 [M+H]+.
Ejemplo 5
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-[(3-metoxifeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-[(3-metoxifenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,28 g, 1,0 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,15 g, 1,2 mmoles) en etanol (4,0 mL), se le anadio piperidina (0,12 mL, 1,2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,17 g, rend. 29%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,03 Hz, 1H), 7,13 - 7,26 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 2,01, 8,28 Hz, 1H), 6,86 - 6,95 (m, 2H), 4,27 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 406,0 [M+H]+.
5
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Ejemplo 6
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-4-oxo-2-(2-piridimlammo)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 4-oxo-2-(2-piridinilamino)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,080 g, 0,32 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,047 g, 0,32 mmoles) en etanol (2,0 mL), se le anadio piperidina (0,038 mL, 0,39 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 10 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtration y el producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0030 g, rend. 2,5%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,41 (s ancho, 1H), 10,74 (s ancho, 1H), 8,60 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,24 (s ancho, 1H), 7,97 (dt, J = 1,88, 7,84 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,03 Hz,
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-[(2-metoxifeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-[(2-metoxifenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,28 g, 1,0 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,15 g, 1,2 mmoles) en etanol (4,0 mL), se le anadio piperidina (0,12 mL, 1,2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,30 g, rend. 74%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,38, 7,91 Hz, 1H), 7,41 - 7,51 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 6,88 - 6,99 (m, 2H), 4,28 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 406,0 [M+H]+.
[Formula Qmmica 15]
[Formula Qmmica 16]
Ejemplo 8
5
10
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20
25
A una solution de 2-[(4-clorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,18 g, 0,61 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,088 g, 0,61 mmoles) en etanol (10 mL), se le anadio piperidina (0,0044 mL, 0,044 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 6 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol y hexano a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,061 g, rend. 23%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,26 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,58 - 7,67 (m, 4H), 6,87 - 6,95 (m, 2H), 4,27 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 409,9 [M+H]+.
Ejemplo 9
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-N)metilen]-2-[(3-clorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxNato de etilo
[Formula Qmmica 18]
A una solucion de 2-[(3-clorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,36 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,051 g, 0,35 mmoles) en etanol (3,0 mL), se le anadio piperidina (0,0035 mL, 0,035 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 6 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del tUulo (0,061 g, rend. 23%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 3H), 6,89 - 6,96 (m, 2H), 4,28 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 409,9 [M+H]+.
Ejemplo 10
Hidrocloruro de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-N)metNen]-2-(bencNammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxNato de etilo
[Formula Qmmica 19]
Una solution de 2-(bencilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,026 g, 0,10 mmoles) que se prepare de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,015 g, 0,10 mmoles) en acido clor^drico 2M en etanol (1,0 mL) se sometio a reflujo durante 4 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol y eter 5 diisopropflico, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,024 g, rend. 56%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,25- 12,56 (m, 1H), 9,54 (s ancho, 1H), 8,25- 8,42 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,35 - 7,48 (m, 4H), 7,24 - 7,33 (m, 1H), 7,08 - 7,18 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,86 (d, J = 6,53 Hz, 2H), 4,23 (q, J = 7,19 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 390,0 [M+H]+.
Ejemplo 11
10 Acido 5-[(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridm-3-il)metilen]-4-oxo-2-piperidm-4,5-dihidrofurano-3-carboxMico
A una solucion del compuesto del Ejemplo 4 en dioxano (0,5 mL), se le anadio una solucion 2M de hidroxido de sodio (0,50 mL, 1,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 110°C durante 1,5 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se neutralizo con una solucion 2M de acido clorhidrico a continuacion 15 el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo (0,0044 g, rend. 45%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,24 (s ancho, 1H), 8,39 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,35- 3,62 (m, 4H), 1,45- 1,69 (m, 6H); LCMS (m/z): 339,9 [M+H]+.
20 Ejemplo 12
Hidrocloruro de 5-[(1H-pirrolo[2,3-£>]piridm-3-il)metilen]-2-(etilammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-(etilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,033 g, 0,17 mmoles) que se prepare 25 de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,024 g, 0,17 mmoles) en etanol (1,5 mL), se le anadio acido clorhidrico 2M en etanol (0,17 mL, 0,34 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 4 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,026 g, rend. 42%).
30 RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,46 (s ancho, 1H), 9,03 (t, J = 6,02 Hz, 1H), 8,45 - 8,54 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 1,25, 4,77 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,25 - 4,50 (m, 1H), 4,21 (q, J = 7,19 Hz, 2H), 3,61 -3,71 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,15 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 328,0 [M+H]+.
Ejemplo 13
A una solution de 4-oxo-2-(fenetilamino)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,041 g, 0,15 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,022 g, 0,15 mmoles) en etanol (1,0 mL), se le anadio acido clor^drico 2M en etanol (0,16 mL, 5 0,32 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 3 h. Se enfrio a temperatura
ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,023 g, rend. 32%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,45 (s ancho, 1H), 9,02 (t, J = 6,15 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,23 - 7,33 (m, 4H), 7,11 - 7,22 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,21 (q, J = 7,19 10 Hz, 2H), 3,85 (q, J = 6,94 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 404,0 [M+H]+.
Ejemplo 14
Hidrocloruro de 5-[(1 H-pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-4-oxo-2-pirrolidiml-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
15 A una solucion de 4-oxo-2-pirrolidinil-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,034 g, 0,15 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,022 g, 0,15 mmoles) en etanol (1,0 mL), se le anadio acido clorhidrico 2M en etanol (0,16 mL, 0,32 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 3 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuacion se seco para proporcionar el 20 compuesto del trtulo (0,038 g, rend. 61%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,38 (s ancho, 1H), 8,46 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 4,77, 7,78 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,79 - 3,98 (m, 3H), 3,63 - 3,73 (m, 2H), 1,92 - 2,05 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 354,0 [M+H]+.
Ejemplo 15
25 5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-N)metNen]-2-[(2-clorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2[(2-clorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,14 g, 0,50 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,073 g, 0,50 mmoles) en etanol (2,0 mL), se le anadio piperidina (0,054 mL, 0,55 mmoles) a
5
10
15
20
25
30
35
temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 12 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,099 g, rend. 48%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,70- 7,83 (m, 4H), 7,51 - 7,64 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,11 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 409,8 [M+H]+.
Ejemplo 16
Hidrocloruro de 5-[(1H-pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-{[4-(dimetilammo)feml]ammo}-4-oxo-4,5-
dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 25]
\
A una solution de 2-{[4-(dimetilamino)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,073 g, 0,20 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa y 7- azaindol-3-carboxaldehido (0,029 g, 0,20 mmoles) en etanol (1,5 mL), se le anadio acido clorhidrico 2M en etanol (0,33 mL, 0,66 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 1 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del tUulo (0,034 g, rend. 35%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,51 (s ancho, 1H), 10,47 (s ancho, 1H), 8,23-8,33 (m, 1H), 8,10 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,16 (s ancho, 2H), 6,95 (dd, J = 4,77, 7,78 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,40 - 5,20 (m, 1H), 4,27 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,08 (s, 6H), 1,29 (t, J = 7,15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 419,0 [M+H]+.
Ejemplo 17
Hidrocloruro de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-(dietilammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-(dietilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,034 g, 0,15 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,022 g, 0,15 mmoles) en etanol (1,0 mL), se le anadio acido clorhidrico 2M en etanol (0,16 mL, 0,32 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 3 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del tUulo (0,023 g, rend. 38%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 8,41 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,25, 4,77 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 4,77, 7,78 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,18 (q, J = 7,11 Hz, 2H), 3,50- 3,84 (m, 5H), 1,11 - 1,38 (m, 9H); LCMS (m/z): 356,0 [M+H]+.
Ejemplo 18
Hidrocloruro de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-(ciclohexilammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
5
10
15
20
25
A una solucion de 2-(cidohexilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,019 g, 0,075 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,011 g, 0,075 mmoles) en etanol (1,0 mL), se le anadio acido clor^drico 2M en etanol (0,079 mL, 0,16 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 4 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,0070 g, rend. 22%).
RMN H1 (DMSO-da) 5 (ppm) 12,40 (s ancho, 1H), 8,53 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 1,26, 4,52 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,21 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,91 - 4,09 (m, 1H), 1,98 (d, J = 9,79 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 13,05 Hz, 2H), 1,55 - 1,70 (m, 3H), 1,35 - 1,49 (m, 2H), 1,16-1,29 (m, 4H); LCMS (m/z): 382,4 [M+H]+.
Ejemplo 19
5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-bromofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-[(4-bromofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,15 g, 0,46 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehfdo (0,067 g, 0,46 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio piperidina (0,85 mL, 0,92 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 24 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,075 g, rend. 36%).
RMN H1 (DMSO-da) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 10,61 (s ancho, 1H), 8,26 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,84 (s ancho, 1H), 7,72 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 6,77 - 7,05 (m, 2H), 4,07 - 4,42 (m, 2H), 1,29 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 382,4 [M+H]+.
Ejemplo 20
5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-(p-tolilamino)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de Etilo
El compuesto del trtulo se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,30 (s ancho, 1H), 10,51 (s ancho, 1H), 8,24 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,80 (s ancho, 1H), 7,46 (d, J = 7,82 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 6,74 - 7,02 (m, 2H), 4,14 - 4,37 (m,
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2H), 2,44 (s, 3H), 1,29 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 390,6 [M+H]+.
Ejemplo 21
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
El compuesto del trtulo(solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,57 (s ancho, 1H), 8,24 (s ancho, 1H), 7,95 (d, J = 7,82 Hz, 1H),
7,75 (s ancho, 1H), 7,60 -7,68 (m, 2H), 7,38 (t, J = 8,31 Hz, 2H), 6,85-6,93 (m, 2H), 4,11 -4,50 (m, 2H), 1,29 (t, J =
6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 394,2 [M+H]+.
Ejemplo 22
Acido 5-[(1H-pirrolo[2,3-b]pindm-3-il)metilen]-4-oxo-2-(femlammo)-4,5-dihidrofurano-3-carboxllico
A una solucion del compuesto (0,050g, 0,13mmoles) del Ejemplo 1 en etanol (1,0 mL), se le anadio una solucion de hidroxido de potasio al 50% (0,5 mL, 0,13 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 1 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol. La sustancia bruta se disolvio en agua (0,5 mL) y tetrahidrofurano (0,5 mL), a continuation se anadio acido clorhfdrico 2M (0,023 mL, 0,046 mmoles) y la mezcla se agito durante 30 min. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua y eter dietflico a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,012 g, rend. 26%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,11 (s ancho, 2H), 8,21 (dd, J = 1,25, 4,52 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,38 - 7,49 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 7,19 - 7,27 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H); LCMS (m/z): 347,9 [M+H]+.
[Formula Qufmica 30]
[Formula Qufmica 31]
Ejemplo 23
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(2-hidroxifeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qufmica 32]
H
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A una solution de etilo 2-[(2-hidroxifenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de (0,050 g, 0,19 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 y 7-azaindol-3-carboxalde^do (0,023 g, 0,16 mmoles) en etanol (1,0 mL), se le anadio piperidina (0,0010 mL, 0,010 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. El producto precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo hexano a continuation se seco para proporcionar el compuesto del tUulo (0,008 g, rend. 11%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 10,35 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,24 - 7,33 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 1,00, 8,28 Hz, 1H), 6,90 - 7,01 (m, 3H), 4,28 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 392,0 [M+H]+.
Ejemplo 24
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-[(2,4-dimetoxifeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-[(2,4-dimetoxifenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,35 g, 1,1 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,12 g, 1,1 mmoles) en etanol (10 mL), se le anadio piperidina (0,5 mL, 4,6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,13 g, rend. 26%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 10,14 (s ancho, 1H), 8,24 (s ancho, 1H), 7,94 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,80 (s ancho, 1H), 7,51 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,78 - 6,93 (m, 3H), 6,68 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,29 (t, J = 6,60 Hz, 3H); LCMS (m/z): 436,2 [M+H]+.
Ejemplo 25
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-N)metilen]-2-[(4-carbamoNfeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxNato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
5 El compuesto del tUulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,26 (s ancho, 1H), 10,35 (s ancho, 1H), 8,21 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,65- 7,80 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 4,40, 7,83 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 404,0 [M+H]+.
10 Ejemplo 27
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-4-oxo-2-(3-piridimlammo)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
15 RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 10,72 (s ancho, 1H), 8,82 (s ancho, 1H), 8,65 (s ancho., 1H), 8,24 (s ancho, 1H), 7,90 - 8,11 (m, 2H), 7,73 (s ancho, 1H), 7,54 - 7,62 (m, 1H), 6,87 - 6,97 (m, 2H), 4,28 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 6,36 Hz, 3H); LCMS (m/z): 377,6 [M+H]+.
Ejemplo 28
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-[(3,4-dimetoxifeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 20 etilo
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el
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RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,24 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,82 Hz, 1H),
7,82 (s ancho, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,06 - 7,14 (m, 2H), 6,78 - 6,94 (m, 2H), 4,27 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 436,5 [M+H]+.
Ejemplo 29
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-{[2-(2-hidroxietoxi)feml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
[Formula Qdmica 38]
Primera Etapa
Una solucion de 2-[(2-hidroxifenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,38 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa, 2-cloroetanol (0,038 mL, 0,57 mmoles) y carbonato de potasio (0,11 g, 0,80 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2,0 mL) se agito a 90°C durante 2 dfas. Se enfrio a temperatura ambiente, se anadio acetato de etilo a la mezcla de reaccion, la capa organica se lavo con una solucion acuosa de acido dtrico al 5%, agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. Al residuo, se le anadio terc-butil metil eter para precipitar el producto. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con hexano, a continuation se seco para proporcionar 2-{[2-(2- hidroxietoxi)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo en forma de un solido (0,041 g, rend. 35%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 10,40 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,16 - 7,25 (m, 2H), 6,97 - 7,05 (m, 1H), 4,82 (s ancho, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 3,72 - 3,80 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 308,0 [M+H]+.
Segunda Etapa
A una solucion de 2-{[2-(2-hidroxietoxi)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,021 g, 0,068 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxaldehfdo (0,0087 g, 0,060 mmoles) en etanol (0,5 mL), se le anadio acido clorhfdrico 2M en etanol (0,030 mL, 0,059 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 4 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y hexano, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,021 g, rend. 72%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,24 - 8,29 (m, 1H), 8,07 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 - 7,70 (m, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 6,92 - 6,99 (m, 2H), 4,41 (s ancho, 1H), 4,28 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,02 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 436 [M+H]+.
Ejemplo 30
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-{[2-(2-morfolmoetoxi)feml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
A una solucion de 2-{[2-(2-morfolinoetoxi)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,021 g, 0,054
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mmoles) que se prepare de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 29, Primera etapa y 7- azaindol-3-carboxalde^do (0,0070 g, 0,048 mmoles) en etanol (0,5 mL), se le anadio acido clor^drico 2M en etanol (0,024 mL, 0,048 mmoles) a temperature ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio con un bano de hielo. Se anadio gota a gota una solucion acuosa 2M de hidroxido de sodio (0,024 mL, 0,048 mmoles) para neutralizar y la mezcla se agito durante 1 h. El producto precipitado se recogio mediante filtracion a continuation se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0054 g, rend. 21%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 10,35 (s ancho, 1H), 8,24 (dd, J = 1,25, 4,52 Hz, 1H), 7,94 (d, J =
7,78 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,28 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 5,14 Hz, 2H),
3,36 - 3,42 (m, 4H), 2,59 (t, J = 5,02 Hz, 2H), 2,25 - 2,35 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 505,4 [M+H]+.
Ejemplo 31
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(2-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qufmica 40]
A una solucion de 2-[(2-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,38 mmoles) que se prepare de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehfdo (0,050 g, 0,34 mmoles) en etanol (2,0 mL), se le anadio piperidina (0,0034 mL, 0,034 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 36 h. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,037 g, rend. 27%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,67 - 7,77 (m, 2H), 7,55 - 7,63 (m, 1H), 7,45 - 7,53 (m, 1H), 7,37 - 7,44 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,83 (dd, J =
4,64, 7,91 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 393,9 [M+H]+.
Ejemplo 32
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-4-oxo-2-(o-tolilammo)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qufmica 41]
A una solucion de 4-oxo-2-(o-tolilamino)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,098 g, 0,38 mmoles) que se prepare de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehfdo (0,050 g, 0,34 mmoles) en etanol (2,0 mL), se le anadio piperidina (0,0034 mL, 0,034 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 32 h. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,019 g, rend. 27%).
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A una solution de 2-({2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,010 g, 0,031 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 29, Primera etapa y 7- azaindol-3-carboxalde^do (0,0042 g, 0,029 mmoles) en 2-propanol (0,3 mL), se le anadio piperidina (0,00028 mL, 0,0028 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 24 h. El producto precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0029 g, rend. 22%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,24 (s ancho, 1H), 8,23 (dd, J = 1,26, 4,52 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,36 - 7,45 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,53 Hz, 1H), 6,89 (dd, J =
4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,26 (q, J = 7,19 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5,52 Hz, 2H), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,29 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 463 [M+H]+.
Ejemplo 34
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-piperidin-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 4-oxo-2-(fenilamino)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo (0,047 g, 0,20 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa utilizando 4- cloroacetoacetato de metilo e isocianato de fenilo, y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,029 g, 0,20 mmoles) en metanol (1,0 mL), se le anadio piperidina (0,022 mL, 0,22 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 5 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, a continuacion se purifico mediante HPLC preparativa, se recogio la primera fraction para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido (0,0075 g, rend. 11%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,30 (s ancho, 1H), 8,35 - 8,43 (m, 1H), 8,31 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,70 - 3,82 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 1,64 - 1,80 (m, 6H); LCMS (m/z): 354,0 [M+H]+.
Ejemplo 35
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-(fenilamino)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo
A una solution de metilo 4-oxo-2-(fenilamino)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de (0,047 g, 0,20 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa utilizando 4- cloroacetoacetato de metilo e isocianato de fenilo, y 7-azaindol-3-carboxalde^do (0,029 g, 0,20 mmoles) en 2- propanol (1,0 mL), se le anadio piperidina (0,022 mL, 0,22 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a 5 reflujo durante 5 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,031 g, rend. 43%).
10
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 10,59 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,52 - 7,64 (m, 4H), 7,44 - 7,51 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H); LCMS (m/z): 361,9 [M+H]+.
Ejemplo 36
Hidrocloruro de 5-[(1H-pirrolo[2,3-£>]pmdm-3-il)metilen]-2-(4-metilpiperazmil)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-
carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 45]
A una solucion de 2-(4-metilpiperazinil)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,038 g, 0,15 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,022 g, 0,15 mmoles) en etanol (1,0 mL), se le anadio acido clorhidrico 2M en metanol (0,17 mL, 0,34 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 40 min. Se enfrio a temperatura 20 ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,0069 g, rend. 9%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,32 - 12,49 (m, 1H), 10,69 (s ancho, 1H), 8,39 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,29 - 8,36 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,19 (q, J = 7,19 Hz, 2H), 3,57-3,75 (m, 4H), 3,33 - 3,40 (m, 4H), 2,87 (s ancho., 3H), 1,16 - 1,34 (m, 3H); LCMS (m/z): 383,0 [M+H]+.
25 Ejemplo 37
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-N)metNen]-2-[(4-isopropNfeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxNato de
etilo
A una solucion de 2-[(4-isopropilfenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,26 g, 0,90 mmoles) que
30 se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,13 g, 0,90 mmoles) en etanol (6,0 mL), se le anadio piperidina (0,045 mL, 0,45 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,13 g, rend. 35%).
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el 5 Ejemplo 37.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 10,80 (s ancho, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,02 - 9,12 (m, 2H), 8,25 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,71 (s ancho, 1H), 6,86 - 7,00 (m, 2H), 4,28 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 6,00 Hz, 3H); LCMS (m/z): 378,2 [M+H]+.
Ejemplo 39
10 5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(1,1'-bifeml)-4-ilammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de
etilo
[Formula Qmmica 48]
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 37.
15 RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 10,63 (s ancho, 1H), 8,20 (s ancho, 1H), 8,09 (d, J = 6,85 Hz, 1H),
7,75 - 7,93 (m, 5H), 7,62 - 7,74 (m, 2H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 7,39 - 7,48 (m, 1H), 6,94 (s ancho, 1H), 6,83 - 6,91 (m, 1H), 4,29 (d, J = 6,36 Hz, 2H), 1,31 (s ancho, 3H); LCMS (m/z): 452,6 [M+H]+.
Ejemplo 40
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-mtrofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
20 [Formula Qmmica 49]
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el
5
10
15
20
25
30
35
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,39 (s ancho, 1H), 10,89 (s ancho, 1H), 8,35 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (dd, J =
4,65, 8,07 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 421,4 [M+H]+.
Ejemplo 41
Hidrocloruro de 5-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-ammofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
[Formula Qwmica 50]
Primera Etapa
A una solucion de 2-({4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,32 g, 0,88 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7- azaindol-3-carboxalde^do (0,13 g, 0,88 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio piperidina (0,18 mL, 1,8 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol a continuation se seco para proporcionar 5-[(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo en forma de un solido (0,095 g, rend. 21%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 12,30 (s ancho, 1H), 10,44 (s ancho, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,20 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 7,91 (d, J =
7,72 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 6,82 - 6,92 (m, 2H), 4,26 (q, J = 6,86 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,29 (t, J = 6,90 Hz, 3H); LCMS (m/z): 491,4 [M+H]+.
Segunda Etapa
Una solucion de 5-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(terc-butoxicarbonil)aminofenil]amino}-4-oxo-4,5-
dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,090 g, 0,18 mmoles) en acido clorhfdrico 4M en dioxano (3,0 mL) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se elimino a presion reducida, y se anadio eter dietflico para precipitar el producto. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con eter dietflico a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,066 g, rend. 92%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,44 (s ancho, 1H), 10,61 (s ancho, 1H), 8,26 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,34 Hz, 2H), 7,01 (dd, J = 4,89, 7,83 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,68 (s ancho, 3H), 4,27 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 391,2 [M+H]+.
Ejemplo 42
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-morfolmofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qufmica 51]
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, Primera etapa.
5
10
15
20
25
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 10,39 (s ancho, 1H), 8,24 (s ancho, 1H), 7,99 (d, J = 7,34 Hz, 1H),
7,79 (s ancho, 1H), 7,42 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 6,81 - 6,96 (m, 2H), 4,26 (d, J = 6,85 Hz, 2H),
3,28 - 3,40 (m, 4H), 3,15 - 3,28 (m, 4H), 1,29 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 461,4 [M+H]+.
Ejemplo 43
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-4-oxo-2-(4-piridimlammo)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Quimica 52]
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, Primera etapa.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,30 (s ancho, 1H), 11,18 (s ancho, 1H), 8,59 (d, J = 3,91 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,88 (s ancho, 1H), 7,55 (s ancho, 2H), 7,02 (dd, J = 4,40, 7,83 Hz, 1H), 6,93 (s ancho, 1H), 4,23 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 377,6 [M+H]+.
Ejemplo 44
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-4-oxo-2-(6-qumolimlammo)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Quimica 53]
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, Primera etapa.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 10,82 (s, 1H), 9,01 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,31 Hz, 1H),
8,23 (s ancho, 1H), 8,17 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,83 (s ancho, 1H), 7,62 (dd, J = 4,16, 8,07 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,26 - 6,51 (m, 1H), 4,30 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 427,4 [M+H]+.
Ejemplo 45
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-N)metilen]-2-[(4-fluorobencN)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxNato de etilo
[Formula Quimica 54]
El compuesto del tUulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, Primera etapa.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 9,51 (s ancho, 1H), 8,22 - 8,37 (m, 2H), 7,86 (s ancho, 1H), 7,47 (t, J = 6,30 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,31 Hz, 2H), 7,05 - 7,15 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,84 (d, J = 5,87 Hz, 2H), 4,23 (q, J = 5 6,52 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 408,2 [M+H]+.
Ejemplo 46
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(2-fluorobencil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
10 El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, Primera etapa.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,35 (s ancho, 1H), 9,44 (s ancho, 1H), 8,15 - 8,42 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,34 Hz, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,18 - 7,32 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 5,14, 7,58 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,91 (s, 2H),
4,23 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 408,0 [M+H]+.
15 Ejemplo 47
Hidrocloruro de 5-[(1W-pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)-W-metilammo]-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
Primera Etapa
20 Una solution de 2-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,38 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa, carbonato de potasio (0,063 g, 0,45 mmoles) y yoduro de metilo (0,026 mL, 0,42 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (2,0 mL) se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaction se diluyo con agua a continuation se extrajo con acetato de etilo 3 veces. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar 2-[(4- 25 fluorofenil)-N-metilamino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo en forma de un solido (0,13 g).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 7,38 - 7,47 (m, 2H), 7,21 - 7,32 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,60 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 279,9 [M+H]+.
Segunda Etapa
A una solucion de 2-[(4-fluorofenil)-N-metilamino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,050 g, 0,18 30 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,026 g, 0,18 mmoles) en etanol (1,0 mL), se le anadio acido clorhidrico 2M en etanol (0,19 mL, 0,38 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido (0,011 g, rend. 13%).
5
10
15
20
25
J = 2,01 Hz, 1H), 7,53 - 7,62 (m, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 4. 77, 7,78 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,80 (q, J =
7,03 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 1,01 -1,10 (m, 3H); LCMS (m/z): 407,9 [M+H]+.
Ejemplo 48
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(2-metoxietil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de etilo 2-[(2-metoxietil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de (0,50 g, 2,2 mmoles) que se prepare de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,32 g, 2,2 mmoles) en etanol (3,0 mL), se le anadio piperidina (5 gotas) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol a continuation se seco para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 8,89 (s ancho, 1H), 8,43 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,40, 7,83 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,21 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 4,40 Hz, 2H),
3,62 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 358,4 [M+H]+.
Ejemplo 49
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-4-oxo-2-[(2-piperidmetil)ammo]-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
El compuesto del titulo (solido) se prepare de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 48.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,35 (s ancho, 1H), 8,83 (s ancho, 1H), 8,38-8,47 (m, 1H), 8,31 (s ancho, 1H), 8,02 (s ancho, 1H), 7,20 (s ancho, 1H), 6,88 (s ancho, 1H), 4,12-4,28 (m, 2H), 3,67-3,80 (m, 2H), 2,25-2,70 (m, 6H), 1,32 -1,53 (m, 6H), 1,18-1,32 (m, 3H); LCMS (m/z): 411,5 [M+H]+.
Ejemplo 50
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metNen]-2-(bencil-N-metilammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxNato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 48.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 8,24 - 8,39 (m, 2H), 7,88 (s ancho, 1H), 7,29 - 7,47 (m, 5H), 7,10 (s ancho, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,14 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 3,25 (s ancho, 3H), 1,19 (t, J = 6,36 Hz, 3H); LCMS 5 (m/z): 404,6 [M+H]+.
Ejemplo 51
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-N)metNen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxNato de metilo
10 A una solucion de 2-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo (0,25 g, 1,0 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa utilizando 4- cloroacetoacetato de metilo e isocianato de 4-fluorofenilo, y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,15 g, 1,0 mmoles) en 2- propanol (5,0 mL), se le anadio L-prolina (0,023 g, 0,20 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con 15 etanol y eter diisopropflico, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,26 g, rend. 68%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,59 - 7,69 (m, 2H), 7,36 - 7,43 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H); LCMS (m/z): 379,8 [M+H]+.
20 Ejemplo 52
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-N)metNen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxNato de n- butilo
Primera Etapa
25 En una atmosfera de nitrogeno, una solucion de 2-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo (0,13 g, 0,50 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa utilizando 4-cloroacetoacetato de metilo e isocianato de 4-fluorofenilo, y catalizador con cumulos "clusters" de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0062 g, 0,0065 mmoles) en 1-butanol (2,0 mL) se agito a 80°C durante 3 dias a continuacion se agito a temperatura ambiente durante 3 dias adicionales. El producto precipitado se recogio 30 mediante filtracion, se lavo con 2-propanol y eter diisopropflico, a continuacion se seco para proporcionar 2-[(4- fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de n-butilo en forma de un solido (0,078 g, rend. 53%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 10,25 (s, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 2H), 7,21 - 7,31 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,17 (t, J = 6,53 Hz, 2H), 1,57 - 1,67 (m, 2H), 1,33 - 1,45 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,40 Hz, 3H); LCMS (m/z): 293,8 [M+H]+.
Segunda Etapa
35 A una solucion de 2-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de n-butilo (0,035 g, 0,12 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,018 g, 0,12 mmoles) en 2-propanol (1,0 mL), se le anadio L-prolina (0,0028 g, 0,024 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,019 g, rend. 36%).
5
10
15
20
25
30
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,60 - 7,68 (m, 2H), 7,35 - 7,42 (m, 2H), 6,85 - 6,95 (m, 2H), 4,22 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 1,60 - 1,72 (m, 2H), 1,37 - 1,49 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,40 Hz, 3H); LCMS (m/z): 421,9 [M+H]+.
Ejemplo 53
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(2,4-difluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solution de 2-[(2,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,15 g, 0,54 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,074 g, 0,50 mmoles) en 2-propanol (2,5 mL), se le anadio acido clor^drico 2M en etanol (0,25 mL, 0,50 mmoles) a temperatura ambiente a continuation se sometio a reflujo durante 24 h. Se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota una solucion acuosa 2M de hidroxido de sodio (0,024 mL, 0,048 mmoles) para neutralizar y la mezcla se sometio a reflujo durante 1 h. El producto precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol y hexano, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,14 g, rend. 69%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,27 (s ancho, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,66 - 7,77 (m, 2H), 7,50 - 7,59 (m, 1H), 7,29 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 6,80 - 6,89 (m, 2H), 4,26 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 411,8 [M+H]+.
Ejemplo 54
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(3,4-difluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-[(3,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,084 g, 0,30 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,041 g, 0,28 mmoles) en 2-propanol (2,0 mL), se le anadio acido clorhidrico 2M en etanol (0,14 mL, 0,28 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 18 h. Se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota una solucion acuosa 2M de hidroxido de sodio (0,13 mL, 0,26 mmoles) para neutralizar, se anadio etanol (5,0 mL) y la mezcla se sometio a reflujo durante 1,5 h. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,051 g, rend. 44%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,07 (s ancho, 1H), 10,63 (s ancho, 1H), 8,22 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,33 - 7,51 (m, 2H), 7,13 (s ancho, 1H), 6,88 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,56 (s ancho, 1H), 4,16 (q, J = 6,86 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 411,8 [M+H]+.
5
10
15
20
25
Ejemplo 55
5-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]piridm-3-il)metilen]-4-oxo-2-{[4-(1-propoxi)feml]ammo}-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solution de 4-oxo-2-{[4-(1-propoxi)fenil]amino}-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,15 g, 0,50 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,072 g, 0,50 mmoles) en etanol (6,0 mL), se le anadio L-prolina (0,0060 g, 0,05 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,060 g, rend. 28%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,30 (s ancho, 1H), 10,44 (s ancho, 1H), 8,22 (s ancho, 1H), 7,85 - 7,99 (m, 1H), 7,79 (s ancho, 1H), 7,48 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,34 Hz, 2H), 6,86 (s ancho, 2H), 4,18 - 4,37 (m, 2H), 3,93 - 4,11 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,22 - 1,38 (m, 3H), 0,98-1,12 (m, 3H); LCMS (m/z): 433,9 [M+H]+.
Ejemplo 56
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-6]piridm-3-il)metilen]-2-(isopropilammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-(isopropilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,50 g, 2,3 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,34 g, 2,3 mmoles) en etanol (15 mL), se le anadio L-prolina (0,027 g, 0,23 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,45 g, rend. 56%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,32 (s ancho, 1H), 8,56 (s ancho, 1H), 8,41 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 4,40, 7,83 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,39 (s ancho, 1H), 4,21 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 6,36 Hz, 6H), 1,26 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 342,3 [M+H]+.
