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ES2659196T3 - Forma amorfa de agomelatina estabilizada, proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen - Google Patents

Forma amorfa de agomelatina estabilizada, proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen Download PDF

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ES2659196T3
ES2659196T3 ES13762107.4T ES13762107T ES2659196T3 ES 2659196 T3 ES2659196 T3 ES 2659196T3 ES 13762107 T ES13762107 T ES 13762107T ES 2659196 T3 ES2659196 T3 ES 2659196T3
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ES
Spain
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agomelatine
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week
amorphous form
amorphous
Prior art date
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Active
Application number
ES13762107.4T
Other languages
English (en)
Inventor
David LAFARGUE
Michael Lynch
Cécile Poirier
Philippe Letellier
Jean-Manuel Pean
Ying Luo
Hanbin Shan
Yuhui SHEN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Laboratoires Servier SAS
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Publication date
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Abstract

Forma amorfa estabilizada de agomelatina, de fórmula (I): **Fórmula** caracterizada porque la agomelatina está dispersada dentro de una matriz de la siguiente manera: - 30%, 40% o 50% en peso de agomelatina en Eudragit L100, - 30%, 35%, 40% o 50% en peso de agomelatina en Eudragit L100-55, - 30%, 35% o 40% en peso de agomelatina en Kollidon VA64, - 30%, 35% o 40% en peso de agomelatina en Soluplus, - 30% o 40% en peso de agomelatina en acetato-ftalato de polivinilo, - 30% en peso de agomelatina en Plasdone S630, y - 30% en peso de agomelatina en acetil succinato de HPMC.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma amorfa de agomelatina estabilizada, proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen
imagen1
La presente invención se refiere a la forma amorfa estabilizada de agomelatina, o W-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, de fórmula (I):
a un proceso para su preparación y también a composiciones farmacéuticas que la contienen.
10 La agomelatina, o W-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, tiene valiosas
propiedades farmacológicas.
De hecho, tiene la doble característica de ser, por un lado, agonista de los receptores del sistema melatoninérgico y, por otro lado, antagonista del receptor 5-HT2c. Estas propiedades le proporcionan actividad sobre el sistema nervioso 15 central y, más específicamente, en el tratamiento de la depresión mayor, trastornos afectivos estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a desfases horarios, trastornos alimentarios y obesidad.
La agomelatina, sus formas cristalinas, sus complejos, sus cocristales, sus sales 20 de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables, su preparación y su uso en terapéutica han sido descritos en las solicitudes de patente EP0447285, WO2005/077887, WO2007/015003, WO2007/015002, WO2007/015004,
WO2010/097052, WO2010/102554, CN101955440, WO2011/050742,
CN102050756, WO2011/006387, WO2011/075943, CN101774937,
25 WO2011/006387, CN101870662 y CN102030673.
La agomelatina es además un ingrediente activo que tiene la desventaja de poseer una biodisponibilidad muy baja y, en consecuencia, una gran variabilidad entre individuos. Esta baja biodisponibilidad está relacionada en parte con la solubilidad de la agomelatina en agua, que es inferior a 0,15 mg/ml a 25°C.
En vista del valor farmacéutico de este compuesto y su mala biodisponibilidad, la forma amorfa parece ser una posible estrategia, ya que es sabido que las formas amorfas de compuestos sólidos tienen mejores propiedades de disolución que sus formas cristalinas correspondientes.
5 El solicitante ha descubierto ahora que la agomelatina tiene un estado amorfo cuya temperatura de transición vitrea se ha establecido en -6°C mediante análisis calorimétrico de barrido, o DSC ("Differential Scanning Calorimetry"). Por encima de esa temperatura, el ingrediente activo experimenta una transición hacia una forma cristalina. Por tanto, la conservación de la agomelatina en el estado amorfo 10 a temperatura ambiente no es posible.
Por consiguiente, el problema técnico planteado es proporcionar una forma amorfa de agomelatina en una formulación que sea compatible con su uso en la industria farmacéutica, en especial en términos de estabilidad y almacenamiento bajo las condiciones habituales.
15 Una solución conocida por los expertos en la técnica es formar una dispersión del ingrediente activo en una matriz sólida que rodea las moléculas e impide que éstas formen una red cristalina. Cuanto más diluido está el ingrediente activo dentro de la matriz, mayor es la formación amorfa. Una consecuencia es que el tamaño de las pastillas que contienen el ingrediente activo amorfo aumenta 20 sustancialmente con la matriz, lo que constituye una desventaja fundamental para el paciente que tiene que inferirlas. Por consiguiente, otro reto es minimizar la cantidad de matriz utilizada, en provecho del ingrediente activo, mientras se sigue evitando que se forme una la red cristalina.
