ES2642312T3

ES2642312T3 - Corticosteroides para el tratamiento del dolor de articulaciones

Info

Publication number: ES2642312T3
Application number: ES12819597.1T
Authority: ES
Inventors: Neil Bodick; Robert C. Blanks; Anjali Kumar; Michael D. Clayman; Mark Moran
Original assignee: Flexion Therapeutics Inc
Current assignee: Pacira Therapeutics Inc
Priority date: 2011-08-04
Filing date: 2012-02-08
Publication date: 2017-11-16
Anticipated expiration: 2032-02-08
Also published as: EP3281631A1; JP2018024711A; AU2012290683A1; JP2016190861A; CA2843139C; AU2012290683B2; JP6247720B2; JP2014521686A; EP2739287A4; EP2739287A1; EP2739287B1; CA2843139A1; WO2013019280A1; AU2017245408A1

Description

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Corticosteroides para el tratamiento del dolor de articulaciones Campo de la invencion

[0001] Esta invencion se refiere al uso de corticosteroides para tratar el dolor, incluyendo dolor causado por enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis o artritis reumatoide, y para retardar, detener o revertir el dano estructural a tejidos causados por una enfermedad inflamatoria, por ejemplo, dano a enfermedades articulares y/o tejidos peri-articulares causados por osteoartritis o artritis reumatoide. Mas especfficamente, un corticosteroide se administra localmente como una forma de dosificacion de liberacion sostenida (con o sin un componente de liberacion inmediata) que da como resultado una eficacia acompanada de un efecto clfnicamente insignificante o no medible sobre la produccion endogena de cortisol.

Antecedentes de la invencion

[0002] Los corticosteroides influyen en todos los tejidos del cuerpo y producen diversos efectos celulares. Estos esteroides regulan los carbohidratos, los lfpidos, la biosfntesis y el metabolismo de protefnas, y el equilibrio de agua y electrolitos. Los corticosteroides que influyen en la biosfntesis o metabolismo celular se denominan glucocorticoides, mientras que los que afectan el equilibrio de agua y electrolitos son mineralocorticoides. Tanto los glucocorticoides como los mineralocorticoides se liberan de la corteza de la glandula adrenal.

[0003] La administracion de corticosteroides, en particular durante largos perfodos de tiempo, puede tener una serie de efectos colaterales no deseados. El mecanismo de retroalimentacion interdependiente entre el hipotalamo, que es responsable de la secrecion del factor liberador de corticotropina, la glandula pituitaria, que es responsable de la secrecion de la hormona adrenocorticotropica y la corteza adrenal, que segrega cortisol, se denomina eje hipotalamico-pituitario-adrenal (HPA). El eje HPA puede ser suprimido por la administracion de corticosteroides, lo que conduce a una variedad de efectos colaterales no deseados.

[0004] En consecuencia, existe una necesidad medica de prolongar la duracion local de accion de los corticosteroides, al tiempo que se reducen los efectos colaterales sistemicos asociados con esa administracion. Por lo tanto, existe una necesidad en la tecnica de metodos y composiciones para el tratamiento local sostenido de dolor e inflamacion, tales como dolor en las articulaciones, con corticosteroides que da como resultado una supresion del eje HPA clfnicamente insignificante o no medible. Ademas, existe una necesidad medica de retardar, detener, revertir o inhibir de otro modo el dano estructural a los tejidos causado por enfermedades inflamatorias tales como el dano a los tejidos articulares como resultado de la osteoartritis o la artritis reumatoide.

Sumario de la invencion

[0005] Se describen aquf composiciones y metodos para el tratamiento del dolor y la inflamacion usando corticosteroides. Las composiciones y metodos provistos aquf utilizan uno o mas corticosteroides en una formulacion de micropartfculas. Las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf son eficaces para tratar el dolor y/o la inflamacion con efectos colaterales mfnimos a largo plazo de la administracion de corticosteroides, incluyendo, por ejemplo, la supresion prolongada del eje HPA. Las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides son adecuadas para la administracion, por ejemplo, administracion local por inyeccion en un sitio en o cerca del sitio de dolor y/o inflamacion de un paciente. Las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf son efectivas para retardar, detener, revertir o inhibir de otro modo el dano estructural a tejidos asociados con enfermedad progresiva con efectos colaterales mfnimos a largo plazo de la administracion de corticosteroides, incluyendo, por ejemplo, supresion prolongada del eje HPA. Las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides son adecuadas para la administracion, por ejemplo, administracion local por inyeccion en un sitio en o cerca del sitio de dano de tejido estructural. Como se usa aquf, la supresion "prolongada" del eje HPA se refiere a niveles de supresion del cortisol superiores al 35% al dfa 14 despues de la administracion, por ejemplo, despues de la inyeccion. Las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf suministran el corticosteroide en una dosis y de una manera de liberacion controlada o sostenida de tal manera que los niveles de supresion del cortisol esten en o por debajo del 35% al dfa 14 despues de la administracion, por ejemplo despues de la inyeccion. En algunas realizaciones, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf suministran el corticosteroide en una dosis y de una manera de liberacion controlada o sostenida de tal manera que los niveles de supresion del cortisol son insignificantes y/o indetectables al dfa 14 despues de la administracion, por ejemplo despues de la inyeccion. En algunas realizaciones, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf suministran el corticosteroide en una dosis y de una manera de liberacion controlada o sostenida de tal manera que los niveles de supresion del cortisol son insignificantes en cualquier momento despues de la inyeccion. De este modo, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides en estas realizaciones son efectivas en ausencia de cualquier supresion significativa del eje HPA. La administracion de las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf puede dar como resultado a una "rafaga" inicial de supresion del

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eje HPA, por ejemplo, dentro de los primeros dfas, dentro de los dos primeros dfas y/o dentro de las primeras 24 horas despues de la inyeccion, pero al 14 dfa despues de la inyeccion, la supresion del eje HPA es inferior al 35%.

[0006] En ciertas realizaciones, una forma de liberacion sostenida de corticosteroides se administra localmente para tratar el dolor y la inflamacion. La administracion local de una formulacion de micropartfculas de corticosteroides puede ocurrir, por ejemplo, mediante inyeccion en el espacio intraarticular, espacio periarticular, tejidos blandos, lesiones, espacio epidural, espacio perineural o el espacio foramenal en o cerca del sitio del dolor del paciente. En ciertas realizaciones, la formulacion contiene adicionalmente un componente de liberacion inmediata. En ciertas realizaciones preferidas de la invencion, se administra una forma de liberacion sostenida de corticosteroides (por ejemplo, mediante inyeccion unica o como inyecciones secuenciales) en un espacio intraarticular para el tratamiento del dolor, por ejemplo, debido a la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis gotosa, bursitis, tenosinovitis, epicondilitis, sinovitis u otro trastorno articular. En ciertas realizaciones preferidas de la invencion, se administra una forma de liberacion sostenida de corticosteroides (por ejemplo, por inyeccion unica o como inyecciones secuenciales) en tejidos blandos o lesiones para el tratamiento de trastornos inflamatorios, por ejemplo, las manifestaciones inflamatorias y pruriginosas de la dermatosis sensible a los corticosteroides tal como la psoriasis. En ciertas realizaciones preferidas de la invencion, se administra una forma de liberacion sostenida de corticosteroides (por ejemplo, mediante inyeccion unica o como inyecciones secuenciales) en un espacio epidural, un espacio perineural, un espacio foramenal u otro espacio espinal para el tratamiento de los trastornos musculoesqueleticos degenerativos sensibles a los corticosteroides tales como la Claudicacion Neurogenica. En ciertas realizaciones preferidas de la invencion, se administra una forma de liberacion sostenida de corticosteroides (por ejemplo, mediante inyeccion unica o como inyecciones secuenciales) en un espacio intraarticular o en tejidos blandos para retardar, detener, revertir o de otro modo inhibir el dano estructural a los tejidos asociados con enfermedad progresiva tal como, por ejemplo, el dano al cartflago asociado con la progresion de la osteoartritis.

[0007] En ciertas realizaciones de la invencion, se administra una combinacion de una forma de liberacion inmediata y una forma de liberacion sostenida de corticosteroides (por ejemplo, mediante inyeccion unica o como inyecciones secuenciales) en un espacio intraarticular para el tratamiento del dolor, por ejemplo, debido a la osteoartritis, artritis reumatoide u otros trastornos de las articulaciones. En ciertas realizaciones de la invencion, se administra una combinacion de una forma de liberacion inmediata y una forma de liberacion sostenida de corticosteroides (por ejemplo, mediante inyeccion unica o como inyecciones secuenciales) en un espacio intraarticular o en tejidos blandos para retardar, detener, revertir o de otra manera inhibir el dano estructural a tejidos asociados con enfermedad progresiva tal como, por ejemplo, el dano al cartflago asociado con la progresion de la osteoartritis. Las formulaciones y metodos de las realizaciones de la invencion pueden conseguir un alivio inmediato de los sfntomas agudos de estas enfermedades o condiciones (por ejemplo, dolor e inflamacion), y ademas, proveer una terapia sostenida o a largo plazo (por ejemplo, retardar, detener, revertir o de otra manera inhibir el dano estructuiral a tejidos asociados con enfermedad progresiva) mientras que se evitan efectos colaterales sistemicos a largo plazo asociados con la administracion de corticosteroides, incluyendo la supresion de HPA.

[0008] En un aspecto, se provee una formulacion en la que una matriz de micropartfculas (tal como PLGA, PLA, hidrogeles, acido hialuronico, etc.) incorpora un corticosteroide, y la formulacion de micropartfculas de corticosteroides provee al menos dos semanas, preferiblemente al menos tres semanas, incluyendo hasta y mas alla de 30 dfas, o 60 dfas, o 90 dfas de una liberacion sostenida, en estado estacionario del corticosteroide. En un aspecto, se provee una formulacion en la que una matriz de micropartfculas (tal como PLGA, PLA, hidrogeles, acido hialuronico, etc.) incorpora un corticosteroide, y la formulacion de micropartfculas de corticosteroides provee al menos dos semanas, preferiblemente al menos tres semanas, incluyendo hasta y mas alla de 30 dfas, o 60 dfas, o 90 dfas de una liberacion sostenida, en estado estacionario del corticosteroide a una tasa que no suprime de manera adversa el eje HPA.

[0009] La formulacion de micropartfculas de corticosteroides retiene una eficacia sostenida incluso despues de que el corticosteroide ya no resida en el sitio de administracion, por ejemplo, en el espacio intraarticular, y/o despues de que el corticosteroide ya no se detecta en la circulacion sistemica. La formulacion de micropartfculas de corticosteroides retiene una eficacia sostenida incluso despues de que la formulacion de micropartfculas de corticosteroides ya no resida en el sitio de administracion, por ejemplo, en el espacio intraarticular, y/o la formulacion de micropartfculas de corticosteroides ya no se detecta en la circulacion sistemica. La formulacion de micropartfculas de corticosteroides retiene una eficacia sostenida incluso despues de que la formulacion de micropartfculas de corticosteroides cesa la liberacion de cantidades terapeuticamente efectivas de corticosteroides. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el corticosteroide liberado por la formulacion de micropartfculas retiene la eficacia durante al menos una semana, al menos dos semanas, al menos tres semanas, al menos cuatro semanas, al menos cinco semanas, al menos seis semanas, al menos siete semanas, al menos ocho semanas, al menos nueve semanas, al menos doce semanas o mas de doce semanas despues de la administracion. En algunas realizaciones, el corticosteroide liberado por la formulacion de micropartfculas retiene la eficacia durante un perfodo de tiempo que es al menos el doble de largo, al menos tres veces mas largo, o mas de tres veces mas largo que el perfodo de

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residencia para el corticosteroide y/o la formulacion de micropartfculas de corticosteroides. En algunas realizaciones, la liberacion sostenida en estado estacionario de corticosteroides no suprimira de manera adversa el eje HPA.

[0010] En algunas realizaciones, se provee una formulacion controlada o de liberacion sostenida en la que una matriz de micropartfculas (tal como PLGA, hidrogeles, acido hialuronico, etc.) incorpora un corticosteroide y la formulacion puede exhibir o no una liberacion rapida inicial, tambien denominada aquf como una "rafaga" inicial del corticosteroide durante un primer periodo de tiempo comprendido entre 0 y 14 dfas, por ejemplo, entre el comienzo del dfa 1 hasta el final del dfa 14, ademas de la liberacion sostenida en estado estacionario del corticosteroide durante un segundo periodo de tiempo de al menos dos semanas, preferiblemente al menos tres semanas, incluyendo hasta y mas alla de 30 dfas, o 60 dfas, o 90 dfas. Debe observarse que cuando se miden los niveles de corticosteroides in vitro, puede observarse una rafaga inicial ocasional de liberacion de corticosteroides de la formulacion de micropartfculas, pero esta rafaga inicial puede o no puede verse in vivo. En otra realizacion, se provee una formulacion controlada o de liberacion sostenida en la que una matriz de micropartfculas (tal como PLGA, hidrogeles, acido hialuronico, etc.) incorpora un corticosteroide, y la formulacion puede presentar o no una liberacion rapida inicial, tambien referida aquf como una "rafaga" inicial del corticosteroide durante un primer periodo de tiempo comprendido entre 0 y 14 dfas, por ejemplo, entre el comienzo del dfa 1 hasta el final del dfa 14, ademas de la liberacion sostenida y en estado estacionario del corticosteroide durante un segundo periodo de tiempo de al menos dos semanas, preferiblemente al menos tres semanas, incluyendo hasta y mas alla de 30 dfas, o 60 dfas, o 90 dfas, cuando se libera la liberacion sostenida en estado estacionario de corticosteroide a una tasa que no suprime el eje HPA a un nivel superior al 50% al dfa 14 despues de la administracion. En algunas realizaciones, la liberacion sostenida, en estado estacionario de corticosteroides no suprimira de manera adversa el eje HPA, por ejemplo, el nivel de supresion del eje HPA a, o menos del 35% por el dfa 14 despues de la administracion. En algunas realizaciones, la liberacion sostenida en estado estacionario de corticosteroides no suprime significativamente el eje HPA, por ejemplo, el nivel de supresion del eje HPA es insignificante y/o indetectable al dfa 14 despues de la inyeccion. En algunas realizaciones, la liberacion sostenida en estado estacionario de corticosteroides no suprime significativamente el eje HPA, por ejemplo, el nivel de supresion del eje HPA es insignificante en todo momento despues de la inyeccion. En algunas realizaciones, la longitud de liberacion sostenida esta entre 21 dfas y 90 dfas. En algunas realizaciones, la longitud de liberacion sostenida esta entre 21 dfas y 60 dfas. En algunas realizaciones, la longitud de liberacion sostenida esta entre 14 dfas y 30 dfas. En algunas realizaciones, la longitud de liberacion del componente de "rafaga" inicial esta entre 0 y 10 dfas, por ejemplo entre el comienzo del dfa 1 hasta el final del dfa 10. En algunas realizaciones, la longitud de liberacion del componente de "rafaga” inicial esta comprendido entre 0 y 6 dfas, por ejemplo entre el comienzo del dfa 1 hasta el final del dfa 6. En algunas realizaciones, la longitud del componente de" rafaga" inicial esta comprendida entre 0 y 2 dfas, por ejemplo entre el comienzo de dfa 1 hasta el final del dfa 2. En algunas realizaciones, la longitud del componente de "rafaga" inicial esta comprendida entre 0 y 1 dfa, por ejemplo entre el comienzo del dfa 1 hasta el final del dfa 1.

[0011]

Las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf pueden usarse en combinacion con cualquiera de una variedad de agentes terapeuticos, tambien denominados aquf como "coterapias". Por ejemplo, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides pueden usarse en combinacion con una solucion o suspension de corticosteroides de liberacion inmediata, que provee altas exposiciones localesta entre 1 dfa y 14 dfas despues de la administracion y que producen exposiciones sistemicas que pueden estar asociadas con la supresion transitoria del eje HPA. Por ejemplo, se espera que 40 mg de acetonida de triamcinolona de liberacion inmediata coadministrado con la formulacion de micropartfculas de corticosteroides en el espacio intraarticular produzcan altas concentraciones locales que duran aproximadamente 12 dfas. Estas altas concentraciones locales estarfan asociadas con el pico de concentracion plasmatica de acetonida de triamcinolona de aproximadamente 10 ng/ml el dfa 1 y durante el transcurso de los primeros 12 dfas de liberacion dla acetonida de triamcinolona desde el espacio intraarticular estarfan asociados con la supresion transitorio del eje HPA con un efecto maximo de aproximadamente 60% de supresion del cortisol en el dfa 1-2 (Derendorf et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration." Clin Pharmacol Ther. 39 (3) 1986): 313-7). Al dfa 12, la contribucion del componente de liberacion inmediata a la concentracion plasmatica serfa pequena, menor de 0.1 ng/ml, y la contribucion a la concentracion intraarticular del componente de liberacion inmediata tambien serfa pequena. Sin embargo, al dfa 12 y mas alla, la formulacion de micropartfculas de corticosteroides continuarfa liberando corticosteroide en el espacio intraarticular a una tasa que prolonga la duracion del efecto terapeutico y no suprime el eje HPA. En algunas realizaciones, se utiliza el mismo corticosteroide tanto en los componentes de liberacion inmediata como de liberacion sostenida. En algunas realizaciones, el componente de liberacion inmediata contiene un corticosteroide que es diferente del componente de liberacion sostenida. En algunas realizaciones, la liberacion sostenida en estado estacionario de corticosteroide no suprimira de manera adversa el eje HPA. En algunas realizaciones, el periodo de liberacion sostenida esta entre 21 dfas y 90 dfas. En algunas realizaciones, el periodo de liberacion sostenida esta entre 21 dfas y 60 dfas. En algunas realizaciones, el periodo de liberacion sostenida esta entre 14 dfas y 30 dfas. En algunas realizaciones, la alta exposicion local atribuible al componente de

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liberacion inmediata dura entre 1 dfa y 14 dfas. En algunas realizaciones, la alta exposicion local atribuible al componente de liberacion inmediata dura entre 1 dfa y 10 dfas. En algunas realizaciones, la alta exposicion local atribuible al componente de liberacion inmediata dura entre 1 dfas y 8 dfas. En algunas realizaciones, la alta exposicion local atribuible al componente de liberacion inmediata dura entre 1 dfas y 6 dfas. En algunas realizaciones, la alta exposicion local atribuible al componente de liberacion inmediata dura entre 1 dfa y 4 dfas.

[0012] Tras la administracion, la formulacion de micropartfculas de corticosteroides puede proveer una liberacion inicial de corticosteroide en el sitio de administracion, por ejemplo, en el espacio intraarticular y/o en el espacio periarticular. Una vez que ha cesado la liberacion inicial de corticosteroides, la liberacion controlada o sostenida de las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides continua provetendo concentraciones terapeuticas (por ejemplo, intraarticulares y/o peri-articulares) de corticosteroides para suprimir la inflamacion, mantener la analgesia y/o disminuir, detener o revertir el dano estructural a los tejidos durante un perfodo adicional de terapia despues de la administracion (Figura 1, trazos superiores). Sin embargo, la exposicion sistemica asociada con el componente de liberacion sostenida no suprime el eje HPA (Figura 1, trazos inferiores). Por lo tanto, la invencion incluye terapias y formulaciones que pueden presentar una liberacion inicial de corticosteroides seguida por liberacion controlada o sostenida donde la terapia comprende un perfodo de terapia en donde el corticosteroide se libera del componente de liberacion sostenida y los niveles plasmaticos del corticosteroide no suprime el eje HPA.

[0013] En algunas realizaciones, la longitud de liberacion sostenida esta entre 21 dfas y 90 dfas. En algunas

realizaciones, la longitud de liberacion sostenida esta entre 21 dfas y 60 dfas. En algunas realizaciones, la longitud de liberacion sostenida esta entre 14 dfas y 30 dfas. En algunas realizaciones, la longitud de liberacion de la forma de liberacion inmediata esta entre 1 dfa y 14 dfas. En algunas realizaciones, la longitud de liberacion de la forma de

liberacion inmediata esta entre 1 dfa y 10 dfas. En algunas realizaciones, la longitud de liberacion de la forma de

liberacion inmediata esta entre 1 dfa y 8 dfas. En algunas realizaciones, la longitud de liberacion de la forma de

liberacion inmediata esta entre 1 dfa y 6 dfas. En algunas realizaciones, la longitud de liberacion de la forma de

liberacion inmediata esta entre 1 dfa y 4 dfas.

[0014] La invencion provee poblaciones de micropartfculas que incluyen un corticosteroide de Clase B o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado en, mezclado, encapsulado o de otra manera asociado con una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en donde el corticosteroide de Clase B esta entre 22% a 28% de las micropartfculas.

[0015] La invencion tambien provee una preparacion de liberacion controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase B que incluye una micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico que contiene el corticosteroide de Clase B, en donde el corticosteroide de Clase B esta entre 22% a 28% de la matriz de micropartfculas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico.

[0016] La invencion tambien provee formulaciones que incluyen (a) micropartfculas de liberacion controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase B y una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en la que el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de las micropartfculas y en la que el acido lactico - acido glicolico tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (i) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el rango de 0.3 a 0.5 dL/g; (iii) una relacion molar de lactida: glicolida de 80:20 a 60:40; y/o (iv) el copolfmero de acido lactico-acido glicolico esta protegido terminalmente con acido carboxflico.

[0017] En algunas realizaciones de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, el copolfmero es biodegradable. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico es un copolfmero de acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA). En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico del rango de aproximadamente 80:20 a 60:40. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico de 75:25.

[0018] La invencion tambien provee poblaciones de micropartfculas que incluyen un corticosteroide de Clase B o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado en, mezclado, encapsulado o de otra manera asociado con una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico de peso molecular mixto, en donde el corticosteroide de Clase B esta entre 12% 28% de las micropartfculas. En algunas realizaciones, la formulacion de micropartfculas de corticosteroides incluye un corticosteroide de Clase B y una micropartfcula hecha usando una formulacion PLGA de 75:25 con dos polfmeros de PLGA, uno de bajo peso molecular y uno de alto peso molecular en una relacion de dos a uno, respectivamente. El PLGA de bajo peso molecular tiene un peso molecular de rango de 15-35 kDa y un rango de viscosidad inherente de 0,2 a 0,35 dL/g y el PLGA de alto peso molecular tiene un rango de 70-95 kDa y un rango de viscosidad inherente de 0,5 a 0,70 dL/g. En estas formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de PLGA TCA/75: 25, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 10-100 pM. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM.

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Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio.

[0019] La invencion tambien provee poblaciones de micropartfculas que incluyen un corticoesteroide de Clase B o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado en, mezclado, encapsulado o de otra manera asociado con una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico que contiene 10-20% de tribloque (PEG-PLGA-PEG) que tiene una viscosidad inherente en el rango de 0,6 a 0,8 dL/g, en la que el corticosteroide de Clase B esta entre 22% a 28% de las micropartfculas. En algunas realizaciones, la formulacion de micropartfculas de corticosteroides incluye un corticosteroide de Clase B y una micropartfcula hecha usando una formulacion PLGA de 75:25 y que contien 10-20% de tribloque (PEG-PLGA-PEG) que tiene una viscosidad inherente en el rango de 0,6 a 0,8 dL/gramo. En estas formulaciones de micropartfculas de corticosteroides TCA/75:25 PLGA, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 10-100 pM. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio.

[0020] Estas formulaciones, preparaciones y poblaciones de micropartfculas de corticosteroides de Clase B, cuando se administran a un paciente, presentan efectos colaterales indeseables reducidos en el paciente, por ejemplo, efectos indeseables en el cartflago de un paciente u otro tejido estructural, en comparacion con la administracion, por ejemplo administracion en el espacio intraarticular de una articulacion, de una cantidad equivalente del corticosteroide de Clase B sin ninguna micropartfcula u otro tipo de incorporacion, mezcla o encapsulacion.

[0021] En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase B es acetonido de triamcinolona o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la dosis total de corticosteroide contenida en las micropartfculas esta en el rango de 10-90 mg, donde el corticosteroide de Clase B esta entre 12-28% de la micropartfcula, por ejemplo, entre 22-28% de la micropartfcula (es decir, cuando el corticosteroide es del 28% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 35,7-321,4 mg, y asf sucesivamente para todos los valores esta entre 22-28% de la dosis de carga, cuando el corticosteroide es 25% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 40-360 mg, cuando el corticosteroide es 22% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 45,5-409,1 mg, cuando el corticosteroide es 12% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 83,3 -750 mg, y asf sucesivamente para todos los valores esta entre 12-28% de dosis de carga). En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase B contenido en las micropartfculas es 12-28% de la micropartfcula, por ejemplo, entre 22-28% de la micropartfcula y la dosis total de corticosteroide esta en un rango seleccionado entre 10-80 mg, 10-70 mg, 10-60 mg, 10-50 mg, 10-40 mg, 10-30 mg, 10-20 mg, 20-90 mg, 20-80 mg, 20-70 mg, 20-60 mg, 20 -50 mg, 20-40 mg, 20-30 mg, 30-90 mg, 30-80 mg, 30-70 mg, 30-60 mg, 30-50 mg, 30-40 mg, 40-90 mg, 40 -80 mg, 40-70 mg, 40-60 mg, 40-50 mg, 50-90 mg, 50-80 mg, 5070 mg, 50-60 mg, 60-90 mg, 60-80 mg, 60 70 mg, 70-90 mg, 70-80 mg y 80-90 mg. En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase B se libera entre 14 dfas y 90 dfas.

[0022] En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio entre 10 pm y 100 pm, por ejemplo, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio.

[0023] En algunas realizaciones, las micropartfculas comprenden ademas una unidad estructural de polietilenglicol (PEG), en la que la unidad estructural de PEG comprende entre el 25% y el 0% en peso de la micropartfcula. En algunas realizaciones de las micropartfculas que incluyen una unidad estructural de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invencion no requieren la presencia de PEG para exhibir la cinetica de liberacion sostenida de corticosteroides deseada y el perfil de biodisponibilidad.

[0024] En una realizacion de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, la formulacion de micropartfculas de corticosteroides incluye acetonida de triamcinolona (TCA) y una micropartfcula hecha usando formulacion PLGA 75:25 que tiene una viscosidad inherente en el rango de 0,3 a 0,5 dL/g y/o un peso molecular en el rango de 40-70 kDa, por ejemplo entre 50-60 kDa. En estas formulaciones de micropartfculas de corticosteroides TCA/75: 25 PLGA, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 10-100 pM. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio.

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[0025] Para las formulaciones de micropartfculas TCA/75: 25 PLGA, el rango de porcentaje de carga de TCA esta entre 22-28%. En una realizacion, el porcentaje de carga de TCA en las micropartfculas en 25%.

[0026] Las micropartfculas en las formulaciones de micropartfculas TCA PLGA pueden formularse usando polfmeros PLGA que tienen un rango de pesos moleculares de 40 a 70 kDa, mas preferiblemente de 50 a 60 kDa y un rango de viscosidades inherentes de 0,5 a 0,5 dL/g, lo mas preferiblemente de 0,38 a 0,42 dL/g.

[0027] Para las formulaciones de micropartfculas de TCA/75:25 PLGA, la dosis total de corticosteroides contenida en las micropartfculas esta en el rango de 10-90 mg, donde TCA esta entre 22-28% de la micropartfcula (es decir, cuando el TCA es 25% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 40-360 mg, cuando el TCA es del 22% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 45,5-409,1 mg, cuando el TCA es el 28% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 35,7-321,4 mg, y asf sucesivamente para todos los valores entre 22-28% de dosis de carga). En algunas realizaciones, la dosis total de corticosteroide contenida en las micropartfculas esta en un rango seleccionado entre 10-80 mg, 10-70 mg, 10-60 mg, 10-50 mg, 10-40 mg, 10-30 mg, 10-20 mg, 20-90 mg, 20-80 mg, 20-70 mg, 20-60 mg, 20-50 mg, 20-40 mg, 20-30 mg, 30-90 mg, 30-80 mg, 30-70 mg, 30-60 mg, 30-50 mg, 30-40 mg, 40-90 mg, 40-80 mg, 40-70 mg, 40-50 mg, 50-90 mg, 50-80 mg, 50-70 mg, 5060 mg, 60-90 mg, 60-80 mg, 60-70 mg, 70-90 mg, 70-80 mg y 80-90 mg.

[0028] En algunas realizaciones de las formulaciones de micropartfculas TGA/75:25 PLGA, las micropartfculas comprenden ademas una unidad estructural de polietilenglicol (PEG), en la que la unidad estructural de PEG comprende entre el 25% y el 0% de porcentaje en peso de la micropartfcula. En algunas realizaciones de las micropartfculas que incluyen una unidad estructural de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invencion no requieren la presencia de PEG para exhibir la cinetica de liberacion sostenida de corticosteroides deseada y el perfil de biodisponibilidad.

[0029] En una realizacion de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, la formulacion de micropartfculas de corticosteroides incluye acetonida de triamcinolona (TCA) y una micropartfcula hecha usando formulacion PLGA 75:25 y conteniendo 10-20% de tribloque (PEG-PLGA-PEG) que tiene una viscosidad inherente en el rango de 0,6 a 0,8 dL/g. En estas formulaciones de micropartfculas de corticosteroides TCA/75: 25 PLGA, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 10-100 pM. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio.

[0030] En una realizacion de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, la formulacion de micropartfculas de corticosteroides incluye acetonida de triamcinolona (TCA) y una micropartfcula hecha usando formulacion 75:25 PLGA con dos polfmeros PLGA, uno de bajo peso molecular y uno de alto peso molecular en una relacion de dos a uno, respectivamente. El PLGA de bajo peso molecular tiene un peso molecular de 15-35 kDa y un rango de viscosidad inherente de 0,2 a 0,35 dL/g y el PLGA de alto peso molecular tiene un rango de 70-95 kDa y un rango de viscosidad inherente de 0,5 a 0,70 dL/g. En estas formulaciones de micropartfculas de corticosteroides TCA/75: 25 PLGA, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 10-100 pM. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio.

[0031] Estas formulaciones, preparaciones y sus poblaciones de micropartfculas de TCA, cuando se administran a un paciente, presentan efectos colaterales indeseables reducidos en el paciente, por ejemplo, efectos indeseables sobre el cartflago de un paciente u otro tejido estructural, en comparacion con la administracion, por ejemplo, administracion en espacio intraarticular de una articulacion, de una cantidad equivalente de TCA sin ninguna micropartfcula u otro tipo de incorporacion, mezcla o encapsulacion.

[0032] En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase B es budesonida o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, la budesonida se incorpora en una matriz de copolfmero de acido glicolico-acido lactico, en la que la budesonida (o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma) comprende entre 22% a 28% de las micropartfculas.

[0033] En algunas realizaciones, la budesonida o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma se incorpora en una preparacion de liberacion controlada o sostenida que incluye una micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico que contiene la budesonida (o un analogo

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qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma), en donde la budesonida comprende entre 22% y 28% de la matriz de micropartfculas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico.

[0034] En algunas realizaciones, el copolfmero es biodegradable. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico es un copolfmero de acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA). En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico comprende un extremo final acido. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio entre 10 pm y 100 pm. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico del rango de aproximadamente 80:20 a 60:40. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico de 75:25. En algunas realizaciones, las micropartfculas incluyen ademas una unidad estructural de polietilenglicol (PEG), en la que la unidad estructural de PEG esta entre 25% a 0% de porcentaje en peso de la micropartfcula. En algunas realizaciones de las micropartfculas que incluyen una unidad estructural de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invencion no requieren la presencia de PEG para exhibir la cinetica de liberacion sostenida de corticosteroides deseada y el perfil de biodisponibilidad. En algunas realizaciones, la budesonida o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma se libera durante entre 14 dfas y 90 dfas.

