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ES2641892T3 - Composiciones que inducen la ayuda de las células T - Google Patents

Composiciones que inducen la ayuda de las células T Download PDF

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ES2641892T3
ES2641892T3 ES10815729.8T ES10815729T ES2641892T3 ES 2641892 T3 ES2641892 T3 ES 2641892T3 ES 10815729 T ES10815729 T ES 10815729T ES 2641892 T3 ES2641892 T3 ES 2641892T3
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ES
Spain
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peptide
virus
binding
peptides
linker
Prior art date
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Active
Application number
ES10815729.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Fraser
Grayson B. Lipford
Robert Lamothe
David H. Altreuter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cartesian Therapeutics Inc
Original Assignee
Selecta Biosciences Inc
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Publication date
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Description

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preferiblemente al menos 99% de identidad con una secuencia de ácidos nucleicos que codifica o es complementaria a una que codifica un péptido de unión a HLA-DP, un péptido de unión a HLA-DQ natural y/o un péptido de unión a HLA-DR natural.
“Ácido nucleico aislado” significa un ácido nucleico que está separado de su entorno nativo y está presente en cantidad suficiente como para permitir su identificación o uso. Un ácido nucleico aislado puede ser uno que es (i) amplificado in vitro por, por ejemplo, reacción en cadena de polimerasa (PCR); (ii) producido recombinantemente por clonación; (iii) purificado, como por escisión y separación de gel o (iv) sintetizado, por ejemplo, por síntesis química. Un ácido nucleico aislado es uno que es fácilmente manipulable por técnicas de ADN recombinante bien conocidas en la técnica. Por lo tanto, una secuencia de nucleótidos contenida en un vector en el cual los sitios de restricción 5' y 3' son conocidos o para los cuales se han divulgado secuencias de cebador de reacción en cadena de polimerasa (PCR) se considera aislada pero una secuencia de ácidos nucleicos que existe en su estado nativo en su huésped naturales no se considera aislada. Un ácido nucleico aislado puede estar básicamente purificado, aunque no necesariamente. Por ejemplo, un ácido nucleico que está aislado dentro de un vector de clonación o expresión no es puro porque puede comprender solo un pequeño porcentaje del material en la célula en la cual reside. Dicho ácido nucleico está aislado, sin embargo, tal como el término se utiliza en la presente debido a que es fácilmente manipulable por técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica. Cualquiera de los ácidos nucleicos proporcionados en la presente pueden estar aislados.
“Polipéptido aislado” significa que el polipéptido está separado de su entorno nativo y está presente en cantidad suficiente como para permitir su identificación o uso. Esto significa, por ejemplo, que el polipéptido puede (i) producirse selectivamente por la clonación de la expresión o (ii) purificarse como por cromatografía o electroforesis. Proteínas o polipéptidos aislados pueden ser, aunque no necesariamente, básicamente puros. Dado que un polipéptido aislado puede mezclarse con un portador farmacéuticamente aceptable en una preparación farmacéutica, el polipéptido puede comprender sólo un pequeño porcentaje en peso de la preparación. No obstante, el polipéptido está aislado porque se separó de las sustancias con las cuales puede asociarse en sistemas vivos, por ejemplo, se aisló de otras proteínas. Cualquiera de los péptidos o polipéptidos proporcionados en la presente pueden estar aislados.
“Enlazante” significa un resto que conecta dos componentes químicos a través de un único enlace covalente o múltiples enlaces covalentes.