Se han llevado a cabo ensayos con agomelatina en ciclodextrinas o trehalosa, 25 que normalmente se utilizan para formar complejos de tipo "anfitrión-huésped", pero nunca ha sido posible obtener de forma estable con el tiempo el tipo de complejos buscado.
La solicitante ha descubierto ahora que es posible obtener una formulación estable de agomelatina en forma amorfa de un modo reproducible y factible 30 industrialmente. Esta nueva forma estabilizada permite considerar la posibilidad de su uso en la industria farmacéutica. Además permite altos contenidos de ingrediente activo, lo que resulta en un tamaño final de la formulación que es totalmente compatible con su ingesta por parte del paciente.
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Así, la presente invención se refiere a la forma amorfa estabilizada de agomelatina. Por el término "estabilizada" se entiende que la forma amorfa de agomelatina se mantiene cuando se somete a condiciones de temperatura y humedad de almacenamiento desnaturalizantes durante al menos una semana. Las condiciones de temperatura y humedad desnaturalizantes de acuerdo con la invención serán, de promedio, por ejemplo 40°C/75% HR (humedad relativa), 30°C/65% HR, 50°C/ 70°C...
Más específicamente, la presente invención consiste en una dispersión sólida de agomelatina dentro de un polímero orgánico, entendiéndose que la agomelatina representa al menos un 30% en peso de la dispersión. Este porcentaje en peso de agomelatina puede aumentar dependiendo del polímero orgánico elegido. Son preferentes las dispersiones sólidas en las que el porcentaje en peso de agomelatina es del 30 al 50%, y de forma especialmente preferente del 30 al 40%. Sorprendentemente, la forma amorfa de agomelatina se mantiene estable a lo largo del tiempo incluso con estos altos contenidos de ingrediente activo. Además, aparte de la mejora de la velocidad de disolución normalmente esperable con la amortización del ingrediente activo, la solubilidad de la agomelatina obtenida también aumenta en gran medida mucho más allá de la solubilidad medida en la agomelatina cristalina, al menos triplicándose y en algunos casos multiplicándose por un factor 8. Este resultado es totalmente sorprendente, ya que, aunque numerosas publicaciones de este campo describen una mejora del rendimiento biofarmacéutico de ingredientes activos (solubilidad, velocidad de disolución) mediante el diseño de dispersiones sólidas estables, esto se refiere a cargas de menos de un 20% del ingrediente activo (Lin et al., International Journal of Pharmaceutics, 1996, 127, 261-272).
Sorprendentemente, el aumento de la solubilidad del ingrediente activo se mantiene durante al menos 4 horas.
Más específicamente, el polímero utilizado en la presente invención se refiere a compuestos de ácido metacrílico o polímeros vinílicos o celulósicos.
Más especialmente, los polímeros utilizados de acuerdo con la invención se refieren a polimetacrilatos o copolímeros de ácido metacrílico que corresponden a un copolímero completamente polimerizado de ácido metacrílico y éster acrílico o metacrílico. Estos polimetacrilatos se denominan habitualmente Eudragit® y pueden estar en forma de polvo o granulados. Entre los diferentes productos Eudragit® comercializados, los que se utilizan de forma preferente en el contexto
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de la invención son los productos Eudragit® L, más específicamente Eudragit® L100 y L100-55 o Eudragit® EPO. Estos polímeros están particularmente adaptados para todos los rangos de carga de agomelatina (% en peso de agomelatina).
Los polímeros vinílicos de acuerdo con la invención se refieren especialmente a ésteres polivinílicos tales como acetato-ftalato de polivinilo, homopolímeros o copolímeros basados en polivinilpirrolidona como povidonas (Povidone® K30, Plasdone® S630), Kollidon VA64 o también Soluplus®. Las povidonas se utilizarán para cargas inferiores al 50% en peso de agomelatina.
Entre los compuestos celulósicos utilizados de acuerdo con la invención se pueden mencionar éteres o ésteres celulósicos tales como HPMC y más especialmente acetil-succinato de HPMC.
