ES2642842T3 - Compuestos de éster de ácido benzoico, usos y procedimientos relacionados con los mismos - Google Patents

Abstract

Compuestos de éster de ácido benzoico de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde R1-R5 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones de alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazadas, un heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)m-O fusionado donde m es 1 o 2, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH>=CH-CH>=CH fusionado; R es un grupo seleccionado de entre (i), (ii) y (iii): **(Ver fórmula)** donde R' se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6; R6-R10 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazadas, un heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)n-O fusionado donde n es 1 o 2, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH>=CH-CH>=CH fusionado; R11 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6y cicloalquilo C3-C6; R12 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6y cicloalquilo C3-C6; R13 y R14 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazadas, un heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino; o el grupo OR12 y R14 forman un grupo O-(CH2)p-O fusionado donde p es 1 o 2; R15 se selecciona de entre 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo y 1(4)-piperazinilo opcionalmente N-sustituidos con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino; y R16-R18 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazadas, un heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)q-O fusionado, donde q es 1 o 2, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH>=CH-CH>=CH fusionado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en la protección de un cuerpo vivo humano o animal ante la radiación ultravioleta.

Description

DESCRIPCION

Compuestos de ester de acido benzoico, usos y procedimientos relacionados con los mismos 5 Campo tecnico

Esta invencion esta dirigida a precursores fotoquimicos de absorbentes ultravioletas, especialmente a compuestos de ester de acido benzoico.

10 Antecedentes de la invencion

La sobreexposicion a los rayos invisibles del sol, ultravioleta A (UVA, 320-400 nm) y ultravioleta B (UVB, 290-320 nm), puede causar dano en la piel. El dano puede ser inmediato y a largo plazo, con efectos que oscilan de quemadura solar, sarpullidos y dano celular y tisular a arrugas prematuras y cancer de piel. Una forma 15 particularmente mortal de cancer de piel, el melanoma maligno, ha estado en auge en las ultimas decadas, ya que el bronceado se ha vuelto mas popular. Durante el mismo periodo, los cientfficos han prevenido que se esta agotando la fina capa de ozono que protege la vida en la Tierra ante la radiacion ultravioleta del sol (UV). Esto permite que pase mas radiacion UV, anadiendose al riesgo de sobreexposicion. Es mas, muchos cambios de la piel que a menudo se identifican con el envejecimiento son realmente el resultado de dano por demasiado sol.

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El protector solar es cualquier sustancia o material que protege la piel ante la radiacion UV. Los protectores solares estan disponibles en formas de locion, crema, pomada, gel o pulverizador topicos que pueden aplicarse a la piel; un unguento o barra que puede aplicarse a los labios, nariz y parpados; un hidratante en toallitas que puede frotarse con la piel; gafas de sol que protegen los ojos y un protector de pelfcula que puede fijarse a las ventanas de un 25 coche, habitacion u oficina.

Los protectores solares ayudan a prevenir las quemaduras solares y reducen los efectos daninos del sol tal como envejecimiento prematuro de la piel y cancer de piel. Pero cuanta proteccion proporcionan es tema de debate. Durante muchos anos, los expertos pensaban que solo los UVB eran daninos. Sin embargo, investigaciones 30 recientes sugieren que los UVA pueden ser tan peligrosos como los UVB, aunque su efecto puede llevar mas tiempo en mostrarse. En particular, los UVA pueden desempenar un papel en causar melanoma. La mayorfa de productos protectores solares contienen ingredientes que proporcionan una proteccion adecuada solo ante rayos UVB. Incluso aquellos protectores solares etiquetados como "de amplio espectro" pueden ofrecer solo una proteccion parcial ante la radiacion UVA. Aquellos que contienen el ingrediente avobenzona (4-ferc-butil-4'-metoxidibenzoilmetano) dan la 35 maxima proteccion ante a rayos UVA.

Los protectores solares deberfan aplicarse entre 30 minutos y 2 horas antes de la exposicion al sol. En general, deberfan reaplicarse despues cada 80 minutos pasados en agua o cuando se sude mucho o cada 2 horas pasadas fuera del agua.

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Los UVB (290-320 nm) son la radiacion solar mas eritemogenica que alcanza la superficie de la tierra. Son tambien un potente carcinogeno cutaneo en estudios animales. El factor de proteccion solar (FPS) indica el grado de proteccion ante el eritema inducido por UVB. La Administracion de alimentos y medicamentos de los Estados Unidos (FDA) regula los productos protectores solares como farmacos sin receta. The Final Over-the-Counter Drug Products 45 Monograph on Sunscreens (Federal Register 1999: 64: 27666-27963) establecfa las condiciones de seguridad, eficacia y etiquetado de estos productos. El FPS se define como la dosis de radiacion ultravioleta (RUV) requerida para producir 1 dosis eritematosa minima (DEM) en piel protegida despues de la aplicacion de 2 mg/cm2 de producto dividida entre la UVR requerida para producir 1 DEM en piel no protegida.

50 Todos los protectores solares tienen el FPS en sus etiquetas. El FPS representa el periodo de tiempo que puede exponerse la piel protegida con protector solar a rayos UV antes de aparecer un enrojecimiento (eritema) mfnimo, en comparacion con el periodo de tiempo que lleva en piel no protegida. En otras palabras, indica cuanto mas tiempo puede exponerse la piel al sol antes de sufrir una quemadura solar. Por ejemplo, sin protector solar, un individuo podria sufrir una quemadura solar despues de 20 minutos o menos al sol. Al aplicar un protector solar de FPS 15, el 55 individuo podria pasar hasta 300 minutos al sol antes de quemarse, es decir 15 veces mas tiempo que si no usa proteccion.

Los protectores solares con numeros de FPS mayores de 15 pueden funcionar mejor para personas de piel clara, que viven a gran altitud, trabajan o juegan en el exterior gran parte del dfa o sudan mucho. El nado y la sudoracion 60 reducen el valor de FPS real de muchos protectores solares, incluso aquellos que son resistentes al agua, asf que

es conveniente reaplicar el producto a menudo.

La Tabla 1 muestra algunos compuestos protectores solares relevantes usados ampliamente. 5 Tabla 1

Nombre de farmaco

% de concentracion Absorbancia Proteccion en nm

Avobenzona

2-3 UVA I1 320-400

Dioxibenzona

Hasta 3 UVB, UVA II2 250-390

Oxibenzona

Hasta 6 UVB, UVA II2 270-350

Sulisobenzona

Hasta 10 UVB, UVA II2 260-375

1 340-400 m; 2 320-340 nm.

La avobenzona (4-ferc-butil-4'-metoxidibenzoilmetano, Parsol 1789, documento US4387089) proporciona una proteccion superior para una gran porcion del intervalo UVA, incluyendo UVA I. Potencialmente, una adicion significativa a productos protectores solares para proteccion UV de amplio espectro ha planteado problemas 10 respecto a su fotoestabilidad y su potencial de degradar otros ingredientes protectores solares en productos en que se usa.

La dioxibenzona (2,2'-dihidroxi-4-metoxibenzofenona, documento US2853521) se usa principalmente como absorbente de UV para polfmeros y recubrimientos. Se usa como estabilizante para pelfcula de poliester. Es 15 efectivo ante luz UVB y alguna UVA.

La oxibenzona (2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, documentos US2773903, US2861104, US2861105 y US3073866) absorbe bien los UVA II y puede considerarse como un absorbente de amplio espectro. Potencia significativamente la proteccion ante UVB cuando se usa en una formula dada.

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La sulisobenzona (acido 5-benzoil-4-hidroxi-2-metoxibencenosulfonico, documento GB1136525) extiende la cobertura mas alla del intervalo de UVB y al intervalo de UVA, ayudando a obtener preparaciones protectoras solares de amplio espectro.

25 Las hidroxibenzofenonas aminosustituidas se han divulgado como filtros de UV fotoestables para usar en composiciones cosmeticas y dermatologicas (documento US6409995).

Los protectores solares qufmicos "bloquean" la penetracion de radiacion UV a traves de la epidermis actuando como filtros y absorbiendo y reflejando la UV de alta energfa. Las moleculas protectoras solares absorben los fotones UV 30 de alta energfa causando que la estructura electronica se desplace a un estado de mayor energfa. Esta energfa electronica se disipa mediante conversion en energfa vibracional y rotacional en la molecula, transfiriendose en ultima instancia al entorno de la molecula como calor.

La FDA se ha posicionado contra el etiquetado continuo de las formulaciones de alto FPS, y ha afirmado que el FPS 35 maximo no deberfa superar 30 debido a los costes y riesgos adicionales de las concentraciones aumentadas de ingredientes activos. Esto a pesar del hecho de que, ademas de la aparicion esperada de reacciones cutaneas alergicas, fototoxicas y fotoalergicas ocasionales, no hay virtualmente evidencias publicadas de perjuicios por usar formulaciones protectoras solares de alto FPS.

40 Existen, de hecho, una serie de razones por la que las formulaciones de alto FPS (FPS > 30) pueden ser la mejor eleccion para individuos de alto riesgo, especialmente cuando se espera que la exposicion al sol sea extensa. El frotamiento, sudoracion e inmersion en agua disminuyen la efectividad de todos los protectores solares, requiriendo una frecuente reaplicacion del producto incluso con formulaciones supuestamente resistentes al agua o resistentes al sudor. Otro factor que potencia los efectos daninos de exposiciones prolongadas es una disminucion dependiente 45 del tiempo del efecto del FPS no relacionada con la retirada del producto por frotamiento o lavado. Los experimentos en el modelo de raton lampino encontraron una reduccion significativa del FPS medido que aparece al cabo de las primeras pocas horas despues de la aplicacion del protector solar. Los estudios en seres humanos confirman que las aplicaciones individuales de un protector solar de FPS 25 son frecuentemente inadecuadas para prevenir el eritema, y que se requieren aplicaciones multiples para suprimir completamente el eritema, incluso por exposicion al 50 sol de un solo dfa.

Un factor final que no puede compensarse completamente, siquiera con aplicacion repetida, es el efecto de las exposiciones a UV multiples dfas. Una exposicion significativa multiples dfas a la luz solar (p.ej. sabado y domingo todo el dfa) aumenta la sensibilidad de la piel al dano por UV el segundo dfa de exposicion. Esto significa que,

incluso si el protector solar funciona como se predice por el FPS calificado para prevenir el eritema el primer dfa de exposicion, la sensibilidad elevada el segundo y posteriores dfas de exposicion puede conducir a un desarrollo de eritema que no se habrfa predicho basandose solamente en extrapolaciones del FPS. En tales aspectos, un protector solar con un FPS > 30 puede proporcionar una proteccion significativamente mejor del dano por UV, 5 particularmente en individuos susceptibles.

Los productos protectores solares de mayor FPS han conducido al uso de multiples agentes protectores solares individuales usados en combinaciones a concentraciones maximas que pueden interaccionar.

10 El enfoque actual en el eritema como patron frente al que se mide la potencia protectora solar puede haber conducido a la suposicion de que la prevencion de eritema es tambien el unico objetivo importante de la proteccion solar, y en ultima instancia a la posicion de la FDA contra protectores solares mas potentes de FPS 30. Esta suposicion ignora las evidencias experimentales de que aparece un dano inducido por UV significativo antes del desarrollo de enrojecimiento inducido por UV perceptible. La investigacion en seres humanos usando celulas de

15 quemadura solar como medida del dano por UV apoya la existencia de un dano de ADN suberitemico en la piel, y el valor de los protectores solares de alto fPs para prevenirlo.