Ejemplo 57
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-6]piridm-3-il)metilen]-2-{[2-(dimetilammo)etil]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
El compuesto del tUulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56.
RMN H1 (DMSO-da) 5 (ppm) 12,37 (s ancho, 1H), 8,82 (s ancho, 1H), 8,42 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 4,89, 7,83 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 3,68 - 3,80 (m, 2H), 2,38 -
2,65 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,26 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 371,2 [M+H]+.
Ejemplo 58
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(3-fluorobencil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato
etilo
de
10
5
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 9,54 (s ancho, 1H), 8,28 (d, J = 5,87 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,44 (q, J = 7,34 Hz, 1H), 7,20 - 7,33 (m, 2H), 7,03 - 7,18 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,87 (s ancho, 2H), 4,23 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 15 1,27 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 408,0 [M+H]+.
Ejemplo 59
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-(cicloheptilammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el 20 Ejemplo 56.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,37 (s ancho, 1H), 8,56 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,32 (d, J =
3,91 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,21 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,39 - 3,50 (m, 1H), 1,94 - 2,08 (m, 2H), 1,77 - 1,91 (m, 2H), 1,48 - 1,76 (m, 8H), 1,26 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 396,0
[M+H]+.
Ejemplo 60
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-4-oxo-2-[(2-tienilmetil)ammo]-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 69]
5 El compuesto del tUulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56.
RMN H1 (DMSO-da) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 9,55 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,45 (d, J = 4,89 Hz, 1H), 7,09 - 7,22 (m, 2H), 7,00 (t, J = 3,96 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,01 (s ancho, 2H), 4,22 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 395,8 [M+H]+.
10 Ejemplo 61
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-(ciclopropilammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 70]
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el 15 Ejemplo 56.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 8,86 (s ancho, 1H), 8,57 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,19 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 3,08 - 3,20 (m, 1H), 1,24 (t, J = 6,85 Hz, 3H), 0,84 - 1,01 (m, 4H); LCMS (m/z): 340,0 [M+H]+.
Ejemplo 62
20 5-[(1 H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-(3,5-dimetilpiperidm)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,32 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,11 - 7,26 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,00-4,25 (m, 4H), 2,81 (t, J = 11,98 Hz, 2H), 1,74- 1,93 (m, 3H), 1,24 (t, J = 6,85 Hz, 3H), 0,82 - 1,02 (m, 7H); LCMS (m/z): 396,0 [M+H]+.
Ejemplo 63
5 5-[(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-azepmil-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se prepare de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,51, 4,77 Hz, 1H), 7,93 (d, 10 J = 2,26 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,19 Hz, 2H), 3,73-3,84 (m, 4H), 1,751,93 (m, 4H), 1,51 -1,64 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 382,0 [M+H]+
Ejemplo 64
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(ciclopropilmetil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
15
El compuesto del trtulo (solido) se prepare de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 9,06 (s ancho, 1H), 8,41 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,00 (s ancho, 1H), 7,19 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,22 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,36 Hz, 20 2H), 1,15-1,35 (m, 4H), 0,52 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 0,36 (d, J = 4,40 Hz, 2H); LCMS (m/z): 354,2 [M+H]+.
Ejemplo 65
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(1-metil-4-piperidmil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
5
10
15
20
25
30
El compuesto del tUulo (solido) se prepare de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56.
RMN H1 (DMSO-da) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 8,58 (s ancho, 1H), 8,42 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,21 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,90 - 4,07 (m, 1H), 2,79 (d, J = 10,27 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (t, J = 10,27 Hz, 2H), 1,80 - 1,99 (m, 4H), 1,26 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 397,2 [M+H]+.
Ejemplo 66
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-(4-acetilpiperaziml)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 75]
El compuesto del titulo (solido) se prepare de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,37 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,18 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 3,77 - 3,95 (m, 4H), 3,62 - 3,77 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 1,25 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 411,4 [M+H]+.
Ejemplo 67
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-[(3-pirazolil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solution de 2-[(3-pirazolil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,30 g, 1,3 mmoles) que se prepare de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa, y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,19 g, 1,3 mmoles) en etanol (6,0 mL), se le anadio L-prolina (0,015 g, 0,13 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol a continuation se seco para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido (0,20 g, rend. 35%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 13,07 (s ancho, 1H), 12,34 (s ancho, 1H), 10,46 (s ancho, 1H), 8,27 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,91 -8,20 (m, 2H), 7,08 (dd, J =4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,47 (s ancho, 1H), 4,26 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 366,0 [M+H]+.
Ejemplo 68
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-[(6-mdazolil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
5
10
15
20
25
[Formula Qmmica 77]
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 67.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 13,22 (s ancho, 1H), 12,24 (s ancho, 1H), 10,66 (s ancho, 1H), 8,22 (s ancho, 1H), 8,12 (s ancho, 1H), 7,91 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,71 - 7,86 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,33 (s ancho, 1H), 4,29 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 6,60 Hz, 3H); LCMS (m/z): 416,4 [M+H]+.
Ejemplo 69
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-M)metilen]-2-[4-(hidroximetM)piperidm]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxMato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 67.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,30 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,97 (s ancho, 1H), 7,19 (dd, J = 4,40, 7,82 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,57 (t, J = 4,89 Hz, 1H), 4,08 - 4,32 (m, 4H), 3,22 - 3,40 (m, 4H), 1,70 - 1,95 (m, 3H), 1,37 (q, J = 11,09 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 398,0 [M+H]+.
Ejemplo 70
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- metoxietilo
Primera Etapa
Una solution de 2-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo (0,063 g, 0,25 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa utilizando 4- cloroacetoacetato de metilo e isocianato de 4-fluorofenilo, 2-metoxietanol (0,2 mL, 2,5 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0048 g, 0,0050 mmoles) en dioxano anhidro (1,0 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 120°C durante 1 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (cloroformo/acetato de etilo) para proporcionar 2-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- metoxietilo en forma de un solido (0,024 g, rend. 33%).
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RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 10,22 (s, 1H), 7,43 - 7,56 (m, 2H), 7,27 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,22 - 4,37 (m, 2H), 3,52 - 3,66 (m, 2H), 3,30 (s, 3H); LCMS (m/z): 295,8 [M+H]+
Segunda Etapa
A una solution de 2-[(4-fluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo (0,023 g, 0,078 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxalde^do (0,011 g, 0,078 mmoles) en 2-propanol (1,0 mL), se le anadio L-prolina (0,0018 g, 0,016 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration. El solido se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,046 g, rend. 14%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,22 (s ancho, 1H), 10,65 (s ancho, 1H), 8,24 (dd, J = 1,25, 4,52 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,52 - 7,63 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 6,82 (s ancho, 1H), 4,32 (t, J = 4,77 Hz, 2H), 3,54 - 3,72 (m, 2H), 3,33 (s, 3H); LCMS (m/z): 423,8 [M+H]+.
Ejemplo 71
Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-£>]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
[Formula Qmmica 80]
En una atmosfera de nitrogeno, una solucion de 5-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofenil)amino]-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo (0,038 g, 0,10 mmoles) que se proporciono en el Ejemplo 51, 2- (dimetilamino)etanol (0,10 mL, 1,0 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0019 g, 0,0020 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (0,9 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 130°C durante 1 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,016 g, rend. 36%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,15 (s ancho, 1H), 8,23 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 5,14, 8,41 Hz, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H),
6,72 (s, 1H), 4,30 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 2,41 (s, 6H); LCMS (m/z): 436,9 [M+H]+.
Ejemplo 72
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- hidroxietilo
En una atmosfera de nitrogeno, una solucion del compuesto (0,038 g, 0,10mmoles) del Ejemplo 51, etilenglicol (0,50 mL, 9,0 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0019 g, 0,0020 mmoles) en N,N- dimetilacetamida (0,5 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 1 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtracion. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0040 g, rend. 10%).
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RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,24 (s ancho, 1H), 10,52 (s ancho, 1H), 8,21 - 8,28 (m, 1H), 7,96 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,58 (s ancho, 2H), 7,36 (t, J = 8,66 Hz, 2H), 6,80 - 6,94 (m, 2H), 4,90 (s ancho, 1H), 4,22 (t, J = 5,27 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,27 Hz, 2H); LCMS (m/z): 409,8 [M+H]+.
Ejemplo 73
Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-£>]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-morfolinoetilo
[Formula Qmmica 82]
En una atmosfera de nitrogeno, una solution del compuesto (0,038 g, 0,10 mmoles) del Ejemplo 51, N-(2- hidroxietil)morfolina (0,20 mL, 1,6 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0019 g, 0,0020 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (0,8 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 40 min. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtration. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,0075 g, rend. 15%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,25 (s ancho, 1H), 8,24 (d, J = 4,02 Hz, 1H), 8,15(s, 1H), 7,95 (d, J = 7,78 Hz, 1H),
7,72 (s, 1H), 7,60 (s ancho, 2H), 7,33 - 7,43 (m, 2H), 6,84 - 6,93 (m, 2H), 4,31 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 3,47 - 3,58 (m, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,62 - 2,70 (m, 2H), 2,35 - 2,42 (m, 2H); LCMS (m/z): 478,9 [M+H]+.
Ejemplo 74
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-{[4-(2-hidroxietoxi)-2-metilfeml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
Primera Etapa
Una solucion de 4-nitro-m-cresol (1,4 g, 9,4 mmoles), 2-bromoetanol (1,0 mL, 0,014 moles) y carbonato de potasio (3,3 g, 0,024 moles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agito calentando a 70°C durante 12 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se vertio a agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2-(3-metil-4-nitrofenoxi)etanol en forma de un solido (1,3 g, rend. 70%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 8,04 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 7,03 (s ancho, 1H), 6,98 (dd, J =2,44, 9,04 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 5,42 Hz, 1H), 4,11 (t, J =4,80 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 4,99 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H); LCMS (m/z): 198,3 [M+H]+.
Segunda Etapa
En una atmosfera de nitrogeno, el 2-(3-metil-4-nitrofenoxi)etanol (1,0 g, 5,3 mmoles) se disolvio en metanol/tetrahidrofurano (30 mL/30 mL) y se anadio paladio sobre carbono al 10% (0,37 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 4 h. El paladio sobre carbono se elimino mediante filtracion con Celite y el disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar 4-(2-hidroxietoxi)-2-
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metilanilina en forma de un solido (0,80 g, rend. 90%).
RMN H1 DMSO-d6) 5 (ppm) 6,57 (s ancho, 1H), 6,52 (s ancho, 2H), 4,74 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 4,34 (s ancho, 2H),
3,82 (t, J = 5,16 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 5,30 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H); LCMS (m/z): 168,0 [M+H]+.
Tercera Etapa
Se anadio gota a gota malonato de dietilo (8,0 mL, 0,052 moles) a una solution de hidruro de sodio (60% p/p en aceite, 4,2 g, 0,11 moles) en tetrahidrofurano anhidro (130 mL) que se enfrio con un bano de hielo. La mezcla se sometio a reflujo durante 7 min. La mezcla de reaction se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota cloruro de cloroacetilo (4,2 mL, 0,052 moles) a la mezcla de reaccion y se agito durante 1 h, a continuation se agito a 45°C durante 1 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua, y se extrajo con cloroformo 4 veces. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para proporcionar 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo en forma de un solido (5,0 g, rend. 48%).
RMN H1 (CDCls) 5 (ppm) 4,58 - 4,70 (m, 4H), 4,30 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 1,53 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,15 Hz, 3H)
Cuarta Etapa
Una solucion de 4-(2-hidroxietoxi)-2-metilanilina (0,69 g, 4,1 mmoles) y 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,83 g, 4,2 mmoles) en etanol (8,3 mL) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se elimino a presion reducida, y se anadio etanol para precipitar el producto. El producto precipitado se recogio mediante filtration a continuacion se seco para proporcionar etilo 2-{[4-(2-hidroxietoxi)-2-metilfenil]amino}-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de en forma de un solido (0,55 g, rend. 42%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 9,99 (s ancho, 1H), 7,24 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 6,89 (s ancho, 1H), 6,80 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 4,83 - 4,91 (m, 1H), 4,56 (s ancho, 2H), 4,20 (q, J = 6,95 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 4,88 Hz, 2H), 3,65 - 3,74 (m, 2H),
2,20 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,04 Hz, 3H); LCMS (m/z): 322,2 [M+H]+.
Quinta Etapa
A una solucion de 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,16 g, 1,1 mmoles) y 2-{[4-(2-hidroxietoxi)-2-metilfenil]amino}-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,36 g, 1,1 mmoles) en etanol (11 mL), se le anadio L-prolina (0,022 g, 0,19 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con eter dietflico a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,24 g, rend. 48%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,27 (s ancho, 1H), 10,29 (s ancho, 1H), 8,19 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,68 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,03 (s ancho, 1H), 6,94 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,72 - 6,86 (m, 2H), 4,97 (t, J = 5,38 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,65 Hz, 2H), 3,80 (dd, J = 5,14, 9,98 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 450,2 [M+H]+.
Ejemplo 75
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-(benzo[d]tiazol-6-ilammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,070 g, 0,23 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,034 g, 0,23 mmoles) en etanol (6,0 mL), se le anadio L-prolina (0,0030 g, 0,023 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,045 g, rend. 45%).
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RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,25 (s ancho, 1H), 10,77 (s ancho, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,69 - 7,85 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,36 (t, J = 5,94 Hz, 1H), 4,16 - 4,47 (m, 2H), 1,31 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 433,2 [M+H]+.
Ejemplo 76
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-[4-(2-hidroxietil)piperazmil]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solution de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazinil]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,35 g, 1,2 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,18 g, 1,2 mmoles) en etanol (6,0 mL), se le anadio piperidina (0,12 mL, 1,4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,050 g, rend. 10%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H),
7,20 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,50 (s ancho, 1H), 4,16 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 3,71 - 3,88 (m, 4H), 3,55 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 2,57 - 2,72 (m, 4H), 2,40 - 2,58 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 413,2 [M+H]+.
Ejemplo 77
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-(4-hidroxipiperidm)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
El compuesto del tUulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,30 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H),
7,19 (dd, J = 4,40, 7,83 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,92 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,92 - 4,02 (m, 2H),
3,80 - 3,90 (m, 1H), 3,58 (t, J = 9,29 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 3,42 Hz, 2H), 1,52 - 1,69 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 384,2 [M+H]+.
Ejemplo 78
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-(4-metilpiperidm)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
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El compuesto del tUulo (solido) se prepare de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76.
RMN H1 (DMSO-da) 5 (ppm) 12,30 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H),
7,19 (dd, J =4,40, 7,82 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,08-4,29 (m, 4H), 3,22- 3,40 (m, 2H), 1,68- 1,92 (m, 3H), 1,28-1,42 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,85 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 5,87 Hz, 3H); LCMS (m/z): 382,2 [M+H]+.
Ejemplo 79
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-M)metilen]-2-morfolmo-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxMato de etilo
El compuesto del titulo (solido) se prepare de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H),
7,20 (dd, J =4,40, 7,82 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 3,73-3,89 (m, 8H), 1,24 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 370,4 [M+H]+.
Ejemplo 80
5-[(1W-pirrolo[2,3-b]pmdm-3-N)metNen]-2-{[2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)feml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 89]
A una solucion de 2-{[2-fluoro-4-(2-metoxietoxi)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,011 g, 0,032 mmoles) que se prepare de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 29, Primera etapa y 7- azaindol-3-carboxaldehido (0,0045 g, 0,031 mmoles) en etanol (0,2 mL), se le anadio acido clorhidrico 2M en etanol (0,016 mL, 0,032 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 4 h. Se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota una solucion 2M de hidroxido de sodio (0,015 mL, 0,029 mmoles) para neutralizar, y se anadio etanol (1,5 mL). La mezcla se sometio a reflujo durante 30 min adicionales. El producto
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precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,0051 g, rend. 32%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 9,03 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,51, 12,05 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,26, 8,78 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 4,20 - 4,31 (m, 4H), 3,71 - 3,77 (m, 2H), 3,37 (s ancho, 3H), 1,29 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 467,9 [M+H]+.
Ejemplo 81
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-{[2-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)feml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
A una solution de 2-{[2-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,017 g, 0,052 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 29, Primera etapa y 7- azaindol-3-carboxaldehido (0,0075 g, 0,051 mmoles) en etanol (0,2 mL), se le anadio acido clorhidrico 2M en etanol (0,052 mL, 0,10 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 8,5 h. Se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota una solucion 2M de hidroxido de sodio (0,047 mL, 0,094 mmoles) para neutralizar, y se anadio etanol (0,5 mL) y se sometio a reflujo durante 16 min adicionales. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,014 g, rend. 59%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,14 (s ancho, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,20, 4,80 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,65 (s ancho, 1H), 7,38 (s ancho, 1H), 6,95 - 7,07 (m, 1H), 6,85 - 6,95 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 4,80, 8,00 Hz, 1H), 6,64 (s ancho, 1H), 4,96 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 4,15 - 4,25 (m, 2H), 4,09 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 3,78 (q, J = 5,07 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,00 Hz, 3H); LCMS (m/z): 453,8 [M+H]+.
Ejemplo 82
5-[(1H-pirrolo[2,3-£>]pmdm-3-il)metilen]-2-{[2-(2-metoxietoxi)-4-metilfeml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
A una solucion de 2-{[2-(2-metoxietoxi)-4-metilfenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,015 g, 0,045 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 29, Primera etapa y 7- azaindol-3-carboxaldehido (0,0067 g, 0,046 mmoles) en etanol (0,2 mL), se le anadio acido clorhidrico 2M en etanol (0,023 mL, 0,045 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 4 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0090 g, rend. 43%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 10,30 (s ancho, 1H), 8,25 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,00 (d, J =
7,03 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,84-6,95 (m, 3H), 4,26 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,09 - 4,17 (m, 2H), 3,53 - 3,60 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 463,9 [M+H]+.
5
10
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20
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30
Ejemplo 83
5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-({2-[2-(dimetilammo)etoxi]-4-metilfeml}ammo)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 92]
A una solution agitada de 2-({2-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,011 g, 0,030 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 29, Primera etapa y 7-azaindol-3-carboxalde^do (0,0044 g, 0,030 mmoles) en etanol (0,2 mL), se le anadio acido clor^drico 2M en etanol (0,045 mL, 0,091 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 9 h. Se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota una solucion 2M de hidroxido de sodio (0,041 mL, 0,082 mmoles) para neutralizar, y se anadio etanol (0,5 mL). La mezcla se sometio a reflujo durante 16 min adicionales. El producto precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,00079 g, rend. 5%).
RMN H1 (DMSO-da) 5 (ppm) 12,27 (s ancho, 1H), 8,24 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,79 - 7,82 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,09 - 7,12 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 6,81 - 6,89 (m, 2H), 4,25 (q, J = 6,94 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 2,52 - 2,58 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,29 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 477,0 [M+H]+.
Ejemplo 84
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
En una atmosfera de nitrogeno, una solucion del compuesto (0,039 g, 0,10 mmoles) del Ejemplo 21,4-dimetilanilina (0,0024 g, 0,020 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0012 g, 0,0013 mmoles) en 2- propanol (1,0 mL) y N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 1,5 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtracion. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,011 g, rend. 27%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 1,51, 4,77 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,56- 7,70 (m, 2H), 7,28- 7,44 (m, 2H), 6,80 -6,98 (m, 2H), 5,08-5,17 (m, 1H), , 1,31 (d, J = 6,27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 408,0 [M+H]+.
Ejemplo 85
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de ciclopropilmetilo
5
10
15
20
25
[Formula Qwmica 94]
En una atmosfera de nitrogeno, una solucion del compuesto (0,038 g, 0,10 mmoles) del Ejemplo 51, ciclopropilcarbinol (0,10 mL, 1,3 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0019 g, 0,0020 mmoles) en W,W-dimetilacetamida (0,9mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 30 min. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtracion. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido (0,0080 g, rend. 19%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,25 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,78 Hz, 1H),
7,75 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,34 - 7,43 (m, 2H), 6,85 - 6,95 (m, 2H), 4,08 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 1,16 -1,31 (m, 1H), 0,55 (dd, J = 1,51, 8,03 Hz, 2H), 0,36 (d, J = 5,02 Hz, 2H); LCMS (m/z): 419,8 [M+H]+.
Ejemplo 86
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-M)metMen]-2-[(2,4-difluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 2-[(2,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo (0,27 g, 1,0 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Primera etapa utilizando 4- cloroacetoacetato de metilo e isocianato de 2,4-difluorofenilo, y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,15 g, 1,0 mmoles) en
2-propanol (5,0 mL), se le anadio L-prolina (0,023 g, 0,20 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 12 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido (0,30 g, rend. 75%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,32 (s ancho, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,74 - 7,87 (m, 2H), 7,70 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H); LCMS (m/z): 397,9 [M+H]+
Ejemplo 87
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-M)metMen]-2-[bis(2-metoxietM)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solution de 2-[bis(2-metoxietil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,30 g, 1,0 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,15 g, 1,0 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio L-prolina (0,023 g, 0,20 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio 5 mediante filtration, se lavo con etanol a continuation se seco para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,048 g, rend. 11%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,89 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H),
7,19 (dd, J =4,65, 8,07 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,16 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 5,14 Hz, 4H), 3,57- 3,67 (m, 4H), 3,25 (s, 6H), 1,24 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 416,2 [M+H]+.
10 Ejemplo 88
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-{[4-(hidroximetil)feml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 97]
15 El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 87.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,27 (s ancho, 1H), 10,66 (s ancho, 1H), 8,22 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,79 (s ancho, 1H), 7,42 - 7,55 (m, 4H), 6,86 - 6,94 (m, 1H), 6,84 (s ancho, 1H), 5,34 (s ancho, 1H), 4,62 (d, J = 4,40 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 406,4 [M+H]+.
20 Ejemplo 89
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3- hidroxipropilo
[Formula Qmmica 98]
25 Una solucion del compuesto del Ejemplo 51 y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0019 g, 0,0020 mmoles) en 1,3-propanodiol (0,5 mL) y N,N-dimetilacetamida (0,5 mL) se agito a 120°C durante 2 h a continuacion a 100°C durante 12 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se diluyo con agua, y el precipitado se recogio mediante filtracion. se anadio acetato de etilo al producto filtrado, y el precipitado se recogio mediante filtracion. Esos precipitados se combinaron a continuacion se purifico mediante HpLc preparativa para proporcionar 30 el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,0067 g, rend. 16%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,22 (s ancho, 1H), 10,72 (s ancho, 1H), 8,24 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,97 (d, J =
7,03 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 4,52, 8,03 Hz, 1H), 6,81 (s ancho, 1H), 4,77 (s ancho, 1H), 4,25 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 1,79 - 1,87 (m, 2H); LCMS (m/z): 423,8 [M+H]+.
35 Ejemplo 90
5
10
15
20
25
Una solucion del compuesto (0,040 g, 0,10 mmoles) del Ejemplo 86 y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0012 g, 0,0013 mmoles) en 2-propanol (0,5 mL) se agito a 95°C durante 4 d^as. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0061 g, rend. 13%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,32 (s ancho, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 1,51, 4,52 Hz, 1H), 7,67 - 7,88 (m, 3H),
7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 5,10 - 5,18 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 426,2 [M+H]+.
Ejemplo 91
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-M)metMen]-2-[(2,4-difluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
Una solucion del compuesto (0,040 g, 0,10 mmoles) del Ejemplo 86, 2-dimetilaminoetanol (0,10 mL, 1,0 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0019 g, 0,0020 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (0,9 mL) se agito a 100°C durante 24 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtracion. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,010 g, rend. 22%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 11,97 (s ancho, 1H), 8,19 (dd, J = 1,51, 4,52 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,52 (s ancho, 1H), 7,16 - 7,36 (m, 2H), 7,03 - 7,13 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 4,89, 7,91 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,35 (t, J = 5,27 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 5,27 Hz, 2H), 2,67 - 2,87 (m, 6H); LCMS (m/z): 455,2 [M+H]+
Ejemplo 92
Acido 5-[(1H-pirrolo[2,3-b]pindm-3-il)metMen]-2-[(2,4-difluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-
carboxllico
[Formula Qufmica 101]
5
10
15
20
25
30
35
A una solution del compuesto (0,20 g, 0,45 mmoles) del Ejemplo 53 en etanol (2,0 mL), se le anadio una solution acuosa de hidroxido de potasio al 50% p/v (0,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 95°C durante 3 h. Se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua y se anadio gota a gota acido clorhidrico conc. para neutralizar. El producto precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,19 g, rend. 98%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 8,25 (dd, J = 1,51, 4,52 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,69 -
7,82 (m, 2H), 7,57 (ddd, J = 2,76, 8,97, 10,35 Hz, 1H), 7,25 - 7,37 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H); LCMS (m/z): 381,9 [M-H]-
Ejemplo 93
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-{[2-(2-hidroxietoxi)-4-metilfeml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
A una solucion de 5-[(1H-pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-[(2,4-difluorofenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo (0,017 g, 0,052 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 29, Primera etapa y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,0075 g, 0,051 mmoles) en etanol (0,2 mL), se le anadio acido clorhidrico 2M en etanol (0,052 mL, 0,10 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 8,5 h. Se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota una solucion 2M de hidroxido de sodio (0,047 mL, 0,094 mmoles) para neutralizar a continuacion el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0066 g, rend. 28%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,30 (s ancho, 1H), 10,22 (s ancho, 1H), 8,25 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,83 (s ancho, 1H), 7,43 - 7,56 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,85 - 6,95 (m, 3H), 4,79 (s ancho, 1H), 4,26 (q, J =
7,19 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 449,5 [M+H]+.
Ejemplo 94
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-(ciclopropilammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo
A una solucion de 2-(ciclopropilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo (0,50 g, 2,5 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa utilizando malonato de dimetilo, cloruro de cloroacetilo y ciclopropilamina, y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,37 g, 2,5 mmoles) en etanol (6,0 mL), se le anadio L-prolina (0,029 g, 0,25 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con metanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,012 g, rend. 30%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 8,88 (s ancho, 1H), 8,57 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,08 - 3,20 (m, 1H), 0,84 - 1,00 (m, 4H); LCMS (m/z): 326,0 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 95
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(2-hidroxi-4-metilfeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 104]
A una solution de 2-[(2-hidroxi-4-metilfenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,36 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7- azaindol-3-carboxalde^do (0,061 g, 0,42 mmoles) en etanol (2,5 mL), se le anadio acido clor^drico 2M en etanol (0,56 mL, 1,1 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 19 h. Se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota una solucion 2M de hidroxido de sodio (0,49 mL, 0,97 mmoles) para neutralizar, y se anadio etanol (8,0 mL) y la mezcla se sometio a reflujo durante 30 min. El producto precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,027 g, rend. 18%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,32 (s ancho, 1H), 10,21 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,22 - 8,30 (m, 1H), 8,04 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 6,84 - 6,94 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 405,9 [M+H]+.
Ejemplo 96
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-hidroxi-2-metilfeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-[(4-hidroxi-2-metilfenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,37 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7- azaindol-3-carboxaldehido (0,063 g, 0,43 mmoles) en etanol (2,5 mL), se le anadio acido clorhidrico 2M en etanol (0,46 mL, 0,92 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2,5 dias. Se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota una solucion 2M de hidroxido de sodio (0,46 mL, 0,92 mmoles) para neutralizar, y se anadio etanol (11 mL) y la mezcla se sometio a reflujo durante 40 min adicionales. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,10 g, rend. 70%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,27 (s ancho, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 1,25, 4,52 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 6,72 - 6,87 (m, 4H), 4,26 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 405,8 [M+H]+.
Ejemplo 97
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A una solution de 2-[(4-fluoro-2-metilfenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,30 g, 1,1 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,16 g, 1,1 mmoles) en etanol (7,0 mL), se le anadio L-prolina (0,013 g, 0,10 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 3 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con metanol a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,25 g, rend. 58%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,22 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,66 - 7,76 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 5,62, 8,56 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,45, 9,78 Hz, 1H), 7,18 - 7,28 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 4,89, 7,83 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 408,4 [M+H]+.
Ejemplo 98
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-M)metilen]-2-[(2-metoxietM)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxMato de metilo
[Formula Qmmica 107]
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 97.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 8,94 (s ancho, 1H), 8,44 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,40, 7,82 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,76-3,84 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 3,31 (s ancho, 3H); LCMS (m/z): 344,2 [M+H]+.
Ejemplo 99
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-{[4-(2-metoxietoxi)-2-metilfeml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
Primera Etapa
A una solucion de 2-[(4-hidroxi-2-metilfenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,36 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa, 2- metoxietanol (0,051 mL, 0,65 mmoles) y trifenilfosfina (0,19 g, 0,72 mmoles) en diclorometano (2,0 mL) que se enfrio
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con un bano de hielo, se le anadio gota a gota azodicarboxilato de dietilo 2,2M (40% en tolueno, 0,33 mL, 0,73 mmoles), a continuation la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaction se diluyo con agua, y se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con una solution 1M de hidroxido de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro para proporcionar 2-{[4-(2-metoxietoxi)-2- metilfenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo en forma de un aceite (0,30 g, sustancia bruta).
Segunda Etapa
A una solucion de 2-{[4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,12 g, 0,36 mmoles, sustancia bruta) que se proporciono en la etapa previa y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,043 g, 0,30 mmoles) en etanol (4,0 mL), se le anadio acido clorhidrico 2m en etanol (0,30 mL, 0,60 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 24 h. Se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota una solucion 2M de hidroxido de sodio (0,30 mL, 0,60 mmoles) para neutralizar, y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se suspendio en cloroformo, a continuacion el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con agua, etanol y hexano, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,028 g, rend. 12%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 11,78 (s ancho, 1H), 8,13 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,77 - 6,90 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,05 - 4,14 (m, 2H), 3,66 - 3,74 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,28 - 3,35 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 464,0 [M+H]+.
Ejemplo 100
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(2-morfolmoetoxi)feml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
A una solucion agitada de 2-({2-metil-4-[2-(N-morfolino)etoxi]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,14 g, 0,36 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 99, Primera etapa y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,038 g, 0,26 mmoles) en etanol (4,0 mL), se le anadio acido clorhidrico 2M en etanol (0,60 mL, 1,2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota una solucion 2M de hidroxido de sodio (0,57 mL, 1,1 mmoles) para neutralizar y se sometio a reflujo durante 10 min adicionales. A continuacion el disolvente se elimino a presion reducida. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua y acetato de etilo a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,010 g, rend. 5%.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 1,26, 4,52 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,05 (s ancho, 1H), 6,95 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 4,77, 7,78 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,15 - 4,23 (m, 2H), 3,58 - 3,68 (m, 4H), 2,74 -2,82 (m, 2H), 2,50 - 2,60 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 519,0 [M+H]+.
Ejemplo 101
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-[(2-fluorobencil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de
metilo
[Formula Qmmica 110]
se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa utilizando malonato de dimetilo, cloruro de cloroacetilo y 2-fluorobencilamina, y 7-azaindol-3-carboxalde^do (0,22 g, 1,5 mmoles) en etanol (10 mL), se le anadio L-prolina (0,018 g, 0,15 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 3 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con metanol a 5 continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,13 g, rend. 24%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 9,49 (s ancho, 1H), 8,28 (s ancho, 2H), 7,86 (s ancho, 1H), 7,16 - 7,53 (m, 4H), 7,07 (s ancho, 1H), 6,90 (s ancho, 1H), 4,91 (s ancho, 2H), 3,73 (s ancho, 3H); LCMS (m/z): 394,4 [M+H]+.
Ejemplo 102
10 5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-
carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 111]
A una solution de 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,15 g, 0,60 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 715 azaindol-3-carboxaldehido (0,091 g, 0,60 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio L-prolina (0,0070 g, 0,060 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 3 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con metanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,037 g, rend. 14%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 8,42 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 20 7,17 - 7,37 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 4,98 (s ancho, 2H), 4,21 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,97 (s ancho, 2H), 3,09 (t, J = 5,62
Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 416,2 [M+H]+.