La presente invención se refiere también a un proceso para obtener una formulación estable que tiene un alto contenido de la forma amorfa de agomelatina dentro de un polímero. De acuerdo con el proceso de la invención, el compuesto de fórmula (I) obtenido mediante cualquier proceso y presente en cualquier forma cristalina, complejos, cocristales o sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables se mezcla con el polímero seleccionado en uno o más disolventes, permitiendo la disolución completa de los constituyentes a obtener y después el disolvente se evapora por completo bajo presión reducida. Los disolventes utilizados de acuerdo con la invención son aquellos capaces de disolver la agomelatina y el polímero seleccionado, dándose preferencia a disolventes polares próticos o apróticos tales como acetona, alcoholes y más especialmente metanol y etanol, agua, diclorometano, acetato de etilo o mezclas de estos disolventes. La disolución se lleva a cabo agitando a temperatura ambiente o calentando la mezcla hasta que la disolución completa de los constituyentes. La evaporación de los disolventes se lleva a cabo bajo presión reducida a temperatura ambiente o con calentamiento hasta que se complete la evaporación de los disolventes.
Una realización ventajosa del proceso para la preparación de una formulación estable con un alto contenido de la forma amorfa de agomelatina dentro de un polímero consiste en mezclar y combinar previamente el compuesto de fórmula (I) obtenido mediante cualquier proceso y presente en cualquier forma cristalina, complejos, cocristales o sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables con el polímero seleccionado y después esta mezcla se introduce en
una extrusora cuyo paso de rosca y cuya temperatura se eligen en función de la viscosidad de la mezcla, para obtener un producto extrudido que después se corta en el tamaño deseado y después opcionalmente se muele.
Preferiblemente, la rotación del husillo se llevará a cabo a una velocidad entre 50 5 y 200 rpm, en especial entre 75 y 150 rpm. La temperatura de extrusión seleccionada será función de la viscosidad de la mezcla de constituyentes resultante y estará entre 90°C y 200°C, ambos inclusive.
En el proceso para obtener la forma amorfa estabilizada de agomelatina de acuerdo con la invención se puede utilizar el compuesto de fórmula (I) obtenido 10 mediante cualquier proceso y presente en cualquier forma cristalina, complejos, cocristales o sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables.
En el proceso de acuerdo con la invención, la carga de agomelatina es mayor o igual que el 30% en peso y en especial varía entre el 30 y el 50% en peso, preferiblemente entre el 30% y el 40%.
15 La forma amorfa estabilizada así obtenida tiene valor en el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico y ha demostrado una actividad sustancial sobre el sistema nervioso central y la microcirculación, lo que posibilita establecer su utilidad en el tratamiento del estrés, trastornos del sueño, ansiedad, depresión mayor, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, trastorno de ansiedad 20 generalizada, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos a desfases horarios, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, dolor, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos asociados al envejecimiento normal o patológico, migraña, 25 pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer y también trastornos de la circulación cerebral. En otro campo de actividad, parece que, en el tratamiento, la forma amorfa de agomelatina puede emplearse en disfunciones sexuales, es decir, tiene propiedades de inhibición de la ovulación e inmunomoduladoras, y potencialmente puede ser utilizada en el tratamiento del cáncer.
30 La forma amorfa estabilizada de agomelatina se utilizará preferiblemente en el tratamiento de la depresión mayor, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, trastorno de ansiedad generalizada, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos a desfases horarios, trastornos del apetito y obesidad.
La obtención de la forma amorfa estabilizada de agomelatina tiene la ventaja de posibilitar la preparación de formulaciones farmacéuticas de composición uniforme y reproducible con una excelente estabilidad a lo largo del tiempo.
Por consiguiente, de acuerdo con la invención es posible obtener composiciones 5 farmacéuticas sólidas que tienen altos contenidos de la forma amorfa de agomelatina y que se pueden administrar en especial vía oral, bucal, sublingual, ocular, rectal, vaginal o parenteral.
Estas composiciones farmacéuticas pueden estar hechas de la dispersión sólida de agomelatina dentro del polímero sin ninguna otra operación de procesamiento 10 aparte del envasado. No obstante, si así se desea, dichas composiciones farmacéuticas pueden ser sometidas a un procesamiento mediante molienda o granulación para introducirlas en cápsulas o para su compresión o pueden ser dotadas de un revestimiento.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden comprender 15 opcionalmente excipientes farmacológicamente aceptables, seleccionados, por ejemplo, entre el grupo de aglutinantes, agentes desintegrantes, disgregantes, lubricantes, diluyentes, antioxidantes, agentes aromáticos, colorantes,
conservantes, edulcorantes y antiadherentes.
Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden 20 mencionar en especial pastillas o grageas, gránulos, pastillas sublinguales, cápsulas, pastillas para chupar, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles y chicles.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen al menos un 25% en peso de agomelatina con respecto al peso total de 25 la formulación.
La dosificación útil puede variar de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la afección, la vía de administración y la edad y el peso del paciente. La dosis varía entre 0,1 mg y 1 g al día de agomelatina en una o más administraciones.
Descripción de las figuras
30 Figura 1: diagramas de difracción de rayos X del Ejemplo 10 registrados bajo
diversas condiciones de estabilidad (1 semana a 40°C / 75% HR, 1 semana a 40°C / 75% HR y después 1 semana a 50°C, 1 semana a 70°C).
Figura 2: diagramas de difracción de rayos X del Ejemplo 11 registrados bajo
diversas condiciones de estabilidad (1 semana a 40°C / 75% HR, 1 semana a 40°C / 75% HR y después 1 semana a 50°C, 1 semana a 70°C).
Figura 3: diagramas de difracción de rayos X del Ejemplo 12 registrados bajo
5 diversas condiciones de estabilidad (1 semana a 40°C / 75% HR, 1 semana a 40°C / 75% HR y después 1 semana a 50°C, 1 semana a 70°C).
Figura 4: diagramas de difracción de rayos X del Ejemplo 19 registrados bajo
diversas condiciones de estabilidad (1 semana a 40°C / 75% HR, 1 semana a 40°C / 75% HR y después 1 semana a 50°C, 1 semana a 70°C).
10 Figura 5: diagramas de difracción de rayos X del Ejemplo 28 registrados bajo
diversas condiciones de estabilidad (1 semana a 40°C / 75% HR, 1 semana a 40°C / 75% HR y después 1 semana a 50°C, 1 semana a 70°C).
Figura 6: diagramas de difracción de rayos X registrados después de 3 meses
bajo diversas condiciones de estabilidad (25°C / 60% HR en un matraz abierto o 15 cerrado, 30°C / 65% HR en un matraz abierto o cerrado, 50°C en un matraz abierto) del Ejemplo 39.
Figura 7: diagramas de difracción de rayos X registrados después de 3 meses
bajo diversas condiciones de estabilidad (25°C / 60% HR en un matraz abierto o cerrado, 30°C / 65% HR en un matraz abierto o cerrado, 50°C en un matraz 20 abierto) del Ejemplo 40.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno.
A. Procedimiento general para obtener la forma amorfa estabilizada de agomelatina mediante disolución-evaporación
En un vial de 10 ml se introducen agomelatina y el polímero seleccionado con 3 25 ml de disolvente(s). La mezcla se agita a 40°C durante 30 minutos hasta que se completa la disolución y se obtiene una solución homogénea. El/los disolvente(s) se evapora(n) bajo presión reducida a 40°C durante 30 minutos. Finalmente, el residuo obtenido se seca en vacío a temperatura ambiente (20°C) durante una noche (12 horas) para obtener la forma amorfa estabilizada de agomelatina. En 30 cada análisis se analizó la estabilidad de la forma amorfa bajo condiciones desnaturalizantes a 40°C y 75% HR, a 40°C y 75% HR seguido de 50°C, y también a 70°C.
En la siguiente tabla se muestran los diversos ejemplos producidos y los resultados obtenidos:
Ej.
% en peso agomelatina Polímero Disolventes Estabilidad bajo condiciones desnaturalizantes
1 semana a 40°C, 75% HR
1 semana a 40°C, 75% HR, después 1 semana a 50°C 1 semana a 70°C
1
30 Eudragit L100-55 Acetona amorfa amorfa amorfa
2
EtOH
3
Acetona / EtOH 70/30
4
35 Acetona amorfa amorfa amorfa
5
EtOH
6
Acetona / EtOH 70/30
7
40 Acetona amorfa amorfa amorfa
8
EtOH
9
Acetona / EtOH 70/30
10
50 Acetona amorfa amorfa amorfa
11
EtOH
12
Acetona / EtOH 70/30
13
30 Kollidon VA 64 Acetona amorfa amorfa amorfa
14
EtOH
15
Acetona / EtOH 70/30
16
35 Acetona amorfa amorfa amorfa
17
EtOH
18
Acetona / EtOH 70/30
19
40 Acetona amorfa amorfa amorfa
20
EtOH
21
Acetona / EtOH 70/30
22
30 Soloplus Acetona amorfa amorfa amorfa
23
EtOH
24
Acetona / EtOH 70/30
25
35 Acetona amorfa amorfa amorfa
26
EtOH
27
Acetona / EtOH 70/30
28
40 Acetona amorfa amorfa amorfa
Estabilidad bajo condiciones
% en peso agomelatina desnaturalizantes
Ej.