“Dimensión máxima de un nanoportador sintético” significa la mayor dimensión de un nanoportador medida a lo largo de cualquier eje del nanoportador sintético. “Dimensión mínima de un nanoportador sintético” significa la dimensión más pequeña de un nanoportador sintético medida a lo largo de cualquier eje del nanoportador sintético. Por ejemplo, para un nanoportador sintético esferoide, la dimensión máxima y mínima de un nanoportador sintético serían básicamente idénticas y serían el tamaño de su diámetro. De manera similar, para un nanoportador sintético cuboide, la dimensión mínima de un nanoportador sintético sería la más pequeña de su altura, ancho o largo, mientras que la dimensión máxima de un nanoportador sintético sería la mayor de su altura, ancho o largo. En una realización, una dimensión mínima de al menos un 75%, preferiblemente al menos un 80%, más preferiblemente al menos un 90%, de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en base al número total de nanoportadores sintéticos en la muestra, es mayor que 100 nm. En una realización, una dimensión máxima de al menos 75%, preferiblemente al menos 80%, más preferiblemente al menos 90%, de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en base al número total de nanoportadores sintéticos en la muestra, es menor o igual que 5 µm. Preferiblemente, una dimensión mínima de al menos un 75%, preferiblemente al menos un 80%, más preferiblemente al menos un 90%, de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en base al número total de nanoportadores sintéticos en la muestra, es mayor o igual que 110 nm, más preferiblemente mayor o igual que 120 nm, más preferiblemente mayor o igual que 130 nm y aún más preferiblemente mayor o igual que 150 nm. Preferiblemente, una dimensión máxima de al menos un 75%, preferiblemente al menos un 80%, más preferiblemente al menos un 90%, de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en base al número total de nanoportadores sintéticos en la muestra, es menor o igual que 3 m, más preferiblemente menor o igual que 2 m, más preferiblemente menor o igual que 1 m, más preferiblemente menor o igual que 800 nm, más preferiblemente menor o igual que 600 nm y aún más preferiblemente menor o igual que 500 nm. En realizaciones preferidas, una dimensión máxima de al menos un 75%, preferiblemente al menos un 80%, más preferiblemente al menos un 90%, de los nanoportadores sintéticos en una muestra, en base al número total de nanoportadores sintéticos, es mayor o igual que 100 nm, más preferiblemente mayor o igual que 120 nm, más preferiblemente mayor o igual que 130 nm, más preferiblemente mayor o igual que 140 nm y aún más preferiblemente mayor o igual que 150 nm. La medición de los tamaños de los nanoportadores sintéticos se obtiene suspendiendo los nanoportadores sintéticos en un medio líquido (generalmente acuoso) y utilizando dispersión de luz dinámica (por ejemplo, un instrumento Brookhaven ZetaPALS).
“Péptido de unión a HLA-DP natural” significa un péptido obtenido o derivado de la naturaleza que se une específicamente a un antígeno de leucocitos humanos DP de MHC Clase II con una afinidad suficiente como para permitir que el complejo de péptido/HLA-DP interactúe con el receptor de células T en las células T. En realizaciones, los péptidos de unión a HLA-DP naturales tienen un valor de CI50 de afinidad de 5000 nM o menos, preferiblemente 500 nM o menos, y más preferiblemente 50 nM o menos para un antígeno de leucocitos humanos DP de MHC Clase II. En realizaciones, el péptido de unión a HLA-DP natural comprende una secuencia de péptidos
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obtenida o derivada de virus, bacterias o levadura, incluidos a modo no taxativo: Clostridium tetani, virus de la Hepatitis B, virus del herpes humano, virus de la Influenza, virus Vaccinia, virus del Epstein-Barr (EBV), virus de la varicela, virus del sarampión, virus del sarcoma de Rous (RSV), Citomegalovirus (CMV), virus Varicella zoster (VZV), virus de paperas, Corynebacterium diphtheria, adenovirus humanos y/o virus de la viruela. La predicción del epítopo de Clase II se realizó utilizando las herramientas de predicción de los epítopos de células T de la Base de datos de Epítopos Inmunes* (IEDB) (http://www.immuneepitope.org/ ). Para cada péptido se generó un rango percentil para cada uno de los tres métodos (ARB, SMM_align y Sturniolo) comparando el puntaje del péptido con los puntajes de cinco millones de 15 mers aleatorios seleccionados de la base de datos de SWISSPROT. Los rangos percentiles para los tres métodos se utilizaron luego para generar el rango para un método de consenso.