Ejemplo 103
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-(ciclopentilammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
25 El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 102.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,32 (s ancho, 1H), 8,53 (s ancho, 1H), 8,42 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 4,40, 7,83 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,50 (s ancho, 1H), 4,21 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 2,02 - 2,15 (m, 2H), 1,57 - 1,71 (m, 6H), 1,26 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 368,0 [M+H]+.
30 Ejemplo 104
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A una solucion de 2-[(ciclopropilmetil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo (0,30 g, 1,4 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa utilizando malonato de dimetilo, cloruro de cloroacetilo y ciclopropilmetilamina, y 7-azaindol-3-carboxalde^do (0,21 g, 1,4 mmoles) en etanol (10 mL), se le anadio L-prolina (0,016 g, 0,14 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 3 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con metanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,065 g, rend. 14%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 9,08 (s ancho, 1H), 8,42 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,40, 7,34 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (d, J = 6,36 Hz, 2H), 1,23 (s ancho, 1H), 0,52 (d, J = 7,34 Hz, 2H), 0,37 (d, J = 3,91 Hz, 2H); LCMS (m/z): 340,4 [M+H]+.
Ejemplo 105
5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-isomdoliml-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-isoindolinil-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,20 g, 0,70 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,11 g, 0,70 mmoles) en etanol (10 mL), se le anadio L-prolina (0,0080 g, 0,070 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 3 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con metanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,080 g, rend. 27%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,39 (s ancho, 1H), 8,44 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,43 - 7,53 (m, 2H), 7,33 - 7,43 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,37 (s ancho, 2H), 5,17 (s ancho, 2H), 4,23 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 402,0 [M+H]+.
Ejemplo 106
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-4-oxo-2-[(1-femletil)ammo]-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 115]
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A una solution de 4-oxo-2-[(1-feniletil)amino]-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,40 g, 1,5 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,21 g, 1,5 mmoles) en etanol (20 mL), se le anadio L-prolina (0,017 g, 0,15 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 3 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con metanol a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,20 g, rend. 34%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,35 (s ancho, 1H), 8,97 (s ancho, 1H), 8,25 - 8,34 (m, 2H), 7,82 (s ancho, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,38 -7,45 (m, 2H), 7,24- 7,33 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,41 (s ancho, 1H), 4,24 (q, J = 6,68 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 6,36 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 403,8 [M+H]+.
Ejemplo 107
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-[3-(2,6-dimetilpiridiml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 116]
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 106.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,27 (s ancho, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,21 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,64 - 7,76 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 405,0 [M+H]+.
Ejemplo 108
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-[W-metil-W-(2-tiemlmetil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 106.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,53 (d, J = 4,89 Hz, 1H), 7,14 - 7,23 (m, 2H), 7,01 - 7,07 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,18 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 3,26 (s ancho, 3H), 1,23 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 409,8 [M+H]+.
Ejemplo 109
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El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 106.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 8,27 - 8,45 (m, 2H), 7,94 - 8,04 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,17 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 4,02 (s ancho, 4H), 2,89 (s ancho, 4H), 1,25 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 386,2 [M+H]+.
Ejemplo 110
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-(3-hidroxipiperidm)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 119]
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 106.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,32 (s ancho, 1H), 8,39 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,93- 8,00 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 4,40, 7,83 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,11 (s ancho, 1H), 4,17 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,85-3,94 (m, 1H),
3,72 - 3,84 (m, 2H), 3,54 - 3,65 (m, 1H), 3,41 - 3,53 (m, 1H), 1,83 - 2,02 (m, 2H), 1,51 - 1,69 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 384,0 [M+H]+.
Ejemplo 111
Formiato de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]pmdm-3-N)metilen]-2-({4-[2-(dimetNammo)etoxi]-2-metNfeml}ammo)-4-oxo-
4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 120]
A una solution de 2-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,070 g, 0,20 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,029 g, 0,20 mmoles) en etanol (2,0 mL), se le anadio piperidina (0,020 mL, 0,20 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 5 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration a continuation se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionarel compuesto del trtulo en forma de un solido (0,016 g, rend. 16%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,53 (s ancho, 1H), 8,18 (dd, J = 1,63, 4,64 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H),
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7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,89, 8,66 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 2,74 (t, J =
5,65 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 477,1 [M+H]+.
Ejemplo 112
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-4-oxo-2-[(2-feml-2-propiml)ammo]-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 121]
A una solution de 4-oxo-2-[(2-fenil-2-propinil)amino]-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,40 g, 1,4 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,20 g, 1,4 mmoles) en etanol (10 mL), se le anadio L-prolina (0,016 g, 0,14 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 3 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con metanol a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,15 g, rend. 26%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,22 (s ancho, 1H), 8,92 (s ancho, 1H), 8,25 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,34 Hz, 2H), 7,44 - 7,53 (m, 2H), 7,23 - 7,33 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 4,65, 7,09 Hz, 1H), 6,90 (s ancho, 1H), 6,78 (s ancho, 1H), 4,27 (q, J = 6,52 Hz, 2H), 1,85 (s ancho, 6H), 1,29 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 418,0 [M+H]+.
Ejemplo 113
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-N)metNen]-2-(2-adamantNammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxNato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 112.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,37 (s ancho, 1H), 8,71 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,32 (d, J =
3,91 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 4,89, 7,83 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,30 - 4,40 (m, 1H), 4,24 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 2,10 - 2,19 (m, 2H), 1,81 - 1,99 (m, 8H), 1,67 - 1,80 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 433,8 [M+H]+.
Ejemplo 114
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[Formula Qwmica 123]
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 112.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,23 (s ancho, 1H), 8,41 - 8,61 (m, 2H), 8,25 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 8,02 (s ancho, 1H),
7,79 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,50 (s ancho, 1H), 6,89 - 7,00 (m, 1H), 6,78 - 6,89 (m, 1H), 4,08 - 4,28 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,18-1,30 (m, 3H); LCMS (m/z): 391,4 [M+H]+.
Ejemplo 115
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[4-(3-metilpiridiml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Quimica 124]
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 112.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,23 (s ancho, 1H), 8,41 - 8,61 (m, 2H), 8,25 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 8,02 (s ancho, 1H),
7,79 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,50 (s ancho, 1H), 6,89 - 7,00 (m, 1H), 6,83 (s ancho, 1H), 4,19 (s ancho, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,24 (s ancho, 3H); LCMS (m/z): 391,4 [M+H]+.
Ejemplo 116
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(frans-4-hidroxiciclohexil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
[Formula Quimica 125]
A una solucion de 2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,30 g, 1,1 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7- azaindol-3-carboxaldehido (0,16 g, 1,1 mmoles) en etanol (20 mL), se le anadio L-prolina (0,013 g, 0,11 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con metanol a continuation se seco para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido (0,14 g, rend. 40%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 8,39 - 8,54 (m, 2H), 8,33 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 4,89, 7,83 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,69 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 3,97 (s ancho, 1H), 3,41
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- 3,53 (m, 1H), 1,86 - 2,03 (m, 4H), 1,61 - 1,76 (m, 2H), 1,29 - 1,42 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 398,1 [M+H]+.
Ejemplo 117
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-6]piridm-3-il)metilen]-2-[4-(2-fluoropiridiml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qwmica 126]
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 116.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,44 (s ancho, 1H), 10,86 (s ancho, 1H), 8,30 (d, J = 5,38 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 5,38 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,00 - 7,09 (m, 2H), 4,29 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 395,0 [M+H]+.
Ejemplo 118
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(5-mdazolil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 116.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 13,36 (s, 1H), 12,25 (s ancho, 1H), 10,62 (s ancho, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,63 - 7,72 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,12 -
6,27 (m, 1H), 4,28 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 416,2 [M+H]+.
Ejemplo 119
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(5-benzimidazolil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-[(5-benzimidazolil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,30 g, 1,0 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehfdo (0,15 g, 1,0 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio piperidina (0,20 mL, 3,1 mmoles) a
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temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 24 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con metanol a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,015 g, rend. 4%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,82 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,16 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H),
7,98 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,59 - 7,89 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 4,89,
7,34 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 416,2 [M+H]+.
Ejemplo 120
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-6]piridm-3-il)metilen]-2-mdoliml-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
Primera Etapa
A una solution de ferc-butoxido de potasio (0,56 g, 5,0 mmoles) en tetrahidrofurano (5,0 mL) que se enfrio con un bano de hielo, se le anadio gota a gota una solucion de indolina (0,36 g, 3,0 mmoles) en tetrahidrofurano (5,0 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A continuacion la mezcla de reaction se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota una solucion de 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,50 g,
2,5 mmoles) que se proporciono en el Ejemplo 74, Tercera etapa disuelto en tetrahidrofurano (5,0 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h adicionales. La mezcla de reaccion se vertio a agua helada, se extrajo con acetato de etilo 3 veces. La capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice. Se eluyo con hexano/acetato de etilo para proporcionar 2- indolinil-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de en forma de un solido (0,095 g, rend. 8%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 7,49 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,46 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,46 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,05-4,20 (m, 4H), 3,20 (t, J = 8,12 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,08 Hz, 3H); LCMS (m/z): 274,0 [M+H]+.
Segunda Etapa
A una solucion de 2-indolinil-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato (0,090 g, 0,32 mmoles) y 7-azaindol-3- carboxaldehfdo (0,048 g, 0,32 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio L-prolina (0,0040 g, 0,030 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dfas. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,076 g, rend. 58%).
RMN H1 (DMSO-da) 5 (ppm) 12,40 (s ancho, 1H), 8,36 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 4,89, 7,83 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,26 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 3,24 - 3,28 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 402,0 [M+H]+.
Ejemplo 121
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-(1,1-dioxidotiomorfolmo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qufmica 130]
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A una solucion de 2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,027 g, 0,092 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,014 g, 0,092 mmoles) en etanol (0,5 mL), se le anadio piperidina (0,00092 mL, 0,0093 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. El producto precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,037 g, rend. 47%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,40 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 1,51, 4,77 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,12 - 4,25 (m, 6H), 3,47 - 3,55 (m, 4H), 1,25 (t, J =
7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 418,0 [M+H]+.
Ejemplo 122
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[3-(hidroximetil)piperidm]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 131]
A una solucion de 2-[(3-hidroximetil)piperidin]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,30 g, 1,0 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,16 g, 1,0 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio L-prolina (0,0040 g, 0,030 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,045 g, rend. 10%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,72 (s ancho, 1H), 4,12-4,24 (m, 2H), 3,24-3,50 (m, 4H), 3,17 (t, J = 11,74 Hz, 2H), 1,74 -1,91 (m, 2H), 1,60 - 1,72 (m, 2H), 1,29 -1,41 (m, 1H), 1,24 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 398,2 [M+H]+.
Ejemplo 123
Formiato de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-azepiml-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- (dimetilamino)etilo
Una solucion del compuesto (0,052 g, 0,14 mmoles) del Ejemplo 63, 2-dimetilaminoetanol (0,14 mL, 1,4 mmoles), catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0019 g, 0,0020 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,0049 g, 0,040 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 1 h. La mezcla de reaction se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,018 g, rend. 24%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 8,39 (dd, J = 1,25, 7,78 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 4,77, 7,78 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,22 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 3,72 -
3,92 (m, 4H), 2,54 - 2,60 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,78 - 1,90 (m, 4H), 1,52 - 1,63 (m, 4H); LCMS (m/z): 425,1 [M+H]+.
Ejemplo 124
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-{[2-(3-metiltieml)metil]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
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[Formula Qmmica 133]
A una solution de 2-{[2-(3-metiltienil)metil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,38 g, 1,4 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,20 g, 1,4 mmoles) en etanol (4,0 mL), se le anadio piperidina (0,014 mL, 0,14 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 5 dias. El producto precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,12 g, rend. 21%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,38 (s ancho, 1H), 9,47 (t, J = 6,27 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 6,27 Hz, 2H), 4,22 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 410,0 [M+H]+.
Ejemplo 125
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-N)metNen]-2-({4-[(2-hidroxietil)-W-metNammo]-2-metilfeml}ammo)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
Primera Etapa
Una solucion de 5-fluoro-2-nitrotolueno (1,5 g, 9,6 mmoles), N-metiletanolamina (0,90 mL, 0,012 moles) y trietilamina (1,6 mL, 0,012 moles) en N-metil-2-pirrolidona (15 mL) se agito a 60°C durante 12 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se vertio a agua helada, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar 2-[(3-metil-4-nitrofenil)-N- metilamino]etanol en forma de un solido (2,0 g, rend. 98%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 7,99 (d, J = 9,32 Hz, 1H), 6,58 - 6,71 (m, 2H), 4,78 (t, J = 5,22 Hz, 1H), 3,46 - 3,63 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,56 (s, 3H); LCMS (m/z): 211,2 [M+H]+.
Segunda Etapa
Se disolvio 2-[(3-metil-4-nitrofenil)-N-metilamino]etanol (0,70 g, 3,3 mmoles) en etanol (10 mL) y se anadio paladio sobre carbono al 10% (0,050 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 4 h. El paladio sobre carbono se elimino mediante filtracion con Celite y el disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar 2-[(4-amino-3-metilfenil)-N-metilamino]etanol en forma de un solido (0,58 g, rend. 97%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 6,49 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,60 Hz, 1H), 6,38 (q, J = 6,13 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 5,38 Hz, 1H), 4,12 (s ancho, 2H), 3,48 (dd, J = 6,38, 12,00 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 6,58 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); LCMS (m/z): 181,1 [M+H]+.
Tercera Etapa
Una solucion de 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,70 g, 3,5 mmoles) que se proporciono en el
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Ejemplo 74, Tercera etapa y 2-[(4-amino-3-metilfenil)-N-metilamino]etanol (0,60 g, 3,5 mmoles) en etanol (8,3 mL) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se elimino a presion reducida, y se anadio etanol para precipitar el producto. El producto precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol a continuation se seco para proporcionar 2-({4-[(2-hidroxietil)-N-metilamino]-2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato en forma de un solido (0,60 g, rend. 60%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 9,86 (s ancho, 1H), 7,12 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,60 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 2,74, 8,80 Hz, 1H), 4,65 (s ancho, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,06 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,14 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); LCMS (m/z): 335,0 [M+H]+.
Cuarta Etapa
A una solution de 2-({4-[(2-hidroxietil)-N-metilamino]-2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato (0,20 g, 0,60 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,097 g, 0,60 mmoles) en etanol (11 mL), se le anadio piperidina (0,10 mL, 1,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con eter dietflico a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,055 g, rend. 19%).
RMN H1 DMSO-d6) 5 (ppm) 12,22 (s ancho, 1H), 10,12 (s ancho, 1H), 8,15 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,77 (s ancho, 1H), 7,68 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,67 - 6,73 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 5,14 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,55 - 3,63 (m, 2H), 3,43 - 3,50 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,26 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 463,2 [M+H]+.
Ejemplo 126
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-({4-[(2-hidroxietil)ammo]-2-metilfeml}ammo)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 135]
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 125.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,25 (s ancho, 1H), 10,11 (s 1H), 8,18 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,81 - 7,87 (m, 1H), 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,75 - 6,87 (m, 2H), 6,53 - 6,67 (m, 2H), 5,85 (t, J = 5,38 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 5,38 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 5,87 Hz, 2H), 3,20 (q, J = 5,71 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 449,2 [M+H]+.
Ejemplo 127
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-{[4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metilfeml]ammo}-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 136]
A una solucion agitada de 2-{[4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-metilfenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,17 g, 0,50 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Primera etapa a Cuarta etapa y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,070 g, 0,50 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio
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piperidina (0,10 mL, 1,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con eter dietflico a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,054 g, rend. 23%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,30 (s ancho, 1H), 8,18 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,78 (s ancho, 1H), 7,64 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,03 (s ancho, 1H), 6,94 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,70 -
6,79 (m, 1H), 5,06 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,04 Hz, 1H), 4,20 - 4,32 (m, 2H), 4,05 - 4,15 (m, 1H), 3,93 - 4,02 (m, 1H), 3,83 - 3,92 (m, 1H), 3,47 - 3,57 (m, 2H), 2,22 (s ancho, 3H), 1,29 (t, J = 6,60 Hz, 3H); LCMS (m/z): 480,2 [M+H]+.
Ejemplo 128
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2-(metiltio)etoxi]feml}ammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,30 (s ancho, 1H), 8,19 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,05 (s ancho, 1H), 6,95 (dd, J = 2,69, 8,56 Hz, 1H), 6,82 (s ancho, 1H), 6,76 (dd, J = 4,40, 7,83 Hz, 1H), 4,21 - 4,32 (m, 4H), 2,94 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 480,2 [M+H]+.
Ejemplo 129
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-({4-[(dimetilammo)metil]-2-metilfeml}ammo)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
Primera Etapa
Una solution de bromuro 3-metil-4-nitrobencilo (1,0 g, 4,3 mmoles), dimetilamina anhidra (0,34 mL, 5,1 mmoles) y carbonato de potasio (1,5 g, 0,011 moles) en N,N-dimetilformamida (4,5 mL) se agito a 70°C durante 12 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se vertio a agua helada, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar N,N-dimetil- 1-(3-metil-4-nitrofenil)metanamina en forma de aceite (0,80 g, rend. 95%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 7,65 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,15 (s, 6H); LCMS (m/z): 195,4 [M+H]+.
Segunda Etapa
Se disolvio N,N-dimetil-1-(3-metil-4-nitrofenil)metanamina (0,80 g, 4,1 mmoles) en etanol (5,0 mL) y se anadio
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paladio sobre carbono al 10% (0,18 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 4 h. El paladio sobre carbono se elimino mediante filtration con Celite y el disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar 4-[(dimetilamino)metil]-2-metilanilina (0,65 g, rend. 96%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 6,81 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,02 (s, 3H).
Tercera Etapa
Una solution de 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,47 g, 2,3 mmoles) que se proporciono en el Ejemplo 74, Tercera etapa y 4-[(dimetilamino)metil]-2-metilanilina (0,35 g, 2,1 mmoles) en etanol (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se elimino a presion reducida, y se anadio etanol para precipitar el producto. El producto precipitado se recogio mediante filtracion para proporcionar 2-({4-[(dimetilamino)metil]-2- metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,26 g, sustancia bruta) en forma de un solido.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 10,18 (s ancho, 1H), 7,48 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,04 Hz, 2H), 2,40 - 2,60 (m, 9H), 1,26 (t, J = 7,04 Hz, 3H); LCMS (m/z): 319,2 [M+H]+.
Cuarta Etapa
A una solucion de 2-({4-[(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,26 g, 0,82 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,12 g, 0,82 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio piperidina (0,16 mL, 1,6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con eter dietflico a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,015 g, rend. 4%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,26 (s ancho, 1H), 8,20 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,34 Hz, 1H),
7,72 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,22 - 2,29 (m, 9H), 1,29 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 447,4 [M+H]+
Ejemplo 130
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-4-oxo-2-{[(1ft,2S)-2-femlciclopropil]ammo}-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
A una solucion de 4-oxo-2-{[(1R,2S)-2-fenilciclopropil]amino}-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de (etilo 0,090 g, 0,31 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7- azaindol-3-carboxaldehido (0,045 g, 0,30 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio L-prolina (0,0035 g, 0,031 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se elimino a presion reducida a continuacion el residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,018 g, rend. 14%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,11 (s ancho, 1H), 9,10 (s ancho, 1H), 8,41 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,28- 7,36 (m, 2H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,03 (dd, J = 4,40, 7,82 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,21 (q, J =
6,85 Hz, 2H), 3,40 - 3,48 (m, 1H), 2,88 - 3,10 (m, 1H), 1,63 - 1,72 (m, 1H), 1,35 - 1,43 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,08 Hz, 3H); LCMS (m/z): 415,8 [M+H]+.
Ejemplo 131
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-({4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]-2-metilfeml}ammo)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
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A una solution de 2-({4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]-2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,15 g, 0,50 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Primera etapa a Cuarta etapa y 7-azaindol-3-carboxalde^do (0,070 g, 0,50 mmoles) en etanol (10 mL), se le anadio L-prolina (0,010 g, 0,087 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con eter dietflico a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,031 g, rend. 15%) en forma de un solido.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,29 (s ancho, 1H), 8,20 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,68 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,05 (s ancho, 1H), 6,95 (dd, J = 2,40, 8,60 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H),
6,77 (dd, J = 4,40, 7,83 Hz, 1H), 4,64 - 4,70 (m, 1H), 4,26 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 4,17 - 4,23 (m, 2H), 3,79 - 3,87 (m, 2H), 3,52 - 3,62 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,29 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 494,0 [M+H]+.
Ejemplo 132
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-{[4-(3-hidroxipropoxi)-2-metilfeml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 141]
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 131.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,25 (s ancho, 1H), 8,19 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,82 Hz, 1H),
7,36 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,71 - 6,79 (m, 2H), 4,59 - 4,65 (m, 1H), 4,25 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 3,60 - 3,67 (m, J = 5,38 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,94 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,06 Hz, 3H); LCMS (m/z): 464,2 [M+H]+.
Ejemplo 133
2-({4-[2-(1W-PirroM-il)etoxi]-2-metilfeml}ammo)-5-[(1W-pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 142]
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el
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Ejemplo 131.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,04 (s ancho, 1H), 8,08 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,60 - 7,76 (m, 2H), 7,16 (s ancho, 1H), 6,88 - 6,94 (m, 3H), 6,84 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 6,60 - 6,68 (m, 1H), 6,48 - 6,57 (m, 1H), 6,02 - 6,07 (m, 2H), 4,22 -
4,37 (m, 4H), 4,13 - 4,22 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,25 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 499,2 [M+H]+.
Ejemplo 134
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(1-pirrolidimlmetil)feml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-
3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 143]
A una solucion de 2-{[2-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato (0,25 g, 0,70 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 129, Primera etapa a Tercera etapa y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,10 g, 0,70 mmoles) en etanol (10 mL), se le anadio piperidina (0,014 mL, 0,14 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente a continuacion la mezcla de reaction se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,035 g, rend. 10%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,27 (s ancho, 1H), 8,20 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,72 - 7,82 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 6,76 - 6,86 (m, 2H), 4,26 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,81 (s ancho, 2H), 2,57 - 2,69 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,70 - 1,85 (m, 4H), 1,29 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 473,2 [M+H]+.
Ejemplo 135
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[(4-metilpiperaziml)metil]feml}ammo)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 134.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,43 (s ancho, 1H), 8,18 (s ancho, 1H), 8,01 (s ancho, 1H), 7,41 (s ancho, 1H), 6,997,17 (m, 3H), 6,87 (s ancho, 2H), 6,40 (d, J = 12,72 Hz, 1H), 4,26 (s ancho, 2H), 3,57 (s ancho, 2H), 2,42 (s ancho, 8H), 2,28 (s ancho, 3H), 2,08 (s ancho, 3H), 1,12 - 1,39 (m, 3H); LCMS (m/z): 502,4 [M+H]+.
Ejemplo 136
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(morfolmometil)feml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
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El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 134.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 10,38 (s ancho, 1H), 8,21 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,72 - 7,83 (m, 2H), 7,46 - 7,54 (m, 1H), 7,28 - 7,44 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,75 - 6,81 (m, 1H), 4,27 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 3,51 - 3,74 (m, 6H), 2,35 - 2,59 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 489,2 [M+H]+.
Ejemplo 137
Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-£>]pmdm-3-il)metilen]-2-[(4-{[2-(dimetilammo)etil]ammo}-2-metilfeml)ammo]-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 146]
A una solucion de 2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metilfenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,27 g, 0,70 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 125, Primera etapa a Tercera etapa y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,11 g, 0,70 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio piperidina (0,10 mL, 1,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se elimino a presion reducida a continuation el residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,015 g, rend. 8%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 10,12 (s ancho, 1H), 8,11 - 8,23 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (d, J =
7,82 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,75 - 6,83 (m, 2H), 6,51 - 6,69 (m, 2H), 5,79 (s ancho, 1H), 4,25 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,16 - 3,28 (m, 2H), 2,58 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 476,0 [M+H]+.
Ejemplo 138
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-azepmM-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo
[Formula Qmmica 147]
O
Primera Etapa
Una solucion de cloruro de etilmalonilo (0,10 mL, 0,78 mmoles) y 2-metoxietanol (0,061 mL, 0,78 mmoles) en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
diclorometano (1,5 mL) se enfrio con un bano de hielo. A esta solution, se le anadio trietilamina (0,13 mL, 0,94 mmoles) y se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reaction se diluyo con agua, se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2- metoxietilmalonato de etilo y (0,10 g, rend. 69%) en forma de aceite.
RMN H1 (CDCls) 5 (ppm) 4,28 - 4,34 (m, 2H), 4,21 (q, J = 7,11 Hz, 2H), 3,59 - 3,64 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,15 Hz, 3H)
Segunda Etapa
Una solucion de 2-metoxietilmalonato de etilo y (0,10 g, 0,53 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1,5 mL) se anadio gota a gota a una solucion de hidruro de sodio (60% p/p en aceite, 0,043 g, 1,1 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2,0 mL) que se enfrio con un bano de hielo. La mezcla se sometio a reflujo durante 5 min. La mezcla de reaccion se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,042 mL, 0,53 mmoles) a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito durante 1 h, a continuation se agito calentando a 45°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente a continuacion se anadio gota a gota hexametilenimina (0,071 mL, 0,63 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h adicional. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, y se extrajo con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice, se eluyo con cloroformo/metanol para proporcionar 2-azepinil-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo en forma de aceite (0,065 g, rend. 43%).
RMN H1 (CDCls) 5 (ppm) 4,51 (s, 2H), 4,35 - 4,39 (m, 2H), 3,56 - 3,75 (m, 6H), 3,40 (s, 3H), 1,80 (s ancho, 4H), 1,61 (s ancho, 4H); LCMS (m/z): 284,1 [M+H]+.
Tercera Etapa
A una solucion de 2-azepinil-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo (0,065 g, 0,23 mmoles) y 7- azaindol-3-carboxaldehido (0,033 g, 0,23 mmoles) en etanol (0,5 mL), se le anadio hexametilenimina (0,026 mL, 0,023 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 3 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol y hexano, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido (0,019 g, rend. 20%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 8,39 (dd, J = 1,38, 7,91 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,21 - 4,28 (m, 2H), 3,70 - 3,90 (m, 4H), 3,54 - 3,62 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,78-1,91 (m, 4H), 1,51 - 1,63 (m, 4H); LCMS (m/z): 412,1 [M+H]+.
Ejemplo 139
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-azepmil-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
[Formula Qmmica 148]
A una solucion agitada de 2-azepinil-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo (0,033 g, 0,12 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Primera etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,019 g, 0,13 mmoles) en 2-propanol (1,0 mL), se le anadio hexametilenimina (0,0014 mL, 0,012 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 12 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido (0,024 g, rend. 49%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,30 (s ancho, 1H), 8,37 (dd, J = 1,38, 7,91 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H),
7,93 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 4,77, 7,78 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,94 - 5,05 (m, 1H), 3,70 - 3,90 (m, 4H), 1,75 - 1,91 (m, 4H), 1,52 - 1,62 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 396,1 [M+H]+.
Ejemplo 140
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(2-piridmilmetoxi)feml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
5
10
15
20
25
O
El compuesto del trtulo se preparo de una manera similar en forma de un solido de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, utilizando 2-{[2-metil-4-(2-piridinilmetoxi)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Primera etapa a Cuarta etapa y 7-azaindol-3-carboxaldehido como sustancias de partida.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 10,30 (s ancho, 1H), 8,63 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,09 Hz, 1H), 7,67 - 7,79 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,34 - 7,49 (m, 2H), 7,16 (s ancho, 1H), 7,04 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,70 - 6,77 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,26 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H),
1,29 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 497,0 [M+H]+.
Ejemplo 141
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(3-piridmilmetoxi)feml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
A una solution de 2-{[2-metil-4-(3-piridinilmetoxi)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,080 g, 0,20 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Primera etapa a Cuarta etapa y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,032 g, 0,20 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio L-prolina
(0,0050 g, 0,043 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a
temperatura ambiente, la mezcla de reaction se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,010 g, rend. 9%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,25 (s ancho, 1H), 10,25 (s ancho, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,59 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,69 - 7,79 (m, 2H), 7,45 - 7,53 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,14 (s ancho, 1H), 7,04 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,79 (s ancho, 1H), 6,68 - 6,76 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,20 - 4,30 (m,
2H), 2,23 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 497,4 [M+H]+.
Ejemplo 142
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-(morfolmammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
Una solution de 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,50 mmoles) que se proporciono en el Ejemplo 74, Tercera etapa y 4-aminomorfolina (0,046 mL, 0,48 mmoles) en etanol (2,0 mL) se agito a temperatura ambiente durante 15 h. A esta mezcla de reaction, se le anadieron 7-azaindol-3-carboxalde^do (0,061 g, 0,42 mmoles) y piperidina (0,0048 mL, 0,048 mmoles). La mezcla se sometio a reflujo durante 3 dias. El producto 5 precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del tUulo (0,045 g, rend. 24%) en forma de un solido.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 8,12 (s ancho, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,21 (q, J = 6,78 Hz, 2H), 3,74 - 3,88 (m, 4H), 3,02 - 3,14 (s ancho, 4H), 1,26 (t, J = 6,90 Hz, 3H); LCMS (m/z): 385,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 143
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(4-piridmilmetoxi)feml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el 15 Ejemplo 141.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,30 (s ancho, 1H), 8,62 (d, J = 4,40 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,67 - 7,79 (m, 2H), 7,52 (d, J = 4,89 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,15 (s ancho, 1H), 7,03 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,68 - 6,75 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,29 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 496,8 [M+H]+.
20 Ejemplo 144
Acetato de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-({4-[2-(dietilammo)etoxi]-2-metilfeml}ammo)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
La sustancia bruta, que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 141, se purifico 25 mediante HPLC preparativa (acetato de amonio acuoso/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del tUulo (solido).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,17 (s ancho, 1H), 8,16 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,34 Hz, 1H),
7,34 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,00 (s ancho, 1H), 6,91 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,70 - 6,79 (m, 2H), 4,19-4,30 (m, 2H), 4,10 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 6,85 Hz, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,28 (t, J = 6,85 Hz, 30 3H), 1,02 (t, J = 7,09 Hz, 6H); LCMS (m/z): 505,6 [M+H]+.
Ejemplo 145
Acetato de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2-(4-metilpiperazmil)etoxi]feml}ammo)-4-oxo-
4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
Primera Etapa
Una solution de 4-nitro-m-cresol (2,0 g, 0,013 moles), 1-bromo-2-cloroetano (1,7 mL, 0,020 moles) y carbonato de potasio (4,7 g, 0,034 moles) en N,N-dimetilformamida (21 mL) se agito a 70°C durante 18 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se vertio a agua helada, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 4-(2-cloroetoxi)-2-metil-1-nitrobenceno en forma de un solido (2,1 g, rend. 73%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 8,05 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,48 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,72, 9,08 Hz, 1H),
4,38 (t, J = 5,04 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,08 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H); LCMS (m/z): 216,2[M+H]+.
Segunda Etapa
Una solucion de 4-(2-cloroetoxi)-2-metil-1-nitrobenceno (2,1 g, 9,7 mmoles), N-metilpiperazina (1,5 g, 15 mmoles) y carbonato de potasio (3,4 g, 0,025 moles) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agito calentando a 70°C durante 18 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio a agua helada, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (diclorometano/metanol) para proporcionar 1-metil-4-[2-(3-metil-4- nitrofenoxi)etil]piperazina en forma de un solido (1,8 g, rend. 64%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 8,03 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,76, 9,08 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 5,78 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,74 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,39 - 2,52 (m, 4H), 2,22 - 2,37 (m, 4H), 2,14 (s, 3H); LCMS (m/z): 280,2[M+H]+.