[0035] En algunas realizaciones, la budesonida o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma se incorpora en una formulacion que incluye micropartfculas de liberacion sostenida o controladas que incluyen la budesonida o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, donde la budesonida comprende entre 22% y 28% de las micropartfculas y en donde el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (i) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el rango de 0,35 a 0,5 dL/g; o (iii) una relacion molar de lactida: glicolida de 80:20 a 60:40 o una relacion molar de lactida: glicolida de 80:20 a 50:50.

[0036] En algunas realizaciones, el copolfmero es biodegradable. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico es un copolfmero de acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA). En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico comprende un extremo final acido. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio entre 10 pm y 100 pm. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico del rango de aproximadamente 80:20 a 60:40. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico de 75:25. En algunas realizaciones, las micropartfculas incluyen ademas una unidad estructural de polietilenglicol (PEG), en la que la unidad estructural de PEG esta entre 25% a 0% en peso de la micropartfcula. En algunas realizaciones, la budesonida o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma se libera durante entre 14 dfas y 90 dfas.

[0037] En otra realizacion, la formulacion de micropartfculas de corticosteroides incluye un corticosteroide de Clase A, C o D y una micropartfcula hecha usando una formulacion 50:50 PLGA. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase A es prednisolona. En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase C es betametasona. En algunas realizaciones, el corticosteroide Clase D es fluticasona o propionato de fluticasona. En estas formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de clase A, C o D, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 10-100 pM. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio.

[0038] Para las formulaciones de micropartfculas PLGA de Clase A y/o Clase C, el rango del porcentaje de carga de corticosteroides esta entre 10-40%, por ejemplo, entre 15%-30%. Para las formulaciones de micropartfculas PLGA de Clase D, el rango de porcentaje de carga de corticosteroides esta entre 8-20%.

[0039] Las micropartfculas en las formulaciones de micropartfculas PLGA de Clase A, C o D se pueden formular usando polfmeros de PLGA que tienen un rango de viscosidades inherentes de 0,35 a 0,5 dL/g y pesos moleculares aproximados de 40 kDa a 70 kDa.

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[0040] Estas formulaciones, preparaciones y sus poblaciones de micropartfculas de corticosteroides de clase A, C o D, cuando se administran a un paciente, presentan efectos colaterales indeseables reducidos en el paciente, por ejemplo, efectos indeseables sobre el cartflago de un paciente u otro tejido estructural, en comparacion con la administracion, por ejemplo la administracion dentro del espacio intraarticular de una articulacion, de una cantidad equivalente del corticosteroide de Clase A, C o D ausente de cualquier micropartfcula u otro tipo de incorporacion, mezcla o encapsulacion.

[0041] La invencion provee poblaciones de micropartfculas que incluyen un corticoesteroide de Clase A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado, mezclado, encapsulado o de otro modo asociado con una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en donde el corticosteroide de Clase A esta comprendido entre 15% y 30% de las micropartfculas.

[0042] La invencion tambien provee preparaciones de liberacion controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase A que incluye una micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico que contiene el corticosteroide de Clase A, en donde el corticosteroide de Clase A esta entre 10% a 40%, por ejemplo entre 15% a 30% de la matriz de micropartfculas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico.

[0043] La invencion provee formulaciones que incluyen (a) micropartfculas de liberacion controlada o sostenida que incluyen un corticosteroide de Clase A y una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en la que el Corticosteroide de Clase A esta entre el 15% a 30% de las micropartfculas y en donde el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (i) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el rango de 0,35 a 0,5 dL/g; (iii) una relacion molar de lactida: glicolida de 60:40 a 45:55; y/o (iv) el copolfmero de acido lactico-acido glicolico es acido carboxflico protegido en el extgremo.

[0044] En algunas realizaciones, el copolfmero es biodegradable. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico es un copolfmero de acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA). En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico del rango de aproximadamente 60:40 a 45:55. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico de 50:50.

[0045] En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase A es prednisolona o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, la dosis total del corticosteroide de Clase A contenida en las micropartfculas esta en un rango seleccionado de 10-250 mg, donde el corticosteroide de Clase A esta entre 10-40%, por ejemplo, entre 15-30% de la micropartfcula (es decir, cuando el corticosteroide es el 10% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 100-2500 mg, cuando el corticosteroide es el 15% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 66,7-1666,7 mg cuando el corticosteroide es 20% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 50-1250 mg, cuando el corticosteroide es 25% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 40-1000 mg, cuando el corticosteroide es 30% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 33,3-833,3 mg, cuando el corticosteroide es 40% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 25-625 mg y asf sucesivamente para todos los valores entre 10-40% de la dosis de carga). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la dosis total de corticosteroide esta en el rango de 110-225 mg, 10-200 mg, 10-175 mg, 10-150 mg, 10-120 mg, 10-100 mg, 10-75 mg, 10-50 mg, 10-25 mg, 20-250 mg, 20-225 mg, 20-200 mg, 20-175 mg, 20-150 mg, 20-125 mg, 20-100 mg, 20-75 mg, 20-50 mg, 30-250 mg, 30-225 mg, 30-200 mg, 30-175 mg, 30-150 mg, 30-120 mg, 30-100 mg, 30-75 mg, 30-50 mg, 40-250 mg, 40-225 mg, 40-200 mg, 40-175 mg, 40-150 mg, 40-120 mg, 40-100 mg, 40-75 mg, 50-250 mg, 50225 mg, 50-200 mg, 50-175 mg, 50-150 mg, 50-120 mg, 50-100 mg, 50-75 mg, 60-250 mg, 60-225 mg, 60-200 mg, 60-175 mg, 60-150 mg, 60-120 mg, 60-100 mg, 60-75 mg, 70-250 mg, 70-225 mg, 70-200 mg, 70-175 mg, 70-150 mg, 70-120 mg, 70-100 mg, 80-250 mg, 80-225 mg, 80-200 mg, 80-175 mg, 80-150 mg, 80-120 mg, 80-100 mg, 90250 mg, 90-225 mg, 90-200 mg, 90-175 mg, 90-150 mg, o 90-120 mg. En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase A se libera durante entre 14 dfas y 90 dfas.

[0046] En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio entre 10 pm a 100 pm, por ejemplo, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio.

[0047] En algunas realizaciones, las micropartfculas comprenden ademas una unidad estructural de polietilenglicol (PEG), en la que la unidad estructural de PEG comprende entre el 25% y el 0% en peso de la micropartfcula. En algunas realizaciones de las micropartfculas que incluyen una unidad estructural de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invencion no requieren la presencia de PEG para exhibir la cinetica de liberacion sostenida de corticosteroides deseada y el perfil de biodisponibilidad.

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[0048] En una realizacion de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, la formulacion de micropartfculas de corticosteroides incluye prednisolona y una micropartfcula hecha usando una formulacion PLGA 50:50 que tiene un peso molecular en el rango de 40 kDa a 70 kDa. En estas formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de prednisolona/50:50 PLGA, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 10-100 pM. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM.

[0049] Para las formulaciones de micropartfculas de prednisolona/50:50 PLGA, el rango de porcentaje de carga de prednisolona esta entre 10-40%, por ejemplo, entre 15-30%.

[0050] En algunas realizaciones de las formulaciones de micropartfculas de prednisolona/50:50 PLGA, las micropartfculas comprenden ademas una unidad estructural de polietilenglicol (PEG), en la que la unidad estructural de PEG comprende entre 25% a 0% en peso de la micropartfcula. En algunas realizaciones de las micropartfculas que incluyen una unidad estructural de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invencion no requieren la presencia de PEG para exhibir la cinetica de liberacion sostenida de corticosteroides deseada y el perfil de biodisponibilidad.

[0051] La invencion provee poblaciones de micropartfculas que incluyen un corticosteroide de Clase C o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado, mezclado, encapsulado o de otro modo asociado con una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en donde el corticosteroide de Clase C esta entre 10% a 40% micropartfculas, por ejemplo entre 15% a 30% de las micropartfculas.

[0052] La invencion tambien provee preparaciones de liberacion controlada o sostenida de un corticoesteroide de Clase C que incluye una micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico que contiene el corticosteroide de Clase C, donde el corticosteroide de Clase C esta entre 15% a 30% de la matriz de micropartfcula de acido lactico-copolfmero de acido glicolico.

[0053] La invencion provee formulaciones que incluyen (a) micropartfculas de liberacion controlada o sostenida que tienen un corticosteroide de Clase C y una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en donde el corticosteroide de Clase C esta entre el 15% y el 30% de las micropartfculas y en donde el copolfmero de acido lactico- acido glicolico tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (i) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el rango de 0,35 a 0,5 dL/g; (iii) una relacion molar de lactida: glicolida de 60:40 a 45:55; y/o (iv) el copolfmero de acido lactico-acido glicolico es un acido carboxflico protegido en los extremos.

[0054] En una realizacion de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, el copolfmero es biodegradable. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico es un copolfmero de acido poli(lactico-co- glicolico) (PLGA). En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico:acido glicolico del rango de aproximadamente 60:40 a 45:55. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico de 50:50.

[0055] En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase C es betametasona o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la dosis total del corticosteroide de Clase C contenido en las micropartfculas esta en un rango seleccionado de 2-250 mg, donde el corticosteroide de Clase C esta entre 10-40%, por ejemplo, entre 15-30% de la micropartfcula (es decir, cuando el corticosteroide es el 10% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 20-2500 mg, cuando el corticosteroide es 15% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 13,3-1666,7 mg, cuando el corticosteroide es 20% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 10-1250 mg, cuando el corticosteroide es 25% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 8-1000 mg, cuando el corticosteroide es 30% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 6,67-833,3 mg, cuando el corticosteroide es del 40% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 5-625 mg y asf sucesivamente para todos los valores entre 10-40% de la dosis de carga). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la dosis total de corticosteroide esta en el rango de 2-225 mg, 2-200 mg, 2-175 mg, 2-150 mg, 2-120 mg, 2-100 mg, 2-75 mg, 2-60 mg, 2-55 mg, 2-50 mg, 2-45 mg, 2-40 mg, 2-35 mg, 2-30 mg, 2-25 mg, 2-20 mg, 2-15 mg, 2-10 mg, 4-225 mg, 4-200 mg, 4-175 mg, 4-150 mg, 4-120 mg, 4-100 mg, 4-75 mg, 4-60 mg, 4-55 mg, 4-50 mg, 4-45 mg, 4-40 mg, 4-35 mg, 430 mg, 4-25 mg, 4-20 mg, 4-15 mg, 4-10 mg, 5-225 mg, 5-200 mg, 5-175 mg, 5-150 mg, 5-120 mg, 5-100 mg, 5-75 mg, 5-60 mg, 5-55 mg, 5-50 mg, 5-45 mg, 5-40 mg, 5-35 mg, 5-30 mg, 5-25 mg, 5-20 mg, 5-15 mg, 5-10 mg, 6-225 mg, 6-200 mg, 6-175 mg, 6-150 mg, 6-120 mg, 6-100 mg, 6-75 mg, 6-60 mg, 6-55 mg, 6-50 mg, 6-45 mg, 6-40 mg, 6-35 mg, 6-30 mg, 6-25 mg, 6-20 mg, 6-15 mg, 6-10 mg, 8-225 mg, 8-200 mg, 8-175 mg, 8-150 mg, 8-120 mg, 8-100 mg, 8-75 mg, 8-60 mg, 8-55 mg, 8-50 mg, 8-45 mg, 8-40 mg, 8-35 mg, 8-30 mg, 8-25 mg, 8-20 mg, 8-15 mg, 8-10 mg, 10-225 mg, 10-200 mg, 10-175 mg, 10-150 mg, 10-120 mg, 10-100 mg, 10-75 mg, 10-50 mg, 10-25 mg, 20-250 mg, 20-225 mg, 20-200 mg, 20-175 mg, 20-150 mg, 20-125 mg, 20-100 mg, 20-75 mg, 20-50 mg, 30-250 mg, 30225 mg, 30-200 mg, 30-175 mg, 30-150 mg, 30-120 mg, 30-100 mg, 30-75 mg, 30-50 mg, 40-250 mg, 40-225 mg,

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[0056] En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio entre 10 pm y 100 pm, por ejemplo, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio.

[0057] En algunas realizaciones, las micropartfculas comprenden ademas una unidad estructural de polietilenglicol (PEG), en la que la unidad estructural de PEG comprende entre el 25% al 0% en peso de la micropartfcula. En algunas realizaciones de las micropartfculas que incluyen una unidad estructural de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invencion no requieren la presencia de PEG para exhibir la cinetica de liberacion sostenida de corticosteroides deseada y el perfil de biodisponibilidad.

[0058] En una realizacion de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, la formulacion de micropartfculas de corticosteroides incluye betametasona y una micropartfcula hecha usando una formulacion 50:50 PLGA que tiene un peso molecular en el rango de 40 kDa a 70 kDa. En estas formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de betametasona/50:50 PLGA, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 10-100 pM. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio.

[0059] Para las formulaciones de micropartfculas de betametasona/50:50 PLGA, el rango de porcentaje de carga de prednisolona esta entre 10-40%, por ejemplo, entre 15-30%.

[0060] En algunas realizaciones de las formulaciones de micropartfculas de betametasona/50:50 PLGA, las micropartfculas comprenden ademas una unidad estructural de polietilenglicol (PEG), en la que la unidad estructural de PEG comprende entre el 25% al 0% en peso de la micropartfcula. En algunas realizaciones de las micropartfculas que incluyen una unidad estructural de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invencion no requieren la presencia de PEG para exhibir la cinetica de liberacion sostenida de corticosteroides deseada y el perfil de biodisponibilidad.

[0061] La invencion provee poblaciones de micropartfculas que incluyen un corticoesteroide de Clase D o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado, mezclado, encapsulado o de otro modo asociado con una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en donde el corticosteroide de Clase D esta comprendido entre 8% a 20% de las micropartfculas, por ejemplo, entre 10% y 20% de las micropartfculas.

[0062] La invencion tambien provee una preparacion de liberacion controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase D que incluye una micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico que contiene el corticosteroide de Clase D, donde el corticosteroide de Clase D esta entre 8% a 20%, por ejemplo, entre 10% a 20 % de las micropartfculas de la matriz de micropartfculas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico.

[0063] La invencion provee formulaciones que incluyen (a) micropartfculas de liberacion controlada o sostenida que tienen un corticosteroide de Clase D y una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en la que el corticosteroide de Clase D esta entre 8% a 20% de las micropartfculas, por ejemplo entre 10% a 20% de las micropartfculas, y en donde el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (i) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el rango de 0,35 a 0,5 dL/g; (iii) una relacion molar de lactida: glicolida de 60:40 a 45:55; y/o (iv) el copolfmero de acido lactico-acido glicolico es un acido carboxflico protegido en los extremos.

[0064] En una realizacion de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, el copolfmero es biodegradable. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico es un copolfmero de acido poli(lactico-co- glicolico) (PLGA). En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico del rango de aproximadamente 60:40 a 45:55. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico de 50:50.

[0065] En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase D es propionato de fluticasona, fluticasona, o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas

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realizaciones, la dosis total del corticosteroide de Clase D contenido en las micropartfculas esta en un rango seleccionado entre 1-250 mg, donde el corticosteroide de Clase D esta entre 8-20% de la micropartfcula (es decir, cuando el corticosteroide es 8% de la micropartfcula esta en el rango de 12,5-3125 mg, cuando el corticosteroide es 10% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 10-2500 mg, cuando el corticosteroide es 15% de la micropartfcula, la micropartfcula es en el rango de 6,67-1666,7 mg, cuando el corticosteroide es del 20% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 5-1250 mg, y asf sucesivamente para todos los valores entre 10-20% de la dosis de carga). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la dosis total de corticosteroide esta en el rango de 1-225 mg, 1-200 mg, 1-175 mg, 1-150 mg, 1-120 mg, 1-100 mg, 1-75 mg, 1-60 mg, 1-55 mg, 1-50 mg, 1-45 mg, 1-40 mg, 1-35 mg, 1-30 mg, 1-25 mg, 1-20 mg, 1-15 mg, 1-10 mg, 2-225 mg, 2-200 mg, 2-175 mg, 2-150 mg, 2120 mg, 2-100 mg, 2-75 mg, 2-60 mg, 2-55 mg, 2-50 mg, 2-45 mg, 2-40 mg, 2-35 mg, 2-30 mg, 2-25 mg, 2-20 mg, 215 mg, 2-10 mg, 3-225 mg, 3-200 mg, 3-175 mg, 3-150 mg, 3-120 mg, 3-100 mg, 3-75 mg, 3-60 mg, 3-55 mg, 3-50 mg, 3-45 mg, 3-40 mg, 3-35 mg, 3-30 mg, 3-25 mg, 3-20 mg, 3-15 mg, 3-10 mg, 4-225 mg, 4-200 mg, 4-175 mg, 4150 mg, 4-120 mg, 4-100 mg, 4-75 mg, 4-60 mg, 4-55 mg, 4-50 mg, 4-45 mg, 4-40 mg, 4-35 mg, 4-30 mg, 4-25 mg, 4-20 mg, 4-15 mg, 4-10 mg, 5-225 mg, 5-200 mg, 5-175 mg, 5-150 mg, 5-120 mg, 5-100 mg, 5-75 mg, 5-60 mg, 5-55 mg, 5-50 mg, 5-45 mg, 5-40 mg, 5-35 mg, 5-30 mg, 5-25 mg, 5-20 mg, 5-15 mg, 5-10 mg, 6-225 mg, 6-200 mg, 6175 mg, 6-150 mg, 6-120 mg, 6-100 mg, 6-75 mg, 6-60 mg, 6-55 mg, 6-50 mg, 6-45 mg, 6-40 mg, 6-35 mg, 6-30 mg, 6-25 mg, 6-20 mg, 6-15 mg, 6-10 mg, 8-225 mg, 8-200 mg, 8-175 mg, 8-150 mg, 8-120 mg, 8-100 mg, 8-75 mg, 8-60 mg, 8-55 mg, 8-50 mg, 8-45 mg, 8-40 mg, 8-35 mg, 8-30 mg, 8-25 mg, 8-20 mg, 8-15 mg, 8-10 mg, 10-225 mg, 10200 mg, 10-175 mg, 10-150 mg, 10-120 mg, 10-100 mg, 10-75 mg, 10-50 mg, 10-25 mg, 20-250 mg, 20-225 mg, 20200 mg, 20-175 mg, 20-150 mg, 20-125 mg, 20-100 mg, 20-75 mg, 20-50 mg, 30-250 mg, 30-225 mg, 30-200 mg, 30-175 mg, 30-150 mg, 30-120 mg, 30-100 mg, 30-75 mg, 30-50 mg, 40-250 mg, 40-225 mg, 40-200 mg, 40-175 mg, 40-150 mg, 40-120 mg, 40-100 mg, 40-75 mg, 50-250 mg, 50-225 mg, 50-200 mg, 50-175 mg, 50-150 mg, 50120 mg, 50-100 mg, 50-75 mg, 60-250 mg, 60-225 mg, 60-200 mg, 60-175 mg, 60-150 mg, 60-120 mg, 60-100 mg, 60-75 mg, 70-250 mg, 70-225 mg, 70-200 mg, 70-175 mg, 70-150 mg, 70-120 mg, 70-100 mg, 80-250 mg, 80-225 mg, 80-200 mg, 80-175 mg, 80-150 mg, 80-120 mg, 80-100 mg, 90-250 mg, 90-225 mg, 90-200 mg, 90-175 mg, 90150 mg, or 90-120 mg. En algunas realizaciones, el corticosteroide Clase D se libera durante entre 14 dfas y 90 dfas.

[0066] En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio entre 10 pm a 100 pm, por ejemplo, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio.

[0067] En algunas realizaciones, las micropartfculas comprenden ademas una unidad estructural de polietilenglicol (PEG), en la que la unidad estructural de PEG comprende entre el 25% al 0% en peso de la micropartfcula. En algunas realizaciones de las micropartfculas que incluyen una unidad estructural de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invencion no requieren la presencia de PEG para exhibir la cinetica de liberacion sostenida de corticosteroides deseada y el perfil de biodisponibilidad.

[0068] En una realizacion de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, la formulacion de micropartfculas de corticosteroides incluye propionato de fluticasona o fluticasona, y una micropartfcula hecha usando formulacion 50:50 PLGA que tiene un peso molecular en el rango de 40 kDa a 70 kDa. En estas formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de fluticasona o propionato de fluticasona/50: 50 PLGA, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 10-100 pM. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio.

[0069] Para las formulaciones de micropartfculas de fluticasona o propionato de fluticasona/50:50 PLGA, el rango de porcentaje de carga de prednisolona esta entre 10-20%.

[0070] En algunas realizaciones de las formulaciones de micropartfculas de propionato de fluticasona/propionato de fluticasona/50:50 PLGA, las micropartfculas comprenden ademas una unidad estructural de polietilenglicol (PEG), en la que la unidad estructural de PEG comprende entre el 25% al 0% en peso de la micropartfcula. En algunas realizaciones de las micropartfculas que incluyen una unidad estructural de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invencion no requieren la presencia de PEG para exhibir la cinetica de liberacion sostenida de corticosteroides deseada y el perfil de biodisponibilidad.

[0071] Estas realizaciones de las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides han sido seleccionadas porque la combinacion de clase de corticosteroide, tipo de micropartfcula, peso molecular de los polfmeros usados para crear las micropartfculas, relacion molar de lactida: glicolido y/o porcentaje de carga del corticosteroide exhiben

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la cinetica de liberacion deseada. Estas realizaciones tambien exhiben la cinetica de liberacion deseada con una supresion de eje HPA prolongada minima.

[0072] La invencion provee metodos para tratar dolor o inflamacion en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente efectiva de una poblacion de microparticulas seleccionada de las siguientes poblaciones: (i) una poblacion de microparticulas que comprende un corticosteroide de Clase B o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en donde el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de las microparticulas; (ii) una poblacion de microparticulas que comprende un corticosteroide de Clase A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en donde el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% al 30% de las microparticulas; (iii) una poblacion de microparticulas que comprende un corticosteroide de Clase C o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en donde el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de las microparticulas; y (iv) una poblacion de microparticulas que comprende un corticosteroide de Clase D o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en donde el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% a 20% de las microparticulas. En algunas realizaciones, la poblacion de microparticulas libera el corticosteroide durante al menos 14 dfas a una tasa que no suprime de manera adversa el eje hipotalamico-pituitaria-adrenal (eje HPA). En algunas realizaciones, la poblacion de microparticulas libera el corticosteroide de una manera de liberacion controlada o sostenida de tal manera que los niveles de supresion del cortisol son iguales o inferiores al 35% en el dfa 14 despues de la administracion, por ejemplo despues de la administracion. En algunas realizaciones, la poblacion de microparticulas libera el corticosteroide de una manera controlada o de liberacion sostenida de tal manera que los niveles de supresion del cortisol son insignificantes y/o indetectables por 14 dfas despues de la administracion. En algunas realizaciones, la poblacion de microparticulas libera el corticosteroide de una manera controlada o de liberacion sostenida de manera que los niveles de supresion del cortisol son insignificantes en cualquier momento despues de la administracion.

[0073] La invencion provee metodos para tratar dolor o inflamacion en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente efectiva de una preparacion de liberacion controlada o sostenida seleccionada entre las siguientes preparaciones: (i) una preparacion de liberacion controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase B que comprende un micropartfcula de acido lactico-acido glicolico que contiene el corticosteroide de Clase B, en donde el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de la matriz de microparticulas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico; (ii) una preparacion de liberacion controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase A que comprende una micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico que contiene el corticosteroide de Clase A, en donde el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% y 30% de la matriz de micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico; (iii) una preparacion de liberacion controlada o sostenida de un corticoesteroide de Clase C que comprende una micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico que contiene el corticosteroide de Clase C, en donde el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% y 30% de la matriz de micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico; y (iv) una preparacion de liberacion controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase D que comprende una micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico que contiene el corticosteroide de Clase D, donde el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% y 20% de la matriz de microparticulas de acido lactico-acido glicolico. En algunas realizaciones, la preparacion de liberacion controlada o sostenida libera el corticosteroide durante al menos 14 dfas a una tasa que no suprime de manera adversa el eje hipotalamico-pituitario-adrenal (eje HPA). En algunas realizaciones, la preparacion de liberacion controlada o sostenida libera el corticosteroide de una manera de liberacion controlada o sostenida de tal manera que los niveles de supresion del cortisol son iguales o inferiores al 35% por dfa 14 despues de la administracion, por ejemplo despues de la administracion. En algunas realizaciones, la preparacion de liberacion controlada o sostenida libera el corticosteroide de una manera de liberacion controlada o sostenida de tal manera que los niveles de supresion del cortisol son insignificantes y/o indetectables por 14 despues de la administracion. En algunas realizaciones, la preparacion de liberacion controlada o sostenida libera el corticosteroide de una manera de liberacion controlada o sostenida de manera que los niveles de supresion del cortisol son insignificantes en cualquier momento despues de la administracion.

[0074] La invencion provee metodos para tratar dolor o inflamacion en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente efectiva de una formulacion seleccionada de las siguientes preparaciones: (i) una formulacion que comprende (a) microparticulas de liberacion controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de clase B y una matriz de copolfmero de acido lactico acido glicolico, en la que el corticoesteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de las microparticulas y en donde el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (1) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el rango de 0,5 a 0,5 dL/g; o (3) una relacion molar de lactida: glicolida de 80:20 a 60:40; (ii) una formulacion que comprende (a) microparticulas de liberacion controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase A y una matriz de copolfmero de acido lactico- acido glicolico, en la que el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% a 30% de las microparticulas y en la

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que el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (1) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el rango de 0,35 a 0,5 dL/g; o (3) una relacion molar de lactida: glicolida de 60:40 a 45:55; (iii) una formulacion que comprende (a) micropartfculas de liberacion controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase C y una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en la que el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de las micropartfculas y donde el copolfmero de acido lactico acido glicolico tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (1) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el rango de 0,35 a 0,5 dL/g; o (3) una relacion molar de lactida: glicolida de 60:40 a 45:55; y (iv) una formulacion que comprende (a) micropartfculas de liberacion controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase D y una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en la que el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% y 20% de las micropartfculas y en la que el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (1) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el rango de 0,35 a 0,5 dL/g; o (3) una relacion molar de lactida: glicolida de 60:40 a 45:55. En algunas realizaciones, la formulacion libera el corticosteroide durante al menos 14 dfas a una tasa que no suprime de manera adversa el eje hipotalamico-pituitario-adrenal (eje HPA). En algunas realizaciones, la formulacion libera el corticosteroide de una manera controlada o de liberacion sostenida de manera que los niveles de supresion del cortisol esten por debajo o por debajo del 35% al dfa 14 despues de la administracion, por ejemplo despues de la administracion. En algunas realizaciones, la formulacion libera el corticosteroide de una manera de liberacion controlada o sostenida de manera que los niveles de supresion del cortisol son insignificantes y/o indetectables por 14 despues de la administracion. En algunas realizaciones, la formulacion libera el corticosteroide de una manera de liberacion controlada o sostenida de manera que los niveles de supresion del cortisol son insignificantes en cualquier momento despues de la administracion.

[0075] En algunas realizaciones, la poblacion de micropartfculas, la preparacion o formulacion de liberacion controlada o sostenida se administra como una o mas inyecciones intraarticulares. En algunas realizaciones, el paciente tiene osteoartritis, artritis reumatoide, artritis gotosa aguda y sinovitis. En algunas realizaciones, el paciente tiene bursitis aguda, bursitis subaguda, tenosinovitis no especffica aguda, o epicondilitis.

[0076] En un aspecto, se provee un metodo para tratar el dolor y/o la inflamacion en una articulacion de un paciente que incluye administrar intraarticularmente (por ejemplo, mediante una o mas inyecciones) a un paciente con enfermedad de las articulaciones (por ejemplo, osteoartritis o artritis reumatoide) una formulacion que contiene uno o mas corticosteroides, tales como las formulaciones aquf descritas. Las cantidades terapeuticamente efectivas de uno o mas corticosteroides se liberan durante un perfodo de tiempo a una tasa que no suprime (por ejemplo, de forma adversa y/o mensurable) el eje HPA.

[0077] En otro aspecto, se provee un metodo para tratar el dolor y/o la inflamacion en una articulacion de un paciente que incluye administrar intraarticularmente (por ejemplo, mediante una o mas inyecciones) una cantidad terapeuticamente efectiva de uno o mas corticosteroides en una formulacion a una paciente con enfermedad articular (por ejemplo, osteoartritis o artritis reumatoide). La formulacion tiene una formulacion de micropartfculas de liberacion sostenida que puede o no liberar niveles detectables de corticosteroide durante un perfodo de tiempo despues de la administracion y que libera una cantidad detectable de corticosteroides despues de la administracion, donde la tasa de liberacion de corticosteroides de la formulacion de micropartfcula de liberacion sostenida no suprime de manera adversa el eje HPA. En algunas realizaciones, el corticosteroide liberado de la formulacion de micropartfculas de liberacion sostenida no suprimira mensurable el eje HPA.

[0078] De acuerdo con ciertas realizaciones de los metodos anteriores, la formulacion comprende una poblacion de micropartfculas de polfmero biodegradables que contienen los corticosteroides. En algunas realizaciones, los corticosteroides son del 2% al 75% (p/p) de las micropartfculas, preferiblemente aproximadamente del 5% al 50% (p/p) de las micropartfculas y mas preferiblemente del 5% al 40% o del 10% al 30% (p/p) de las micropartfculas. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio de masa entre 10 pm y 100 pm. En algunas realizaciones, las micropartfculas se forman a partir de un hidrogel, acido hialuronico, PLA o PLGA. Por ejemplo, las micropartfculas se forman a partir de PLGA con una relacion de copolfmero de lactida a glicolida de aproximadamente 45:55 a aproximadamente 80:20. En algunas realizaciones, el corticosteroide es betametasona, dexametasona, acetonida de triamcinolona, triamcinolona hexacetonida, prednisolona, metilprednisolona, budesonida, mometasona, ciclesonida, fluticasona, sales de los mismos, esteres de los mismos o combinaciones de los mismos.

[0079] En aun otro aspecto mas, se provee una composicion que incluye una poblacion de micropartfculas de polfmero biodegradable que contienen corticosteroides. Por ejemplo, el corticosteroide es betametasona, dexametasona, acetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, prednisolona, metilprednisolona, budesonida, mometasona, ciclesonida, fluticasona, sales de los mismos, esteres de los mismos o combinaciones de los mismos. Cuando la composicion se administra intraarticularmente (por ejemplo, mediante una o mas

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inyecciones), se libera una cantidad terapeuticamente efectiva de corticosteroides durante un periodo de tiempo a una tasa que no suprime el eje HPA. En algunas realizaciones, los corticosteroides liberados no suprimiran de manera adversa el eje HPA. En algunas realizaciones, los corticosteroides liberados no suprimiran mensurablemente el eje HPA.

[0080] En todavfa un aspecto adicional , se provee una composicion que incluye una poblacion de micropartfculas de polfmero biodegradables que contienen corticosteroides. Por ejemplo, el corticosteroide es betametasona, dexametasona, acetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, prednisolona, metilprednisolona, budesonida, mometasona, ciclesonida, fluticasona, sales de los mismos, esteres de los mismos o combinaciones de los mismos. Cuando la composicion se administra intraarticularmente (por ejemplo, mediante una o mas inyecciones), se liberan cantidades terapeuticamente efectivas de corticosteroides despues de la administracion desde un primer componente durante un primer periodo de tiempo y desde un componente de liberacion sostenida para una segunda longitud de tiempo. Ademas, la tasa de corticosteroides liberados del componente de liberacion sostenida no suprime el eje HPA. En algunas realizaciones, los corticosteroides liberados del componente de liberacion sostenida durante el segundo periodo de tiempo no suprimiran de manera adversa el eje HPA. En algunas realizaciones, los corticosteroides liberados del componente de liberacion sostenida durante el segundo periodo de tiempo no suprimira de manera mensurable el eje HPA. En algunas realizaciones, el primer componente comprende una solucion o suspension que contiene un corticosteroide. En algunas realizaciones, el primer componente contiene un corticosteroide que es diferente del componente de liberacion sostenida. En otras realizaciones, se usa el mismo corticosteroide tanto en los componentes de la primera liberacion como en los de liberacion sostenida.