El ensayo de FPS esta disenado para evaluar la proteccion ante el eritema producido por la luz solar natural y, por lo tanto, designa principalmente el grado de proteccion ante UVB, puesto que la cantidad de UVA recibida por la luz del

20 sol no produce un eritema significativo. El unico ingrediente aprobado por la FDA para proteccion ante la radiacion UVA es la avobenzona. Sin embargo, si un producto contiene ingredientes que absorben UV de entre 290-320 nm, puede etiquetarse como protector solar de amplio espectro, lo que significa que proporcionara proteccion tanto ante radiacion UVB como UVA de onda corta.

25 Las reacciones adversas ante protector solar comprenden problemas cutaneos, tales como reacciones de contacto alergico, reacciones de fotocontacto y secado o retraccion de la piel. Otros efectos secundarios son raros, pero posibles, a saber acne, quemadura, picor o escozor de la piel, enrojecimiento o hinchazon de la piel, sarpullido con o sin ampollas que supuran y se encostran, dolor en las partes vellosas del cuerpo y pus en folfculos capilares.

30 Fotoestabilidad hace referencia a la capacidad de una molecula de permanecer intacta ante la irradiacion. Una mala fotoestabilidad es potencialmente un problema con todos los filtros de UV, porque se seleccionan deliberadamente como moleculas absorbentes de RUV. Este tema se ha planteado especfficamente con la avobenzona, con fotolisis demostrada especialmente en sistemas in vitro, que simultaneamente irradian y miden la transmitancia in situ. La fotoestabilidad de las moleculas depende tambien del disolvente o el vehfculo usado.

35

La irritacion subjetiva asociada a quemadura o escozor sin eritema objetivo es la molestia por sensibilidad mas comun de los protectores solares. Esta irritacion se observa mas frecuentemente en el area ocular. Sin embargo, la dermatitis de contacto irritante objetiva persistente es un efecto secundario mas comun. Virtualmente todos los ingredientes de protectores solares que se ha resenado que causan alergia de contacto podrfan ser fotoalergenos.

40 Los principios activos de protectores solares parecen haberse convertido en la causa principal de reacciones alergicas de fotocontacto. Los individuos con afecciones eccematosas preexistentes tienen una predisposicion significativa a sensibilizacion asociada a su barrera cutanea alterada. Ademas, ciertos antibioticos, pfldoras de control de la natalidad, diureticos, antihistamfnicos y antidepresivos estan entre los farmacos usados comunmente que pueden aumentar la sensibilidad a los rayos del sol.

45

Una declaracion de resistencia al agua de 2 horas significa que el protector solar deberfa retener todo su FPS de proteccion incluso despues de 2 horas en el agua. Incluso los protectores solares resistentes al agua deberfan reaplicarse despues de cualquier deporte acuatico.

50 Es por lo tanto deseable descubrir nuevos compuestos protectores solares con un menor riesgo de efectos secundarios, fotoestabilidad aumentada y persistencia aumentada sobre la piel.

Yanagisawa M. et al ("Aldol Reaction of Enol Esters Catalyzed by Cationic Species Paired with Tetrakis(pentafluorophenyl)borate", Chem. Pharm. Bull. 2000, vol. 48, no. 11, paginas 1838-1840) divulga la reaccion

55 de aldol cruzada de enolesteres con aldehfdos. Entre los enolesteres, se citan los siguientes:

imagen1

donde X es metoxi, H o trifluorometilo e Y es metoxi.

5 Huh, Tae-Song et al ("Kinetics and mechanism of the hydrolysis of enol ester in strong acid solution", Journal of the Korean Chemical Society 1994, 38(5), 391-6) investiga la cinetica de la hidrolisis en solucion de acido fuerte de alfa- benzoiloxiestirenos de formula (I):

10

donde X es metilo, H, Cl o NO2.

imagen2

Ruppin C. et al ("Synthesis of Enol Esters from Terminal Alkynes Catalyzed By Ruthenium Complexes" Tetrahedron Letters 1986, vol. 27, n° 52, paginas 6323-6324) divulga la formacion de enolester regioselectivo que es el resultado 15 de la adicion de acidos carboxflicos saturados e insaturados a fenilacetileno. Como ejemplo, se prepara el siguiente compuesto:

imagen3

O

20 El documento JP4065065(B2) divulga compuestos de formula (I)

imagen4

donde R es alquilo, alcoxi o halogeno; m y p son enteros 1-5; n y q son 0 o enteros 1-4; m+n es < 5 y p+q es < 5, 25 incluyendo 2,4-dihidroxibenzoato de 3-hidroxifenilo, utiles como intermedios para hidroxibenzofenonas absorbentes de UV.

Los documentos US4036951, US3751563 y WO02/095393 divulgan preparaciones protectoras solares que contienen fenilesteres de acido aminosalicflico, acido salicflico y acido 4-aminobenzoico. El documento GB860939 30 divulga el monobenzoato de resorcinol como estabilizante para inhibir la degradacion de poliesteres insaturados por luz ultravioleta y el documento US3033814 divulga salicilatos de fenilo como estabilizantes de composiciones de poli-alfa-olefinas frente al deterioro resultante de la exposicion a luz solar o luz ultravioleta.

La presente invencion proporciona compuestos de ester de acido benzoico para uso en un procedimiento para 35 proteger un cuerpo vivo humano o animal ante la radiacion ultravioleta, que comprende tratar dicho cuerpo vivo humano o animal con una cantidad efectiva de una composicion que comprende un compuesto de ester benzoico con propiedades absorbentes de ultravioleta susceptible per se de convertirse fotoqufmicamente in situ en otro compuesto protector solar con una mayor proteccion UV. Tambien la presente invencion proporciona un

procedimiento para proteger un material ante la radiacion ultravioleta, que comprende tratar dicho material con una cantidad efectiva de una composicion que comprende un compuesto de ester de acido benzoico con propiedades absorbentes de ultravioleta susceptible per se de convertirse fotoqmmicamente in situ en otro compuesto protector solar con mayor proteccion UV.

5

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 muestra la cinetica de fototransposicion de 4-metoxibenzoato de 1-fenilvinilo;

la Figura 2 muestra la cinetica de fototransposicion de 4-terc-butilbenzoato de 1-(4-metoxifenil)vinilo;

10 la Figura 3 muestra la cinetica de fototransposicion de 4-metoxibenzoato de 1-(4-terc-butilfenil)vinilo; la Figura 4 muestra la cinetica de fototransposicion de acido 4-benzoiloxi-2-metoxibencenosulfonico; la Figura 5 muestra la cinetica de fototransposicion de benzoato de 3-dietilaminofenilo y la Figura 6 muestra la cinetica de fototransposicion de benzoato de 3-metoxifenilo.

15 Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos de ester de acido benzoico de formula (I):

20

R2

r3

Ri O

' I

'yc'o-R

Re

r4

imagen5

donde R1-R5 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1- C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones de alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con 25 alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1 -C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3- C6-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)m-O fusionado donde m es 1 o 2, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH=CH-CH=CH fusionado;

R es un grupo seleccionado de entre (i), (ii) y (iii):

30

'C'

RS Rl3 02 R16

...c,

„ I.. R7 S ORn [P"'" , R

R10

V Rb f" 0Ri 2 ,i. ....... R

Rg R14 R18

(.) (ii) (iii)

donde R' se selecciona de entre hidrogeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6;

R6-R10 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino,

35 donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo seleccionado de pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)n-O fusionado donde n es 1 o 2, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH=CH-CH=CH fusionado;

40

R11 se selecciona de entre hidrogeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6;

R12 se selecciona de entre hidrogeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6;

R13 y R14 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de 45 dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo

seleccionado de pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1 -C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino;

o el grupo OR12 y R14 forman un grupo O-(CH2)p-O fusionado donde p es 1 o 2; y 5 R15 se selecciona de entre 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo y 1(4)-piperazinilo opcionalmente N-sustituidos con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino; y

R16-R18 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, 10 cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(C^)q-O fusionado donde q es 1 o 2, o dos grupos en 15 carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH=CH-CH=CH fusionado;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en la proteccion de un cuerpo vivo humano o animal ante la radiacion ultravioleta.

20 Algunos compuestos incluidos en la formula (I) no se han descrito anteriormente en la bibliograffa. Por consiguiente, la presente invencion se refiere a los nuevos compuestos de ester de acido benzoico de formula (la):

Ri O

R3 R5

R4

(la)

25 donde R es un grupo seleccionado de entre (i), (ii) y (iii):

HL ,R' „

R13 o2 Rl6

C 1 .. R- ' "|| ‘'

| ! SOR„ A R17 l :i

JJ .a-, RlO j R8

f OR 12 ■ ' "j" ' " R15

Rg

R14 R18

(i)

(ii) (iii)

donde R1-R5 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1- 30 C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1 -C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3- C6-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)m-O fusionado donde m es 1 o 35 2, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH=CH-CH=CH fusionado;

R' es hidrogeno,

R6-R10 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de 40 dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)n-O fusionado donde n es 1 o 2, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH=CH-CH=CH fusionado;

R11 se selecciona de entre hidrogeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6;

R12 se selecciona de entre hidrogeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6;

R13 y R14 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de 5 dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo seleccionado de pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1 -Ca-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino; o el grupo OR12 y R14 forman un grupo O-(CH2)p-O fusionado donde p es 1 o 2;

R15 se selecciona de entre 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo y 1(4)-piperazinilo opcionalmente sustituidos con 10 alquilo C1-Ca o cicloalquilo C3-Ca; y

R1a-R18 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca, alcoxi C1-Ca, cicloalcoxi C3-Ca, hidroxi, amino, alquil C1-Ca-amino, dialquil C1-Ca-amino, donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo 15 seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-Ca o cicloalquilo C3-Ca, cicloalquil C3-Ca-amino, alquil C1-Ca-cicloalquil C3-Ca-amino y dicicloalquil C3-Ca-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)q-O fusionado donde q es 1 o 2, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH=CH-CH=CH fusionado;

20 con la condicion de que, cuando R1, R2 y R4-R10 sean cada uno hidrogeno, R3no pueda ser hidrogeno ni metoxi; y

con la condicion de que, cuando R1-R7, R9 y R10 sean cada uno hidrogeno, R8no pueda ser metilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

25 Mas preferiblemente, la presente invencion se refiere a nuevos compuestos de ester de acido benzoico de formula (la) donde, en dichos compuestos, cuando R es (i), R3 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca, alcoxi C1-Ca y cicloalcoxi C3-Ca, R8 se selecciona independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca, alcoxi C1-Ca y cicloalcoxi C3-Ca, y R1, R2, R4-R7, R9 y R10 son cada uno hidrogeno; cuando R es (ii),

30 R1-R5, R11, R13 y R14 son cada uno hidrogeno y R12 es alquilo C1-Ca y cicloalquilo C3-Ca; y cuando R es (iii), R15 se selecciona de entre 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo y 1(4)-piperazinilo opcionalmente 4(1)-sustituidos con alquilo C1-Ca o cicloalquilo C3-Ca y R16-R18 son cada uno hidrogeno;

con la condicion de que, cuando R1, R2 y R4-R10 sean cada uno hidrogeno, R3no pueda ser hidrogeno ni metoxi; y 35 con la condicion de que, cuando R1-R7, R9 y R10 sean cada uno hidrogeno, R8no pueda ser metilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

El termino "sal farmaceuticamente aceptable" usado en la presente memoria engloba cualquier sal formada a partir de acidos organicos e inorganicos, tales como acido bromhfdrico, clorhfdrico, fosforico, nftrico, sulfurico, acetico, 40 adfpico, aspartico, bencenosulfonico, benzoico, cftrico, etanosulfonico, formico, fumarico, glutamico, lactico, maleico, malico, malonico, mandelico, metanosulfonico, 1,5-naftalenodisulfonico, oxalico, pivalico, propionico, p- toluenosulfonico, succfnico, tartarico y similares, o cualquier sal metalica donde el metal se selecciona de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, cinc, aluminio y similares, o sales de amonio o cualquier sal formada a partir de bases organicas tales como 2-amino-1-butanol, 2-amino-2-etil-1,3-propanodiol, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, 45 benzatina, bencildimetilamina, cloroprocafna, colina, dibencilmetilamina, dietanolamina, diisopropanolamina, etilendiamina, dimetilestearamina, meglumina, 2-metil-2-amino-1-propanol, monoaminoglicoles, monoetanolamina, monoisopropanolamina, morfolina, N,N-dibenciletilendiamina, N,N-dimetil-2-amino-2-metil-1-propanol, N,N- dimetilanilina, procafna, piridina, quinolina, terc-butildimetilamina, trietanolamina, trietilamina, trihidroximetilaminometano, triisopropanolamina, trimetilamina y similares, y sales con aminoacidos tales como 50 glicina, lisina, arginina, taurina, histidina, alanina, valina, cistefna y similares.

