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ES2656696T3 - Compuestos heterocíclicos tricíclicos condensados como inhibidores de la integrasa del VIH - Google Patents

Compuestos heterocíclicos tricíclicos condensados como inhibidores de la integrasa del VIH Download PDF

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ES2656696T3
ES2656696T3 ES14798188.0T ES14798188T ES2656696T3 ES 2656696 T3 ES2656696 T3 ES 2656696T3 ES 14798188 T ES14798188 T ES 14798188T ES 2656696 T3 ES2656696 T3 ES 2656696T3
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Spain
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halo
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Paul J. Coleman
Timothy J. Hartingh
Izzat T. Raheem
John Schreier
John T. Sisko
John Wai
Thomas Graham
Lihong Hu
Xuanjia Peng
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Organon Pharma UK Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4, arileno, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, -O-, -NH-C(O)-, -C(O)NH- o -C(O)-; X es O, -N(alquilo C1-C6)- o -C(R10)(R11), de tal modo que, cuando X >= O o -N(alquilo C1-C6)-, entonces R4, R5, R6 y R7 son cada uno diferentes de -OR9, -N(R9)2 o halo; cada aparición de m es independientemente 0 o 1; n es 0 o 1, de tal modo que, cuando n es 0, entonces R4 y R5 no se encuentran presentes; R1 es alquilo C1-C6, que está opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de entre cicloalquilo C3-C7, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, halo, haloalquilo C1-C6, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2, - NHC(O)R9 y -SR9, en donde dicho grupo cicloalquilo C3-C7, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros y dicho grupo arilo C6-C10 pueden estar, cada uno, opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos, cada uno seleccionado independientemente de entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, halo, haloalquilo C1-C6, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, - C(O)N(R9)2, -NHC(O)R9 y -SR9; R2, R5, R6, R7, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de entre H, alquilo -C1-C6, cicloalquilo C3- C7, halo, haloalquilo C1-C6, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2 y -NHC(O)R9, en donde dicho grupo alquilo C1- C6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno seleccionado independientemente de entre halo, -OH, -O(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -SH o -S(alquilo C1-C6); R3 es H, alquilo -C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, -C(O)R9, -C(O)N(R9)2 y -NHC(O)R9, en donde dicho grupo alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno seleccionado independientemente de entre halo, -OH, -O(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -SH o - S(alquilo C1-C6); R4 es H, o R4 y R5 y el átomo de carbono común al que están unidos, se unen para formar un grupo -C(O)- endocíclico; R8 se selecciona de entre alquilo C1-C6, -(alquileno C1-C3)m-(cicloalquilo C3-C7), -(alquileno C1-C3)m-(heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros), -(alquileno C1-C3)m-(heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros) y - (alquileno C1-C3)m-(arilo C6-C10), en donde dicho grupo cicloalquilo C3-C7, dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros y dicho grupo arilo C6-C10 pueden estar, cada uno, opcional e independientemente sustituidos con hasta 5 grupos, cada uno seleccionado independientemente de entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, halo, haloalquilo C1-C6, -OR9, -N(R9)2, -C(O)R9, - C(O)N(R9)2, -NHC(O)R9 y -SR9; y cada aparición de R9 se selecciona independientemente de entre H, alquilo -C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10 y bencilo.