Tercera Etapa
1-Metil-4-[2-(3-metil-4-nitrofenoxi)etil]piperazina (0,69 g, 2,5 mmoles) se disolvio en etanol (10 mL) y se anadio paladio sobre carbono al 10% en peso (0,055 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 4 h. El paladio sobre carbono se elimino mediante filtration con Celite y el disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar 2-metil-4-[2-(4-metilpiperazinil)etoxi]anilina en forma de aceite (0,60 g, rend. 97%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 6,57 (s ancho, 1H), 6,51 (s ancho, 2H), 4,35 (s ancho, 2H), 3,90 (t, J = 5,90 Hz, 2H), 3,17 (s ancho, 3H), 2,60 (t, J = 5,88 Hz, 2H), 2,38 - 2,54 (m, 4H), 2,30 (s ancho, 4H), 2,14 (s, 3H); LCMS (m/z): 250,4 [M+H]+.
Cuarta Etapa
Una solucion de 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,32 g, 1,6 mmoles) que se proporciono en el Ejemplo 74, Tercera etapa y 2-metil-4-[2-(4-metilpiperazinil)etoxi]anilina (0,40 g, 1,6 mmoles) en etanol (5,0 mL) se agito a 60°C durante 30 min. El disolvente se elimino a presion reducida, a continuation el residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (diclorometano/metanol) para proporcionar 2-({2-metil-4-[2-(4- metilpiperazinil)etoxi]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de en forma de un solido (0,30 g, rend. 46%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 9,99 (s ancho, 1H), 7,26 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 6,78 - 6,86 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,04 Hz, 2H), 4,03 - 4,12 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,27 - 2,80 (m, 10H), 2,20 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,04 Hz, 3H); LCMS (m/z): 404,2 [M+H]+.
Quinta Etapa
A una solucion de 2-({2-metil-4-[2-(4-metilpiperazinil)etoxi]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato (0,22 g, 0,55 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,080 g, 0,55 mmoles) en etanol (14 mL), se le anadio L-prolina (0,014 g, 0,12 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. El disolvente se elimino a presion reducida, y a continuacion el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (acetato de amonio acuoso/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido. (0,032 g, rend. 11%).
5
10
15
20
25
30
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,16 (s ancho, 1H), 8,17 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,64 - 7,79 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,00 (s ancho, 1H), 6,90 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,65 - 6,80 (m, 2H), 4,10 - 4,30 (m, 4H), 2,76 (t, J = 5,62 Hz, 2H), 2,25 - 2,65 (m, 9H), 2,19 - 2,21 (m, 5H), 1,86 (s, 3H), 1,28 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 532,3 [M+H]+.
Ejemplo 146
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-{[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2-metilfeml]ammo}-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 141.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,30 (s ancho, 1H), 8,16 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,03 (s ancho, 1H), 6,94 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 4,40, 7,82 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,27 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,25 - 1,33 (m, 9H); LCMS (m/z): 478,2 [M+H]+.
Ejemplo 147
Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(2-metil-4-{[2-(pirrolidm)etil]ammo}feml)ammo]-4-oxo-
4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 156]
A una solution de 2-[(2-metil-4-{[2-(pirrolidin)etil]amino}fenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato (0,32 g, 0,85 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 125, Primera etapa a Tercera etapa y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,13 g, 0,85 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio piperidina (0,10 mL, 1,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 24 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se purifico mediante HPLC preparativa (acetato de amonio acuoso/acetonitrilo) para proporcionarel compuesto del trtulo en forma de un solido (0,010 g, rend. 3%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,05 (s ancho, 1H), 8,11 -8,20 (m, 1H), 7,71 - 7,84 (m, 2H), 7,01 -7,10 (m, 1H), 6,77 -
6,85 (m, 1H), 6,49 - 6,68 (m, 3H), 5,57 (s ancho, 1H), 4,15 - 4,25 (m, 2H), 3,21 (s ancho, 2H), 2,63 - 2,73 (m, 2H), 2,52 - 2,61 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,65 - 1,78 (m, 4H), 1,27 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 502,4 [M+H]+.
Ejemplo 148
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[W-metil-W-(2-tiemlmetil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de isopropilo
5
10
15
20
25
30
Una solution de 2-isopropoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo (0,10 g, 0,44 mmoles) que se prepare de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Tercera etapa utilizando malonato de diisopropilo y cloruro de cloroacetilo, W-metil-W-(2-tienilmetil)amina (0,061 m g, 0,048 mmoles) y trietilamina (0,18 mL, 1,3 mmoles) en 2-propanol (2,0 mL) se agito durante 7 d^as, a continuation se sometio a reflujo durante 24 h adicionales. A esta mezcla de reaction, se le anadio 7-azaindol-3-carboxaldeWdo (0,065 g, 0,44 mmoles), a continuacion la mezcla se sometio a reflujo durante 24 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0038 g, rend. 2%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 8,35 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,28 - 8,32 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 1,13, 5,14 Hz, 1H), 7,14 - 7,22 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 3,51, 5,02 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,97 -
5,05 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 424,1 [M+H]+.
Ejemplo 149
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-(ciclohexilammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
[Formula Quimica 158]
Una solucion de 2-isopropoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo (0,10 g, 0,44 mmoles) que se prepare de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Tercera etapa utilizando malonato de diisopropilo y cloruro de cloroacetilo, y ciclohexilamina (0,055 mL, 0,48 mmoles) en 2-propanol (2,0 mL) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. A esta mezcla de reaccion, se le anadieron 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,065 g, 0,44 mmoles) y piperidina (0,0044 mL, 0,044 mmoles) a continuacion la mezcla se sometio a reflujo durante 8 dias adicionales. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0079 g, rend. 4%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,35 (s ancho, 1H), 8,51 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,32 (dd, J =
1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,00 - 5,12 (m, 1H), 3,96 - 4,05 (m, 1H), 1,93- 2,04 (m, 2H), 1,72- 1,84 (m, 2H), 1,54- 1,69 (m, 3H), 1,35- 1,49 (m, 2H), 1,18- 1,31 (m, 7H); LCMS (m/z): 396,2 [M+H]+.
Ejemplo 150
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(ciclohexilmetil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
5
10
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30
35
Una solution de 2-isopropoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo (0,10 g, 0,44 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Tercera etapa utilizando malonato de diisopropilo y cloruro de cloroacetilo, y aminometilciclohexano (0,063 mL, 0,48 mmoles) en 2-propanol (2,0 mL) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. A esta mezcla de reaction, se le anadieron 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,065 g, 0,44 mmoles) y piperidina (0,0044 mL, 0,044 mmoles) a continuation la mezcla se sometio a reflujo durante 8 dias adicionales. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,036 g, rend. 19%).
RMN H1 (DMSO-da) 5 (ppm) 12,35 (s ancho, 1H), 8,90 - 8,98 (m, 1H), 8,41 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,00 - 5,13 (m, 1H), 3,45 - 3,53 (m, 2H), 1,56 - 1,81 (m, 5H), 1,27 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 1,08 - 1,24 (m, 4H), 0,94 - 1,07 (m, 2H); LCMS (m/z): 410,2 [M+H]+.
Ejemplo 151
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(frans-4-hidroxiciclohexil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de isopropilo
Una solucion de 2-[(frans-4-hidroxiciclohexil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo (0,10 g, 0,44 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Tercera etapa utilizando malonato de diisopropilo y cloruro de cloroacetilo, y frans-4-aminometilciclohexanol (0,056 m g, 0,49 mmoles) en 2- propanol (1,0 mL) se agito a temperatura ambiente durante 20 h. A esta mezcla de reaccion, se le anadieron 7- azaindol-3-carboxaldehido (0,065 g, 0,44 mmoles) y L-prolina (0,0050 g, 0,044 mmoles), a continuacion la mezcla se sometio a reflujo durante 1,5 dias adicionales. El producto precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuacion se seco para proporcionar 5-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)metilen]-2-[(frans-4-hidroxiciclohexil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo en forma de un solido (0,0076 g, rend. 4%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 8,46 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 8,33 (dd, J =
1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,01 - 5,09 (m, 1H), 4,69 (d, J = 4,27 Hz, 1H), 3,93 - 3,99 (m, 1H), 3,43 - 3,51 (m, 1H), 1,86 - 2,03 (m, 4H), 1,60 - 1,73 (m, 2H), 1,29 - 1,42 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 412,1 [M+H]+.
Ejemplo 152
Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-({4-[2-(dimetilammo)etoxi]-2-metilfeml}ammo)-4-oxo-
4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de ciclopropilmetilo
[Formula Qmmica 161]
Una solucion de 5-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,033 g, 0,070 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 111, ciclopropilcarbinol (0,10 mL, 1,3 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0033 g, 0,0035 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (0,9 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 30 min. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtracion. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,0029 g, rend. 8%).
5
10
15
20
25
30
35
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,25 (s ancho, 1H), 8,04 - 8,29 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 6,70 - 6,83 (m, 2H), 6,55 (s ancho, 1H), 4,15 (t, J = 5,65 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 6,78 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,15 - 1,32 (m, 1H), 0,49 - 0,62 (m, 2H), 0,32 - 0,39 (m, 2H); LCMS (m/z): 503,2 [M+H]+.
Ejemplo 153
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-{[4-(2-hidroxietoxi)-2-metilfeml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de ciclopropilmetilo
Una solution del compuesto (0,032 g, 0,070 mmoles) del Ejemplo 74, ciclopropilcarbinol (0,10 mL, 1,3 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0033 g, 0,0035 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (0,9 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 30 min. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtration. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0040 g, rend. 11%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,23 (s ancho, 1H), 10,36 (s ancho, 1H), 8,19 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,65- 7,80 (m, 2H),
7,38 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,51, 8,53 Hz, 1H), 6,72 - 6,84 (m, 2H), 4,95 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 4,01 - 4,12 (m, 4H), 3,79 (q, J = 5,02 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,14 - 1,26 (m, 1H), 0,51 - 0,58 (m, 2H), 0,31 - 0,39 (m, 2H); LCMS (m/z): 476,1 [M+H]+.
Ejemplo 154
Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-({4-[2-(dimetilammo)etoxi]-2-metilfeml}ammo)-4-oxo-
4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
Una solucion de 5-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,033 g, 0,070 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 111, y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(oCoCF3)6O) (0,0033 g, 0,0035 mmoles) en 2- propanol (0,5 mL) y N,N-dimetilacetamida (0,5 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 30 min. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtracion. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0046 g, rend. 11%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,20 (s ancho, 1H), 8,18 (dd, J = 1,60, 4,40 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H),
7,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,76, 8,78 Hz, 1H), 6,72 - 6,81 (m, 2H), 5,10 - 5,17 (m, 1H), 4,16 (t, J = 5,65 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,52 Hz, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 491,2 [M+H]+.
Ejemplo 155
Formiato de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-({4-[2-(dimetilammo)etoxi]-2-metilfeml}ammo)-4-oxo-
4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de n-butilo
5
10
15
20
25
30
Una solucion de 5-[(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,033 g, 0,070 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 111, y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(oCoCF3)6O) (0,0033 g, 0,0035 mmoles) en n- butanol (0,5 mL) y N,N-dimetilacetamida (0,5 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 30 min. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtration. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,011 g, rend. 31%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,32 (s ancho, 1H), 8,18 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,76, 8,78 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,65 Hz, 2H), 2,74 (t, J =
5,65 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,60 - 1,72 (m, 2H), 1,34 - 1,51 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,40 Hz, 3H); LCMS (m/z): 505,2 [M+H]+.
Ejemplo 156
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-{[4-(2-hidroxietoxi)-2-metilfeml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de n-butilo
[Formula Qmmica 165]
Una solucion del compuesto (0,032 g, 0,070 mmoles) del Ejemplo 74, y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0033 g, 0,0035 mmoles) en n-butanol (0,5 mL) y N,N-dimetilacetamida (0,5 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 30 min. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtracion. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,015 g, rend. 44%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,27 (s ancho, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 1,13, 4,64 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,64, 8,66 Hz, 1H), 6,74 - 6,85 (m, 2H), 4,88 - 5,05 (m, 1H), 4,22 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,89 Hz, 2H), 3,75 - 3,85 (m, 2H),
2,23 (s, 3H), 1,59 - 1,73 (m, 2H), 1,36 - 1,49 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,40 Hz, 3H); LCMS (m/z): 478,2 [M+H]+.
Ejemplo 157
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-{[4-(2-hidroxietoxi)-2-metilfeml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de isopropilo$
Una solucion del compuesto (0,032 g, 0,070 mmoles) del Ejemplo 74, y catalizador con cumulos de cinc
10
15
20
25
30
(Zn4(OCOCF3)6O) (0,0033 g, 0,0035 mmoles) en 2-propanol (0,5 mL) y N,N-dimetilacetamida (0,5 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 30 min. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtration. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionarel compuesto del trtulo en forma de un solido (0,010 g, rend. 28%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,27 (s ancho, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 1,26, 4,77 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,76, 8,78 Hz, 1H), 6,73 - 6,84 (m, 2H), 5,08 - 5,18 (m, 1H), 4,95 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 4,89 Hz, 2H), 3,80 (q, J = 5,27 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 464,1 [M+H]+.
Ejemplo 158
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-(ciclopropilammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
Una solution de 2-isopropoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo (0,10 g, 0,44 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Tercera etapa utilizando malonato de diisopropilo y cloruro de cloroacetilo, y ciclopropilamina (0,034 mL, 0,48 mmoles) en 2-propanol (2,0 mL) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. A esta mezcla de reaction, se le anadieron 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,065 g, 0,44 mmoles) y piperidina (0,0044 mL, 0,044 mmoles), a continuation la mezcla se sometio a reflujo durante 12 dias adicionales. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionarel compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0020 g, rend. 1%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 8,81 (s ancho, 1H), 8,56 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,99-5,10 (m, 1H), 3,09 - 3,18 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 0,89 - 0,97 (m, 4H); LCMS (m/z): 354,1 [M+H]+.
Ejemplo 159
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(ciclohexilmetil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
Una solucion de 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,51 mmoles) que se proporciono en el Ejemplo 74, Tercera etapa y aminometilciclohexano (0,072 mL, 0,55 mmoles) en etanol (2,0 mL) se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. A esta mezcla de reaccion, se le anadieron 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,073 g, 0,50 mmoles) y L-prolina (0,012 m g, 0,10 mmoles), a continuacion la mezcla se sometio a reflujo durante 5 dias adicionales. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,024 g, rend. 12%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,35 (s ancho, 1H), 8,98 (t, J = 6,27 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,32 (dd, J =
1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,21 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 1,65 - 1,81 (m, 5H), 1,62 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 1,09 - 1,30 (m, 6H), 0,95 - 1,06 (m, 2H); LCMS (m/z): 396,2 [M+H]+.
5
10
15
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35
Ejemplo 160
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-[W-metil-W-(2-tiemlmetil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-hidroxietilo
Una solution del compuesto (0,050 g, 0,12 mmoles) del Ejemplo 108, etilenglicol (0,20 mL, 3,6 mmoles), 4- dimetilaminopiridina (0,0030 g, 0,024 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0058 g, 0,0061 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (0,5 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 30 min. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtration. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0061 g, rend. 10%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 11,7 (s ancho, 1H), 8,35 - 8,44 (m, 1H), 8,30 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 1,13, 5,14 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H),
7,04 (dd, J = 3,51,5,02 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,17 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 3,62 (q, J = 5,52 Hz, 2H), 3,23 - 3,37 (m, 3H); LCMS (m/z): 426,1 [M+H]+.
Ejemplo 161
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(2-pmmidmilmetoxi)feml]ammo}-4-oxo-4,5-dihidrofurano- 3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 170]
Primera Etapa
Una solucion de 4-nitro-m-cresol (0,25 g, 1,6 mmoles), hidrocloruro de 2-(clorometil)pirimidina (0,40 g, 2,4 mmoles) y carbonato de potasio (0,50 g, 4,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (6,0 mL) se agito a 70°C durante 18 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se vertio a agua helada, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para proporcionar 2- [(3-metil-4-nitrofenoxi)metil]pirimidina como una sustancia bruta (0,32 g, rend. 81%) en forma de un solido.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 8,84 (d, J = 4,92 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 4,90 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,80, 9,12 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,53 (s, 3H); LCMS (m/z): 246,4 [M+H]+.
Segunda Etapa
A una solucion de 2-[(3-metil-4-nitrofenoxi)metil]pirimidina (0,18 g, 0,7 mmoles) en etanol (4,0 mL) y agua (1,0 mL), se le anadieron hierro (0,40 g, 7,2 mmoles) y cloruro de amonio (0,020 g, 0,37 mmoles). La mezcla se sometio a reflujo durante 1,5 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro sobre Celite para eliminar las sustancias no necesarias y el producto filtrado se concentro para proporcionar 2-metil-4-(2-pirimidinilmetoxi)anilina (0,15 g, sustancia bruta) en forma de un solido.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 8,82 (d, J = 4,88 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 4,90 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 2,74, 8,60 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,40 (s ancho, 2H), 2,01 (s, 3H); LCMS (m/z): 216,0
5
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30
35
[M+H]+.
Tercera Etapa
Una solution de 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,14 g, 0,60 mmoles) que se proporciono en el Ejemplo 74, Tercera etapa y 2-metil-4-(2-pirimidinilmetoxi)anilina (0,13 g, 0,6 mmoles) en etanol (5,0 mL) se agito a 60°C durante 30 h. El disolvente se elimino a presion reducida, a continuation el residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2-{[2-metil-4-(2-
pirimidinilmetoxi)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo en forma de un solido (0,035 g, rend. 15%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 9,98 (s ancho, 1H), 8,84 (d, J = 4,88 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 4,90 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,72 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,82, 8,70 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,04 Hz, 3H); LCMS (m/z): 370,0 [M+H]+.
Cuarta Etapa
A una solucion de 2-{[2-metil-4-(2-pirimidinilmetoxi)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,035 g, 0,10 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,014 g, 0,10 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio piperidina (0,050 mL, 0,50 mmoles) a temperatura ambiente a continuacion la mezcla se sometio a reflujo durante 3 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se suspendio en etanol, a continuacion el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (9,0 m g, rend. 19%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,27 (s ancho, 1H), 8,88 (d, J = 4,40 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,77 (s ancho, 1H), 7,68 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 4,60 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,10 (s ancho, 1H), 6,98 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,74 - 6,86 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,19 - 4,32 (m, J = 6,80 Hz, 2H), 2,22 (s ancho, 3H), 1,18 - 1,47 (m, 3H); LCMS (m/z): 498,4 [M+H]+.
Ejemplo 162
Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2-(1-pirrolidmil)etoxi]feml}ammo)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
La mezcla, que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 161, se purifico mediante HPLC preparativa (se utilizaron como eluyentes acetato de amonio acuoso/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del trtulo (solido).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,25 (s ancho, 1H), 8,16 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,82 Hz, 1H),
7,35 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,02 (s ancho, 1H), 6,86 - 6,96 (m, 2H), 6,70 - 6,80 (m, 1H), 4,20 - 4,35 (m, 2H), 4,16 (t, J =
5,62 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 5,62 Hz, 2H), 2,50 - 2,72 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,68 - 1,78 (m, 4H), 1,28 (t, J =
7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 503,2 [M+H]+.
Ejemplo 163
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]feml}ammo)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
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30
A una mezcla disolvente del compuesto (0,070 g, 0,14 mmoles) del Ejemplo 128 y solution saturada de bicarbonato de sodio (0,80 mL) en metanol (0,4 mL) y diclorometano (1,6 mL) que se enfrio con un bano de hielo, se le anadio acido 3-cloroperoxibenzoico (0,050 g, 0,28 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito durante 1 h. La mezcla de reaction se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con solucion saturada de bicarbonato de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,010 g, rend. 13%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,18 (s ancho, 1H), 10,4 (s ancho, 1H), 8,19 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,74 (s ancho, 1H), 7,64 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,06 (s ancho, 1H), 6,97 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,66 - 6,80 (m, 2H), 4,44 (t, J = 5,38 Hz, 2H), 4,18 - 4,30 (m, J = 6,80 Hz, 2H), 3,66 - 3,76 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,28 (t, J =
7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 512,2 [M+H]+.
Ejemplo 164
Formiato de 5-[(1W-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-(7,8-dihidro-1,6-naftiridm-6(5H)-il)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 173]
A una solucion de dihidrocloruro de 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina (0,049 g, 0,24 mmoles) en etanol (1,0 mL), se le anadio una solucion 4M de hidroxido de sodio (0,13 mL, 0,52 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 5 min. A esta mezcla de reaccion, se le anadio 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,049 g, 0,24 mmoles), que se proporciono en el Ejemplo 74, Tercera etapa y se agito durante 1 h. El disolvente se elimino a presion reducida, a continuation se anadieron al residuo cloroformo y agua y se separaron dos fases. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. A este residuo, se le anadieron 7- azaindol-3-carboxaldehido (0,027 g, 0,18 mmoles), 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina (0,0063 g, 0,047 mmoles) y etanol (1,0 mL) y la mezcla se sometio a reflujo durante 14 dias adicionales. La mezcla de reaccion se filtro y se lavo con etanol caliente. El solido se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0058 g, rend. 5%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,38 (s ancho, 1H), 8,46 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,13, 4,64 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 4,77, 7,78 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,01 - 5,07 (m, 2H), 4,22 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,07 - 4,13 (m, 2H), 3,19 (t, J = 5,90 Hz, 2H),
1,27 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 417,1 [M+H]+.
Ejemplo 165
Formiato de 5-[(1W-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-(5,6-dihidro-1,7-naftiridm-7(8H)-il)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
5
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15
20
25
30
35
A una solucion de dihidrocloruro de 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina (0,050 g, 0,24 mmoles) en etanol (1,3 mL), se le anadio una solucion 4M de hidroxido de sodio (0,13 mL, 0,52 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 5 min. A esta mezcla de reaccion, se le anadio 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,049 g, 0,24 mmoles), que se proporciono en el Ejemplo 74, Tercera etapa y se agito durante 1 h. El disolvente se elimino a presion reducida, a continuation se anadieron al residuo cloroformo y agua y se separaron dos fases. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. A este residuo, se le anadieron 7- azaindol-3-carboxaldetido (0,023 g, 0,15 mmoles), dihidrocloruro de 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina (0,0056 g, 0,042 mmoles) y etanol (1,0 mL) y se sometio a reflujo durante 14 dias adicionales. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HpLc preparativa para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido (0,0033 g, rend. 3%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,39 (s ancho, 1H), 8,39 -8,49 (m, 2H), 8,33 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 4,77, 7,78 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 4,77, 7,78 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,00 (s ancho, 2H), 4,22 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,02 - 4,10 (m, 2H), 3,12 (t, J = 5,52 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,03 Hz, 3H); LCMS (m/z): 417,1 [M+H]+.
Ejemplo 166
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-fl)metflen]-2-azepmil-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-[(terc- butoxicarbonil)oxi]etilo
Primera Etapa
A una solucion de trietilamina (0,65 mL, 4,7 mmoles) en etilenglicol (1,8 mL, 0,031 moles) que se enfrio con un bano de hielo, se le anadio gota a gota cloruro de etilmalonilo (0,40 mL, 3,1 mmoles) y la mezcla se agito durante 2,5 h. La reaccion se termino mediante la adicion de una solucion acuosa de acido titrico al 10%, la mezcla de reaccion se extrajo con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para proporcionar (2-hidroxietil)malonato de etilo en forma de aceite (0,37 g, rend. 66%).
RMN H1 (CDCls) 5 (ppm) 4,28 - 4,35 (m, 2H), 4,22 (q, J = 7,19 Hz, 2H), 3,80 - 3,88 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,18 (s ancho, 1H), 1,29 (t, J = 7,15 Hz, 3H)
Segunda Etapa
A una solucion de 2-hidroxietilmalonato de etilo (0,36 m g, 2,1 mmoles) y dicarbonato de di-ferc-butilo (0,57 mL, 2,5 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) que se enfrio con un bano de hielo, se le anadio gota a gota trietilamina (0,43 mL, 3,1 mmoles) y se anadio 4-dimetilaminopiridina (0,019 m g, 0,16 mmoles), a continuacion la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 semanas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo) para proporcionar etilmalonato de 2- [(ferc-butoxicarbonil)oxi]etilo en forma de aceite (0,37 g, rend. 43%).
RMN H1 (CDCls) 5 (ppm) 4,33 - 4,39 (m, 2H), 4,26 - 4,31 (m, 2H), 4,21 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,15 Hz, 3H)
5
10
15
20
25
30
35
Tercera Etapa
Una solution de etilmalonato de 2-[(ferc-butoxicarbonil)oxi]etilo (0,36 g, 1,3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1,0 mL) se anadio gota a gota a una solucion de hidruro de sodio (60% p/p en aceite, 0,10 g, 2,6 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (4,0 mL) que se enfrio con un bano de hielo. La mezcla se sometio a reflujo durante 14 min. La mezcla de reaction se enfrio con un bano de hielo, se anadio gota a gota a la mezcla de reaction cloruro de cloroacetilo (0,11 mL, 1,3 mmoles) y la mezcla se agito durante 1 h, a continuation se agito a 45°C durante 1 h adicional. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se extrajo con cloroformo 2 veces. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (acetato de etilo/metanol) a continuacion se concentro. A este residuo (aprox. 0,11 g) en etanol (3,0 mL), se le anadio gota a gota hexametilenimina (0,046 mL, 0,41 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A continuacion a la mezcla de reaccion, se le anadio 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,043 g, 0,30 mmoles) a temperatura ambiente a continuacion la mezcla se sometio a reflujo durante 4 dias adicionales. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,020 g, rend. 3%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 8,39 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,30 - 4,36 (m, 2H), 4,21 - 4,27 (m, 2H), 3,70 - 3,90 (m, 4H), 1,80 - 1,90 (m, 4H), 1,53 - 1,62 (m, 4H), 1,42 (s, 9H); LCMS (m/z): 498,2 [M+H]+.
Ejemplo 167
5-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]pmdm-3-N)metNen]-2-[W-metil-W-(2-tiemlmetN)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-metoxietilo
Una solucion del compuesto (0,050 g, 0,12 mmoles) del Ejemplo 108, 2-metoxietanol (0,20 mL, 2,6 mmoles), 4- dimetilaminopiridina (0,0030 g, 0,024 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0058 g, 0,0061 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (0,5 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 3,5 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0029 g, rend. 5%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,00, 5,02 Hz, 1H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 3,51, 5,02 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,23 - 4,28 (m, 2H), 3,55 - 3,60 (m, 2H), 3,22 - 3,32 (m, 6H); LCMS (m/z): 440,1 [M+H]+.
Ejemplo 168
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-N)metilen]-2-[W-metil-W-(2-tiemlmetN)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de n-butilo
[Formula Qmmica 177]
Una solucion del compuesto (0,050 g, 0,12 mmoles) del Ejemplo 108, 1-butanol (0,50 mL, 5,5 mmoles), 4- dimetilaminopiridina (0,0030 g, 0,024 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,0058 g, 0,0061 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (0,5 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 1,5 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0044 g, rend. 6%).
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30
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,25, 4,52 Hz, 1H), 8,01 -
8,04 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 1,25, 5,02 Hz, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 3,51, 5,02 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,53 Hz, 2H), 3,24-- 3,31 (m, 3H), 1,55 - 1,65 (m, 2H), 1,36 - 1,47 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,40 Hz, 3H); LCMS (m/z): 438,1 [M+H]+.
Ejemplo 169
Hidrocloruro de 5-[(1H-pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-azepiml-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- hidroxietilo
[Formula Qmmica 178]
A una mezcla disolvente del compuesto (0,018 g, 0,037 mmoles) del Ejemplo 166 en dioxano (0,2 mL) y cloroformo (1,0 mL) que se enfrio con un bano de hielo, se le anadio gota a gota acido clor^drico 4M en dioxano (0,25 mL, 1,0 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 h. El producto precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con cloroformo y hexano, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (6,3 m g, rend. 37%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,39 (s ancho, 1H), 8,44 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,16 (t, J = 5,27 Hz, 2H), 3,67 - 3,95 (m, 6H), 3,62 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 1,75- 1,93 (m, 4H), 1,50- 1,65 (m, 4H); LCMS (m/z): 398,1 [M+H]+.
Ejemplo 170
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[W-metil-W-(2-tiemlmetil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
[Formula Qmmica 179]
Una solution del compuesto (0,10 g, 0,25 mmoles) del Ejemplo 108, 2-(dimetilamino)etanol (0,40 mL, 4,0 mmoles),
4- dimetilaminopiridina (0,0060 g, 0,049 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCoCF3)6O) (0,012 g, 0,012 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (0,5 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150°C durante 30 min. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0023 g, rend. 2%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,28 - 8,32 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 1,00, 5,02 Hz, 1H), 7,14 - 7,22 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 3,51, 5,02 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,21 (t, J = 5,90 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,25 - 3,29 (m, 2H), 2,18 (s, 6H); LCMS (m/z): 453,1 [M+H]+.
Ejemplo 171
5- [(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2-(2-piridmil)etoxi]feml}ammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano- 3-carboxilato de etilo
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Primera Etapa
A una solution de 4-nitro-m-cresol (3,0 g, 0,020 mmoles) y trifenilfosfina (7,7 g, 0,029 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) enfriada con un bano de hielo, se le anadio gota a gota diisopropilo azodicarboxilato de (5,8 mL, 0,030 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reaction se enfrio con un bano de hielo, y se anadio gota a gota a la mezcla de reaccion una solucion de 2-piridinetanol (2,6 mL, 0,024 mmoles) en tetrahidrofurano (5,0 mL), a continuation la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h adicionales. El disolvente se elimino a presion reducida, a continuacion el residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2-metil-4-[2-(2-piridinil)etoxi]-1-nitrobenceno en forma de un solido (2,0 g, rend. 40%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 8,43 - 8,59 (m, 1H), 8,03 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,62 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 6,12 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,46 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 6,54 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H); LCMS (m/z): 259,0 [M+H]+.
Segunda Etapa
En una atmosfera de nitrogeno, se disolvio 2-metil-4-[2-(2-piridinil)etoxi]-1-nitrobenceno (2,0 g, 7,7 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mL) y se anadio paladio sobre carbono al 10% (0,20 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 4 h. El paladio sobre carbono se elimino mediante filtration con Celite y el disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar 2-metil-4-[2-(2- piridinil)etoxi]anilina en forma de un solido (1,4 g, rend. 80%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 8,49 (d, J = 4,36 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,64 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,22 (t, J =
6,10 Hz, 1H), 6,45-6,58 (m, 3H), 4,35 (s ancho, 2H), 4,18 (t, J = 6,66 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,62 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H); LCMS (m/z): 229,4 [M+H]+.
Tercera Etapa
Una solucion de 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,35 g, 1,8 mmoles) que se proporciono en el Ejemplo 74, Tercera etapa y 2-metil-4-[2-(2-piridinil)etoxi]anilina (0,40 g, 1,8 mmoles) en etanol (5,0 mL) se agito a temperatura ambiente durante 1,5 dias. El disolvente se elimino a presion reducida, a continuacion el residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar 2-({2-metil-4-[2-(2-piridinil)etoxi]fenil}amino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo en forma de un solido (0,15 g, rend. 22%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 9,98 (s ancho, 1H), 8,51 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 7,70 - 7,78 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 6,87 - 6,92 (m, 1H), 6,77 - 6,84 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,36 (t, J = 6,62 Hz, 2H), 4,21 (q, J =
7,06 Hz, 2H), 3,13-3,25 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); LCMS (m/z): 383,2 [M+H]+.