Polímero Disolventes 1 semana a 40°C, 75% HR 1 semana a 40°C, 75% HR, después 1 semana a 50°C 1 semana a 70°C
29
EtOH
30
Acetona / EtOH 70/30
A modo de ejemplo, en la Figura 1, Figura 2, Figura 3, Figura 4 y Figura 5 se muestran respectivamente los diagramas de difracción de rayos X de los ejemplos 10, 11, 12, 19 y 28 registrados bajo diversas condiciones de estabilidad (1 5 semana a 40°C / 75% HR, 1 semana a 40°C / 75% HR y después 1 semana a 50°C, 1 semana a 70°C).
B. Proceso general para obtener la forma amorfa estabilizada de agomelatina por extrusión
La agomelatina y el polímero se combinan previamente en una mezcladora de 10 tipo Turbula durante 10 minutos. La mezcla obtenida se dispone manualmente en una extrusora de rotor cónico (diámetro 5/14 mm) de tipo HAAKE Minilab II Microcompounder (ThermoFisher). La velocidad de extrusión es de 100 rpm.
La estabilidad de la forma amorfa obtenida se evaluó bajo diversas condiciones de temperatura y humedad relativa: 25°C / 60% HR en un matraz abierto o 15 cerrado, 30°C / 65% HR en un matraz abierto o cerrado, 50°C en un matraz abierto.
Todos los ejemplos mostrados en la siguiente tabla tienen estabilidades superiores a al menos 6 semanas.
Ejemplo
% en peso de agomelatina Polímero Temperatura de extrusión
31
30 Eudragit L100 190°C
32
40
33
50
34
30 Eudragit L100-55 150°C
35
40
36
50
37
30 HPMC acetilsuccinato 135°C
38
30 Plasdone S630 110°C
Ejemplo
% en peso de agomelatina Polímero Temperatura de extrusión
39
30 Acetato ftalato de polivinilo 150°C
40
40
41
30 Povidone K30 140°C
A modo de ejemplo, en la Figura 6 y la Figura 7 se muestran los diagramas de difracción de rayos X registrados después de 3 meses bajo diversas condiciones de estabilidad (25°C / 60% HR en un matraz abierto o cerrado, 30°C / 65% HR en 5 un matraz abierto o cerrado, 50°C en un matraz abierto) de los Ejemplos 39 y 40, respectivamente.
C. Solubilidad
Se llevó a cabo un estudio de solubilidad de las formulaciones obtenidas utilizando un aparato Crystal 16® en una solución tampón pH 6,8 a 25°C a lo 10 largo de un período de 4 horas con una velocidad de agitación de 700 rpm. Se analizaron diversas concentraciones y la presencia de partículas insolubles se controló mediante detección nefelométrica. Como referencia, la solubilidad de la agomelatina bajo estas condiciones es de 0,14 mg/ml.
Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente tabla, que indica i) la 15 solubilidad máxima observada y el tiempo en el que se observa dicha solubilidad máxima, ii) la solubilidad observada a las 4 horas.
Ejemplo
Solubilidad máx. (mg/ml) observada a los t minutos Solubilidad (mg/ml) a las 4 horas
14
> 0,9 a los 5 minutos > 0,59
20
> 0,9 a los 6 minutos > 0,42
31
> 1,5 a los 5 minutos > 1,20
32
> 1,2 a los 45 minutos > 0,46
33
> 1,1 a los 10 minutos > 0,52
34
> 0,67 a los 5 minutos > 0,24
35
> 0,9 a los 5 minutos > 0,40
36
> 0,76 a los 10 minutos > 0,33
37
> 0,79 a los 5 minutos > 0,32
38
> 0,34 a los 5 minutos > 0,34
39
> 0,64 a los 5 minutos > 0,43
40
> 0,53 a los 5 minutos > 0,29
41
> 0,73 a los 5 minutos > 0,37
Los resultados obtenidos muestran un aumento sustancial de la solubilidad máxima. Lo importante es que este aumento de la solubilidad continúa a lo largo del tiempo: a las 4 horas, los resultados muestran que se multiplica al menos por un factor que oscila entre 1,7 y 8,5, lo que da tiempo para que el ingrediente 5 activo sea absorbido antes de volver a precipitar.