Se muestran a continuacion los compuestos preferidos para usar en los usos de la presente invencion.

4-metoxibenzoato de 1 -fenilvinilo;

55 4-terc-butilbenzoato de 1-(4-metoxifenil)vinilo;

4-metoxibenzoato de 1-(4-terc-butilfenil)vinilo;

4-terc-butilbenzoato de 1 -fenilvinilo;

acido 4-benzoiloxi-2-metoxibencenosulfonico; y

benzoato de 3-(1-pirrolidinil)fenilo;

Se muestran a continuacion los nuevos compuestos preferidos de la presente invencion:

4-terc-butilbenzoato de 1-(4-metoxifenil)vinilo;

4-metoxibenzoato de 1-(4-terc-butilfenil)vinilo;

4-terc-butilbenzoato de 1 -fenilvinilo;

5 acido 4-benzoiloxi-2-metoxibencenosulfonico; y benzoato de 3-(1-pirrolidinil)fenilo.

Los compuestos de formula (I) cuando R es (i) pueden contenerse mediante una gran variedad de procedimientos divulgados en la bibliograffa.

10

Los Esquemas 1a-1e ilustran algunos ejemplos sinteticos representativos de los mismos.

imagen6

AIBN

Xiang, J et al., J.Amer.Chem.Soc., 119(18), <1997>, 4123

4129

Esquema la

Hipobromito de benzoilo

Edwards; Hodges, J.Chem.Soc., <1954>, 761

Esq-ueraa lb

imagen7

HC

CI2Ru<=C=C(H)SiMe3>(PPh3)2

COOH

Opstal, T et al., Syn.Lett., <2003>, 314-320

Ssquema lc

HC

P(OMe)3 Na2C03

C

COOH

lr(cod)CI>2

Nakagawa, H et al., Tetrahedron Lett., 44(1), <20u3>,

103-106

Esquema Id

piridina

Claisen; Haase, Chem.Ber., 36, <1903>, 3679

Esquema le

Los compuestos de formula (I) cuando R es (ii) no se han descrito todavfa en la bibliograffa, y en consecuencia la presente invencion se refiere a dicho grupo de compuestos per se.

5

Los compuestos de formula (I) cuando R es (iii) estan comercialmente disponibles o pueden obtenerse como alternativa mediante procedimientos conocidos de qufmica organica.

La presente invencion se refiere tambien a un procedimiento para preparar los compuestos de formula (la). Cuando 10 R es (i), el procedimiento comprende hacer reaccionar un haluro de acilo de formula (II), donde R1-R5 son como se definen anteriormente, X es un atomo de halogeno seleccionado de entre el grupo consistente en fluor, cloro o bromo, preferiblemente cloro, con un sililenol de formula (III), donde R' y R6-R10 son como se definen anteriormente y R19-R21 se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y C6H5-(CH2)r-, donde r es 1-4, o dos grupos pueden formar, conjuntamente con el atomo de silicio, un anillo seleccionado de entre silolano, 15 sililano y silepano (Esquema 2a)

imagen8

Dicha reaccion ocurre convenientemente en presencia de un catalizador seleccionado de entre el grupo consistente en cloruro mercurico, cloruro cuproso y mezclas de los mismos. Los disolventes opcionales pueden seleccionarse de entre N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, 1-metil-2-piperidona, 1,3-dimetil-2- 5 imidazolidinona y similares, y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente es 1,3-dimetil-2-imidazolidinona.

Los sililenoles intermedios de formula (III) pueden prepararse mediante procedimientos qufmicos estandares. Sin embargo, algunos sililenoles intermedios de formula (III) no se han descrito anteriormente en la bibliograffa y se incluyen en la presente invencion. Es un representante de los nuevos sililenoles intermedios el trimetilsililenol de 410 terc-butilacetofenona.

Cuando R es (ii), el procedimiento comprende hacer reaccionar un ester de acido benzoico de formula (IV), donde R1-R5 y R12-R14 son como se definen anteriormente, con acido clorosulfonico seguido de una reaccion de esterificacion opcional con alquil C1-C6-OH o cicloalquil C3-C6-OH, procurando los correspondientes compuestos 15 finales de ester de acido alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-sulfonico. Como alternativa, el procedimiento comprende en primer lugar sulfonar un fenol de formula (V) con acido clorosulfonico, seguido de esterificacion con un intermedio acido (VII), donde R1-R5 son como se definen anteriormente. Igualmente, esterificar los intermedios de acido sulfonico (VI) con alquilo C1-C6-OH o cicloalquilo C3-C6-OH proporciona los correspondientes esteres de acido alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-sulfonico de los mismos, que pueden esterificarse con (VII), procurando los 20 correspondientes compuestos finales de ester de acido alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-sulfonico (Esquema 2b).

imagen9

COOH

CIHO3S F?2

esterificacion

COOH

(la. R = (11), R = alquilo C -C cicloalquilo C -C )

DR

CIH03S

esterificacion

(VI, R., = alquilo 0,-0., cicloalquilo C.-C.)

Cuando R es (iii), el procedimiento comprende hacer reaccionar un haluro de acilo de formula (II), donde R1-R5 son como se definen anteriormente, X es un atomo de halogeno seleccionado de entre el grupo consistente en fluor, cloro o bromo, preferiblemente cloro, con un fenol de formula (VIII):

R16

,-R17

f ;

HO R15

R18

imagen10

10 donde R15-R18 son como se definen anteriormente (Esquema 2c)

imagen11

Se divulga tambien en la presente memoria el uso de compuestos de ester de acido benzoico de formula (I) o sales 15 de los mismos como precursores fotoqufmicos de absorbentes ultravioletas.

La presente invencion se refiere tambien a composiciones que contienen al menos un compuesto de ester de acido benzoico de formula (Ia) o sales del mismo.

20 Se divulgan tambien en la presente memoria composiciones cosmeticas o farmaceuticas que comprenden una cantidad efectiva de al menos un compuesto de ester de acido benzoico de formula (I), o una sal aceptable del mismo, susceptible de convertirse fotoqufmicamente in situ en un compuesto protector solar con capacidad de proteccion ante UV potenciada.

25 Se divulga tambien en la presente memoria un procedimiento para proteger un cuerpo vivo humano o animal ante la radiacion ultravioleta con una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de ester de acido benzoico de formula (I), o una sal aceptable del mismo, susceptible de convertirse fotoqufmicamente in situ en un compuesto protector solar con capacidad de proteccion ante UV potenciada.

30

Se divulga tambien en la presente memoria un procedimiento para proteger un cuerpo vivo humano o animal ante la radiacion ultravioleta con una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de ester de acido benzoico de formula (I), o una sal aceptable del mismo, susceptible de convertirse fotoqufmicamente in situ en un compuesto protector solar con capacidad de proteccion ante UV 35 potenciada, donde el cuerpo vivo humano o animal es un ser humano.

Tales composiciones oscilan tfpicamente de 0,01 a 40 % en peso basado en el peso total del protector solar. Mas tfpicamente, la cantidad entra dentro del intervalo de 0,05 % en peso a 25 % en peso. La cantidad de compuesto protector solar organico de formula (I) oscila preferiblemente de aproximadamente 0,1 % en peso a 40 aproximadamente 15 % en peso de la formulacion protectora solar.

Estas formulaciones protectoras solares pueden contener uno o mas agentes protectores solares organicos adicionales para filtrar rayos UVB o UVA o pueden contener adicionalmente uno o mas agentes protectores solares

de oxido metalico tales como dioxido de titanio u oxido de cinc.

Estas formulaciones protectoras solares pueden contener adicionalmente un vehfculo y al menos un componente seleccionado de entre el grupo consistente en agentes dispersantes, conservantes, antiespumantes, perfumes, 5 fragancias, aceites, ceras, propelentes, tintes, pigmentos, emulsionantes, tensioactivos, espesantes, humectantes, exfoliantes y emolientes. Estas formulaciones protectoras solares pueden estar en forma de una composicion cosmetica con un vehfculo cosmeticamente aceptable y uno o mas adyuvantes cosmeticos. La formulacion protectora solar puede tener opcionalmente antioxidantes convencionales u otros estabilizantes sin caracterfsticas de absorcion de UV.

10

Otros ingredientes a los que se hace referencia anteriormente y se discuten mas particularmente a continuacion se usan generalmente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de la formulacion protectora solar. El resto comprende un vehfculo cosmetica o farmaceuticamente aceptable.

15 Los agentes dispersantes adecuados para formulaciones protectoras solares incluyen aquellos utiles para dispersar agentes protectores solares organicos u inorganicos en fase acuosa, fase oleosa o parte de una emulsion incluyendo, por ejemplo, quitosano.

Los emulsionantes pueden usarse en formulaciones protectoras solares para dispersar uno o mas de los 20 compuestos de formula (I) u otros componentes de la formulacion protectora solar. Los emulsionantes adecuados incluyen agentes convencionales tales como, por ejemplo, estearato de glicerol, alcohol estearflico, alcohol cetflico, fosfato de dimeticona-copoliol, D-glucosido de hexadecilo, D-glucosido de octadecilo, etc.

Los agentes espesantes pueden usarse para aumentar la viscosidad de la formulaciones protectoras solares. Los 25 agentes espesantes adecuados incluyen carbomeros, copolfmeros de acrilato/acrilonitrilo, goma de xantano y combinaciones de estos. Los espesantes de carbomero incluyen polfmeros acrflicos reticulados. La cantidad de espesante en la formulacion protectora solar, basada en solidos sin agua, puede oscilar de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 %, preferiblemente de 0,01 a aproximadamente 1 % y optimamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 % en peso.

30

Los ingredientes auxiliares opcionales minoritarios para las formulaciones protectoras solares para aplicar a la piel o el cabello pueden incluir conservantes, agentes de resistencia al agua, fragancias, agentes antiespumantes, extractos vegetales (aloe vera, hamamelis, pepino, etc.), opacificantes, agentes acondicionadores cutaneos y colorantes, cada uno en cantidades efectivas para lograr sus respectivas funciones.

35

Las formulaciones protectoras solares pueden contener opcionalmente un ingrediente que potencie las propiedades de resistencia al agua tales como compuestos que formen una pelfcula polimerica, tales como fosfato de dimeticona- copoliol, siloxisilicato de diisoestearoiltrimetilolpropano y siloxisilicato de dilauroiltrimetilolpropano, quitosano, dimeticona, polietileno, polivinilpirrolidona (PVP), PVP/acetato de vinilo, copolfmero de PVP/eicoseno, polfmero 40 cruzado de acidos adfpicos/dietilenglicol/glicerina y similares. Los agentes de resistencia al agua pueden estar presentes a niveles de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 % en peso.

Las formulaciones protectoras solares pueden contener tambien opcionalmente uno o mas agentes acondicionadores cutaneos. Estos incluyen humectantes, exfoliantes y emolientes.