Cuarta Etapa
A una solucion agitada de 2-({2-metil-4-[2-(2-piridinil)etoxi]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato etilo de (0,15 g, 0,39 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,057 g, 0,39 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio L- prolina (5,0 m g, 0,043 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 3 dias. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,015 g, rend. 8%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 8,57 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 7,65 - 7,73 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,24 - 7,33 (m, 2H), 6,97 (s ancho, 1H), 6,88 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,63 - 6,72 (m, 2H), 4,45 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 3,23 - 3,27 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,27 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 511,2 [M+H]+.
Ejemplo 172
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-[(2-dorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- hidroxietilo
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Una solution del compuesto (0,10 g, 0,24 mmoles) del Ejemplo 15, etilenglicol (0,14 mL, 2,5 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,012 g, 0,012 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2,0 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 130°C durante 1 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,030 g, rend. 29%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,11 (s ancho, 1H), 8,18 (d, J = 4,24 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,59- 7,66 (m, 2H), 7,29 - 7,55 (m, 3H), 6,79 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,62 (s ancho, 1H), 4,12 - 4,22 (m, 2H), 3,65 (t, J = 4,89 Hz, 2H); LCMS (m/z): 426 [M+H]+.
Ejemplo 173
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-[(2-clorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- metoxietilo
[Formula Qmmica 182]
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,12 (s ancho, 1H), 8,18 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,58- 7,67 (m, 2H), 7,32 - 7,54 (m, 3H), 6,79 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,63 (s ancho, 1H), 4,22 - 4,32 (m, 2H), 3,56 - 3,66 (m, 2H), 3,30 (s, 3H); LCMS (m/z): 440,2 [M+H]+.
Ejemplo 174
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-[(2-clorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3- hidroxipropilo
[Formula Qmmica 183]
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 172.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,23 (s ancho, 1H), 10,70 (s ancho, 1H), 8,20 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,62 - 7,85 (m, 4H),
7,43 - 7,58 (m, 2H), 6,73 - 6,83 (m, 2H), 4,72 (s ancho, 1H), 4,20 - 4,30 (m, 2H), 3,58 (t, J = 5,38 Hz, 2H), 1,75 - 1,89 (m, 2H); LCMS (m/z): 440,2 [M+H]+.
Ejemplo 175
5
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20
25
5-[(1H-pirrolo[2,3-£>]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de
(1 R,2S)-2-hidroxiciclopentilo
Una solution del compuesto (0,10 g, 0,25 mmoles) del Ejemplo 21, (1R,2S)-1,2-ciclopentanodiol (0,26 g, 2,5 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCoCF3)6O) (0,012 g, 0,012 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,5 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 130°C durante 2 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtration. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,025 g, rend. 20%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,26 (s ancho, 1H), 10,60 (s ancho, 1H), 8,26 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,77 (s ancho, 1H), 7,52 - 7,61 (m, 2H), 7,36 (t, J = 8,31 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,87 (s ancho, 1H), 5,37 (s ancho, 1H), 4,88 - 4,98 (m, 1H), 4,09 - 4,18 (m, 1H), 1,94 - 2,06 (m, 1H), 1,70 - 1,90 (m, 3H),
1,43 - 1,69 (m, 2H); LCMS (m/z): 450,2 [M+H]+.
Ejemplo 176
5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 4- hidroxiciclohexilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 175.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,26 (s ancho, 1H), 10,65 (s ancho, 1H), 8,25 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,55 - 7,65 (s ancho, 2H), 7,36 (t, J = 8,07 Hz, 2H), 6,87 - 6,94 (m, 1H), 6,82 (s ancho, 1H), 4,94 (s ancho, 1H), 4,53 (s ancho, 1H), 3,56 - 3,68 (m, 1H), 1,79 - 1,95 (m, 2H), 1,46 - 1,77 (m, 6H); LCMS (m/z): 463,8 [M+H]+.
Ejemplo 177
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3- hidroxi-2,2-dimetilpropilo
Una solution del compuesto (0,10 g, 0,25 mmoles) del Ejemplo 21, 2,2-dimetil-1,3-propanodiol (0,40 g, 3,8 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,018 g, 0,019 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,5 mL) se agito con el sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 130°C durante 24 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtration. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para 5 proporcionarel compuesto del trtulo en forma de un solido (0,020 g, rend. 17%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,27 (s ancho, 1H), 10,68 (s ancho, 1H), 8,25 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,74 (s ancho, 1H), 7,57 - 7,65 (m, 2H), 7,37 (t, J = 8,31 Hz, 2H), 6,83 - 6,97 (m, 2H), 4,88 (s ancho, 1H),
3,93 - 4,02 (m, 2H), 3,26 - 3,36 (m, 2H), 0,93 (s, 6H); LCMS (m/z): 452,4 [M+H]+.
Ejemplo 178
10 Formiato de 5-[(1 H-pirrolo[2,3-£>]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-
carboxilato de 2-(1-pirrolidinil)etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 177.
15 RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,11 (s ancho, 1H), 8,21 (d, J = 4,12 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,83 Hz, 1H),
7,65 (s, 1H), 7,34 - 7,43 (m, 2H), 7,24 - 7,33 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 4,89, 7,34 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,25 - 4,38 (m, 2H), 3,03 - 3,12 (m, 2H), 2,87 - 3,00 (m, 4H), 1,65 - 1,80 (m, 4H); LCMS (m/z): 463,2 [M+H]+.
Ejemplo 179
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-metil-1 -piperazinil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato 20 de etilo
[Formula Qmmica 188]
A una solucion de 2-[(4-metil-1-piperazinil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,080 g, 0,30 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7- azaindol-3-carboxaldehido (0,040 g, 0,30 mmoles) en etanol (2,0 mL), se le anadio L-prolina (0,020 g, 0,17 mmoles) 25 a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 1,5 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y hexano, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,017 g, rend. 14%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 9,95 (s ancho, 1H), 8,96 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 8,11 (s ancho, 1H), 7,23 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,85 (s ancho, 1H), 4,21 (q, J = 7,30 Hz, 2H), 3,06 (s 30 ancho, 3H), 2,43 - 2,70 (m, 6H), 2,24 - 2,35 (m, 2H), 1,26 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 398,2 [M+H]+.
Ejemplo 180
Formiato de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 1-metil-4-piperidinilo
5
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20
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Una solution del compuesto (0,10 g, 0,25 mmoles) del Ejemplo 21, 4-hidroxi-1-metilpiperidina (0,44 g, 3,8 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,018 g, 0,019 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) se agito a 180°C durante 16 h a continuation at 130°C durante 16 h adicionales. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtration. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionarel compuesto del trtulo en forma de un solido (0,016 g, rend. 13%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,15 (s ancho, 1H), 8,23 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42 - 7,49 (m, 2H), 7,25 - 7,36 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 4,89, 7,83 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,83 - 4,93 (m, 1H), 2,77 - 2,87 (m, 2H), 2,35 - 2,45 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85 - 1,95 (m, 2H), 1,68 - 1,80 (m, 2H); LCMS (m/z): 463,2 [M+H]+.
Ejemplo 181
Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de isobutilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 180.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,17 (s ancho, 1H), 8,23 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,43 - 7,54 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8,07 Hz, 2H), 6,84 - 6,96 (m, 1H), 6,72 (s ancho, 1H), 3,96 (d, J = 5,87 Hz, 2H), 1,90 - 2,05 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,36 Hz, 6H); LCMS (m/z): 422,2 [M+H]+.
Ejemplo 182
Acetato de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(2-clorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
Una solucion del compuesto (0,10 g, 0,24 mmoles) del Ejemplo 15, 2-(dimetilamino)etanol (0,40 mL, 4,0 mmoles), 4- dimetilaminopiridina (0,010 g, 0,082 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OcOcF3)6O) (0,018 g, 0,019 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2,0 mL) se agito a 130°C durante 24 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtracion. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa (acetato de amonio acuoso/acetonitrilo como eluyentes) para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,012 g, rend. 11%).
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RMN H1 (DMSO-d6) 5(ppm) 11,92 (s ancho, 1H), 8,15 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,48- 7,55 (m, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 1H), 7,15 - 7,23 (m, 2H), 6,73 - 6,79 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,30 - 4,39 (m, 2H), 3,12 - 3,22 (m, 2H), 2,73 (s ancho, 6H), 1,91 (s, 3H); LCMS (m/z): 453,0 [M+H]+.
Ejemplo 183
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3- hidroxiciclohexilo
Una solution del compuesto (0,10 g, 0,25 mmoles) del Ejemplo 21, 1,3-ciclohexanodiol (0,44 g, 3,8 mmoles) y catalizador con cumulos de cinc (Zn4(OCOCF3)6O) (0,018 g, 0,019 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) se agito a 130°C durante 1,5 d^as. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtration. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,010 g, rend. 13%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,25 (s ancho, 1H), 8,24 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,92 - 8,00 (m, 1H), 7,74 (s ancho, 1H),
7,55 - 7,65 (m, 2H), 7,31 - 7,42 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,78 - 6,86 (m, 1H), 5,19 - 5,28 (m, 1H), 4,92-5,02 (m, 1H), 4,55 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 1,15-2,08 (m, 8H); LCMS (m/z): 463,8 [M+H]+.
Ejemplo 184
Formiato de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de (1-metil-2-piperidinil)metilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,11 (s ancho, 1H), 8,22 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,34 - 7,42 (m, 2H), 7,25 - 7,33 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,23 - 4,35 (m, 2H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 2,62 - 2,72 (m, 1H), 2,46 - 2,56 (m, 4H), 1,18-1,83 (m, 6H); LCMS (m/z): 477,4 [M+H]+.
Ejemplo 185
Formiato de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-(4-metil-1-piperazinil)etilo
5
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\
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,14 (s ancho, 1H), 8,16 - 8,25 (m, 2H), 7,95 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 7,67 (s ancho, 1H),
7,38 - 7,48 (m, 2H), 7,25 - 7,36 (m, 2H), 6,84 - 6,91 (m, 1H), 6,68 (s ancho, 1H), 4,20 - 4,34 (m, 2H), 2,22 - 2,71 (m, 10H), 2,13 (s ancho, 3H); LCMS (m/z): 492,4 [M+H]+.
Ejemplo 186
Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-£>]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-(W,W-dimetilammo)-2-metilpropilo
[Formula Qmmica 195]
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,01 (s ancho, 1H), 8,15 - 8,29 (m, 2H), 7,98 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,60 (s ancho, 1H),
7,05 - 7,33 (m, 4H), 6,83 - 6,93 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,20 (s ancho, 2H), 2,55 (s ancho, 6H), 1,22 (s ancho, 6H); LCMS (m/z): 465,0 [M+H]+.
Ejemplo 187
Formiato de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de (1-metil-4-piperidinil)metilo
[Formula Qmmica 196]
/
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 183.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,09 (s ancho, 1H), 8,18 - 8,24 (m, 2H), 7,96 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,33 -
7,43 (m, 2H), 7,22 - 7,32 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 4,89, 7,83 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,01 (d, J = 6,36 Hz, 2H), 2,88 - 2,96 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,03-2,15 (m, 2H), 1,62- 1,82 (m, 3H), 1,26- 1,41 (m, 2H); LCMS (m/z): 477,3 [M+H]+.
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5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-(4-morfolmopiperidm-1-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solution agitada de 2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,31 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7- azaindol-3-carboxalde^do (0,045 g, 0,31 mmoles) en etanol (10 mL), se le anadio piperidina (0,020 mL, 0,20 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con etanol y hexano, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,018 g, rend. 13%) en forma de un solido.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,97 (s ancho, 1H), 7,16 - 7,23 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,11 - 4,30 (m, 4H), 3,52 - 3,64 (m, 4H), 3,23 - 3,43 (m, 7H), 1,90 - 2,02 (m, 2H), 1,54 - 1,76 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,60 Hz, 3H); LCMS (m/z): 453,2 [M+H]+.
Ejemplo 189
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-(3-carbamoilpiperidm)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-(3-carbamoilpiperidin)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,15 g, 0,53 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,078 g, 0,53 mmoles) en etanol (10 mL), se le anadio piperidina (0,020 mL, 0,20 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y hexano, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,018 g, rend. 9%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,72 Hz, 1H), 7,97 (s ancho, 1H), 7,44 (s ancho, 1H), 7,13 - 7,23 (m, 1H), 6,99 (s ancho, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,10 - 4,22 (m, 4H), 3,25 - 3,46 (m, 2H), 2,54 - 2,64 (m, 1H), 1,96 - 2,06 (m, 1H), 1,82 - 1,92 (m, 1H), 1,60 - 1,74 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 411,4 [M+H]+.
Ejemplo 190
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-4-oxo-2-(3-oxopiperazmo)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 189.
5 RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,38 (s ancho, 1H), 8,29-8,44 (m, 2H), 8,01 (s ancho, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 6,92 (s ancho, 1H), 4,30 - 4,40 (m, 2H), 4,11 - 4,23 (m, 2H), 3,92 - 4,04 (m, 2H), 3,41 - 3,49 (m, 2H), 1,18 - 1,31 (m, 3H); LCMS (m/z): 383,0 [M+H]+.
Ejemplo 191
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-2-(4-acetil-1,4-diazepaml)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de
10 etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 189.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 8,41 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4,36 Hz, 1H), 7,99 (s ancho, 15 1H), 7,17 - 7,29 (m, 1H), 6,89 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 4,15 - 4,27 (m, 2H), 3,92 - 4,10 (m, 3H), 3,73 - 3,90 (m, 3H), 3,51
- 3,64 (m, 2H), 1,83 - 2,08 (m, 5H), 1,28 (t, J = 6,60 Hz, 3H); LCMS (m/z): 425,3 [M+H]+.
Ejemplo 192
Acetato de 5-[(1tf-pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-(4-metiM,4-diazepaml)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 189. Adicionalmente, se utilizo HPLC preparativa (acetato de amonio acuoso/acetonitrilo) como procedimiento de purification.
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35
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,48 (s ancho, 1H), 8,36 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H),
7,18 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 3,70- 3,92 (m, 4H), 2,72 -2,82 (m, 2H), 2,53 - 2,63 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92 -2,02 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 397,2 [M+H]+.
Ejemplo 193
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-(2-metil-2-femlhidraziml)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-(2-metil-2-fenilhidrazinil)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,36 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7-azaindol-3- carboxalde^do (0,053 g, 0,36 mmoles) en etanol (10 mL), se le anadio L-prolina (0,020 g, 0,17 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y hexano, a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,015 g, rend. 10%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,90 (s ancho, 1H), 7,32 (t, J = 7,82 Hz, 2H), 6,83 - 7,05 (m, 5H), 4,25 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,29 (t, J =
6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 405,2 [M+H]+.
Ejemplo 194
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[4-(dietilammo)piperidm]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de
etilo
Primera Etapa
En una atmosfera de nitrogeno, a una solucion de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (5,0 g, 0,025 moles) y dietilamina (9,1 mL, 0,090 moles) en metanol (40 mL), se le anadio paladio sobre carbono al 10% (0,50 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 16 h. El paladio sobre carbono se elimino mediante filtracion con Celite y el disolvente se elimino a presion reducida, a continuacion el residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (diclorometano/metanol) para proporcionar 4-(dietilamino)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un solido (6,1 g, rend. 95%).
RMN H1 (CDCls) 5 (ppm) 4,12 (s ancho, 2H), 3,76 - 3,89 (m, 1H), 2,45 - 2,72 (m, 6H), 1,30 - 1,53 (m, 13H), 0,90 - 1,10 (m, 6H)
Segunda Etapa
Enfriado con un bano de hielo, se anadio acido clorhidrico 4M en dioxano (25 mL) a 4-(N,N-dietilamino)piperidin-1- carboxilato de ferc-butilo (6,1 g, 0,024 moles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo se suspendio en eter dietflico, a continuacion el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con eter dietflico y a continuacion se seco para proporcionar dihidrocloruro de 4- (dietilamino)piperidina en forma de un solido (3,9 g, rend. 99%).
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Tercera Etapa
A una solucion de dihidrocloruro de 4-(dietilamino)piperidina (3,0 g, 0,019 mmoles) en agua (20 mL), se le anadio una solucion 2M de hidroxido de sodio (5,0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 30 min. El disolvente se elimino a presion reducida, y se anadio metanol (10 mL) a la sustancia bruta, a continuation el residuo se elimino mediante filtration. El producto filtrado se concentro y se seco para proporcionar 4-(dietilamino)piperidina (1,7 g, rend. 77%) en forma de un solido.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 3,20 - 3,29 (m, 2H), 3,09 - 3,14 (m, 1H), 2,77 - 2,93 (m, 3H), 2,52 - 2,62 (m, 4H), 1,64 - 1,90 (m, 4H), 1,00 (t, J = 7,04 Hz, 6H)
Cuarta Etapa
Una solucion de 4-(dietilamino)piperidina (0,50 g, 3,2 mmoles), 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,76 g, 3,8 mmoles) que se proporciono en el Ejemplo 74, Tercera etapa y trietilamina (0,60 mL, 4,3 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se agito a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se elimino a presion reducida, a continuacion la sustancia bruta se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (diclorometano/metanol) para proporcionar 2-[4-(dietilamino)piperidin]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo en forma de aceite (0,29 g, rend. 30%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 4,53 (s, 2H), 4,03-4,15 (m, 4H), 3,05-3,19 (m, 2H), 2,82 (s ancho, 1H), 2,42-2,58 (m, 4H), 1,73 - 1,86 (m, 2H), 1,40 - 1,59 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 0,91 - 1,02 (m, 6H); LCMS (m/z): 311,0 [M+H]+
Quinta Etapa
A una solucion de 2-[4-(dietilamino)piperidin]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,30 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,047 g, 0,30 mmoles) en etanol (5,0 mL), se le anadio L-prolina (0,0040 m g, 0,035 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y hexano, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,035 g, rend. 25%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,30 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H),
7,19 (dd, J =4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,11 -4,33 (m, 4H), 3,27- 3,37 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,41 -2,60 (m, 4H), 1,82 - 1,92 (m, 2H), 1,56 - 1,71 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,85 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,09 Hz, 6H); LCMS (m/z): 439,4 [M+H]+.
Ejemplo 195
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-4-oxo-2-(M-piperidmammo)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 4-oxo-2-(N-piperidinamino)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,25 g, 0,98 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7-azaindol-3- carboxaldehido (0,14 g, 0,98 mmoles) en etanol (10 mL), se le anadio L-prolina (0,011 m g, 0,096 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y eterdietflico a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,015 g, rend. 4%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 9,86 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 4,65, 8,07 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,20 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 2,95-3,05 (m, 4H), 1,69 - 1,79 (m, 4H), 1,42 - 1,53 (m, 2H), 1,26 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 383,2 [M+H]+.
Ejemplo 196
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-2-(2,2-dimetilhidraziml)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
5
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25
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 195.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 11,85 (s ancho, 1H), 8,52 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,02 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 1,70 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 342,8 [M+H]+.
Ejemplo 197
Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-£>]piridm-3-il)metilen]-2-{[2-(dimetilammo)etil]-W-metilammo}-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 2-{[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,20 g, 0,78 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa y 7- azaindol-3-carboxaldehido (0,11 g, 0,78 mmoles) en etanol (6,0 mL), se le anadio L-prolina (0,0093 m g, 0,078 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 20 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,035 g, rend. 12%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,35 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,27- 8,34 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,16 - 7,22 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,17 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 3,29 (s ancho, 3H), 2,54 - 2,61 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,21 - 1,28 (m, 3H); LCMS (m/z): 385,0 [M+H]+.
Ejemplo 198
Acetato de 5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-2-(1,4-oxoazepan-4-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 197. Adicionalmente, se utilizo HPLC preparativa (acetato de amonio acuoso/acetonitrilo) como procedimiento de purification.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 8,35 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 3,80 - 4,01 (m, 6H), 3,74 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 1,95 - 2,07 (m, 2H),
1,63 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 383,8 [M+H]+.
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-N)metNen]-2-[(c/s-4-hidroxiciclohexil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
5 Primera Etapa
Enfriada con un bano de hielo, a una mezcla disolvente de oxima de ciclohexanona (4,0 g, 0,035 moles) en diclorometano (40 mL) y etanol (5,0 mL), se le anadio gota a gota hipoclorito de ferc-butilo (4,7 mL, 0,038 moles) y la mezcla de reaction se enfrio a -20°C a continuation se agito durante 30 min. A esta mezcla de reaction, se le anadio gota a gota 1,3-ciclohexadieno (5,0 mL, 0,052 moles) y se dejo que la mezcla de reaccion se templara a 0°C 10 a continuacion se agito durante 4 dias. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida hasta la mitad de los disolventes, y despues se anadio eter dietflico (80 mL) a temperatura ambiente, a continuacion la mezcla se agito durante 1 dia adicional. A esta mezcla de reaccion, se le anadio etanol (10 mL) y la mezcla se agito durante 4 h adicionales, a continuacion el precipitado se recogio mediante filtration. El solido se lavo con una mezcla disolvente de eter dietflico/etanol (10/1), eter dietflico y hexano, a continuacion se seco para proporcionar hidrocloruro de 2-oxa- 15 3-azabiciclo[2,2,2]-5-octeno en forma de un solido (4,2 g, rend. 82%).
RMN H1 (CDCls) 5 (ppm) 12,43 (s ancho, 1H), 11,29 (s ancho, 1H), 6,81 - 6,88 (m, 1H), 6,64 - 6,71 (m, 1H), 4,87 -
4,93 (m, 1H), 4,58 - 4,65 (m, 1H), 2,54 - 2,66 (m, 1H), 2,31 - 2,47 (m, 1H), 1,45 - 1,59 (m, 2H)
Segunda Etapa
En una atmosfera de nitrogeno, a una mezcla disolvente de hidrocloruro de 2-oxa-3-azabiciclo[2,2,2]-5-octeno (0,20 20 g, 1,4 moles) en etanol (2,0 mL) y metanol (1,0 mL), se le anadio oxido de platino (0,12 g, 0,53 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 6,5 h. El oxido de platino se elimino mediante filtracion con Celite, este producto filtrado se enfrio con un bano de hielo, y se anadio acido clorhidrico 2M en etanol (1,6 mL, 3,2 mmoles) a continuacion la mezcla se agito durante 10 min. El disolvente se elimino a presion reducida, a continuacion se anadio 2-propanol (2,0 mL) y etanol 25 (0,20 mL) al residuo, a continuacion la mezcla se sometio a reflujo durante 40 min y se filtro. El producto filtrado se
sometio a reflujo durante 10 min adicionales, se agito a temperatura ambiente durante 14 h, a continuacion se enfrio con un bano de hielo y se agito durante 30 min adicionales. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con alcohol 2-propflico y hexano, a continuacion se seco para proporcionar hidrocloruro de c/s-4- aminociclohexanol en forma de un solido (0,056 g, rend. 27%).
30 RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 7,92 (s ancho, 3H), 4,47 (s ancho, 1H), 3,70 - 3,82 (m, 1H), 2,89 - 3,04 (m, 1H), 1,57 - 1,76 (m, 6H), 1,37-1,51 (m, 2H)
Tercera Etapa
A una solution de hidrocloruro de c/s-4-aminociclohexanol (0,051 g, 0,34 mmoles) y 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano- 3-carboxilato de etilo (0,073 g, 0,37 mmoles) que se proporciono en el Ejemplo 74, Tercera etapa en etanol (0,8 mL), 35 se le anadio trietilamina (0,052 mL, 0,37 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A esta mezcla de reaccion, se le anadieron 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,044 g, 0,30 mmoles) y piperidina (0,0067 mL, 0,067 mmoles) a temperatura ambiente, a continuacion la mezcla se sometio a reflujo durante 4 dias. A continuacion se anadio etanol (2,0 mL) a continuacion la mezcla se sometio a reflujo durante 1 h adicional, el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol caliente. El solido se lavo con hexano, a continuacion se seco para 40 proporcionar el compuesto del tflulo en forma de un solido (0,013 g, rend. 11%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 8,50 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,55 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,03 - 4,14 (m, 1H), 3,74 - 3,82 (m, 1H), 1,90 - 2,02 (m, 2H), 1,72 - 1,81 (m, 2H), 1,61 - 1,69 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,15 Hz, 3H); LCMS (m/z): 396,1 [M+H]+.
45 Ejemplo 200
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-fl)metflen]-2-[4-(dimetflammo)piperidm]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto del fitulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 194.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,37 (s ancho, 1H), 8,39 (d, J = 7,00 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 5,12, 7,72 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,35-4,45 (m, 2H), 4,13-4,23 (m, 2H), 3,88-3,98 (m, 1H), 3,61 -3,71 (m, 1H), 3,51 - 3,61 (m, 1H), 2,50 (s, 6H), 2,18 - 2,28 (m, 1H), 1,95 - 2,05 (m, 1H), 1,80 - 1,95 (m, 1H), 1,25 (t, J = 6,96 Hz, 3H); LCMS (m/z): 411,2 [M+H]+.
Ejemplo 201
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-({2-[(2-metoxietoxi)metoxi]etil}-W-metilammo)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
Primera Etapa
A una solution de 2-[(2-hidroxietil)-N-metilamino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,5 g, 2,18 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Cuarta etapa en diclorometano (6,0 mL) que se enfrio con un bano de hielo, se le anadieron diisopropiletilamina (0,75 mL, 4,36 mmoles), a continuation cloruro de 2-metoxietoximetilo (0,5 mL, 4,36 mmoles). Se dejo que la mezcla de reaction se templara a temperatura ambiente y se agito durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo 3 veces. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo) para proporcionar etilo 2-({2-[(2-metoxietoxi)metoxi]etil}-N- metilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de en forma de aceite (0,31 g, rend. 46%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 4,62 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,10 (q, J = 7,04 Hz, 2H), 3,63 - 3,80 (m, 4H), 3,52 - 3,62 (m, 2H), 3,38 - 3,48 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,04 Hz, 3H); LCMS (m/z): 230,0 [M+H]+
Segunda Etapa
A una solucion de etilo 2-({2-[(2-metoxietoxi)metoxi]etil}-N-metilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de (0,146 g, 0,46 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxaldehido (0,067 g, 0,46 mmoles) en etanol (6,0 mL), se le anadio L- prolina (0,005 g, 0,046 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido (0,035 g, rend. 17%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,33 (s ancho, 1H), 8,39 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H),
7,19 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,16 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 3,93 - 4,00 (m, 2H), 3,75 - 3,83 (m, 2H), 3,51 - 3,59 (m, 2H), 3,36 - 3,42 (m, 2H), 3,25 - 3,37 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,09 Hz, 3H); LCMS (m/z): 446,2 [M+H]+
Ejemplo 202
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-[(2-hidroxietil)-M-metilammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
5
10
15
20
25
30
Enfriado con un bano de hielo, se anadio acido clor^drico 4M en dioxano (4,0 mL) a 5-[(1H-pirrolo[2,3-£>]piridin-3- il)metilen]-2-({2-[(2-metoxietoxi)metoxi]etil}-N-metilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (0,020 mg, 0,046 mmoles) que se proporciono en el Ejemplo 201. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se elimino a presion reducida, y el precipitado se suspendio en eter dietflico, a continuation se recogio mediante filtration. El solido se lavo con eter dietflico, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,012 g, rend. 75%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,35 (s ancho, 1H), 8,42 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,16 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,80- 3,86 (m, 2H), 3,65-3,78 (m, 2H), 3,31 (s ancho., 3H), 1,24 (t, J = 7,09 Hz, 4H); LCMS (m/z): 358,2 [M+H]+
Ejemplo 203
5-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-il)metilen]-2-{4-[(2-hidroxietil)-M-metilammo]piperidm}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 194.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,30 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H),
7,20 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,22 - 4,38 (m, 4H), 4,17 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 5,87 Hz, 2H), 3,25 - 3,40 (m, 2H), 2,69 - 2,81 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,85 - 1,95 (m, 2H), 1,58 - 1,72 (m, 2H), 1,25 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (m/z): 441,2 [M+H]+.
Ejemplo 204
2-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-5-(femlammo)furan-3(2H)-ona
Una solution del compuesto (0,050 g, 0,13 mmoles) del Ejemplo 1 en N,N-dimetilformamida (1,0 mL) se sometio a reflujo durante 6 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,010 g, rend. 25%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,25, 4,52 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,41 - 7,49 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 7,13 - 7,25 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,25 (s, 1H); LCMS (m/z): 304,0 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
2-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]pmdm-3-N)metNen]-5-[(4-metoxifeml)ammo]furan-3(2H)-ona
Se anadio una solution del compuesto (0,31 g, 0,76 mmoles) del Ejemplo 2 en etanol (6,0 mL), una solution 18 M de hidroxido de potasio (0,41 mL, 7,4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 24 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el precipitado se elimino mediante filtration. El producto filtrado se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,031 g, rend. 12%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,51, 4,52 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,25- 7,32 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,99- 7,04 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 3,79 (s, 3H); LCMS (m/z): 334,0 [M+H]+.
Ejemplo 206
2-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]pmdm-3-N)metNen]-5-[(4-clorofeml)ammo]furan-3(2H)-ona
Una solucion del compuesto (0,050 g, 0,12 mmoles) del Ejemplo 8 en N,N-dimetilformamida (1,0 mL) se sometio a reflujo durante 6 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0072 g, rend. 17%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,36 (s ancho, 1H), 10,87 (s ancho, 1H), 8,41 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,38,
4,64 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,27 (s, 1H); LCMS (m/z): 337,9 [M+H]+.
Ejemplo 207
2-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]pmdm-3-N)metNen]-5-[(3-clorofeml)ammo]furan-3(2H)-ona
Una solucion del compuesto (0,040 g, 0,098 mmoles) del Ejemplo 9 en N,N-dimetilformamida (1,0 mL) se sometio a reflujo durante 6 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HpLc preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0075 g, rend. 23%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,40 (s ancho, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,42 - 7,51 (m, 1H), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,00, 8,03 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,31 (s, 1H); LCMS (m/z): 337,9 [M+H]+.
Ejemplo 208
5
10
15
20
25
Una solution del compuesto (0,050 g, 0,12 mmoles) del Ejemplo 15 en N,N-dimetilformamida (1,0 mL) se agito a 150°C durante 6 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0050 g, rend. 11%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 10,63 (s ancho, 1H), 8,21 - 8,32 (m, 2H), 8,01 (s ancho, 1H), 7,63 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 7,32 - 7,39 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 4,77, 7,53 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,89 (s ancho, 1H); LCMS (m/z): 337,9 [M+H]+.
Ejemplo 209
2-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-5-[(2,4-dimetoxifeml)ammo]furan-3(2H)-ona
[Formula Qmmica 218]
O
Una solucion del compuesto (0,10 g, 0,23 mmoles) del Ejemplo 24 en N,N-dimetilformamida (3,0 mL) se sometio a reflujo durante 7 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,015 g, rend. 18%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,27 (s ancho, 1H), 10,11 (s ancho, 1H), 8,25- 8,36 (s ancho, 2H), 8,03 (s ancho, 1H),
7,30 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,08 (s ancho, 1H), 6,72 (d, J = 17,12 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 4,74 (s ancho, 1H), 3,75 - 3,92 (m, 6H); LCMS (m/z): 364,2 [M+H]+.
Ejemplo 210
2-[(1tf-Pirrolo[2,3-6]piridm-3-N)metNen]-5-[(4-isopropNfeml)ammo]furan-3(2tf)-ona
Una solucion del compuesto (0,12 g, 0,29 mmoles) del Ejemplo 37 en N,N-dimetilformamida (3,0 mL) se sometio a reflujo durante 6 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar 2-[(1H-pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-5-[(4-isopropilfenil)amino]furan-3(2H)-ona en forma de un solido (0,0050 g, rend. 5%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 10,68 (s ancho, 1H), 8,41 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,09 (s ancho, 1H), 7,21 - 7,37 (m, 4H), 7,15 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,18 (s ancho, 1H), 2,84 - 3,00 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,85 Hz, 6H); LCMS (m/z): 346,2 [M+H]+.
