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ES2642737T3 - Sal de hemisulfato de N-(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato - Google Patents

Sal de hemisulfato de N-(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato Download PDF

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ES2642737T3
ES2642737T3 ES13708603.9T ES13708603T ES2642737T3 ES 2642737 T3 ES2642737 T3 ES 2642737T3 ES 13708603 T ES13708603 T ES 13708603T ES 2642737 T3 ES2642737 T3 ES 2642737T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
salt
hemisulfate salt
hemisulfate
crystalline
Prior art date
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Active
Application number
ES13708603.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Richard Roberts
Richard Raymond Schartman
Chenkou Wei
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47844498&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2642737(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
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Publication of ES2642737T3 publication Critical patent/ES2642737T3/es
Active legal-status Critical Current
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Description

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DESCRIPCION
Sal de hemisulfato de N-(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato
Campo de la invencion
Se desvela una sal de hemisulfato de N-(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3-dihidro-H-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)piperidina-1-ca rboxilato, asl como formas cristalinas de la misma. Tambien se describen al menos una composition farmaceutica que comprende la sal de hemisulfato de N-(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3- dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)piperidina-1-carboxilato y al menos un metodo de utilizar la sal de hemisulfato de N-(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-l-il)piperidina-1-carboxilato en el tratamiento de un trastorno relacionado con CGRP, tales como migrana y asma.
El compuesto, N-(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3- dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)piperidina-1-carboxillato tiene la estructura de Formula I:
imagen1
y se denomina en el presente documento como "Compuesto (I)”. El compuesto (I), los procesos para preparar el compuesto (I) y los metodos de tratamiento que emplea el compuesto (I) se describen en la publication de patente de EE.UU. 2011/0251223 A1. Esta referencia se asigna al presente cesionario y se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
La utilidad de una formulation oral depende de, entre otras cosas, el grado en que el agente activo es biodisponible y consistencia en la biodisponibilidad entre los pacientes. La biodisponibilidad de los farmacos administrados por via oral frecuentemente se ve afectada por varios factores, incluyendo, por ejemplo, la solubilidad del farmaco en el tracto gastrointestinal, la estabilidad del farmaco en el tracto gastrointestinal, y la absorcion del farmaco en el tracto gastrointestinal. Ademas, estos factores pueden ser afectados por la coadministracion de otros farmacos y/o la ingesta de alimentos, que pueden conducir a la variabilidad en la biodisponibilidad del farmaco administrado por via oral. Ademas, tambien se requiere la rapida disolucion in vivo del agente activo para proporcionar un tratamiento rapido de las afecciones tales como migrana.
La velocidad de disolucion del Compuesto (I) es dependiente del pH del medio acuoso. El Compuesto (I) tiene una velocidad de disolucion mayor en valores de pH de 1 y 5 que en un valor de pH de 7. En la administration oral del Compuesto (I), la velocidad de disolucion y por lo tanto la biodisponibilidad del Compuesto I puede verse afectada por el pH del contenido del estomago. El pH normal del estomago es 1,2 a 1,8 de acuerdo con C.J. Perigard, Clinical Analysis, Chapter 32, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition, A.R. Gennaro, editor; 2000, Lippinocott Williams & Wilkins, Baltimore, MD. Sin embargo, los pacientes frecuentemente toman otros medicamentos que pueden elevar el pH del estomago, incluyendo antiacidos, inhibidores de la bomba de protones, y antagonistas de los receptores H2 tales como famotidina, lo que puede reducir la velocidad de disolucion del compuesto (I).
Normalmente, en la preparation de una composicion farmaceutica, se busca que una forma del ingrediente activo tenga un equilibrio de propiedades deseadas, tales como, por ejemplo, velocidad de disolucion, solubilidad, biodisponibilidad, y/o estabilidad de almacenamiento. Por ejemplo, una forma del ingrediente activo se busca que tenga suficiente estabilidad, solubilidad, biodisponibilidad y para evitar la forma suficientemente soluble y biodisponible de la conversion durante la fabrication, preparacion, y/o el almacenamiento de la composicion farmaceutica a otra forma con una solubilidad y/o perfil de biodisponibilidad indeseables. Por ejemplo, una forma del ingrediente activo se busca que sea estable y tenga una baja higroscopicidad en afecciones de temperatura y humedad ambiente.
Ademas, tambien se puede buscar una forma del ingrediente activo que permita que el ingrediente activo sea producido por un proceso que es modificable para la production a gran escala. En tal proceso, es deseable que el
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ingrediente activo este en una forma que permita el aislamiento y/o purificacion facil del ingrediente activo, por ejemplo, por filtracion, asf como un facil secado.
Ademas, como la economfa de la produccion es importante, es deseable evitar el uso de materiales de mayor costo, siempre que sea posible, en la preparacion de la forma.
Los solicitantes han encontrado una sal de hemisulfato del Compuesto (I) que sorprendentemente reduce la variabilidad en la biodisponibilidad del Compuesto (I), proporciona consistencia en la biodisponibilidad entre los pacientes, y/o aumenta la biodisponibilidad del compuesto (I) para el paciente. Ademas, los solicitantes tambien han descubierto una forma cristalina de la sal de hemisulfato del Compuesto (I) que reduce sorprendentemente la variabilidad en la biodisponibilidad del Compuesto (I), proporciona consistencia en la biodisponibilidad entre los pacientes, y/o aumenta la biodisponibilidad del compuesto (I) para el paciente. La sal de hemisulfato del Compuesto (I) y la forma cristalina de la misma, sorprendentemente proporciona un equilibrio de propiedades buscadas en una composicion farmaceutica. La presente invencion tambien se refiere a otros aspectos importantes.
Sumario de la Invencion
Un aspecto de la invencion es una sal de hemisulfato del Compuesto (I):
imagen2
La presente invencion tambien proporciona una forma cristalina de la sal hemisulfato del Compuesto (I).
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un vehfculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable; y la sal de hemisulfato del Compuesto (I).
La presente invencion tambien proporciona un metodo para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor de CGRP, el metodo comprende administrar a un paciente mamffero la sal de hemisulfato del Compuesto (I).
La presente invencion tambien proporciona procesos e intermedios para la fabricacion de la sal de hemisulfato del Compuesto (I), y/o formas cristalinas del mismo.
La presente invencion tambien proporciona la sal de hemisulfato del Compuesto (I) para su uso en terapia.
La presente invencion tambien proporciona la sal de hemisulfato del Compuesto (I) para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con CGRP en el que dicho trastorno es migrana, vasodilatacion neurogenica, inflamacion neurogenica, lesion termica, choque circulatorio, sofocos asociados con la menopausia, enfermedades inflamatorias de las vfas respiratorias tales como asma, y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
Estas y otras caracterfsticas de la invencion se expondran en forma ampliada como la descripcion continua.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra los patrones de PXRD experimentales (a temperatura ambiente) y simulados (temperatura ambiente) (CuKa A = 1,5418 A) de la Forma H1.5-1 del Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra el perfil de calorimetrfa diferencial de barrido de la Forma H1.5-1 del Ejemplo 1.
La Figura 3 muestra el perfil de analisis termogravimetrico de la Forma H1.5-1 del Ejemplo 1.
La Figura 4 muestra el espectro de RMN de giro de angulo magico de polarizacion cruzada (CPMAS) de la Forma H1.5-1 del Ejemplo 1.
La Figura 5 muestra la isoterma de absorcion de humedad para el Ejemplo 1 a 25 °C. (X) adsorcion; (■) desorcion.
La figura 6 muestra el % de disolucion frente al tiempo a un valor de pH de aproximadamente 5 en el fluido intestinal simulado en estado alimentado (FeSSIF) y un valor de pH de aproximadamente 7 en fluido intestinal
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simulado en estado en ayunas (FaSSIF) para el Compuesto (I) como base libre y la sal de HCl del Compuesto
(I).
La Figura 7 muestra el % de disolucion frente al tiempo a un valor de pH de aproximadamente 1, un valor de pH de aproximadamente 5, en el fluido Intestinal Simulado en estado alimentado (FeSSIF), y un valor de pH de aproximadamente 7 en fluido intestinal simulado en estado en ayunas (FaSSIF) para el Compuesto (I) como base libre y la sal de hemisulfato del Compuesto (I).
La Figura 8 muestra la farmacocinetica plasmatica del Compuesto (I), base libre, en seres humanos despues de la administracion oral, con y sin pretratamiento con famotidina (40 mg), dos horas antes de la administracion del Compuesto (I). El Compuesto (I) se administro en una dosis de 150 mg. (•) Compuesto (I) (nM); (♦) Compuesto (I) con pretratamiento de famotidina (nM). El eje x es el tiempo en minutos.
La Figura 9 muestra la farmacocinetica plasmatica del Compuesto (I) en perros despues de la administracion oral del Compuesto (I) y el Ejemplo 1. El Compuesto (I) y el Ejemplo 1 se administraron por via oral a una dosis de 150 mg (o equivalente). (♦) Compuesto (I) (nM) y el pretratamiento con pentagastrina (6 gm/km); (■) Compuesto (I) y famotidina (40 mg); (▲) Ejemplo 1 (sal de hemisulfato) y famotidina (40 mg).
La Figura 10 muestra el patron PXRD experimental (a temperatura ambiente) (CuKaA = 1,5418 A) de la Forma P22C del Ejemplo 1.
La Figura 11 muestra el patron PXRD experimental (a temperatura ambiente) (CuKaA = 1,5418 A) de la Forma P33 del Ejemplo 1.
La Figura 12 muestra el patron experimental PXRD (a temperatura ambiente) (CuKaA = 1,5418 A) de la Forma P35 del Ejemplo 1.
Descripcion detallada
Las caracterlsticas y ventajas de la invencion se pueden entender mas facilmente por las personas experimentadas en la materia durante la lectura de la siguiente descripcion detallada. Debe ser apreciado que ciertas caracterlsticas de la invencion que son, por razones de claridad, descritas anteriormente y a continuacion en el contexto de realizaciones separadas, tambien se pueden combinar para formar una unica realizacion. A la inversa, diversas caracterlsticas de la invencion que son, por razones de brevedad, descritas en el contexto de una unica realizacion, tambien pueden ser combinadas para formar sub-combinaciones de los mismos.
Los nombres utilizados en el presente documento para caracterizar una forma especlfica, por ejemplo, “H1.5-1”, “P22C”, “P33” y “P35”, son simplemente identificadores que deben ser interpretados de acuerdo con la informacion de caracterizacion presentada en el presente documento y no seran limitados en cuanto a excluir cualquier otra sustancia que tenga caracterlsticas flsicas y qulmicas similares o identicas.
Las definiciones que figuran en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones establecidas en cualquier patente, solicitud de patente, y/o publicacion de solicitud de patente incorporadas en el presente documento como referencia.
Todos los numeros que expresan cantidades de ingredientes, porcentajes en peso, temperaturas etcetera que estan precedidos por la palabra “aproximadamente” deben ser entendidos solamente como aproximaciones de manera que ligeras variaciones por encima y por debajo del numero indicado pueden ser utilizadas para lograr sustancialmente los mismos resultados como el numero indicado. Por lo tanto, a menos que se indique lo contrario, los parametros numericos precedidos por la palabra “aproximadamente”, son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se desean obtener. Al menos, y no como un intento de limitar la aplicacion de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parametro numerico al menos debe interpretarse a la luz del numero de dlgitos significativos reportados y mediante la aplicacion de tecnicas de redondeo ordinarias.
Todas las mediciones estan sujetas a error experimental y estan dentro del esplritu de la invencion.
La sal de hemisulfato del Compuesto (I), despues de su preparacion, preferentemente se alsla y purifica para obtener una composicion que contiene una cantidad en peso igual o mayor que 99 %, preferentemente 99,5 %, y mas preferentemente, 99,9 %, de la sal de hemisulfato del Compuesto (I)) (“sustancialmente pura”), que despues se usa o se formula como se describe en el presente documento. Tal sal de hemisulfato “sustancialmente pura” del Compuesto (I) tambien se contempla en el presente documento como parte de la presente invencion.
Como se usa en el presente documento, “polimorfos” se refieren a formas cristalinas que tienen la misma estructura qulmica pero diferentes arreglos espaciales de las moleculas y/o iones que forman los cristales.