[0081] De acuerdo con ciertas realizaciones de las composiciones anteriores, los corticosteroides son del 2% al 75% (p/p) de las micropartfculas, preferiblemente del 5% al 50% (p/p) de las micropartfculas y mas preferiblemente del 5% al 40% (p/p) de las micropartfculas. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio de masa entre 10 pm y 100 pm. En algunas realizaciones, las micropartfculas se forman a partir de un hidrogel, acido hialuronico, PLA o PLGA. Por ejemplo, las micropartfculas se forman a partir de PLGA con una relacion de copolfmero de lactida a glicolida de aproximadamente 45:55 a aproximadamente 80:20. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden ademas una solucion o suspension que contiene corticosteroides. En algunas realizaciones, la solucion o suspension que contiene corticosteroides contiene un corticosteroide que es diferente del encontrado en las micropartfculas.

[0082] La invencion tambien provee metodos para retardar, detener o rfevertir el dano estructural progresivo del tejido asociado con enfermedad inflamatoria cronica en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente efectiva de una poblacion de micropartfculas seleccionada de las siguientes poblaciones: (i) una poblacion de micropartfculas que comprende un corticosteroide de Clase B o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en la que el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de las micropartfculas; (ii) una poblacion de micropartfculas que comprende un corticosteroide de Clase A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en la que el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% y 30% de las micropartfculas; (iii) una poblacion de micropartfculas que comprende un corticosteroide de Clase C o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en la que el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de las micropartfculas; y (iv) una poblacion de micropartfculas que comprende un corticosteroide de Clase D o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en la que el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% a 20% de las micropartfculas. En algunas realizaciones, la poblacion de micropartfculas libera el corticosteroide durante al menos 14 dfas a una tasa que no suprime de manera adversa el eje hipotalamico-pituitario-adrenal (eje HPA).

[0083] La invencion tambien provee metodos para retardar, detener o revertir el dano estructural progresivo del tejido asociado con enfermedad inflamatoria cronica en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente efectiva de una preparacion de liberacion controlada o sostenida seleccionada de las siguientes preparaciones: (i) una preparacion de liberacion controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase B que comprende una micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico que contiene el corticosteroide de Clase B, en donde el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de la matriz de micropartfculas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico; (ii) una preparacion de liberacion controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase A que comprende una micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico que contiene el corticosteroide de Clase A, en donde el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% a 30% de la matriz de micropartfculas de copolfmero de acido lactico acido glicolico; (iii) una preparacion de liberacion controlada o sostenida de un corticoesteroide de Clase C que comprende una micropartfcula de copolfmero de acido lactico- acido glicolico que contiene el corticosteroide de Clase C, en donde el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de la matriz de micropartfculas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico; y (iv) una preparacion de liberacion controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase D que comprende una micropartfcula de copolfmero

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de acido lactico-acido glicolico que contiene el corticosteroide de Clase D, en donde el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% a 20% de la matriz de micropartfculas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico. En algunas realizaciones, la preparacion de liberacion controlada o sostenida libera el corticosteroide durante al menos 14 dfas a una tasa que no suprime de manera adversa el eje hipotalamico-pituitario-adrenal (eje HPA).

[0084] La invencion tambien provee metodos para retardar, detener o revertir el dano progresivo del tejido estructural asociado con enfermedad inflamatoria cronica en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente efectiva de una formulacion seleccionada de las siguientes preparaciones: (i) una formulacion que comprende (a) micropartfculas de liberacion controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase B y una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en donde el corticoesteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de micropartfculas y en donde el copolfmero de acido glicolico acido lactico tiene una de las siguientes caracterfsticas: (1) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el rango de 0,3 a 0,5 dL/g; o (3) una relacion molar de lactida: glicolida de 80:20 a 60:40; (ii) una formulacion que comprende (a) micropartfculas de liberacion controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase A y una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en donde el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% a 30% de las micropartfculas y en donde el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (1) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el rango de 0,35 a 0,5 dL/g; o (3) una relacion molar de lactida: glicolida de 60:40 a 50:50; (iii) una formulacion que comprende (a) micropartfculas de liberacion controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase C y una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en donde el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de las micropartfculas y en donde el acido lactico- acido glicolico tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (1) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el rango de 0,35 a 0,5 dL/g; o (3) una relacion molar de lactida: glicolida de 60:40 a 50:50; y (iv) una formulacion que comprende (a) micropartfculas de liberacion controlada o sostenida que comprenden un corticoesteroide de Clase D y una matriz de copolfmero de acido lactico y acido glicolico, en la que el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% a 20% de las micropartfculas y en donde el copolfmero de acido lactico -acido glicolico tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (1) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el rango de 0,35 a 0,5 dL/g; o (3) una relacion molar de lactida: glicolida de 60:40 a 50:50. En algunas realizaciones, la formulacion libera el corticosteroide durante al menos 14 dfas a una tasa que no suprime de manera adversa el eje hipotalamico- pituitario-adrenal (eje HPA).

[0085] En algunas realizaciones, la poblacion de micropartfculas, la preparacion o formulacion de liberacion controlada o sostenida se administra como una o mas inyecciones intraarticulares. En algunas realizaciones, el paciente tiene osteoartritis, artritis reumatoide, artritis gotosa aguda y sinovitis. En algunas realizaciones, el paciente tiene bursitis aguda, bursitis subaguda, tenosinovitis inespecffica aguda, o epicondilitis.

[0086] La invencion tambien provee metodos para retardar, detener, revertir o inhibir de otro modo el dano progresivo del tejido estructural asociado con la enfermedad inflamatoria cronica, por ejemplo, el dano al cartflago asociado con la osteoartritis. En una realizacion, el metodo incluye la administracion a un paciente, por ejemplo administracion local, de una cantidad terapeuticamente efectiva de uno o mas corticosteroides en una formulacion, en la que la formulacion libera los corticosteroides durante al menos 14 dfas a una tasa que no suprime de manera adversa el eje hipotalamico-pituitario-adrenal (eje HPA). Los metodos para evaluar el efecto de las formulaciones de corticosteroides sobre la progresion de la enfermedad incluyen estudios clfnicos controlados que evaluan los puntos finales clfnicos y/o emplean tecnologfas de imagen como, por ejemplo, Generacion de imagenes por Resonancia Magnetica (MRI) para determinar los efectos sobre la estructura en tejidos inflamados cronicamente, por ejemplo los efectos sobre el volumen del cartflago y otras estructuras articulares y peri-articulares en la osteoartritis y la artritis reumatoide. (Vease, por ejemplo, Eckstein F, et al. "Magnetic resonance imaging (MRI) of articular cartilage in knee osteoarthritis (OA): morphological assessment." Osteoarthritis Cartilage 14 Suppl A (2006): A46-75; Lo GH, et al. "Bone marrow lesions in the knee are associated with increased local bone density." Arthritis Rheum 52 (2005): 2814-21; and Lo GH, et al. "The ratio of medial to lateral tibial plateau bone mineral density and compartment-specific tibiofemoral osteoarthritis." Osteoarthritis Cartilage 14 (2006): 984-90, el contenido de cada uno de los cuales se incorpora aquf por referencia en su totalidad) Las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf parecen presentar pocos o ningun efecto negativo, por ejemplo, dano estructural del tejido, y a partir de los datos preliminares y los estudios descritos en los Ejemplos a continuacion, estas formulaciones de micropartfculas de corticosteroides parecen tener un efecto positivo, por ejemplo, retardar, detener o revertir el dano estructural del tejido.

[0087] La invencion tambien provee metodos para tratar el dolor y/o la inflamacion de un paciente mediante la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente efectiva de uno o mas corticosteroides en una formulacion, en la que la formulacion libera los corticosteroides durante al menos 14 dfas a una tasa que no suprime negativamente el eje hipotalamico-pituitario-adrenal (eje HPA).

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[0088] La invencion tambien provee metodos para fabricar las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides. Las formulaciones de micropartfculas provistas aquf pueden fabricarse usando cualquiera de una variedad de metodos adecuados.

[0089] Para las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de clase B, en algunas realizaciones, las micropartfculas se fabrican como se describe en los Ejemplos provistos a continuacion. Para las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de clase B, en algunas realizaciones, las micropartfculas se fabrican como se describe en la Patente U.S. No. 7,261,529 y en la Patente U.S. No. 7,758,778, cuyos contenidos se incorporan aquf como referencia en su totalidad. Por ejemplo, las micropartfculas se fabrican usando un proceso de evaporacion de solvente en donde el corticosteroide de Clase B se dispersa en una solucion organica de copolfmero de acido lactico-acido glicolico y la mezcla se trata para eliminar el solvente de la mezcla, produciendo asf micropartfculas.

[0090] En algunas realizaciones, el proceso de evaporacion del solvente utiliza un aparato de secado por aspersion o de lecho fluido para eliminar el solvente y producir micropartfculas. En algunas realizaciones, el proceso de evaporacion del solvente utiliza un disco rotatorio. Por ejemplo, el disco rotatorio es el disco rotatorio como se describe en la patente U.S. No. 7,261,529 y la patente de U.S. No. 7,758,778.

[0091] Para las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de Clase B, en algunas realizaciones en las que el corticosteroide de Clase B es TCA, las micropartfculas se fabrican usando un procedimiento de emulsion de solido en aceite en agua en donde TCA se dispersa en una solucion organica de copolfmero de acido lactico-acido glicolico y se anade a un solvente acuoso para producir micropartfculas.

[0092] Para las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de Clase A, C y/o D, en algunas realizaciones, las micropartfculas se fabrican como se describe en los Ejemplos provistos a continuacion. Para las formulaciones de corticosteroides de Clase A, C y/o D, en algunas realizaciones, las micropartfculas se fabrican como se describe en la Publicacion PCT No. WO 95/13799, cuyos contenidos se incorporan aquf por referencia en su totalidad. Por ejemplo, las micropartfculas se fabrican usando un procedimiento de emulsion de solido en aceite en agua en donde el corticosteroide de Clase A, corticosteroide de Clase C y/o corticosteroide de Clase D se dispersa en una solucion organica de copolfmero de acido lactico-acido glicolico y se anade a un solvente acuoso parfa producir micropartfculas.

[0093] La invencion tambien provee formulaciones de liberacion sostenida o controlada a largo plazo que incluyen un corticosteroide incorporado o de otro modo asociado con una matriz de micropartfculas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en la que la micropartfcula libera el corticosteroide durante un perfodo de mas de 45 dfas, superior a 60 dfas, mayor de 75 dfas o por lo menos 90 dfas. En una realizacion preferida, la formulacion a largo plazo es una "Formulacion de Noventa Dfas" en la que el corticosteroide se libera de la micropartfcula durante un perfodo de al menos 90 dfas.

[0094] En algunas realizaciones de estas formulaciones a largo plazo, por ejemplo, Formulaciones de Noventa Dfas, la preparacion a largo plazo de liberacion controlada o sostenida incluye un corticosteroide de Clase B que esta incorporado o de otro modo asociado con una micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico que contiene el corticosteroide de Clase B, en donde el corticoesteroide de Clase B comprende entre el 5% al 15%, por ejemplo entre 6% y 15%, entre 7% y 15%, entre 8% y 15%, entre 9% y 15%, entre 10% y 15%, entre 6% y 14%, entre 7% y 14%, entre 8% y 14%, entre 9% y 14%, entre 10% y 14%, entre 6% y 13%, entre 7% y 13%, entre 8% y 13%, entre 9% y 13%, entre 10% y 13%, entre 6% y 12%, entre 7% y 12%, entre 8% y 12%, entre 9% y 12%, entre 10% y 12%, entre 6% y 11%, entre 7% y 11%, entre 8% y 11%, entre 9% y 11%, entre 10% y 11 %, de la matriz de micropartfculas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, y en donde la micropartfcula de copolfmero de acido lactico-acido glicolico libera el corticosteroide de Clase B durante un perfodo de al menos 75 dfas. En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase B comprende aproximadamente el 10% de la matriz de micropartfculas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico.

[0095] En algunas realizaciones, el copolfmero es biodegradable. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico es un copolfmero de acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA). En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase B es acetonido de triamcinolona o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio entre 10 pm y 100 pm. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico del rango de aproximadamente 80:20 a 60:40 o del rango de aproximadamente 80:20 a 50:50. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico de 75:25. En algunas realizaciones, las micropartfculas incluyen ademas una unidad estructural de polietilenglicol (PEG), en

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donde la unidad estructural de PEG esta entre 25% a 0% en peso de la micropartfcula. En algunas realizaciones de las micropartfculas que incluyen una unidad estructural de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invencion no requieren la presencia de PEG para exhibir la cinetica de liberacion sostenida de corticosteroides deseada y el perfil de biodisponibilidad. En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase B se libera durante al menos 90 dfas. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico incluye un extremo terminal de ester.

[0096] En algunas realizaciones de estas formulaciones a largo plazo, por ejemplo, Formulaciones de Noventa Dias, la formulacion incluye micropartfculas de liberacion controlada o sostenida a largo plazo que tienen un corticosteroide de Clase B y una matriz de copolfmero de acido lactico-acido glicolico, en donde las micropartfculas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico liberan el corticosteroide de Clase B durante un perfodo de al menos 75 dfas, en donde las micropartfculas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico incluyen una mezcla de copolfmeros de acido lactico-acido glicolico, en la que el corticosteroide de Clase B comprende entre 5% a 15% de las micropartfculas, por ejemplo between 6% y 15%, entre 7% y 15%, entre 8% y 15%, entre 9% y 15%, entre 10% y 15%, entre 6% y 14%, entre 7% y 14%, entre 8% y 14%, entre 9% y 14%, entre 10% y 14%, entre 6% y 13%, entre 7% y 13%, entre 8% y 13%, entre 9% y 13%, entre 10% y 13%, entre 6% y 12%, entre 7% y 12%, entre 8% y 12%, entre 9% y 12%, entre 10% y 12%, entre 6% y 11%, entre 7% y 11%, entre 8% y 11 %, entre 9% y 11 %, entre 10% y 11%, y en donde la mezcla de copolfmero de acido lactico-acido glicolico comprende un primer copolfmero de acido lactico-acido glicolico que tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (i) un peso molecular en el rango de aproximadamente 110 a 150 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el rango de 0,6 a 1,0 dL/g; o (iii) una relacion molar de lactida: glicolida de 80:20 a 60:40 o una relacion molar de lactida: glicolida de 80:20 a 50:50 y un segundo copolfmero de acido lactico-acido glicolico que tiene una o mas de las siguientes caracterfsticas: (i) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el rango de 0,2 a 0,4 dL/g; o (iii) una relacion molar de lactida: glicolida de 80:20 a 60:40 o una relacion molar de lactida: glicolida de 80:20 a 50:50.

[0097] En algunas realizaciones, el copolfmero es biodegradable. En algunas realizaciones, el copolfmero de acido lactico-acido glicolico es un copolfmero de acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA). En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase B es acetonido de triamcinolona o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio entre 10 pm y 100 pm. En algunas realizaciones, las micropartfculas tienen un diametro medio en el rango de 20-100 pM, 20-90 pM, 30-100 pM, 30-90 pM, o 10-90 pM. Se entiende que estos rangos se refieren al diametro medio de todas las micropartfculas en una poblacion dada. El diametro de cualquier micropartfcula individual dada podrfa estar dentro de una desviacion estandar por encima o por debajo del diametro medio. En algunas realizaciones, el primer copolfmero de acido lactico-acido glicolico, el segundo copolfmero de acido lactico-acido glicolico o ambos tienen una relacion molar de acido lactico:acido glicolico del rango de aproximadamente 80:20 a 60:40. En algunas realizaciones, el primer copolfmero de acido lactico-acido glicolico, el segundo copolfmero de acido lactico-acido glicolico o ambos tienen una relacion molar de acido lactico: acido glicolico de 75:25. En algunas realizaciones, las micropartfculas incluyen ademas una unidad estructural de polietilenglicol (PEG), en donde la unidad estructural de PEG esta entre 25% a 0% en peso de la micropartfcula. En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase B se libera durante al menos 90 dfas. En algunas realizaciones, el primer copolfmero de acido lactico-acido glicolico, el segundo copolfmero de acido lactico-acido glicolico o ambos incluyen un extremo de extremo terminal de ester.

[0098] En algunas realizaciones de estas formulaciones de liberacion sostenida o controlada a largo plazo, el corticosteroide de Clase B es acetonida de triamcinolona o un analogo qufmico comercialmente disponible o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y la dosis total de corticosteroide contenido en las micropartfculas esta en el rango de 10-100 mg, donde el corticosteroide de Clase B esta entre 5% -15% de la micropartfcula, por ejemplo, aproximadamente 10% de la micropartfcula (es decir, cuando el corticosteroide es 10% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 90-1000 mg, y asf sucesivamente para todos los valores esta entre 5% -15% de la dosis de carga, por ejemplo, cuando el corticosteroide es 15% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 66,67-666,67 mg, cuando el corticosteroide es 13% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 76,9-692,3 mg, cuando el corticosteroide es 7% de la micropartfcula, la micropartfcula esta en el rango de 142,91285,7 mg, cuando el corticosteroide es el 5% de la micropartfcula, el micropartfcula ticle esta en el rango de 2002000mgs). En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase B contenido en las micropartfculas es del 5% al 15% de la micropartfcula, por ejemplo, aproximadamente el 10% de la micropartfcula y la dosis total de corticosteroide esta en un rango seleccionado entre 10-80 mg, 10-70 mg, 10-60 mg, 10-50 mg, 10-40 mg, 10-30 mg, 10-20 mg, 20-90 mg, 20-80 mg, 20-70 mg, 20-60 mg, 20-50 mg, 20-40 mg, 20-30 mg, 30-90 mg, 30-80 mg, 30-70 mg, 30-60 mg, 30-50 mg, 30-40 mg, 40-90 mg, 40-80 mg, 40-70 mg, 40-60 mg, 40-50 mg, 50-90 mg, 50-80 mg, 5070 mg, 50-60 mg, 60-90 mg, 60-80 mg, 60-70 mg, 70-90 mg, 70-80 mg y 80-90 mg. En algunas realizaciones, el corticosteroide de Clase B se libera entre 14 dfas y 90 dfas, preferiblemente al menos 45 dfas, al menos 60 dfas, al menos 75 dfas o mas de 90 dfas.

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[0099] La invencion tambien provee metodos para tratar el dolor o la inflamacion en un paciente mediante la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente efectiva de una preparacion de liberacion controlada o sostenida a largo plazo, por ejemplo, una Formulacion de Noventa Dias.

[0100] La invencion tambien provee metodos para tratar el dolor o la inflamacion en un paciente mediante la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente efectiva de una preparacion de liberacion controlada o sostenida a largo plazo, por ejemplo, una Formulacion de Noventa Dias, en la que la preparacion o la formulacion de liberacion controlada o sostenida libera el corticosteroide durante al menos 14 dfas a una tasa que no suprime negativamente el eje hipotalamico-pituitario-adrenal (eje HPA).

[0101] La invencion tambien provee metodos para retardar, detener o revertir el dano progresivo del tejido estructural asociado con la enfermedad inflamatoria cronica en un paciente mediante la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente efectiva de una preparacion a largo plazo de liberacion controlada o sostenida, por ejemplo, una Formulacion de Noventa Dias .

[0102] La invencion tambien provee metodos para retardar, detener o revertir el dano estructural progresivo del tejido asociado con la enfermedad inflamatoria cronica en un paciente mediante la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente efectiva de una preparacion de liberacion controlada o sostenida, por ejemplo, una Formulacion de Noventa Dias, en donde la poblacion de micropartfculas, la preparacion o formulacion de liberacion controlada o sostenida libera el corticosteroide durante al menos 14 dfas a una tasa que no suprime de manera adversa el eje hipotalamico-pituitario-adrenal (eje HPA).

[0103] En algunas realizaciones de estos metodos, la preparacion o formulacion de liberacion controlada o sostenida se administra como una o mas inyecciones. En algunas realizaciones de estos metodos, el paciente tiene osteoartritis, artritis reumatoide, artritis gotosa aguda y sinovitis.

[0104] La invencion tambien provee metodos para fabricar preparaciones de liberacion a largo plazo controladas o sostenidas, por ejemplo, Formulaciones de Noventa Dfas, usando un procedimiento de evaporacion de solvente en donde el corticosteroide de Clase B se dispersa en una solucion organica de copolfmero de acido lactico-acido glicolico y la mezcla se trata para eliminar el solvente de la mezcla, produciendo de este modo micropartfculas. En algunas realizaciones de estos metodos, el proceso de evaporacion del solvente utiliza un aparato de secado por aspersion o lecho fluido para eliminar el solvente y producir micropartfculas. En algunas realizaciones de estos metodos, el proceso de evaporacion del solvente utiliza un disco giratorio.

[0105] Se contempla que cuando sea apropiado, cualquier realizacion de la presente invencion se puede combinar con una o mas realizaciones adicionales de la presente invencion, aunque las realizaciones se describen bajo diferentes aspectos de la presente invencion.

Breve descripcion de las figuras

[0106]

La figura 1 es un grafico que representa las concentraciones intraarticulares (lfnea continua superior) y las concentraciones sistemicas (lfnea continua inferior) del glucocorticoide administrado de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invencion despues de la inyeccion intraarticular. La concentracion sistemica de glucocorticoides asociada con la supresion clfnicamente significativa del eje HPA se muestra como la lfnea punteada inferior. La lfnea punteada superior representa la concentracion intraarticular minima requerida para mantener la eficacia (definida como alivio del dolor e inflamacion, o disminucion, detencion o reversion del dano estructural a los tejidos causados por enfermedades inflamatorias. La liberacion sostenida del corticosteroide provee suficientes concentraciones intra-articulares para mantener la eficacia a largo plazo, y tiene un efecto transitorio, clfnicamente insignificante sobre el eje HPA.

La Figura 2 es un grafico que representa el cambio en la sensibilidad a lo largo del tiempo a la supresion de la produccion endogena de cortisol (EC50 (ng/ml) frente al tiempo) para acetonida de triamcinolona 40 mg administrada intraarticularmente.

La Figura 3 es un grafico que representa el cambio en la sensibilidad a lo largo del tiempo a la supresion de la produccion endogena de cortisol (EC50 (ng/ml) frente al tiempo) para diversos corticosteroides administrados como una sola inyeccion intraarticular en la dosis indicada.

La figura 4 es un grafico que representa los niveles plasmaticos de cortisol endogeno a lo largo del tiempo, sin ajuste (columna 1) para un cambio en la sensibilidad del eje HPA despues de los corticosteroides intraarticulares y con el ajuste (columna 2) para un cambio en la sensibilidad del HPA despues de corticosteroides intra-articulares. Estos

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datos demuestran que la sensibilidad del eje HPA varfa con el corticosteroide, la dosis y el tiempo, con implicaciones clfnicamente importantes para la seleccion de dosis para el suministro sostenido en un espacio intraarticular.

La Figura 5 es un grafico que representa el porcentaje de liberacion acumulativa de un acetonida de triamcinolona nominal al 25% (p/p) en micropartfculas PLGA 75:25.

La Figura 6 es un grafico que representa la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y dentro de 14 dfas se consigue menos del 35% de supresion del cortisol usando micropartfculas nominales de 25% de TCA PLGA 75:25. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 7 es un grafico que representa la dosis humana calculada que no afecta al eje HPA, menos del 35% de supresion del cortisol usando micropartfculas nominales de 25% de TCA PLGA 75:25. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 8 es un grafico que representa el porcentaje acumulativo de liberacion de una segunda preparacion de acetonida de triamcinolona nominal al 25% en micropartfculas PLGA 75:25 usando una preparacion alternativa.

La Figura 9 es un grafico que representa la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y dentro de 14 dfas alcanza una supresion del cortisol inferior al 35% usando una segunda preparacion de micropartfculas nominales de 25% de TCA PLGA 75:25 hechas por una preparacion alternativa. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 10 es un grafico que representa: la dosis humana calculada que no afecta al eje HPA, menos del 35% de supresion de cortisol usando una segunda preparacion de micropartfculas nominales de 25% de TCA PLGA 75:25 hechas por una preparacion alternativa. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 11 es un grafico que representa el porcentaje acumulativo de liberacion de acetonida de triamcinolona nominal al 25% en micropartfculas PEG 1450/PLGA 75:25 al 5%.

La Figura 12 es un grafico que representa el porcentaje acumulativo de liberacion de acetonida de triamcinolona nominal al 25% en micropartfculas PEG 3350/PLGA 75:25 al 10%.

La Figura 13 es un grafico que representa la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y dentro de 14 dfas se consigue menos del 35% de supresion del cortisol utilizando las micropartfculas nominales de 25% de TCA al 5% de PEG 1450/PLGA 75:25. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 14 es una grafica que representa la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y dentro de 14 dfas se consigue menos del 35% de supresion del cortisol utilizando las micropartfculas nominales de 25% de TCA al 10% de PEG 3350/PLGA 75:25. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 15 es un grafico que representa la dosis humana calculada que no afecta al eje HPA, menos del 35% de supresion del cortisol usando las micropartfculas nominales de 25% de TCA al 5% de PEG 1450/PLGA 75:25. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 16 es un grafico que representa la dosis humana calculada que no afecta al eje HPA, menos del 35% de supresion del cortisol usando las micropartfculas nominales de 25% de TCA al 10% de PEG 3350/PLGA 75:25. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 17 es un grafico que representa el porcentaje acumulativo de liberacion de acetonida de triamcinolona de micropartfculas PLGA 75:25 que contienen TCA AL 40%, 25% 20%, 15% y 10% nominal.

La Figura 18 es un grafico que representa el porcentaje acumulativo de liberacion de las micropartfculas que contienen TGA PLGA 75:25 (29 kDa) y PLGA 75:25 (54 kDa) de TCA al 25% nominal.

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La Figura 19 es un grafico que representa el porcentaje acumulativo de liberacion de acetonida de triamcinolona en formulaciones de micropartfculas PLGA 50:50.

La Figura 20 es un grafico que representa el porcentaje acumulativo de liberacion de acetonida de triamcinolona al 28,6% nominal en PLGA 75:25 mas formulaciones de micropartfculas Tribloque.

La Figura 21 es un grafico que representa la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y dentro de 14 dfas se consigue menos del 35% de supresion del cortisol utilizando las micropartfculas nominales de TCA al 10% de Tribloque/PLGA 75:25 al 28,6%. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 22 es un grafico que representa la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y dentro de 14 dfas se logra menos del 35% de supresion del cortisol utilizando las micropartfculas nominales de TCA al 20% de Tribloque/PLGA 75:25 al 28,6%. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 23 es un grafico que representa la dosis humana calculada que no afecta al eje HPA, menos del 35% de supresion del cortisol usando las micropartfculas nominales de TCA al 28,6% de 10% de Tribloque/PLGA 75:25. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 24 es una grafica que representa la dosis humana calculada que no afecta al eje HPA, menos del 35% de supresion del cortisol usando las micropartfculas nominales de TCA al 28,6 5 de Tribloque/PLGA 75:25 al 20%. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 25 es un grafico que representa el porcentaje acumulativo de liberacion de acetonida de triamcinolona nominal al 16,7% en formulaciones de micropartfculas PLGA 75:25 de peso molecular mixto.

La Figura 26 es un grafico que representa la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y dentro de 14 dfas se consigue menos del 35% de supresion del cortisol usando las micropartfculas de PLGA 75:25 de peso molecular mixto de TCA al 16,7% nominal. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 27 es un grafico que representa la dosis humana calculada que no afecta al eje HPA, menos del 35% de supresion del cortisol usando las micropartfculas de PLGA 75:25 de peso molecular mixto de TCA al 16,7% nominal. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 28 es un grafico que representa el porcentaje acumulativo de liberacion de acetonida de triamcinolona al 28,6% nominal en diversas formulaciones de micropartfculas polimericas.

La Figura 29 es un grafico que representa el porcentaje de liberacion acumulativa de Prednisolona al 28,6% nominal en la formulacion de micropartfculas PLGA 50:50.

La Figura 30 es un grafico que representa la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y dentro de 14 dfas se consigue menos del 35% de supresion del cortisol usando las micropartfculas de PLGA 50:50 de PRED AL 28,6% nominal. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 31 es un grafico que representa la dosis humana calculada que no afecta al eje HPA, menos del 35% de supresion del cortisol utilizando las micropartfculas de PLGA 50:50 de PRED al 28,6% nominales. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 32 es un grafico que representa el porcentaje acumulativo de liberacion de una formulacion de micropartfculas de PLGA 50:50 de Betametasona al 28,6% nominal.

La Figura 33 es un grafico que representa la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y dentro de 14 dfas se consigue menos del 35% de supresion del cortisol utilizando micropartfculas de PLGA 50:50 de BETA al 28,6% nominal. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de

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inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 34 es un grafico que representa la dosis humana calculada que no afecta al eje HPA, menos del 35% de supresion del cortisol usando micropartfculas de PLGA 50:50 de BETA al 28,6% nominal. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 35 es un grafico que representa el porcentaje acumulativo de liberacion de la formulacion de micropartfculas PLGA 50:50 de propionato de fluticasona al 16,7% nominales.

La Figura 36 es un grafico que representa la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y dentro de 14 dfas se consigue menos del 35% de supresion del cortisol usando micropartfculas nominales de PLGA 50:50 de FLUT al 16,7%. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 37 es un grafico que representa la dosis humana calculada que no afecta al eje HPA, menos del 35% de supresion del cortisol usando micropartfculas nominales de PLGA 50:50 de FLUT al 16,7%. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 38 es un grafico que representa el porcentaje acumulativo de liberacion de diversas formulaciones de micropartfculas de PLGA de Propionato de Fluticasona.

La Figura 39 es un grafico que representa la liberacion porcentual acumulativa de la formulacion de micropartfculas de PLGA 50:50 de DEX al 28,6% nominal.

La Figura 40 es un grafico que representa la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y dentro de 14 dfas alcanza una supresion del cortisol inferior al 35% y no afecta al eje HPA, menos de un 35% de supresion del cortisol utilizando micropartfculas nominales de PLGA 50:50 de DEX al 28,6%. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

Las Figuras 41A-41D son una serie de graficos que representan los perfiles de concentracion-tiempo medios de diversas dosis de TCA IR y FX006 en plasma de rata despues de dosis intraarticulares unicas. Una formulacion de micropartfculas de TCA en micropartfculas de formulacion PLGA 75:25, denominada FX006, dosificada a 1,125 mg dio como resultado una absorcion muy lenta de TCA en la circulacion sistemica y una Cmax marcadamente inferior en comparacion con TCA IR. Las concentraciones de las primeras 72 h se presentan en las Figuras 41C y 41D en una escala de tiempo mayor.

La Figura 42 es un grafico que representa la inhibicion y recuperacion de corticosteroides con TCA IR (liberacion inmediata) y FX006 (formulacion de micropartfculas) en ratas.

La Figura 43 es un grafico que representa la relacion farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) de los niveles sistemicos de TCA y la inhibicion de la corticosterona.

Las figuras 44A a 44C son una serie de graficos que representan las puntuaciones del analisis de la marcha, un indicador de dolor, en ratas inyectadas con dosis de acetonida de triamcinolona de liberacion inmediata (TCA IR) o micropartfculas de TCA (FX006) en un modelo de osteoartritis. En la Figura 44A, FX006 a 0,28, 0,12 y 0,03 mg (dosis de TCA) se expresa como concentraciones de TCA de la formulacion dosificadora (4,67, 2 y 0,5 mg/ml). En la Figura 44B, FX006 a 0,28 mg (dosis de TCA) se expresa como concentraciones de TCA de la formulacion de dosificacion (4,67 mg/ml). De forma similar, TCA IR a 0,03 mg se expresa como triamcinolona a 0,5 mg/ml. En la Figura 44C, FX006 a 0,28, 0,12 y 0,03 mg (dosis de TCA) se expresa como concentraciones de TCA de la formulacion dosificadora (4,67, 2 y 0,5 mg/ml). De forma similar, TCA IR a 0,06 y 0,03 mg se expresa como triamcinolona a 1 y 0,5 mg/ml.