Ejemplo 211
5
10
15
20
25
O
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 210, utilizando el compuesto del Ejemplo 27.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,35 (s ancho, 1H), 10,95 (s ancho, 1H), 8,58 (s ancho, 1H), 8,35- 8,43 (m, 2H), 8,278,33 (m, 1H), 8,06 (s ancho, 1H), 7,76 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 7,38 - 7,53 (m, 1H), 7,09 - 7,24 (m, 1H), 6,81 (s ancho, 1H), 5,27 (s ancho, 1H); LCMS (m/z): 305,2 [M+H]+.
Ejemplo 212
2-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-5-[(4-carbamoilfeml)ammo]furan-3(2H)-ona
[Formula Qmmica 221]
O
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 210, utilizando el compuesto del Ejemplo 25.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,37 (s ancho, 1H), 8,42 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,32 (s ancho, 1H), 8,12 (s ancho, 1H),
7,85 - 8,04 (m, 4H), 7,28 - 7,44 (m, 3H), 7,14 - 7,21 (m, 1H), 6,83 (s ancho, 1H), 5,38 (s ancho, 1H); LCMS (m/z):
347,2 [M+H]+.
Ejemplo 213
2-[(1tf-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-5-[(2,4-dimetilfeml)ammo]furan-3(2tf)-ona
[Formula Qmmica 222]
O
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 210, utilizando el compuesto del Ejemplo 26.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,22 (s ancho, 1H), 10,21 (s ancho, 1H), 8,11 - 8,34 (m, 2H), 7,94 (s ancho, 1H), 7,25 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,17 (s ancho, 1H), 6,99 - 7,14 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,78 (s ancho, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); LCMS (m/z): 332,2 [M+H]+.
Ejemplo 214
2-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-5-(p-tolilammo)furan-3(2W)-ona
5
10
15
20
25
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 210, utilizando el compuesto del Ejemplo 20.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,32 (s ancho, 1H), 8,40 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,30 (s ancho, 1H), 8,06 (s ancho, 1H), 7,10-7,36 (m, 5H), 6,74 (s ancho, 1H), 5,12 (s ancho, 1H), 2,32 (s, 3H); LCMS (m/z): 318,4 [M+H]+.
Ejemplo 215
2-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]pmdm-3-N)metNen]-5-[(4-bromofeml)ammo]furan-3(2H)-ona
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 210, utilizando el compuesto del Ejemplo 19.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 8,39 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 8,23-8,35 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,20 (s ancho, 1H); LCMS (m/z): 382,5 [M+H]+.
Ejemplo 216
2-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]pmdm-3-N)metNen]-5-[(3,4-dimetoxifeml)ammo]furan-3(2H)-ona
Una solution del compuesto (0,043 g, 0,099 mmoles) del Ejemplo 28 en N,N-dimetilformamida (1,2 mL) se sometio a reflujo durante 6 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se purifico mediante HpLc preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo (0,0050 g, rend. 12%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,35 (s ancho, 1H), 10,56 (s ancho, 1H), 8,40 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,06 (s ancho, 1H), 7,08 - 7,22 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,92 (s ancho, 1H), 6,87 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,78 (s, 6H); LCMS (m/z): 364,0 [M+H]+.
Ejemplo 217
2-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]pmdm-3-N)metNen]-5-[(4-fluorofeml)ammo]furan-3(2W)-ona
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 216, utilizando el compuesto del Ejemplo 21.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 10,72 (s ancho, 1H), 8,40 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,06 (s ancho, 1H), 7,33 - 7,46 (m, 2H), 7,22 - 7,33 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,18 (s, 1H); LCMS (m/z): 322,0 [M+H]+.
5
10
15
20
25
2-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]piridm-3-il)metilen]-5-[(1,1'-bifeml)-4-ilammo]furan-3(2H)-ona
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 216, utilizando el compuesto del Ejemplo 39.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 8,24- 8,49 (m, 3H), 8,07 (s ancho, 1H), 7,70 (s ancho, 3H), 7,48 (s ancho, 2H), 7,38 (s ancho, 3H), 7,15 (s ancho, 1H), 6,72 (s ancho, 1H), 5,19 (s ancho, 1H); LCMS (m/z): 380,2 [M+H]+.
Ejemplo 219
2-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]piridm-3-il)metilen]-5-{[2-(2-hidroxietoxi)feml]ammo}furan-3(2H)-ona
Una solution del compuesto (0,015 g, 0,034 mmoles) del Ejemplo 29 en N,N-dimetilformamida (0,50 mL) se sometio a reflujo durante 4 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0013 g, rend. 11%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,24 (s ancho, 1H), 8,44 (s ancho, 1H), 8,24 - 8,35 (m, 2H), 8,03 (s ancho, 1H), 7,32 - 7,41 (m, 1H), 6,96 - 7,25 (m, 4H), 6,67 (s ancho, 1H), 4,90 (s ancho, 1H), 4,01 - 4,12 (m, 2H), 3,67 - 3,80 (m, 2H); LCMS (m/z): 363,9 [M+H]+.
Ejemplo 220
2-[(1tf-Pirrolo[2,3-6]piridm-3-il)metilen]-5-(6-qumolimlammo)furan-3(2tf)-ona
[Formula Qmmica 229]
O
Una solucion del compuesto (0,075 g, 0,18 mmoles) del Ejemplo 44 en N,N-dimetilformamida (4,0 mL) se sometio a reflujo durante 6 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HpLc preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0080 g, rend. 13%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,41 (s ancho, 1H), 11,07 (s ancho, 1H), 8,81 - 8,87 (m, 1H), 8,42 (t, J = 8,56 Hz, 2H),
8,31 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,15 (s ancho, 1H), 8,07 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,88 (s ancho, 1H), 7,73 (d, J = 8,80 Hz, 1H),
7,55 (dd, J = 3,91, 7,82 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 6,85 (s ancho, 1H), 5,56 (s ancho, 1H); LCMS (m/z):
355,2 [M+H]+.
Ejemplo 221
5
10
15
20
25
30
Una solution del compuesto (0,099 g, 0,24 mmoles) del Ejemplo 7 en N,N-dimetilformamida (2,0 mL) se sometio a reflujo durante 9 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se diluyo con 2-butanol y se lavo con una solucion 4 M de hidroxido de sodio. La capa organica se concentro a continuation se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,0097 g, rend. 12%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,27 - 8,30 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,18 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,90 - 4,94 (m, 1H), 3,88 (s, 3H); LCMS (m/z): 333,9 [M+H]+.
Ejemplo 222
2-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-5-[(2,4-difluorofeml)ammo]furan-3(2H)-ona
Una solucion del compuesto (0,099 g, 0,24 mmoles) del Ejemplo 53 en N,N-dimetilformamida (1,0 mL) se sometio a reflujo durante 4 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HpLc preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0030 g, rend. 4%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,31 (s ancho, 1H), 10,60 (s ancho, 1H), 8,26- 8,36 (m, 2H), 8,01 (s ancho, 1H), 7,55
7,65 (m, 1H), 7,44 - 7,54 (m, 1H), 7,16 - 7,25 (m, 1H), 7,06 - 7,14 (m, 1H), 6,79 (s ancho, 1H), 4,95 (s ancho, 1H); LCMS (m/z): 339,8 [M+H]+.
Ejemplo 223
2-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]pmdm-3-N)metNen]-5-[(4-morfolmofeml)ammo]furan-3(2H)-ona
[Formula Qmmica 232]
Una solucion del compuesto (0,080 g, 0,17 mmoles) del Ejemplo 42 en N,N-dimetilacetamida (3,0 mL) se agito a 160°C durante 4 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y el precipitado se recogio mediante filtration. El solido se lavo con agua, tetrahidrofurano y eter dietflico a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,015 g, rend. 22%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,32 (s ancho, 1H), 10,53 (s ancho, 1H), 8,41 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 8,05 (s ancho, 1H), 7,23 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,12 - 7,18 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H),
5,05 (s, 1H), 3,70 - 3,83 (m, 4H), 3,05 - 3,18 (m, 4H); LCMS (m/z): 389,4 [M+H]+.
Ejemplo 224
5
10
15
20
25
30
Una solution del compuesto (0,10 g, 0,31 mmoles) del Ejemplo 45 en N,N-dimetilacetamida (3,0 mL) se sometio a reflujo durante 7 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se diluyo con agua y el precipitado se recogio mediante filtration. El solido se lavo con agua y eter dietflico a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0070 g, rend. 9%).
RMN H1 (DMSO-da) 5 (ppm) 12,23 (s ancho, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,40 (s ancho, 1H), 8,21 - 8,32 (m, 2H), 7,96 (s ancho, 1H), 7,34 - 7,50 (m, 1H), 7,05 - 7,32 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,35 - 4,60 (m, 2H); LCMS (m/z): 336,0 [M+H]+.
Ejemplo 225
2-[(1tf-Pirrolo[2,3-6]piridm-3-il)metilen]-5-[(2-tiemlmetil)ammo]furan-3(2tf)-ona
Una solucion del compuesto (0,10 g, 0,26 mmoles) del Ejemplo 60 en N,N-dimetilformamida (0,80 mL) se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con cloroformo y el precipitado se recogio mediante filtracion. El solido se lavo con cloroformo/metanol (10/1) y hexano, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,019 g, rend. 22%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,25 (s ancho, 1H), 9,20 (t, J = 6,02 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,26, 4,52 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,00, 5,02 Hz, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 3,51,
5,02 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,96 (s ancho, 1H), 4,69 (s ancho, 2H); LCMS (m/z): 324,0 [M+H]+.
Ejemplo 226
2-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-il)metilen]-5-(cicloheptilammo)furan-3(2H)-ona
Una solucion del compuesto (0,040 g, 0,10 mmoles) del Ejemplo 59 en N,N-dimetilformamida (2,0 mL) se sometio a reflujo durante 8 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico mediante HpLc preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0040 g, rend. 12%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,26 (s ancho, 1H), 8,64 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,00 (s ancho, 1H), 7,17 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,78 (s ancho, 1H), 2,83 - 3,11 (m, 1H), 1,85-2,02 (m, 2H), 1,40- 1,78 (m, 10H); LCMS (m/z): 324,2 [M+H]+.
Ejemplo 227
5
10
15
20
25
Una solution del compuesto (0,15 g, 0,43 mmoles) del Ejemplo 56 en N,N-dimetilacetamida (1,5 mL) se sometio a reflujo durante 12 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se diluyo con agua y el precipitado se recogio mediante filtration. El solido se lavo con eter dietflico a continuation se seco para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido (0,015 g, rend. 12%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,24 (s ancho, 1H), 8,58 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,97 (s ancho, 1H), 7,15 (dd, J = 4,89, 7,82 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,79 (s ancho, 1H), 3,53 - 3,69 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,36 Hz, 6H); LCMS (m/z): 270,2 [M+H]+.
Ejemplo 228
2-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-5-[(3-pirazolil)ammo]furan-3(2H)-ona
[Formula Qmmica 237]
O
n-nh
H '
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 227, utilizando el compuesto del Ejemplo 67.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,52 (s ancho, 2H), 11,67 (s ancho, 1H), 8,45 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,72 (s ancho, 2H), 7,56 (s ancho, 1H), 7,13-7,25 (m, 1H), 6,98 - 7,09 (m, 1H), 4,69 (s, 1H); LCMS (m/z):
294,2 [M+H]+.
Ejemplo 229
2-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]pmdm-3-il)metilen]-5-[(3-fluorobencil)ammo]furan-3(2W)-ona
[Formula Qmmica 238]
NH
Una solucion del compuesto (0,050 g, 0,12 mmoles) del Ejemplo 58 en N,N-dimetilacetamida (1,5 mL) se sometio a reflujo durante 12 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y el precipitado se recogio mediante filtracion. El solido se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,012 g, rend. 30%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,26 (s ancho, 1H), 9,13 - 9,23 (m, 1H), 8,41 (s ancho, 1H), 8,29 (d, J = 3,91 Hz, 1H),
7,98 (s ancho, 1H), 7,38 - 7,53 (m, 1H), 7,20 - 7,32 (m, 2H), 7,16 (d, J = 6,36 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,91 (s ancho, 1H), 4,41 - 4,60 (m, 2H); LCMS (m/z): 336,0 [M+H]+.
Ejemplo 230
A una solucion del compuesto (0,25 g, 0,76 mmoles) del Ejemplo 94 en etanol (7,0 mL), se le anadio una solution de hidroxido de potasio al 50% (4,0 mL, 0,071 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se diluyo con agua, se 5 anadio acido clorhidrico 1 M para ajustar el pH a pH acido, y a continuation el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0090 g, rend. 4%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,26 (s ancho, 1H), 8,88 (s ancho, 1H), 8,44 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 8,22 - 8,34 (m, 1H),
7,97 (s ancho, 1H), 7,12 - 7,20 (m, 1H), 6,66 (s ancho, 1H), 4,87 (s ancho, 1H), 2,62 - 2,80 (m, 1H), 0,72 - 0,88 (m, 10 2H), 0,55 - 0,72 (m, 2H); LCMS (m/z): 268,0 [M+H]+.
Ejemplo 231
2-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]pmdm-3-il)metilen]-5-[(2-metoxietil)ammo]furan-3(2H)-ona
[Formula Qmmica 240]
A una solucion del compuesto (0,070 g, 0,20 mmoles) del Ejemplo 98 en etanol (2,0 mL), se le anadio una solucion 15 de hidroxido de potasio al 50% (1,0 mL, 0,018 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 1 h. Se enfrio a temperatura ambiente, se anadio acido clorhidrico para ajustar el pH a pH acido, y a continuacion el disolvente se elimino a presion reducida. A este residuo, se le anadieron etanol (2,0 mL) y agua (2,0 mL), a continuacion se sometio a reflujo durante 1 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en 20 forma de un solido (0,0060 g, rend. 12%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,24 (s ancho, 1H), 8,65 - 8,90 (m, 1H), 8,41 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 8,29 (s ancho, 1H), 8,01 (s ancho, 1H), 7,08 - 7,32 (m, 1H), 6,53 - 6,70 (m, 1H), 4,72 - 4,97 (m, 1H), 3,30 - 3,55 (m, 4H), 3,26 (s ancho, 3H); LCMS (m/z): 286,2 [M+H]+.
Ejemplo 232
25 2-[(1tf-Pirrolo[2,3-6]pmdm-3-il)metilen]-5-[(1-metil-4-piperidiml)ammo]furan-3(2tf)-ona
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231, utilizando el compuesto del Ejemplo 65.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,25 (s ancho, 1H), 8,61 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,23- 8,34 (m, 30 1H), 8,17 (s ancho, 1H), 7,99 (s ancho, 1H), 7,06 - 7,24 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,77 - 4,99 (m, 1H), 2,73 - 2,85 (m,
2H), 2,22 (s, 3H), 2,00-2,14 (m, 2H), 1,82 - 1,97 (m, 2H), 1,49 - 1,67 (m, 2H); LCMS (m/z): 325,4 [M+H]+.
2-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]pmdm-3-il)metilen]-5-[(4-fluoro-2-metilfeml)ammo]furan-3(2H)-ona
[Formula Qmmica 242]
5 A una solucion del compuesto (0,15 g, 0,37 mmoles) del Ejemplo 97 en etanol (4,0 mL), se le anadio una solution de hidroxido de potasio al 50% (2,0 mL, 0,036 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se elimino a presion reducida. A este residuo se le anadio agua, la mezcla se lavo con acetato de etilo, a continuation se anadio acido clorhidrico para ajustar el pH a pH acido. El producto precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con agua, eter dietflico, acetato de etilo y hexano, a 10 continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,12 g, rend. 93%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,19-8,32 (m, 2H), 7,97 (s ancho, 1H), 7,43 (dd, J = 5,62, 8,56 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,11 - 7,19 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 2,31 (s, 3H); LCMS (m/z): 335,8 [M+H]+.
Ejemplo 234
15 2-[(1tf-Pirrolo[2,3-6]pmdm-3-il)metilen]-5-[(2,6-dimetil-3-pmdiml)ammo]furan-3(2tf)-ona
A una solucion del compuesto (0,090 g, 0,20 mmoles) del Ejemplo 107 en etanol (4,0 mL), se le anadio una solucion de hidroxido de potasio al 50% (2,0 mL, 0,036 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se elimino a presion reducida. A este residuo se le 20 anadio agua, la mezcla se lavo con acetato de etilo, a continuacion se anadio acido clorhidrico para ajustar el pH a pH acido. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua y eter dietflico a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo (0,037 g, rend. 50%) en forma de un solido.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,26 (s ancho, 1H), 10,33 (s ancho, 1H), 8,28 (d, J = 4,40 Hz, 2H), 7,96 (s ancho, 1H), 7,64 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,02 - 7,12 (m, 1H), 6,70 (s ancho, 1H), 4,73 (s ancho, 1H), 2,48 25 (s ancho, 3H), 2,44 (s ancho, 3H); LCMS (m/z): 333,3 [M+H]+.
Ejemplo 235
2-[(1W-Pirrolo[2,3-fc]pmdm-3-il)metilen]-5-[(2-fluorobencil)ammo]furan-3(2W)-ona
A una solucion del compuesto (0,10 g, 0,25 mmoles) del Ejemplo 101 en etanol (4,0 mL), se le anadio una solucion 30 de hidroxido de potasio al 50% (2,0 mL, 0,036 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se elimino a presion reducida. A este residuo se le
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anadio agua, la mezcla se lavo con acetato de etilo, a continuation se anadio acido clor^drico para ajustar el pH a pH acido, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro, a continuacion se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido (0,012 g, rend. 14%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,24 (s ancho, 1H), 9,08 - 9,17 (m, 1H), 8,34 - 8,46 (m, 1H), 8,22 - 8,33 (m, 1H), 7,98 (s ancho, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 1H), 7,34 - 7,43 (m, 1H), 7,20 - 7,31 (m, 2H), 7,10 - 7,19 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,83 -
4,97 (m, 1H), 4,40-4,64 (m, 2H); LCMS (m/z): 335,8 [M+H]+.
Ejemplo 236
2-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-M)metilen]-5-[(2-feml-2-propaml)ammo]furan-3(2H)-ona
A una solution del compuesto (0,060 g, 0,14 mmoles) del Ejemplo 112 en etanol (2,0 mL), se le anadio una solution de hidroxido de potasio al 50% (1,0 mL, 0,018 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se elimino a presion reducida. A este residuo se le anadio agua, la mezcla se lavo con acetato de etilo, a continuacion se anadio acido clorhidrico para ajustar el pH a pH acido. El producto precipitado se recogio mediante filtration, se lavo con agua y eter dietflico a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido (0,010 g, rend. 20%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,26 (s ancho, 1H), 9,05 (s ancho, 1H), 8,24 - 8,38 (m, 2H), 8,0 (ancho, 1H), 7,36 - 7,50 (m, 4H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,12 - 7,18 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,06 (s ancho, 1H), 1,70 (s, 6H); LCMS (m/z):
346,2 [M+H]+.
Ejemplo 237
2-[(1H-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-M)metMen]-5-(2-adamantilammo)furan-3(2H)-ona
El compuesto del titulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236, utilizando el compuesto del Ejemplo 113.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 8,55 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 8,14 (s ancho, 1H), 7,17 (dd, J = 4,89, 7,83 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,25 - 3,40 (m, 1H), 1,96 - 2,11 (m, 4H), 1,80 - 1,92 (m, 4H), 1,69 - 1,77 (m, 2H), 1,55 - 1,63 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,00 Hz, 2H); LCMS (m/z): 362,4 [M+H]+.
Ejemplo 238
2-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-3-M)metMen]-5-(ciclopentilammo)furan-3(2H)-ona
[Formula Quimica 247]
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A una solution del compuesto (0,10 g, 0,27 mmoles) del Ejemplo 103 en etanol (4,0 mL), se le anadio una solution de hidroxido de potasio al 50% (2,0 mL, 0,036 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. Se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se elimino a presion reducida. A este residuo se le anadio agua, la mezcla se lavo con acetato de etilo, a continuation se anadio acido clorhidrico para ajustar el pH a pH acido, y a continuacion el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,0015 g, rend. 5%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,25 (s ancho, 1H), 8,58 - 8,70 (m, 1H), 8,39 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,22 - 8,32 (m, 1H),
7,99 (s ancho, 1H), 7,17 (dd, J = 4,65, 7,58 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,75 - 4,96 (m, 1H), 1,90 - 2,03 (m, 2H), 1,65 - 1,77 (m, 2H), 1,50 - 1,65 (m, 4H); LCMS (m/z): 296,2 [M+H]+.
Ejemplo 239
2-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-5-[(5-mdazolil)ammo]furan-3(2H)-ona
A una solucion del compuesto (0,14 g, 0,33 mmoles) del Ejemplo 118 en etanol (4,0 mL), se le anadio una solucion de hidroxido de potasio al 50% (2,2 mL, 0,039 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. Se enfrio a temperatura ambiente, se anadio acido clorhidrico para ajustar el pH a pH acido, y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,010 g, rend. 9%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 13,16 (s ancho, 1H), 12,30 (s ancho, 1H), 8,42 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J = 7,76 Hz, 1H),
8,28 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 8,09 (s ancho, 1H), 8,05 (s ancho, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,35 (d, J =
8,80 Hz, 1H), 7,04-7,11 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,10 (s, 1H); LCMS (m/z): 344,2 [M+H]+.
Ejemplo 240
2-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]pmdm-3-il)metilen]-5-[(5-benzimidazolil)ammo]furan-3(2H)-ona
A una solucion del compuesto (0,055 g, 0,13 mmoles) del Ejemplo 119 en etanol (6,0 mL), se le anadio una solucion de hidroxido de potasio al 50% (3,0 mL, 0,053 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 1,5 h. Se enfrio a temperatura ambiente, se anadio acido clorhidrico para ajustar el pH a pH acido, y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico mediante HpLc preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo (0,0090 g, rend. 20%) en forma de un solido.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,28 (s ancho, 1H), 12,10 (s ancho, 1H), 8,34 (s ancho, 1H), 8,22- 8,29 (m, 1H), 8,10 - 8,20 (m, 1H), 7,95 (s ancho, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 1H), 6,98 - 7,15 (m, 2H), 6,34 - 6,67 (m, 2H), 4,84 (s, 1H); LCMS (m/z): 344,0 [M+H]+.
Ejemplo 241
2-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-N)metNen]-5-[(1-femletN)ammo]furan-3(2H)-ona
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[Formula Qmmica 250]
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240, utilizando el compuesto del Ejemplo 106.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,29 (s ancho, 1H), 9,15 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,23 - 8,43 (m, 2H), 7,80 (s ancho, 1H), 7,11 - 7,49 (m, 6H), 6,62 (s, 1H), 5,00 - 5,10 (m, 1H), 4,60 - 4,80 (m, 1H), 1,36 - 1,60 (m, 3H); LCMS (m/z): 332,2 [M+H]+.
Ejemplo 242
2-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-N)metNen]-5-{[(3-metil-2-tieml)metN]ammo}furan-3(2W)-ona
Una solution del compuesto (0,050 g, 0,12 mmoles) del Ejemplo 124 en N,N-dimetilformamida (1,0 mL) se sometio a reflujo durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se purifico mediante HpLc preparativa para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (0,012 g, rend. 28%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,25 (s ancho, 1H), 9,09 (t, J = 5,77 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,99 (d, J =2,26 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 6,90 (d, J =
5,02 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,92 (s ancho, 1H), 4,59 (s ancho, 2H), 2,25 (s, 3H); LCMS (m/z): 338,1 [M+H]+.
Ejemplo 243
2-[(1H-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-il)metilen]-5-[(trans-4-hidroxicidohexil)ammo]furan-3(2H)-ona
El compuesto del trtulo (solido) se preparo de una manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240, utilizando el compuesto del Ejemplo 116.
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,23 (s ancho, 1H), 8,51 - 8,60 (m, 1H), 8,34 - 8,43 (m, 1H), 8,24 - 8,32 (m, 1H), 7,92 - 8,10 (m., 1H), 7,16 (dd, J =4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,85 (s ancho, 1H), 4,40 -4,72 (m, 2H), 1,69- 2,07 (m, 4H), 1,02 - 1,54 (m, 4H); LCMS (m/z): 326,1 [M+H]+.
Ejemplo 244
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-N)metilen]-2-(7-metoxi-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
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Primera Etapa
A una suspension de hidrodoruro de 7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,10 g, 10,5 mmoles) en tetrahidrofurano, se le anadio trietilamina (3,48 mL, 25,0 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 30 min. A esta mezcla de reaccion, se le anadio 2-etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (2,00 g, 10,0 mmoles), que se proporciono en el Ejemplo 74, Tercera etapa y la mezcla se agito durante 5 dias. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para proporcionar 2-[7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-
carboxilato de etilo en forma de aceite (2,85 g, rend. 89%).
RMN H1 (CDCls) 5 (ppm) 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 2,86 - 3,04 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (m/z): 318,2 [M+H]+.
Segunda Etapa
A una solucion de 2-[7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (2,58 g,
8,98 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxaldehido (1,31 g, 8,98 mmoles) en etanol (12 mL), se le anadio L-prolina a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 24 h. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol y eter diisopropflico, a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (1,20 g, rend. 30%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,37 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,26 - 7,13 (m, 2H), 6,90 (s, 2H), 6,85 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 4,95 (s ancho, 2H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 -
4,05 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,00 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (m/z): 446,2 [M+H]+.
Ejemplo 245
5-[(1W-Pirrolo[2,3-b]pmdm-3-N)metilen]-2-(morfolmammo)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxNato de isopropilo
[Formula Qmmica 254]
Primera Etapa
A una solucion de 2-isopropoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo (12,2 g, 53,6 mmoles), que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Tercera etapa utilizando malonato de diisopropilo y cloruro de cloroacetilo, en etanol (45 mL), se le anadio 4-aminomorfolina (5,7 mL, 59,2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 18 h. El disolvente se elimino a presion reducida, y el producto bruto se suspendio en metil ferc-butil eter, a continuacion el precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con metil ferc-butil etery hexano, a continuacion se seco para proporcionar 2-(morfolinamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de isopropilo en forma de un solido (11,2 g, rend. 75%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 9,60 (s, 1H), 4,95 - 5,05 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,60 - 3,68 (m, 4H), 2,87 - 2,95 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,40 Hz, 6H); LCMS (m/z): 271,0 [M+H]+
Segunda Etapa
A una solucion agitada de 2-(morfolinamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo (5,00 g, 18,5 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxaldehido (2,49 g, 17,1 mmoles) en etanol (25 mL), se le anadio L-prolina (0,24 g, 2,04
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mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometio a reflujo durante 3 dias. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol caliente a continuation hexano, y a continuation se seco para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido (4,22 g, rend. 62%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,34 (s ancho, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,94 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,12 (d, J =2,76 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 4,52, 8,03 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,99-5,12 (m, 1H), 3,75- 3,86 (m, 4H), 3,03-3,13 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,27 Hz, 6H); LCMS (m/z): 399,1 [M+H]+.
Ejemplo 246
5-[(1H-Pirrolo[2,3-fo]piridm-3-M)metilen]-4-oxo-2-{[4-(2,2,2-trifluoroetM)piperazmM]ammo}-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
[Formula Qmmica 255]
Primera Etapa
A una solution de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina (4,88 g, 29,0 mmoles) en agua (4,9 mL) que se enfrio con un bano de hielo, se le anadieron gota a gota lentamente una solucion de nitrito de sodio (4,04 g, 58,6 mmoles) en agua (20 mL) y acido acetico (5,0 mL, 87,0 mmoles), a continuacion la mezcla se agito durante 1 h. Se dejo que la mezcla de reaction se templara a temperatura ambiente, se agito durante 2 h adicionales. La mezcla de reaction se ajusto a pH 9 utilizando carbonato de sodio, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro para proporcionar 1-nitroso-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina en forma de aceite (5,57 g, rend. 97%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 4,18 - 4,22 (m, 2H), 3,72 - 3,76 (m, 2H), 3,32 (q, J = 10,13 Hz, 2H), 2,84 - 2,89 (m, 2H), 2,59-2,64 (m, 2H).
Segunda Etapa
A una suspension de hidruro de litio y aluminio (2,22 g, 58,5 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) que se enfrio con un bano de hielo, se le anadio gota a gota una solucion de 1-nitroso-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina (5,43 g, 27,5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) y se dejo que la mezcla de reaccion se templara a temperatura ambiente, a continuacion se agito durante 5 dias. La mezcla de reaccion se enfrio con un bano de hielo, se anadieron acetato de etilo hasta que ceso el burbujeo, y agua (2,1 mL), a continuacion la mezcla se agito durante 20 min. A esta mezcla, se le anadieron una solucion de hidroxido de sodio al 15% p/v (2,1 mL) y agua (6,3 mL), a continuacion se permitio que la mezcla en suspension se templara a temperatura ambiente y a continuacion la mezcla se agito vigorosamente durante 1 h. Se anadio sulfato de magnesio a la mezcla y se agito durante un instante, a continuacion la suspension se filtro. El producto filtrado se concentro para proporcionar 4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina-1-amina en forma de aceite (4,72 g, rend. 94%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 3,12 (s ancho, 1H), 2,98 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 2,60 - 2,80 (m, 8H).
Tercera Etapa
A una solucion de 4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina-1-amina (4,72 g, 25,8 mmoles) en etanol (43 mL), se le anadio 2- etoxi-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (4,70 g, 23,5 mmoles) que se preparo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 74, Tercera etapa a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 2 h. El producto precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con eter dietflico y hexano, a continuacion se seco para proporcionar 4-oxo-2-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazinil]amino}-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo en forma de un solido (5,64 g, rend. 71%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 8,94 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 3,03 (q, J = 9,47 Hz, 2H), 2,95 -
2,99 (m, 4H), 2,85 - 2,90 (m, 4H), 1,37 (t, J = 7,20 Hz, 3H); LCMS (m/z): 338,1 [M+H]+.
Cuarta Etapa
A una solucion de 4-oxo-2-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazinil]amino}-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo (3,01 g,
8,93 mmoles) y 7-azaindol-3-carboxaldehido (1,25 g, 8,55 mmoles) en etanol (25 mL), se le anadio L-prolina (99 m g, 0,86 mmoles) a temperatura ambiente a continuacion la mezcla se sometio a reflujo durante 2 dias. El producto
precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con etanol caliente a continuacion hexano, y a continuacion se seco para proporcionar el compuesto del t^tulo en forma de un solido (2,64 g, rend. 66%).
RMN H1 (DMSO-d6) 5 (ppm) 12,32 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,30-7,16 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,31 -3,41 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,88 (s, 4H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (m/z): 466,0 [M+H]+.
Cada uno de los compuestos de los Ejemplos mostrados en las siguientes [Tabla 1-1]a [Tabla 1-10]se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos anteriores o procedimientos modificados bien conocidos en la tecnica de qmmica organica si fue necesario, utilizando las sustancias de partida apropiadas (aquellas sustancias que son asequibles comercialmente, o que se obtienen por medio de metodos conocidos o sus metodos modificados 10 a partir de compuestos comerciales). Los datos fisicoqmmicos de cada compuesto se mostraron en las siguientes [Tabla 2-1]a [Tabla 2-6].