Como se usa en el presente documento, “amorfo” se refiere a una forma solida de una molecula y/o ion que no es cristalino. Un solido amorfo no muestra un patron de difraccion de rayos X definitivo con maximos agudos.
Como se usa en el presente documento, la frase “forma cristalina sustancialmente pura” significa la forma cristalina de la sal de hemisulfato del Compuesto (I) referido que contiene al menos aproximadamente 90 % en peso de esa forma, con base en el peso de la sal de hemisulfato del Compuesto (I). El termino “al menos aproximadamente 90 %
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en peso”, aunque no se pretende limitar la aplicabilidad de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, aproximadamente 90, 90, aproximadamente 91, 91, aproximadamente 92, 92, aproximadamente 93, 93, aproximadamente 94, 94, aproximadamente 95, 95, aproximadamente 96, 96, aproximadamente 97, 97, aproximadamente 98, 98, aproximadamente 99, 99, y aproximadamente 100 % en peso, con base en el peso de la sal de hemisulfato del Compuesto (I). El resto de la sal de hemisulfato del Compuesto (I) puede comprender otra forma de la sal de hemisulfato del compuesto (I) incluyendo la sal de hemisulfato del Compuesto (I) amorfo y/o impurezas de reaccion y/o impurezas de procesamiento que surgen, por ejemplo, cuando se prepara la sal hemisulfato y/o cuando se prepara la forma cristalina.
La presencia de impurezas de reaccion y/o impurezas de procesamiento puede determinarse mediante tecnicas analiticas conocidas en el arte previo, tales como, por ejemplo, cromatografia, espectroscopia de resonancia magnetica nuclear, espectrometria de masas, y/o espectroscopia infrarroja.
Como se usa en el presente documento, el parametro “moleculas/unidad asimetrica” se refiere al numero de moleculas del Compuesto (I) en la unidad asimetrica.
Como se usa en el presente documento, el parametro de celda unitaria “moleculas/celda unitaria” se refiere al numero de moleculas del Compuesto (I) en la celda unitaria.
La invencion se destina a incluir todos los isotopos de atomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen deuterio y tritio. Isotopos de carbono incluyen 13C y C14, Los compuestos isotopicamente marcados de la invencion se pueden preparar generalmente mediante tecnicas convencionales conocidas por las personas experimentadas en la tecnica o por procesos analogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotopicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otra manera. Tales compuestos pueden tener varios usos potenciales, por ejemplo, como estandares y reactivos para determinar la actividad biologica. En el caso de isotopos estables, tales compuestos pueden tener el potencial para modificar favorablemente las propiedades biologicas, farmacologicas, o farmacocineticas.
El primer aspecto de la invencion proporciona la sal de hemisulfato del Compuesto (I),
imagen3
La sal de hemisulfato del Compuesto (I) es una sal acida del Compuesto (I) que tiene una proportion de 0,5 de la molecula H2SO4 para cada molecula del compuesto (I), y tiene el nombre: sal de hemisulfato de (5S,6S,9R)-5-amino- 6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il piperidina-1-carboxilato.
En una realization, la sal de hemisulfato del Compuesto (I) se proporciona como un sesquihidrato, que tiene una proporcion de 1,5 moleculas de agua y 0,5 de molecula H2SO4 para cada molecula del compuesto (I).
En una realizacion, la sal de hemisulfato del Compuesto (I) se proporciona como una forma cristalina.
En una realizacion, la sal de hemisulfato del Compuesto (I) se proporciona como una forma cristalina, en donde la forma cristalina es la Forma H1,5-1, Esta forma cristalina tiene una proporcion de 1,5 moleculas de agua y 0,5 de molecula de H2SO4 para cada molecula del compuesto (I).
En una realizacion, la forma de H1,5-1 se caracteriza por parametros de celdas unitarias sustancialmente iguales a los siguientes:
Dimensiones de la celda: a = 10,92 A b = 33,04 A c = 7,90 A
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a = 90 grados p = 90 grados Y = 90 grados
Grupo espacial: P2i2i2
Moleculas del Compuesto (I)/unidad asimetrica: 1 Volumen = 2851 A3
Densidad (calculada) = 1,423 g/cm3, en la que la medicion de la forma cristalina esta a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
En una realizacion, la forma H1,5-1 se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo (CuKaA = 1,5418 A) que comprende los valores 20: 5,4 ± 0,1, 8,6 ± 0,1, 9,7 ± 0,1, 12,4 ± 0,1, 14,9 ± 0,1, 17,6 ± 0,1, 18,1 ± 0,1, 20,5 ± 0,1, 21,4 ± 0,1, y 22,0 ± 0,1, en el que la medicion de la forma cristalina esta a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
En otra realizacion, la Forma H1,5-1 se caracteriza por un espectro de resonancia magnetica nuclear en estado solido (ssRMN) sustancialmente de acuerdo con los espectros mostrados en la Figura 4.
En una realizacion, la forma H1,5-1 se caracteriza por un espectro de resonancia nuclear en estado solido que comprende seis o mas, preferentemente siete o mas picos (5 (ppm) referenciados a TMS) seleccionados de: 26,6 ± 0,1, 27,1 ± 0,1, 28,3 ± 0,1, 30,7 ± 0,1, 43,1 ± 0,1, 45,9 ± 0,1, 47,1 ± 0,1, 52,0 ± 0,1, 54,2 ± 0,1, 72,5 ± 0,1, 117,0 ± 0,1, 117,7 ± 0,1, 124,2 ± 0,1, 125,2 ± 0,1, 128,3 ± 0,1, 130,3 ± 0,1, 131,4 ± 0,1, 134,1 ± 0,1, 140,8 ± 0,1, 144,7 ± 0,1, 148,7 ± 0,1, 149,8 ± 0,1, 151,2 ± 0,1, 153,4 ± 0,1, 155,1 ± 0,1, 155,6 ± 0,1 y 156,7 ± 0,1.
En aun una realizacion adicional, la Forma H1,5-1 se caracteriza por coordenadas atomicas fraccionarias sustancialmente como se enumeran en la Tabla 1.
_________Tabla 1: Coordenadas Atomicas Fraccionarias de la Forma H1,5-1 Calculada a 25 °C._________
Coordenadas atomicas (x 104) de atomos distintos de hidrogeno y parametros de desplazamiento isotropico _________________________________equivalentes (A2 x 103) ______________________________
x y z U(eq)
C (1)
7702 (3) 8678 (1) 5047 (4) 45 (1)
C (2)
7665 (3) 8376 (1) 6299 (4) 43 (1)
C (3)
9272 (3) 8790 (1) 6797 (4) 44 (1)
C (4)
6025 (4) 8432 (1) 3770 (5) 70 (1)
C (5)
5920 (4) 8128 (1) 4927 (5) 68 (1)
C (6)
6764 (3) 8087 (1) 6238 (5) 58 (1)
C (7)
9084 (3) 8223 (1) 8839 (4) 46 (1)
C (8)
9695 (3) 7827 (1) 8327 (5) 54 (1)
C (9)
10218 (3) 7622 (1) 9881 (5) 63 (1)
C (10)
8686 (4) 7945 (1) 11700 (4) 58 (1)
C (11)
8134 (3) 8159 (1) 10190 (4) 53 (1)
C (12)
8697 (3) 7218 (1) 11470 (4) 45 (1)
C (13)
7480 (3) 6816 (1) 6484 (5) 63 (1)
C (14)
6737 (4) 6498 (1) 6034 (5) 66 (1)
C (15)
6572 (3) 6186 (1) 7183 (5) 56 (1)
C (16)
7163 (3) 6198 (1) 8726 (4) 45 (1)
C (17)
7940 (3) 6527 (1) 9039 (4) 46 (1)
C (18)
7080 (3) 5870 (1) 10058 (4) 47 (1)
C (19)
8201 (3) 5591 (1) 10055 (4) 48 (1)
C (20)
9403 (3) 5815 (1) 9660 (5) 54 (1)
C (21)
9708 (3) 6200 (1) 10646 (5) 54 (1)
C (22)
8709 (3) 6526 (1) 10646 (4) 47 (1)
C (23)
8230 (3) 5323 (1) 11619 (4) 49 (1)
C (24)
8222 (3) 4904 (1) 11444 (5) 64 (1)
C (25)
8278 (3) 4654 (2) 12797 (7) 85 (1)
C (26)
8326 (4) 4790 (2) 14381 (7) 88 (1)
C (27)
8409 (4) 5198 (2) 14617 (6) 87 (1)
C (28)
8331 (4) 5461 (1) 13244 (5) 72 (1)
N (1)
8644 (2) 8451 (1) 7370 (3) 45 (1)
N (2)
8677 (2) 8920 (1) 5375 (3) 48 (1)
N (3)
6912 (3) 8717 (1) 3793 (4) 60 (1)
N (4)
9279 (3) 7571 (1) 11190 (4) 53 (1)
N (5)
8091 (3) 6835 (1) 7965 (4) 54 (1)
N (6)
5959 (2) 5617 (1) 9862 (4) 53 (1)
O (1)
10190 (2) 8933 (1) 7438 (3) 62 (1)
O (2)
7746 (2) 7179 (1) 12241 (3) 62 (1)
O (3)
9356 (2) 6904 (1) 10833 (3) 51 (1)
O (4)
3908 (2) 4985 (1) 7592 (3) 66 (1)
O (5)
4930 (3) 5364 (1) 5467 (3) 75 (1)
S (1)
5000 5000 6494 (1) 46 (1)
O (1S)
5000 5000 2134 (5) 82 (1)
O (2S)
3401 (3) 5784 (1) 8737 (4) 80 (1)
F (1)
8437 (3) 5844 (1) 13581 (3) 87 (1)
F (2)
8604 (4) 5343 (1) 16124 (4) 108 (1)
F (1A)
8206 (8) 4781 (5) 9853 (10) 114 (6)
F (2A)
8316 (9) 4256 (2) 12660 (30) 159 (8)
* El anillo de difluorofenil se encuentra desordenado en el cristal en dos orientaciones (F1/F1A, F2/F2A) con
ocupaciones de 0,817(5) y 0,183(5).
Tabla 2
__________Tabla 2: Coordenadas Atomicas Fraccionadas de la Forma H1,5-1 Calculadas a 25 °C.___________
Coordenadas atomicas (x 104) de atomos de hidrogeno y Parametros de desplazamiento isotropico Equivalentes _______________________________________ (A2 x 103)_________________________________________
x y z U(eq)
H (4)
5448 8444 2906 84
H (5)
5274 7946 4840 82
H (6)
6720 7877 7021 69
H (7)
9727 8389 9355 55
H (8A)
9099 7650 7791 64
H (8B)
10345 7880 7520 64
H (9A)
10543 7359 9569 76
H (9B)
10887 7783 10327 76
H (10A)
9281 8121 12238 70
H (10B)
8047 7886 12517 70
H (11A)
7467 7998 9738 63
H (11B)
7803 8418 10541 63
H (13)
7567 7029 5727 76
H (14)
6353 6493 4984 80
H (15)
6064 5969 6916 67
H (18)
7040 6002 11167 56
H (19)
8075 5406 9102 58
H (20A)
10071 5626 9831 65
5
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20
25
30
35
40
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H (20B)
9395 5884 8467 65
H (21A)
10450 6316 10175 65
H (21B)
9882 6126 11809 65
H (22)
8173 6486 11626 56
H (24)
8191 4792 10344 77
H (25)
8243 4381 12622 101
H (26)
8303 4613 15296 106
H (2)
8891 9125 4774 57
H (6A)
6054 5449 8992 80
H (6B)
5316 5777 9675 80
H (6C)
5836 5475 10803 80
H (1SA)
4864 5219 2659 123
H (2SA)
3380 5533 8525 120
H (2SB)
2905 5909 8107 120
En aun una realizacion adicional, la Forma H1,5-1 se caracteriza por un termograma DSC sustancialmente de acuerdo con el que se muestra en la Figura 2.
En todavla otra realizacion, la Forma H1,5-1 se caracteriza por un termograma TGA, en el que la Forma H1,5-1 experimenta una perdida de peso de aproximadamente 4-5 % en peso al ser calentada a una temperatura de aproximadamente 200 °C.
En todavla una realizacion adicional, la forma H1,5-1 presenta un termograma TGA sustancialmente igual como se muestra en la Figura 3.