La Figura 45 es una grafica que representa la respuesta de dolor pico despues de repetidas reactivaciones de artritis en la rodilla derecha. Todos los tratamientos se administraron como una sola dosis de IA en la rodilla derecha el dfa 0.

La Figura 46 es un grafico que representa el curso del tiempo de recuperacion de corticosterona para diversos grupos en el estudio de ratas en un modelo de osteoartritis.

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Las Figuras 47A-47B son una serie de graficos que representan los datos de concentracion-tiempo de TCA en plasma para diversos grupos en el estudio de ratas en un modelo de osteoartritis. Solamente los grupos que recibieron inyecciones de micropartfculas de TCA (grupos FX006) se muestran en la Figura 47B en una escala ampliada.

La Figura 48 es un grafico que representa las puntuaciones de histopatologfa de final de estudio para diversos grupos de tratamiento en el estudio en ratas en un modelo de osteoartritis.

La Figura 49 es un grafico que representa el porcentaje acumulado de liberacion de acetonida de triamcinolona al 10% nominal en una formulacion de micropartfculas de PLGA 75:25 de peso molecular mixto, una emulsion de PLGA al 15%.

La Figura 50 es un grafico que representa las micropartfculas de PLGA 75:25 de peso molecular mixto de TCA al 10% nominal, 15% de emulsion de PLGA y la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y en 14 dfas alcanza una supresion del cortisol inferior al 35%. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 51 es un grafico que representa las micropartfculas de PLGA 75:25 de peso molecular mixto de TCA al 10% nominal, 15% de emulsion de PLGA y la dosis humana calculada que no afecta al eje HPA, menos del 35% de supresion de cortisol. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 52 es un grafico que representa el porcentaje de liberacion acumulativa de acetonitrilo de triamcinolona nominal al 10% en formulacion de micropartfculas PLGA 75:25 de peso molecular mixto, emulsion de PLGA al 20%.

La Figura 53 es una grafica que representa las micropartfculas de PLGA 75:25 de peso molecular mixto de TCA al 10% nominal, el 20% de emulsion de PLGA y la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y, en 14 dfas, produce menos del 35% de supresion de cortisol. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 54 es una grafica que representa las micropartfculas de PLGA 75:25 de peso molecular mixto de TCA nominal al 10%, 20% de emulsion de PLGA y la dosis humana calculada que no afecta al eje de HPA, menos del 35% de supresion de cortisol. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 55 es un grafico que representa el porcentaje de liberacion acumulativa de budesonida nominal al 25% en la formulacion de micropartfculas PLGA 75:25.

La Figura 56 es un grafico que representa las micropartfculas PLGA 75:25 de budesonida al 25% nominal, y la dosis humana calculada para conseguir la supresion transitoria del cortisol y, en 14 dfas, produce una supresion del cortisol inferior al 35%. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

La Figura 57 es un grafico que representa las micropartfculas PLGA 75:25 de de Budesonida nominal al 25%, y la dosis humana calculada que no afecta al eje HPA, menos del 35% de supresion del cortisol. Las lfneas de puntos representan, de arriba a abajo del grafico, 50% de dosis de inhibicion de cortisol, 40% de dosis de inhibicion de cortisol, 35% de dosis de inhibicion de cortisol y 5% de dosis de inhibicion de cortisol.

Descripcion detallada de la invencion

[0107] La invencion provee composiciones y metodos para el tratamiento del dolor y la inflamacion utilizando corticosteroides. Las composiciones y metodos provistos aquf utilizan uno o mas corticosteroides en una formulacion de micropartfculas. Las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf son efectivas para tratar el dolor y/o la inflamacion con una supresion minima prolongada del eje HPA y/u otros efectos colaterales a largo plazo de la administracion de corticosteroides. Las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf son eficaces para retardar, detener, revertir o inhibir de otro modo el dano estructural a tejidos asociados con enfermedad progresiva con supresion minima prolongada del eje HPA y/u otros efectos colaterales a largo plazo de la administracion de corticosteroides. Las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf administran el corticosteroide en una dosis y de una manera de liberacion sostenida tal que los niveles de supresion

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de cortisol estan en o por debajo del 35% al dfa 14 despues de la inyeccion. En algunas realizaciones, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf liberan el corticosteroide en una dosis y de una manera de liberacion controlada o sostenida de manera que los niveles de supresion del cortisol son insignificantes y/o no detectables por 14 post-inyeccion. De este modo, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides en estas realizaciones son efectivas en ausencia de cualquier supresion significativa del eje HPA. La administracion de las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf puede dar lugar a una "explosion" inicial de supresion del eje HPA, por ejemplo, dentro de los primeros dfas, dentro de los dos primeros dfas y/o dentro de las primeras 24 horas despues de la inyeccion, 14 post-inyeccion, la supresion del eje HPA es inferior al 35%.

[0108] Se conoce el uso de micropartfculas para administrar corticosteroides (vease, por ejemplo, la publicacion de solicitud de patente US No. 20080317805). Ademas, se sabe que los corticosteroides son utiles para el tratamiento sintomatico de la inflamacion y el dolor.

[0109] Nuevos datos tambien sugieren que la sinovitis puede estar asociada con el dano estructural, por ejemplo, el deterioro del cartflago y otros peri-articulares asociados con la progresion de la osteoartritis y la artritis reumatoide. (vease, por ejemplo, other peri-articular associated with the progression of osteoarthritis and rheumatoid arthritis. (See e.g., Hill CL, et al. "Synovitis detected on magnetic resonance imaging and its relation to pain and cartilage loss in knee osteoarthritis." Ann Rheum Dis 66 (2007):1599-603; van den Berg WB, et al. "Synovial mediators of cartilage damage and repair in osteoarthritis." In: Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS, eds. Osteoarthritis. Second ed. Oxford: Oxford University Press (2003): 147-55; Ayral X, et al. "Synovitis: a potential predictive factor of structural progression of medial tibiofemoral knee osteoarthritis -- results of a 1 year longitudinal arthroscopic study in 422 patients." Osteoarthritis Cartilage 13 (2005):361-7; and Kirwan JR, et al. "Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis." Cochrane Database Syst Rev 2007:CD006356).

[0110] La administracion de corticosteroides, en particular durante largos perfodos de tiempo, puede tener una serie de efectos colaterales no deseados. El eje HPA, el mecanismo de retroalimentacion interdependiente entre el hipotalamo, la glandula pituitaria y la corteza adrenal, puede ser suprimido por la administracion de corticosteroides, lo que lleva a una variedad de efectos colaterales no deseados. Se ha atribuido el grado de supresion del eje HPA y la inhibicion relacionada de la produccion de cortisol endogeno a la potencia del corticosteroide, la dosis, la concentracion sistemica, la union a las protefnas, la tasa de eliminacion (Meibohm et al. "Mechanism-based PK/PD model for the lymphocytopenia induced by endogenous and exogenous corticosteroids." Int J Clin Pharmacol Ther. 37(8) (1999):367-76) y, para un corticosteroide, un cambio en la sensibilidad del eje HPA (Derendorf et al. "Clinical PK/PD modelling as a tool in drug development of corticosteroids." Int J Clin Pharmacol Ther. 35(10) 1997: 481-8). Ademas, las dosis intra-articulares de corticoesteroides asociadas con un limitado beneficio anti-inflamatorio y analgesico a corto plazo (Hepper et al. "The efficacy and duration of intra-articular corticosteroid injection for knee osteoarthritis: a systematic review of level I studies." J Am Acad Orthop Surg. 17(10) 2009: 638-46) se han asociado con la supresion del eje HPA (Habib, "Systemic effects of intra-articular corticosteroids." Clin Rheumatol. 28(7) (2009): 749-56).

[0111] Los cambios en la sensibilidad a los efectos de los corticosteroides duante el tiempo deben alterar la dosificacion clfnica de esteroides, pero antes de la presente invencion, esto no se ha entendido.

[0112] Los detalles de una o mas realizaciones de la invencion se exponen en la siguiente descripcion adjunta. Aunque se pueden usar en la practica o pruebas de la presente invencion cualesquiera metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente invencion, se describen ahora los metodos y materiales. Otras caracterfsticas, objetos y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la descripcion. En la especificacion, las formas singulares tambien incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados aquf tienen el mismo significado que comunmente entiende un experto en la tecnica al que pertenece esta invencion. En el caso de conflicto, la presente Especificacion controlara.

Definiciones

[0113] Los siguientes terminos tienen los siguientes significados a menos que se indique tra cosa.

[0114]

Una cantidad de un corticosteroide que no “suprime el eje hipotalamico-pituitario-adrenal (eje HPA)” se refiere a la cantidad de corticosteroides de liberacion sostenida suministrados localmente para aliviar el dolor debido a la inflamacion, lo que provee una concentracion sistemica que no tendra un efecto clfnicamente significativo o "efecto adverso" en el eje HPA. La supresion del eje HPA se manifiesta generalmente por una reduccion en la produccion de glucocorticoides endogenos. Es util considerar tanto la produccion basal como la aumentada de glucocorticoides endogenos. Bajo condiciones normales, "sin estres", la produccion de glucocorticoides ocurre a un nivel basal normal. Hay una variacion natural de la produccion durante el transcurso del dfa de 24 horas. Bajo condiciones

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extraordinarias, "estresadas" asociadas, por ejemplo, a una infeccion o traumatismo y similares, se produce una produccion endogena aumentada de glucocorticoides. La produccion endogena de cortisol puede determinarse midiendo las concentraciones de glucocorticoides en plasma, saliva, orina o por cualquier otro medio conocido en la tecnica. Se sabe que las concentraciones sistemicas de corticosteroides pueden suprimir el eje HPA. Por ejemplo, al dfa 3 despues de una inyeccion intraarticular de 20 mg de hexacetonida de triamcinolona, se han observado niveles plasmaticos de aproximadamente 3-4 ng/ml. Esto da como resultado en una supresion transitorio pero altamente estadfsticamente significativa del 75% del eje HPA (Derendorf et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration." Clin Pharmacol Ther. 39(3) (1986):313-7) which, however, does not necessarily portend complete HPA failure (Habib, "Systemic effects of intraarticular corticosteroids." Clin Rheumatol 28 (2009): 749-756, vease p 752 columna 1, parrafo 2, oracion final). Si bien generalmente se considera que dicha supresion transitoria es aceptable sin efecto clfnicamente significativo, la supresion mas persistente, es decir, semanas, se considerara clfnicamente perjudicial. En realizaciones de la presente invencion, la administracion de la formulacion puede dar como resultado una supresion de HPA clfnicamente aceptable, particularmente durante el perfodo de liberacion inicial de la terapia. En algunas realizaciones de la presente invencion, la administracion de la formulacion no dara lugar a ningun nivel significativo de supresion de HPA, incluyendo ninguna supresion detectable de HPA, particularmente durante el perfodo de liberacion inicial de la terapia. Durante el perfodo de liberacion subsiguiente o prolongada de la terapia, se puede liberar corticosteroide adicional en el plasma. Sin embargo, los niveles plasmaticos durante este perfodo seran generalmente menores que los del perfodo de liberacion inicial, si se produce liberacion de corticosteroides, y no se asociaran con la supresion del eje HPA. Ademas, generalmente no se observaran los eventos adversos asociados con la administracion exogena de corticosteroides, por ejemplo hiperglucemia, hipertension, estado de animo alterado, etc. Preferiblemente, el numero de eventos adversos clfnicos durante este periodo no excedera sustancialmente el numero alcanzado por una formulacion de liberacion inmediata sola o por KENALOG™ o su bioequivalente y preferiblemente sera menor que durante el perfodo de liberacion inicial previo de la terapia, si ocurre alguna liberacion de corticosteroides. Alternativamente, se puede determinar la supresion de la formulacion sobre HPA midiendo la produccion endogena de cortisol. Por lo tanto, la formulacion puede considerarse como evitando la supresion clfnicamente significativa (o adversa) del eje HPA donde el nivel de cortisol endogeno es sustancialmente el mismo en el estado estacionario entre una poblacion de pacientes que recibe una cantidad terapeuticamente beneficiosa de una formulacion de liberacion inmediata y los que reciben una cantidad terapeuticamente beneficiosa de una formulacion de liberacion sostenida. Se considerara que tal formulacion no tiene ningun efecto clfnicamente significativo sobre el eje HPA. Alternativa o adicionalmente, una reduccion pequena pero mensurable en la produccion de glucocorticoides en estado estacionario puede resultar de la formulacion durante el perfodo de liberacion sostenida de la terapia con preservacion adecuada de la respuesta de estres aumentada necesaria durante la infeccion o trauma puede considerarse una supresion clfnicamente insignificante del eje HPA. La produccion endogena de glucocorticoides puede evaluarse administrando varias dosis de hormona adrenocorticotropina o mediante otras pruebas conocidas por los expertos en la tecnica. Las realizaciones de la presente invencion proporcionan el control de la liberacion de corticosteroide, como se deseara, para lograr o bien ningun efecto medible sobre la produccion de glucocorticoides endogenos o un objetivo, o un efecto medible que, sin embargo, no tenga consecuencias clfnicas adversas. A este respecto, se ha encontrado que las dosis intraarticulares de corticosteroides que suprimen la produccion de cortisol en un 20-35%, y a veces mas, proporcionan una actividad antiinflamatoria y analgesica sostenida muy util. Estos beneficios se logran sin riesgos agudos de hipoadrenalismo y sin riesgos excesivos, despues de una dosificacion intraarticular sostenida, de desarrollar una falta de respuesta adrenal en momentos de estres o de desarrollar franca insuficiencia adrenal.

/0115] Como se muestra mas adelante, los estudios presentados aquf han demostrado que la sensibilidad del eje HPA parece disminuir con el tiempo, el esteroide y la dosis. A este respecto, se ha determinado que las dosis estandar de corticosteroides familiares, cuando se examinan desde el punto de vista de la supresion del eje HPA en estado estacionario (es decir, despues de que se ha producido la desensibilizacion), proporcionan puntos de referencia clfnicamente utiles. Por ejemplo, mientras que la prednisolona oral administrada a 20 mg de QD produce una supresion del 73% del cortisol, incluso 5 mg de QD (considerada una "dosis baja") se asocia con una supresion del 40% de la produccion endogena de cortisol. Las dosis de 5 mg o menos de prednisolona por dfa se consideran generalmente bien toleradas y no estan asociadas con una supresion del eje HPA clfnicamente significativa ((La Rochelle et al., "Recovery of the hypothalamic-pituitaryadrenal (HPA) axis in patients with rheumatic diseases receiving low-dose prednisolona." Am. J. Med. 95 (1993): 258-264). Por lo tanto, hasta aproximadamente un 40% de supresion sera clfnicamente bien tolerado y muy poco probable que se asocie con eventos clfnicos adversos importantes tales como hipoadrenalismo o cambios de tejido blando o huesudo o metabolicos indicativos de un exceso de glucocorticoides a largo plazo.

[0116] "Paciente" se refiere a un humano diagnosticado con una enfermedad o afeccion que puede ser tratada de acuerdo con las invenciones descritas aquf. En algunas realizaciones se contempla que las formulaciones descritas aquf tambien se pueden usar en caballos.

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[0117] "Suministro" se refiere a cualquier medio utilizado para colocar el farmaco en un paciente. Tales medios pueden incluir, sin limitacion, colocar matrices en un paciente que libere el farmaco en un area objetivo. Un experto en la tecnica reconoce que las matrices pueden suministrarse mediante una amplia variedad de metodos, por ejemplo, inyeccion mediante una jeringa, colocacion en un sitio de perforacion, conjunto de cateter o canula, o inyeccion forzada por un aparato de tipo pistola o por colocacion en un sitio quirurgico en un paciente durante la cirugfa.

[0118] Los terminos "tratamiento" y "tratar" a un paciente se refieren a reducir, aliviar, detener, bloquear o prevenir los sfntomas de dolor y/o inflamacion en un paciente. Tal como se usa aquf, "tratamiento" y "tratar" incluyen el alivio parcial de los sfntomas asf como el alivio completo de los sfntomas durante un perfodo de tiempo. El perfodo de tiempo puede ser horas, dfas, meses o incluso anos.

[0119] Por una cantidad "efectiva" o una "cantidad terapeuticamente efectiva" de un farmaco o agente farmacologicamente activo se entiende una cantidad no toxica pero suficiente del farmaco o agente para proveer el efecto deseado, por ejemplo, analgesia. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada por un experto en la tecnica usando experimentacion rutinaria.

[0120] "Sitio de dolor de un paciente" se refiere a cualquier area dentro de un cuerpo que causa dolor, por ejemplo, una articulacion de la rodilla con osteoartritis, rafz nerviosa que causa dolor ciatico, fibras nerviosas que crecen en las lagrimas anulares en los discos causando dolor de espalda, dolor en la articulacion temporomandibular (TMJ) por ejemplo, el dolor TMJ asociado con el trastorno de la articulacion temporomandibular (TMD) o el dolor que se irradia desde espacios epidurales o perineurales. El dolor percibido por el paciente puede dar como resultado respuestas inflamatorias, estfmulos mecanicos, estfmulos qufmicos, estfmulos termicos, asf como alodinia.

[0121] Ademas, el sitio del dolor de un paciente puede comprender uno o varios sitios en la columna vertebral, tal como entre las vertebras cervicales, toracicas o lumbares, o puede comprender uno o varios sitios situados en el area inmediata de las articulaciones inflamadas o lesionadas, tales como el hombro, cadera u otras articulaciones.

[0122] Un material "biocompatible" se refiere a un material que no es toxico para el cuerpo humano, no es carcinogeno y debe inducir una inflamacion limitada o nula en los tejidos corporales. Un material "biodegradable" se refiere a un material que se degrada por procesos corporales (por ejemplo, enzimaticos) a productos facilmente desechables por el cuerpo o absorbidos en el tejido corporal. Los productos biodegradados tambien deben ser biocompatibles con el cuerpo. En el contexto de los sistemas intra-articulares de suministro de farmacos para corticosteroides, tales polfmeros pueden usarse para fabricar, sin limitacion: micropartfculas, microesferas, matrices, matrices de micropartfculas, matrices de microesferas, capsulas, hidrogeles, barras, obleas, pfldoras, liposomas, fibras, pellas u otras composiciones de suministro farmaceuticas apropiadas que un medico puede administrar en la articulacion. Los polfmeros biodegradables se degradan en residuos no toxicos que el cuerpo facilmente quita o se descompone o se disuelve lentamente y se limpia del cuerpo intacto. Los polfmeros pueden curarse ex vivo formando una matriz solida que incorpora el farmaco para liberacion controlada a una region inflamatoria. Los polfmeros biodegradables adecuados pueden incluir, sin limitacion, material biodegradable biocompatible natural o sintetico. Los polfmeros naturales incluyen, pero no se limitan a, protefnas tales como albumina, colageno, poli(aminoacidos) sinteticos de gelatina y prolaminas; glicosaminoglicanos, tales como acido hialuronico y heparina; polisacaridos, tales como alginatos, quitosano, almidon y dextranos; y otros polfmeros biodegradables naturales o qufmicamente modificados. Los materiales biodegradables biocompatibles sinteticos incluyen, pero sin limitacion, poli(lactida-coglicolida) (PLGA), polilactida (PLA), poliglicolida (PG), acido polihidroxibutfrico, poli(trimetilencarbonato), policaprolactona (PCL), polivalerolactona, poli(acidos grasos), poli(lactonas), poli(aminoacidos), poli(anhfdridos), policetales poli(arilatos), poli(ortoesteres), poliuretanos, ester-co-amida), poli(lactida-co-uretano, polietilenglicol (PEG), alcohol polivinflico (PVA), PVA-g-PLGA, copolfmero PEGT-PBT (poliactivo), metacrilatos, poli(N-isopropilacrilamida) PEO-PPO-PEO (pluronics), copolfmeros de PEO-PPOPAA y mezclas PLGA-PEO-PLGA y copolfmeros de los mismos y cualquier combinacion de los mismos El material biodegradable biocompatible puede incluir una combinacion de materiales biodegradables biocompatibles. ser un tribloque, u otra formacion de bloques multiples, donde una combinacion n de polfmeros biodegradables biocompatibles se unen entre sf. Por ejemplo, el tribloque puede ser PLGA-PEG-PLGA.

Enfermedades que pueden ser tratadas usando las formulaciones de esta invencion

[0123] A continuacion se dan descripciones de diversas realizaciones de la invencion. Aunque estas realizaciones se ejemplifican con referencia al tratamiento del dolor articular asociado con la osteoartritis, la artritis reumatoide y otros trastornos de las articulaciones, no debe inferirse que la invencion es solo para estos usos. Mas bien, se contempla que las realizaciones de la presente invencion seran utiles para tratar otras formas de dolor en las articulaciones por administracion en espacios articulares y periarticulares. Ademas, se entendera que para algunas realizaciones la inyeccion cerca de una articulacion puede ser equivalente a inyecciones en dicha articulacion. Tambien se contempla que las realizaciones de la presente invencion pueden ser utiles para inyeccion o

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administracion en tejidos blandos o lesiones. Todos y cada uno de los usos de palabras y referencias especfficas son simplemente para detallar diferentes realizaciones de la presente invencion.

[0124] La administracion local de una formulacion de micropartfculas de corticosteroides puede ocurrir, por ejemplo, mediante inyeccion en el espacio intraarticular, espacio periarticular, tejidos blandos, lesiones, espacio epidural, espacio perineural o el espacio foramenal en o cerca del sitio del dolor del paciente y/o dano estructural del tejido. La inyeccion local de las formulaciones aquf descritas en espacios articulares o periarticulares puede ser util en el tratamiento de, por ejemplo, artritis reumatoide juvenil, ciatica y otras formas de dolor radicular (por ejemplo brazo, cuello, lumbar, torax), artritis psoriasica, artritis gotosa aguda, neuroma de Morton, bursitis aguda y subaguda, tenosinovitis inespecffica aguda y subaguda y epicondilitis, carditis reumatica aguda y espondilitis anquilosante. La inyeccion de las micropartfculas aquf descritas en tejidos blandos o lesiones puede ser util en el tratamiento de, por ejemplo, alopecia areata, lupus discoide, eritematoso; queloides, hipertroficas localizadas, lesiones inflamatorias infiltradas de granuloma anular, liquen plano, liquen simple cronico (neurodermatitis), psoriasis y placas psoriasicas; necrobiosis lipoidica diabeticorum y artritis psoriasica. La inyeccion de las micropartfculas aquf descritas en espacios epidurales puede ser util en el tratamiento de, por ejemplo, claudicacion neurogenica. Inyecciones intramusculares o de otros tejidos blandos o lesiones tambien pueden ser utiles para proveer exposiciones sistemicas que son eficaces en el control de condiciones alergicas incapacitantes (incluyendo pero sin limitarse a asma, dermatitis atopica, dermatitis por contacto, reacciones de hipersensibilidad a farmacos, rinitis alergica estacional o perenne, enfermedad del suero, reacciones transfusionales), dermatitis ampollosa herpetiforme, dermatitis exfoliativa, micosis fungoide, penfigo, eritema multiforme severo (sfndrome de Stevens-Johnson), insuficiencia adrenocortical primaria o secundaria en combinacion con mineralocorticoides cuando sea aplicable; hiperplasia adrenal congenita, hipercalcemia asociada con cancer, tiroiditis no proliferativa, exacerbaciones de enteritis regional y colitis ulcerosa, anemia hemolftica adquirida (autoinmune), anemia hipoplasica congenita (eritroide) (anemia de diamante negro), aplasia pura de globulos rojos, casos selectos de trombocitopenia secundaria, triquinosis con afectacion neurologica o miocardica, meningitis tuberculosa con bloqueo subaracnoideo o bloqueo inminente cuando se utiliza simultaneamente con quimioterapia antituberculosa apropiada, manejo paliativo de leucemias y linfomas, exacerbaciones agudas de esclerosis multiple, edema cerebral asociado con tumor cerebral primario o metastatico o craneotomfa, para inducir diuresis o remision de proteinuria en el sfndrome nefrotico idiopatico, o para inducir diuresis o remision de proteinuria en lupus eritematoso, beriliosis, sarcoidosis sintomatica, tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada (cuando se utiliza concomitantemente con una quimioterapia antituberculosa apropiada), neumonfas eosinofflicas idiopaticas, sarcoidosis sintomatica, dermatomiositis, polimiositis y lupus eritematoso sistemico, dolor postoperatorio e hinchazon.

[0125] En una realizacion, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf son utiles para tratar, aliviar un sfntoma de, mejorar y/o retrasar la progresion de la ciatica. En una realizacion, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf son utiles para tratar, aliviar un sfntoma de, mejorar y/o retrasar la progresion del trastorno de la articulacion temporomandibular (TMD).

[0126] En una realizacion, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf son utiles para tratar, aliviar un sfntoma de, mejorar y/o retrasar la progresion de la claudicacion neurogenica secundaria a la estenosis espinal lumbar (LSS). LSS implica estrechamiento del canal espinal con posible compresion neural posterior (clasificada por anatomfa o etiologfa). La Claudicacion Neurogenica (NC) es un sfntoma caracterfstico de la estenosis lumbar, en la que la columna de la medula espinal (o los canales que protegen las rafces nerviosas) se estrecha en la parte baja de la espalda. Este estrechamiento tambien puede ocurrir en los espacios entre las vertebras donde los nervios salen de la columna vertebral para viajar a otras partes del cuerpo.

[0127] Las micropartfculas de la invencion se usan para tratar, aliviar un sfntoma de, mejorar y/o retrasar la progresion de los pacientes que sufren de NC secundaria a LSS. Las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides pueden administrarse, por ejemplo, mediante inyeccion epidural de esteroides (ESI).

[0128] La administracion de una formulacion de micropartfculas de corticosteroides, por ejemplo, una formulacion de micropartfculas de TCA, a un paciente que sufre de una enfermedad inflamatoria tal como osteoartritis o artritis reumatoide, se considera exitosa si se logra cualquiera de una variedad de resultados clfnicos o de laboratorio. Por ejemplo, la administracion de una formulacion de micropartfculas de corticosteroides se considera exitosa si uno o mas de los sfntomas asociados con la enfermedad se alivian, reducen, inhiben o no progresan a un estado adicional, es decir, peor. La administracion de una formulacion de micropartfculas de corticosteroides se considera exitosa si la enfermedad, por ejemplo, una enfermedad artrftica u otra enfermedad inflamatoria, entra en remision o no progresa a un estado adicional, es decir, peor.

[0129] Ademas, se pretende que todas y cada una de las alteraciones y modificaciones adicionales de la invencion, como ocurrirfan a un experto en la tecnica, esten dentro del alcance de la invencion

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[0130] Los corticosteroides asociados con las realizaciones de la presente invencion pueden ser cualquier hormona esteroide natural o sintetica. Los corticosteroides de origen natural son secretados por la corteza suprarrenal o generalmente el cuerpo humano.

[0131] Las moleculas de corticosteroides tienen la siguiente estructura basica:

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[0132] Los corticosteroides se han clasificado en cuatro grupos diferentes (A, B, C y D). (vease, por ejemplo, Foti et al. "Contact Allergy to Topical Corticosteroids: Update and Review on Cross-Sensitization." Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery 3 (2009): 33-39; Coopman et al., "Identification of cross-reaction patterns in allergic contact dermatitis to topical corticosteroids." Br J Dermatol 121 (1989): 27-34). Los corticosteroides de clase A son tipos de hidrocortisona sin modificacion del anillo D o C20-C21 o esteres de cadena corta en C20-C21. Los principales ejemplos de corticosteroides de Clase A incluyen prednisolona, hidrocortisona y metilprednisolona y su acetato de ester, fosfato y succinato de sodio, cortisona, prednisona y pivalato de tixocortol. Los corticosteroides de Clase B son tipos de acetonida de triamcinolona (TCA) con modificaciones cis/quetalicas o diolicas en C16-C17. Los principales ejemplos de corticosteroides de Clase B incluyen acetonida de triamcinolona (TCA), acetonida de fluocinolona, aminonida, desonida, fluocinonida, halcinonida, budesonida y flunisolida. Los corticosteroides clase C son tipos de betametasona con una mutilacion -CH3 en C16, pero sin esterificacion en C17-C21. Los principales ejemplos de corticosteroides de Clase C incluyen betametasona, dexametasona, desoximetasona, fluocortolona y halometasona. Los corticosteroides de Clase D son clobetasona o tipos esterificados con hidrocortisona con una cadena larga en C17 y/o C21 y sin grupo metilo en C16. Los principales ejemplos de corticosteroides de Clase D incluyen fluticasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, 17-aceponato de hidrocortisona, 17-butirato de hidrocortisona, dipropionato de beclometasona, 17-valerato de betametasona, dipropionato de betametasona, aceponato de metilprednisolona y prednicarbato.

[0133] Para la presente invencion, los ejemplos no limitantes de corticosteroides pueden incluir: betametasona, acetato de betametasona, dipropionato de betametasona, 17 valerato de betametasona, cortivazol, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sodico de dexametasona, hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, acetato de metilprednisolona, acetato de metilprednisolona sodica, prednisolona, acetato de prednisolona, metasulfato de prednisolona, fosfato de sodio de prednisolona, esteaglato de prednisolona, prednisolona tebutate, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, palmitato de acetonida de triamcinolona 21, bencilamida de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, alclometasona, dipropionato de alclometasona, aminonido, amelometasona, beclometasona, beclom dipropionato de becasa, dipropionato de beclasometasona, budesonida, butixocort, propionato de butixocort, ciclesonida, ciprocinonida, clobetasol, propionato de clobetasol, clocortolona, clobetasona, butirato de clobetasona, pivalato de clocortolona, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, deflazacort, domoprednato, desprodona, propionato de desprodona,, desoxicortona, desoxicortona, acetato de desoxicortona, diclorisona, diflorasona, diacetato de diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona, acetonida de fluclorolona, fludrocortisona, acetato de fludrocortisona, fludroxicortido, flumetasona, pivalato de flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de fluticasona, acetato de fluorometolona, fluoxesterona, fluperolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, halopredona, acetato de halopredona, hidrocortam isoflupredona, acetato de isoflupredona, itrocinonida, etabonato de loteprednol, mazipredona, meclorisona, dibutirato de meclorisona, medrysona, meprednisona, mometasona, furoato de mometasona, furoato de mometasona monohidrato, nivacortol, parametasona, acetato de parametasona, prednazolina, prednicarbato, prednisolona, prednilideno, procinonida, rofleponido, rimexolona, timobesona, tipredano, tixocortol, pivalato de tixocortol y tralonuro.

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[0134] Las realizaciones de la invencion incluyen el uso de corticosteroides de liberacion sostenida suministrados para tratar el dolor en dosificaciones que no suprimen de manera adversa el eje HPA. Tales cantidades suminsatradas localmente para aliviar el dolor debido a la inflamacion, proveeran una concentracion sistemica que no tiene un efecto adverso medible sobre el eje HPA (las diferencias si no son significativas debido a que tales diferencias estan dentro de la variabilidad normal del ensayo) o, si se desea, puede tener un efecto medible pero clfnicamente insignificante sobre el eje HPA (el cortisol basal se suprime hasta cierto grado mensurable pero las respuestas de estres se conservan adecuadamente). Otras realizaciones de la invencion incluyen dosis durante un segundo periodo de tiempo seleccionado para ajustar un cambio en la sensibilidad del eje HPA a la supresion despues de la exposicion durante un primer periodo de tiempo al corticosteroide (Figura 1).