“Péptido de unión a HLA-DQ natural” significa un péptido obtenido o derivado de la naturaleza que se une específicamente a un antígeno de leucocitos humanos DQ de MHC Clase II con una afinidad suficiente como para permitir que el complejo de péptido/HLA-DP interactúe con el receptor de células T en las células T. En realizaciones, los péptidos de unión a HLA-DQ naturales tienen un valor de CI50 de afinidad de 5000 nM o menos, preferiblemente 500 nM o menos, y más preferiblemente 50 nM o menos para un antígeno de leucocitos humanos DQ de MHC Clase II. En realizaciones, el péptido de unión a HLA-DQ natural comprende una secuencia de péptidos obtenida o derivada de virus, bacterias o levadura, incluidos a modo no taxativo: Clostridium tetani, virus de la Hepatitis B, virus del herpes humano, virus de la Influenza, virus Vaccinia, virus del Epstein-Barr (EBV), virus de la varicela, virus del sarampión, virus del sarcoma de Rous (RSV), Citomegalovirus (CMV), virus Varicella zoster (VZV), virus de paperas, Corynebacterium diphtheria, adenovirus humanos y/o virus de la viruela. La predicción del epítopo de Clase II se realizó utilizando las herramientas de predicción de los epítopos de células T de la Base de datos de Epítopos Inmunes* (IEDB) (http://www.immuneepitope.org/). Para cada péptido, se generó un rango percentil para cada uno de los tres métodos (ARB, SMM_align y Sturniolo) comparando el puntaje del péptido con los puntajes de cinco millones de 15 mers aleatorios seleccionados de la base de datos de SWISSPROT. Los rangos percentiles para los tres métodos se utilizaron luego para generar el rango para un método de consenso.
“Péptido de unión a HLA-DR natural” significa un péptido obtenido o derivado de la naturaleza que se une específicamente a un antígeno de leucocitos humanos DR de MHC Clase II con una afinidad suficiente como para permitir que el complejo de péptido/HLA-DR interactúe con el receptor de células T en las células T. En realizaciones, los péptidos de unión a HLA-DR naturales tienen un valor de CI50 de afinidad de 5000 nM o menos, preferiblemente 500 nM o menos, y más preferiblemente 50 nM o menos para un antígeno de leucocitos humanos DR de MHC Clase II. En realizaciones, el péptido de unión a HLA-DR natural comprende una secuencia de péptidos obtenida o derivada de virus, bacterias o levadura, incluidos a modo no taxativo: Clostridium tetani, virus de la Hepatitis B, virus del herpes humano, virus de la Influenza, virus Vaccinia, virus del Epstein-Barr (EBV), virus de la varicela, virus del sarampión, virus del sarcoma de Rous (RSV), Citomegalovirus (CMV), virus Varicella zoster (VZV), virus de paperas, Corynebacterium diphtheria, adenovirus humanos y/o virus de la viruela. La predicción del epítopo de Clase II se realizó utilizando las herramientas de predicción de los epítopos de células T de la Base de datos de Epítopos Inmunes* (IEDB) (http://www.immuneepitope.org/). Para cada péptido, se generó un rango percentil para cada uno de los tres métodos (ARB, SMM_align y Sturniolo) comparando el puntaje del péptido con los puntajes de cinco millones de 15 mers aleatorios seleccionados de la base de datos de SWISSPROT. Los rangos percentiles para los tres métodos se utilizaron luego para generar el rango para un método de consenso.
“Obtenido” significa tomado de una fuente sin modificación significativa. Una modificación significativa es una modificación que afecta significativamente las propiedades químicas o inmunológicas del material en cuestión. Por ejemplo, a modo no taxativo, un péptido o ácido nucleico con una secuencia con más de 90%, preferiblemente más de 95%, preferiblemente más de 97%, preferiblemente más de 98%, preferiblemente más de 99%, preferiblemente 100% de identidad con una secuencia de péptidos o nucleótidos naturales, preferiblemente una secuencia de péptidos o nucleótidos de consenso natural y propiedades químicos y/o inmunológicas que no son considerablemente diferentes del péptido o ácido nucleico natural se diría que se obtiene de la secuencia de péptidos o nucleótidos natural. Se pretende que los ácidos nucleicos que se obtienen incluyan ácidos nucleicos con secuencias que no son idénticas a una secuencia de nucleótidos de consenso únicamente debido a la degeneración del código genético. Dichos ácidos nucleicos pueden incluso tener una secuencia con menos de 90% de identidad con una secuencia de nucleótidos natural, preferiblemente una secuencia de nucleótidos de consenso. Estas propiedades químicas o inmunológicas comprenden hidrofilicidad, estabilidad, afinidad de unión a MHC II y capacidad para acoplarse con un portador tal como un nanoportador sintético.
“Excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un material farmacológicamente inactivo utilizado junto con los péptidos mencionados en la formulación de realizaciones de las composiciones de la invención, formas de dosificación, vacunas y similares. Excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden una variedad de materiales conocidos en la técnica, incluidos, a modo no taxativo, sacáridos (tales como glucosa, lactosa y similares), conservantes tales como agentes antimicrobianos, ayudas de reconstitución, colorantes, solución salina (tal como solución salina tamponada con fosfato), soluciones amortiguadoras, dispersantes, estabilizadores, otros excipientes indicados en la presente y otros materiales convencionalmente conocidos.
“Sujeto” significa animales, incluidos mamíferos de sangre caliente tales como humanos y primates; aves; animales domésticos, mascotas o animales de granja tales como gatos, perros, ovejas, cabras, reses, caballos y cerdos;
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animales de laboratorio tales como ratones, ratas y conejillos de Indias; peces; reptiles; animales de zoológico y animales salvajes y similares.
“Nanoportador(es) sintético(s)” significa un objeto específico que no se encuentra en la naturaleza y que posee al menos una dimensión que tiene un tamaño menor o igual a 5 micrones. Las nanopartículas de albúmina generalmente se incluyen como nanopartículas sintéticas. Sin embargo, en ciertas realizaciones los nanoportadores sintéticos no comprenden nanopartículas de albúmina. En realizaciones, los nanoportadores sintéticos no comprenden quitosano.
Un nanoportador sintético puede ser, a modo no taxativo, uno o una pluralidad de nanopartículas de base lípida, nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsiones a base de tensoactivo, dendrímeros, fulerenos, nanocables, partículas similares a virus, partículas en base a péptido o proteína (tales como nanopartículas de albúmina) y/o nanopartículas que se desarrollan utilizando una combinación de nanomateriales tales como nanopartículas de lípido-polímero. Los nanoportadores sintéticos pueden tener una variedad de diferentes formas, incluidas, a modo no taxativo, esferoide, cuboide, piramidal, oblonga, cilíndrica, toroidal y similares. Los nanoportadores sintéticos de acuerdo con la invención comprenden una o más superficies. Los nanoportadores sintéticos ejemplares que pueden adaptarse para utilizarse en la práctica de la presente invención comprenden: (1) las partículas biodegradables divulgadas en la Patente de los Estados Unidos 5,543,158 de Gref et al., (2) las nanopartículas poliméricas de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicada 20060002852 de Saltzman et al., (3) las nanopartículas litográficamente construidas de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicada 20090028910 de DeSimone et al., (4) la invención del documento WO 2009/051837 de von Andrian et al., o (5) las nanopartículas divulgadas en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicada 2008/0145441 de Penades et al. En realizaciones, los nanoportadores sintéticos pueden poseer una relación de aspecto mayor que 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 o mayor que 1:10.
Los nanoportadores sintéticos de acuerdo con la invención que tienen una dimensión mínima menor o igual a aproximadamente 100 nm, preferiblemente menor o igual a 100 nm, no comprenden una superficie con grupos hidroxilo que activan un complemento o alternativamente comprenden una superficie que consiste esencialmente en restos que no son grupos hidroxilo que activan un complemento. En una realización preferida, los nanoportadores sintéticos de acuerdo con la invención que tienen una dimensión mínima menor o igual a aproximadamente 100 nm, preferiblemente menor o igual a 100 nm, no comprenden una superficie que active sustancialmente un complemento
o alternativamente comprenden una superficie que consiste esencialmente en restos que sustancialmente no activan un complemento. En una realización más preferida, los nanoportadores sintéticos de acuerdo con la invención que tienen una dimensión mínima menor o igual a aproximadamente 100 nm, preferiblemente menor o igual a 100 nm, no comprenden una superficie que active un complemento o alternativamente comprenden una superficie que consiste esencialmente en restos que no activan un complemento. En una realización, los nanoportadores sintéticos de acuerdo con la invención excluyen partículas tipo virus.