En todavla otra realizacion, la forma H1,5-1 se proporciona en una forma cristalina sustancialmente pura.
En todavla una realizacion adicional, la sal de hemisulfato del Compuesto (I) contiene al menos aproximadamente 90 % en peso, preferentemente al menos aproximadamente 95 % en peso, y mas preferentemente al menos aproximadamente 99 % en peso, de la Forma H1,5-1, con base en el peso de la sal de hemisulfato.
En aun una realizacion adicional, una forma H1,5-1 sustancialmente pura tiene homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente 10 %, preferentemente menos de aproximadamente 5 %, y mas preferentemente menos de aproximadamente 2 % del area del pico total del patron de PXRD experimentalmente medido que surge de picos que estan ausentes en el patron PXRD simulado. Lo mas preferentemente, la Forma H1,5-1 sustancialmente pura tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos de aproximadamente 1 % del area del pico total del patron de PXRD medido experimentalmente que surge de los picos que estan ausentes en el patron PXRD simulado.
En otra realizacion, la sal de hemisulfato del Compuesto (I) consiste esencialmente de la Forma H1,5-1, La forma cristalina de esta realizacion puede comprender al menos aproximadamente 90 % en peso, preferentemente al menos aproximadamente 95 % en peso, y mas preferentemente al menos aproximadamente 99 % en peso, con base en el peso de la sal de hemisulfato del Compuesto (I).
En aun otra realizacion, una composition farmaceutica comprende la sal de hemisulfato del Compuesto (I) en la Forma H1,5-1; y al menos un vehlculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion, la sal de hemisulfato del Compuesto (I) se proporciona como una forma cristalina, en donde la forma cristalina es P22C. Esta forma cristalina es un sesquihidrato que tiene una proportion de 1,5 moleculas de agua y 0,5 de molecula de H2SO4 para cada molecula del compuesto (I).
En una realizacion, la forma P22C se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo observado sustancialmente de acuerdo con el patron que se muestra en la Figura 10.
En una realizacion, la sal de hemisulfato del Compuesto (I) se proporciona como un monohidrato, que tiene una proporcion de una molecula de agua y 0,5 de la molecula de H2SO4 para cada molecula del compuesto (I).
En una realizacion, la sal de hemisulfato del Compuesto (I) se proporciona como una forma cristalina, en donde la forma cristalina es la forma P33, Esta forma cristalina tiene una proporcion de una molecula de agua y 0,5 de la molecula de H2SO4 para cada molecula del Compuesto (I).
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En una realizacion, la Forma P33 se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X en polvo observado sustancialmente de acuerdo con el patron que se muestra en la Figura 11.
El Compuesto (I) es apropiado como un antagonista del receptor CGRP y es util en el tratamiento de trastornos relacionados con CGRP incluyendo dolores de cabeza de migrana, vasodilatacion neurogenica, inflamacion neurogenica, lesion termica, choque circulatorio, sofocos asociados con la menopausia, enfermedades inflamatorias de las vlas respiratorias tales como asma, y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
El peptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP, por sus siglas en ingles) es un peptido de 37 aminoacidos de origen natural identificado por primera vez en 1982 (Amara, S.G. et al, Science 1982, 298, 240-244). Dos formas del peptido son expresadas (aCGRP y pCGRP) que difieren en uno y tres aminoacidos en ratas y humanos, respectivamente. El peptido se encuentra ampliamente distribuido tanto en el sistema nervioso periferico (PNS, por sus siglas en ingles) y el sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en ingles), principalmente localizado en aferentes sensoriales y neuronas centrales, y muestra una serie de efectos biologicos, incluyendo la vasodilatacion.
Cuando se libera de la celula, el CGRP se une a la superficie celular especlfica de los receptores acoplados a la protelna G y ejerce su accion biologica predominantemente por la activacion de adenilato ciclasa intracelular (Poyner, D.R. et al, Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. et al, Neurosci Lett 1990, 1 19, 195-8,). Dos clases de receptores de CGRP, CGRP1 y CGRP2, se han propuesto con base en las propiedades antagonistas del fragmento de peptido CGRP (8-37) y la capacidad de los analogos lineales de CGRP para activar los receptores CGRP2 (Juaneda, C. et al. TIPS 2000, 21, 432-438). Sin embargo, hay una falta de evidencia molecular para el receptor CGRP2 (Brain, S.D. et al, TiPS 2002, 23, 51-53). El receptor de CGRP1 tiene tres componentes: (i) un receptor similar al receptor de calcitonina de transmembrana 7 (CRLR); (ii) la actividad del receptor transmembrana individual modifica la protelna de tipo uno (RAMP 1); y (iii) la protelna componente del receptor intracelular (RCP) (Evans B.N. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 31438-43). Se requiere RAMP1 para el transporte de CRlR a la membrana de plasma y para la union del ligando al receptor de CGRP (McLatchie, L. M. et al, Nature 1998, 393, 333-339). RCP es requerido para la transduccion de senales (Evans B. N. et al, J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43). Hay conocidas diferencias especlficas de cada especie en la union de antagonistas de moleculas pequenas para el receptor CGRP con normalmente mayor afinidad vista para el antagonismo del receptor humano que para otras especies (Brain, S. D. et al, TiPS 2002, 23, 51-53). La secuencia de aminoacidos de RAMP 1 determina la selectividad de especies, en particular, el residuo de aminoacido Trp74 es responsable del fenotipo del receptor humano (Mallee et al. J Biol. Chem. 2002, 277, 14294-8).
Los inhibidores en el nivel del receptor a CGRP se postulan para ser utiles en afecciones fisiopatologicas en donde se ha producido la activacion del receptor de CGRP excesiva. Algunos de estos incluyen vasodilatacion neurogenica, inflamacion neurogenica, migrana, cefalea en racimos y otros dolores de cabeza, lesiones termicas, choque circulatorio, sofocos de la menopausia, y asma. La activacion del receptor de CGRP ha sido implicada en la patogenesis de la migrana (Edvinsson L. CNS Drugs 2001; 15(10):745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362,). Los niveles de suero de CGRP estan elevados durante la migrana (Goadsby PJ, et al. Ann Neurol 1990; 28: 183-7) y el tratamiento con farmacos contra la migrana vuelve niveles de CGRP a coincidentes normales con el alivio del dolor de cabeza (Gallai V. et al Cephalalgia 1995;. 15: 384-90). Los pacientes con migrana exhiben niveles de CGRP basales elevados en comparacion con los controles (Ashina M, et al, Pain 2000, 86(l-2): 133-8,2000). Infusion de CGRP intravenosa produce dolor de cabeza duradera en pacientes con migrana (Lassen LH, et al Cephalalgia 2002 Feb; 22 (1):54-61). Los estudios precllnicos en perros y ratas reportan que el bloqueo de CGRP sistemico con el antagonista peptido de CGRP (8-37) no se altera descansando la hemodinamica sistemica ni el flujo sangulneo regional (Shen, Y-T. et al, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8). Por lo tanto, los antagonistas del receptor de CGRP pueden presentar un nuevo tratamiento para la migrana que evita las responsabilidades cardiovasculares de la vasoconstriccion activa asociada con agonistas 5-HT1B/1D no selectivos, “triptanos” (por ejemplo, sumatriptan).
Los antagonistas del CGRP han demostrado su eficiencia en ensayos cllnicos humanos. Ver Davis CD, Xu C. Curr Top Med Chem. 2008 8(16): 1468-79; Benemei S, Nicoletti P, Capone JG, Geppetti P. Curr Opin Pharmacol. 2009 9(1 ):9-14, Epub 2009 Jan 20; Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, Galet V, Kost J, Fan X, Leibensperger H, Froman S, Assaid C, Lines C, Koppen H, Winner PK. Lancet. 2008 372:21 15, Epub 2008 Nov 25; Ho TW, Mannix LK, Fan X, Assaid C, Furtek C, Jones CJ, Lines CR, Rapoport AM; Neurology 2008 70: 1304, Epub 2007 Oct 3.
Composiciones farmaceuticas y metodos de tratamiento
La sal de hemisulfato del Compuesto (I) inhibe el receptor de CGRP. Como tal, la sal de hemisulfato del Compuesto (I) es util para tratar afecciones o trastornos asociados con niveles de CGRP anormales o en donde la modulacion de los niveles de CGRP puede tener un beneficio terapeutico.
Por lo tanto, otro aspecto de la invencion es una composition farmaceutica que comprende la sal hemisulfato del Compuesto (I) con un adyuvante, vehlculo, o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Una realizacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una sal de hemisulfato del Compuesto
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(I) sesquihidrato con un adyuvante, vehlcuio, o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Una realizacion proporciona una composition farmaceutica que comprende una forma cristaiina de la sal de hemisuifato del Compuesto (I) con un adyuvante, vehlculo, o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Una realizacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina de la sal hemisulfato del Compuesto (I) sesquihidrato con un adyuvante, vehlculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Una realizacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende la Forma H1,5-1 de la sal de hemisulfato del Compuesto (I) con un adyuvante, vehlculo, o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos se administran generalmente como composiciones farmaceuticas comprendidas de una cantidad terapeuticamente eficaz de la sal de hemisulfato del Compuesto (I), y un vehlculo farmaceuticamente aceptable, y pueden contener excipientes convencionales. Una cantidad terapeuticamente eficaz es la cantidad necesaria para proporcionar un beneficio significativo para el paciente como es determinado por las personas experimentadas en la tecnica. Los vehlculos farmaceuticamente aceptables son aquellos vehlculos convencionalmente conocidos que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas solidas y llquidas comunes incluyendo capsulas, tabletas, pastillas y polvos, as! como suspensiones llquidas, jarabes, elixires, y soluciones. Las composiciones solidas pueden ser formadas en formulaciones liberadas cronometradas o sostenidas. Las composiciones se preparan utilizando tecnicas de formulation comunes y excipientes convencionales (tales como agentes de union y humectantes) y vehlculos (tales como agua y alcoholes).
Las composiciones solidas se formulan normalmente en unidades de dosificacion que proporcionan de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo por dosis. Algunos ejemplos de unidades de dosificacion solidas son 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 100 mg, 500 mg y 1000 mg. Las composiciones llquidas estan generalmente en un intervalo de dosificacion unitaria de 1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de unidades de dosificacion llquidas son 0,1 mg/ml, 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml, y 100 mg/ml.
En una realizacion, una forma de dosificacion oral proporciona 70 a 750 mg de Compuesto (I) como la sal de hemisulfato del Compuesto (I). Se incluyen en esta realizacion formas de dosificacion orales que tienen 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg, y 750 mg del Compuesto (I) como la sal de hemisulfato del Compuesto (I).
En una realizacion, una forma de dosificacion oral proporciona 70 a 750 mg de Compuesto (I) como la Forma H1,5-1 de la sal de hemisulfato del Compuesto (I). Se incluyen en esta realizacion formas de dosificacion oral que tienen 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg y 750 mg del Compuesto (I) como la Forma H1,5-1 de la sal hemisulfato del Compuesto (I).
En una realizacion, la sal de hemisulfato del Compuesto (I) se administra una vez al dla. Las dosis apropiadas
incluyen 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg y 750 mg del Compuesto (I)
como la Forma H1,5-1de la sal de hemisulfato del Compuesto (I).
En una realizacion, la sal de hemisulfato del Compuesto (I) se administra dos veces al dla. Las dosis apropiadas
incluyen 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg y 750 mg del Compuesto (I)
como la Forma H1,5-1 de la sal de hemisulfato del Compuesto (I).
La invention abarca todos los modos convencionales de administration que incluyen metodos orales, parenterales, intranasales, sublinguales, y transdermicos. Normalmente, la dosis diaria sera de 0,01-100 mg/kg de peso corporal al dla. Generalmente, se requiere mas compuesto por via oral y menos por via parenteral. El regimen de dosificacion especlfico, sin embargo, debe ser determinado por un medico usando buen criterio medico.