[0135] Realizaciones adicionale incluyen dosis durante el primer y/o el segundo periodo de tiempo seleccionados para ajustar los cambios especfficos de corticosteroides (o corticosteroides y potencialmente especfficos a la dosis) en la tasa de cambio de sensibilidad del eje HPA a la supresion que comienzan con la exposicion inicial. Para corticosteroides clfnicamente efectivos, la tasa de cambio de la sensibilidad del eje HPA a corticosteroides exogenos es tanto no uniforme como no lineal (Figura 2). La tasa y el patron de cambio en tal sensibilidad varfa ampliamente como una funcion del corticosteroide particular que se selecciona (Figura 3).

[0136] Por ultimo, es posible caracterizar de manera util el cambio en la sensibilidad versus el tiempo matematicamente como el "decaimiento" (no lineal, exponencial) de la sensibilidad desde el valor inicial hasta el final, en donde los parametros de decaimiento (Tabla 1) se han determinado a partir de los datos se describen adicionalmente aquf.

Tabla 1. Parametro de decaimiento del Cambio en la Sensibilidad del eje HPA 6 l vs. Corticosteroide y Dosis* Corticosteroide Parametro de decaimiento 6 (tiempo-1)

Fosfato de Betametasona/Acetato (7 mg) 0.024

Acetonida de Triamcinolona (40 mg) 0.005

Hexacetonida de Triamcinolona (20 mg) 0.070

* La inhibicion de la sfntesis de cortisol endogeno puede estar relacionada con la concentracion exogena de corticosteroides mediante las siguientes ecuaciones:

E = (Emax.Cn)/[(EC50)n + Cn]

1. ■ ■ / / J en donde E = efecto, Emax = efecto maximo, C = concentracion de

corticosteroide exogeno, EC50 = concentracion en A Emax, y n = factor Hill ("forma" o "pendiente"); y

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[0137] El uso de este enfoque permite la determinacion de "6", el parametro que describe la decadencia exponencial desde la inicial hasta la EC50 final. Se utilizo la minimizacion de las diferencias de mfnimos cuadrados para obtener el 6 de mejor ajuste.

[0138] Estos nuevos hallazgos con respecto a la tasa y el patron de cambio de sensibilidad a la inhibicion y la falta de previsibilidad de tales tasas y patrones sobre la base, por ejemplo, de la potencia de los esteroides, tienen implicaciones significativas para la seleccion de dosis clfnicamente apropiada. Los expertos en la tecnica apreciaran la importancia de una sensibilidad cambiante a la supresion del eje HPA y apreciaran tambien la complejidad y los aspectos contraintuitivos de varios de estos nuevos hallazgos (Tabla 1).

[0139] Como resultado de estos hallazgos clfnicos, se ha determinado el rango de dosis para lograr analgesia clfnicamente util, con modulacion minima o controlada del eje HPA, a concentraciones en estado estacionario de diversos corticosteroides (Tabla 2). En particular, parece que las dosis diarias de corticosteroides a concentraciones en estado estacionario son aproximadamente 3 a 7 veces mayores de las que se preve en la tecnica anterior (Meibohm, 1999).

Tabla 2. Dosis (mg/d), ajustada para las caracterfsticas de corticoides intra-articulares individuales, para la supresion esperada de la produccion endogena de cortisol en estado estacionario.

Inhibicion del Cortisol (%)

Corticosteroide: 5% 10% 20% 35% 50%

betametametasona (mg/d): 0.1 0.2 0.5 1.0 1.8

budesonida (mg/d): 0.1 0.2 0.6 1.2 2.2

des-ciclesonida (mg/d): 3.0 6.3 14.3 30.7 57.0

dexametasona (mg/d): 0.1 0.2 0.4 0.9 1.6

flunisonida (mg/d): 0.3 0.5 1.2 2.6 4.8

fluticasona (mg/d): 0.1 0.1 0.3 0.6 1.1

mometasona (mg/d): 0.2 0.4 0.9 2.0 3.7

metilprednisolona (mg/d): 0.3 0.7 1.6 3.5 6.5

prednisolona (mg/d): 0.4 0.8 1.9 4.0 7.5

Acetonida de triamcinolona0.2 (mg/d): 0.4 0.8 1.7 3.2

hexacetonida de triamcinolona0.1: 0.2 0.4 0.9 1.6

(mg/d)

5 Tabla 2A. Dosis total suministrada (mg/mes), ajustada para las caracterfsticas de corticosteroides intra-articulares individuales, para la supresion esperada de la produccion endogena de cortisol en estado estacionario.

Inhibicion de Cortisol (%)

Corticosteroide: 5% 10% 20% 35% 50%

betametasona: 3.0 6.0 15.0 30.0 54.0

Budesonid: 3.0 6.0 18.0 36.0 66.0

des-ciclesonidA: 90.0 189.0 429.0 921.0 1710.0

Dexametasona: 3.0 6.0 12.0 27.0 48.0

Flunisonida: 9.0 15.0 36.0 78.0 144.0

Fluticasona: 3.0 3.0 9.0 18.0 33.0

Mometasona: 6.0 12.0 27.0 60.0 111.0

Metilprednisolona: 9.0 21.0 48.0 105.0 195.0

Prednisolona: 12.0 24.0 57.0 120.0 225.0

Acetonida de triamcinolona: 6.0 12.0 24.0 51.0 96.0

hexacetonida de triamcinolona3.0: 6.0 12.0 27.0 48.0

[0140] Que las dosis mas altas de corticosteroides se pueden administrar con exito mediante inyeccion intraarticular, 10 maximizando la probabilidad de observar respuestas antiinflamatorias y analgesicas mientras se minimizan o eliminan los eventos adversos de la supresion del eje HPA o de oitra manera, exposicion excesiva al tejido, es de profunda consecuencia clfnica para mejorar el tratamiento de pacientes con artritis.

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[0141] Ademas, con estas dosis diarias continuas de corticosteroides intraarticulares, es posible determinar las concentraciones del nivel en plasma sistemicas relacionadas (Tabla 3) que produciran la inhibicion del cortisol objetivo y no mas alla de esto, conservando al mismo tiempo actividades antiinflamatorias y analgesicas clfnicamente importantes actividad dentro de la articulacion. Estas concentraciones plasmaticas se pronosticaron sobre la base de datos de exposicion a corto plazo (es decir, menos de 8 dfas) a corticosteroides. Con una exposicion mas prolongada a los corticosteroides, puede continuar el "decaimiento" (es decir, disminucion) de la sensibilidad a los corticosteroides, dando como resultado valores mas altos que los enumerados en la Tabla 3. Los niveles calculados en la Tabla 3 fueron calculos puramente hipoteticos basados en datos humanos con liberacion inmediata a partir de la literatura. Con dosis de liberacion sostenida, pueden suministrarse mas farmaco sin que se observe un aumento del nivel de inhibicion del cortisol despues del perfodo inicial de la rafaga. Un nivel dado de concentracion en plasma puede proveer realmente menos inhibicion que hubiera sido predicha o calculada usando los niveles de IR humanos de la literatura.

Tabla 3. Concentraciones plasmaticas de corticosteroides asociadas con niveles objetivo de inhibicion del cortisol en estado estacionario.

Concentracion de Corticosteroides en Plasma (ng/mL) asociada con los Niveles de Inhibicion de Cortisol (%)

Corticosteroide: 5% 10% 20% 35% 50%

betametasona (ng/mL): 0.33 0.70 1.57 3.38 6.27

budesonida (ng/mL): 0.60 1.27 2.85 6.14 11.40

des-ciclesonida (ng/mL): 0.55 1.16 2.61 5.63 10.45

dexametasona (ng/mL): 0.21 0.44 1.00 2.15 3.99

flunisonida (ng/mL): 0.18 0.38 0.86 1.84 3.42

fluticasona (ng/mL): 0.04 0.08 0.19 0.41 0.76

mometasona (ng/mL): 0.15 0.32 0.71 1.54 2.85

metilprednisolona (ng/mL): 0.68 1.44 3.23 6.96 12.92

prednisolona (ng/mL): 1.64 3.46 7.79 16.79 31.16

Acetonida de triamcinolona: 0.19 0.40 0.90 1.95 3.61

(ng/mL)

hexacetonida de triamcinolona (ng/mL): 0.10 0.21 0.48 1.02 1.90

[0142] Los estudios presentados aquf demuestran por primera vez el descubrimiento del curso temporal de cambios en la sensibilidad del eje HPA a corticosteroides exogenos. Ademas, tanto las dosis medias como los niveles plasmaticos medios mostrados en las Tablas 2 y 3 anteriores son aquellos despues de alcanzar el estado de equilibrio, requiriendo aproximadamente 4 a 24 dfas dependiendo del corticosteroide en cuestion. El complemento transitorio posteriores a la dosis, pero preestacionarios, para varios corticosteroides se han descrito en las Figuras 2, 3 y 4. Tambien es importante observar que los datos sugieren que los beneficios cuidadosamente controlados de la liberacion intra-articular sostenida de un corticosteroide de interes persistira mientras continue la liberacion.

[0143] En una realizacion preferida, una formulacion de liberacion sostenida de un solo componente libera una dosis (en mg/dfa) que suprime el eje HPA no mas de entre 5-40% en estado estacionario como se muestra en la Tabla 2, mas preferiblemente no mas de entre 10-35% en estado estacionario como se muestra en la Tabla 2. Estas dosis son terapeuticamente efectivas sin efectos colaterales adversos.

[0144] En otra realizacion preferida, una formulacion de liberacion sostenida de un solo componente libera una dosis (en mg/dfa) que no suprime mensurablemente el eje HPA en estado estacionario. Estas dosis son terapeuticamente efectivas sin efectos colaterales adversos.

[0145] En otra realizacion en la que estan presentes tanto un componente de liberacion inmediata como un componente de liberacion sostenida de la formulacion, la dosis de liberacion inmediata serfa tal como se muestra en la Tabla 4 y la dosis de liberacion sostenida serfa una dosis (en mg/dfa) que suprime el eje HPA por no mas de entre 5-40% como se muestra en la Tabla 2, mas preferiblemente no mas de entre 10-35% como se muestra en la Tabla

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2. Ademas, se espera que las dosis de liberacion sostenida descritas previamente sigan dosis de liberacion inmediata como se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4. Dosis relativas de liberacion inmediata (mg)

Corticosteroide: Dosis de liberacion inmediata (mg)

betametasona1: 5-20

budesonida2: 7-28

des-ciclesonida2: 177-713

dexametasona2: 5-20

flunisonida2: 15-60

fluticasonA2: 3-12

mometasona2: 11-44

metilprednisolona1: 40-160

prednisolona1: 25-100

acetonida de triamcinolona 1: 10-40

hexacetonida de triamcinolona 1: 10-40

'. dosis clfnica 2 Dosis calculada

Plataformas de suministro de liberacion sostenida

[0146] La fabricacion de micropartfculas o metodos para fabricar micropartfculas de polfmero biodegradables son conocidos en la tecnica. Las micropartfculas de cualquiera de los polfmeros biodegradables enumerados a continuacion se pueden preparar, sin limitacion, por secado por aspersion, evaporacion con solvente, separacion de fases, secado por aspersion, recubrimiento en lecho fluidizado o combinaciones de los mismos.

[0147] En ciertas realizaciones de la invencion, las micropartfculas estan hechas de un polfmero biodegradable que puede incluir, sin limitacion, materiales biodegradables biocompatibles naturales o sinteticos. Los polfmeros naturales incluyen, pero no se limitan a, protefnas tales como albumina, colageno, poli(aminoacidos) sinteticos de gelatina y prolaminas; glicosaminoglicanos, tales como acido hialuronico y heparina; polisacaridos, tales como alginatos, quitosano, almidon y dextranos; y otros polfmeros biodegradables naturales o qufmicamente modificados. Los materiales biodegradables biocompatibles sinteticos incluyen, pero sin limitacion, el grupo que comprende poli(lactida-co-glicolida) (PLGA), polilactida (PLA), poliglicolida (PG), acido polihidroxibutfrico, poli(carbonato de trimetileno), policaprolactona), poli(alfa-hidroxiacidos), poli(lactonas), poli(aminoacidos), poli(anhfdridos), policetales poli(arilatos), poli(ortoesteres), poli(ortocarbonatos), poli(fosfoesteres), poli(ester-co-amida), poli(lactida-co-uretano, polietilenglicol (PEG), alcohol polivinflico (PVA), PVA-g-PLGA, copolfmero PEGT-PBT (poliactivo), poliuretanos, poliotiesteres, metacrilatos, poli( N-isopropilacrilamida), copolfmeros PEO-PPO-PEO (pluronica), PEO-PPO-PAA, y mezclas de PLGA-PEO-PLGA y copolfmeros de los mismos, configuraciones polimericas multibloques tales como PLGA-PEG-PLGA, y cualquier combinacion de las mismas. Se pueden usar polfmeros en la fabricacion de composiciones de liberacion controlada o liberacion sostenida descritas aquf.

[0148] En una realizacion preferida, las micropartfculas estan formadas a partir de poli(d, acido l-lactico-co-glicolico) (PLGA), que esta comercialmente disponible a partir de varias fuentes. Los copolfmeros de PLGA biodegradables estan disponibles en un amplio rango de pesos moleculares y relaciones de acido lactico a acido glicolico. Si no se adquiere de un proveedor, entonces los copolfmeros de PLGA biodegradables se pueden preparar mediante el procedimiento expuesto en la Patente U.S. 4,293,539 (Ludwig, et al.), cuya divulgacion se incorpora aquf como referencia en su totalidad. Ludwig prepara tales copolfmeros por condensacion de acido lactico y acido glicolico en presencia de un catalizador de polimerizacion facilmente removible (por ejemplo, una resina de intercambio ionico de acido fuerte tal como Dowex HCR-W2-H). Sin embargo, puede usarse cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica de fabricacion del polfmero.

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[0149] En el proceso de coacervacion, se disuelve un polfmero biodegradable adecuado en un solvente organico. Los solventes organicos adecuados para los materiales polimericos incluyen, pero no se limitan a acetona, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y cloruro de metileno, hidrocarburos aromaticos tales como tolueno, hidrocarburos aromaticos halogenados tales como clorobenceno y eteres cfclicos tales como dioxano. El solvente organico que contiene un polfmero biodegradable adecuado se mezcla entonces con un no solvente tal como un solvente a base de silicona. Mediante la mezcla del no solvente miscible en el solvente organico, el polfmero precipita fuera de la solucion en forma de gotitas lfquidas. Las gotitas de lfquido se mezclan entonces con otro no solvente, tal como heptano o eter de petroleo, para formar las micropartfculas endurecidas. A continuacion, las micropartfculas se recogen y se secan. Los parametros del proceso tales como las selecciones de solvente y no solvente, la relacion polfmero/solvente, las temperaturas, la tasa de agitacion y los ciclos de secado se ajustan para conseguir el tamano de partfcula deseado, suavidad superficial y distribucion estrecha de tamano de partfcula.

[0150] En los procedimientos de separacion de fases o de inversion de fase, atrapan agentes dispersos en el polfmero para preparar micropartfculas. La separacion de fases es similar a la coacervacion de un polfmero biodegradable. Por adicion de un no solvente tal como eter de petroleo, al solvente organico que contiene un polfmero biodegradable adecuado, el polfmero se precipita del solvente organico para formar micropartfculas.

[0151] En el procedimiento de separacion con sal, se disuelve un polfmero biodegradable adecuado en un solvente organico miscible en agua. Los solventes organicos miscibles en agua adecuados para los materiales polimericos incluyen, pero no se limitan a acetona, como acetona, acetonitrilo y tetrahidrofurano. El solvente organico miscible en agua que contiene un polfmero biodegradable adecuado se mezcla despues con una solucion acuosa que contiene sal. Las sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a electrolitos tales como cloruro de magnesio, cloruro de calcio o acetato de magnesio y no electrolitos tales como sacarosa. El polfmero precipita desde el solvente organico para formar micropartfculas, que se recogen y se secan. Los parametros del proceso tales como la seleccion de solvente y sal, la relacion polfmero/solvente, las temperaturas, la velocidad de agitacion y los ciclos de secado se ajustan para conseguir el tamano de partfcula deseado, suavidad superficial y distribucion estrecha de tamano de partfcula.

[0152] Alternativamente, las micropartfculas pueden prepararse mediante el procedimiento de Ramstack et al., 1995, descrito en la solicitud de patente internacional publicada WO 95/13799, cuya descripcion se incorpora aquf en su totalidad. El proceso de Ramstack et al. provee esencialmente una primera fase, que incluye un agente activo y un polfmero, y una segunda fase, que se bombean a traves de un mezclador estatico en un lfquido de detencion para formar micropartfculas que contienen el agente activo. La primera y segunda fases pueden ser opcionalmente sustancialmente inmiscibles y la segunda fase preferiblemente esta libre de solventes para el polfmero y el agente activo e incluye una solucion acuosa de un emulsionante.

[0153] En el proceso de secado por aspersion, se disuelve un polfmero biodegradable adecuado en un solvente organico y despues se pulveriza a traves de boquillas en un ambiente de secado provisto de suficiente temperatura elevada y/o aire fluido para extraer eficazmente el solvente. La adicion de tensioactivos, tales como el laurilsulfato de sodio, puede mejorar la suavidad superficial de las micropartfculas.

[0154] Alternativamente, se puede disolver o dispersar un polfmero biodegradable adecuado en fluido supercrftico, tal como dioxido de carbono. El polfmero se disuelve en un solvente organico adecuado, tal como cloruro de metileno, antes de mezclar en un fluido supercrftico adecuado o se mezcla directamente en el fluido supercrftico y luego se pulveriza a traves de una boquilla. Los parametros del proceso tales como la tasa de aspersion, el diametro de la boquilla, la relacion polfmero/solvente y las temperaturas, se ajustan para conseguir el tamano de partfcula deseado, suavidad superficial y distribucion de tamano de partfcula estrecha.

[0155] En un recubrimiento en lecho fluidizado, el farmaco se disuelve en un solvente organico junto con el polfmero. La solucion se procesa a continuacion, por ejemplo, a traves de un aparato de recubrimiento de suspension en aire Wurster para formar el producto de microcapsula final.

[0156] Las micropartfculas se pueden preparar en un rango de distribucion de tamanos adecuado para infiltracion o inyeccion local. El diametro y la forma de las micropartfculas pueden manipularse para modificar las caracterfsticas de liberacion. Ademas, otras formas de partfcula, tales como, por ejemplo, formas cilfndricas, pueden tambien modificar las tasas de liberacion de un corticosteroide de liberacion sostenida en virtud de la relacion aumentada de area superficial a masa inherente a tales formas geometricas alternativas, con respecto a una forma esferica. Las micropartfculas tienen un diametro medio de masa que oscila entre aproximadamente 0,5 y 500 micrometros. En una realizacion preferida, las micropartfculas tienen un diametro medio de masa entre 10 y 100 micrones.

[0157] Las micropartfculas de polfmero biodegradables que suministran corticosteroides de liberacion sostenida pueden suspenderse en soportes acuosos o no acuosos adecuados que pueden incluir, pero no se limitan a agua, solucion salina, aceites farmaceuticamente aceptables, ceras de bajo punto de fusion, grasas, lfpidos, liposomas y

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cualquier otra sustancia farmaceuticamente aceptable que sea lipofflica, sustancialmente insoluble en agua, y sea biodegradable y/o eliminable por procesos naturales del cuerpo de un paciente. Se incluyen aceites de plantas tales como verduras y semillas. Los ejemplos incluyen aceites hechos de mafz, sesamo, cannoli, soja, ricino, cacahuete, oliva, arachis, maize, almendra, lino, cartamo, girasol, colza, coco, palma, babasu y aceite de semilla de algodon; ceras tales como cera de carnoba, cera de abejas y sebo; grasas tales como trigliceridos, lfpidos tales como acidos grasos y esteres, y liposomas tales como fantasmas de globulos rojos y capas de fosfolfpidos.

Carga de corticosteroides de y liberacion de micropartfculas de polfmero biodegradables

[0158] Cuando se incorpora un corticosteroide suministrado intraarticularmente en un polfmero biodegradable para liberacion sostenida en una articulacion a una dosificacion que no suprima el eje HPA, las cargas preferidas de dicho corticosteroide son de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% (p/p) de el polfmero, preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, mas preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 28% del polfmero.

[0159] A medida que los polfmeros biodegradables sufren bio-erosion gradual dentro de la articulacion, el corticosteroide se libera al sitio inflamatorio. El perfil de liberacion farmacocinetica del corticosteroide por el polfmero biodegradable puede ser de primer orden, de orden cero, bi o multi-fasico, para proveer el tratamiento deseado del dolor inflamatorio relacionado. En cualquier evento farmacocinetico, la bio-erosion del polfmero y la subsiguiente liberacion del corticosteroide puede dar como resultado una liberacion controlada de un corticosteroide de la matriz polimerica. La tasa de liberacion en las dosificaciones que no suprimen el eje HPA se describen anteriormente.

Excipientes

[0160] La tasa de liberacion del corticosteroide a partir de una matriz polimerica biodegradable puede ser modulada o estabilizada anadiendo un excipiente farmaceuticamente aceptable a la formulacion. Un excipiente puede incluir cualquier ingrediente util anadido al deposito de polfmero biodegradable que no sea un corticosteroide o un polfmero biodegradable. Los excipientes farmaceuticamente aceptables pueden incluir, sin limitacion, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato calcico, celulosa microcristalina, PEG, polisorbato 20, polisorbato 80, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, solucion salina, jarabe, metilcelulosa y carboximetilcelulosa. Un excipiente para modular la tasa de liberacion de un corticosteroide desde el deposito de farmacos biodegradables tambien puede incluir, sin limitacion, formadores de poros, modificadores de pH, agentes reductores, antioxidantes y depuradores de radicales libres.

Suministro de micropartfculas de corticosteroids

[0161] La administracion parenteral de formulaciones de la invencion puede efectuarse mediante inyeccion intraarticular u otra inyeccion utilizando una aguja. Para inyectar las micropartfculas en una articulacion, son adecuadas agujas que tienen un calibre de aproximadamente 14-28. Los expertos en la tecnica apreciaran que las formulaciones de la presente invencion pueden suministrarse a un sitio de tratamiento por otros metodos convencionales, incluyendo cateteres, bombas de infusion, dispositivos de plumas, pistolas de inyeccion y similares.

Todas las referencias, patentes, solicitudes de patente u otros documentos citados se incorporan aquf como referencia.

Ejemplos

[0163] La presente invencion se define adicionalmente en los siguientes Ejemplos. Debe entenderse que estos Ejemplos, aunque indican realizaciones preferidas de la invencion, se dan a modo de ilustracion solamente. A partir de la discusion anterior y de estos Ejemplos, el experto en la tecnica puede determinar las caracterfsticas esenciales de esta invencion, y sin apartarse del espfritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invencion para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Ejemplo 1: Micropartfculas de betatametasona o triamcinolona de acetonida de liberacion sostenida

[0164] En una realizacion, la formulacion de micropartfculas contiene un copolfmero de DL-lactida (o L-lactida) y glicolida en una relacion molar de 45:55 (relacion molar de hasta 75:25) con una viscosidad inherente que varfa de 0,15 a 0,60 dL/g con un grupo terminal ester o acido mas el corticosteroide betametasona o la acetonida de triamcinolona. Si se usa betametasona, entonces la betametasona esta en forma de acetato de betametasona, dipropionato de betametasona o una combinacion de los mismos. La cantidad total de betametasona o acetonida de triamcinolona incorporada en la micropartfcula oscila entre 10% y 30% (p/p). Las micropartfculas se formulan para significar un rango de masa de 10 a 100 micrones. La poblacion de micropartfculas se formula para ser suministrada a traves de una aguja de calibre 19 o superior. Pueden anadirse excipientes adicionales tales como, pero sin limitarse a, carboximetilcelulosa sodica, manitol, polisorbato-80, fosfato de sodio, cloruro de sodio, polietilenglicol

5

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para conseguir la isotonicidad y promover la capacidad de inyeccion. Si se utiliza betametasona, entonces la betametasona incorporada en la poblacion de micropartfculas provee una liberacion inicial (rafaga) de aproximadamente 5-20 mg de farmaco durante un periodo de 1 a 12 horas, seguido de una liberacion en estado estacionario del farmaco a una tasa de aproximadamente 0,1 a 1,0 mg/dfa durante un periodo de 14 a 90 dfas. Si se utiliza acetonida de triamcinolona, entonces el farmaco incorporado en la poblacion de micropartfculas provee una liberacion inicial (rafaga) de aproximadamente 10-40 mg de farmaco durante un periodo de 1 a 12 horas, seguido de una liberacion en estado estacionario del farmaco a una tasa de aproximadamente 0,2 a 1,7 mg/dfa durante un penodo de 14 a 90 dfas.

Ejemplo 2: Microartfculas de Betametasona o acetonida de triamcinolona de liberacion sostenida con una forma de liberacion inmediata

[0165] En otra realizacion, la formulacion de micropartfculas del Ejemplo 1 se mezcla adicionalmente con un componente de betametasona o acetonida de triamcinolona de liberacion inmediata, tal como una solucion que contiene betametasona o acetonida de triamcinolona. Si se utiliza betametasona, la betametasona en el componente de liberacion inmediata esta en forma de acetato de betametasona, dipropionato de betametasona o una combinacion de los mismos. Si se utiliza betametasona, el componente de liberacion inmediata provee una liberacion inicial de un total de aproximadamente 5 a 20 mg de betametasona durante los primeros 1-10 dfas, mientras que el componente de liberacion sostenida libera betametasona a una tasa de aproximadamente 0,1 a 1,0 mg/dfa durante los primeros 14 a 90 dfas despues de la administracion. Si se utiliza acetonida de triamcinolona, entonces el componente de liberacion inmediata provee una liberacion inicial de un total de 10 a 40 mg de farmaco durante los primeros 1-10 dfas, mientras que el componente de liberacion sostenida libera el farmaco a una tasa de aproximadamente 0,2 a 1,7 mg/dfa durante los primeros 14 a 90 dfas despues de la administracion.

Ejemplo 3 Determinacion de la variacion de tiempo en la sensibilidad del eje HPA

[0166] Los voluntarios adultos (N = 4 a 9 por grupo) dan el consentimiento informado apropiado. Cada individuo de cada grupo recibe una sola administracion intraarticular de un corticosteroide exogeno (40 mg de acetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona 20, betametasona 7 mg (fosfato disodio 4 mg/acetato 3 mg). Las muestras de sangre para medir las concentraciones de corticosteroides y/o las concentraciones de cortisol se extraen a las 8 AM al inicio del estudio y en los dfas 1, 7, 9, 10, 12, 14, 18 y 21. El grado de supresion del cortisol endogeno se midio en cada sujeto de cada grupo. (Meibohm, 1999) se determino y se comparo con las observaciones (Figura 4 Columna 1). El cambio (disminucion) en la sensibilidad del eje HPA frente al tiempo se determina a continuacion, dfa a dfa y la base final (Figura 4, Columna 2), permitiendo la determinacion de las dosis intraarticulares correctas de corticoesteroides en estado estacionario para lograr, o limitar la supresion del eje HPA al nivel deseado.

Ejemplo 4 Preparacion de micropartfculas de acetonida de triamcinolona por disco giratorio

[0167] Se preparo un deposito farmaceutico compuesto por el corticosteroide, acetonida de triamcinolona (TCA, 9a- Fluoro-11p,16a,17a,21-tetrahidroxi-1,4-pregnadieno-3,20-diono 16,17-acetonida; 9a-Fluoro-16a-hidroxiprednisolona 16a,17a-acetonida) incorporado en micropartfculas de PLGA.

[0168] En una formulacion adecuada de treinta dfas, se dispersaron 250 mg de acetonida de triamcinolona y 750 mg de una relacion molar PLGA (relacion molar de lactida: glicolida de 75:25, viscosidad inherente de 0,4 dL/g y peso molecular de 54 kDa) en 14,25 gramos de diclorometano. La dispersion se atomizo en microgotitas anadiendo la dispersion al pozo de alimentacion de un disco giratorio, girando a una tasa de aproximadamente 3300 rpm dentro de una camara de temperatura controlada mantenida a 38-45°C. El solvente se evaporo para producir micropartfculas solidas. Las micropartfculas se recogieron utilizando un separador ciclonico y, a continuacion, se tamizaron a traves de un tamiz de 150 pm.

[0169] El tamano de partfcula de las micropartfculas incorporadas en TCA se determino usando difraccion laser (Malvern Mastersizer 2000) dispersando una alfcuota de 250 mg en agua, con el mdice de refraccion (RI) para agua y PLGA, fijado en 1,33 y 1,46 respectivamente. La sonicacion se mantuvo cuando la muestra se agito a 2500 rpm y se tomaron mediciones cada 15 segundos, con el promedio de tres mediciones informadas. Se anadieron 10 mg de micropartfculas que conteman TCA a 10 ml de sulfoxido de dimetilo (DMSO), se mezclaron hasta disolucion y se analizo una alfcuota mediante HPLC para determinar la carga de farmaco de las micropartfculas. Se suspendieron otros 4 mg de micropartfculas que conteman TCA en 20 ml de solucion salina regulada con fosfato (PBS) que contema dodecilsulfato de sodio (SDS) al 0,5% mantenido a 37 °C. Se eliminaron 0,5 ml del medio a intervalos regulares, se reemplazaron en cada intervalo con una cantidad fresca equivalente de medio para mantener un volumen constante y se analizaron por HPLC para determinar la liberacion in vitro de micropartfculas. El analisis por HPLC se realizo usando una fase movil de C18 (Waters Nova-Pack C-18, 3,9 x 150 mm) y 35% de acetonitrilo a una tasa de flujo de 1 ml/min con deteccion UV a 240 nm. Los resultados se muestran en la Tabla 5.

PLGA( relacion molar lactida: glicolido relacion/viscosidad inherente/peso molecular/objetivo% TCA: Carga del farmaco (%TCA en peso) Eficiencia de incorporacion (%) Tamano de partfcula (Dv, pm) Liberacion In vitro (%)

75:25 acido carboxflico de extremo protegido 0.4dL/g 54kDa 25%: 24 96 D0.1: 32 pm D0.5: 49 pm D0.9: 73 pm 0.2 day: 5.1 dfa 1: 13.5 Dfa 3: 29.6 dfa 7: 52.6 dfa 14 70.9 Dfa 21 :76.4 Dfa 28 :79.1

[0170] El perfil de liberacion acumulativa in vitro se representa graficamente en la Figura 5.

[0171] En una iteracion de estos datos, se calculo la cantidad de TCA liberada por dfa basandose en una dosis 5 humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que conseguirfa una supresion transitoria del cortisol endogeno (superior

al 50%) y, en el plazo de 14 dfas, logra la supresion de cortisol de cortisol endogeno de menos del 35% como se muestra en la Figura 6. En una segunda iteracion de estos datos, se calculo la cantidad de acetonida de triamcinolona liberado por dfa en base a una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que no suprimirfa el eje HPA, es decir, supresion endogena del cortisol nunca excede al 35%, como se muestra en la Figura 7. Estas 10 dosis calculadas equivalen a 376 mg de micropartfculas que contienen 94 mg de TCA y 80 mg de micropartfculas que contienen 20 mg de TCA, respectivamente.

[0172] En una segunda preparacion de la misma formulacion, analizada y presentada in vitro se representan graficamente de la misma manera, los resultados son equivalentes como se muestra en la Tabla 6 y las Figuras 8, 9 y 10. La dosis humana calculada, como se ejemplifica en la Tabla 2, que lograrfa una supresion transitoria del

15 cortisol endogeno (superior al 50%) y, en el plazo de 14 dfas, logra una supresion del cortisol de cortisol endogeno de menos del 35% equivale a 280 mg de micropartfculas que contienen 70 mg de TCA. La dosis humana calculada, como se ejemplifica en la Tabla 2, que no suprimirfa el eje HPA, ies decir, la supresion de cortisol endogena que nunca excede al 35% equivale a 68 mg de micropartfculas que contienen 17 mg de TCA.