“Antígeno de células T” significa un antígeno de células T CD4+ o un antígeno de células CD8+. “Antígeno de células T CD4+” significa cualquier antígeno que es reconocido por una respuesta inmune en una célula T CD4+ y provoca la misma, por ejemplo, un antígeno que es reconocido específicamente por un receptor de células T en una célula T CD4+ por medio de la presentación del antígeno o porción del mismo unido a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad Clase II (MHC). “Antígeno de células T CD8+” significa cualquier antígeno que es reconocido por una respuesta inmune en una célula T CD8+ y provoca la misma, por ejemplo, un antígeno que es reconocido específicamente por un receptor de células T en una célula T CD8+ por medio de la presentación del antígeno o porción del mismo unido a una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) Clase I. En algunas realizaciones, un antígeno que es un antígeno de células T también es un antígeno de células B. En otras realizaciones, el antígeno de células T no es también un antígeno de células B. Los antígenos de células T generalmente son proteínas o péptidos, pero pueden ser otras moléculas tales como lípidos y glicolípidos. Los antígenos de células T son antígenos que estimulan una respuesta de células T CD4+ o una respuesta de células T CD8+.
“Vacuna” significa una composición de materia que mejora la respuesta inmune a un patógeno o enfermedad particular. Una vacuna típicamente contiene factores que estimulan el sistema inmune de un sujeto para reconocer un antígeno específico como ajeno y eliminarlo del cuerpo del sujeto. Una vacuna también establece una ‘memoria’ inmunológica de modo que el antígeno será rápidamente reconocido y encontrará una respuesta si una persona vuelve a ser expuesta. Las vacunas pueden ser profilácticas (por ejemplo, para prevenir una futura infección de cualquier patógeno) o terapéuticas (por ejemplo, una vacuna contra un antígeno específico de tumor para el tratamiento del cáncer). Las vacunas de acuerdo con la invención pueden comprender uno o más péptidos de unión a MHC II o uno o más ácidos nucleicos que codifican, o son complementarios a uno o más ácidos nucleicos que codifican, el o los péptidos de unión a MHC II.
C. PÉPTIDOS DE LA INVENCIÓN Y MÉTODOS DE REALIZACIÓN Y USO DE LOS MISMOS
En realizaciones, las composiciones de la invención y métodos relacionados comprenden A – x – B, en donde x comprende un sitio de escisión de catepsina que comprende KVSVR, A comprende un primer péptido de unión a MHC II y B comprende un segundo péptido de unión a MHC II. Adicionalmente, en realizaciones, las composiciones
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de la invención y los métodos relacionados comprenden A – x – B – y -C, en donde x comprende un sitio de escisión de catepsina que comprende KVSVR, y puede comprender un enlazante o puede no comprender un enlazante, A comprende un primer péptido de unión a MHC II, B comprende un segundo péptido de unión a MHC II y C comprende un tercer péptido de unión a MHC II.
En ciertas realizaciones, y si y está presente, puede no comprender un enlazante, en cuyo caso A – x -B y C pueden estar presentes en las composiciones de la invención como mezclas. Dicho abordaje de mezcla puede utilizarse para combinar fácilmente un número de diferentes péptidos de unión a MHC II, facilitando así el uso y/o simplificando la síntesis, por ejemplo, creando una única molécula más grande que contiene residuos de los péptidos de unión de MHC II. Las mezclas pueden formularse utilizando métodos farmacéuticos de mezcla tradicionales. Estos incluyen el mezclado de líquido-líquido en el cual dos o más suspensiones, que contienen cada una uno o más conjuntos de péptidos, se combinan directamente o se juntan por medio de uno o más recipientes que contienen diluyente. Dado que los péptidos también pueden producirse o almacenarse en forma de polvo, el mezclado de polvo-polvo podría realizarse de la misma manera que la re-suspensión de dos o más polvos en un medio común. Dependiendo de las propiedades de los péptidos y su potencial de interacción, pueden conferirse ventajas a una u otra ruta de mezcla.