[Tabla 1-1]
- Ejemplo
- Formula Qmmica Nombre Qmmico
- 247
- J-/ 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(1,4-diazepan-1-il)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 248
- cipuo N fj 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(4,5-dihidrotieno[2,3-c]piridin- 6(7H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 249
- o J ofxo 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin- 2(3H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 250
- 0 J Q^CO N H O 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(2,3-dihidrobenzo[/][1,4]oxazepin- 4(5H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 251
- o^nh2 O \ ) frV0 "“O-1" "N H Carbamoilm5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofenil)amino]- 4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- Ejemplo
- Formula Qmmica Nombre Qmmico
- 252
- CjT~i Ej“(_ lA/ H ^OH H 5-[(1H-Pirrolo[2,3-5]piridin-3-il)metilen]-2-[(1-hidroxipropan-2-il)amino]-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 253
- ^JC?° H~Vn ■» cv 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metilamino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 254
- O^K>oh H 5-[(1H-Pirrolo[2,3-5]piridin-3-il)metilen]-2-[(2-hidroxipropil)amino]-4-oxo- 4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 255
- Qr%° ha N"V V 5-[(1H-Pirrolo[2,3-5]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-(prop-2-m-1-ilamino)-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 256
- *1 q^tyO ° 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(2-benzoilhidrazinil)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 257
- o j OAXP N N \_-s 5-[(1H-Pirrolo[2,3-5]piridin-3-il)metilen]-2-(2,3-dihidrobenzo[/][1,4]tiazepin- 4(5H}-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 258
- ^ ) aAxP N N ' NH 5-[(1H-Pirrolo[2,3-5]piridin-3-il)metilen]-2-(2,3-dihidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Tabla 1-2]
259
260
261
262
263
264
5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(5-metoxi-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-[(2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino]- 4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-[(tetrahidro-2H-piran-4- il)amino]-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-(pirrolidin-1-ilamino)- 4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(azepan-1-ilamino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(4- isopropilpiperazinil)metil]-2-metilfeml}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 265
- o J (frC^0 » ''n n N H 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(cidopentilamino)metil]-2- metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 266
- 0 ) 'n n 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(isopropilamino)metil]-2- metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 267
- o ) cxy*fy\x N N OH 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(4-hidroxipiperidinmetil)-2- metilfenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 268
- Cn 0 ha H N 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(danometilamino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 269
- ° ° -^v /=\ IJ /—OH C ° n-< N^lsf H V_oH H 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-[(1,3-dihidroxipropan-2- il)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 270
- o9 ^ Co ° K"V N^S/ H )-OH H \ OH 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Tabla 1-3]
- 272
- \ p— o °u ) cr^5° 5-[(1H-Pir^lo[2,3-*]piridin-3-il)metilen]-2-(2-{[(2- metoxietoxi)metoxi]metil}piperidin)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 273
- o ; 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 274
- nrS0 !r 'r ' 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4- [(metilamino)metil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 275
- o j Ocf^Tj IN |_| 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(3-metilpiperidin)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 276
- J o 9 w ju/ y° N H T 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(2,6-dimetilmorfolino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 277
- ) o 9 ^5Yr<C_° N'~n/^\ 1 II / H V .N-v^OH ^ H 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(2- hidroxietil)piperazinil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 278
- ftVv N N Y 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperidin]-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-[(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino]-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
280
5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-[8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Tabla 1-4]
- 281
- Q J CT^NH v n \ ' W XX 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(2,6-dimetilpiperidinamino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 282
- ) 0 ? oXX N H ^ 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-[(3S,5S)-3,5-dimetilpiperidin]- 4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 283
- 0 J fxOXf IN H 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(3,3-dimetilpiperidin)-4-oxo- 4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 284
- 0 \ ) r=\ jf r~OW cx>0 o N^N 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-[2-(hidroximetil)piperidin]-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 285
- J o 9 (fX> ° HNT1 n 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(2- morfolinoetil)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 286
- 0 ) CX^>HNY\ N N ^...>..--'OH 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(2-hidroxietil)-2- metilfenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 287
- 0 S ^ hny^i CH3COOH acetato de 5-[(1 H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[3- (pirrolidiml)prop-1-in-1-il]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 288
- oj^ PY\° HNv^i p HCOOH formiato de 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(3- morfolinoprop-1-m-1-il)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 289
- 0 ^ cw ^va0H 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[3-(4-hidroxipiperidin)prop- 1-in-1-il]-2-metilfeml}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 290
- o ; 03 0 HNl3 N N ^NL 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2-(4- metilpiperazinil)etil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Tabla 1-5]
- 292
- q J N B 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-[isopropil(N-metil)amino]-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 293
- o J f'CrO3 vH " ! Cl„. 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(3-hidroxipiperidinamino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 294
- ofocx N N 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(4-metilpiperidin)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 295
- fx> ° CO N N 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 296
- crNH ^ [ 7 N N^N / 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(2,2-dimetilhidrazinil)-4-oxo- 4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 297
- jJL^Jk °^NH Qy -Xx NH r3 HO 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(2-hidroxietil)amino]-2- metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 298
- <TYx° hny^i n » 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[3-(4- metilpiperazinil)prop-1-in-1-il]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 299
- J 0 9 0 hnt^ "n N y 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2- (pirrolidinil)etil]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 300
- ) 0 X rrvnC ^XK 0 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-[cidohexil(N-metil)amino]-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 301
- o j CfX*n 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(2-ddohexil-2-metilhidrazinil)- 4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 302
- o J fY> 0HN'iOj-/ 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-acetilpiperazinil)amino]-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Tabla 1-6]
- 303
- N H ' ( 0 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2- (pirrolidinil)etoxi]fenilo }amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 304
- '0 NH r \\ % ' W JLJ /N^ N N \ 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(2-etil-2-metilhidrazinil)-4-oxo- 4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 305
- oS ^v\ 31 'H L JL / n h r a 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(2,2-dietilhidrazinil)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 306
- ^0 NH cx> a N H Q OH 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(4-hidroxipiperidinamino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 307
- H N—\ Q 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(2- morfolinoetoxi)fenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 308
- oJ^qX o '—N \ 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2-(4- metilpiperazinil)etoxi]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 309
- j~y o^y° o / 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(cidohexilamino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo
- 310
- O'JF50 o / 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(2,2-dimetilhidrazinil)-4-oxo- 4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo
- 311
- °kA ^ r^Y> 0' HN^i AAK aa. H 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(3-hidroxiprop-1-m-1-il)-2- metilfenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 312
- cj5 ^ AT> ° hnYA VS AU^A i 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[3-(dimetilamino)prop-1-in- 1 -il]-2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 313
- c|9 ^ nr>0 hnya A n A^A^n7 \ 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[2-(dimetilamino)etil]-2- metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
[Tabla 1-7]
- 314
- °kA ^ rrT° hnta N N carboxilato de etilo 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[2-(4- hidroxipiperidin)etil]-2-metilfeml}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 315
- O^NH C X> 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(2-isopropil-2- metilhidrazinil)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 316
- o9 ^ 0''NH L JL > /NG N K CX N u H 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-[(3- oxopiperazinil)amino]-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 317
- 0 1 oyOO N N 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo
- 318
- o 9 rr> ° hny\ %I^N 0^-NH OH 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(2-hidroxietil)amino]- 2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- metoxietilo
- 319
- oS ^ GO G^ N N F 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazinil]-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 320
- ojLX 03 0 HNri ch3cooh G'- Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({4- [(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de isopropilo
- 321
- ofGa N N 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(4-metilpiperidin)-4-oxo- 4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo
- 322
- °k3 xs^O fY\°1 hnY3 W 0 0 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(2- morfolinoetoxi)fenil]ami no}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo
- 323
- W >7 CHgCOOH /N—. O N \ Acetato de 5-[(1 H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2- (4-metilpiperazinil)etoxi]fenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-metoxietilo
- 324
- o xvO3 NV"-, 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(dimetilamino)metil]- 2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- metoxietilo
- 325
- 03 °'nO HAfj LJ 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(cidohexilamino)-4-oxo- 4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3-hidroxipropilo
[Tabla 1-8]
- 326
- ^yT0 hny^ fj kk 2-(Dimetilamino)5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(cidohexilamino)- 4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 327
- ° o \ aOVx N fj 2-(Dimetilamino)5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(4-metilpiperidin)- 4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 328
- ifX> ° O N N W 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-azepinil-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 3-hidroxipropilo
- 329
- of Ax N fj 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(4-metilpiperidin)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de 3-hidroxipropilo
- 330
- 0 u rrC° HNri Nr N CH3COOH Acetato de 5-[(1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2- (pirrolidinil)etoxi]fenilo}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- metoxietilo
- 331
- O 1 ft}” 00 N H 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3-hidroxipropilo
- 332
- fy\° hn'n^i W 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolinamino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de 3-hidroxipropilo
- 333
- kAo^^oh fy\° ™'ft W ' 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(2,2-dimetilhidrazinil)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de 3-hidroxipropilo
- 334
- X s N HN.../S H ^ 1 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolinamino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo
- 335
- X 0 N—\ H o-\ N N—\ " 03 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(4,5-dihidrofuro[2,3-c]piridin-6(7H)- il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 336
- ^N~^~X ^ ^OH H XX [\IH^ OH 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(2-hidroxietil)amino]-2- metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3-hidroxipropilo
- 337
- 1 ° N—O—\ ^OH H HCI Hidrocloruro de 5-[(1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({4- [(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 3-hidroxipropilo
- 338
- fY\° ^ W JL J ^ N \\ M CH3COOH Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(2,2-dimetilhidrazinil)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
[Tabla 1-9]
- 339
- N HN'0 N H CH3COOH Acetato de 5-[(1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolinamino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
- 340
- 0 9 ^ \jT^° ___/0|_ ft; 0 n-p^H H ' CH3COOH Acetato de 5-[(1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(2- hidroxietil)amino]-2-metilfeml}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
- 341
- a 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(cianometil)-2- metilfenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 342
- o9 CjT}° prO~A, n‘'Y / ' 2 HCOOH Diformiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({4- [(dimetilamino)metil]-2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
- 343
- q 9 1 Oj 0 n^n / H ' 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(2-hidroxietoxi)-2- metilfenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 344
- ° JL ™'N^l SA" 5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolinamino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de propilo
- 345
- ° hn'n-^i 5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolinamino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de isobutilo
- 346
- o9 /^yOH ° HNU [ H y N \ 5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolinamino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de 2-hidroxietilo
- 347
- 0 |_|N^ /\ 1 r\ n \ h 5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolinamino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de ciclopropilmetilo
- 348
- 08 0 rr\ 0 HN'0 w u> 5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolinamino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de ciclopentilo
- 349
- 0 hn'0 S^N 5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolinamino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de (S)-sec-butilo
- 350
- ^c° hn'y^ Sf Jj ^° 5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolinamino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de (R)-sec-butilo
- 351
- jl°^ hn'n^ KAn I^n^cf3 5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-{[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazinil]amino}-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
[Tabla 1-10]
- 352
- jio^ fY%° HN-^i H^fj 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-[(tetrahidro-2H-piran-4- il)amino]-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 353
- 0 HNU Q3 l\o N N 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-[(1,1- dioxidotiomorfolino)amino]-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 354
- rrC° OfY °x N fj 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 355
- o 9^ OnpW IN H CH3COOH Acetato de 5-[(1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(7-metil-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 356
- O u \_/ O / \ ^03 c&K .0 x ° Yzi O" Acetato de 5-[(1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(7-doro-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 357
- LL aX> Oz 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 358
- q)^ of°oQ °\ 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il)metilen]-2-(5-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
[Tabla 2-1]
- Ejemplo
- RMN H1 5 (ppm) LCMS m/z [M+H]+
- 247
- (DMSO-d6): 12,17 -12,43 (m, 1H), 8,18- 8,41 (m, 3H), 7,94 (s ancho, 1H), 7,12 - 7,23 (m, 1H), 6,85 (s ancho, 1H), 4,10 - 4,23 (m, 2H), 3,65 - 3,93 (m, 2H), 2,93 - 3,13 (m, 2H), 2,77 - 2,93 (m, 2H), 1,80 - 1,98 (m, 2H), 1,10 - 1,35 (m, 5H). 383,2
- 248
- (DMSO-d6): 12,37 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 6,87 - 6,98 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,98 - 4,08 (m, 2H), 2,92 - 3,03 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . 422,0
- 249
- (DMSO-d6): 12,37 (s, 1H), 8,28 - 8,39 (m, 2H), 8,02 (s ancho, 1H), 7,10 - 7,29 (m, 5H), 6,81 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,18 - 4,30 (m, 2H), 4,00 - 4,18 (m, 2H), 2,99 - 3,12 (m, 2H), 1,92 - 2,07 (m, 2H), 1,28 (t, J = 6,6 Hz, 3H). 430,0
- 250
- (DMSO-d6): 12,42 (s, 1H), 8,27- 8,38 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,30- 7,43 (m, 1H), 7,15 - 7,27 (m, 2H), 7,03 - 7,13 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,40 - 4,50 (m, 2H), 4,14 - 4,26 (m, 2H), 4,00 - 4,14 (m, 2H), 1,26 (t, J = 6,6 Hz, 3H). 432,3
- 251
- (DMSO-d6): 12,14 (s, 1H), 10,70 - 12,05 (m, 1H), 8,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 5H), 6,91 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H). 423,2
- 252
- (DMSO-d6): 12,33 (s ancho, 1H), 8,57 (d, J = 6,02 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 1,38, 7,91 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,25, 4,52 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,20 (t, J = 5,27 Hz, 1H), 4,16 - 4,34 (m, 3H), 3,52 - 3,68 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,53 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,15 Hz, 3H). 358,0
- 253
- (DMSO-d6): 12,38 (s ancho, 1H), 8,93 (s ancho, 1H), 8,43 (dd, J = 1,38, 7,91 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,37 - 4,46 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 6,53, 8,78 Hz, 1H), 3,68 - 3,89 (m, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,23- 1,29 (m, 6H). 414,0
- 254
- (DMSO-d6): 12,35 (s ancho, 1H), 8,84 (s ancho, 1H), 8,46 (dd, J = 1,38, 7,91 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,17 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,89 - 4,00 (m, 1H), 3,57 - 3,67 (m, 1H), 3,45 - 3,56 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,15 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,27 Hz, 3H). 358,0
- 255
- (DMSO-d6): 12,41 (s ancho, 1H), 9,29 (s ancho, 1H), 8,49 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 1,13, 4,64 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,43 (d, J = 1,51 Hz, 2H), 4,22 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 2,26 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,15 Hz, 3H). 338,0
- 256
- (DMSO-d6): 12,35 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,94 - 8,05 (m, 3H), 7,68 - 7,76 (m, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,29 - 6,36 (m, 1H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 419,2
- 257
- (DMSO-d6): 12,20- 12,50 (m, 1H), 8,26-8,40 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,15-7,59 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 5,03 - 5,30 (m, 2H), 4,12 - 4,31 (m, 4H), 3,10 - 3,50 (m, 2H), 1,22 - 1,32 (m, 3H). 448,2
- Ejemplo
- RMN H1 8 (ppm) LCMS m/z [M+H]+
- 258
- (DMSO-d6): 12,10 - 12,60 (m, 1H), 8,25 - 8,40 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,12 - 7,24 (m, 2H), 6,96 - 7,05 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,66 - 6,78 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,15 - 4,30 (m, 2H), 3,75-4,00 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 2H),1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 431,2
- 259
- (DMSO-d6): 12,33 (s ancho, 1H), 8,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,17 - 7,29 (m, 2H), 6,80 - 6,95 (m 3H), 4,96 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90 - 4,07 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,88 - 3,00 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 446,2
- 260
- (DMSO-d6): 12,32 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,34 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,08 - 4,24 (m, 4H), 3,73 - 3,87 (m, 2H), 2,95 - 3,06 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,0 Hz, 6H). 398,2
- 261
- (DMSO-d6): 12,35 (s, 1H), 8,66 (s ancho, 1H), 8,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,18-4,30 (m, 3H), 3,89 -4,00 (m, 2H), 3,40 - 3,53 (m, 2H), 1,82 - 1,96 (m, 4H), 1,25 (q, J = 7,1 Hz, 3H). 384,2
- 262
- (DMSO-d6): 12,31 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,04 - 3,17 (m, 4H), 1,85- 1,98 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 369,2
- 263
- (DMSO-d6): 12,39 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,08 - 3,20 (m, 4H), 1,63 - 1,84 (m, 8H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 397,2
- 264
- (DMSO-d6): 12,26 (s, 1H), 8,16 - 8,24 (m, 2H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,10-3,60 (m, 8H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 6H). 530,4
- 265
- (DMSO-d6): 8,21 (s, 1H), 8,17 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 6,81 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,15 - 4,30 (m, 3H), 3,95 (s, 2H), 2,43 - 2,56 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,81 - 1,94 (m, 2H), 1,63 - 1,75 (m, 2H), 1,43 - 1,60 (m, 4H), 1,22- 1,33 (m, 3H). 487,2
- 266
- (DMSO-d6): 8,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,18 - 7,39 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,75 - 6,84 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,10 - 4,25 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,95 - 3,10 (m, 1H), 2,15-2,20 (m, 3H), 1,20- 1,30 (m, 3H), 1,10-1,20 (m, 6H). 461,2
[Tabla 2-2]
- 267
- (DMSO-d6): 12,26 (s, 1H), 10,32 (s ancho, 1H), 8,20 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,82 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,73 - 6,81 (m, 1H), 4,53 - 4,61 (m, 1H), 4,20 - 4,32 (m, 2H), 3,42 - 3,62 (m, 3H), 2,68 - 2,80 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,03 - 2,20 (m, 2H), 1,67 - 1,80 (m, 2H), 1,36 -1,51 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 503,2
- 268
- (DMSO-d6): 12,49 (s ancho, 1H), 9,38 (s ancho, 1H), 8,44 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,25, 4,52 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,19 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,03 Hz, 3H). 339,0
- 269
- (DMSO-d6): 12,35 (s ancho, 1H), 8,60 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 1,26, 8,03 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,25, 4,52 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,18 (t, J = 5,14 Hz, 2H), 4,11 -4,27 (m, 3H), 3,67 (t, J = 5,40 Hz, 4H), 1,26 (t, J = 7,15 Hz, 3H). 373,9
- 270
- (DMSO-d6): 12,40 (s ancho, 1H), 8,84 (t, J = 5,90 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,51Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 4,77, 8,03 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,21 (q, J = 7,03 374,0
- Hz, 2H), 3,73 - 3,83 (m, 2H), 3,33 - 3,66 (m, 5H), 1,26 (t, J = 7,03 Hz, 3H).
- 271
- (DMSO-d6): 12,10 - 12,20 (m, 1H), 8,20 - 8,42 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,10 - 4,40 (m, 4H), 3,85 - 4,05 (m, 2H), 3,25 - 3,40 (m, 4H), 2,35 - 3,45 (m, 3H), 2,65 - 2,80 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 6H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,53-1,72 (m, 2H), 1,20-1,28 (m, 3H). 468,3
- 272
- (DMSO-d6): 12,30 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,58 - 4,73 (m, 3H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,93 - 4,01 (m, 2H), 3,68 - 3,77 (m, 1H), 3,40 - 3,56 (m, 3H), 3,31 - 3,39 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,74 - 1,90 (m, 3H), 1,58 - 1,72 (m, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 486,2
- 273
- (DMSO-d6): 12,35 (s, 1H), 8,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 2H), 6,83 - 6,93 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 - 4,00 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,01 - 3,09 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 446,0
- 274
- (DMSO-d6) : 12,24 (s, 1H), 8,26 - 8,48 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,10 - 7,17 (m, 1H), 6,84 - 6,94 (m, 3H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,25 -1,19 (m, 3H). 433,2
- 275
- (DMSO-d6): 12,31 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,00 - 4,25 (m, 4H), 3,22 - 3,32 (m, 1H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 1,75 - 1,91 (m, 3H), 1,60- 1,74 (m, 1H), 1,17-1,33 (m, 4H), 0,95 (d, J = 6,2 Hz, 3H). 382,2
- 276
- (DMSO-d6): 12,32 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,12-4,22 (m, 4H), 3,76- 3,86 (m, 2H), 2,96-3,06 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (d, J =6,2 Hz, 6H). 398,2
- 277
- (DMSO-d6): 12,37 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,49 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,98 - 3,12 (m, 4H), 2,57 - 2,77 (m, 4H), 2,45 - 2,55 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 428,4
- 278
- (DMSO-d6): 12,21 (s ancho, 1H), 8,28 - 8,42 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,06 - 4,23 (m, 4H), 2,72 - 2,88 (m, 2H), 1,75 - 1,92 (m, 3H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 - 1,00 (m, 7H). 396,2
- 279
- (DMSO-d6): 12,27 (s, 1H), 9,22 (s ancho, 1H), 6,4 - 8,6 (m, 7H), 4,15 - 4,25 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 3H). 367,2
- 280
- (DMSO-d6): 12,10 - 12,65 (m, 1H), 8,25 -8,53 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,14 - 7,29 (m, 2H), 6,80 - 6,95 (m, 3H), 4,68 - 4,93 (m, 2H), 4,15 - 4,27 (m, 2H), 3,93 - 4,05 (m, 2H), 3,80 - 3,92 (m, 3H), 2,98 - 3,10 (m, 2H), 1,23- 1,32 (m, 3H). 446,0
- 281
- (DMSO-d6): 12,34 (s, 1H), 9,51 (s ancho, 1H), 9,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 - 3,10 (m, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 3H), 1,37 - 1,53 (m, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,0 Hz, 6H). 411,2
- 282
- (DMSO-d6): 12,25 (s ancho, 1H), 8,34 - 8,39 (m, 1H), 8,32 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,10 - 4,27 (m, 2H), 3,73 (dd, J = 13,1, 3,5 Hz, 2H), 3,43 - 3,59 (m, 2H), 2,06 - 2,20 (m, 2H), 1,54 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 7,3 Hz, 6H). 396,2
- 283
- (DMSO-d6): 12,30 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,62 - 3,71 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,71 - 1,82 (m, 2H), 1,45 - 1,56 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,97 (s, 6H). 396,2
- 284
- (DMSO-d6): 12,30 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,97 - 5,10 (m, 1H), 4,42 - 4,56 (m, 1H), 4,10 - 4,23 (m, 2H), 3,80 - 3,95 (m, 2H), 3,57 - 3,72 (m, 2H), 1,70 - 1,90 (m, 3H), 1,55 - 1,70 (m, 3H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 398,0
- 285
- (DMSO-d6): 12,28 (s ancho, 1H), 10,34 (s ancho, 1H), 8,20 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,73 - 7,79 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,31(s, 1H), 7,25 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 4,52 Hz, 4H), 3,28 - 3,34 (m, 4H), 2,82 - 2,90 (m, 2H), 503,3
- 2,58 - 2,64 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H).
- 286
- (DMSO-d6): 12,25 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,20 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (d, 434,0
- J = 7,7 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,72 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[Tabla 2-3]
- 287
- (DMSO-d6): 12,11 (s ancho, 1H), 8,15 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,78 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,15 - 4,25 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,60 - 2,70 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,70- 1,82 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 497,2
- 288
- (DMSO-d6): 11,80 - 12,15 (m, 1H), 8,22 - 8,37 (m, 2H), 8,12 - 8,18 (m, 1H), 7,74 - 7,83 (m, 1H), 7,54 - 7,72 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,91 - 7,05 (m, 1H), 6,77 - 6,84 (m, 1H), 6,27 - 6,39 (m, 1H), 4,04 - 4,23 (m, 2H), 3,60 - 3,70 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 2,53 - 2,62 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,20 - 1,30 (m, 3H). 513,0
- 289
- (DMSO-d6): 8,05 - 8,15 (m, 1H), 7,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,75 - 6,84 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,02 - 4,13 (m, 2H), 3,30 - 3,70 (m, 3H), 2,75 - 2,85 (m, 2H), 2,36 - 2,26 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,72 - 1,82 (m, 2H), 1,40 - 1,50 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 3H). 527,0
- 290
- (DMSO-d6): 12,27 (s ancho, 1H), 8,20 (dd, J = 1,25, 4,77 Hz, 1H), 7,72 - 7,80 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,25 - 3,50 (m, 4H), 2,79 - 2,89 (m, 2H), 2,56 - 2,66 (m, 2H), 2,31 - 3,47 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,15 Hz, 3H). 516,3
- 291
- (DMSO-d6): 12,31 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,20 - 1,33 (m, 6H). 342,2
- 292
- (DMSO-d6): 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,50-4,62 (m, 1H), 4,17 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,36- 1,20 (m, 9H). 356,0
- 293
- (DMSO-d6): 12,31 (s ancho, 1H), 10,01 (s ancho, 1H), 8,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,97 (s ancho, 1H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,72 - 3,83 (m, 1H), 3,12 - 3,20 (m, 1H), 2,97 - 3,06 (m, 1H), 2,71 - 2,91 (m, 2H), 1,80 - 1,93 (m, 2H), 1,56 - 1,68 (m, 1H), 1,18-1,31 (m, 4H). 399,2
- 294
- (DMSO-d6): 12,29 (s, 1H), 8,29 - 8,38 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,95 - 5,10 (m, 1H), 4,15 - 4,25 (m, 2H), 3,24 - 3,34 (m, 2H), 1,68 - 1,88 (m, 3H), 1,25 - 1,40 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,97 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 396,4
- 295
- (DMSO-d6): 12,35 (s, 1H), 8,40 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 4H), 7,22 (dd, J= 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,00 - 5,12 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,90 - 4,02 (m, 2H), 3,03 - 3,13 (m, 2H), 1,27 (t, J = 8,9 Hz, 6H). 430,2
- 296
- (DMSO-d6): 12,31 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,99 - 5,10 (m, 1H), 2,77 (s, 6H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H). 357,2
- 297
- (DMSO-d6): 12,26 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,72 - 6,88 (m, 2H), 6,52 - 6,67 (m, 2H), 5,80 - 5,92 (m, 1H), 5,07 - 5,18 (m, 1H), 4,71 - 4,81 (m, 1H), 3,58 - 3,69 (m, 2H), 3,15 - 3,25 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,9 Hz, 6H). 462,8
- 298
- (MeOD): 8,15 - 8,24 (m, 1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (s ancho, 1H), 7,40 - 7,55 (m, 3H), 6,90 - 7,03 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,34 - 4,43 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,70 - 2,98 (m, 8H), 2,49 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 526,4
- 1,35-1,42 (m, 3H).
- 299
- (DMSO-d6): 12,31 (s, 1H), 10,42 (s ancho, 1H), 8,23 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 487,0
- 7,37 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,35-3,70 (m, 4H), 3,03-3,15 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,85-2,10 (s, 4H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
- 300
- (DMSO-d6): 12,30 (s ancho, 1H), 8,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,79 - 1,92 (m, 4H), 1,60 - 1,75 (m, 3H), 1,28- 1,44 (m, 2H), 1,11 -1,28 (m, 4H). 396,0
- 301
- (DMSO-d6): 12,30 (s ancho, 1H), 9,62 (s ancho, 1H), 8,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78 - 2,88 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,88-2,00 (m, 2H), 1,68- 1,80 (m, 2H), 1,48- 1,59 (m, 1H), 1,16-1,31 (m, 7H), 1,00 - 1,12 (m, 1H). 411,0
- 302
- (DMSO-d6): 12,31 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 - 3,76 (m, 4H), 2,97 - 3,12 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 426,0
- 303
- (DMSO-d6) : 12,30 (s ancho, 1H), 8,15 - 8,21 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,73-6,81 (m, 2H), 5,08-5,19 (m, 1H), 4,19 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 - 2,71 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,70 - 1,80 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 6H). 517,4
- 304
- (DMSO-d6): 12,25 (s ancho, 1H), 9,80 (s ancho, 1H), 8,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,78 (s ancho, 1H), 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 - 3,00 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 357,2
- 305
- (DMSO-d6): 12,31 (s ancho, 1H), 9,49 (s ancho, 1H), 8,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,00 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 6H). 371,2
[Tabla 2-4]
- 306
- (DMSO-d6): 12,09 (s ancho, 1H), 8,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,54 - 3,69 (m, 1H), 3,04 - 3,15 (m, 2H), 2,82 - 2,95 (m, 2H), 1,83 - 1,94 (m, 2H), 1,63 - 1,77 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 399,2
- 307
- (DMSO-d6): 12,29 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,18 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,09 - 5,18 (m, 1H), 4,19 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,58 - 3,67 (m, 4H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,49 - 2,57 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 6H). 533,4
- 308
- (DMSO-d6): 12,20 (s ancho, 1H), 10,26 (s ancho, 1H), 8,18 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,77 (m, 2H), 7,26 - 7,39 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 1H), 6,61 - 6,78 (s, 2H), 5,06 - 5,17 (m, 1H), 4,11 - 4,18 (m, 2H), 2,76 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,30-2,50 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 6H). 546,6
- 309
- (DMSO-d6): 12,30 (s ancho, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,23 - 4,35 (m, 2H), 3,96 - 4,07 (m, 1H), 3,54 - 3,64 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,94-2,03 (m, 2H), 1,73- 1,84 (m, 2H), 1,51 -1,69(m, 3H), 1,35- 1,49 (m, 2H), 1,15-1,28 (m, 1H). 412,2
- 310
- (DMSO-d6): 12,32 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,25 - 4,32 (m, 2H), 3,57 - 3,63 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,78 (s, 6H). 373,4
- 311
- (DMSO-d6): 12,31 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,23 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,81 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 444,4
- Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88
- (s, 1H), 6,83 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,27(q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
- 312
- (DMSO-d6): 12,27 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,16 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 - 755 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 471,1
- 313
- (DMSO-d6): 12,28 (s, 1H), 10,17 (s ancho, 1H), 8,21 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,80 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,75 - 6,81 (m, 1H), 4,23 - 4,32 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,42 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 461,1
- 314
- (DMSO-d6): 12,28 (s, 1H), 10,27 (s ancho, 1H), 8,21 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,78 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,58 - 4,72 (m, 1H), 4,22 - 4,32 (m, 2H), 3,44 - 3,60 (m, 1H), 2,80 - 3,00 (m, 4H), 2,40 - 2,60 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,72- 1,85 (m, 2H), 1,38- 1,53 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 517,1
- 315
- (DMSO-d6): 12,26 (s ancho, 1H), 9,72 (s ancho, 1H), 8,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 6,77 (s ancho, 1H), 4,13 - 4,24 (m, 2H), 3,08 - 3,20 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 6H). 371,0
- 316
- (DMSO-d6): 12,33 (s ancho, 1H), 10,25 (s ancho, 1H), 8,87 - 8,99 (m, 1H), 8,30 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,01 - 8,18 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 6,85 (s ancho, 1H), 4,15 - 4,26 (m, 2H), 3,60 - 3,72 (m, 2H), 3,20 - 3,30 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 398,0
- 317
- (DMSO-d6): 12,36 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,98 (s ancho, 2H), 4,25 - 4,33 (m, 2H), 3,89 - 4,03 (m, 2H), 3,56 - 3,64 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,08 (t, J = 5,7 Hz, 2H). 446,1
- 318
- (DMSO-d6): 12,26 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,18 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 - 6,86 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,81 - 5,89 (m, 1H), 4,76 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,28 - 4,36 (m, 2H), 3,58 - 3,67 (m, 4H), 3,32 (s, 1H), 3,20 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H). 479,1
- 319
- (DMSO-d6): 12,24 (s ancho, 1H), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,76 - 3,86 (s, 4H), 3,26 - 3,32 (m, 2H), 2,82 - 2,90 (m, 4H), 1,25 (q, J = 7,0 Hz, 3H). 451,2
- 320
- (DMSO-d6): 12,22 (s ancho, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,21 - 7,47 (m, 3H), 6,70 - 6,85 (m, 2H), 5,06 - 5,18 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,91 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,8 Hz, 6H). 461,4
- 321
- (DMSO-d6): 8,27 - 8,35 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,21 - 4,27(m, 2H), 3,54 - 3,62 (m, 4H), 3,23 - 3,32 (m, 5H), 1,70 - 1,85 (m, 3H), 1,23 - 1,37 (m, 2H), 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 3H). 412,1
- 322
- (DMSO-d6): 12,27 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,16 - 8,23 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,71 -6,79 (m, 1H), 4,30-4,38 (m, 2H), 4,15 - 4,23 (m, 2H), 3,56 - 3,69 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 2,74 - 2,82 (m, 2H), 2,48 - 2,58 (m, 4H), 2,23 (s, 3H). 548,8
- 323
- (DMSO-d6): 11,18 (s ancho, 1H), 8,18 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,75 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,70 - 6,78 (m, 2H), 4,27 - 4,35 (m, 2H), 4,16 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,60 - 3,66 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,48 - 2,58 (s, 4H), 2,31 - 2,42 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). 562,2
- 324
- (MeOD): 8,16-8,23 (m, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30-7,60 (m, 4H), 477,0
- 6,90 - 6,71 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,42 - 4,53 (m, 2H), 3,65 - 3,80 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,35 (s, 3H).