45

Los humectantes son alcoholes polihidroxflicos destinados a hidratar, reducir la escamacion y estimular la retirada de las escamas formadas de la piel. Tfpicamente, los alcoholes polihidroxflicos incluyen polialquilenglicoles y mas preferiblemente alquilenpolioles y sus derivados. Son ilustrativos propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, 5-carboxilato de 2-pirrolidona, hidroxipropilsorbitol, hexilenglicol, etoxidiglicol, 1,350 butilenglicol, 1,2,6-hexanotriol, glicerina, glicerina etoxilada, glicerina propoxilada y mezclas de los mismos. Lo mas preferiblemente, el humectante es glicerina. Las cantidades de humectante pueden oscilar de cualquiera de 1 a 30 %, preferiblemente de 2 a 20 % y optimamente de aproximadamente 5 a 10 % en peso de la composicion protectora solar.

55 Los exfoliantes adecuados para uso en la presente invencion pueden seleccionarse de alfa-hidroxiacidos carboxflicos, beta-hidroxiacidos carboxflicos y sales de estos acidos. Los mas preferidos son acidos glicolico, lactico y salicflico y sus sales alcalinas, metalicas o de amonio.

Los emolientes adecuados incluyen aquellos agentes conocidos por suavizar la piel o el cabello, que pueden 60 seleccionarse de entre hidrocarburos, acidos grasos, alcoholes y esteres grasos. El petrolato es un agente

acondicionador emoliente de tipo hidrocarburo comun. Otros hidrocarburos que pueden emplearse incluyen benzoatos de alquilo, aceites minerales, poliolefinas tales como polideceno y parafinas tales como isohexadecano. Los acidos y alcoholes grasos tienen tfpicamente de aproximadamente 10 a 30 atomos de carbono. Son ilustrativos acidos y alcoholes mfristico, isoestearico, hidroxiestearico, oleico, linoleico, riconoleico, behenico y erucico. Pueden 5 ser emolientes de ester oleosos aquellos seleccionados de entre uno o mas de los siguientes: esteres de triglicerido, esteres de acetoglicerido, gliceridos etoxilados, alquilesteres de acidos grasos, eteresteres, esteres de alcohol polihidroxflico y esteres de cera. Los emolientes o agentes hidrofobos adicionales incluyen benzoatos de alquilo C12 a C15, adipato de dioctilo, estearato de octilo, octildodecanol, laurato de hexilo, neopentanoato de octildodecilo, ciclometicona, dicaprileter, dimeticona, feniltrimeticona, miristato de isopropilo, gliceridos caprflicos/capricos, 10 dicaprilato/dicaprato de propilenglicol y oleato de decilo.

Las formulaciones protectoras solares pueden contener opcionalmente uno o mas agentes protectores solares como se discute anteriormente, incluyendo dioxido de titanio tratado de superficie microfina y oxido de cinc no tratado microfino y tratado en superficie. El dioxido de titanio en las composiciones protectoras solares tiene preferiblemente 15 un tamano medio de partfcula primaria de entre 5 y 150 nm y preferiblemente de 10 a 100 nm. El oxido de cinc en las composiciones protectoras solares tiene preferiblemente un tamano medio de partfcula primaria de entre 5 nm y 150 nm, preferiblemente entre 10 nm y 100 nm.

Las composiciones protectoras solares pueden contener tambien uno o mas compuestos cromoforicos organicos 20 monomericos adicionales. Estos pueden ser filtros de UVA, UVB o banda ancha. Los ejemplos de protectores solares de UVA adecuados incluyen derivados de benzofenona, antranilato de mentilo, butilmetoxidibenzoilmetano y derivados de bencilidendioxoimidazolina. Los ejemplos de protectores solares de UVB adecuados incluyen derivados de cinamato, derivados de salicilato, derivados de acido p-aminobenzoico, derivados de alcanfor, derivados de fenilbencimidazol y derivados de acrilato de difenilo. Los ejemplos de protector solar de banda ancha 25 adecuados incluyen derivados de benzotriazol y derivados de triazina tales como anisotriazona. Otros incluyen etilhexiltriazona y dietilhexilbutamidotriazona. Los agentes protectores solares organicos particularmente utiles que pueden introducirse son avobenzona, p-metoxicinamato de 2-etilhexilo, oxibenzona, acido octildimetil-p- aminobenzoico, dioxibenzona, 4-[bis(hidroxipropil)]aminobenzoato de etilo, 2-ciano-3,3-difenilacrilato de 2-etilhexilo, salicilato de 2-etilhexilo, p-aminobenzoato de glicerol, salicilato de 3,3,5-trimetilciclohexilo, antranilato de metilo, 30 acido p-dimetilaminobenzoico, p-dimetilaminobenzoato de 2-etilhexilo, acido 2-fenilbencimidazol-5-sulfonico, acido 2- p-dimetilaminofenil-5-sulfoniobenzoxazoico, sulisobenzona y mezclas de los mismos. Los ejemplos de agentes protectores solares organicos comercialmente disponibles utiles que pueden introducirse incluyen acido 2- fenilbencimidazol-5-sulfonico, 2-(4-metilbenciliden)alcanfor y 4-isopropildibenzoilmetano. Aunque no se prefiere, la formulacion protectora solar puede contener un antioxidante adicional. Los ejemplos de antioxidantes adecuados 35 que proporcionan estabilidad incluyen acido p-hidroxibenzoico y sus esteres, salicilatos, derivados de cumarina, flavonas, benzofenonas sustituidas con hidroxi o metoxi, acido urico o tanico y sus derivados, hidroquinona y benzofenonas.

Ademas de proporcionar actividad protectora solar a niveles que proporcionan absorcion UV, los compuestos de 40 formula (I) pueden introducirse en una formulacion de cuidado de la piel, una formulacion de cuidado del cabello u otras formulaciones de cuidado personal, tales como composiciones cosmeticas o farmaceuticas, a niveles que proporcionen actividad antioxidante. Estos compuestos pueden usarse con o sin antioxidantes convencionales en formulaciones de cuidado personal tales como composiciones de cuidado del cabello, cuidado de la piel y cosmeticas y farmaceuticas.

45

En el campo de los cosmeticos, y en particular para composiciones de maquillaje tales como composiciones de base de maquillaje, cremas para tenir, mascaras, coloretes y sombras de ojos, lapices de labios y barnices de unas, se buscan pigmentos que puedan conferir a estos diversos tipos de producto una paleta variada de coloraciones que sean reproducibles con el tiempo e insolubles en la mayorfa de los medios cosmeticos usados, tales como agua y 50 disolventes cosmeticamente aceptables. Estos pigmentos, ademas, deberfan ser estables a los pH usados o encontrados habitualmente en el campo de los cosmeticos.

Los productos cosmeticos o farmaceuticos, tales como lociones cutaneas, cremas de colageno, protector solar, maquillaje facial, etc. comprenden materiales sinteticos tales como antiespumantes, antioxidantes, antitranspirantes, 55 colorante, tintes, emolientes, emulsionantes, exfoliantes, humectantes, lfpidos, hidratantes, perfumes, fragancias, pigmentos, conservantes, propelentes, acondicionadores cutaneos, disolventes, tensioactivos, espesantes, agentes de resistencia al agua, etc.; asf como productos naturales tales como colageno, protefnas, aceite de vison, aceite de oliva, aceite de coco, cera de carnauba, cera de abeja, lanolina, manteca de cacao, goma xantana, aloe, etc.

60 Se divulga tambien en la presente memoria un procedimiento para mejorar la fotoestabilidad de una formulacion

protectora solar que comprende anadir al menos un compuesto de ester de acido benzoico de formula (I) o una sal aceptable del mismo a dicha composicion protectora solar en una cantidad suficiente para mejorar la fotoestabilidad de dicho agente protector solar.

5 La presente invencion se refiere tambien a una composicion de cuidado personal que comprende al menos un compuesto de ester de acido benzoico de formula (la) o una sal aceptable del mismo en una cantidad efectiva para fotoestabilizar los ingredientes de composicion ante la radiacion solar.

Las composiciones cosmeticas, farmaceuticas y de cuidado personal pueden estar en forma de cremas, pomadas, 10 leches, suspensiones, polvos, aceites, lociones, geles, barras, espumas, emulsiones, dispersiones, pulverizadores y aerosoles y similares. Las formas mas especfficas incluyen lapices de labios, base de maquillaje, maquillaje, polvos sueltos o compactos, coloretes de ojos, sombras de ojos, mascaras, barnices de unas, lacas de unas y composiciones de tinte no permanente para el cabello y similares.

15 Se divulga tambien en la presente memoria el uso de compuestos de formula (I) para preparar composiciones cosmeticas o farmaceuticas y composiciones de cuidado personal que, tras fototransformacion, indican la cantidad de radiacion UVB recibida.

Los compuestos de la presente invencion se emplean tfpicamente en cantidades de aproximadamente 0,01 a 20 aproximadamente 30 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 % en peso, y lo mas preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % en peso, basadas en el peso del material para estabilizar.

Los compuestos de la presente invencion pueden incorporarse a tales materiales en una cualquiera de una variedad de procedimientos convencionales incluyendo, por ejemplo, mezclado o combinacion ffsica, opcionalmente con 25 enlace qufmico con el material (tfpicamente con un polfmero), como componente en una composicion fotoestabilizante o de oxidacion tal como un recubrimiento o solucion, o como componente en una composicion protectora de UV tal como una composicion protectora solar. Los cauchos naturales o sinteticos tales como latex natural o latex de copolfmeros de estireno/butadieno carboxilados pueden formularse en forma de emulsiones acuosas.

30

Los tintes organicos engloban tintes azoicos (diazoicos, triazoicos y poliazoicos), antraquinonas, benzodifuranonas, tintes de carbonilo aromatico policfclico, tintes indigoides, polimetinas, tintes de estirilo, tintes de diarilcarbonio y triarilcarbonio, ftalocianinas, quinoftalonas, tintes de azufre, tintes nitro y nitroso, tintes de estilbeno, tintes de formazano, quinacridonas, carbazoles y diimidas perilentetracarboxflicas.

35

Cuando las composiciones se usan en forma de emulsiones, pueden contener adicionalmente agentes tensioactivos que son bien conocidos en el estado de la tecnica, tales como agentes tensioactivos anionicos, no ionicos, cationicos o anfotericos o mezclas de los mismos.

40 Estas composiciones pueden contener tambien sustancias grasas, disolventes organicos, siliconas, agentes espesantes, agentes suavizantes, tensioactivos, agentes protectores solares, agente antirradicales libres, agentes antiespumantes, agentes hidratantes, fragancias, agentes conservantes, antioxidantes, filtros, agentes secuestrantes, agentes de tratamiento tales como polfmeros no ionicos, cationicos, anionicos o anfotericos o mezclas de los mismos, propelentes y agentes alcalinizantes o acidificantes, u otros pigmentos.

45

Las sustancias grasas pueden consistir en un aceite o una cera o mezclas de los mismos, acidos grasos, alcoholes grasos, esteres de acido graso, vaselina, parafina, lanolina, lanolina hidrogenada o lanolina acetilada.

Los aceites se eligen de aceites animales, aceite vegetales, aceites minerales o aceites sinteticos, y especialmente 50 aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, parafina lfquida, aceite de parafina, aceite de purcelina y aceites de silicona.

Las ceras se eligen de ceras animales, ceras fosiles, ceras vegetales, ceras minerales y ceras sinteticas. Pueden mencionarse mas particularmente cera de abejas, cera de carnauba, cera de candelilla, cera de cana de azucar, 55 cera de Japon, ozoqueritas, cera de Montana, ceras microcristalinas y ceras de parafina.