Las mezclas pueden realizarse utilizando técnicas de fabricación y combinación farmacéuticas para llegar a formas de dosificación útiles. Técnicas adecuadas para utilizar en la práctica de la presente invención pueden encontrarse en el Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, Editado por Edward L. Paul, Victor A. Atiemo-Obeng y Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.; y Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2nd Ed. Editado por M. E. Auten, 2001, Churchill Livingstone. En realizaciones, composiciones típicas de la invención que comprenden las mezclas de péptidos pueden comprender soluciones amortiguadoras inorgánicas u orgánicas (por ejemplo, sales de fosfato de sodio o potasio, carbonato, acetato o citrato) y agentes de ajuste del pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio o potasio, sales de citrato o acetato, aminoácidos y sus sales) antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, alfa-tocoferol), tensoactivos (por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 80, polioxietilen9-10 nonil fenol, desoxicolato de sodio), estabilizadores de solución, y/o crio/lio estabilizadores (por ejemplo, sacarosa, lactosa, manitol, trehalosa), agentes de ajuste osmótico (por ejemplo, sales o azúcares), agentes antibacterianos (por ejemplo, ácido benzoico, fenol, gentamicina), agentes antiespumantes (por ejemplo, polidimetilsilozona), conservantes (por ejemplo, timerosal, 2-fenoxietanol, EDTA), estabilizadores poliméricos y agentes de ajuste de viscosidad (por ejemplo, polivinilpirrolidona, poloxámero 488, carboximetilcelulosa) y co-disolventes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicol, etanol).
En realizaciones, y si está presente, puede comprender un enlazante. En realizaciones, un enlazante puede conectar directamente aminoácidos – ya sea naturales o modificados – que son parte del péptido de unión a MHC II,
o un enlazante puede incorporar átomos, preferiblemente átomos múltiples, para enlazar los péptidos de unión a MHC II. Los enlazantes pueden ser útiles por varias razones, incluido, a modo no taxativo, para facilitar la síntesis, facilitar la escisión química, separar los péptidos de unión a MHC II, insertar un sitio químicamente reactivo (como un disulfuro) y/o un sitio de escisión de proteasa. Los enlazantes pueden comprender enlazantes escindibles que son escindidos en ciertas condiciones fisiológicas y enlazantes no escindibles que son poco escindidos en condiciones fisiológicas encontradas por las composiciones de la invención cuando se administran a un sujeto.
En ciertas realizaciones, y si está presente, puede comprender un enlazante que comprende un enlazante de amida, un enlazante de disulfuro, un enlazante de sulfuro, un enlazante de 1,2,3-triazol 1,4-disustituido, un enlazante de éster de tiol, un enlazante de éster de tiol o un enlazante de imina. Enlazantes adicionales útiles en la práctica de la presente invención comprenden: enlazantes de éster de tiol formados a partir de tiol y ácido, enlazantes de hidrazida formados a partir de hidrazina y ácido, enlazantes de imina formados a partir de amina y aldehído o cetona, enlazantes de tiourea formados a partir de tiol y tioisocianato, enlazantes de amidina formados a partir de amina y éster de imidato y enlazantes de amina formados a partir de aminación reductiva de amina y aldehído. En realizaciones, x, y/o y si está presente, puede comprender un enlazante que comprende una secuencia de péptidos, preferiblemente secuencias que comprenden un sitio escindible de proteasa lisosomal (por ejemplo, un sitio de escisión de catepsina), un polímero biodegradable, un enlazante de alcano, alqueno, aromático o heterocíclico sustituido o insustituido, un polímero sensible al pH, enlazantes heterobifuncionales o un separador de glicol oligomérico.