Se postulan inhibidores a nivel del receptor a CGRP para ser utiles en afecciones fisiopatologicas en donde se ha producido la activation del receptor de CGRP excesiva. Algunos de estos incluyen la vasodilatation neurogenica, inflamacion neurogenica, migrana, cefalea en racimos y otros dolores de cabeza, lesiones termicas, choque circulatorio, sofocos de la menopausia, y asma. La activacion del receptor de CGRP ha sido implicada en la patogenesis de la migrana (Edvinsson L. CNS Drugs 2001, 15(10),745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178,; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362). Los niveles de suero de CGRP estan elevados durante la migrana (Goadsby P.J. et al. Ann. Neurol 1990, 28, 183-7) y el tratamiento con farmacos antimigranosos devuelve los niveles de CGRP a coincidentes normales con el alivio del dolor de cabeza (Gallai V. et al. Cephalalgia 1995, 15, 384-90). Los pacientes con migrana exhiben niveles de CGRP basales elevados en comparacion con los controles (Ashina M. et al., Pain 2000, 86 (1-2), 133-8). La infusion de CGRP intravenosa produce dolor de cabeza duradero en pacientes con migrana (Lassen L.H. et al. Cephalalgia. 2002, 22(1), 54-61). Estudios precllnicos en perros y ratas reportan que el bloqueo de CGRP sistemico con el peptido antagonista del CGRP (8-37) no se altera descansando la hemodinamica sistemica ni el flujo sangulneo regional (Shen, YT. Et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298, 551-8). Por lo tanto, los antagonistas del receptores de CGRP pueden presentar un nuevo tratamiento para la migrana que evita las responsabilidades cardiovasculares de la vasoconstriction activa
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asociada con agonistas 5-HT1B/1D no selectivos, “triptanos” (por ejemplo, sumatriptan).
Otra divulgacion de la invencion es un metodo para inhibir el receptor de CGRP que comprende poner en contacto el receptor de CGRP con la sal hemisulfato del Compuesto (I).
Una divulgacion proporciona un metodo para inhibir el receptor de CGRP comprende poner en contacto el receptor de CGRP con la sal hemisulfato del Compuesto (I) sesquihidrato.
Una divulgacion proporciona un metodo para inhibir el receptor de CGRP que comprende poner en contacto el receptor de CGRP con una sal de hemisulfato cristalina del Compuesto (I) sesquihidrato.
Una divulgacion proporciona un metodo para inhibir el receptor de CGRP que comprende poner en contacto el receptor de CGRP con Forma H1,5-1 de la sal de hemisulfato del Compuesto (I).
Otra divulgacion de la invencion es un metodo para tratar afecciones asociadas con niveles anormales de CGRP que comprenden la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de la sal hemisulfato del Compuesto (I) a un paciente.
Otra divulgacion de la invencion es el uso de la sal de hemisulfato del Compuesto (I) en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de afecciones relacionadas con los niveles anormales de CGRP.
Otra divulgacion de la invencion es un metodo de tratar migrana o dolor de cabeza.
Otra divulgacion de la invencion se refiere a un metodo de tratamiento de inflamacion (inflamacion particularmente neurogenica), dolor, lesion termica, choque circulatorio, diabetes, slndrome de Reynaud, insuficiencia arterial periferica, hemorragia subaracnoidea/craneal, crecimiento de tumores, sofoco asociado con la menopausia y otras afecciones, el tratamiento de los cuales puede ser efectuado por el antagonismo del receptor de CGRP por la administracion de composiciones farmaceuticas que comprenden la sal de hemisulfato de Compuesto (I) como se define en el presente documento.
Otra divulgacion de la invencion se refiere a metodos seleccionados del grupo que consiste de (a) regulation inmune en la mucosa intestinal (b) efecto protector contra la lesion anafilactica cardiaca (c) estimulacion o prevention de la estimulacion de interleucina-1b (IL-1 b) de la resorcion osea (d) modulation de la expresion de los receptores NK1 en las neuronas espinales y (e) enfermedades inflamatorias de las vlas respiratorias y enfermedad pulmonar obstructiva cronica, incluyendo asma. Ver (a) Receptor similar al receptor de calcitonina se expresa en las celulas inmunes gastrointestinales. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion (2002), 66(4), 197-203; (b) Efectos protectores de evodiamina mediada por peptido relacionado con el gen de calcitonina en anafilaxis cardiaca de conejillo de Indias. Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-31 1; (C) El estudio experimental sobre el efecto de peptido relacionado con el gen de calcitonina en resorcion osea mediada por la interleucina-1 Lian, Kai.; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medical University (2001), 21(4), 304-307, (d) El peptido relacionado con el gen de calcitonina regula la expresion de los receptores de neuroquinina 1 por neuronas de la medula de rata. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth rD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824, Department of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160 (e) Atenuacion de la hiperreactividad de las vlas respiratorias inducida por antlgeno en ratones deficientes de CGRP. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan. American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt. 1), L963-L970; (f) peptido relacionado con el gen de calcitonina como mediador inflamatorio. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus -Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; y (g) objetivos farmacologicos para la inhibition de la inflamacion neurogenica. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218.
Otro aspecto de esta invencion se refiere a la sal de hemisulfato del Compuesto (I) para su uso en combination con uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de COX-2, NSAIDS, aspirina, acetaminofeno, triptanos, ergotamina y cafelna para el tratamiento de migrana.
“Migrana”, “dolor de cabeza”, y otros terminos relacionados son como se entiende por los medicos. Migrana abarca
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todas las clases de la migrana incluyendo comun, clasica, cluster, fulgurante, hemiplejica, optalmoplejica y oftalmica.
Por “cantidad terapeuticamente eficaz” se entiende una cantidad que cuando se administra ya sea sola, o en combinacion con un agente terapeutico adicional es eficaz para prevenir, suprimir, y/o mejorar una enfermedad y/o afecciones y/o la progresion de una enfermedad y/o afeccion.
“Paciente” significa una persona que puede beneficiarse del tratamiento como es determinado por los medicos. Ejemplos
La invencion se define adicionalmente en los siguientes Ejemplos. Se debe entender que los ejemplos se dan a modo de ilustracion solamente. De la discusion anterior y los Ejemplos, una persona experimentada en la tecnica puede determinar las caracterlsticas esenciales de la invencion, y sin apartarse del esplritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar la invencion a diversos usos y afecciones. Como resultado, la invencion no esta limitada por los ejemplos ilustrativos expuestos en lo que sigue, sino mas bien se define por las reivindicaciones adjuntas a la misma.
Abreviaturas
DMSO
EDTA
eq
ESI
g
h
l
CLEM
M
mg
min
ml
mmol
EM
N
NaHMDS
NCS
RMN
RT
ssRMN
TBAF
TFA
THF
TIPSO
TMS
Ml
°C
dimetilsulfoxido
acido etilendiaminotetraacetico equivalente o equivalentes
espectroscopia de masas de ionizacion por electropulverizacion gramo o gramos hora u horas litro o litros
espectrometrla de masas de cromatografla llquida molar
miligramo o miligramos minuto o minutos mililitro o mililitros milimol o milimoles espectrometrla de masas normal
bis(trimetilsilil)amida sodica N-clorosuccinimida
espectroscopia de resonancia magnetica nuclear tiempo de retencion
resonancia magnetica nuclear en estado solido
fluoruro de tetrabutilamonio
acido trifluoroacetico
tetrahidrofurano
triisopropilsililoxi
tetrametilsilano
microlitro o microlitros
grados Celsius
Los espectrometros de resonancia magnetica de protones (RMN 1H) se registraron en un Bruker AC 300 o AC 500, Todos los espectros se determinaron en los disolventes indicados y los desplazamientos qulmicos se reportan en unidades 5 mas abajo del estandar interno de tetrametilsilano (TMS) y las constantes de acoplamiento de interprotones se reportan en Hertz (Hz). Los patrones de division se designan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; a, pico ancho. El espectro de masa de resolution baja (MS) y el peso molecular aparente (MH+) o (M-H)+ se determino en una Plataforma Micromass. Los analisis elementales se presentan como porcentaje en peso. Los productos se purificaron por HPLC preparativa usando la columna YMC S5 ODS (30 x 100 mm) a una velocidad de flujo de 40,0 ml/min y tiempo de gradiente de 8,0 min. A partir de la composition del disolvente de 40 % de metanol-60 % de agua-0,1 % de TFA y terminando con la composicion de disolvente de 95 % de metanol -5 % de agua -0,1 % de TFA. Los productos se analizaron mediante un instrumento de HPLC utilizando una columna XTERA (3,0 x 50 mm S7) a partir del disolvente A (10 % de metanol - 90 % de agua - 0,1 % de acido trifluoroacetico (TFA)) y llegar al disolvente B (10 % de agua - 90 % de metanol -0,1 % de TFA) durante un tiempo de gradiente de 2 min. El caudal es de 5 ml/min y tiempo de retencion (Rf) de producto se midio en 220 nm de longitud de onda.
INTERMEDIO 1
(6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-5-ona
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En un matraz de fondo redondo de 250 ml se disolvio (9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(triisopropilsililoxi)6,7,8,9-tetrahidro- 5H-ciclohepta[b]piridin-5-ona (0,218 g, 0,49 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) para dar una solucion incolora. Despues de enfriar a -15 C (bano de hielo-metanol) bajo nitrogeno, se anadio TBAF (0,490 ml, 0,490 mmol), y la solucion de color amarillo brillante resultante se agito a -15 durante 1 hora. Se inactivo con solucion de bicarbonato de sodio y se diluyo con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar un aceite de color tostado. La cromatografia en columna ultrarrapida (columna de gel de silice de 25 g) hasta 100 % acetato de etilo/hexano proporciono el producto deseado (112 mg, 62 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,53 (dd, J=4,91, 1,64 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=7,68, 1,64 Hz, 1 H) 7,34 (dd, J=7,68, 4,91 Hz, 1 H) 7,00-7,16 (m, 3 H) 5,32 (s, 1 H) 4,94-5,04 (m, 1 H) 4,48 (dd, J=11,83, 3,02 Hz, 1 H) 2,14-2,48 (m, 4 H); RMN 19F (376 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm -138,24-138,07 (m, 1 F) -140,70-140,50 (m, 1 F).
INTERMEDIO 2
(5S,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(triisopropilsililoxi)6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-5-ol
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Borohidruro de litio (0,982 g, 45,1 mmol) se anadio a una solucion de ciclopentil metil eter (30 ml) de (6S,9R)-6-(2,3- difluorofenil)-9-(triisopropilsililoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-5-ona (5,0224 g, 11,27 mmol) a 0°C bajo N2, La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 ho ras y despues una adicion de 4 horas a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo mediante la adicion de metanol. La mezcla de reaccion se agito durante 0,5 horas. El disolvente se elimino en su mayoria a traves de vacio y el material bruto se recogio en acetato de etilo, que se lavo con agua tres veces. La columna ultrarrapida con acetato de etilo en hexano de 0 a 10 % dio el producto deseado (3,28 g, 65 %).
INTERMEDIO 3
(5R,6S,9R)-5-cloro-6-(2,3-difluorofenil)-9-(triisopropilsililoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina-5-ol
imagen6
En un matraz de fondo redondo de 250 ml secado en horno se suspendio NCS (0,751 g, 5,62 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se anadio trifenilfosfina (1,475 g, 5,62 mmol). Despues de agitar en atmosfera de nitrogeno durante 5 min, (5S,6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-9-(triisopropilsililoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-5-ol (1,007 g, 2,250 mmol) se anadio en una porcion a la suspension de color gris. La suspension rojiza resultante se agito a temperatura ambiente. Los solidos gradualmente se disolvieron para dar una solucion de color canela. Despues de 5 h, LCMS indico la conversion completa. El tetrahidrofurano se elimino al vacio y el aceite rojo residual se purifico directamente mediante ISCO (columna de silice de 240 g) hasta 60 % de acetato de etilo/hexano. Acetato
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de etilo puro eluyo el componente no polar y el producto se eluyo por 10 % de metanol (con NH4OH 2,0 M) en cloruro de metileno. Las fracciones de producto se combinaron y se volvio a purificar por FCC hasta 50 % de acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (869 mg, 83 %). MS (ESI) [M + H+] = 466,22; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm (d, J=3,53 Hz, 1 H) 7,63 (s. a., 1 H) 7,20 (dd, J=7,68, 4,91 Hz, 1 H) 7,01-7,15 (m, 1 H) 6,90-7,01 (m, 1 H) 6,66-6,90 (m, 1 H) 5,55-5,85 (m, 1 H) 5,40-5,56 (m, 1 H) 3,96-4,33 (m, 1 H) 2,33 (s. a., 3 H) 2,09-2,20 (m, 1 H) 1,14-1,23 (m, 3 H) 1,04-1,14 (m, 9 H) 1,01 (d, J=7,30 Hz, 9 H).