Tabla 6: Resultados analfticos para preparacion alternativa de unas micropartfculas de PLGA 75:25 de acetonida de 20 triamcinolona al 25% nominal

PLGA (relacion molar lactida:glicolido relacion/viscosidad inherente/peso molecular/objetivo% TCA: Carga del farmaco (%TCA en peso) Eficiencia de incorporacion (%) Tamano de partfcula (Dv, pm) Liberacion In vitro (%)

75:25 acido carboxflico de extremo protegido: 27.5 110 D0.1: 30.9 pm D0.5: 48.2 pm 0.2 dfa: 4.8 1 dfa: 15

75:25 acido carboxflico de extremo protegido: 27.5 110 D0.1: 30.9pm D0.5: 48.2 pm 0.2 dfa: 4.8 1 dfa: 15

0.4dL/g 54kDa 25%: D0.9: 71.0 pm dfa 3: 28.5 dfa 7: 50.2 dfa 14 67.1 dfa 21: 74.2 dfa 28: 75.7

[0173] Influencia de PEG sobre Formulaciones de PLGA 75: 25: En otras formulaciones adecuadas, se anadio 5 polietilenglicol a los polfmeros PLGA 75:25 mientras se mantenfa constante la cantidad objetivo de acetonida de

triamcinolona. Se conocen mezclas de PEG/PLGA que permiten una liberacion mas completa y mas rapida de agentes farmaceuticos incorporados en micropartfculas que PLGA solo (Cleek et al. "Microparticles of poly(DL-lactic- coglycolic acid)/poly(ethylene glycol) blends for controlled drug delivery." J Control Release 48 (1997): 259-268; Morlock, et al. "Erythropoietin loaded microspheres prepared from biodegradable LPLG-PEO-LPLG triblock 10 copolymers: protein stabilization and in-vitro release properties." J Control Release, 56 (1-3) (1998): 105-15; Yeh, "The stability of insulin in biodegradable microparticles based on blends of lactide polymers and polyethylene glycol." J Microencapsul, 17(6) (2000): 743-56).

[0174] En una iteracion, se annadieron 250 mg de acetonida de triamcinolona, 50 mg de polietilenglicol (PEG 1450) y 700 mg de PLGA (relacion molar de lactida: glicolida de 75:25, viscosidad inherente de 0,4 dL/g y peso molecular

15 de 54 kDa) dispersado en 14 gramos de diclorometano. En otra iteracion, se annadieron 250 mg de acetonida de triamcinolona, 100 mg de polietilenglicol (PEG 3350) y 650 mg de PLGA (relacion molar de lactida: glicolida de 75:25, viscosidad inherente de 0,4 dL/g y peso molecular de 54 kDa) dispersado en 13 gramos de diclorometano. Las dispersiones se atomizaron en microgotitas anadiendo la dispersion al pozo de alimentacion de un disco giratorio, girando a una velocidad de aproximadamente 3300 rpm dentro de una camara de temperatura controlada 20 mantenida a 38-45°C. El solvente se evaporo para producir micropartfculas solidas. Las micropartfculas se recogieron utilizando un separador ciclonico y, a continuacion, se tamizaron a traves de un tamiz de 150 pm.

[0175] Las micropartfculas se analizaron como se ha descrito anteriormente y los datos se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7: Resultados analfticos de micropartfculas de PLGA 75:25 de acetonida de triamcinolona al 25% nominal que contienen aditivo de polietilenglicol (PEG)

PLGA (relacion molar lactida:glicolido relacion/viscosidad inherente/peso molecular/objetivo% TCA/% PEG: Carga del farmaco (%TCA en peso) Eficiencia de incorporacion (%) Tamano de partfcula (Dv, pm) Liberacion In vitro (%)

75:25 acido carboxflico de extremo protegido 0.4dL/g 54kDa 25% 5% PEG 1450: 29.4 118 D0.1: 36.2 pm D0.5: 59.0 pm D0.9: 95.5 pm 0.2 dfa: 3.6 dfa 1: 13.8 dfa 3: 30.1 dfa 7: 49.5 dfa 14 65.5 dfa 21:

5

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25




: 74.0 dfa 28: 78.5

75:25 acido carboxflico de extremo protegido 0.4dL/g: 24.5 98 D0.1: 32.0 pm D0.5: 52.4 pm D0.9: 79.0 pm 0.2 dfa: 4.1 dfa 1: 11.7 dfa 3: 24.5

54kDa 25% 10% PEG 3350: dfa 7: 40.8 dfa 14: 55.8 dfa 21: 63.7 dfa 28: 69.5

[0176] El perfil de liberacion acumulada in vitro se representa graficamente en la Figura 11 y la Figura 12. El PEG no parecfa mejorar la liberacion del TCA en ninguna formulacion, como era de esperar. De hecho, a mayores porcentajes de PEG, aunque un peso molecular diferente (mayores porcentajes de PEG 1350 eran inmanejables debido a la aglomeracion de micropartfculas), la tasa de liberacion fue mas lenta.

[0177] En una iteracion de estos datos de liberacion in vitro, se calculo la cantidad de TCA liberada por dfa basandose en una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que conseguirfa una supresion temporal del cortisol endogeno (superior al 50%) y dentro de 14 dfas, logra la supresion del cortisol endogeno de cortisol inferior al 35% como se muestra en la Figura 13 y la Figura 14. Estas dosis calculadas son iguales a 296 mg de micropartfculas que contienen 74 mg de TCA y 316 mg de micropartfculas que contienen 79 mg de TCA, respectivamente. En una segunda iteracion de estos datos, se calculo la cantidad de acetonida de triamcinolona liberada por dfa en base a una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que no suprimirfa el eje HPA, es decir, supresion endogena del cortisol nunca superior al 35% como se muestra en la Figura 15 y 16. Estas dosis calculadas equivalen a 68 mg de micropartfculas que contienen 17 mg de TCA y 88 mg de micropartfculas que contienen 22 mg de TCA, respectivamente.

[0178] Otras formulaciones que contenfan TCA se probaron con PEG y PLGA 75:25 sin exito. Una formulacion de micropartfculas PLGA que contiene 25% de TCA y 25% de PEG 1450 se aglomeraron durante la fabricacion y el almacenamiento. Otra formulacion de PLGA que contiene 40% de TCA y 15% de PEG 1450 dio resultados similares a las micropartfculas que contenfan 40% de TCA y ningun PEG.

[0179] Influencia del contenido de acetonida de triamcinolona en micropartfculas de PLGA 75:25: Se prepararon y analizaron depositos de micropartfculas que contenfan acetonida de triamcinolona, como se ha descrito anteriormente, con la excepcion de 100 mg, 150 mg, 200 mg y 400 mg de acetonida de triamcinolona y adicion a una solucion de diclorometano PLGA al 5%. Las caracterfsticas ffsicas de estas formulaciones se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8: Resultados analfticos de micropartfculas de PLGA 75:25 que contienen cantidades variables de acetonida de triamcinolone

PLGA (relacion molar lactida:glicolido: Carga del farmaco Eficiencia de Tamano de Liberacion

relacion/viscosidad inherente/peso: (%TCA en peso) incorporacion partfcula (Dv, In vitro (%)

molecular/objetivo% TCA: (%) pm)

75:25 acido carboxflico de extremo: 43.4 109 D0.1: 40.7 0.2 dfa:

protegido



: pm 6.6



: D0.5: 70.7 dfa 1: 24.2



: pm

0.4dL/g: D0.9: 167 dfa 3: 53.8



: pm

54kDa: dfa 7: 82.5

40%: dfa 14




: 89.4




: dfa 21: 89.6 dfa 28: 87.5

75:25 acido carboxflico de extremo protegido 0.4dL/g 54kDa 20%: 20.2 101 D0.1: 28.7pm D0.5: 45.2 pm D0.9: 70.5 pm 0.2 dfa: 5.3 dfa 1: 13.5 dfa 3: 23.7 dfa 7: 35.3 dfa 14 44.4 dfa 21: 48.1 dfa 28: :50.6

75:25 acido carboxflico de extremo protegido 0.4dL/g 54kDa 15%: 15.9 106 D0.1: 30.7 pm D0.5: 47.8 pm D0.9: 74.8 pm 0.2 dfa: 3.9 dfa 1: 9.0 dfa 3: 14.2 dfa 7: 19.3 dfa 14 22.7 21 day:24.6 28 day:27.6

75:25 acido carboxflico de extremo protegido 0.4dL/g 54kDa 10%: 11.7 117 D0.1: 31.0 pm D0.5: 57.9 pm D0.9 118 pm 0.2 day: 2.3 dfa 1: 4.4 dfa 3: 5.9 dfa 7: 7.5 dfa 14 9.9 dfa 21: 11.7 dfa 28: 15.8

[0180] Los perfiles de liberacion acumulativa in vitro para estos cuatro otros depositos de micropartfculas PLGA 75:25 que contienen TCA se representan graficamente en la Figura 17, junto con la formulacion preferida (TCA al 25%). Los datos tabulados y el grafico muestran el impacto del porcentaje de TCA incorporado en las 5 micropartfculas de PLGA en el perfil de liberacion in vitro. Las micropartfculas PLGA que contienen TCA al 10%, al 15% y al 20% presentan un perfil de liberacion mas lento, con una liberacion acumulativa menos significativa a lo largo de 28 dfas, menos del 20%, 30% y 55% respectivamente que el deposito de 25% TCA PLGA ue se ejemplifica en el Ejemplo 4. El deposito que contiene TCA al 40% exhibe un perfil de liberacion mas rapido, con mas del 80% de la triamcinolona liberada al dfa 7 con una liberacion acumulativa total similar, que el deposito de 25% de TCA PLGA 10 ejemplificado en el Ejemplo 4.

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[0181] Influencia del Peso Molecular en formulaciones de micropartfculas de TCA PLGA 75:25: En otra formulacion de micropartfculas, la acetonida de triamcinolona se incorporo en PLGA de la misma relacion molar de lactida a glicolida como se ha citado en el Ejemplo 4, pero de un peso molecular mas bajo. Se sabe que PLGA de bajo peso molecular permite una liberacion mas completa y mas rapida de agentes farmaceuticos incorporados en micropartfculas que sus contrapartes de peso molecular mas alto. (Anderson et al. "Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres." Advanced Drug Delivery Reviews 28 (1997): 5-24; Bouissou et al., "Poly(lactic-co-glycolicacid) Microspheres." Polymer in Drug Delivery (2006): Capftulo 7).

[0182] 250 mg de acetonida de triamcinolona y 750 mg de PLGA (relacion molar de lactida: glicolida de 75:25, viscosidad inherente de 0,27 dL/g y peso molecular de 29 kDa) se dispersaron en 14,25 gramos de diclorometano. La dispersion se atomizo en microgotitas anadiendo la dispersion al pozo de alimentacion de un disco giratorio, girando a una velocidad de aproximadamente 3300 rpm dentro de una camara de temperatura controlada mantenida a 38-45°C. El solvente se evaporo para producir micropartfculas solidas. Las micropartfculas se recogieron utilizando un separador ciclonico y, a continuacion, se tamizaron a traves de un tamiz de 150 pm.

[0183] El tamano de partfcula de las micropartfculas incorporadas en TCA se determino usando difraccion laser (Malvern Mastersizer 2000) dispersando una alfcuota de 250 mg en agua, con el fndice de refraccion (RI) para agua y PLGA, fijado en 1,33 y 1,46 respectivamente. La sonicacion se mantuvo cuando la muestra se agito a 2500 rpm y se tomaron mediciones cada 15 segundos, con el promedio de tres mediciones informadas. Se anadieron 10 mg de micropartfculas que contenfan TCA a 10 ml de sulfoxido de dimetilo (DMSO), se mezclaron hasta disolucion y se analizo una alfcuota mediante HPLC para determinar la carga de farmaco de las micropartfculas. Se suspendieron otros 4 mg de micropartfculas que contenfan TCA en 20 ml de solucion salina regulada con fosfato (PBS) que contenfa dodecilsulfato de sodio (SDS) al 0,5% mantenido a 37 °C. Se eliminaron 0,5 ml del medio a intervalos regulares, se reemplazaron en cada intervalo con una cantidad fresca equivalente de medio para mantener un volumen constante y se analizaron por HPLC para determinar la liberacion in vitro de micropartfculas. El analisis por HPLC se realizo usando una fase movil de C18 (Waters Nova-Pack C-18, 3,9 x 150 mm) y 35% de acetonitrilo a una tasa de flujo de 1 ml/min con deteccion UV a 240 nm. Los resultados se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9: Resultados analfticos de micropartfculas de PLGA 75:25 (29 kDa) de acetonida de triamcinolona al 25% nomunal

75:25 acido carboxflico de extremo protegido 0.27dL/g 29 kDa 25%: 29.4 118 D0.1: 34.1 pm D0.5: 56.5 pm D0.9: 95.2 pm 0.2 dfa: 4.0 dfa 1: 11.3 dfa 3: 22.5 dfa 7: 35.9 dfa 14: 48.3 dfa 21: 53.4 dfa 28: 56.5

[0184] Los datos de liberacion acumulativa in vitro se representan graficamente en la Figura 18, junto con la formulacion preferida usando un PLGA 75:25 de mayor peso molecular. El uso de PLGA de menor peso molecular (29 kDa) no mejoro la liberacion de acetonida de triamcinolona de las micropartfculas como se esperaba, de hecho la tasa de liberacion disminuyo y la liberacion fue incompleta en comparacion con PLGA de mayor peso molecular (PLGA, 54 kDa ).

[0185] En otra formulacion de PLGA 75:25 de bajo peso molecular (29 kDa), se anadio polietilenglicol, PEG 3350 al 10% mientras se mantenfa la misma cantidad de acetonida de triamcinolona. Como se muestra con otras formulaciones que contienen PEG, no hubo impacto de este aditivo en el porcentaje acumulativo de perfil de liberacion in vitro en comparacion con la formulacion que no contenfa PEG (datos no mostrados).

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[0186] Influencia de la relacion PLGA lactida a glicolido: En otras formulaciones de micropartfculas de acetonida de triamcinolona, se emplearon PLGA de relacion de lactida a glicolido equimolar en lugar de PLGA (75:25). Se sabe que PLGA (50:50) permite una degradacion y liberacion mas rapidas de agentes farmaceuticos incorporados en micropartfculas que PLGA con mayor contenido de lactido frente a glicolida (Anderson et al. "Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres." Advanced Drug Delivery Reviews 28 (1997): 5-24; Bouissou et al., "Poly(lactic-co-glycolicacid) Microspheres." Polymer in Drug Delivery (2006): Capftulo 7). Se ejemplificaron formulaciones multiples usando PLGA 50:50 con diferentes cantidades de acetonida de triamcinolona, con y sin PEG, diferentes pesos moleculares de PLGA y diferentes PLGA de extgremos protegidos.

[0187] Las formulaciones se prepararon con 200 mg, 250 mg, 300 mg y 350 mg de acetonida de triamcinolona y la cantidad correspondiente de PLGA (relacion molar de lactida: glicolido de 50:50, viscosidad inherente de 0,48 dL/g y peso molecular de 66 kDa) para producir 1000 mg de solidos totales se dispersaron en una cantidad de diclorometano para conseguir una solucion de 5% de PLGA. En otra iteracion, se obtuvieron 300 mg de acetonida de triamcinolona, 100 mg de polietilenglicol (PEG 3350) y 650 mg de PLGA (relacion molar de lactida: glicolido de 50:50, viscosidad inherente de 0,48 dL/g y peso molecular de 66 kDa) dispersado en 14,25 gramos de diclorometano. En otra iteracion, se dispersaron en 14,25 gramos 300 mg de acetonida de triamcinolona y 700 mg de PLGA (relacion molar de lactida: glicolido de 50:50, viscosidad inherente de 0,18 dL/g y peso molecular de 18 kDa) para producir 1000 mg de solidos totales de diclorometano. Las dispersiones se atomizaron en microgotitas anadiendo la dispersion al pozo de alimentacion de un disco giratorio, girando a una velocidad de aproximadamente 3300 rpm dentro de una camara de temperatura controlada mantenida a 38-45°C. El solvente se evaporo para producir micropartfculas solidas. Las micropartfculas se recogieron utilizando un separador ciclonico y, a continuacion, se tamizaron a traves de un tamiz de 150 pm.

[0188] El tamano de partfcula de las micropartfculas incorporadas en TCA se determino usando difraccion laser (Malvern Mastersizer 2000) dispersando una alfcuota de 250 mg en agua, con el fndice de refraccion (RI) para agua y PLGA, fijado en 1,33 y 1,46 respectivamente. La sonicacion se mantuvo cuando la muestra se agito a 2500 rpm y se tomaron mediciones cada 15 segundos, con el promedio de tres mediciones informadas. Se anadieron 10 mg de micropartfculas que contenfan TCA a 10 ml de sulfoxido de dimetilo (DMSO), se mezclaron hasta disolucion y se analizo una alfcuota mediante HPLC para determinar la carga de farmaco de las micropartfculas. Se suspendieron otros 4 mg de micropartfculas que contenfan TCA en 20 ml de solucion salina regulada con fosfato (PBS) que contenfa dodecilsulfato de sodio (SDS) al 0,5% mantenido a 37 °C. Se eliminaron 0,5 ml del medio a intervalos regulares, se reemplazaron en cada intervalos con una cantidad fresca equivalente de medio para mantener un volumen constante y se analizaron por HPLC para determinar la liberacion in vitro de micropartfculas. El analisis por HPLC se realizo usando una fase movil de C18 (Waters Nova-Pack C-18, 3,9 x 150 mm) y 35% de acetonitrilo a una tasa de flujo de 1 ml/min con deteccion UV a 240 nm. Los resultados se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10: Resultados analfticos de formulaciones de micropartfculas de PLGA 50:50 de acetonida de triamcinolona

PLGA (relacion molar lactida:glicolido relacion/viscosidad inherente/peso molecular/objetivo% TCA/%PEG: Carga del farmaco (%TCA en peso) Eficiencia de incorporacion (%) Tamano de partfcula (Dv, pm) Liberacion In vitro (%)

50:50 acido carboxflico de extremo protegido 0.48 dL/g 66 kDa 20% TCA: 19.2 96 D0.1: 30.0 pm D0.5: 48.5 pm D0.9: 77.0 pm 0.2 dfa: 2.1 dfa 1: 3.3 dfa 3: 17.0 dfa 7: 18.7 dfa 14: 21.0 dfa 21: 23.5 dfa 28: 25.6

50:50 acido carboxflico de extremo protegido: 23.9 95.6 D0.1: 30.2 pm 0.2 dfa: 4.0

0.48 dL/g 66 kDa 25% TCA: D0.5: 48.2 pm D0.9: 75.8 pm dfa 1: 7.8 dfa 3: 21.1 dfa 7: 32.1 dfa 14: 39.2 dfa 21: 40.0 dfa 28: 40.8

50:50 acido carboxflico de extremo protegido 0.48 dL/g 66 kDa 30% TCA: 29.3 97.6 D0.1: 31.5 pm D0.5: 48.0 pm D0.9: 68.9 pm dfa 0.2: 5.1 dfa 1: 16.0 dfa 3: 33.6 dfa 7: 49.9 dfa 14: 54.0 dfa 21: 53.2 dfa 28: 52.2

50:50 acido carboxflico de extremo protegido 0.18 dL/g 18 kDa 30% TCA: 27.2 91 D0.1: 37.6 pm D0.5: 59.8 pm D0.9: 93.9 pm dfa 0.2: 4.4 dfa 1: 9.8 dfa 3: 13.8 dfa 7: 17.7 dfa 14: 21.9 dfa 21: 26.3 dfa 28: 36.6

50:50 acido carboxflico de extremo protegido 0.48 dL/g 66kDa 30% TCA: 30.4 101 D0.1: 38.1 pm D0.5: 56.6 pm D0.9: 82.1 pm 0.2 dfa: 4.2 dfa 1: 14.6 dfa 3: 32.2 dfa 7: 51.0 dfa 14:

10% PEG 3350: 60.1 dfa 21: 61.1 dfa 28: 60.1

50:50 acido carboxflico de extremo protegido 0.48 dL/g 66kDa 35% TCA: 34.4 98.3 D0.1: 35.1 pm D0.5: 52.3 pm D0.9: 75.6 pm 0.2 dfa: 7.1 dfa 1: 23.3 dfa 3: 47.6 dfa 7: 66.9 dfa 14: 69.3




: dfa 21: 68.3 dfa 28: 66.7

50:50 ester de extremo protegido 0.4 dL/g 66 kDa 25% TCA: 23.2 93 D0.1: 34.2 pm D0.5: 51.7 pm D0.9: 77.4 pm dfa 0.2: 3.1 dfa 1: 7.8 dfa 3: 12.5 dfa 7: 15.4 dfa 14: 16.2 dfa 21: 16.0 dfa 28: 16.4

[0189] Los perfiles de liberacion in vitro de las diversas formulaciones de PLGA (50:50) se muestran en la Figura 19. El uso de PLGA (50:50) no mejoro la cinetica de liberacion de acetonida de triamcinolona en comparacion con el PLGA (75:25). Inesperadamente, las micropartfculas de acetonida de triamcinolona al 25% en PLGA (50:50) liberan

5 el corticosteroide a una tasa mas lenta y dan una liberacion incompleta en comparacion con la cantidad equivalente de acetonida de triamcinolona incorporada en PLGA 75:25. Toda la formulacion de PLGA 50:50 muestra una fase de retraso sustancial, donde poco o ningun TCA se libera despues de 7 dfas, lo cual continua hasta aproximadamente el dfa 50. Como se observo con las formulaciones de TCA PLGA 75:25, el aumento de la cantidad de TCA aumenta la tasa de liberacion y permite liberar mas TCA antes de entrar en la fase de retraso. De forma similar, la adicion de 10 PEG tiene una influencia minima sobre la tasa de liberacion de TCA, mientras que PLGA 50:50 de menor peso molecular disminuye la tasa de liberacion observada con formulaciones PLGA 75:25.

[0190] Basandose en los estudios descritos aquf, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de Clase B, por ejemplo, las formulaciones de micropartfculas de TCA, que exhiben las cineticas de liberacion deseadas, tienen las siguientes caracterfsticas: (i) el corticosteroide esta entre 22% -28% de la micropartfcula; y (ii) el polfmero

15 es PLGA que tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa, que tiene una viscosidad inherente en el rango de 0,3 a 0,5 dL/g y que tiene una relacion molar de lactida: glicolida de 80:20 a 60:40.

Ejemplo 5 Preparacion de micropartfculas de PLGA de acetonida de triamcinolona por emulsion solida en aceite en agua (S/O/W)

5

10

15

20

25

30

35

40

[0191] Se prepare un deposito farmaceutico compuesto por el corticosteroide, acetonida de triamcinolona (TCA, 9a- Fluoro-11p,16a,17a,21-tetrahidroxi-1,4-pregnadieno-3,20-diona 16,17-acetonida; 9a-Fluoro-16a-hidroxiprednisolona 16a,17a-acetonida) incorporado en micropartfculas.

[0192] Las formulaciones se prepararon disolviendo aproximadamente 1 gramo de PLGA en 6,67 ml de diclorometano (DCM). A la solucion de polfmero, se anadieron 400 mg de acetonida de triamcinolona y se sometieron a sonicacion. Posteriormente, la dispersion que contenfa corticosteroides se vertio en 200 ml de solucion de alcohol polivinflico (PVA) al 0,3% mientras se homogeneizaba con un homogenizador Silverson usando un rotor fijado con un Silverson Square Hole High Shear Screen™, ajustado para girar a aproximadamente 2.000 rpm para formar las micropartfculas. Despues de dos minutos, se retiro el vaso de precipitados y se anadio un agitador magnetico de vidrio al vaso de precipitados que se coloco despues en un agitador magnetico multi-vfas y se agito durante cuatro horas a 300 rpm para evaporar el DCM. Las micropartfculas se lavaron a continuacion con 2 litros de agua destilada, se tamizaron a traves de un tamiz de 100 micrometros. Despues se liofilizaron las micropartfculas durante mas de 96 horas y se empacaron al vacfo.

[0193] El tamano de partfcula de las micropartfculas incorporadas en TCA se determino usando difraccion laser (Beckman Coulter LS 230) dispersando una alfcuota de 50 mg en agua, con el fndice de refraccion (RI) para agua y PLGA, fijado en 1,33 y 1,46 respectivamente. La muestra se agito a las medidas de medicion de tamano de partfcula tomadas y los resultados informados. La carga de farmaco se determino suspendiendo una cantidad nominal de 10 mg de micropartfculas en 8 ml de metanol de grado HPLC y se sometieron a sonicacion durante 2 horas. Las muestras se centrifugaron a continuacion a 14.000 g durante 15 minutos antes de que se analizara una alfcuota del sobrenadante mediante HPLC como se describe a continuacion. Se colocaron muestras de micropartfculas cargadas con corticosteroides, nominalmente 1 g en frascos de vidrio de 22 ml en 8-20 ml de Tween 20 al 0,5% v/v en solucion salina regulada con fosfato 100 pM y se almacenaron en un incubador a 37°C con agitacion magnetica a 130 rpm. Cada muestra de prueba se prepare y se analizo por duplicado para monitorizar la posible variabilidad. En cada punto de tiempo en el estudio de liberacion, las micropartfculas se dejaron sedimentar, y se tomo una alfcuota de entre 4-1 6 ml de sobrenadante y se reemplazo con un volumen igual de Tween 20 al 0,5% v/v fresco en solucion salina regulada con fosfato 100 pM. La carga de farmaco y las muestras de liberacion in vitro se analizaron por HPLC usando una columna Hypersil C18 (100 mm, 5 mm, 5 pm de tamano de partfcula, ThermoFisher) y HPLC Beckman. Todas las muestras se realizaron usando un volumen de inyeccion de muestra de 5 pm y una temperatura de columna de 40°C. Se utilizo una fase movil isocratica de 60% de metanol y 40% de agua a una tasa de flujo de 1 ml/min, con deteccion a una longitud de onda de 254 nm.

[0194] En un grupo de formulaciones adecuadas de treinta dfas, el PLGA es PLGA de extremo prtegido en ester (relacion molar lactida: glicolido de 75:25, viscosidad inherente de 0,71 dL/g y peso molecular de 114 kDa) con un polfmero tribloque del 10% o 20% (TB ) (PLGA-PEG-PLGA). El polfmero Tribloque se sintetizo usando un metodo descrito por Zentner et al. 2001 (Zentner et al. "Biodegradable block copolymers for delivery of proteins and water- insoluble drugs." J Control Release 72 (2001): 203-15) y refinado por Hou et al (Hou et al., "In situ gelling hydrogels incorporating microparticles as drug delivery carriers for regenerative medicine." J Pharm Sci 97(9) (2008): 3972-80). Se sintetiza usando una polimerizacion de aperture de anillo de dimeros cfclicos de D.L-lactida y glicolida con PEG 1.500 kDa en presencia de octoato estannoso. Liberacion in vitro (relacion molar de lactida: glicolido de 50:50, viscosidad inherente de 0,40 dL/g y peso molecular de 66 kDa). Los resultados analfticos para estas formulaciones se muestran en la Tabla 11.

TABLA 11 Resultados analfticos de acetonida de triamcinolona nominal 28,6% en PLGA 75:25 mas las formulaciones de micropartfculas tribloque

PLGA (relacion molar lactida:glicolido relacion/viscosidad inherente/peso molecular/objetivo% TCA/% PEG: Carga del farmaco (%TCA en peso) Eficiencia de incorporacion (%) Tamano de partfcula (Dv, pm) Liberacidn In vitro (%)

75:25 ester de extremo protegido: 23.8 83.2 D0.1: 38.9 dfa 1: 8.2



: pm D0.5: 74.7 dfa 2: 14.2

0.71 dL/g: pm D0.9: 103.0 dfa 3: 15.7

114 kDa: pm dfa 4 18.2

28.6% TCA: dfa 6: 28.8

10% Tribloque: dfa 9:38.9 dfa 12: 49.8




: dfa 16: 61.6 dfa 20: 66.4 dfa 24: 68.7 dfa 30: 72:3 dfa 35: 72.8

75:25 ester de extremo protegido 0.71 dL/g 114 kDa 28.6% TCA 20% Tribloque (TB): 24.8 86.7 D0.1: 39.5 pm D0.5: 74.6 pm D0.9: 104.2 pm dfa 1: 5.5 dfa 2: 8.9 dfa 3: 12.8 dfa 4 14.5 dfa 6: 28.4 dfa 9:35.6 dfa 12: 47.8 dfa 16: 53.0




: dfa 20: 64.3 dfa 24: 67.3 dfa 30: 73.0 dfa 35: 73.0

[0195] Los perfiles de liberacion acumulativa in vitro para ambas formulaciones que contienen tribloque se muestran en la Figura 20. La cantidad de tribloque en las formulaciones probadas no influyo en el porcentaje de liberacion acumulativa.

5 [0196] En una iteracion de estos datos, la cantidad de TCA liberada por dfa se calculo sobre la base de una dosis

humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que puede lograr una supresion temporal del cortisol endogeno (superior al 50%) y, en 14 dfas, lograr cortisol de cortisol endogeno de menos del 35%. Estas dosis calculadas son iguales a 149 mg de micropartfculas que contienen 35 mg de TCA y 252 micropartfculas que contienen 62 mg de TCA, respectivamente para las formulaciones de tribloque del 10% y 20% (Figura 21 y Figura 22). En una segunda 10 iteracion de estos datos, se calculo la cantidad de TCA liberada por dfa basandose en una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que no tendrfa una supresion del eje HPA, es decir, supresion endogena del cortisol mas del 35%. Estas dosis calculadas equivalen a 66 mg de micropartfculas que contienen 16 mg de TCA y 47 micropartfculas que contienen 12 mg de TCA, respectivamente para las formulaciones de tribloque del 10% y 20% (Figura 23 y Figura 24).

15 [0197] En otra formulacion adecuada que dura mas de 30 dfas y hasta 90 dfas, el polfmero PLGA esta constituido

por dos polfmeros PLGA 75:25 de peso molecular diferente en una relacion de dos a uno, PLGA 75:25 (relacion molar de lactida: glicolida de 75:25, viscosidad inherente de 0,27 dL/g y peso molecular de 29 kDa) y PLGA 5.5E (relacion molar de lactida: glicolido de 75:25, viscosidad inherente de 0,58 dL/g y peso molecular de 86 kDa), respectivamente. La formulacion se proceso como se ha descrito anteriormente con la excepcion de que se usaron 20 200 mg de acetonida de triamcinolona en la formulacion en lugar de 400 mg y se analizaron analogamente como se

describe para otras formulaciones. Los resultados se muestran en la Tabla 12.

Tabla 12: Resultados analfticos de un acetonido de triamcinolona nominal al 16,7% en formulacion de micropartfculas PLGA 75:25 de peso molecular mezclado

PLGA (relacion molar lactida:glicolido: Carga del farmaco Eficiencia de Tamano de Liberacion In

relacion/viscosidad inherente/peso: (%TCA en peso) incorporacion partfcula (Dv, vitro (%)

molecular/objetivo% TCA/% PEG: (%) pm)

75:25 ester de extremo protegido: 14.6 87.7 D0.1: 36.5 dfa 1:



: pm 12.4



: D0.5: 54.0 dfa 2:



: pm 21.6

0.58 dL/g: D0.9: 69.4 dfa 3:



: pm 27.3

86 kDa: dfa 4




: 33.6

And: dfa 6:




: 41.2

75:25 acido carboxflico de extremo: dfa 9:

protegido




: 50.7




: dfa 12:




: 54.3

0.27 dL/g: dfa 17:




: 62.0

29 kDa: dfa 20:




: 73.1




: dfa 25:




: 75.5

16.7% TCA: dfa 30:




: 82.9




: dfa 35:




: 84.6




: dfa 42:




: 87.4




: dfa 49:




: 89.2

[0198] El porcentaje acumulativo in vitro de datos de liberacion de TCA se representa graficamente en la Figura 25.