Enlazantes escindibles incluyen, a modo no taxativo, secuencias de péptidos, preferiblemente secuencias de péptidos que comprenden un sitio de escisión de proteasa lisosomal; un polímero biodegradable; un polímero degradable de pH o un enlace de disulfuro. Sitios de escisión de proteasa lisosomal comprenden secuencias de péptidos específicamente conocidas por ser escindibles por proteasas lisosomales que comprenden proteasas de serina, proteasas de treonina, proteasas de aspartato, proteasas de cinc, proteasas de glutámico de metaloproteasas, proteasas de cisteína (AMSH/STAMBP Catepsina F, Catepsina 3, Catepsina H, Catepsina 6, Catepsina L, Catepsina 7/Catepsina 1 Catepsina O, Catepsina A Catepsina S, Catepsina B, Catepsina V, Catepsina C/DPPI, Catepsina X/Z/P, Catepsina D, Legumaina). Los polímeros biodegradables se degradan en una variedad de condiciones fisiológicas, mientras que los polímeros degradables de pH se degradan a una tasa acelerada en condición de pH bajo (menos que el pH fisiológico). En ciertas realizaciones, la secuencia de péptidos del enlazante comprende una secuencia de aminoácidos como se indica en la SEQ ID NO: 99 o 119.
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pmglp (SEQ ID NO: 99)
skvsvr (SEQ ID NO: 119)
Puede encontrarse información adicional en: A. Purcell et al., “More than one reason to rethink the use of peptides in vaccine design.” J.Nat Rev Drug Discov. 2007; 5:404-14; R. Bei et al., “TAA polyepitope DNA-based vaccines: A potential tool for cancer therapy.” J Biomed Biotech. 2010 ; 102785: 1-12; W. Wriggers et al., “Control of protein functional dynamics by peptide linkers.” Biopolymers. 2005;80(6):736-46; J. Timmerman et al., “Carrier protein conjugate vaccines: the "missing link" to improved antibody and CTL responses?” Hum Vaccin. 2009 Mar;5(3):181-3’
B. Law et al., “Proteolysis: a biological process adapted in drug delivery, therapy, and imaging.” Bioconjug Chem. 2009 Sep;20(9):1683-95.
Un enlazante de amida es el enlazante formado entre un grupo amino sobre un componente químico con el grupo carboxilo de un segundo componente químico. Estos enlazantes pueden realizarse utilizando cualquiera de las químicas de formación de los enlazantes de amina convencionales con aminoácidos o polipéptidos protegidos adecuadamente. En una realización, los enlazantes de amida mencionados podrían formarse durante la síntesis general de A y B (o B y C, etc.), simplificando así la creación de x y/o y. Este tipo de química de enlace puede disponerse fácilmente para incluir un grupo enlazante escindible.
Un enlazante de disulfuro es un enlazante entre dos átomos de azufre de la forma, por ejemplo, de R1-S-S-R2. Un enlazante de disulfuro puede formarse por acoplamiento oxidativo de dos moléculas iguales o disimilares tales como péptidos que contienen sustituyentes de mercaptano (-SH) o, preferiblemente, utilizando un enlazante pre-formado de la forma, por ejemplo, de:
H2N-R1-S-S-R2-CO2H donde la función del aminoácido y/o carboxilo están protegidas adecuadamente. Este tipo de química de enlace es susceptible a escisión reductiva que provocaría la separación de los dos péptidos de memoria individuales. Esto es importante debido a que puede encontrarse un entorno de reducción en lisosomas, que es un compartimiento objetivo de interés inmunológico.
Puede utilizarse la química de hidrazida y aldehído/cetona para formar enlazantes. Se prepara un primer péptido que contiene una función de aldehído/cetona, terminal a la primera cadena de péptido. Se prepara un segundo péptido con una hidrazida (si el primer péptido contiene un aldehído/cetona) o un aldehído (si el primer péptido contiene una hidrazida) terminal con la segunda cadena de péptido. Los dos péptidos se dejan reaccionar entonces, lo que enlaza los dos péptidos a través de una función de hidrazona. En general, el enlace de hidrazona formado de esa forma es escindible en condiciones ácidas, tal como aquellas que se encuentran en el lisosoma. Si se desea una mayor estabilidad del enlazante, la hidrazona puede reducirse para formar la hidrazida alquilada estable (no escindible) correspondiente (similar a la aminación reductiva de una amina con aldehído o cetona para formar la alquilamina correspondiente).