INTERMEDIO 4
(5S,6S,9R)-5-azido-6-(2,3-difluorofenil)-9-(triisopropilsililoxi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina
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En un matraz de fondo redondo de 100 ml se disolvio (5R,6S,9R)-5-cloro-6-(2,3-difluorofenil)-9-(triisopropilsililoxi)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina (566 mg, 1,214 mmol) en dimetilformamida (5 ml) para dar una solucion incolora. Se anadio azida de sodio (474 mg, 7,29 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 2,5 h. LCMS indico solamente reaccion parcial. La mezcla se calento a 50 °C durante la noche. Despues de 15 horas, LCMS indico una conversion completa con algo de producto de eliminacion. La mezcla se diluyo con agua y acetato de etilo. Se separaron las capas. La capa organica se lavo con salmuera, se seco, y se concentro para dar un aceite incoloro. El producto bruto se llevo a la siguiente reaccion sin purificacion y caracterizacion adicional. Purificacion de escala menor proporciono una muestra analitica: MS (ESI) [M + H+] = 473,27; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 8,52-8,63 (m, 1 H) 7,75 (d, J=7,81 Hz, 1 H) 7,23-7,36 (m, 1 H) 6,95-7,17 (m, 2 H) 6,89 (s. a., 1 H) 5,28 (d, J=4,03 Hz, 1 H) 4,90 (d, J=9,07 Hz, 1 H) 3,79 (t, J=9,44 Hz, 1 H) 1,86-2,23 (m, 4 H) 1,16-1,30 (m, 3 H) 0,98-1,15 (m, 18 H); RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm -137,68-137,36 (m, 1 F) -141,78-141,54 (m, 1 F).
INTERMEDIO 5
(5S,6S,9R)-5-azido-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ol
imagen8
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se disolvio (5S,6S,9R)-5-azido-6-(2,3-difluorofenil)-9-(triisopropilsililoxi)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina (0,732 g, 1,549 mmol) (bruto) en tetrahidrofurano (8 ml) para dar una solucion incolora. Se anadio TBAF (1,859 ml, 1,859 mmol), y la solucion de color amarillo claro resultante se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. LCMS indico la conversion completa. El tetrahidrofurano se elimino y el residuo se diluyo con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron. La capa organica se lavo con salmuera, se seco, y se concentro para dar un aceite de color amarillo claro. La purificacion por FCC hasta 60 % de acetato de etilo/hexano proporciono el producto deseado (peso bruto: 480 mg) como un aceite incoloro. Purificacion de escala menor proporciono una muestra analitica: Ms (ESI) [M + H+] = 317,22; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 8,51 (dd, J=4,91,1,38 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=7,30 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J=7,81,5,04 Hz, 1 H) 7,06-7,20 (m, 2 H) 6,94-7,05 (m, 1 H) 5,91 (s. a., 1 H) 5,03 (d, J=10,32 Hz, 1 H) 4,92 (dd, J=l 1,21, 2,39 Hz, 1 H) 2,84-3,02 (m, 1 H) 2,37-2,49 (m, 1 H) 2,25-2,36 (m, 1 H) 2,07-2,17 (m, J=14,38, 4,94, 3,05, 3,05 Hz, 1 H) 1,40-1,64 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, CHLOROFORMO-d) 6 ppm 158,48 (s, 1 C) 152,19-149,87 (dd, J=13,10 y 221Hz, 1 C) 149,72-147,42 (dd, J=13,87 and 219 Hz, 1 C) 146,16 (s, 3 C) 133,67 (s, 2 C) 133,23 (s, 1 C) 132,66 (d, J=10,79 Hz, 1 C) 124,43 (dd, J=6,94, 3,85 Hz, 2 C) 123,84 (s. a., 1 C) 122,89 (s, 2 C) 115,98 (d, J=17,73 Hz, 2 C) 70,94 (s, 3 C) 65,67 (s, 1 C) 45,43 (s. a., 1 C) 35,71 (s, 3 C) 33,45 (s, 2 C); RMN 19F (376 MHz, CHLOROFORMO-d) 6 ppm -137,55-137,20 (m, 1 F) -142,28-
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141,89 (m, 1 F).
INTERMEDIO 6
(5S,6S,9R)-5-azido-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3-dihidro-H- imidazo[4,5-b] piridin-l-il)piperidina-1-carboxilato
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En un matraz de fondo redondo de 100 ml se disolvio (5S,6S,9R)-5-azido-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridin-9-ol (0,490 g, 1,549 mmol) (se destilo azeotropicamente con benceno seco) y 4-(2-oxo-2,3- dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)piperidina-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (0,713 g, 1,859 mmol) en dimetilformamida (8 ml) para dar una suspension de color amarillo claro en atmosfera de nitrogeno. Despues de enfriar a -15 IC (bano de hielo-metanol), se anadio gota a gota NaHMDS (4,18 ml, 4,18 mmol). La solucion de color canela resultante se agito bajo nitrogeno a -10 C hasta 0 C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 2 horas. LCMS mostro la conversion completa. La reaccion se inactivo con solucion de bicarbonato de sodio. La mezcla se diluyo con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con sulfato de sodio, y se concentraron para dar un aceite de color tostado. La purificacion por FCC hasta 8 % de metanol/cloruro de metileno proporciono el producto deseado (pico principal, 632 mg, 73 % para 3 pasos) como una espuma de color amarillo claro. MS (ESI) [M+H+] = 561,27; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 11,50 (s. a., 1 H) 8,58 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=5,04 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=7,30 Hz, 1 H) 7,33 (s. a., 2 H) 7,07-7,19 (m, 2 H) 6,92-7,06 (m, 2 H) 6,10 (d, J=9,32 Hz, 1 H) 5,23 (d, J=10,07 Hz, 1 H) 4,26-4,84 (m, 3 H) 2,46-3,34 (m, 4 H) 2,20-2,43 (m, 3 H) 2,01-2,13 (m, 1 H) 1,94 (d, J=12,34 Hz, 3 H); RMN 19F (376 MHz, CHLOROFORMO-d) 5 ppm -137,30-137,01 (m, 1 F) -142,32-142,03 (m, 1 F).
COMPUESTO (I)
(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo
[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato
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En un matraz de fondo redondo de 100 ml se disolvio (5S,6S,9R)-5-azido-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)piperidina-1-carboxilato (620 mg, 1,106 mmol) (Intermedio 6) en tetrahidrofurano (5 ml) para dar una solucion incolora. Se anadio trimetilfosfina (3,32 ml, 3,32 mmol, 1,0 M en tolueno). La mezcla se agito a temperatura ambiente. Despues de 2 horas, LCMS no mostro material de partida. Se anadio agua (0,080 ml, 4,42 mmol), y la mezcla se agito durante otras 3 horas. LCMS mostro la conversion completa al producto deseado. Los componentes volatiles se eliminaron a vacio y el residuo se purifico directamente por FCC hasta 10 % de metanol en cloruro de metileno para proporcionar el producto (510 mg, 85 %) como un solido blanco. MS(ESI)[M+H+] = 535,23; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 10,39 (s. a., 1 H) 8,52 (d, J=3,78 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=5,04 Hz, 2 H) 7,46 (s. a., 1 H) 7,26-7,38 (m, 1 H) 7,06-7,20 (m, 3 H) 6,94-7,05 (m, 1 H) 6,06-6,23 (m, 1 H) 4,31-4,78 (m, 4 H) 4,05 (spt, J=6,13 Hz, 1 H) 2,57-3,25 (m, 3 H) 2,17-2,38 (m, 3 H) 1,42-2,04 (m, 6 H); RMN 1T (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm -136,90 (s. a., 1 F) -142,48-142,21 (m, 1 F).
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Deteccion de sal de alto rendimiento para sales cristalinas del Compuesto (I)
Se empleo la cristalizacion de alto rendimiento para la deteccion de la formacion de sales cristalinas del Compuesto (I). La deteccion examino el tipo acido, el nivel de acido (equivalentes), y/o el tipo de disolvente de cristalizacion. Cada placa contenla placas de 96 pocillos (8 filas de 12 columnas por placa).
Se preparo una solucion disolviendo 400 mg de Compuesto (I) en una mezcla de 36 ml de THF y 4 ml de H2O. La solucion (12,5 ml) se transfirio a 24 viales. A cada vial se anadieron soluciones madre de EtOH 0,25 M de los siguientes acidos:
1 eq. de acido acetico
1 eq. de acido L-lactico 2 eq. de acido succlnico
1 eq. de acido benzoico
1 eq. de acido maleico 0.5 eq. de acido sulfurico
1 eq. de acido bencenosulfonico
1 eq. de acido L-malico 1 eq. de acido sulfurico
1 eq. de acido cltrico
1 eq. de acido metanosulfonico 1 eq. de acido sulfurico
1 eq. de acido fumarico
2 eq. de acido metanosulfonico 2 eq. de acido sulfurico
2 eq. de acido fumarico
1 eq. de acido fosforico 1 eq. de acido D-tartarico
1 eq. de acido clorhldrico
2 eq. de acido fosforico 1 eq. de acido L-tartarico
2 eq. de acido clorhldrico
1 eq. de acido succlnico 2 eq. de acido L-tartarico
El contenido de cada vial se transfi rio a 12 pozos de cristalizacion y se evaporo a sequedad. Durante la evaporacion, cada pozo se cargo con 100 pl de disolvente usando un manipulador de llquidos robotico. Los siguientes disolventes de cristalizacion se probaron: metil isobutil cetona (MIBK), acetato de etilo, tolueno, THF, acetonitrilo, acetona, isopropanol, etanol, metanol, 1,2-dicloroetileno, isopropanol/agua (50:50), y agua. Despues, las placas se sellaron con septos de teflon y se sometieron a ciclos de temperatura. Las placas se mantuvieron a 50 °C durante 10 horas y despues se dejaron enfriar a temperatura ambiente durante un perlodo de 14 horas. Despues del ciclo de calentamiento/enfriamiento, los contenidos de los pozos se caracterizaron por formacion de imagenes birrefringente. Los aciertos cristalinos percibidos se caracterizaron ademas por analisis PXRD.
No se observo formacion de sal cristalina para el Compuesto (I) en la presencia de acido acetico, acido benzoico, acido bencenosulfonico, acido L-lactico, acido maleico, acido L-malico, acido fosforico, y acido succlnico. Se observo la formacion de sal cristalina para el Compuesto (I) en la presencia de acido cltrico, acido fumarico, acido clorhldrico, acido metanosulfonico, acido sulfurico, acido D-tartarico, y acido L-tartarico, en al menos un disolvente. Las propiedades de las sales cristalinas del Compuesto (I) se caracterizaron adicionalmente.
Los resultados de cribado de sales y la caracterizacion de sal cristalina se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Acido
Equiv. Observaciones
Acido acetico
1 Sin formacion de sal cristalina.
Acido benzoico
1 Sin formacion de sal cristalina.
Acido bencenosulfonico
1 Sin formacion de sal cristalina.
Acido cltrico
1 Sal cristalina; higroscopica e condiciones de temperatura ambiente y humedad relativa, patrones PXRD de suspension y material seco no coinciden.
Acido fumarico
1, 2 Sal cristalina; higroscopica en condiciones de temperatura ambiente y humedad relativa; las muestras contenlan aproximadamente 6 % en peso de agua en > 25 % de humedad relativa.
Acido clorhldrico
1, 2 Sal cristalina; los cristales eran higroscopicos en condiciones de temperatura ambiente y humedad relativa; las muestras de sal cristalina incluyeron multiples estados de hidratacion y multiples formas cristalinas. El NMR en estado solido indico que las muestras preparadas contenlan mezcla de fases cristalinas.
Acido L-lactico
1 Sin formacion de sal cristalina
Acido Maleico
1 Sin formacion de sal cristalina
Acido L-malico
1 Sin formacion de sal cristalina
Acido metanosulfonico
1,2 Sal cristalina obtenida en el cribado de sales; incapaz de aumentar la preparation de sal cristalina para muestras de >40 mg. El aumento produjo la mezcla de sal amorfa y base libre.