La actividad protectora solar de los compuestos de ester de acido benzoico de la presente invencion esta basada en reacciones de fototransposicion eficientes que muestran un alto rendimiento qufmico.

60 La fototransposicion de compuestos de formula (I) donde R es (i) proporciona compuestos de dibenzoilmetano de

formula (IX) de acuerdo con el Esquema 3.

imagen12

5 Tales compuestos de dibenzoilmetano constituyen una serie de protectores solares qmmicos reconocidos, siendo la avobenzona el mas representativo. Por tanto, la fototransposicion tanto de 4-terc-butilbenzoato de 1-(4- metoxifenil)vinilo como de 4-metoxibenzoato de 1-(4-terc-butilfenil)vinilo facilita el compuesto protector solar avobenzona autorizado y ampliamente usado.

10 La fototransposicion de Fries de compuestos de formula (I) donde R es (ii) o (iii) proporciona compuestos de benzofenona de formula (X) de acuerdo con el Esquema 4:

imagen13

15 Tales compuestos de benzofenona constituyen una serie de protectores solares qmmicos reconocidos y ampliamente usados. Dioxibenzona, oxibenzona y sulisobenzona son los compuestos mas representativos de dicha serie. La fototransposicion tanto de salicilato de 3-metoxifenilo como de 4-metoxisalicilato de fenilo proporciona dioxibenzona. La fototransposicion de benzoato de 3-metoxifenilo conduce a oxibenzona. Y la fototransposicion de acido 4-benzoiloxi-2-metoxibencenosulfonico conduce a sulisobenzona.

20

La fototransposicion de Fries de compuestos de formula (I) donde R15 es un grupo dialquilamino proporciona una serie reciente de benzofenonas protectoras solares, siendo 4-dietilamino-2-hidroxibenzofenona y 2-hidroxi-4-(1- pirrolidinil)benzofenona los compuestos mas representativos de dicha serie. La fototransposicion de benzoato de 3- dietilaminofenilo y benzoato de 3-(1-pirrolidinil)fenilo proporciona 4-dietilamino-2-hidroxibenzofenona y 2-hidroxi-4-(1- 25 pirrolidinil)benzofenona, respectivamente.

Los compuestos de formula (I) muestran una proteccion ante UV progresiva dependiendo del tiempo de exposicion al sol y del grado de radiacion solar. Esta propiedad de proteccion ante UV progresiva se evidencia por su capacidad de proteccion ante UVB y particularmente uVa. En consecuencia, las composiciones que contienen los compuestos 5 de formula (I) constituyen un procedimiento mas seguro para tomar el sol y producen un bronceado mas uniforme y glamuroso que los protectores solares convencionales. Ademas, los compuestos resultantes de las fototransposiciones pertenecen a series protectoras solares qufmicas reconocidas, lo que asegura la conveniencia del procedimiento.

10 Por consiguiente, se da a conocer tambien en la presente memoria el uso de compuestos de formula (I) para preparar composiciones cosmeticas o farmaceuticas, composiciones de cuidado personal y composiciones industriales caracterizadas por una proteccion ante UV progresiva dependiendo del tiempo de exposicion al sol y del grado de radiacion solar.

15 Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran el alcance de la presente invencion.

Ejemplo de preparacion 1: Trimetilsililenol de 4-metoxiacetofenona

Se anadio una solucion de 0,82 g (5,5 mmol) de 4-metoxiacetofenona en 3,4 ml de tetrahidrofurano a 7 mmol de 20 diisopropilamiduro de litio (LDA) generado in situ. Despues de agitar la solucion durante 30 minutos, se anadieron 4,5 ml de cloruro de trimetilsililo y se agito la mezcla durante 17 h a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno Se anadio entonces pentano, se filtro la mezcla para retirar las sales de litio y se evaporo el disolvente hasta sequedad bajo presion reducida. El producto bruto obtenido contenfa un 78 % (RMN-1H) de trimetilsililenol de 4-metoxiacetofenona.

25 RMN-1H: 3,78 (s, 3H), 4,32 (d, 1H, J= 2 Hz), 4,79 (d, 1H, J= 2 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,52 (d, 2H, J= 9 Hz) Preparacion de LDA: Se disolvieron bajo atmosfera de nitrogeno 0,97 ml de diisopropilamina destilada en 7 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0 °C. Se anadieron entonces 4,4 ml de butil-litio 1,6 M en hexano y se agito la mezcla durante 20 minutos.

30 Ejemplo de preparacion 2: Trimetilsililenol de 4-terc-butilacetofenona

Se anadio una solucion de 1,25 ml (6,7 mmol) de 4-terc-butilacetofenona en 4 ml de tetrahidrofurano a LDA (7 mmol) generado in situ. Despues de agitar la solucion durante 30 minutos, se anadieron 4,5 ml de cloruro de trimetilsililo y se agito la mezcla durante 16 h a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio entonces pentano, 35 se filtro la mezcla para retirar las sales de litio y se evaporo el disolvente hasta sequedad bajo presion reducida. El producto bruto obtenido contenfa 100 %

(RMN-1H) de trimetilsililenol de 4-terc-butilacetofenona. RMN-1H: 1,32 (s, 9H), 4,38 (d, 1H, J= 2 Hz), 4,87 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,52 (d, 2H, J= 9 Hz).

40 Ejemplo de preparacion 3: 4-terc-Butilbenzoato de 1-fenilvinilo;

Se calento a 100 °C durante 2 h una mezcla de 4,16 g (21,62 mmol) de trimetilsililenol de acetofenona, 4,33 g (22,01 mmol) de cloruro de 4-terc-butilbenzoflo y 136 mg de cloruro mercurico. Se dejo enfriar entonces la mezcla, se anadio agua sobre el producto bruto de reaccion y se extrajo con diclorometano. Se seco la fase organica sobre 45 sulfato de magnesio y se retiro el disolvente bajo presion reducida. Se purifico una muestra de 2,12 g por cromatograffa ultrarrapida (hexano:diclorometano 3:1), dando 1,17 g de 4-terc-butilbenzoato de 1-fenilvinilo. Rendimiento 57 %.

RMN-1H: 1,36 (s, 9H), 5,14 (d, 1H, J= 2 Hz), 5,58 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,32 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 8,13 (dt, 2H, J= 9 Hz, 2 Hz).

50 RMN--C: 164,63/s -CO-, 157,23/s -C=CH2, 153,03/s -C-C-(CH3)a, 134,28/s -C-C=CH2, 129,94/d 2 CH aromatico, 128,81/d 1 CH aromatico, 128,41/d 2 CH aromatico, 126,55/s -C-CO-, 125,50/d 2 CH aromatico, 124,81/d 2 CH aromatico, 102,14/t CH2, 35,26/s -C-(CH3)a, 31,18/c 3 CH3.

]R: 1737, 1642, 1607, 1249 cm'1.

55 Ejemplo de preparacion 4: 4-Metoxibenzoato de 1-fenilvinilo

Se calento a 100 °C durante 2 h una mezcla de 2,38 g (12,37 mmol) de trimetilsililenol de acetofenona, 2,15 g (12,60 mmol) de cloruro de 4-metoxibenzoflo y 93 mg de cloruro mercurico. Se dejo enfriar entonces la mezcla a temperatura ambiente, se anadio entonces agua sobre el producto bruto de reaccion y se extrajo con diclorometano. 60 Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio y se retiro el disolvente bajo presion reducida. El producto bruto

obtenido contenfa un 75-85 % de 4-metoxibenzoato de 1-fenilvinilo como se determina por RMN-1H.

Ejemplo de preparacion 5: 4-terc-Butilbenzoato de 1-(4-metoxifenil)vinilo;

5 Se anadieron cloruro de 4-terc-butilbenzoflo (1,78 g, 9 mmol), 0,47 g de cloruro cuproso y 4 ml de 1,3-dimetil-2- imidazolidinona a trimetilsililenol de 4-metoxiacetofenona bruto (4,3 mmol). Despues de agitar la solucion durante 21 horas a temperatura ambiente, se anadieron 1 ml de trietilamina y 10 ml de cloroformo. Se sometio entonces la solucion a cromatograffa a traves de columna de sflice ultrarrapida (hexano/acetato de etilo 10:1). Se purifico la primera fraccion recogida por cromatograffa ultrarrapida (hexano/diclorometano 3:2) dando 0,34 g de 4-terc- 10 butilbenzoato de 1-(4-metoxifenil)vinilo. Rendimiento 25%.

RMN-IH: 1,37 (s, 9H), 3,80 (s, 3H), 5,03 (d, 1H, J= 2 Hz), 5,46 (d, 1H, J= 2 Hz), 6,85 (dt, 2H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,46 (dt, 2H, J= 2 Hz, 9 Hz), 7,52 (dt, 2H, J= 2 Hz, 9 Hz), 8,12 (dt, 2H, J= 2 Hz, 9 Hz).

RMN--C: 164,69/s -CO-, 159,99/s -C-OCH3, 157,18/s -C=CH2, 152,83/s -C-C-(CH3)3, 129,93/d 2 CH aromatico, 126,94/s 1 CH aromatico, 126,63/s 1 CH aromatico, 126,25/d 2 CH aromatico, 125,50/d 2 CH aromatico, 113,84/d 2 15 CH aromatico, 100,27/t CH2, 55,33/c CH3-O, 35,26/s -C-(CH3)a, 31,18/c 3 CH3.

]R: 1735, 1608, 1512, 1245, 1176, 1095 cm'1.

Pf: 87-89 °C

Ejemplo de preparacion 6: 4-Metoxibenzoato de 1-(4-terc-butilfenil)vinilo

20

Se anadieron cloruro de 4-metoxibenzoflo (2,35 g, 13,8 mmol), 0,65 g de cloruro cuproso y 5,6 ml de 1,3-dimetil-2- imidazolidinona a trimetilsililenol de 4-ferc-butilacetofenona bruto (6,7 mmol). Despues de agitar la solucion durante 20 horas a temperatura ambiente, se anadieron 1,4 ml de trietilamina y 10 ml de cloroformo. Se sometio entonces la solucion a cromatograffa a traves de columna de sflice ultrarrapida (hexano/acetato de etilo 10:1). Se purifico la 25 primera fraccion recogida dos veces por cromatograffa ultrarrapida (hexano/diclorometano 3:2 y a continuacion hexano/diclorometano 4:1), dando 0,14 g de un aceite incoloro correspondiente a 4-metoxibenzoato de 1-(4-ferc- butilfenil)vinilo. Rendimiento 7%.

RMN-IH: 1,29 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 5,09 (d, 1H, J= 2 Hz), 5,53 (d, 1H, J= 2 Hz), 6,97 (2H), 7,35 (dt, 2H, J= 2 Hz, 9

Hz), 7,46 (dt, 2H, J= 2 Hz, 9 Hz), 8,15 (dt, 2H, J= 2 Hz, 9 Hz).

30 RMN--C: 164,37/s -CO-, 163,63/s -C-OCH3, 153,01/s -C=CH2, 151,80/s -C-C-(CH3)a, 132,06/d 2 CH aromatico, 131,42/s -C-C=CH2, 125,32/d 2 CH aromatico, 124,48/d 2 CH aromatico, 121,67/s C-CO, 113,72/d 2 CH aromatico, 101,29/t CH2, 55,44/c CH3-O, 34,62/s -C-(CH3)a, 31,21/c 3 CH3.

]R: 1732, 1606, 1510, 1246, 1167, 1090 cm-1.

35 Ejemplo de preparacion 7: Acido 4-benzoiloxi-2-metoxibencenosulfonico

Se anadio gota a gota una solucion de 0,47 ml (7,01 mmol) de acido clorosulfonico en 7 ml de diclorometano a una

solucion de 1,6 g (7,01 mmol) de benzoato de 3-metoxifenilo en 12 ml de diclorometano a 0 °C. Una vez se completo

la adicion, se dejo reaccionar la mezcla durante 18 h a temperatura ambiente. Se filtro el precipitado formado, 40 dando 300 mg de acido 4-benzoiloxi-2-metoxibencenosulfonico. Rendimiento 15%.