Description

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5 En aún otra realización, R8 es alquilo C1-C6.
En otra realización, R8 es metilo.
En una realización, X es -CH2-; n es 0; y R7 es H, metoxi o -OH. 10 En otra realización, X es -O-; n es 1; y R4, R5 y R7 son cada uno H.
En una realización, (i) R1 es alquilo C1-C6, que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre cicloalquilo C3-C7, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros y -O-(alquilo C1-C6), en donde dicho grupo fenilo
15 y dicho grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros pueden estar, cada uno, opcional e independientemente sustituidos con hasta dos grupos, cada uno seleccionado independientemente de entre alquilo C1-C6, halo y -O(alquilo C1-C6), y (ii) R8 es bencilo, en donde el resto fenilo de dicho grupo bencilo puede estar opcional e independientemente sustituido con hasta 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de entre -OR11 , alquilo C1-C6 y halo.
20 En otra realización, (i) R1 se selecciona de entre metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3) CH2CH2OCH3, para-fluorobencilo -CH2-ciclopropilo y -CH2-piridilo, y (ii) R8 se selecciona de entre:
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En una realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen Fórmula (Id):
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y
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen los siguientes:
(a)
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(b)
La composición farmacéutica de (a), que comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado de entre el grupo que consiste en agentes antivíricos frente al VIH, inmunomoduladores y agentes
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bajas de uno o más agentes y/o una administración menos frecuente de uno o más agentes de una terapia de combinación. Una dosificación más baja o una administración menos frecuente de uno o más agentes pueden bajar la toxicidad de la terapia sin reducir la eficacia de la terapia.
5 En una realización, la administración de al menos un derivado de heterociclo tricíclico condensado y el agente o agentes terapéuticos adicionales pueden inhibir la resistencia de una infección vírica a estos agentes.
Tal como se ha hecho notar en lo que antecede, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I con uno o más agentes anti-VIH. Un "agente anti-VIH" es cualquier agente que sea directa o 10 indirectamente eficaz para la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH o otra enzima requerida para la replicación de o la infección por VIH, el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH, y/o el tratamiento, la profilaxis o el retraso en el inicio o la progresión del SIDA. Se entiende que un agente anti-VIH es eficaz para tratar, prevenir o retrasar el inicio o la progresión de la infección por VIH o el SIDA y/o enfermedades o afecciones que surgen de los mismos o que están asociadas con los mismos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden
15 administrar de forma eficaz, ya sea en periodos de preexposición y/o de posexposición, en combinación con cantidades eficaces de uno o más agentes anti-VIH seleccionados de entre agentes antivíricos frente al VIH, inmunomoduladores, agentes anti-infecciosos o vacunas útiles para tratar la infección por VIH o el SIDA. Los antivíricos frente al VIH adecuados para su uso junto con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, los enumerados en la Tabla A como sigue:
20
Tabla A
Nombre
Tipo
abacavir, ABC, Ziagen®
nRTI
abacavir + lamivudina, Epzicom®
nRTI
abacavir + lamivudina + zidovudina, Trizivir®
nRTI
amprenavir, Agenerase®
PI
atazanavir, Reyataz®
PI
AZT, zidovudina, azidotimidina, Retrovir®
nRTI
CMX-157
nRTI
darunavir, Prezista®
PI
ddC, zalcitabina, dideoxicitidina, Hivid®
nRTI
ddI, didanosina, dideoxiinosina, Videx®
nRTI
ddI (con recubrimiento entérico), Videx EC®
nRTI
delavirdina, DLV, Rescriptor®
nnRTI
Dolutegravir
PI
efavirenz, EFV, Sustiva®, Stocrin®
nnRTI
efavirenz + emtricitabina + tenofovir DF, Atripla®
nnRTI + nRTI
Elvitegravir
InI
emtricitabina, FTC, Emtriva®
nRTI
emtricitabina + tenofovir DF, Truvada®
nRTI
emvirina, Coactinon®
nnRTI
enfuvirtida, Fuzeon®
FI
didanosina con recubrimiento entérico Videx EC®
nRTI
etravirina, TMC-125
nnRTI
fosamprenavir calcio, Lexiva®
PI
indinavir, Crixivan®
PI
lamivudina, 3TC, Epivir®
nRTI
lamivudina + zidovudina, Combivir®
nRTI
lopinavir
PI
lopinavir + ritonavir, Kaletra®
PI
maraviroc, Selzentry®
EI
nelfinavir, Viracept®
PI
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Claims (1)

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