Acido fosforico
1, 2 No se observo formacion de sal cristalina en cribado de alto rendimiento. La sal de fosfato fue aislada en estudio de cribado de sal manual, pero se convirtio a base libre en una suspension EtOH/agua.
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Acido succlnico
1, 2 Sin formation de sal cristalina.
Acido sulfurico
0,5, 1, 2 Sal de hemisulfato cristalino obtenida en 0,5, 1 y 2 equivalentes de H2SO4; cristalizada reproduciblemente con pureza y rendimiento altos, qulmicamente estable, flsicamente estable; baja/no higroscopica en condiciones de temperatura ambiente y humedad relativa. Patrones PXRD de suspension y material seco coinciden. NMR en estado solido indico una sola fase.
Acido D-tartarico
1 Sal cristalina; estereoisomero que no ocurre naturalmente, material caro
Acido L-tartarico
1,2 Sal cristalina; patrones PXRD diferentes para fases de suspension y secas; secadas en caliente de suspension necesaria para eliminar solvente de forma eficiente para proceso a gran escala; sin embargo, el calentamiento resulta en perdida parcial de cristalinidad y no reproducibilidad de proceso seco.
Ejemplo 1
Sal de hemisulfato de (5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo- 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)piperidina-1-carboxilato de etilo.
Preparacion de la solucion de etanol/agua
El compuesto (I) (1 g) se disolvio en 17 ml de etanol y agua (3:1) a 70 °C (solucion A). Por separado, 52 gl de 96 % de H2SO4 (0,5 equiv.) se disolvio en 8 ml de etanol y agua (3:1) a temperatura ambiente (solucion B). Despues, se anadieron 30 mg de semillas a la Solucion A. La solucion B se anadio a la solucion sembrada A durante un perlodo de 2 horas con una bomba de jeringa. La suspension resultante se agito a 70 °C durante 1 hora y se enfrio a 20 °C durante 90 min. La suspension se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La suspension se filtro. La torta humeda se lavo con 8 ml de EtOH: solucion de agua (3:1), y se seco a 30 °C en un horno de vaclo durante la noche para producir 1,01 g (88,4 % en moles) del Ejemplo 1 como un solido cristalino. GADDS mostro que el solido cristalino estaba en la Forma H-1,5.
Preparacion de la Solucion de tetrahidrofurano/agua
El compuesto (I) (1 g) se disolvio en 10 ml de THF y agua (4:1) a 50 °C (solucion A). Por separado, 52 gl de 96 % de H2SO4 (0,5 equiv.) se disolvieron en 10 ml de THF a temperatura ambiente (solucion B). Despues, se anadieron 0,5 ml de la solucion B a la solucion A, seguido por la adicion de 20 mg de semillas. La solucion se transformo en una pasta fina. La cantidad restante de la solucion B fue a la suspension durante un perlodo de 2 horas con una bomba de jeringa. La suspension se agito a 50 °C durante 1 hora y despues se dejo enfriar a 20 °C durante un perlodo de 1 hora. La suspension se agito a temperatura ambiente durante la noche. La suspension se filtro. La torta humeda se lavo con 8 ml de THF:agua = 3:1, y se seco a 30 °C en un horno de vaclo durante la noche produciendo 1,06 g (92,8 % en moles) del Ejemplo 1 como un solido cristalino. GADDS mostro que solido cristalino estaba en Forma H-1,5.
Estudio de Estabilidad
La estabilidad en estado solido del Ejemplo 1 fue probada mediante la exposition de muestras a varias afecciones de temperatura y humedad relativa durante perlodos de 1, 2, y 4 semanas. El % de potencia (% pot.) y el % de impurezas totales (% imp. totales) se muestran en la Tabla 4. Los resultados indican que la Forma cristalina H1,5-1 de la sal de hemisulfato del Compuesto (I) es estable bajo las afecciones de almacenamiento probadas como es indicado por un aumento no significativo en los niveles totales de impurezas y/o ninguna disminucion en la potencia despues de cuatro semanas de almacenamiento.
Tabla 4
Estabilidad en estado solido de Sal de Hemisulfato, Forma H1,5-1
Inicial 1 semana 2 semanas 4 semanas
% pot. % total de imp. % pot. % total de imp. % pot. % total de imp. % pot. % total de imp.
Refrigerado
98,5 0,27 98,0 0,29 96,5 0,27 105,7 0,27
25 RH / 60°C
94,4 0,27 96,8 0,27 96,9 0,2
25 RH / 60°C
95,1 0,27 98,5 0,27 97,0 0,27
25 RH / 60°C
101,6 0,28 102,6 0,27 110,0 0,27
HIL/UV
100,7 0,27 96,9 0,27 - -
% pot. = % de potencia % de imp. totales = % de impurezas totales HIL/UV: luz de alta intensidad/ultravioleta
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La isoterma de absorcion de humedad para el Ejemplo 1 se muestra en la Figura 5. El Ejemplo 1 tiene ganancias de peso de absorcion de humedad de 0,8 % en peso y 2,8 % en peso entre 25 % y 75 % de humedad relativa y 5 % y 95 % de humedad relativa, respectivamente. Estos resultados indicaron que la sal de hemisulfato del Compuesto (I) es baja o no higroscopica bajo las afecciones probadas.
Forma H1,5-1
La Tabla 5 muestra posiciones del pico de difraccion de PXRD caracterlsticos (grados 20±0,1) medido a aproximadamente 25°C para el Ejemplo 1, con base en un patron de alta calidad recogidos con un difractometro (CuKa) con un capilar giratorio con 20 calibrado con un NIST otro patron apropiado.
Tabla 5
Posiciones de pico PXRD (grados 20±0,1)
5,4
17,6
8,6
18,1
9,7
20,5
12,4
21,4
14,9
22,0
La Tabla 6 muestra posiciones del pico NMR en estado solido caracterlstico 5 (ppm) para el ejemplo 1, referenciado a TMS.
Tabla 6
posiciones del pico ssRMN - 5 (ppm)
26,6
72,5 140,8
27,1
117,0 144,7
28,3
117,7 148,7
30,7
124,2 149,8
43,1
125,2 151,2
45,9
128,3 153,4
47,1
130,3 155,1
52,0
131,4 155,6
54,2
134,1 156,7
Otras formas cristalinas del Ejemplo 1
Forma P22C: preparada por calentamiento de la Forma H1,5-1 a 60 °C durante 2 horas o a 75 °C durante 5 minutos. Estudios de actividad de agua entre la forma de H1,5-1 y Forma P22C mostraron que la Forma H1,5-1 es mas estable a > 23 % de humedad relativa.
Forma P33: la forma H1,5-1 convertida a la forma P33 entre 50 °C y 75 °C en experimento de PXRD de tempe ratura variable. Tambien se observo despues que la Forma H1,5-1 fue calentada a 105 °C durante 5 minutos, o preparada suspendiendo la Forma H1,5-1 de polvo seco en EtOH seco o IPAc. El analisis elemental indico que la forma P33 es un monohidrato de hemisulfato. El estado solido NMR indico que la forma P33 era una sola fase. Estudios de actividad de agua entre la forma H1,5-1 y la Forma P33 mostraron que la Forma H1,5-1 es mas estable en humedad relativa > 23 %.
Forma P35: Preparada de la suspension de la Forma H1,5-1 en MeOH seco bajo tamices moleculares (7 % RH). Convertida en la forma P33 cuando se seca a 60 °C.
Estabilidad en suspension de agua
Una suspension acuosa del Ejemplo 1 se preparo y se almaceno a temperatura ambiente. Despues de dos dlas, no hubo degradacion qulmica significativa; y ningun cambio en el patron de PXRD, que indico que la forma cristalina H1,5-1 era estable en la suspension acuosa.
No se observaron cambios significativos en la exploracion termogravimetrica y la exploracion de calorimetrla diferencial de barrido y en el PXRD.
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La sal de hemisulfato del Compuesto (I) ha sido comparada con otras sales del Compuesto (I) y se ha encontrado que es especialmente ventajosa. La sal de hemisulfato del Compuesto (I) tiene la sorprendente ventaja de proporcionar una sal que es flsicamente estable y qulmicamente estable en comparacion con otras sales del Compuesto (I). Ademas, la sal de hemisulfato tenia la ventaja sorprendente de ser proporcionada en una forma cristalina estable, Forma H1,5-1, Por ejemplo, la sal de hemisulfato del Compuesto (I) se preparo de forma reproducible como una forma cristalina, tenia una baja higroscopicidad, y no cambia facilmente la forma cristalina o estado de hidratacion en respuesta a cambios en la humedad y/o temperatura relativas. En contraste, la sal de acido citrico, sal de acido fumarico, sal de acido clorhidrico, sal de acido metanosulfonico, sal de acido fosforico, y sal de acido L-tartarico eran higroscopicas a temperatura ambiente y afecciones de humedad relativa, lo que resulta en cambios de peso, cambios de estado de hidratacion, y/o cambios de fase. No se observo la formacion de sal cristalina para el Compuesto (I) en presencia de acido acetico, acido benzoico, acido bencenosulfonico, acido L- lactico, acido maleico, acido L-malico, y acido succinico en el cribado de sal de alto rendimiento. Ademas, la preparacion de la sal de hemisulfato no requiere el uso de un material caro, tal como acido D-tartarico.
Metodos biologicos
Farmacologia in vitro.
Cultivo de Tejido. Celulas SK-N-MC se cultivaron a 37 en 5 % de CO2 como una monocapa en medio que consiste de MEM con sales de Earle y L-glutamina (Invitrogen), complementadas con suero bovino fetal al 10 % (Invitrogen).
Preparacion de la membrana. Las membranas brutas fueron preparadas de celulas SK-N-MC que expresan receptores de CGRP. Las celulas fueron lavadas dos veces con solucion salina amortiguada con fosfato (155 mM de NaCl, 3,3 mM de Na2HP04, 1,1 mM de KHYDROGENPO4, pH 7,4), y se incubaron durante 5-10 min a 4 °C en tampon de lisis hipotonica que consiste de 10 mM de Tris (pH 7,4) y 5 mM de EDTA. Las celulas se transfirieron de placas a tubos de polipropileno (16 x 100 mm) y se homogeneizaron utilizando un Polytron. Los homogeneizados se centrifugaron a 32.000 x g durante 30 min. Los sedimentos se resuspendieron en tampon de lisis hipotonica fria con coctel inhibidor de proteasa de mamifero al 0,1 % (Sigma) y se probaron para determinar la concentracion de proteina. El homogeneizado SK-N-MC se dividio en alicuotas y se almaceno a -80 °C.
Ensayo de union de radioligando. El compuesto (I) se solubilizo y llevo a traves de diluciones seriadas usando DMSO al 100 %. Las alicuotas de las diluciones en serie de compuestos se diluyeron adicionalmente 25 veces en tampon de ensayo (50 mM de Tris-Cl, pH 7,5, 5 mM de MgCl2, 0,005 % de Triton X-100) y se transfirieron (volumen 50 pl) en placas de ensayo de 96 pozos. [125I]-CGRP (GE Healthcare o Perkin-Elmer) se diluyo hasta 72 pM en tampon de ensayo y un volumen de 50 pl se anadio a cada pozo. Membranas SK-N-MC se descongelaron, se diluyeron en tampon de ensayo con coctel inhibidor de proteasa de mamiferos fresco al 0,1 % (Sigma), y se rehomogeneizaron. Homogeneizado SK-N-MC (7 pg/pozo) se anadio en un volumen de 100 pl. Las placas de ensayo se incubaron despues a temperatura ambiente durante 2 horas. Los ensayos se detuvieron mediante la adicion de exceso de tampon de lavado en frio (50 mM de Tris-Cl, pH 7,5, 0,1 % de BSA) seguido inmediatamente por filtracion sobre filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B) empapados previamente en PEI al 0,5 %. La union no especifica se definio con 1 pM de beta-CGRP (Bachem). La radiactividad de union de proteina se determino usando un contador de centelleo o gamma. Los datos resultantes se analizaron usando una ecuacion de union competitiva de cuatro parametros (XLfit v2,0) y la IC50 se definio como la concentracion del Compuesto (I) requerida para desplazar el 50 % de la union de radioligando. La concentracion del ensayo final [125I]-CGRP fue de 18 pM. El promedio de Kd para [125I]-CGRP es 25,4 pM. El compuesto (I) se evaluo en al menos dos experimentos separados. En este estudio, el valor IC50 del receptor CGRP humano del Compuesto (I) fue 0,04 nM.