5 [0199] En una iteracion de estos datos de liberacion in vitro, se calculo la cantidad de TCA liberada por dfa

basandose en una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que puede conseguir una supresion temporal del cortisol endogeno (superior al 50%) y dentro de 14 dfas, lograr la supresion del cortisol endogeno de menos del 35%. Esta dosis calculada es igual a 317 mg de micropartfculas que contienen 46 mg de TCA. En una segunda iteracion de estos datos, se calculo la cantidad de TCA liberada por dfa basandose en una dosis humana, como se 10 ejemplifica en la Tabla 2, que no tendrfa una supresion del eje HPA, es decir supresion endogena del cortisol mas del 35%. Esta dosis calculada es igual a 93 mg de micropartfculas que contienen 14 mg de TCA.

[0200] Varios otros depositos de PLGA de acetonida de triamcinolona se formularon de la misma manera que se ha descrito anteriormente con diferentes polfmeros incluyendo policaprolactona (14 kDa), PLGA 50:50 (acido carboxflico de extremo protegido, 0,44 dL/g, MW 56 kDa), PLGA 85:15 (acido carboxflico de extremo protegido, 0,43 15 dL/g, 56 kDa) y una formulacion de peso molecular mixto usando PLGA 75:25 (acido carboxflico de extremo protegido, 0,27 dL/g, MW 29 kDa) y PLGA 75:25 0,57 dL/g, PM 86 kDa) en una relacion de dos a uno. El porcentaje acumulativo in vitro de liberacion de acetonida de triamcinolona se muestra en la Figura 28. Ninguna de estas formulaciones era adecuada para un deposito farmaceutico nominal de 30 dfas o mas de duracion. La policaprolactona libera todo la acetonida de triamcinolona antes de 14 dfas. Las micropartfculas PLGA 50:50 20 liberaron alrededor del 35% de su contenido al dfa 12 y luego entraron en una fase de retraso en la que no se libero farmaco hasta 30 dfas. Las micropartfculas PLGA 85:15 exhibieron cinetica de liberacion in vitro similar a la PLGA 50: 50, liberando alrededor del 30% de su contenido al dfa 12 y luego entraron en una fase de latencia en la que no se libero farmaco hasta 30 dfas. Un fenomeno similar se observa como se muestra en el Ejemplo 4, en donde el

5

10

15

20

25

30

35

40

peso molecular mixto PLGA 75:25 presenta inesperadamente una liberacion inicial mas rapida de acetonida de triamcinolona que PLGA 50:50.

[0201] Basandose en los estudios descritos aquf, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de Clase B, por ejemplo, las formulaciones de micropartfculas de TCA, que exhiben la cinetica de liberacion deseada, tienen las siguientes caracterfsticas: (i) el corticosteroide esta entre 12% -28% de la micropartfcula; y (ii) el polfmero es (1) PLGA que tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa, que tiene una viscosidad inherente en el rango de 0,3 a 0,5 dL/g, que contiene 10% -20% de Tribloque y/o que tiene una relacion molar de lactida: glicolida de 80:20 a 60:40 o (2) una mezcla de PLGAs de peso molecular bajo y alto en una relacion de dos a uno. El PLGA de bajo peso molecular tiene un peso molecular de rango de 15-35 kDa y un rango de viscosidad inherente de 0,2 a 0,35 dL/g, y el PLGA de alto peso molecular tiene un rango de 70-95 kDa y un rango de viscosidad inherente de 0,5 a 0,70 dL/g.

Ejemplo 6 Preparacion de micropartfculas de PLGA de prednisolona por emulsion solida en aceite en agua (S/O/W)

[0202] Se preparo un deposito farmaceutico compuesto por el corticosteroide, prednisolona (PRED, 11U, 17,21- trihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona) incorporado en micropartfculas en PLGA 50:50.

[0203] Las formulaciones se prepararon disolviendo aproximadamente 6 gramos de PLGA 50:50 (relacion molar de lactida: glicolida de 50:50, viscosidad inherente 0,44 dL/g, PM 56 kDa) en 6,67 ml de diclorometano (DCM). A la solucion de polfmero se anadieron 400 mg de prednisolona y se sometieron a sonicacion. Posteriormente, la dispersion que contenfa corticosteroides se vertio en 200 ml de una solucion de alcohol polivinflico al 0,3% (PVA) mientras se homogeneizaba con un homogenizador Silverson usando un rotor fijado con un Silverson Square Hole High Shear Screen™, ajustado para girar a 2.000 rpm para formar las micropartfculas. Despues de dos minutos, se retiro el vaso de precipitados y se anadio un agitador magnetico de vidrio al vaso de precipitados que se coloco despues en un agitador magnetico multivfas y se agito durante cuatro horas a 300 rpm para evaporar el DCM. Las micropartfculas se lavaron a continuacion con 2 litros de agua destilada, se tamizaron a traves de un tamiz de 100 micrometres. Despues se liofilizaron las micropartfculas durante mas de 96 horas y se empacaron al vacfo.

[0204] El tamano de partfcula de las micropartfculas incorporadas en PRED se determino usando difraccion laser (Beckman Coulter LS 230) dispersando una alfcuota de 50 mg en agua, con el fndice de refraccion (RI) para agua y PLGA, fijado en 1,33 y 1,46 respectivamente. La muestra se agito a las medidas de medicion de tamano de partfcula tomadas y los resultados informados. La carga de farmaco se determino suspendiendo una cantidad nominal de 10 mg de micropartfculas en 8 ml de metanol de grado HPLC y sometida a sonicacion durante 2 horas. Las muestras se centrifugaron a continuacion a 14.000 g durante 15 minutos antes de que se analizara una alfcuota del sobrenadante mediante HPLC como se describe a continuacion. Se colocaron muestras de micropartfculas cargadas con corticosteroides, nominalmente 1 g en frascos de vidrio de 22 ml en 8-20 ml de Tween 20 al 0,5% v/v en solucion salina regulada con fosfato 100 pM y se almacenaron en un incubador a 37°C con agitacion magnetica a 130 rpm. Cada muestra de ensayo se preparo y se analizo por duplicado para monitorizar la posible variabilidad. En cada punto de tiempo en el estudio de liberacion, las micropartfculas se dejaron sedimentar, y se tomo una alfcuota de entre 4-1 6 ml de sobrenadante y se reemplazo con un volumen igual de Tween 20 al 0,5% v/v fresco en solucion salina regulada con fosfato 100 pM. La carga de farmaco y las muestras de liberacion in vitro se analizaron por HPLC usando una columna Hypersil C18 (100 mm, 5 mm, 5 pm de tamano de partfcula, ThermoFisher) y HPLC Beckman. Todas las muestras se realizaron usando un volumen de inyeccion de muestra de 5 pm y una temperatura de columna de 40°C. Se utilizo una fase movil isocratica de 60% de metanol y 40% de agua a una tasa de flujo de 1 ml/min, con deteccion a una longitud de onda de 254 nm. Los resultados analfticos se muestran en la Tabla 13.

Tabla 13: Resultados analfticos de un nominal de prednisolona al 28.6% en formulacion de micropartfculas PLGA 50:50

PLGA (relacion molar lactida:glicolido relacion/viscosidad inherente/peso molecular/objetivo% TCA/% PEG: Carga del farmaco (% PRED en peso) Eficiencia de incorporacion (%) Tamano de partfcula (Dv, pm) Liberacion In vitro (%)

50:50 acido carboxflico de extremo: 19.0 66.4 D0.1: 34.4 dfa 1: 7.2

protegido



: pm



: D0.5: 66.9 dfa 2:



: pm 11.5

0.44 dL/g: D0.9: 87.5 dfa 3:



: pm 15.6

56 kDa: dfa 4:




: 20.2

5

10

15

20

25

30

28.6% PRED

dfa 5:

24.0 dfa 6:

28.4 dfa 7: 32.7 dfa 9:

36.5 dfa 11: 41.4 dfa 13:

45.0 dfa 15:

49.3 dfa 18:

52.0 dfa 21:

55.2 dfa 24:

58.3 dfa 27:

62.3 dfa 30: 65.9

[0205] El perfil de liberacion in vitro de las micropartfculas de PLGA de prednisolona se muestra en la Figura 29. Esta formulacion es adecuada para una formulacion de 30 dfas o mayor.

[0206] En una iteracion del porcentaje acumulativo de datos de liberacion in vitro, se calculo la cantidad de prednisolona liberada por dfa en base a una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que puede conseguir una supresion temporal del cortisol endogeno (superior al 50%) y, dentro de los 14 dfas, lograr la supresion de cortisol de cortisol endogeno de menos del 35% (Figura 30). La dosis calculada es igual a 699 mg de micropartfculas que contienen 133 mg de PRED. En una segunda iteracion de estos datos, se calculo la cantidad de PRED liberada por dfa basandose en una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que no suprimirfa el eje HPA, es decir, supresion endogena del cortisol inferior al 35% (Figura 31). Esta dosis calculada es igual a 377 mg de micropartfculas que contienen 72 mg de PRED.

[0207] Basandose en los estudios descritos aquf, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de Clase A, por ejemplo, las formulaciones de micropartfculas de prednisolona que exhiben las cineticas de liberacion deseadas, tienen las siguientes caracterfsticas: (i) el corticosteroide esta entre 10% y 40% de la micropartfcula, por ejemplo, entre 15% -30% de la micropartfcula; y (ii) el polfmero es PLGA que tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 45 a 75 kDa, que tiene una viscosidad inherente en el rango de 0,35 a 0,5 dL/g, y o que tiene una relacion molar de lactida: glicolida de 60:40 a 45:55.

Ejemplo 7 Preparacion de micropartfculas de PLGA de betametasona mediante una emulsion solida en aceite en agua (S/O/W)

[0208] Se preparo un deposito farmaceutico compuesto por el corticosteroide, betametasona (BETA, 9-Fluoro-11p, 17,21-trihidroxi-16U-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona) incorporado en micropartfculas en PLGA 50:50 .

[0209] Se preparo una formulacion disolviendo aproximadamente 6 gramos de PLGA 50:50 (relacion molar de lactida: glicolido de 50:50, viscosidad inherente 0,44 dL/g, PM 56 kDa) en 6,67 ml de diclorometano (DCM). A la solucion de polfmero, se anadieron 400 mg de betametasona y se sometieron a sonicacion. Posteriormente, la dispersion que contenfa corticosteroides se vertio en 200 ml de una solucion de alcohol polivinflico al 0,3% (PVA) mientras se homogeneizaba con un homogeneizador Silverson usando un rotor fijado con un Silverson Square Hole High Shear Screen™, ajustado para girar a 2,000 rpm para formar las micropartfculas . Despues de dos minutos, se retiro el vaso de precipitados y se anadio un agitador magnetico de vidrio al vaso de precipitados que se coloco despues en un agitador magnetico multivfas y se agito durante cuatro horas a 300 rpm para evaporar el DCM. Las micropartfculas se lavaron a continuacion con 2 litros de agua destilada, se tamizaron a traves de un tamiz de 100 micrometres. Despues se liofilizaron las micropartfculas durante mas de 96 horas y se empacaron al vacfo.

[0210] El tamano de partfcula de las micropartfculas incorporadas en BETA se determino usando difraccion laser (Beckman Coulter LS 230) dispersando una alfcuota de 50 mg en agua, con el fndice de refraccion (RI) para agua y PLGA, fijado en 1,33 y 1,46 respectivamente. La muestra se agito a las medidas de medicion de tamano de partfcula tomadas y los resultados informados. La carga de farmaco se determino suspendiendo una cantidad nominal de 10 5 mg de micropartfculas en 8 ml de metanol de grado HPLC y sometiendo a sonicacion durante 2 horas. Las muestras se centrifugaron a continuacion a 14.000 g durante 15 minutos antes de que se analizara una alfcuota del sobrenadante mediante HPLC como se describe a continuacion. Se colocaron muestras de micropartfculas cargadas con corticosteroides, nominalmente 1 g en frascos de vidrio de 22 ml en 8-20 ml de Tween 20 al 0,5% v/v en solucion salina regulada con fosfato 100 pM y se almacenaron en un incubador a 37°C con agitacion magnetica a 10 130 rpm. Cada muestra de ensayo se preparo y se analizo por duplicado para monitorizar la posible variabilidad. En

cada punto de tiempo en el estudio de liberacion, las micropartfculas se dejaron sedimentar, y se tomo una alfcuota de entre 4-1 6 ml de sobrenadante y se reemplazo con un volumen igual de Tween 20 al 0,5% v/v fresco en solucion salina regulada con fosfato 100 pM. La carga de farmaco y las muestras de liberacion in vitro se analizaron por HPLC usando una columna Hypersil C18 (100 mm, 5 mm, 5 pm de tamano de partfcula, ThermoFisher) y HPLC 15 Beckman. Todas las muestras se realizaron usando un volumen de inyeccion de muestra de 5 pm y una temperatura de columna de 40°C. Se utilizo una fase movil isocratica de 60% de metanol y 40% de agua a una tasa de flujo de 1 ml/min, con deteccion a una longitud de onda de 254 nm. Las caracterfsticas analfticas de las micropartfculas de PLA de betametasona se muestran en la Tabla 14.

Tabla 14: Resultados analfticos de una formulacion de micropartfcula PLGA 50:50 de betametasona nominal al 20 28,6%

PLGA (relacion molar lactida:glicolido relacion/viscosidad inherente/peso molecular/objetivo% TCA/% PEG: Carga del farmaco (% BETA en peso) Eficiencia de incorporacion (%) Tamano de partfcula (Dv, pm) Liberacion In vitro (%)

50:50 acido carboxflico de extremo protegido 0.44 dL/g 56 kDa 28.6% BETA: 22.8 79.7 D0.1: 42.1 pm D0.5: 71.7 pm D0.9: 102.7 pm dfa 1: 2.0 dfa 2: 3.1 dfa 3: 4.8 dfa 4: 7.7 dfa 5: 12.5 dfa 6: 21.4




: dfa 7: 30.8 dfa 9: 38.6 dfa 11: 43.9 dfa 13: 49.6 dfa 15: 55.5 dfa 18: 57.5 dfa 21: 59.2 dfa 24: 60.8 dfa 27: 62.9 dfa 30: 72.4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

[0211] El perfil de liberacion in vitro de las micropartfculas PLGA de betametasona se muestra en la Figura 32. Esta formulacion es adecuada para una formulacion de 30 dfas o mayor.

[0212] En una iteracion de los datos de liberacion in vitro, la cantidad de betametasona liberada por dfa se calculo sobre la base de una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que puede conseguir una supresion temporal del cortisol endogeno (superior al 50%) y dentro de 14 dfas, lograr la supresion del cortisol endogeno de menos del 35%. Esta dosis calculada es igual a 111 mg de micropartfculas que contienen 25 mg de betametasona. En una segunda iteracion de estos datos, se calculo la cantidad de betametasona liberada por dfa basandose en una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que no suprimirfa el eje HPA, i. mi. supresion endogena del cortisol nunca superior al 35%. Esta dosis calculada es igual a 38 mg de micropartfculas que contienen 9 mg de betametasona. Estas dosis estan representadas graficamente en las Figuras 33 y 34.

[0213] Basandose en los estudios descritos aquf, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de Clase C, por ejemplo, las formulaciones de micropartfculas de betametasona que exhiben las cineticas de liberacion deseadas, tienen las siguientes caracterfsticas: (i) el corticosteroide esta entre 10% -40% de la micropartfcula, por ejemplo, entre 15% -30% de la micropartfcula; y (ii) el polfmero es PLGA que tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa, que tiene una viscosidad inherente en el rango de 0,35 a 0,5 dL/g y que tiene una relacion molar de lactida: glicolida de 60:40 a 45:55.

Ejemplo 8 Preparacion de micropartfculas PLGA de propionato de fluticasona por emulsion solida en aceite en agua (S/O/W)

[0214] Se preparo un deposito farmaceutico compuesto por el corticosteroide, propionato de fluticasona (FLUT, S- (fluorometil) 6a,9-difluoro-11 p,17-dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno- 17p-carbotioato, 17-propionato) incorporado en micropartfculas en PLGA 50:50.

[0215] Se preparo una formulacion disolviendo aproximadamente 6 gramos de PLGA 50:50 (relacion molar de lactida: glicolido de 50:50, viscosidad inherente 0,45 dL/g, peso molecular 66 kDa) en 6,67 ml de diclorometano (DCM). A la solucion de polfmero, se anadieron 200 mg de propionato de fluticasona y se sometieron a sonicacion. Posteriormente, la dispersion que contenfa corticosteroides se vertio en 200 ml de una solucion de alcohol polivinflico al 0,3% (PVA) mientras se homogeneizaba con un homogenizador Silverson usando un rotor fijado con un Silverson Square Hole High Shear Screen™, ajustado para girar a 2.000 rpm para formar las micropartfculas . Despues de dos minutos, se retiro el vaso de precipitados y se anadio un agitador magnetico de vidrio al vaso de precipitados que se coloco despues en un agitador magnetico multivfas y se agito durante cuatro horas a 300 rpm para evaporar el DCM. Las micropartfculas se lavaron a continuacion con 2 litros de agua destilada, se tamizaron a traves de un tamiz de 100 micrometres. Despues se liofilizaron las micropartfculas durante mas de 96 horas y se empacaron al vacfo.

[0216] El tamano de partfcula de las micropartfculas incorporadas en FLUT se determino usando difraccion laser (Beckman Coulter LS 230) dispersando una alfcuota de 50 mg en agua, con el fndice de refraccion (RI) para agua y PLGA, fijado en 1,33 y 1,46 respectivamente. La muestra se agito a las medidas de medicion de tamano de partfcula tomadas y los resultados informados. La carga de farmaco se determino suspendiendo una cantidad nominal de 10 mg de micropartfculas en 8 ml de metanol de grado HPLC y sometiendo a sonicacion durante 2 horas. Las muestras se centrifugaron a continuacion a 14.000 g durante 15 minutos antes de que se analizara una alfcuota del sobrenadante mediante HPLC como se describe a continuacion. Se colocaron muestras de micropartfculas cargadas con corticosteroides, nominalmente 1 g en frascos de vidrio de 22 ml en 8-20 ml de Tween 20 al 0,5% v/v en solucion salina regulada con fosfato 100 pM y se almacenaron en un incubador a 37°C con agitacion magnetica a 130 rpm. Cada muestra de ensayo se preparo y se analizo por duplicado para monitorizar la posible variabilidad. En cada punto de tiempo en el estudio de liberacion, las micropartfculas se dejaron sedimentar, y se tomo una alfcuota de entre 4-1 6 ml de sobrenadante y se reemplazo con un volumen igual de Tween 20 al 0,5% v/v fresco en solucion salina regulada con fosfato 100 pM. La carga de farmaco y las muestras de liberacion in vitro se analizaron por HPLC usando una columna Hypersil C18 (100 mm, 5 mm, 5 pm de tamano de partfcula, ThermoFisher) y HPLC Beckman. Todas las muestras se realizaron usando un volumen de inyeccion de muestra de 5 pm y una temperatura de columna de 40°C. Se utilizo una fase movil isocratica de metanol al 60% y 40% de agua a una tasa de flujo de 1 ml/min, con deteccion a una longitud de onda de 254 nm. Los resultados analfticos de las micropartfculas PLGA de propionato de fluticasona se muestran en la Tabla 15.

5

10

15

20

25

30

Tabla 15: Resultados analfticos de una formulacion de micropartfcula de PLGA 50:50 de fluticasona al 16,7 % nominal

PLGA (relacion molar lactida:glicolido relacion/viscosidad inherente/peso molecular/objetivo% TCA/% FLUT

50:50 acido carboxflico de extremo protegido

Carga del farmaco (% FLUT en peso)

Eficiencia de incorporacion

(%)

Tamano de partfcula (Dv, Mm)

Liberation In vitro (%)

8.5

51.1

D0.1: 34.1

Mm

dfa

1: 29.5

0.45 dL/g 66 kDa 16.7% FLUT

D0.5: 65.5 Mm D0.9: 95.0 Mm

dfa 2: 43.5 dfa 3: 46.7 dfa 4: 50.9 dfa 5: 55.5 dfa 6: 58.6 dfa 7: 60.1 dfa 9: 63

dfa 11: : 66.8

dfa 13: : 67.8

dfa 15: : 68.7

00 03 -Q: :73.7

dfa 21: 81.8

"3 CM 03 -Q: 93.7

CD CM 03 -Q: 97.1

dfa 31

100.8

[0217] El perfil de liberacion in vitro de las micropartfculas PLGA de propionato de fluticasona se muestra en la Figura 35. Esta formulacion es adecuada para una formulacion de 30 dfas o mayor.

[0218] En una iteracion de los datos de liberacion in vitro, se calculo la cantidad de propionato de fluticasona liberada por dfa en base a una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que puede conseguir una supresion temporal del cortisol endogeno (superior al 50%) y dentro de 14 dfas, lograr la supresion de cortisol cortisol endogeno de menos del 35%. Esta dosis calculada es igual a 178 mg de micropartfculas que contienen 15 mg de propionato de fluticasona. En una segunda iteracion de estos datos, se calculo la cantidad de propionato de fluticasona liberada por dfa en base a una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que no suprimirfa el eje HPA, es decir, supresion endogena del cortisol nunca superior al 35%. Esta dosis calculada es igual a 24 mg de micropartfculas que contienen 2 mg de propionato de fluticasona. Estas dosis se representan graficamente en las figuras 36 y 37.

[0219] Otros depositos de PLGA de propionato de fluticasona se formularon de la misma manera que se ha descrito anteriormente con diferentes polfmeros de PLGA o cantidades de propionato de fluticasona. En una formulacion, se utilizo un polfmero de PLGA con una relacion de lactida a glicolido mas alta (PLGA 75:25 (PLGA 75:25 (PLGA 75;25 de extremo protegido en ester, relacion molar de lactido: glicolido de 75:25, 0,58 dL/g, MW 86 kDa) en lugar de PLGA 50:50 como se describio anteriormente. A diferencia de las preparaciones de acetonida de triamcinolona descritas en el Ejemplo 5, pero tfpicamente esperadas como se describe en la bibliograffa, la relacion de lactida a glicolida mas alta dio como resultado una liberacion mas lenta, en la que se libero al 30% en 14 dfas, seguido de una fase de retraso sustancial en la que se libera poco farmaco durante un mfnimo de treinta dfas.En otro ejemplo, se utilizaron 400 mg de propionato de fluticasona en lugar de 200 mg en la preparacion de micropartfculas PLGA 50:50 (carga de farmaco objetivo 28,6%). A diferencia de las preparaciones de micropartfculas de acetonida de triamcinolona, la mayor carga de farmaco no produjo una liberacion significativamente diferente de propionato de fluticasona; la Figura 38 muestra la liberacion in vitro de las tres formulaciones de propionato de fluticasona.

[0220] Basandose en los estudios descritos aquf, las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de Clase D, por ejemplo, las formulaciones de micropartfculas de fluticasona o propionato de fluticasona, que exhiben la cinetica de liberacion deseada, tienen las siguientes caracterfsticas: (i) el corticosteroide esta comprendido entre 8% y 20%, y (ii) el polfmero es PLGA que tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa, que tiene una viscosidad inherente en el rango de 0,35 a 0,5 dL/g, o que tiene una relacion molar de lactida: glicolida de 60: 40 a 45:55.

Ejemplo 9 Preparacion de micropartfculas de dexametasona por dispersion de solvente en PLGA

5

10

15

20

25

30

[0221] Se preparo un deposito farmaceutico compuesto por el corticosteroide, dexametasona (DEX, 9-Fluoro-11p, 17,21-trihidroxi-16a-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona) incorporada en micropartfculas en PLGA 50:50 .

[0222] Se preparo una formulacion disolviendo aproximadamente 6 gramos de PLGA 50:50 (relacion molar de lactida: glicolido de 50:50, viscosidad inherente 0,45 dL/g, peso molecular 66 kDa) en 6,67 ml de diclorometano (DCM). A la solucion de polfmero, se anadieron 200 mg de dexametasona y se sometieron a sonicacion. Posteriormente, la dispersion que contenfa corticosteroides se vertio en 200 ml de una solucion de alcohol polivinflico al 0,3% (PVA) mientras se homogeneizaba con un homogenizador Silverson usando un rotor fijado con un Silverson Square Hole High Shear Screen™, ajustado para girar a 2.000 rpm para formar las micropartfculas. Despues de dos minutos, se retiro el vaso de precipitados y se anadio un agitador magnetico de vidrio al vaso de precipitados que se coloco despues en un agitador magnetico multivfas y se agito durante cuatro horas a 300 rpm para evaporar el DCM. Las micropartfculas se lavaron a continuacion con 2 litros de agua destilada, se tamizaron a traves de un tamiz de 100 micrometres. Despues se liofilizaron las micropartfculas durante mas de 96 horas y se empacaron al vacfo.

[0223] El tamano de partfcula de las micropartfculas incorporadas a DEX se determino usando difraccion laser (Beckman Coulter LS 230) dispersando una alfcuota de 50 mg en agua, con el fndice de refraccion (RI) para agua y PLGA, fijado en 1,33 y 1,46 respectivamente. La muestra se agito a las medidas de medicion de tamano de partfcula tomadas y los resultados informados. La carga de farmaco se determino suspendiendo una cantidad nominal de 10 mg de micropartfculas en 8 ml de metanol de grado HPLC y sometiendo a sonicacion durante 2 horas. Las muestras se centrifugaron a continuacion a 14.000 g durante 15 minutos antes de que se analizara una alfcuota del sobrenadante mediante HPLC como se describe a continuacion. Se colocaron muestras de micropartfculas cargadas con corticosteroides, nominalmente 1 g en frascos de vidrio de 22 ml en 8-20 ml de Tween 20 al 0,5% v/v en solucion salina regulada con fosfato 100 pM y se almacenaron en un incubador a 37°C con agitacion magnetica a 130 rpm. Cada muestra de ensayo se preparo y se analizo por duplicado para monitorizar la posible variabilidad. En cada punto de tiempo en el estudio de liberacion, las micropartfculas se dejaron sedimentar, y se tomo una alfcuota de entre 4-1 6 ml de sobrenadante y se reemplazo con un volumen igual de Tween 20 al 0,5% v/v fresco en solucion salina regulada con fosfato 100 pM. La carga de farmaco y las muestras de liberacion in vitro se analizaron por HPLC usando una columna Hypersil C18 (100 mm, 5 mm, 5 pm de tamano de partfcula, ThermoFisher) y HPLC Beckman. Todas las muestras se realizaron usando un volumen de inyeccion de muestra de 5 pm y una temperatura de columna de 40°C. Se utilizo una fase movil isocratica de 60% de metanol y 40% de agua a una tasa de flujo de 1 ml/min, con deteccion a una longitud de onda de 254 nm. Los resultados analfticos para las micropartfculas de PLGA de dexametasona se muestran en la Tabla 16.

Tabla 16: Resultados analfticos de una formulacion de micropartfcula de PLGA 50:50 de Dexametasona al 28,6% nominal

PLGA (relacion molar lactida:glicolido relacion/viscosidad inherente/peso molecular/objetivo% FLUT /: Carga del farmaco (% DEX en peso) Eficiencia de incorporacion (%) Tamano de partfcula (Dv, pm) Liberacion In vitro (%)

50:50 acido carboxflico de: 22.1 77.2 D0.1: dfa 1:

extremo protegido



: 41.2 pm 2.9



: D0.5: dfa 2:



: 71.9 pm 4.6

0.45 dL/g: D0.9: dfa 3:



: 99.1 pm 6.3

66 kDa: dfa 4:




: 8.7

28.6% DEX: dfa 5:




: 10.9




: dfa 6:




: 12.7




: dfa 7:




: 15.0




: dfa 9:




: 16.4




: dfa 11:




: 18.0

5

10

15

20

25

dfa 13: 20.7 dfa 15: 24.6 dfa 18:

26.2 dfa 21: 28.1 dfa 24:

30.3 dfa 27: 34.0 dfa 30:

46.3

[0224] El porcentaje acumulativo in vitro de liberacion de la dexametasona se muestra en 39, y resulta en una formulacion adecuada durante un mfnimo de treinta dfas y, suponiendo una liberacion lineal, probablemente hasta 60 dfas.

[0225] En una iteracion de los datos de liberacion in vitro, la cantidad de dexametasona liberada por dfa se calculo sobre la base de una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que puede conseguir una supresion temporal del cortisol endogeno (superior al 50%) y dentro de 14 dfas, lograr la supresion del cortisol endogeno de menos del 35%. En una segunda iteracion de estos datos, se calculo la cantidad de dexametasona liberada por dfa en base a una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que no suprimirfa el eje HPA, es decir la supresion endogena del cortisol nunca superior al 35%. En el caso de la dexametasona, donde los datos estan truncados, ambas dosis humanas calculadas son las mismas; 36 mg de micropartfculas que contienen 8 mg de dexametasona. Las dosis se representan graficamente en la Figura 40.

lEjemplo 10 Farmacologfa, farmacocinetica y estudio exploratorio de seguridad de las formulaciones de corticosteroids

[0226] En un estudio exploratorio de seguridad en ratas, dosis unicas intraarticulares (IA) de liberacion inmediata de TCA (TCA IR) (0,18 y 1,125 mg) y dosis de TCA en micropartfculas de formulacion PLGA 75:25 (FX006) (0,28, 0,56 y 1,125 mg (es decir, la dosis maxima factible) de TCA). Se recogieron muestras de sangre en diversos puntos de tiempo para la determinacion de las concentraciones plasmaticas. Los datos de concentracion en plasma de este estudio y el analisis farmacocinetico (PK) de los mismos se muestran en las Figuras 41-43 y Tablas 17-20.

[0227] Como se ve en las Figuras 41A-41D, FX006 dosificado a 1,125 mg dio como resultado una absorcion muy lenta de TCA en la circulacion sistemica y una Cmax marcadamente inferior en comparacion con TCA IR.

[0228] Como se muestra en la Tabla 17, los valores medios de AUC0-t de TCA despues de 1.125 mg de administracion de FX006 fueron 2,1 veces mas bajos que los observados para TCA IR (es decir, 2856 frente a 6065 ng.h/mL, respectivamente). Los valores medios de Cmax de TCA despues de 1.125 mg de administracion de FX006 fueron 15 veces mas bajos que los observados para TCA IR (es decir, 125 frente a 8.15 ng/mL, respectivamente). La absorcion de TCA despues de la administracion de FX006 fue mas lenta que la observada para TCA IR, con valores medios de Tmax observados a 3,33 y 1,00 h, respectivamente. La semivida de eliminacion de TCA despues de la administracion de 1,125 mg FX006 y TCA IR fueron 451 y 107 h, respectivamente.

5

10

imagen3

: „ . -................................ ■ ................,.........................................................................................

: Treatment

FX006 <0 78 <rS): FX006 (0.56 mS> FX006 (1.125 ms) TfASR (O 18mSl TCA If? <1.175 mg)

Variable: Media Media fcv%) Media [cvsj Media iC\'%) (CV%)

AUCo.24 (ng.h/ml_) AUC^ (ng,h/tnL>: 31.0 (76.0) 356 (62.0) 33.C (19.1) 572 (21.5) L36 (6.0) 2856 (17.2) 297 (21.5) 479 (32.6) 1403 (13.2)

AUC^ (ng-h/mlT: 335 (66.5) 53? (23.8) 714? (14.4) 456 (31.3) 6013 (3.4)

CL/F (rnL/h): 1308 (96.6) 1014 (24.4) 403 (19,1) 400 (27.6)

^rmx (ng/mt): 1.S2 (66.2) 1,91 (10.2) 5.15 (12.5) 41.6 (25.1)

Tu2 <h>: 99.5 (39.9) 180 (27.0) 111 (29.5) 35.6 (63.5)

"^nvox (h): 177 (148.9) 16.7 (162.8) 3.33 (69.3) 2.00 (0.0) 1.00 (0.0)

V^/F (mU: 274215 (117.0) 326966 (30.2) 240481 (17.7) 12069 (53.4) 23829 (34.4)

[0229] Los resultados anteriores sugieren una distribucion mas lenta y biodisponibilidad de TCA en la circulacion sistemica tras la administraciOn de FX006 en comparaciOn con TCA IR. Sin desear estar limitado por la teona, la distribuciOn mas lenta FX006 en la circulaciOn sistemica puede estar relacionada con el tiempo de permanencia mas largo de FX006 en el sitio de inyecciOn. Esto se apoya en la menor disponibilidad de la formulaciOn de micropartfculas FX006 en la fase temprana de "rafaga", en la que sOlo se libera el 4-9% del producto, en comparaciOn con al menos el 23% del producto IR.