RMN-1H: 3,76 (s, 3H), 6,77 (dd, 1H, J= 2 Hz, 8 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,62 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 8,15 (m, 2H). RMN--^C: 164,23/s CO, 156,84/s C-OCH3, 151,87/s C-OCOPh, 133,89/d 1 CH aromatico, 133,21/s C-COO, 129,64/d 2 CH aromatico, 128,89/d 1 CH aromatico, 128,81/d 2 CH aromatico, 128,73/s C-SO3H, 112,03/d 1 CH aromatico, 106,04/d 1 CH aromatico, 55,84/d CH3.

45 ]R: 3500, 1727, 1264, 1198 cm-1.

Ejemplo de preparacion de referencia 8: Benzoato de 3-dietilaminofenilo (no de acuerdo con la invencion)

Se calento a reflujo durante 3 horas una mezcla de 1,53 g (9,3 mmol) de 3-dietilaminofenol, 1,35 ml (11,8 mmol) de 50 cloruro de benzoflo y 1 ml de piridina en 50 ml de tolueno. Se dejo enfriar entonces la mezcla y se retiro el disolvente por destilacion bajo presion reducida. Se purifico el producto bruto obtenido por cromatograffa ultrarrapida (hexano/acetato de etilo 7:1), proporcionando una fraccion de aceite rojo (235 mg) que contenfa principalmente benzoato de 3-dietilaminofenilo.

55 Ejemplo de preparacion de referencia 9: Benzoato de 3-metoxifenilo

Se anadio oxicloruro de fosforo (3,16 ml) a una mezcla de 2,95 g (24,16 mmol) de acido benzoico y 3 g (24,16 mmol) de 3-metoxifenol, y se calento la mezcla resultante a 125 °C durante 45 minutos bajo atmosfera de argon. Se enfrio la mezcla a temperatura ambiente, se anadio agua al producto bruto de reaccion y se extrajo con dietileter. Se seco 60 la fase organica sobre sulfato de magnesio y se retiro el disolvente bajo presion reducida, facilitando 5,0 g de un

aceite rojo oscuro. Se purifico el producto bruto obtenido por cromatograffa ultrarrapida (hexano/acetato de etilo 10:1), procurando 2,10 g de benzoato de 3-metoxifenilo. Rendimiento 38%.

Ejemplo de preparacion de referenda 10: 4-Metoxisalicilato de fenilo

5

Se anadio oxicloruro de fosforo (2 ml) a una mezcla de 2,00 g (11,89 mmol) de acido 4-metoxisalicflico y 2,13 g (22,65 mmol) de fenol, y se calento la mezcla resultante a 115 °C durante 15 min bajo atmosfera de argon. Se enfrio la mezcla a temperatura ambiente, se anadio agua al producto bruto de reaccion y se extrajo con diclorometano. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio y se retiro el disolvente bajo presion reducida, facilitando 4,5 g de 10 un aceite rojo oscuro. Se purifico el producto bruto obtenido por cromatograffa ultrarrapida (hexano/acetato de etilo 8,5:1), procurando 1,97 g de 4-metoxisalicilato de fenilo. Rendimiento 65%.

Ejemplo de preparacion de referencia 11: Salicilato de 3-metoxifenilo

15 Se anadio oxicloruro de fosforo (2 ml) a una mezcla de 2,00 g (14,48 mmol) de acido salicflico y 3,3 ml (28,96 mmol) de 3-metoxifenol, y se calento la mezcla resultante a 115 °C durante 15 minutos bajo atmosfera de argon. Se enfrio la mezcla a temperatura ambiente, se anadio agua al producto bruto de reaccion y se extrajo con diclorometano. Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio y se retiro el disolvente bajo presion reducida, facilitando 4,0 g de un aceite negro. Se purifico el producto bruto obtenido por cromatograffa ultrarrapida (hexano/acetato de etilo 9:1), 20 procurando 2,36 g de salicilato de 3-metoxifenilo. Rendimiento 85 %.

Ejemplo de preparacion 12: Benzoato de 3-(1-pirrolidinil)fenilo

Se calento a reflujo durante 3 horas una mezcla de 1,52 g (9,3 mmol) de 3-(1-pirrolidinil)fenol, 1,35 ml (11,8 mmol) 25 de cloruro de benzoflo y 1 ml de piridina en 50 ml de tolueno. Se dejo enfriar entonces la mezcla y se retiro el disolvente por destilacion bajo presion reducida. Se purifico el producto bruto obtenido por cromatograffa ultrarrapida (hexano/acetato de etilo 7:1), proporcionando una fraccion de aceite rojo (233 mg) que contenfa principalmente benzoato de 3-(1-pirrolidinil)fenilo.

30 Ejemplo de fototransposicion 1: Fototransposicion de 4-metoxibenzoato de 1-fenilvinilo

Se irradio una solucion de 5 mg de 4-metoxibenzoato de 1-fenilvinilo en 10 ml de metanol con lamparas UVB (60 Wm-2) durante 20 minutos a 35 °C. El espectro de reaccion bruto mostro una nueva banda de absorcion en la zona UVA debido al fragmento de dibenzoilmetano. Se observo la conversion en benzoil-4-metoxibenzoilmetano desde el 35 inicio, siendo la conversion completa en 5 minutos. Se muestra la cinetica de fototransposicion en la Figura 1.

Ejemplo de fototransposicion 2: Fototransposicion de 4-terc-butilbenzoato de 1-(4-metoxifenil)vinilo

Se irradio una muestra de 4 ml de una solucion que contiene 0,231 mg de 4-terc-butilbenzoato de 1-(4- 40 metoxifenil)vinilo en 50 ml de metanol con lamparas UVB (60 W m-2) durante 10 minutos a 35 °C. Se completo la conversion en avobenzona en 5 minutos. Se muestra la cinetica de fototransposicion en la Figura 2.

Ejemplo de fototransposicion 3: Fototransposicion de 4-metoxibenzoato de 1-(4-terc-butilfenil)vinilo

45 Se irradio una muestra de 4 ml de una solucion que contiene 0,400 mg de 4-metoxibenzoato de 1-(4-terc- butilfenil)vinilo en 50 ml de metanol con lamparas UVB (60 Wm-2) durante 10 minutos a 35 °C. Se completo la conversion en avobenzona en 5 minutos. Se muestra la cinetica de fototransposicion en la Figura 3.

Ejemplo de fototransposicion 4: Fototransposicion de acido 4-benzoiloxi-2-metoxibencenosulfonico

50

Se irradio una solucion que contiene 5 mg de acido 4-benzoiloxi-2-metoxibencenosulfonico en 10 ml de metanol con lamparas UVB (60 Wm-2) durante 20 minutos a 35 °C. Se registro entonces el espectro de absorcion minuto a minuto. Se completo la conversion en sulisobenzona en 10 minutos. Se muestra la cinetica de fototransposicion en la Figura 4.

55

Ejemplo de fototransposicion 5: Fototransposicion de benzoato de 3-dietilaminofenilo

Se irradio una muestra de 4 ml de una solucion que contiene 0,395 mg de benzoato de 3-dietilaminofenilo en 50 ml de metanol con lamparas UVB (60 Wm-2) durante 20 minutos a 35 °C. Se completo la conversion en 4-dietilamino-2- 60 hidroxibenzofenona en 10 minutos. Se muestra la cinetica de fototransposicion en la Figura 5.

Ejemplo de fototransposicion 6: Fototransposicion de benzoato de 3-metoxifenilo

Se irradio una muestra de 5 mg de benzoato de 3-metoxifenilo en 10 ml de polidimetilsiloxano (viscosidad de 10000 5 cSt) con lamparas UVB (60 W m-2) durante 15 horas y 20 minutos a 35 °C. Se completo la fototransformacion en oxibenzona en 40 minutos. Se muestra la cinetica de fototransposicion en la Figura 6.

Ejemplo de fototransposicion 7: Fototransposicion de 4-terc-butilbenzoato de 1-fenilvinilo

10 Se irradio una solucion de 5 mg de 4-terc-butilbenzoato de 1-fenilvinilo en 10 ml de terc-butanol con lamparas UVB (60 Wm-2) durante 5 horas a 35 °C. Se detectaron algunos compuestos diferentes por cromatograffa en capa fina (hexano/acetato de etilo 2:1), siendo uno de dichos compuestos benzoil-4-terc-butilbenzoilmetano, o desmetoxiavobenzona, identificada por RMN-1H.

15 ______________Ejemplo de composicion 1: Composicion protectora solar 1______________

Fase A

Fase B

Agua desionizada

60,0 % Ingrediente activo 8,75 %

EDTA disodico

0,10 % Salicilato de octilo 5 %

Glicerina

1,5 % Estearato de aluminio 5 %

NaCl

3,0 % Ciclometicona + dimeticona 10 %

Butilenglicol

2,5 % Cetildimeticona 1 %

Ciclometicona 2 %

ABIC-EM 97 1 %

Fragancia 0,15 %

TOTAL

100,00 %

Procedimiento

Se combinaron los ingredientes de la fase B. Se agito la mezcla y se calento a 70-75 °C. Se combinaron los 20 ingredientes de la fase A. Se calento la mezcla a 70-75 °C con agitacion. Se anadio la fase B a la fase A con agitacion. Se anadio conservante. Se agito la mezcla, dejando enfriar a temperatura ambiente.

Ejemplo de composicion 2: Aceite protector solar/locion pulverizadora acuosa

Fase A-1

% p/p

Ingrediente activo 1

7,50 %

Ingrediente activo 2

2,50 %

Dicaprileter

4,50 %

Dimeticona

2,00 %

Alcohol estearflico

0,60 %

PPG-2 Ceteareth-91

0,40 %

Steareth-10

0,50 %

Estearato de glicerilo + estearato de PEG-1002

2,80 %

Fase A-2

Dioxido de titanio + simeticona + alumina3

5,00 %

Fase B-1

Agua desmineralizada

66,10 %

Quitosano + agua4

2,00 %

Glicerina USP

2,50 %

Fosfato de dimeticona-copoliol

2,50 %

Fase B-2

Policuaternio 37 + aceite mineral + PPG-1 trideceth-6b

0,40 %

Fase C

Propilenglicol + DMDM hidantofna + metilparabeno + propilparabeno6

0,70 %

TOTAL

100,00 %

1 Eumulgin® L (Henkel) 2 Ariacel® 165 (ICI) 3 Eusolex® T-2000 (Rona) 4 Hydagen® CMF (Henkel)

5 Salcare® SC 95 (Ciba)

6 Paragon® II (McIntyre)

Procedimiento

Se combinaron los ingredientes A-1; se agito la mezcla y se calento a 60 °C hasta que se disolvieron todos los 5 solidos. Se disperso A-2 en A-1 con agitacion. Se combinaron los ingredientes B-1, se agito la mezcla y se calento a 60 °C. Se disperso B-2 en B-1 con agitacion. Se anadio A a B con agitacion vigorosa. Se homogeneizo suavemente la mezcla dejando enfriar a 40 °C. Se anadio C a A/B y se homogeneizo suavemente la mezcla hasta que la mezcla fue uniforme. Se agito la mezcla con otro mezclador, dejando que la mezcla alcanzara 25 °C antes del envasado. Se realiza convenientemente la dispensacion por un dispositivo pulverizador por bomba de alta cizalladura.