Estudios farmacocineticos in vivo
Un estudio in vivo se llevo a cabo comparando la farmacocinetica del compuesto (I) de base libre en seres humanos pretratados con 40 mg de famotidina con seres humanos no pretratados.
El compuesto (I) en plasma EDTA humano se analizo utilizando extraction liquido-liquido con detection uHPLC- MS/MS en un espectrometro de masas Triple Quad 5500, El metodo utilizo el Compuesto (I)-[13C2, D4] marcado con isotopos estables como el estandar interno. Despues de la adicion de 50 pl de 100 ng/ml del Compuesto (I)-[13C2, D4] en MeOH: agua (20/80) y de 50 pl, de NH4OAc 1M que contiene tampon de acido acetico al 4 % a 0,100 ml de cada muestra de estudio, muestra de control de calidad (QC), y estandar de calibration, las muestras se extrajeron con 600 pl de metil terc-butil eter (MTBE) mediante agitation durante 15 min. Una portion de 450 pl de la capa organica se separo y se evaporo a sequedad. El residuo se reconstituyo en 200 pl de la solucion de reconstitution (30 % de acetonitrilo en 10 mM de NH4OAc con acido acetico al 0,01 %). Todos los pasos de transferencia de liquidos se realizaron con un manipulador de liquidos Perkin Elmer JANUS mini® excepto para la adicion de la solucion de estandar interno. Una alicuota de 10 pl de la muestra extraida fue inyectada al sistema de uHPLC-MS/MS. El UHPLC se realizo en un sistema LEAP 4X Ultra uHPLC con muestreador automatico LEAP HTC PAL. La fase movil A contenia 10 mM de NH4OAc y acido acetico al 0,01 % en ACN/agua (10:90), y la fase movil B contenia 10 mM de NH4OAc y acido acetico al 0,01 % en ACN/agua (90:10). La separation cromatografica se consiguio en una columna
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Acquity ® uHPLC BEH C18 (1,7 qm, 2,1 x 50 mm) con una elucion isocratica de 0-1,5 min consistio de 28 % de fase movil B para el analisis del Compuesto (I), despues, con un gradiente de elucion consistio en un aumento lineal de 28 % de B a 100 % de B en 0,1 min, despues, manteniendola a 100 % de B durante 1,1 min para el lavado de la columna. Despues, el gradiente se regreso a 28 % de B en 0,1 min, y se mantuvo en el 28 % de 0,9 minutos con un tiempo total de 3,7 min. El caudal de flujo fue de 0,6 ml/min y la temperatura de la columna se mantuvo en afeccion de 60 °C. La detection se realizo utilizando un esp ectrometro de masas Sciex AB Triple Quad 5500 en ESI positivo con ionization por pulverization ionica turbo y utilizando modo de monitoreo de reaction multiple (MRM). Las transiciones de MRM fueron m/z 535 ^ 256 para el compuesto (I) y m/z 541 ^ 256 para el Compuesto (I)-[13C2, D4]. La adquisicion y cuantificacion de datos se realizaron utilizando software AB Sciex Analist® 1,5,1, La curva estandar, que vario desde 0,500 hasta 500 ng/ml para el Compuesto (I), se ajusto a un modelo de regresion lineal ponderada 1/x2, Durante el analisis de la muestra, se analizaron cuatro niveles de muestras de control de calidad analltico (QC) que representan concentraciones bajas, promedio geometrico, medias y altas del Compuesto (I) preparado en plasma EDTA humano en 4 repeticiones en cada nivel de concentration para cada serie de analisis. Los resultados de estas muestras de control de calidad se utilizaron para aceptar o rechazar las series anallticas que contienen muestras de estudio con base en los criterios de aceptacion establecidos a priori para el analisis del Compuesto (I) en plasma EDTA humano.
Los resultados de este estudio se muestran en la Tabla 7 y Figura 8. Se observo una reduction significativa en AUC y Cmax del Compuesto (I) en los seres humanos pretratados con 40 mg de famotidina en comparacion con seres humanos no tratados previamente.
Tabla 7
Dosis
150 mg de Compuesto (I) 150 mg de Compuesto (I) con 40 mg de Famotidina
Cmax (ng/ml)
991 (85 %) 259 (35 %)
Tmax Media
2,5 3
(Min-max)
(0,75 a 3,0) (2,0 a 4,0)
AUC inf (ng*h/ml)
7,197 (75 %) 3058 (27 %)
Vida media (h)
12,04 (29 %) 12,6 (36 %)
C1/F (L/h)
20,84 (75 %) 49 (28 %)
F (AUCinf)
- 42,5 % (96 %)
F(Cmax)
- 26,2 % (130 %)
Un estudio in vivo se llevo a cabo comparando la farmacocinetica del compuesto (I) de base libre y la sal de hemisulfato del Compuesto (I) en perros tratados previamente con famotidina o pentagastrina.
Se prepararon capsulas que contienen 150 mg del Compuesto (I) como la base libre o como la sal de hemisulfato del Compuesto (I):
1. Capsulas del Compuesto (I)de base libre: 50 % en peso del Compuesto (I), 42 % en peso de celulosa microcristalina, 3 % en peso de croscarmelosa de sodio, 4 % en peso de Hidroxipropilcelulosa Klucel EXF, 0,5 % en peso de estearato de magnesio, 0,5 % en peso de dioxido de silicio coloidal.
2. Capsulas de sal de hemisulfato del Compuesto (I): 57 % del Ejemplo 1 (sal hemisulfato del Compuesto (I), en forma cristalina H1,5-1), 40 % de celulosa microcristalina, 3 % de croscarmelosa sodica.
Cuatro perros machos (10 kg) fueron tratados de acuerdo con los siguientes tres protocolos de tratamiento:
Tratamiento 1: pretratamiento con pentagastrina (6 qg/kg, IP) varias horas antes de la administration oral de la capsula del Compuesto (I) de base libre.
Tratamiento 2: pretratamiento con 40 mg de famotidina por via oral, tres horas antes de la administracion oral de la capsula del Compuesto (I) de base libre.
Tratamiento 3: pretratamiento con 40 mg de famotidina por via oral, a tres horas antes de la administracion oral de la capsula de sal de hemisulfato del Compuesto (I).
Las muestras de sangre se recogieron en 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, y 24 horas despues de la administracion de la capsula del Compuesto (I) de base libre o capsulas de sal de hemisulfato el Compuesto (I) y se almacenaron en tubos de EDTA. El compuesto (I) en el plasma de EDTA de perro se analizo mediante extraction llquido-llquido y uHPLC-MS/MS de deteccion en un espectrometro de masas Triple Quad 5500, Una allcuota de 0,050 ml de plasma de EDTA de perro se utilizo para el ensayo. El metodo utilizo el Compuesto (I) [13C2, D4] marcado con isotopos estables como el estandar interno. Despues de la adicion de 50 ql, de 200 ng/ml del Compuesto (I)-[C2, D4] en MeOH:agua (20/80) y de 50 ql de NH4OAc 1M que contiene tampon de acido acetico al 4 % a 0,050 ml de cada muestra de estudio, el control de calidad (QC) de la muestra, y estandar de calibration, las muestras se extrajeron con 600 ql metil terc- butil eter (MTBE) mediante agitation durante 15 min. Una portion de 450 ql de la capa organica se separo y se
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evaporo a sequedad. El residuo se reconstituyo en 300 pi de la solucion de reconstitucion (30 % de acetonitrilo en 10 mM de NHUOAc con acido acetico al 0,01 %). Todos los pasos de transferencia de llquidos se realizaron con un manipulador de llquidos Perkin Elmer JANUS mini® excepto para la adicion de la solucion de estandar interno. A 5 pl de allcuota de la muestra extralda se inyecta al sistema uHPLC-MS/MS. El uHPLC se realizo en un sistema uHPLC LEAP Ultra 4X con muestreador automatico LEAP HTC PAL. La fase movil A contenla 10 mM de NH4OAc y acido acetico al 0,01 % en ACN/agua (10:90), y la fase movil B contenla 10 mM de NH4OAc y acido acetico al 0,01 % en ACN/agua (90:10). La separacion cromatografica se consiguio en una columna Acquity® UHPLC BEH C18 (1,7 pm, 2,1 x 50 mm) con una elucion isocratica desde 0 -1,5 min consistio de 28 % de fase movil B para el analisis del Compuesto (I), despues, con una elucion en gradiente consistio en un aumento lineal de 28 % de B a 100 % de B en 0,1 min, despues, manteniendola a 100 % de B durante 1,1 min para el lavado de la columna. Despues, el gradiente se regreso a 28 % de B en 0,1 min, y se mantuvo en 28 % durante 0,9 minutos con un tiempo total de 3,7 min. El caudal de flujo fue de 0,6 ml/min y la temperatura de la columna se mantuvo en afeccion de 60 °C. La deteccion se realizo utilizando un espectrometro de masas AB Sciex Triple Quad 5500 en ESI positivo con ionizacion por pulverizacion ionica turbo y utilizando el modo de monitoreo de reaccion multiple (MRM). Las transiciones de MRM fueron m/z 535 ^ 256 en lugar del compuesto (I) y m/z 541 ^ 256 para el Compuesto (I) [13C2, D4]. La adquisicion y cuantificacion de datos se realizaron utilizando software AB Sciex Analyst® 1,5,1, La curva estandar, que vario desde 3,00 hasta 3000 ng/ml para el Compuesto (I), se ajusto a un modelo de regresion lineal ponderada 1/x2, Durante el analisis de la muestra, se analizaron muestras de control de calidad anallticas de cuatro niveles (QC) que representan concentraciones baja, promedio geometrico, medias y altas del Compuesto (I) preparado en plasma de EDTA de perro en 4 repeticiones en cada nivel de concentration para cada serie de analisis. Los resultados de estas muestras de control de calidad se utilizan para aceptar o rechazar las series anallticas que contienen muestras de estudio sobre la base de los criterios de aceptacion establecidos a priori para el analisis del Compuesto (I) en el plasma de EDTA de perro.
Los resultados de este estudio se muestran en la Tabla 8 y la Figura 9. Se observo una reduction significativa en AUC y Cmax en perros pre-tratados con famotidina (pH del estomago alto) despues del tratamiento con el compuesto (I) de base libre en comparacion con perros pretratados con pentagastrina (pH del estomago bajo). La dosificacion del Ejemplo 1, la sal de sesquihidrato de hemisulfato del Compuesto (I), en perros pretratados con famotidina mostraron una reduccion mucho menor en AUC y Cmax. En este estudio particular, la sal de hemisulfato del Compuesto (I) proporciono un valor Cmax de 2596 ng/ml, un AUC0-24h de 12473 ngh/ml, y 34,73 % de biodisponibilidad cuando se administra despues del tratamiento previo con famotidina. En contraste, en una prueba similar, el Compuesto (I) de base libre proporciono un valor Cmax de 245 ng/ml, un AUC0-24h de 1762 ngh/ml, y 4,54 % de biodisponibilidad cuando se administra despues del tratamiento previo con famotidina.
Tabla 8
Parametros farmacocineticos para dosificacion en perros de 150 mg del compuesto (I) como Sal de Hemisulfato o base libre
Cmax (ng/ml) T max (h) AUC0-24hr (ngh/ml) BA (%) CV (%)
Prom.
Desv. est. Prom. Desv. est. Prom. Desv. est.
Compuesto (I) + pentagastrina
8156 4423 0,75 38796 15407 100 - 39,71
Compuesto (I) + famotidina
245 95 2 1762 392 4,54 1,01 22,23
Ejemplo I + famotidina
2596 409 1 13473 2098 34,73 5,41 15,57
La sal de hemisulfato del Compuesto (I) ha sido comparada con la base libre del Compuesto (I) y se ha encontrado que es especialmente ventajosa. La sal de hemisulfato del Compuesto (I) tiene la sorprendente ventaja de reducir la variabilidad en la biodisponibilidad del Compuesto (I) y/o el aumento de la biodisponibilidad del Compuesto (I) al paciente. Con base en estos datos in vitro e in vivo, se espera que el hemisulfato proporcione una ventaja significativa de consistencia en la biodisponibilidad entre los pacientes sobre la forma libre. Para ilustrar, la forma de hemisulfato proporciona sorprendentemente una biodisponibilidad aumentada en una poblacion de pacientes que se dosifica con medicamentos que pueden elevar el pH de los acidos del estomago, tales como antiacidos, inhibidores de la bomba de protones o antagonistas de los receptores H2.