D. Composiciones farmacéuticas
Ejemplo 42
Fórmula para la preparación de 1.000 cápsulas, cada una con un contenido de 25 mg de agomelatina:
10 Agomelatina 25 g
Eudragit L100-55 25 g
El producto se extrusión se prepara de acuerdo con el Ejemplo 36 y después se corta en una minimatriz y se introduce en una cápsula de tamaño 1.
Ejemplo 43
15 Fórmula para la preparación de 1.000 cápsulas, cada una con un contenido de 25 mg de agomelatina:
Agomelatina 25 g
Plasdone S630 25 g
El producto se extrusión se prepara de acuerdo con el Ejemplo 38 y después se 20 corta en una minimatriz y se introduce en una cápsula de tamaño 1.
Ejemplo 44
Fórmula para la preparación de 1.000 cápsulas, cada una con un contenido de 25
mg de agomelatina:

Producto de extrusión del Ejemplo 36 50 g

25 Almidón de maíz 10 g

Lactosa 20 g

Estearato de magnesio 0,5 g
Sílice 0,25 g
Hidroxipropilcelulosa 2,25 g

Claims (2)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    Forma amorfa estabilizada de agomelatina, de fórmula (I):
    imagen1
    caracterizada porque la agomelatina está dispersada dentro de una matriz de la siguiente manera:
    - 30%, 40% o 50% en peso de agomelatina en Eudragit L100,
    - 30%, 35%, 40% o 50% en peso de agomelatina en Eudragit L100-55,
    - 30%, 35% o 40% en peso de agomelatina en Kollidon VA64,
    - 30%, 35% o 40% en peso de agomelatina en Soluplus,
    - 30% o 40% en peso de agomelatina en acetato-ftalato de polivinilo,
    - 30% en peso de agomelatina en Plasdone S630, y
    - 30% en peso de agomelatina en acetil succinato de HPMC.
    Proceso para obtener la forma amorfa estabilizada de agomelatina según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I), obtenido mediante cualquier proceso y presente en cualquier forma cristalina, complejos, cocristales o sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables, se mezcla con el polímero seleccionado en uno o más disolventes, permitiendo la disolución completa de los constituyentes a obtener y después el disolvente se evapora por completo bajo presión reducida.
    Proceso para obtener la forma amorfa estabilizada de agomelatina según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I), obtenido mediante cualquier proceso y presente en cualquier forma cristalina, complejos, cocristales o sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables, se mezcla y combina previamente con el polímero seleccionado y después se introduce en una extrusora cuyo paso de rosca y cuya temperatura se eligen en función de la viscosidad de la mezcla, para obtener un producto extrudido que después se corta en el tamaño deseado y después opcionalmente se muele.
    5 5.
  2. 6.
    10 7.
    15
    20
    Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo la forma amorfa estabilizada de agomelatina según la reivindicación 1, sola o en combinación con uno o más vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizada porque el porcentaje en peso de agomelatina con respecto al peso total de la formulación es mayor o igual al 25%.
    Forma amorfa estabilizada de agomelatina según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico.
    Forma amorfa estabilizada de agomelatina según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de trastornos del sueño, estrés, ansiedad, trastorno afectivo estacional o depresión mayor, patologías
    cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos a desfases horarios, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, dolor, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la circulación cerebral y también disfunciones sexuales, y como inhibidores de la ovulación e inmunomoduladores y en el tratamiento del cáncer.
    Intensidad (recuentos)
    a rr+mm M , 1 semana a 40°C /75% HR
    P [SE94-0818-100M-40-75%-50.raw] .
    b ÍSE94-0S1S-1G0M-50 raw] ' semana a 40°C / 75% HR y después 1 semana a 50°C
    C f5£34-oai s-100^-40-75%. rawl 1 semana a 70°C
    2500
    2000
    1500
    1000"
    500
    imagen2
    2-Theta{’
    imagen3
    s
    a>
    C\|
    ra
    ra
    O
    Fie.2
    Intensidad (recuentos)
    Fie. 3
    imagen4
    imagen5
    Intensidad (recuentos)
    ra
    O
    V)
    (TS
    Fie. 4
    Intensidad (recuentos)
    a [S-A113-4-E84-40C-7E%'50C.raw] 6306-16-10^ semana a 40°C / 75% HR
    B [A1 i9-S-EB4-40"A-8Qmg-50C.raw] 1 semana a 40°C / 75% HR y después 1 semana a 50°C
    imagen6
    Fig. 6
    imagen7
    Posición [°2 Theta] (Cobre (Cu))
    Fie. 7
    imagen8
    q_ n croi
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