10

Ejemplo de composicion 3: Crema protectora solar

Fase A

% p/p

Agua desionizada

39,73 %

Carbomero (solucion ac. al 2 %)

15,00 %

Propilenglicol

5,00 %

Metilparabeno

0,20 %

Propilparabeno

0,10 %

Trietanolamina (al 99 %)

0,45 %

EDTA tetrasodico

0,02 %

Fase B

Ingrediente activo 1

5,00 %

Ingrediente activo 2

3,00 %

Ingrediente activo 3

4,50 %

Estearato de glicerilo + estearato de PEG-1001

1,00 %

Ciclometicona

5,00 %

Estearato de glicerilo

4,00 %

Acido estearico

2,50 %

Isoestearato de isoestearilo

10,00 %

Aceite de ricino hidrogenado

2,00 %

Benzoatos de alcohol C12-152

2,50 %

TOTAL

100,00 %

1 Ariacel® 165 (ICI) 2 Finsolv® TN (Finetex)

Procedimiento

15

Se anadieron los ingredientes de la fase A a un recipiente principal bajo agitacion por impulsor. Se calento la mezcla a 75-80 °C. Se combinaron los ingredientes de la fase B, se calento la suspension y se mezclo a 85 °C. Se anadio la fase B lentamente por lotes y se mezclo durante 15 minutos a 85 °C. Despues de retirar la mezcla del calor, se cambio a mezclado con paletas y se enfrio a temperatura ambiente.

20

Ejemplo de composicion 4: Locion protectora solar de amplio espectro de agua/aceite

% p/p

Ingrediente activo 1

7,50 %

Ingrediente activo 2

5,00 %

Estearato de octilo

2,00 %

Dicaprileter

3,00 %

Ciclometicona

4,00 %

Dimeticona

2,00 %

Dipolihidroxiestearato de PEG-301

1,30 %

Laurilmetilcona-copoliol

2,30 %

Behenato de behanamidopropildimetilamina

0,50 %

Dioxido de titanio + alumina + simeticona2

8,00 %

Agua desionizada cs

61,00 %

Propilenglicol

2,00 %

NaCl

0,80 %

Propilenglicol + DMDM hidantoina + metilparabeno + propilparabeno3

0,60 %

TOTAL

100,00 %

1 Ariacel® P135 (ICI) 2 Eusolex® T-2000 (Rona)

3 Paragon® II (McIntyre)

Ejemplo de composicion 5: Crema de proteccion solar de UVA/UVB con avobenzona

Fase A-1

% p/p

Agua (desmineralizada)

67,80 %

EDTA disodico

0,05 %

Propilenglicol

3,00 %

Metilparabeno

0,15 %

Fase A-2

Carbomero

0,20 %

Fase B

Miristato de isopropilo

2,00 %

Alcohol cetflico + estearato de glicerilo + estearato de PEG-75 + Cetetch 20 + Steareth 201

4,00 %

Ingrediente activo

3,50 %

Salicilato de homometilo

7,00 %

Salicilato de octilo

7,00 %

Avobenzona

3,00 %

Dimeticona

1,00 %

Olefina C30-38 + maleato de isopropilo + copolfmero de MA

1,00 %

Fase C

Trietanolamina (al 99 %)

0,30 %

Fase D

Conservantes

cs

TOTAL

100,00 %

1 Emulium Delta® (Gattefosse) 2 Performa® V 1608 (New Phase Technologies)

5

Procedimiento

Se combinaron los ingredientes de la fase A-1, se calento la mezcla a 50 °C con agitacion hasta disolver el metilparabeno. Se dispenso A-2 en A-1 con un tamiz. Se calento la mezcla A resultante a 65 °C. Se combinaron los 10 ingredientes de la fase B, se calento la mezcla a 65-70 °C con agitacion hasta que se disolvieron los solidos. Se anadio B a A. Se homogeneizo la mezcla y se anadio C a 55-60 °C. Se continuo la homogeneizacion, dejando que la mezcla se enfriara a 40-45 °C. Se anadio la fase D, se agito la mezcla con un mezclador por helice hasta uniformidad. Se ajusto el pH a 6,5-7,0 con trietanolamina.

15 ___________Ejemplo de composicion 6: Locion protectora solar de aceite/agua___________

Fase A

% p/p

Ingrediente activo

3,00 %

Miristato de isopropilo

4,00 %

Benzoato de alquilo C12-151

4,00 %

Alcohol cetflico

1,50 %

Steareth-2

2,00 %

Steareth-21

2,50 %

Dimeticona

0,50 %

Fase B

Agua desionizada

81,07 %

Polfmero cruzado de acrilatos/acrilatos de alquilo C10-302

0,20 %

Fase C

Trietanolamina (al 99 %)

0,23 %

Fase D

Fenoxietanol + isopropilparabeno + isobutilparabeno + butilparabeno3

1,00 %

TOTAL

100,00 %

Finsolv® TN (Finetex) 2 Carbopol® ETD 2020 (B F Goodrich) 3 Liquapar® PR (Sutton)

Procedimiento

5

Se prepare la fase B dispersando Carbopol en agua. Se calento la dispersion a 70-75 °C. Se combinaron los ingredientes de la fase A. Se agito la mezcla y se calento a 70-75 °C. Se anadio la fase B a la fase A con agitacion. Se anadio la fase C. Se homogeneizo la mezcla hasta que se enfrio a 45-40 °C. Se anadio la fase D. Se agito la mezcla, dejando enfriar a temperature ambiente.

10

Ejemplo de composicion 7: Locion protectora solar de aceite/agua con avobenzona

Fase A

% p/p

Ingrediente activo

3,00 %

Avobenzona

3,00 %

Miristato de isopropilo

4,00 %

Benzoato de alquilo C12-151

4,00 %

Alcohol cetflico

1,50 %

Steareth-2

2,00 %

Steareth-21

2,50 %

Dimeticona

0,50 %

Fase B

Agua desionizada

78,07 %

Polfmero cruzado de acrilatos/acrilatos de alquilo C10-302

0,20 %

Fase C

Trietanolamina (al 99 %)

0,23 %

Fase D

Fenoxietanol + isopropilparabeno + isobutilparabeno + butilparabeno3

1,00 %

TOTAL

100,00 %

1 Finsolv® TN (Finetex) 2 Carbopol® ETD 2020 (B F Goodrich) 3 Liquapar® PR (Sutton)

15 Procedimiento

Se prepare la fase B dispersando Carbopol en agua. Se calento la dispersion a 70-75 °C. Se combinaron los ingredientes de la fase A. Se agito la mezcla y se calento a 70-75 °C. Se anadio la fase B a la fase A con agitacion. Se anadio la fase C. Se homogeneizo la mezcla hasta que se enfrio a 45-40 °C. Se anadio la fase D. Se agito la 20 mezcla, dejando enfriar a temperatura ambiente.

Ejemplo de composicion 8: Lapiz de labios de cuidado solar

% p/p

Ingrediente activo

7,00 %

Cera microcristalina

5,00 %

Trihidroxiestearato de glicerilo

5,00 %

Ozoquerita

3,40 %

Cera de abeia poliglicerolada

2,10 %

Lanolina acetilada

19,45 %

Aceite de lanolina

19,10 %

Aceite de aguacate

18,99 %

Copolfmero de buteno/isobuteno

14,34 %

Aceite de ricino

4,81 %

Palmitato de ascorbilo

0,50 %

Mezcla de tocoferoles en aceite de soja (50/50)

0,31 %

TOTAL

100,00 %

Ejemplo de composicion 9: Gel protector solar

% p/p

Ingrediente activo 1

8,00 %

Ingrediente activo 2

6,00 %

TiO2

7,00 %

Glicerol

5,00 %

PEG-25-acido p-aminobenzoico

5,00 %

Polfmero cruzado de acrilatos/acrilatos de alquilo C10-302

0,40 %

Imidazolidinilurea

0,30 %

Hidroxietilcelulosa

0,25 %

Metilparabeno de sodio

0,25 %

EDTA disodico

0,20 %

Fragancia

0,15 %

Propilparabeno de sodio

0,15 %

Hidroxido de sodio

0,10 %

Agua

cs

TOTAL

100,00 %

1 Carbopol® ETD 2020 (B F Goodrich)

Ejemplo de composicion 10: Crema protectora solar

% p/p

Ingrediente activo 1

7,00 %

Ingrediente activo 2

7,00 %

TiO2

8,00 %

ZnO2

5,00 %

PEG-7-aceite de ricino hidrogenado

6,00 %

Aceite mineral

6,00 %

Palmitato de isopropilo

5,00 %

Imidazolidinilurea

0,30 %

Aceite de yoyoba

3,00 %

Copolfmero de PEG-45 y dodecilglicol

2,00 %

Estearato de magnesio

0,60 %

Acetato de tocoferilo

0,50 %

Metilparabeno

0,25 %

EDTA disodico

0,20 %

Propilparabeno

0,15 %

Agua

cs

TOTAL

100,00 %

5

Ejemplo de composicion 11: Crema protectora solar resistente al agua

% p/p

Ingrediente activo 1

8,00 %

Ingrediente activo 2

7,00 %

TiO2

3,00 %

PEG-7-aceite de ricino hidrogenado

5,00 %

Propilenglicol

5,00 %

Palmitato de isopropilo

4,00 %

Triglicerido caprflico/caprico

4,00 %

Glicerol

4,00 %

Aceite de yoyoba

3,00 %

Copolfmero de PEG-45 y dodecilglicol

1,50 %

Dimeticona

1,50 %

Sulfato de magnesio

0,70 %

Estearato de magnesio

0,50 %

Fragancia

0,15 %

Agua

cs

TOTAL

100,00 %

Ejemplo de composicion 12: Leche protectora solar

% p/p

Ingrediente activo 1

4,50 %

Ingrediente activo 2

4,00 %

Aceite mineral

10,00 %

PEG-7-aceite de ricino hidrogenado

6,00 %

Palmitato de isopropilo

5,00 %

Triglicerido caprflico/caprico

3,00 %

Aceite de yoyoba

3,00 %

Copolfmero de PEG-45 y dodecilglicol

2,00 %

Sulfato de magnesio

0,70 %

Estearato de magnesio

0,60 %

Acetato de tocoferilo

0,50 %

Glicerol

3,00 %

Metilparabeno

0,25 %

Propilparabeno

0,15 %

Tocoferol

0,05 %

Agua

cs

TOTAL

100,00 %

5

Ejemplo de composicion 13: Polvo de maquillaje protector solar

% p/p

Ingrediente activo 1

0,12 %

Ingrediente activo 2

0,08 %

Talco

76,00 %

Polvo de polietileno

4,00 %

Carbonato de magnesio

8,76 %

Miristato de isopropilo

1,20 %

Petrolato lfquido

1,20 %

Sorbitol

4,00 %

Pigmento Bordeaux 5B

0,52 %

Pigmento Victoria Blue Lake

0,12 %

Mica de titanio

4,00 %

TOTAL

100,00 %

Ejemplo de composicion 14: Barniz de unas protector solar

% p/p

Ingrediente activo

0,30 %

Nitrocelulosa

6,43 %

Resina de toluenosulfonamida-formaldehfdo

5,81%

Citrato de acetiltributilo

3,83 %

Acetato de butilo

12,85 %

Acetato de etilo

5,54 %

Hectorita de estearalconio

0,80 %

Acido cftrico

0,04 %

Pigmento Victoria Blue Lake

0,01 %

TiO2

0,45 %

Pigmento Bordeaux 5B

0,04 %

Mica de titanio

0,35 %

Alcohol isopropflico

4,60 %

Tolueno

cs

TOTAL

100,00 %

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   5

   Compuestos de ester de acido benzoico de formula (I):

   R2

   r3

   Ri O

   j %R

   R5

   r4

   imagen1

   donde R1-R5 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi Ci- C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil Ci-C6-amino, dialquil Ci-C6-amino, donde dichas dos porciones de alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un 10 heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1 -C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3- C6-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)m-O fusionado donde m es 1 o 2, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH=CH-CH=CH fusionado;

   R es un grupo seleccionado de entre (i), (ii) y (iii):

   15

   'cr 11

   Re Rl3 02 R16

   c

   R? .1 S ORn R-

   R10

   v Rs , '■ OR-|2 R.