Datos de Cristal Individuales (LVL)
Los datos fueron recogidos en un difractometro de serie Bruker-Nonius CAD4, Parametros de celda unitaria se obtuvieron a traves de analisis de mlnimos cuadrados de las configuraciones del difractometro experimentales de 25 reflexiones de angulo elevado. Las intensidades se midieron usando radiation Cu Ka (A = 1,5418 A) a una temperatura constante con la tecnica de escaneo variable de 0-20 y fueron corregidos solo para factores de polarization de Lorentz. Los recuentos de fondo se recogieron en los extremos del escaneo para la mitad del tiempo de escaneo. Alternativamente, los datos de cristal individuales fueron recogidos en un sistema Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 usando radiacion de Cu Ka (A = 1,5418 A). Indexation y procesamiento de los datos de intensidad medidos se realizaron con el paquete de software HKL2000 (Otwinowski, Z & Minor, W. (1997) in Macromolecular
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Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr. & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp307-326) in the Collect program suite. (Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998). Alternativamente, los datos de cristal individuales fueron recogidos en un sistema Bruker-AXS APEX2 CCD usando radiacion de Cu Ka (A = 1,5418 A). La indexacion y procesamiento de los datos de intensidad medidos se llevaron a cabo con el paquete de software/programa APEX2 (coleccion de datos APEX2 y la interfaz de usuario de procesamiento: Manual del usuario APEX2, v1,27; Bruker AXS, inc, Madison, WI).
Cuando es indicado, los cristales se enfriaron en la corriente frla de un sistema Oxford cryo (Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier and A.M. Glazer, J. Appl. Cryst, 1986, 19, 105) durante la recoleccion de datos.
Las estructuras se resolvieron por metodos directos y refinados, sobre la base de las reflexiones observadas utilizando el paquete de software SDP (SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY) con modificaciones locales menores o los paquetes cristalograficos MAXUS (maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data) o SHELXTL (Sheldrick, GM. 1997, SHELXTL. Structure Determination Programs. Version 5,10 or greater, Bruker AXS, Madison, Wisconsin).
Los parametros atomicos derivados (coordenadas y factores de temperatura) se refinaron a traves de la matriz completa de mlnimos cuadrados. La funcion minimizada en el refinamiento fue Zw (|F0|-|Fc|)2 R se define como Z ||Fo|-|Fc||/Z|Fo| mientras que Rw = [Zw(|Fo|-|Fc|)2/Zw|Fo|] en donde w es una funcion de ponderacion apropiada con base en los errores en las intensidades observadas. Mapas de diferencias fueron examinados en todas las etapas de refinamiento. Hidrogenos se introdujeron en posiciones idealizadas con factores de temperatura isotropica, pero parametros de hidrogeno no fueron variados.
Datos de Cristal Individual (WFD)
Un difractometro Bruker SMART 2K CCD equipado con radiacion Cu Ka monocromada con grafito, (A = 1,54056 A) se utilizo para recolectar datos de difraccion a temperatura ambiente. Un conjunto de datos completo fue recolectado utilizando el modo de escaneo w sobre el intervalo 20 con una distancia de cristal a detector de 4,98 cm. Una correccion de absorcion emplrica utilizo la rutina SADABS asociada con el difractometro (Bruker AXS. 1998, SMART and SATNTPLUS. Area Detector Control and Integration Software, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, EE.UU.). Los parametros de celda unitaria finales se determinaron utilizando el conjunto de datos completo.
Todas las estructuras se resolvieron por metodos directos y refinados por las tecnicas de matriz de mlnimos cuadrados, utilizando el paquete de software SHELXTL (Sheldrick, GM. 1997, SHELXTL. Structure Determination Programs. Version 5,10, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA.). La funcion minimizada en los refinamientos fue
2 ' 2 2 1/2
Zw(|F0|-|Fc|) ’ R es definido como Z||Fo|-|Fc||/Z|Fo| mientras que Rw = [Zw(|F0|-|Fc|) /Zw|F0| ] , en donde w es una funcion de ponderacion apropiada basada en los errores en las intensidades observadas. La diferencia de los mapas de Fourier se examino en todas las etapas de refinamiento. Todos los atomos distintos de hidrogeno se refinaron con parametros de desplazamiento termicos anisotropicos. Los atomos de hidrogeno asociados con enlace de hidrogeno se encuentran en los mapas de Fourier de diferencia finales, mientras que las posiciones de los otros atomos de hidrogeno se calcularon a partir de una geometrla idealizada con longitudes de enlace y angulos estandares. Se les asigno factores de temperatura isotropica y se incluyen en los calculos del factor de estructura con parametros fijos.
PXRD (Philips)
Aproximadamente 200 mg fueron empaquetados en un soporte de muestra de difraccion de rayos X en polvo (PXRD) Philips. La muestra fue transferida al de una unidad MPD Philips (45 KV, 40 mA, Cu Ka). Los datos se recolectaron a temperatura ambiente en el intervalo 2-theta de 2 a 32 (Modo de barrido continuo, velocidad de escaneo 0,03 grados/seg, auto divergencia y rejilla anti dispersion, rejilla de recepcion: 0,2 mm, muestra giratoria: ENCENDIDO)
PXRD (GADDS-NB)
Los datos de difraccion de rayos X en polvo (PXRD) se obtuvieron usando un Bruker C2 GADDS. La radiacion fue Cu Ka (40 KV, 40 mA). La distancia de detector de muestra era de 15 cm. Las muestras de polvo fueron colocadas en capilares de vidrio sellados de 1 mm o menos de diametro; el capilar se hizo girar durante la recoleccion de datos. Los datos fueron recolectados durante 3 <20<35° con un tiempo de exposition de la muestra de al menos 1000 segundos. Los arcos de difraccion bidimensionales resultantes se integraron para crear un patron PXRD 1dimensional tradicional con un tamano de paso de 0,02 grados 20 en el intervalo de 3 a 35 grados 20.
DSC (bandeja abierta)
Los experimentos de calorimetrla diferencial de barrido (DSC) se realizaron en un TA Instruments™ modelo Q2000, Q1000 o 2920, La muestra (aproximadamente 2-6 mg) se peso en una bandeja de aluminio y se registro con precision a una centesima de miligramo, y se transfirio al DSC. El instrumento se purgo con gas nitrogeno a
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50mL/min. Los datos se recolectaron entre temperatura ambiente y 300 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. La grafica se hizo con los picos endotermicos apuntando hacia abajo.
TGA (bandeja abierta)
Experimentos de analisis termogravimetrico (TGA) se realizaron en un TA Instruments™ modelo Q500 o 2950, La muestra (aproximadamente 10-30 mg) se coloco en una bandeja de platino previamente tarada. El peso de la muestra se midio con precision y se registro a una milesima de miligramo por el instrumento. El horno se purgo con gas nitrogeno a 100mL/min. Los datos se recolectaron entre temperatura ambiente y 300 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
Resonancia Magnetica Nuclear en estado solido (SSRMN)
Todas las mediciones de C-13 NMR en estado solido se realizaron con un espectrometro NMR de 400 MHz, Bruker AV-400, Espectros de alta resolucion se obtuvieron usando desacoplamiento de protones de alta potencia y la secuencia de pulsos TPPM y la polarizacion cruzada con amplitud en rampa (RAMP-CP) con giro con angulo magico (MAS) a aproximadamente 12 kHz (A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951),(G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 1 10, 219-227). Aproximadamente 70 mg de muestra, envasados en un rotor de zirconia de diseno canister se utilizaron para cada experimento. Los desplazamientos qulmicos (5) se referenciaron al adamantano externo con resonancia de alta frecuencia que se establece en 38,56 ppm (W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).
VTI (seco)
Las isotermas de absorcion de humedad fueron recolectadas en un Analizador de vapor simetrico VTI SGA-100 usando aproximadamente 10 mg de muestra. La muestra se seco a 60 °C hasta que se obtuvo un Indice de perdida de 0,0005 % en peso/min durante 10 minutos. La muestra se probo a 25 °C y 3 o 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50,65, 75, 85, y 95 % de humedad relativa. Se alcanzo el equilibrio en cada RH cuando se logro el Indice de 0,0003 % en peso/min durante 35 minutos o un maximo de 600 minutos.
Sera evidente para una persona experimentada en la tecnica que la presente descripcion no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que puede ser realizada en otras formas especlficas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto, se desea que los ejemplos sean considerados en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, se hace referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores, y todos los cambios que entren dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones estan, por lo tanto previstos a ser abarcados en la misma.

Claims (10)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una sal de hemisulfato del Compuesto (I):
    imagen1
  2. 2. La sal de hemisulfato del Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicha sal del Compuesto (I) es cristalina.
  3. 3. La sal de hemisulfato del Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicha sal del compuesto (I) es un sesquihidrato.
  4. 4. La sal de hemisulfato del Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde dicha sal es la Forma cristalina H1.5-1 caracterizada por lo siguiente:
    parametros de celda unitaria iguales a los siguientes:
    Dimensiones de la celda: a = 10,92 A b = 33,04 A c = 7,90 A a = 90 grados p = 90 grados Y = 90 grados
    Grupo espacial: P21212
    Moleculas del Compuesto (I)/unidad asimetrica: 1
    Volumen = 2851 A3
    Densidad (calculada) = 1,423 g/cm3,
    en donde la medicion de dicha forma cristalina esta a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
  5. 5. La sal de hemisulfato del Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que dicha forma H1.5-1 esta caracterizada por uno o mas de los siguientes:
    a) un patron de difraccion de rayos X en polvo (CuKa A = 1.5418 A) que comprende los valores 20: 5,4 ± 0,1, 8,6 ± 0,1, 9,7 ± 0,1, 12,4 ± 0,1, 14,9 ± 0,1, 17,6 ± 0,1, 18,1 ± 0,1, 20,5 ± 0,1, 21,4 ± 0,1, y 22,0 ± 0,1, en donde la medicion de la forma cristalina esta a una temperatura de aproximadamente 25
    y/o
    b) un espectro de resonancia nuclear en estado solido que comprende seis o mas picos (6(ppm) referenciados a TMS) seleccionado de: 26,6 ± 0,1,27,1 ± 0,1,28,3 ± 0,1, 30,7 ± 0,1,43,1 ± 0,1,45,9 ± 0,1,47,1 ± 0,1, 52,0 ± 0,1, 54,2 ± 0,1, 72,5 ± 0,1, 117,0 ± 0,1, 117,7 ± 0,1, 124,2 ± 0,1, 125,2 ± 0,1, 128,3 ± 0,1, 130,3 ± 0,1, 131,4 ± 0,1, 134,1 ± 0,1, 140,8 ± 0,1, 144,7 ± 0,1, 148,7 ± 0,1, 149,8 ± 0,1, 151,2 ± 0,, 153,4 ± 0,1, 155,1 ± 0,1, 155,6 ± 0,1 y 156,7 ± 0,1.
  6. 6. Una composicion farmaceutica que comprende la sal de hemisulfato del Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicacion 1; y un vehiculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.
  7. 7. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que dicha sal de hemisulfato del Compuesto (I) es un sesquihidrato.
  8. 8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que dicha sal de hemisulfato del
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    Compuesto (I) es la Forma cristalina H1.5-1 caracterizada por lo siguiente: parametros de celda unitaria iguales a los siguientes:
    Dimensiones de la celda: a = 10,92 A b = 33,04 A c = 7,90 A a = 90 grados p = 90 grados Y = 90 grados
    Grupo espacial: P21212
    Moleculas del Compuesto (I)/unidad asimetrica: 1
    Volumen = 2851 A3
    Densidad (calculada) = 1,423 g/cm3,
    en donde la medicion dicha forma cristalina esta a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
  9. 9. La sal de hemisulfato del Compuesto (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como un medicamento.
  10. 10. La sal de hemisulfato del Compuesto (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con CGRP, en donde dicho trastorno es migrana, vasodilatacion neurogenica, inflamacion neurogenica, lesion termica, choque circulatorio, sofocos asociados a la menopausia, enfermedades inflamatorias de las vlas respiratorias o enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
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