[0230] La biodisponibilidad de TCA en la circulaciOn sistemica despues de la administraciOn de FX006 fue 3 veces menor que la observada para TCA IR, como se muestra en la Tabla 18.

Tabla 18. Biodisponibilidad de TCA en plasma

: ComparaciOn de la biodisponibilidad absoluta

: FX006 (0.28 mg) TCA IR (0.18 mg)

Fabs (%): 17.9 58.6

[0231] Para los niveles de dosis de 0,56 y 1,125 mg de FX006, el F% aparente fue de 23,1% y 58,1%, respectivamente. Los datos IV en ratas mostrados en la Tabla 19 se utilizaron como referenda para calcular F.

5

10

15

20

25

Tabla 19: PArametros farmacocineticos de TCA en plasma de rata despues de Administration i.v. (50 mg/kg de bolus + 23 mg/kg/h de infusion) de fosfato de acetonida de triamcinolona

Parametro: Rata l Rata 2 Rata 3 Media iSB

V, iUkg): 0.684 0.858 1.29 0.944 A 0,314

CL tiih/kg}: 1.15 0.790 0.872 0.937 ± 0.188

k l 2 ih Vi: 1.64 1.79 1.59 1.1.67 A 0,102

Mu l ): 1.04 0.840 i.13 0,987 ± 0,251

t ■! h :: .1.55 3.71 2,87 2.71 ± 1.09

fu: 0.084 0,110 0,085 0.093 ± 0,015

de Rojas et al., "Microdialysis of acetonida de triamcinolona in rat muscle." J Pharm Sci 92(2) (2003):394-397.

[0232] La "rafaga" inicial (es decir, exposition hasta 24 h) represento menos del 10% de la exposition sistemica total de FX006. La rafaga inicial represento ~ 23-62% de la exposicion total para el producto TCA IR, como se muestra en la Tabla 20.

imagen4

Tabla 20. Disponibilidad relativa de TCA en plasma (Rafaga inicial vs. liberacion retrasada)

: T'-?»Sment

Media
Media: ?x<xh Mecia tca ir re. i s mm Media Tcxm (i.ias m*) Media

AUCo.., (ng.h/mL): 31.0 33.0 136 297 1403

AUC0., (ng.h/mL): 356 572 2856 479 6065

AUC,j., <ng.h/mL): 325 539 2720 182 4662

% de rafaga inicial: 8.69 5 76 4.76 62.1 23 1

[0233] En este mismo estudio, los grupos de animales se sacrificaron 28 dfas despues de la dosificacion y los restantes se terminaron el dfa 42. Los pesos corporales se monitorearon a lo largo del estudio y los organos clave (bazo, glandulas adrenales, timo) se pesaron tras la necropsia. La rodilla inyectada y las articulaciones contralaterales de control se prepararon para la evaluation histologica. Se evaluaron las secciones tenidas con azul de toluidina de las articulaciones para las alteraciones relacionadas con el tratamiento. Los cambios histologicos se describieron, siempre que fue posible, de acuerdo con su distribution, gravedad y caracter morfologico.

[0234] El analisis histologico demostro las siguientes observaciones. En primer lugar, las articulaciones inyectadas de los animales tratados con placebo (microesferas PLGA en blanco) tenfan una infiltracion multifocal minima de macrofagos asociada con microesferas de 20-130 pm de diametro, mientras que ninguna de las articulaciones inyectadas con FX006 activo mostro la presencia de microesferas en el dfa 28. Las articulaciones de ratas tratadas con placebo no tuvieron cambios en el cartilago o en las articulaciones, salvo la presencia de quistes de cartilago espontaneos en unas pocas articulaciones (1 al dfa 28, 2 al dfa 42) en las rodillas derechas (inyectadas). Las rodillas izquierdas en las articulaciones de ratas tratadas con placebo eran normales. En comparacion, ambas rodillas en la alta dosis de TCA IR y grupos FX006 de alta y media dosis mostraron algo de hipocelularidad leve de medula osea y atrofia de placa de crecimiento (dosis dependiente de FX006). Ambas rodillas en anmales de dosis baja de TCA IR y FX006 eran normales. Tambien se observaron quistes de cartilago espontaneo en animales placebo en todos los grupos tratados con FX006 sin aumento de la incidencia o gravedad. La dosis alta de TCA IR aumento los quistes de cartilago al dfa 42, pero no al dfa 28. En general, los animales tratados con FX006 tenfan cartilago articular normal a pesar de la presencia de efectos catabolicos en otras estructuras articulares, lo que probablemente fue mas facilmente observado debido a la edad temprana de los animales.

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[0235] En general, todos los efectos observados de FX006, especialmente en la dosis alta, como la perdida de peso corporal y la reduccion del peso de organos tambien se observaron con TCA IR. El tiempo de inhibicion del eje HPA (medido como niveles de corticosterona) se muestra en la Figura 42. Debe observarse que a la dosis mas baja de FX006 (0,28 mg, cfrculos) se inhibieron inicialmente los niveles de corticosterona, pero se recuperaron de nuevo a cerca de la lfnea de base por Dfa 14 despues de la dosis. De forma similar, con TCA IR a la dosis mas baja (0,18 mg), los niveles de corticosterona se recuperaron al Dfa 7 (cuadrados). Con la dosis media (0,56 mg) y alta (1,125 mg) de FX006 y la dosis alta de TCA IR (1,125 mg), los niveles de corticosterona se inhibieron durante mas tiempo como se muestra en la Figura 42.

[0236] Un analisis de PK-PD demostro que la inhibicion de la corticosterona estaba correlacionada con los niveles sistemicos de TCA y segufa un modelo inhibidor clasico como se muestra en la Figura 43. La IC50 era de aproximadamente 1 ng/ml y el Emax se alcanzaba a 50-80 ng/mL.

Ejemplo 11 Evaluacion de la eficacia de dosis unicas de liberacion inmediata de TCA y formulacion de micropartfculas de TCA en modelo animal de osteoarthritis

[0237] Los estudios descritos aquf fueron disenados para ensayar y evaluar la eficacia de las formulaciones de micropartfculas de corticosteroides provistas aquf en comparacion con las formulaciones de corticosteroides de liberacion inmediata. Mientras que los estudios aquf utilizan TCA, se entiende que otros corticosteroides, incluyendo otros corticosteroides de Clase B, Corticosteroides de Clase A, corticosteroides de Clase C y corticosteroides de Clase D, pueden ser evaluados usando estos materiales, metodos y modelos animales.

[0238] Se evaluo la eficacia de las dosis unicas intraarticulares (IA) de FX006 (TCA en micropartfculas de formulacion PLGA 75:25) y TCA IR (liberacion inmediata) en un modelo de rata de osteoartritis de la rodilla via sensibilizacion y desaffo por polisacarido peptidoglicano (PGPS) . El modelo implica cebar los animales con una inyeccion intra-articular de PGPS en la rodilla derecha. Al dfa siguiente, todos los animales sin molestias en la rodilla fueron eliminados de los grupos de artfculos de prueba y colocados en el grupo de referencia. Dos semanas mas tarde, la inflamacion de la rodilla se reactivo mediante una inyeccion de PGPS en la vena de la cola, 2,5 h despues de la dosificacion de IA con FX006 o TCA IR a las dosis seleccionadas (n = 10/grupo). Se evaluaron las diferencias en el peso y la marcha (como medida del dolor articular experimentado por los animales), histopatologfa, PK plasmatica, etc.

[0239] Se seleccionaron dosis de FX006 (0,28, 0,12, 0,03 mg) y TCA IR (0,06, 0,03 mg) para este estudio sobre la base de los datos del estudio descrito anteriormente en el Ejemplo 10 y una ejecucion inicial del modelo PGPS en donde solo se evaluo TCA IR a dos niveles de dosis IA. Los objetivos del presente estudio fueron demostrar lo siguiente:

• FX006 es eficaz en dosis que no inhiben el eje HPA

• La duracion de la eficacia es funcion de la dosis

• FX006 provee un alivio del dolor mas prolongado en comparacion con el TCA IR- ya que solo se espera que alrededor del 10% de la carga util de TCA se libere de FX006 en las primeras 24 hr, se eligio un grupo de dosis de TCA IR (0,03 mg) del TCA en FX006 a una dosis de 0,28 mg

• Efectos de dosis coincidentes de FX006 y TCA IR (0,03 mg)

[0240] La duracion de la eficacia se evaluo mediante 3 reactivaciones diferentes, separadas 2 semanas. Despues de ese punto, la artritis observada en los animales se hace mas amplia, haciendo que la eficacia en la rodilla fndice sea mas diffcil de evaluar.

[0241] En la primera reactivacion, los animales tratados con vehfculo demuestran una marcha dolorosa, como se demuestra mediante altas puntuaciones de dolor (3,5 de un maximo de 4 posibles) como se muestra en las Figuras 44A, 44B y 44C. FX006 a 0,28 mg (cuadrados) mostro una buena eficacia. En el estudio anterior descrito en el Ejemplo 10, se demostro que esta dosis inhibfa el eje HPA inmediatamente despues de la dosificacion, pero se demostro una funcion de retorno a la lfnea basal al Dfa 14. Es interesante que esta dosis de FX006 continuo siendo eficaz en la 2a y 3a reactivaciones en Dias 14 y 28 cuando la funcion del eje HPA era presumiblemente normal. Tambien debe observarse que, puesto que la funcion del eje HPA regreso a la lfnea de base en el dfa 7 a una dosis de 0,18 mg de TCA IR en el estudio anterior descrito en el Ejemplo 10, los efectos de las dosis de TCA IR utilizadas en el presente estudio (0,06 y 0,03 mg) tambien estaban en presencia de la funcion del eje HPA normal despues de una inhibicion transitoria inicial. Las mediciones de corticosterona del presente estudio (como un indicador de la funcion del eje HPA) se presentan como un cambio desde la lfnea de base para cada grupo de tratamiento en la Figura 46. Como se demostro a partir de estos datos, los niveles de corticosterona para todos los grupos

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recuperados durante el Dfa 14; por lo tanto, se logro el objetivo de la eficacia prolongada con FX006 en presencia de la funcion del eje HPA normal.

[0242] En general, se observo una clara dependencia de la dosis de respuesta tanto para FX006 como para TCA IR. Ademas, si esta disponible menos del 10% de esta dosis al dfa despues de la dosificacion (Dfa 1), debe observarse en la Figura 44B que la eficacia de FX006 a 0,28 mg (cuadrados) es mayor que TCA IR a 0,03 mg (triangulos) en todas las evaluaciones. Ademas, la duracion de la eficacia de TCA (tanto FX006 como IR) parece ser una funcion de la dosis, sin embargo, la liberacion prolongada de TCA de las microesferas de PLGA en FX006 da como resultado una eficacia mas sostenida. Esto se representa mas claramente en otra representacion de los datos de la Figura 45 en los que se trazan la respuesta pico para cada dosis determinada por las puntuaciones de marcha/dolor en el Dfa 1 despues de cada reactivacion (Dias 1, 15 y 29). La Figura 46 muestra el curso del tiempo de recuperacion de corticosterona para todos los grupos de estudio. En resumen, en todos los grupos que recibieron el corticosteroide, hubo recuperacion.

[0243] Los niveles plasmaticos de TCA se midieron en muestras tomadas de todas las ratas al inicio del estudio (Dfa -4), Dias 0 (2 horas despues de la dosificacion), 1, 3, 8, 14, 17, 21, 28 y 31. Curvas de tiempo de concentracion para todos los grupos de tratamiento se muestran en la Figura 47A. La Figura 47B muestra solamente los grupos de dosis FX006 a mayor escala puesto que las concentraciones plasmaticas maximas con FX006 eran mucho mas bajas que aquellas con TCA IR.

[0244] La evaluacion histopatologica de las rodillas tomadas de todos los animales al final del estudio (Dfa 32 al final de la 3a reactivacion de la artritis) demostro una mejorfa estadfsticamente significativa con FX006 en las dosis alta y media (0,28 y 0,12 mg) en la puntuacion histologica compuesta y en la puntuacion de cada componente (inflamacion, pannus, dano en el cartflago y resorcion osea) como se muestra en la Figura 48. Como se ha descrito anteriormente, la dosis de 0,28 mg de FX006 demostro una fuerte eficacia (es decir, actividad analgesica) a lo largo de las 3 reactivaciones, mientras que la dosis de 0,12 mg estuvo activa pero en menor grado a traves de las 3 reactivaciones. A las dosis de TCA IR utilizadas, la duracion de la eficacia fue principalmente a traves de la primera reactivacion de la artritis, con eficacia parcial de la dosis mas alta (0,06 mg) en la segunda reactivacion, y esto tambien se tradujo en una mejora mucho menor no significativa en puntuaciones histologicas. Es importante destacar que estos datos demuestran que la TCA no tiene efectos deletereos sobre el cartflago y como se ha descrito en otros entornos, en realidad reduce el dano del cartflago en un medio inflamatorio.

[0245] En conclusion, la residencia prolongada de TCA en la articulacion tras la dosificacion IA con FX006 dio como resultado extender la duracion de la eficacia en el modelo PGPS de rata de artritis con una mejora histologica significativa en la inflamacion, formacion de pannus, dano en el cartflago y resorcion osea. FX006 tuvo estos efectos sin inhibir la funcion del eje HPA, como se demostro por el retorno a la lfnea base de los niveles de corticosterona dentro de los 14 dfas despues de la dosificacion. Las implicaciones clfnicas para el tratamiento de pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide y otros trastornos inflamatorios de las articulaciones son las siguientes:

• La inyeccion intraarticular de formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de liberacion sostenida provee un alivio prolongado del dolor en relacion con la inyeccion intraarticular de esteroides de liberacion inmediata.

• La inyeccion intraarticular de formulaciones de micropartfculas de corticosteroides de liberacion sostenida es eficaz para reducir el dolor y la inflamacion a dosis que no inhiben el eje HPA.

• La duracion de la eficacia de la liberacion sostenida de formulaciones intraarticulares de micropartfculas de corticosteroides es una funcion de la dosis.

• La inyeccion intraarticular de formulaciones de micropartfculas corticosteroides de liberacion sostenida ralentiza, detiene, reversa o de otro modo inhibe el dano estructural a los tejidos causado por la inflamacion.

Ejemplo 12 Preparacion de micropartfculas de PLGA de peso molecular mezclado de acetonida de triamcinolona mediante una emulsion solida en aceite en agua (S/O/W) (formulaciones de noventa dfas)

[0246] Se preparo un deposito farmaceutico para formulaciones de liberacion sostenida de noventa dfas, compuesto por el corticosteroide, la acetonida de triamcinolona (TCA, 9a-Fluoro-11p, 16a, 17a, 21-tetrahidroxi-1,4-pregnadieno- 3,20-diona 16,17-acetonida; 9a-Fluoro-16a-hidroxiprednisolona 16a, 17a-acetonida) incorporada en micropartfculas.

[0247] Estas formulaciones de 90 dfas se prepararon disolviendo aproximadamente 1 gramo de PLGA en 6,67 ml o 4,5 ml de diclorometano (DCM), para formar una solucion al 15% o 20% de PLGA p/v. A la solucion de polfmero, se anadieron y sometieron a sonicacion 110 a 140 mg de acetonida de triamcinolona. Posteriormente, la dispersion que contenfa corticosteroides se vertio en 200 ml de una solucion de alcohol polivinflico al 0,3% (PVA) mientras se homogeneizaba con un homogenizador Silverson usando un rotor fijado con un Silverson Square Hole High Shear Screen™, ajustado para girar a aproximadamente 2.000 rpm a 3000 rpm para formar las micropartfculas. Despues

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de dos minutos, se retiro el vaso de precipitados y se anadio un agitador magnetico de vidrio al vaso de precipitados que se coloco despues en un agitador magnetico multrnas y se agito durante cuatro horas a 300 rpm para evaporar el DCM. Las micropartfculas se lavaron a continuacion con 2 litros de agua destilada, se tamizaron a traves de un tamiz de 100 micrometros. Despues se liofilizaron las micropartfculas durante mas de 96 horas y se empacaron al vacfo.

[0248] El tamano de partfcula de las micropartfculas incorporadas en TCA se determino usando difraccion laser (Beckman Coulter LS 230) dispersando una alfcuota de 50 mg en agua, con el mdice de refraccion (RI) para agua y PLGA, fijado en 1,33 y 1,46 respectivamente. La muestra se agito a las medidas de medicion de tamano de partfcula tomadas y los resultados informados. La carga de farmaco se determino suspendiendo una cantidad nominal de 10 mg de micropartfculas en 8 ml de metanol de grado HPLC y sometiendo a sonicacion durante 2 horas. Las muestras se centrifugaron a continuacion a 14.000 g durante 15 minutos antes de que se analizara una alfcuota del sobrenadante mediante HPLC como se describe a continuacion. Se colocaron muestras de micropartfculas cargadas con corticosteroides, nominalmente 1 g en frascos de vidrio de 22 ml en 8-20 ml de Tween 20 al 0,5% v/v en solucion salina regulada con fosfato 100 pM y se almacenaron en un incubador a 37°C con agitacion magnetica a 130 rpm. Cada muestra de ensayo se preparo y se analizo por duplicado para monitorizar la posible variabilidad. En cada punto de tiempo en el estudio de liberacion, las micropartfculas se dejaron sedimentar, y se tomo una alfcuota de entre 4-16 ml de sobrenadante y se reemplazo con un volumen igual de Tween 20 al 0,5% v/v fresco en solucion salina regulada con fosfato 100 pM. La carga de farmaco y las muestras de liberacion in vitro se analizaron por HPLC usando una columna Hypersil C18 (100 mm, 5 mm, 5 pm de tamano de partfcula, ThermoFisher) y HPLC Beckman. Todas las muestras se realizaron usando un volumen de inyeccion de muestra de 5 pm y una temperatura de columna de 40°C. Se utilizo una fase movil isocratica de 60% de metanol y 40% de agua a una tasa de flujo de 1 ml/min, con deteccion a una longitud de onda de 254 nm.

[0249] En las formulaciones adecuadas de noventa dfas, el PLGA es una combinacion de PLGA 8E de extremo protegido en ester (relacion molar lactida: glicolido de 75:25, viscosidad inherente de 0,81 dL/g y peso molecular de129 kDa) con PLGA PLGA 3,5E (relacion molar de lactida: gligolido de 75:25, viscosidad inherente de 0,36 dL/g y peso molecular de 49 kDa) en una relacion de 2: 1. Los resultados analfticos para estas formulaciones se muestran en la Tabla 21, y los perfiles de liberacion acumulativa de TCA se muestran en las Figuras 49 y 52.

Tabla 21: Resultados analfticos de una acetonida de triamcinolona al 10% nominal en formulacion de noventa dfas de micropartfculas de PGA 75:25 en peso molecular mezclado

PLGA (relacion molar lactida:glicolido relacion/viscosidad inherente/peso molecular/objetivo% TCA/% PEG: Carga de farmaco (%TCA en peso) Eficiencia de incorporacion (%) Tamano de partfcula (Dv, pm) Liberacion In vitro (%)

75:25 ester endcapped (0.81 dL/g 129 kDa y mezcla de 0.36 dL/g 49kDa 10% TCA solucion de PLGA 15%: 9.8 96.9 D0.1: 17.4 pm D0.5: 40.6 dfa 1: 2.6 dfa 2: 5.0



: pm D0.9: 66.7 dfa 3: 7.2



: pm dfa 4 : 9.4




: dfa 6 : 11.7




: dfa 7 : 15.6




: dfa 9 : 17.7




: dfa 12 19.9




: dfa 16 22.7




: dfa 20 26.3




: dfa 24 30.0




: dfa 30 35.2




: dfa 35 41.5




: dfa 42 47.5




: dfa 49 52.3




: CD LO 03 55.8




: dfa 63 58.6




: dfa 70 63.0




: dfa 77 72.9




: dfa 84 75.4

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: dfa 91 78.4

75:25 ester protegido en el extremo: 8.5 84.6 D0.1: 19.7 dfa 1 : 2.3

(mezcla de 0.81 dL/g 129 kDa y 0.36: pm

dL/g 49kDa 10% TCA 20% solucion: D0.5: 40.1 dfa 2 : 5.7

de PLGA



: pm



: D0.9: 62.5 dfa 3 : 8.2



: pm




: dfa 4 : 10.8




: dfa 6 : 13.3




: dfa 7 : 16.0




: dfa 9 : 19.3




: dfa 12 24.5




: dfa 16 31.0




: dfa 20 36.8




: dfa 24 40.8




: dfa 30 47.8




: dfa 35 53.9




: dfa 42 61.2




: dfa 49 65.3




: dfa 56 69.0




: dfa 63 71.8




: dfa 70 75.9




: dfa 77 81.1




: dfa 84 83.6




: dfa 91 87.3

[0250] En una iteracion de los datos de liberacion in vitro para la emulsion de PLGA al 15%, se calculo la cantidad de TCA liberada por dfa basandose en una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que puede conseguir una supresion temporal del cortisol endogeno (superior a 50 %) y, dentro de 14 dfas, lograr la supresion de cortisol de cortisol endogeno de menos del 35% (Figura 50). Esta dosis calculada es igual a 769 mg de micropartfculas que contienen 75 mg de TCA. En una segunda iteracion de estos datos, la cantidad de TCA liberada por dfa se calculo sobre la base de una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que no tendrfa una supresion del eje HPA, es decir, supresion endogena del cortisol mas del 35% (Figura 51). Esta dosis calculada es igual a 410 mg de micropartfculas que contienen 40 mg de TCA.

[0251] En una iteracion de los datos de liberacion in vitro para la emulsion de PLGA al 20%, se calculo la cantidad de TCA liberado por dfa basandose en una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que puede conseguir una supresion temporal del cortisol endogeno (superior a 50 %) y, en el plazo de 14 dfas, lograr la supresion de cortisol cortisol endogeno de menos del 35% (Figura 53]. Esta dosis calculada es igual a 909 mg de micropartfculas que contienen 77 mg de TCA. En una segunda iteracion de estos datos, se calculo la cantidad de TCA liberada por dfa basandose en una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que no tendrfa una supresion del eje HPA, es decir, supresion endogena del cortisol mas del 35% (Figura 54)). Esta dosis calculada es igual a 483 mg de micropartfculas que contienen 41 mg de TCA.

Ejemplo 12 Preparacion de micropartfculas de PLGA de budesonida por emulsion solida en aceite en agua (S/O/W) (formulacion de treinta dfas)

[0252] Se preparo un deposito farmaceutico compuesto por el corticosteroide, budesonida ((RS)-11p, 16a, 17,21- tetrahidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona cfclico 16,17-acetal) incorporado en micropartfculas.

[0253] Las formulaciones se prepararon disolviendo aproximadamente 1 gramo de PLGA en 6,67 ml de acetato de etilo, para formar una solucion de PLGA. A la solucion de polfmero, se anadieron 400 mg de budesonida y se sometieron a sonicacion. Posteriormente, se vertio la dispersion que contenfa corticosteroides en 200 ml de solucion de alcohol polivinflico al 0,3% (PVA) mientras se homogeneizaba con un homogenizador Silverson usando un rotor fijado con una Silverson Square Hole High Shear Screen™, ajustado para girar aproximadamente a 4.000 rpm a 6.000 rpm para formar las micropartfculas. Despues de dos minutos, se retiro el vaso de precipitados y se anadio un agitador magnetico de vidrio al vaso de precipitados, que se coloco despues en un agitador magnetico de multiples vfas y se agito durante cuatro horas a 300 rpm para evaporar el acetato de etilo. Las micropartfculas se lavaron a

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continuacion con 2 litros de agua destilada, se tamizaron a traves de un tamiz de 100 micrometros. Despues se liofilizaron las micropartfculas durante mas de 96 horas y se empacaron al vacfo.

[0254] El tamano de partfcula de las micropartfculas incorporadas a budesonida se determino usando difraccion laser (Beckman Coulter LS 230) dispersando una alfcuota de 50 mg en agua, con el mdice de refraccion (RI) para agua y PLGA, fijado en 1,33 y 1,46 respectivamente. La muestra se agito a las medidas de medicion de tamano de partfcula tomadas y los resultados informados. La carga de farmaco se determino suspendiendo una cantidad nominal de 10 mg de micropartfculas en 8 ml de metanol de grado HPLC y sometiendo a sonicacion durante 2 horas. Las muestras se centrifugaron a continuacion a 14.000 g durante 15 minutos antes de que se analizara una alfcuota del sobrenadante mediante HPLC como se describe a continuacion. Se colocaron muestras de micropartfculas cargadas con corticosteroides, nominalmente 1 g en frascos de vidrio de 22 ml en 8-20 ml de Tween 20 al 0,5% v/v en solucion salina regulada con fosfato 100 pM y se almacenaron en un incubador a 37°C con agitacion magnetica a 130 rpm. Cada muestra de ensayo se preparo y se analizo por duplicado para monitorizar la posible variabilidad. En cada punto de tiempo en el estudio de liberacion, las micropartfculas se dejaron sedimentar, y se tomo una alfcuota de entre 4-16 ml de sobrenadante y se reemplazo con un volumen igual de Tween 20 al 0,5% v/v fresco en solucion salina regulada con fosfato 100 pM. La carga de farmaco y las muestras de liberacion in vitro se analizaron por HPLC usando una columna Hypersil C18 (100 mm, 5 mm, 5 pm de tamano de partfcula, ThermoFisher) y HPLC de Beckman. Todas las muestras se realizaron usando un volumen de inyeccion de muestra de 5 pm y una temperatura de columna de 40°C. Se utilizo una fase movil isocratica de 60% de metanol y 40% de agua a una tasa de flujo de 1 ml/min, con deteccion a una longitud de onda de 254 nm.

[0255] En las formulaciones adecuadas de treinta dfas, el PLGA es un PLGA 4.5A protegido en el extremo acido (relacion molar de lactida: glicolida de 75:25, viscosidad inherente de 0,44 dL/g y peso molecular de 57 kDa). Los resultados analtticos para estas formulaciones se muestran en la Tabla 22, y el perfil de liberacion acumulativo se muestra en la Figura 55.

Tabla 22: Resultados analfticos de una budesonida al 25% nominal en formulacion de treinta dfas de micropartfculas PLGA 75:25

PLGA (relacion molar lactida:glicolido relacion/viscosidad inherente/peso molecular/objetivo% Budesonida: Carga de farmaco (% de Budesonida en peso) Eficiencia de incorporacion (%) Tamano de partfcula (Dv, pm) Liberacion In vitro (%)

75:25 acido protegido en el extremo 0.44 dL/g 57 kDa 25% Budesonida: 23.2 93.2 D0.1: 19 pm D0.5: 43.3 pm D0.9: 70.6 pm dfa 1 : 0.0 dfa 3 : 2.9 dfa 4 : 7.0 dfa 5 : 11.5 dfa 6 : 16.3 dfa 7 : 21.9 dfa 9 : 27.6 dfa 11 : 34.6 dfa 13 : 40.4 dfa 15 : 45.2 dfa 18 : 50.0 dfa 21 : 54.7 dfa 24 : 60.5 dfa 27 :

66.5 dfa 30 : 70.3

[0256] En una iteracion de los datos de liberacion in vitro, la cantidad de budesonida liberada por dfa se calculo sobre la base de una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que puede conseguir una supresion temporal del cortisol endogeno (superior al 50%) y dentro de 14 dfas, lograr la supresion del cortisol cortisol endogeno de 5 menos del 35% (Figura 56). Esta dosis calculada es igual a 175 mg de micropartfculas que contienen 41 mg de budesonida. En una segunda iteracion de estos datos, la cantidad de budesonida liberada por dfa se calculo sobre la base de una dosis humana, como se ejemplifica en la Tabla 2, que no tendrfa una supresion del eje HPA, es decir, supresion endogena del cortisol mas del 35% (Figura 57). Esta dosis calculada es igual a 91 mg de micropartfculas que contienen 21 mg de budesonida.

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Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una formulacion que comprende micropartfculas de liberacion sostenida o controlada a largo plazo que comprenden acetonida de triamcinolona (TCA) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una mezcla de copolfmeros de acido poli(acido lactico-co-glicolico) (PLGA), en donde las micropartfculas liberan el TCA durante un periodo de al menos 90 dfas, en donde el TCA comprende entre 6% y 11% de las micropartfculas, y en donde la mezcla de copolfmeros PLGA comprende un primer copolfmero de PLGA que tiene las siguientes caracterfsticas: (i) un peso molecular en el rango de aproximadamente 110 a 150 kDa y una relacion molar de lactida: glicolida de 80:20 a 60:40 y un segundo copolfmero de PLGA que tiene las siguientes caracterfsticas: (i) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa y una relacion molar de lactido: glicolido de 80:20 a 60:40, en donde el TCA se libera durante al menos 90 dfas.
2. La formulacion de la reivindicacion 1, en donde el TCA comprende 10% de las micropartfculas.
3. La formulacion de la reivindicacion 1, en la que el primer copolfmero de PLGA tiene una relacion molar de acido lactico:

acido glicolico de 75:25 y en donde el segundo copolfmero de PLGA tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico de 75:25.
4. La formulacion de la reivindicacion 1, en donde el primer copolfmero de PLGA comprende un acido protegido en el extremo.
5. Una formulacion inyectable que comprende micropartfculas de liberacion controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase B y una matriz de copolfmero de acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA), en donde el corticosteroide de Clase B es budesonida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde la budesonida comprende entre 22% a 28% de las micropartfculas y en donde el PLGA tiene las siguientes caracterfsticas: (i) un peso molecular en el rango de aproximadamente 40 a 70 kDa; y (ii) una relacion molar de lactida: glicolida de 80:20 a 60:40, en donde la budesonida o su sal farmaceuticamente aceptable se libera durante entre 14 dfas y 90 dfas.
6. La formulacion de la reivindicacion 5, en donde el PLGA comprende un acido protegido en el extremo.
7. La formulacion de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 5, en donde las micropartfculas tienen un diametro medio entre 10 pm y 100 pm.
8. La formulacion de la reivindicacion 5, en donde el PLGA tiene una relacion molar de acido lactico: acido glicolico de 75:25.
9. La formulacion de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 5, en donde las micropartfculas comprenden ademas una unidad estructural de polietilenglicol (PEG), en donde la unidad estructural de PEG comprende entre el 25% al 0% en peso de la micropartfcula.
10. La formulacion de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 5, para uso en un metodo de tratamiento de dolor o inflamacion; o un metodo para retardar, detener o revertir el dano estructural progresivo del tejido asociado con la enfermedad inflamatoria cronica, en un paciente.
11. La formulacion para uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde dicha formulacion se administra a dicho paciente en una cantidad terapeuticamente efectiva, y en donde la formulacion libera el corticosteroide durante al menos 14 dfas a una tasa que no suprime de manera adversa el eje hipotalamico-pituitario-adrenal (eje HPA).
12. La formulacion para uso de acuerdo con la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, en donde la preparacion de liberacion controlada o sostenida se administra como una o mas inyecciones; o el paciente tiene osteoartritis, artritis reumatoide, artritis gotosa aguda o sinovitis.
13. Un metodo para fabricar la formulacion de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 5, en donde las micropartfculas se fabrican usando un procedimiento de evaporacion de solvente en donde el corticosteroide de Clase B se dispersa en una solucion organica de copolfmero de acido lactico-acido glicolico y la mezcla se trata para eliminar el solvente de la mezcla, produciendo de este modo micropartfculas, preferiblemente en donde el procedimiento de evaporacion del solvente utiliza:

un aparato de secado por aspersion o lecho fluido para eliminar el solvente y producir micropartfculas; o un disco giratorio.