   Rg Rl4 Rl8

   (i) (ii) (iii)

   donde R' se selecciona de entre hidrogeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6;

   R6-R10 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, 20 cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)n-O fusionado donde n es 1 o 2, o dos grupos en 25 carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH=CH-CH=CH fusionado;

   R11 se selecciona de entre hidrogeno, alquilo C1-C6y cicloalquilo C3-C6;

   R12 se selecciona de entre hidrogeno, alquilo C1-C6y cicloalquilo C3-C6;

   30 R 13 y R14 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1 -C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino;

   35 o el grupo OR12 y R14 forman un grupo O-(CH2)p-O fusionado donde p es 1 o 2;

   R15 se selecciona de entre 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo y 1(4)-piperazinilo opcionalmente N-sustituidos con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino; y 40

   R16-R18 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o 45 cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino, o dos

   grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)q-O fusionado, donde q es 1 o 2, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH=CH-CH=CH fusionado; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,

   para uso en la proteccion de un cuerpo vivo humano o animal ante la radiacion ultravioleta.

   5
2. 2. Los compuestos de ester de acido benzoico de la reivindicacion 1, donde en el compuesto de ester de acido benzoico, cuando R es (i), R3 se selecciona independientemente de entre metoxi y terc-butilo, Re se selecciona independientemente de entre hidrogeno, metoxi y terc-butilo y R', Ri, R2, R4, R5, R6, R7, R9 y R10 son cada uno hidrogeno; cuando R es (ii), Ri, R2, R3, R4, R5, R11, R13 y R14 son cada uno hidrogeno y R12 es metilo; y

   10 cuando R es (iii), R1 se selecciona independientemente de entre hidrogeno e hidroxi, R3 se selecciona independientemente de entre hidrogeno y metoxi, R15 es 1 -pirrolidinilo y R2, R4, R5, R16, R17 y R1e son cada uno hidrogeno.
3. 3. Los compuestos de ester de acido benzoico de la reivindicacion 2, donde el compuesto de ester de 15 acido benzoico se selecciona de entre el grupo consistente en:

   4-metoxibenzoato de 1 -fenilvinilo;

   4-terc-butilbenzoato de 1-(4-metoxifenil)vinilo;

   4-metoxibenzoato de 1-(4-terc-butilfenil)vinilo 20 4-ferc-butilbenzoato de 1 -fenilvinilo;

   acido 4-benzoiloxi-2-metoxibencenosulfonico; y benzoato de 3-(1-pirrolidinil)fenilo.
4. 4. Los compuestos de ester de acido benzoico para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el 25 cuerpo vivo humano o animal es un ser humano.
5. 5. Los compuestos de ester de acido benzoico para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el compuesto de ester de acido benzoico esta contenido en una composicion cosmetica o farmaceutica, o una composicion de cuidado personal.

   30
6. 6. Los compuestos de ester de acido benzoico para uso de acuerdo con la reivindicacion 5, donde la composicion cosmetica o farmaceutica comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto de ester de acido benzoico susceptible de convertirse fotoqufmicamente in situ en un compuesto protector solar con capacidad de proteccion ante UV potenciada.

   35
7. 7. Los compuestos de ester de acido benzoico para uso de acuerdo con la reivindicacion 5, donde dicha composicion cosmetica o farmaceutica o de cuidado personal se selecciona de entre cremas, pomadas, leches, suspensiones, polvos, aceites, lociones, geles, barras, espumas, emulsiones, dispersiones, pulverizadores, aerosoles, lapices de labios, bases de maquillaje, maquillaje, polvos sueltos o compactos, coloretes de ojos,

   40 sombras de ojos, mascaras, barnices de unas, lacas de unas y composiciones de tinte no permanente para el cabello.
8. 8. Los compuestos de ester de acido benzoico para uso de acuerdo con la reivindicacion 5, donde la composicion cosmetica o farmaceutica o de cuidado personal comprende una cantidad efectiva del compuesto de

   45 ester de acido benzoico que oscila de 0,01 a 40 % en peso basada en el peso total de la composicion.
9. 9. Los compuesto de ester de acido benzoico para uso de acuerdo con la reivindicacion 8, donde la cantidad efectiva del compuesto de ester de acido benzoico oscila de 0,05 a 25 % en peso basada en el peso total de la composicion.

   50
10. 10. Los compuestos de ester de acido benzoico para uso de acuerdo con la reivindicacion 9, donde la cantidad efectiva del compuesto de ester de acido benzoico oscila de 0,1 % en peso a aproximadamente 15 % en peso de la composicion.

    55 11. Los compuestos de ester de acido benzoico para uso de acuerdo con la reivindicacion 5, donde el

    compuesto de ester de acido benzoico en la composicion de cuidado personal fotestabiliza los ingredientes de composicion ante la radiacion solar.
11. 12. Un compuesto de ester de acido benzoico de formula (la):

    R2

    r3

    Ri O

    , %R Rr Ra

    da)

    donde R es un grupo seleccionado de entre (i), (ii) y (iii):

    H_..R' „ 9i ^6

    R13 02 Rl6

    c A " "fi

    R7 I X s ORn I'"".! Rl7

    R10 i

    Rs OR12 "" T" Rl5

    Rg

    R14 R18

    (i)

    (ii) (iii)

    donde R1-R5 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1- C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un 10 heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1 -C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3- C6-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)m-O fusionado donde m es 1 o 2, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH=CH-CH=CH fusionado;

    R' es hidrogeno;

    15

    R6-R10 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o 20 cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)n-O fusionado donde n es 1 o 2, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH=CH-CH=CH fusionado;

    R11 se selecciona de entre hidrogeno, alquilo C1-C6y cicloalquilo C3-C6;

    25 R12 se selecciona de entre hidrogeno, alquilo C1-C6y cicloalquilo C3-C6;

    R13 y R14 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo 30 seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1 -C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino; o el grupo OR12 y R14 forman un grupo O-(CH2)p-O fusionado donde p es 1 o 2;

    R15 se selecciona de entre 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo y 1(4)-piperazinilo opcionalmente 4(1)- 35 sustituidos con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; y

    R16-R18 se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino, donde dichas dos porciones alquilo de dicho dialquilamino pueden formar, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que estan enlazadas, un heterociclo 40 seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina opcionalmente N-sustituidas con alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-amino, alquil C1-C6-cicloalquil C3-C6-amino y dicicloalquil C3-C6-amino, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo O-(CH2)q-O fusionado donde q es 1 o 2, o dos grupos en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo CH=CH-CH=CH fusionado;

    con la condicion de que cuando R1, R2 y R4-R10 sean cada uno hidrogeno, R3 no pueda ser hidrogeno ni metoxi; y 45

    con la condicion de que, cuando R1-R7, R9 y R10 sean cada uno hidrogeno, Reno pueda ser metilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
12. 13. El compuesto de ester de acido benzoico de acuerdo con la reivindicacion 12, donde, en dicho 5 compuesto, cuando R es (i) R3 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi

    C1-C6, cicloalcoxi C3-C6, Re se selecciona independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3- Ca, alcoxi C1-C6 y cicloalcoxi C3-C6, y R1, R2, R4-R7, R9 y R10 son cada uno hidrogeno;

    cuando R es (ii), R1-R5, R11, R13 y R14 son cada uno hidrogeno y R12 es alquilo C1-Ca y cicloalquilo C3-Ca; y cuando R es (iii), R15 se selecciona de entre 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo y 1(4)-piperazinilo 10 opcionalmente 4(1)-sustituidos con alquilo C1-Ca o cicloalquilo C3-Ca y R1a-R1e son cada uno hidrogeno;

    con la condicion de que, cuando R1, R2 y R4-R10 sean cada uno hidrogeno, R3no pueda ser hidrogeno ni metoxi; y

    con la condicion de que, cuando R1-R7, R9 y R10 sean cada uno hidrogeno, Reno pueda ser metilo;

    15 o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
13. 14. El compuesto de ester de acido benzoico de acuerdo con la reivindicacion 13, donde dicho compuesto se selecciona del grupo consistente en:

    20 4-ferc-butilbenzoato de 1-(4-metoxifenil)vinilo;

    4-metoxibenzoato de 1-(4-ferc-butilfenil)vinilo 4-ferc-butilbenzoato de 1 -fenilvinilo; acido 4-benzoiloxi-2-metoxibencenosulfonico; y benzoato de 3-(1-pirrolidinil)fenilo.

    25
14. 15. Una composicion cosmetica o farmaceutica, o composicion de cuidado personal, que contiene al menos un compuesto de ester de acido benzoico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 12-14, o una sal del mismo.

    30 1a. Un procedimiento para preparar un compuesto de ester de acido benzoico como se define en la

    reivindicacion 12, donde:

    si R es (i), el procedimiento se efectua haciendo reaccionar un haluro de acilo de formula (II):

    Rt O

    R2yYc-x

    
    R3 R5

    R4

    
    35 t11)

    donde R1-R5 son como se definen en la reivindicacion 12 y X es un atomo de halogeno seleccionado de entre fluor, cloro y bromo, con un sililenol de formula (III):

    
    R19 Cj R6

    R20 Si C ■ >., R7

    
    R2° I1 !.-■

    
    Rio R-'i

    R9

    
    40 (I")

    donde R' y Ra-R10 son como se definen en la reivindicacion 12 y R19-R21 se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-Ca y CaH5-(CH2)r-, donde r es 1-4, o dos grupos pueden formar, conjuntamente con el atomo de silicio, un anillo seleccionado de entre silolano, 45 sililano y silepano, en presencia de un catalizador seleccionado de entre el grupo consistente en cloruro

    5

    10

    15

    20

    25

    mercurico, cloruro cuproso y mezclas de los mismos;

    si R es (ii), el procedimiento se efectua haciendo reaccionar un ester de acido benzoico de formula (IV):

    R2

    r3

    (IV)

    imagen2

    donde R1-R5 y R12-R14 son como se definen en la reivindicacion 12, con acido clorosulfonico seguido de una reaccion de esterificacion opcional con alquil C1-C6-OH o cicloalquil C3-C6-OH; o cuando R es (ii) y R11 es hidrogeno, mediante esterificacion de un intermedio (VI):

    R13 02

    ...s,

    I" I OR11

    HO OR,-;

    R14

    (VI)

    donde R11 es hidrogeno y R12-R14 son como se definen en la reivindicacion 12, con un intermedio acido (VII):

    R1

    R2 . -- COOH

    ;, ;i

    R3 R5

    r4

    (VII)

    donde R1-R5 son como se definen en la reivindicacion 12; o cuando R es (ii), mediante esterificacion del intermedio (VI):

    Rl3 02

    f l[ 0Rl1

    HO OR,-;

    R14

    (VI)

    donde R11 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 y R12-R14 son como se definen en la reivindicacion 12, con (VII); y

    si R es (iii), haciendo reaccionar un haluro de acilo de formula (II):

    5

    R! O R2

    Rj R5

    R4

    (ii)

    donde R1-R5 son como se definen en la reivindicacion 12 y X es un atomo de halogeno seleccionado de entre el grupo consistente en fluor, cloro y bromo, con un fenol de formula (VIII):

    imagen3

    donde R15-R18 son como se definen en la reivindicacion 12.

    10 17. El sililenol de formula (III) como se define en la reivindicacion 16, que es trimetilsililenol de 4-terc-

    butilacetofenona.