- 325
- (DMSO-d6): 12,39 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,94 - 4,06 (m, 1H), 3,56 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 1,93 - 2,03 (m, 2H), 1,74 - 1,84 (m, 4H), 1,53 - 1,70 (m, 3H), 1,34 - 1,48 (m, 2H), 1,15-1,28 (m, 1H). 412,2
- 326
- (DMSO-d6): 12,35 (s, 1H), 8,50 (s ancho, 1H), 8,41 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,30 - 8,35 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,22 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,94 - 4,06 (m, 1H), 2,51 - 2,58 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,96 -2,05 (m, 2H), 1,75 - 1,86 (m, 2H), 1,62 - 1,72 (m, 1H), 1,34 - 1,59 (m, 4H), 1,161,29 (m, 1H). 425,2
- 327
- (DMSO-d6): 12,30 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,21 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,40 - 2,60 (m, 6H), 2,22 (s, 6H), 1,73 - 1,87 (m, 2H), 1,15-1,42 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 425,2
- 328
- (DMSO-d6): 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,70 - 3,90 (m, 4H), 3,50-3,56 (m, 2H), 1,70-1,88 (m, 6H), 1,50-1,60 (m, 4H). 412,2
- 329
- (DMSO-d6): 12,42 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,35 - 4,13 (m, 5H), 3,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 - 3,37 (m, 2H), 1,70 - 1,88 (m, 5H), 1,26 - 1,40 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,2 Hz, 3H). 412,2
- 330
- (DMSO-d6): 8,12-8,17 (m, 1H), 7,72-7,79 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,14-7,22 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,826,88 (m, 1H), 6,73 - 6,80 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,21 - 4,30 (m, 2H), 4,09 - 4,16 (m, 2H), 3,55 - 3,66 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,85 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,54 - 2,61 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,68 -1,76 (m, 4H). 533,6
- 331
- (DMSO-d6): 12,47 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,36 (s ancho, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,16 - 7,32 (m, 6H), 6,93 (s, 1H), 5,00 (s ancho, 2H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,80 - 4,10 (m, 2H), 3,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H). 446,0
- 332
- (DMSO-d6): 12,39 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,76 - 3,86 (m, 4H), 3,53 -3,61 (m, 3H), 3,02-3,12 (m, 4H), 1,87- 1,74 (m, 2H). 415,1
- 333
- (DMSO-d6): 12,38 (s, 1H), 9,95 (s ancho, 1H), 8,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,03 - 8,09 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 1H), 2,77 (s, 6H), 1,75 - 1,85 (m, 2H). 373,2
- 334
- (DMSO-d6): 12,31 (s ancho, 1H), 8,91 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 8,09 (s ancho, 1H), 7,22 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,83 (s ancho, 1H), 4,27 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 3,77 - 3,85 (m, 4H), 3,56 - 3,62 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 4H). 415,2
- 335
- (DMSO-d6): 12,37 (s ancho, 1H), 8,40 (dd, J = 1,26, 8,03 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 4,90 (s ancho, 2H), 4,21 (q, J = 7,19 Hz, 2H), 3,95 - 4,05 (m, 2H), 2,74 - 2,83 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,03 Hz, 3H). 406,2
- 336
- (DMSO-d6): 12,27 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,18 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,86 (m, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 - 6,84 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,54 - 3,66 (m, 4H), 3,20 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,78 - 1,87 (m, 2H). 479,2
- 337
- (DMSO-d6): 12,36 (s, 1H), 10,61 (s ancho, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,24 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,70 (m, 4H), 6,89 - 6,95 (m, 2H), 4,38 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,62 - 477,4
- 3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 1H), 2,76 (d, J = 4,6 Hz, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,80 - 1,89 (m, 2H).
- 338
- (DMSO-d6): 12,23 (s, 1H), 8,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,20 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,53 - 2,58 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,90 (s, 3H). 386,4
- 339
- (DMSO-d6): 8,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,10 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 3,76-3,82 (m, 4H), 2,81 -2,88 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,88 (s, 428,4
- 3H).
- 340
- (DMSO-d6): 12,23 (s ancho, 1H), 8,17 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,67 - 7,74 (m, 1H), 7,08 - 7,17 (m, 1H), 6,78 - 6,84 (m, 1H), 6,70 - 6,78 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 - 6,58 (m, 1H), 5,81 (s ancho, 1H), 4,71 - 4,79 (m, 1H), 4,21 - 4,30 (m, 2H), 3,59 - 3,67 (m, 2H), 3,15 - 3,25 (m, 2H), 2,55 - 2,60 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). 492,4
- 341
- (DMSO-d6): 12,28 (s ancho, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 1,38, 4,64 Hz, 1H), 7,70 - 7,76 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,15 Hz, 3H) 429,1
- 342
- (DMSO-d6): 12,19 (s ancho., 1H), 9,17 (s, 1H), 8,12 - 8,24 (m, 3H), 7,82 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,21 - 7,40 (m, 3H), 6,78 (dd, J = 4,64, 7,91 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,29 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,65 - 2,73 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,23 (s, 9H). 490,2
- 343
- (DMSO-d6): 12,39 (s ancho, 1H), 9,93 (s ancho, 1H), 8,28 (dd, J = 1,26, 4,52 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 2,76, 8,53 Hz, 1H), 5,49 (s ancho, 1H), 5,04 - 5,17 (m, 1H), 4,99 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 4,89 Hz, 2H), 3,81 (q, J = 4,94 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,27 Hz, 6H) 463,9
[Tabla 2-6]
- 344
- (DMSO-d6): 12,33 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,11 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,76 - 3,86 (s, 4H), 3,02 - 3,13 (s, 4H), 1,60 - 1,72 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 399,0
- 345
- (DMSO-d6): 12,34 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,75 - 3,87 (m, 4H), 3,00 - 3,15 (m, 4H), 1,88-2,02 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 413,4
- 346
- (DMSO-d6): 12,02 (s ancho, 1H), 8,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,15 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,73 - 3,87 (m, 4H), 3,63 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,95-3,07 (m, 4H). 401,4
- 347
- (DMSO-d6): 12,35 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,02 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72 - 3,90 (m, 4H), 3,00 - 3,16 (m, 4H), 1,12-1,23 (m, 1H), 0,48- 0,58 (m, 2H), 0,26-0,37 (m, 2H). 411,3
- 348
- (DMSO-d6): 12,34 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,15 - 5,22 (m, 1H), 3,75 - 3,87 (m, 4H), 3,02 - 3,13 (m, 4H), 1,83- 1,96 (m, 2H), 1,63- 1,78 (m, 4H), 1,50-1,62 (m, 2H). 425,4
- 349
- (DMSO-d6): 12,24 (s ancho, 1H), 10,20 (s ancho, 1H), 8,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,94 - 4,79 (m, 1H), 3,74 - 3,88 (m, 4H), 2,90 - 3,14 (m, 4H), 1,48 - 1,70 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 413,6
- 350
- (DMSO-d6): 12,48 - 12,19 (m, 1H), 10,04 (s ancho, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,33 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,80 - 4,96 (m, 1H), 3,74 - 3,87 (m, 4H), 3,01 - 3,14 (m, 413,4
- 4H), 1,50 - 1,68 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
- 351
- (DMSO-d6): 12,34 (s ancho, 1H), 9,86 (s ancho, 1H), 8,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,00 - 5,09 (m, 1H), 3,30 - 3,40 (m, 2H), 3,01 - 3,13 (m, 4H), 2,81 -2,94 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H). 480,2
- 352
- (DMSO-d6): 12,35 (s ancho, 1H), 8,62 (s ancho, 1H), 8,40 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,86 398,0
- (s, 1H), 4,99 - 5,13 (m, 1H), 4,18 - 4,31 (m, 1H), 3,87 - 3,99 (m, 2H), 3,39 - 3,54 (m, 2H), 1,80 - 1,97 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
- 353
- (DMSO-d6): 12,36 (s, 1H), 10,43 (s ancho, 1H), 8,88 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,99 - 5,11 (m, 1H), 3,47 - 3,62 (m, 4H), 3,35 - 3,42 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 6H). 447,2
- 354
- (DMSO-d6): 12,36 (s ancho, 1H), 8,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,16 - 7,26 (m, 2H), 6,80 - 6,92 (m, 3H), 5,01 - 5,12 (m, 1H), 4,94 (s ancho, 2H), 3,83 - 4,02 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,00 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 6H). 460,2
- 355
- (DMSO-d6): 13,04 (s ancho, 1H), 8,40 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,00 - 5,12 (m, 1H), 4,93 (s ancho, 2H), 3,88 - 3,98 (m, 2H), 3,03 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,28 (d, J =6,2 Hz, 6H). 444,2
- 356
- (DMSO-d6): 11,33 (s ancho, 1H), 8,39 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,94 - 5,11 (m, 3H), 3,87 - 4,00 (m, 2H), 3,07 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,27 (t, J = 6,0 Hz, 6H). 464,2
- 357
- (MeOD): 9,17 (s, 1H), 8,16 - 8,34 (m, 3H), 7,19 - 7,27 (m, 3H), 6,94 - 7,04 (m, 2H), 5,14 - 5,28 (m, 1H), 4,93 (s ancho, 2H), 3,99 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 6H). 448,0
- 358
- (DMSO-d6): 12,36 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,18 - 7,28 (m, 2H), 6,81 - 6,94 (m, 3H), 5,00 - 5,11 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,91 - 4,06 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,94 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 6H). 460,2
- 359
- (DMSO-d6): 12,34 (s ancho, 1H), 8,39 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,6, 1,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,17-7,25 (m, 2H), 6,82-6,90 (m, 3H), 5,00-5,10 (m, 1H), 4,89 (s ancho, 2H), 3,84-4,00 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,05 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 6H). 460,4
Las actividades biologicas de varios compuestos de la presente invencion se midieron de acuerdo con los metodos mencionados a continuacion.
[Preparacion y almacenamiento de soluciones de compuestos de prueba]
5 Se disolvio o suspendio un compuesto de ensayo en DMSO para que estuviera a 10 mM o 1 mM, formando asf una solucion de partida, que se almaceno a -20°C en la oscuridad antes de someterla a ensayo.
Ejemplo de Ensayo 1
[Efecto inhibidor sobre la protema quinasa Cdc7]
La medicion de la actividad quinasa se llevo a cabo utilizando un kit de analisis MSA (QuickScout Screening Assist™ 10 Kit, Carna Biosciences, Inc.).
Se utilizo tampon de analisis (HEPES 20 mM, Triton X-100(TM) al 0,01%, ditiotreitol 2 mM, pH 7,5) para preparar una solucion de mezcla de sustrato que comprendfa 4 pM de un sustrato de reaccion de quinasa (peptido MCM2 marcado con FITC), MgCl2 40 mM y ATP 20 pM.
La enzima suministrada en el kit (protema de complejo Cdc7 humana/ASK humana) se diluyo en el tampon de 15 analisis para que estuviera a 7 nM, preparando de ese modo una solucion de enzima.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La solucion de partida de cada compuesto de ensayo se diluyo en DMSO para preparar soluciones diluidas de DMSO de 10 concentraciones (0,00003 mM, 0,0001 mM, 0,0003 mM, 0,001 mM, 0,003 mM, 0,01 mM, 0,03 mM, 0,1 mM, 0,3 mM, 1 mM), cada una de las cuales se diluyo adicionalmente 25 veces en el tampon de analisis para preparar una solucion de farmaco (una solucion que contiene DMSO al 4%).
La reaccion de la quinasa se realizo en pocillos de una placa de polipropileno de 384 pocillos en la que se mezclaron 5 |jl de cada una de las soluciones de farmaco o de un disolvente (tampon de analisis que contiene DMSO al 4%), 5 |jl de la solucion de mezcla de sustrato y 10 jl de la solucion de enzima. El tampon de analisis, en lugar de la solucion de enzima, se anadio a los pocillos del blanco. Despues de la reaccion a temperatura ambiente durante 5 horas, se anadieron 60 jl del tampon de terminacion suministrado en el kit a cada pocillo para detener la reaccion. El porcentaje de inhibicion de cada reaccion se determino utilizando un sistema LabChip EZ Reader II (fabricado por Caliper Life Sciences), de acuerdo con el protocolo proporcionado con el kit de analisis. En este caso, las alturas de pico del sustrato separado y el sustrato fosforilado se representaron como S y P, respectivamente, y el porcentaje de inhibicion (%) por un compuesto probado se calculo de acuerdo con la siguiente formula:
Porcentaje de inhibicion (%) = (1 - (C - A) / (B - A)) x 100
en donde A representa P/(P + S) para un pocillo del blanco, B indica P/(P + S) para un pocillo con disolvente, y C representa P/(P + S) para un pocillo con compuesto anadido.
El valor de CI50 de un compuesto probado se calculo mediante analisis de regresion de los porcentajes de los valores de inhibicion frente a las concentraciones (logantmicas) del compuesto sometido a ensayo.
Los valores de CI50 de diversos compuestos de la presente invencion frente a Cdc7 fueron todos menores que 1 jM, como se muestra en la Tabla 4 a continuacion.
Ejemplo de Ensayo 2
[Efecto inhibidor sobre la fosforilacion utilizando celulas]
Celulas cultivadas
Las celulas COLO205 derivadas de adenocarcinoma de colon humano (RCB2127, RIKEN BRC) se cultivaron en placas de 10 cm usando medio RPMI-1640 (SIGMA, R8758) con un suplemento de FCS al 10% (Equitech-bio) yde penicilina/estreptomicina al 5% (GIBCO, 15140). Despues de cultivar las celulas hasta una confluencia de 70 a 90%, se separo el medio, y las celulas se trataron con tripsina (2 ml, TrypLE Express, GIBCO, 12604-021) y a continuacion se cosecharon utilizando un medio nuevo.
Adicion de Farmacos a Celulas Cultivadas
Se sembraron celulas COLO205 en placas de 6 pocillos (FALCON, 35046) a 2,5 x 105 celulas (1 ml) por pocillo y se cultivaron durante la noche en una incubadora de CO2 al 5%. Se anadio una solucion de farmaco, que se preparo anadiendo 1,5 jl de una solucion de partida 0,1 mM en DMSO de un compuesto de ensayo a 500 jl de medio, a cada pocillo (hasta una concentracion final de farmaco de 0,1 jM), y a continuacion se cultivo durante otras 24 horas.
Determinacion del Efecto Inhibidor sobre la Fosforilacion de MCM2
Las celulas se cultivaron durante 24 horas en presencia de un compuesto de ensayo, se cosecharon utilizando una manera similar a la descrita anteriormente, se lavaron con PBS, y a continuacion se granularon y almacenaron a
-80°C. Las celulas congeladas se descongelaron, posteriormente se suspendieron inmediatamente en 2 x tampon de electroforesis SDS-PAGE (1 x 105 celulas por 10 jl), y se calentaron a 95°C durante 10 minutos, lo que lleva a la disolucion y desnaturalizacion de las protemas. Las soluciones de muestra resultantes se sometieron a SDS-PAGE utilizando un gradiente de gel de acrilamida al 5-20% (e-PAGEL (5-20%), ATTO, E-T520L). Despues de que se completo la electroforesis, el gel se sumergio en tampon tris-glicina complementado con metanol del 20% y las protemas en el gel se transfirieron a una membrana PVDF (Immobilon-P, MILLIPORE, IPVH00010) utilizando un aparato de transferencia semiseco (TRNS-BLOT SD SEMI-DRY TRANSFER CELL, BIO RAD).
La membrana de PVDF transferida se bloqueo con leche desnatada al 5% (Difco Skim Milk, BD, 232100), y a continuacion se sometio a reaccion con un anticuerpo de cabra anti-MCM2 (N-19, Santa Cruz, sc-9839) o anticuerpo de conejo anti-MCM2 fosforilada (S53) (Bethyl, A300-756A) como anticuerpo primario y adicionalmente con un anticuerpo de raton anti-tubulina a (Clon DM 1A, SIGMA, 9026) como control interno. Cada banda se detecto mediante quimioluminiscencia utilizando un anticuerpo de burro anti-IgG de cabra marcado con HRP (Santa Cruz, sc2020), un anticuerpo de oveja anti-IgG de conejo (Roche, 12015218001), o anticuerpo de burro anti-IgG de raton (Jackson ImmunoResearch, 715- 035-151) como anticuerpo secundario. Las combinaciones y las concentraciones diluidas de los anticuerpos primario y secundario fueron las indicadas a continuacion.
- Anticuerpo primario (concentracion diluida) Anticuerpo secundario (concentracion diluida)
- 1
- Anticuerpo de cabra anti-MCM2 Anticuerpo de burro anti-IgG de cabra (1/10000)
- 2
- Anticuerpo de conejo anti-MCM2 fosforilada (S53) (1/500) Anticuerpo de oveja anti-IgG de conejo (1/5000)
- 3
- Anticuerpo de raton anti-tubulina a (1/1000) Anticuerpo de burro anti-IgG de raton (1/100000)
Las bandas que se detectaron se normalizaron utilizando la cantidad de a-tubulina endogena como referencia, y se calculo el porcentaje de fosforilacion de MCM2 para cada uno de los compuestos sometidos a ensayo. Sus efectos 5 inhibidores sobre la fosforilacion de MCM2 se indicaron mediante un triple asterisco (***) en el caso en que el porcentaje de fosforilacion de MCM2 era inferior a 20%, mediante un asterisco doble (**) en el caso en que el porcentaje de fosforilacion de MCM2 era no inferior al 20% e inferior a 50%, y con un solo asterisco (*) en el caso en que el porcentaje de fosforilacion de MCM2 era no inferior a 50% e inferior a 70%.
Se encontro a partir de este ensayo que, como se muestra en la Tabla 5, los compuestos sometidos a ensayo de la 10 presente invencion inhibieron la fosforilacion de MCM2 a una concentracion de 0,1 pM.
[Tabla 4]
- Ejemplo
- Ejemplo de Ensayo 1 Valor CI50 de Cdc7 (PM) Ejemplo de Ensayo 2 Efecto inhibidor de la fosforilacion de MCM2
- 15
- 0,002 **
- 22
- 0,010 *
- 63
- 0,006 ***
- 68
- 0,004 ***
- 78
- 0,011 ***
- 81
- 0,005 ***
- 89
- 0,003 ***
- 91
- 0,004 ***
- 102
- 0,004 ***
- 126
- 0,003 ***
- 129
- 0,009 ***
- 142
- 0,003 **
- 157
- 0,003 **
- 173
- 0,003 ***
- 226
- 0,004 ***
- 233
- 0,002 **
- Ejemplo
- Ejemplo de Ensayo 1 Valor CI50 de Cdc7 (PM) Ejemplo de Ensayo 2 Efecto inhibidor de la fosforilacion de MCM2
- 239
- 0,001 **
- 242
- 0,001 ***
- 244
- 0,004 ***
- 245
- 0,008 ***
- 246
- 0,008 ***
[Aplicabilidad industrial]
Los compuestos proporcionados por la presente invencion son capaces de controlar el crecimiento de las celulas a traves de sus efectos inhibidores de Cdc7. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion que tienen un 5 efecto inhibidor de Cdc7 seran utiles como un medicamento, especialmente como agente para el tratamiento de enfermedades derivadas del crecimiento anormal de celulas, tales como canceres.
Claims (7)
- 510152025303540451. Un derivado de furanona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, representado por la formula (I):
imagen1 en dondeA representa -COOR1 o un atomo de hidrogeno;R1 representa un atomo de hidrogeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene hasta 6 atomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 8 atomos de carbono, o un grupo aralquilo cuyo radical arilo es un grupo arilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono y cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono; o un heterociclo opcionalmente sustituido en donde el heterociclo se selecciona entre un heterociclo alidclico de 3-8 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, S, y O, o un heterociclo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, S, y O;R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene hasta 6 atomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 atomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 8 atomos de carbono, o un grupo aralquilo cuyo radical arilo es un grupo arilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono y cuyo radical alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono; un grupo fenilo opcionalmente sustituido; un heterociclo opcionalmente sustituido en donde el heterociclo se selecciona entre un heterociclo alidclico de 3-8 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, S, y O, o un heterociclo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, S, y O; un anillo heterodclico fusionado opcionalmente sustituido en donde el radical anular heterodclico fusionado es bidclico, formado fusionando 3-8 anillos miembro, y contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, S, y O; o un grupo amino opcionalmente sustituido en el que el grupo sustituyente opcional se selecciona entre alquilo, arilo, o heteroarilo lineales, ramificados, o dclicos que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, alquilamino, carbamoilo, carboxilo, formilo, acetilo, y benzoilo;o alternativamente, R2 y R3, tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan anclados, forman un heterociclo opcionalmente sustituido en donde el heterociclo se selecciona entre un heterociclo alidclico de 38 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, S, y O, o un heterociclo aromatico monodclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, S, y O; o un anillo heterodclico fusionado opcionalmente sustituido en donde el radical anular heterodclico fusionado es bidclico, formado fusionando anillos de 3-8 miembros, y contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, S, y O; yR4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno;en donde el sustituyente o los sustituyentes opcionales en el grupo hidrocarbonado, heterociclo, fenilo, o anillo heterociclo fusionado son uno o mas grupos seleccionados entre halogeno, alquilo, alcoxi, amino, nitro, ciano, hidroxi, alquilamino, carbamoilo, carboxilo, formilo, acetilo, y benzoilo;con la condicion de que cuando A representa -COOR1, R2 y R3 no son grupos amino opcionalmente sustituidos al mismo tiempo, y cuando A representa un atomo de hidrogeno, r3 representa un atomo de hidrogeno;o el derivado de furanona se selecciona entre una cualquiera de los siguientes compuestos 1-359 o sales farmaceuticamente aceptables de los mismosimagen2 145146imagen3 imagen4 147imagen5 148- Compuesto
- 81
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)feml]amino}-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 82
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-(2-metoxietoxi)-4-metilfeml]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano- 3-carboxilato de etilo
- 83
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-({2-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-metilfeml}amino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 84
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de sopropilo
- 85
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de ciclopropilmetilo
- 86
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-[(2,4-difluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo
- 87
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-[bis(2-metoxietil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 88
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(hidroximetil)feml]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 89
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3-hidroxipropilo
- 90
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-[(2,4-difluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 91
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-[(2,4-difluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
- 92
- Acido 5-[(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-[(2,4-difluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxflico
- 93
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-(2-hidroxietoxi)-4-metilfeml]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano- 3-carboxilato de etilo
- 94
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-(ciclopropilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo
- 95
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-[(2-hidroxi-4-metilfeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 96
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-hidroxi-2-metilfeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 97
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluoro-2-metilfeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 98
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[(2-metoxietil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo
- 99
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano- 3-carboxilato de etilo
- Compuesto
- 100
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(2-morfolinoetoxi)feml]amino}-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 101
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[(2-fluorobendl)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo
- 102
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 103
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(ddopentilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 104
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[(ddopropilmetil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de metilo
- 105
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-isoindolinil-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 106
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-[(1-femletil)amino]-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 107
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[3-(2,6-dimetilpiridinil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 108
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[N-metil-N-(2-tiemlmetil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 109
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-tiomorfolmo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 110
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(3-hidroxipiperidin)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 111
- Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfeml}amino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 112
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-[(2-feml-2-propaml)amino]-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 113
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridm-3-il)metilen]-2-(2-adamantilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 114
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[3-(6-metilpiridiml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 115
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[4-(3-metilpiridiml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 116
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[(trans-4-hidroxiddohexil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 117
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[4-(2-fluoropiridinil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 118
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[(5-indazolil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 119
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-[(5-benzimidazolil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato
imagen6 - Compuesto
- 139
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-azepiml-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 140
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(2-piridmilmetoxi)feml]amino}-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 141
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(3-piridmilmetoxi)feml]amino}-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 142
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolmamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 143
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(4-piridmilmetoxi)feml]amino}-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 144
- Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[2-(dietilamino)etoxi]-2-metilfeml}amino)-4-oxo- 4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 145
- Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2-(4-metilpiperaziml)etoxi]feml}amino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 146
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2-metilfeml]amino}-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 147
- Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-[(2-metil-4-{[2-(pirrolidin)etil]amino}feml)amino]-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 148
- Isopropilo 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[N-metil-N-(2-tiemlmetil)amino]-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 149
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(ddohexilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 150
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[(ddohexilmetil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 151
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[(trans-4-hidroxiddohexil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de isopropilo
- 152
- Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfeml}amino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de ciclopropilmetilo
- 153
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(2-hidroxietoxi)-2-metilfeml]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano- 3-carboxilato de ciclopropilmetilo
- 154
- Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfeml}amino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 155
- Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfeml}amino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de n-butilo
- 156
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(2-hidroxietoxi)-2-metilfeml]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano- 3-carboxilato de n-butilo
- 157
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(2-hidroxietoxi)-2-metilfeml]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano- 3-carboxilato de isopropilo
- 158
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(ddopropilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de
imagen7 153- Compuesto
- 177
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo
- 178
- Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-(1-pirrolidinil)etilo
- 179
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-metil-1-piperazinil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 180
- Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 1-piperidinilo
- 181
- Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de isobutilo
- 182
- Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-[(2-clorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
- 183
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3-hidroxiciclohexilo
- 184
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofur (1-metil-2- piperidinil)metilo
- 185
- Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-(4-metil-1-piperazinil)etilo
- 186
- Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-(N,N-dimetilamino)-2-metilpropilo
- 187
- Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-fluorofeml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de (1-Metil-4-piperidinil)metilo
- 188
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 189
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(3-carbamoilpiperidin)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 190
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-(3-oxopiperazino)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 191
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(4-acetil-1,4-diazepaml)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 192
- Acetato de (1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(4-metil-1,4-diazepaml)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 193
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(2-metil-2-fenilhidrazinil)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 194
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[4-(dietilamino)piperidin]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 195
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-(N-piperidinamino)-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
imagen8 155imagen9 156imagen10 157imagen11 158- Compuesto
- 284
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[2-(hidroximetil)piperidin]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 285
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(2-morfolinoetil)feml]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano- 3-carboxilato de etilo
- 286
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(2-hidroxietil)-2-metilfeml]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 287
- Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[3-(pirrolidiml)prop-1-in-1-il]feml}amino)- 4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 288
- Formiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(3-morfolmoprop-1-m-1-il)feml]amino}- 4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 289
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[3-(4-hidroxipiperidin)prop-1-in-1-il]-2-metilfeml}amino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 290
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2-(4-metilpiperazinil)etil]feml}amino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 291
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[etil(N-metil)ammo]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 292
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[isopropil(N-metil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 293
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(3-hidroxipiperidinamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 294
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(4-metilpiperidin)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 295
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de isopropilo
- 296
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(2,2-dimetilhidrazinil)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 297
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(2-hidroxietil)amino]-2-metilfeml}amino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 298
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[3-(4-metilpiperazinil)prop-1-m-1-il]feml}amino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 299
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2-(pirrolidinil)etil]feml}amino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de etilo
- 300
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-[ciclohexil(N-m etil)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 301
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-(2-ciclohexil-2-metilhidraziml)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 302
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-[(4-acetilpiperaziml)amino]-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
imagen12 160- Compuesto
- 322
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-{[2-metil-4-(2-morfolinoetoxi)feml]amino}-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo
- 323
- Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2-(4-metilpiperaziml)etoxi]feml}amino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo
- 324
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(dimetilamino)metil]-2-metilfeml}amino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo
- 325
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(ciclohexilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3- hidroxipropilo
- 326
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(ciclohexilamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- (dimetilamino)etilo
- 327
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(4-metilpiperidin)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- (dimetilamino)etilo
- 328
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-azepiml-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3- hidroxipropilo
- 329
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(4-metilpiperidin)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3- hidroxipropilo
- 330
- Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-({2-metil-4-[2-(pirrolidiml)etoxi]feml}amino)-4-oxo- 4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-metoxietilo
- 331
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(3,4-dihidroisoqumolin-2 (1H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 3-hidroxipropilo
- 332
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolmamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3- hidroxipropilo
- 333
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(2,2-dimetilhidrazinil)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3-hidroxipropilo
- 334
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolmamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- metoxietilo
- 335
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-(4,5-dihidrofuro[2, 3-c]piridin-6 (7H)-il)-4-oxo-4,5-dihidrofurano- 3-carboxilato de etilo
- 336
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(2-hidroxietil)amino]-2-metilfenil}amino)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de 3-hidroxipropilo
- 337
- Hidrocloruro de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(dimetilamino)metil]-2-metilfeml}amino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 3-hidroxipropilo
- 338
- Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(2,2-dimetilhidraziml)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
- 339
- Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolinamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
- 340
- Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(2-hidroxietil)amino]-2-metilfeml}amino)-4-oxo- 4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
- Compuesto
- 341
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(cianometil)-2-metilfeml]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de etilo
- 342
- Diformiato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-({4-[(dimetilamino)metil]-2-metilfeml}amino)-4- oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
- 343
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-{[4-(2-hidroxietoxi)-2-metilfeml]amino}-4-oxo-4,5-dihidrofurano- 3-carboxilato de isopropilo
- 344
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolmamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de propilo
- 345
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolmamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de isobutilo
- 346
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolmamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de 2- hidroxietilo
- 347
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridm-3-il)metilen]-2-(morfolmamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de ciclopropilmetilo
- 348
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolmamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de ciclopentilo
- 349
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolmamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de (S)- sec-butilo
- 350
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(morfolmamino)-4-oxo-4,5-dihidrofurano-3-carboxilato de (R)- sec-butilo
- 351
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£)]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-{[4-(2, 2,2-trifluoroetil)piperaziml]amino}-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 352
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de isopropilo
- 353
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-4-oxo-2-[(1,1-dioxidotiomorfolmo)amino]-4,5-dihidrofurano-3- carboxilato de isopropilo
- 354
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(7-metoxi-3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 355
- Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(7-metil-3,4-dihidroisoqumolin-2 (1H)-il)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 356
- Acetato de 5-[(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(7-cloro-3,4-dihidroisoqumolin-2 (1H)-il)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 357
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-£i]piridin-3-il)metilen]-2-(7-fluoro-3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 358
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(5-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 359
- 5-[(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)metilen]-2-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il)-4-oxo-4,5- dihidrofurano-3-carboxilato de isopropilo
- 2. El derivado de furanona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde A es -COOR1.
- 3. El derivado de furanona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde A es un atomo de hidrogeno.5 4. El derivado de furanona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, endonde:R1 se selecciona entre un atomo de hidrogeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y un heterociclo opcionalmente sustituido en donde el heterociclo se selecciona entre un heterociclo alidclico de 3-8 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, 10 S,yO;R2 y R3 tomados junto el atomo de nitrogeno al que estan anclados, forman un heterociclo opcionalmente sustituido en donde el heterociclo se selecciona entre un heterociclo alidclico de 3-8 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, S, y O; o un anillo heterodclico fusionado opcionalmente sustituido en donde el radical anular heterodclico fusionado es bidclico, formado fusionando anillos de 3-8 15 miembros, y contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, S, y Oen donde los sustituyentes opcionales se definen como en la reivindicacion 1.
- 5. El derivado de furanona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el derivado de furanona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre:20
imagen13 - 6. El derivado de furanona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el derivado de furanona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre:
imagen14 imagen15 5 - 7. El derivado de furanona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el derivado de furanona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre:
imagen16 imagen17 Fyimagen18 - 8. El derivado de furanona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la revindication 1 5 seleccionado entre
imagen19 imagen20
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