Los enlazantes no escindibles pueden formarse utilizando una variedad de químicas y pueden formarse utilizando varios materiales diferentes. Generalmente, un enlazante se considera no escindible cuando cada uno de dichos enlazantes no escindibles es estable durante más de 12 horas en condiciones de pH lisosomal. Ejemplos de enlazantes no escindibles incluyen, a modo no taxativo, grupos que contienen aminas, sulfuros, triazoles, hidrazonas, (ésteres de) amida y alcanos sustituidos o insustituidos, alquenos, aromáticos o heterociclos; polímeros; separadores de glicol oligomérico y/o aminoácidos no naturales o químicamente modificados. Los siguientes son ejemplos de varias metodologías comunes. La lista no es de ninguna manera completa y son posibles muchos otros métodos.
Un enlazante de sulfuro es de la forma de, por ejemplo, R1-S-R2. Este enlazante puede realizarse por alquilación de un mercaptano o por adición de Michael de un mercaptano en una molécula tal como un péptido a un alqueno activado en una segunda molécula tal como un péptido, o por la adición radical de un mercaptano en una molécula tal como un péptido a un alqueno en una segunda molécula tal como un péptido. El enlazante de sulfuro también puede preformarse como, por ejemplo: H2N-R1-S-R2-CO2H donde la función amino y/o carboxilo se protegen adecuadamente. Este tipo de enlazante es resistente a la escisión, pero puede utilizarse para enlazar específicamente dos péptidos adecuadamente sustituidos y protegidos.
R1 NN
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Un enlazante de triazol puede ser específicamente una 1,2,3-triazina de la forma R2 , en donde R1 y R2 pueden ser cualquier entidad química, y se realiza por la adición 1,3-dipolar de una azida unida al primer péptido a un alquino terminal a un segundo péptido. Esta química es descrita en detalle por Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2596, (2002), y a menudo se denomina “química click de Sharpless”. Se prepara un primer péptido que contiene una función de azida o alquino, terminal a la primera cadena de péptido. Se prepara un segundo péptido con un alquino (si el primer péptido contiene una azida) o una azida (si el primer péptido contiene un alquino)
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terminal a la segunda cadena de péptido. Los dos péptidos se dejan reaccionar entonces en una cicloadición 3 + 2 con o sin un catalizador que enlaza los dos péptidos a través de una función de 1,2,3-triazina.
Puede utilizarse la química “click” del azufre para formar un enlazante. Se prepara un primer péptido que contiene una función de mercaptano o alqueno, terminal con la primera cadena de péptido. Se prepara un segundo péptido con un alqueno (si el primer péptido contiene un mercaptano) o un mercaptano (si el primer péptido contiene un alqueno) terminal con la segunda cadena de péptido. Los dos péptidos se dejan reaccionar en presencia de luz o una fuente radical que enlaza los dos péptidos a través de una función de sulfuro.
Puede utilizarse química de adición de Michael para formar un enlazante. A pesar de que pueden utilizarse una variedad de pares aceptores y donantes de Michael a efectos de la presente, un ejemplo preferible de este método es el uso de mercaptanos como el donante de Michael y los alquenos activados como el aceptor de Michael. Esta química difiere de la química click de azufre anterior porque el alqueno debe tener deficiencia de electrones y la catálisis radical no es necesaria. Se prepara un primer péptido que contiene una función de mercaptano o alqueno, terminal a la primera cadena de péptido. Se prepara un segundo péptido con un alqueno (si el primer péptido contiene un mercaptano) o un mercaptano (si el primer péptido contiene un alqueno) terminal a la segunda cadena de péptido. Los dos péptidos se dejan reaccionar en presencia de ácido o base que enlaza los dos péptidos a través de una función de sulfuro.
En realizaciones, A y B; A y C, B y C y A, B y C comprenden cada uno péptidos que tienen diferentes repertorios de unión a MHC II. DP, DQ y DR son proteínas codificadas por genes independientes. En una población humana no consanguínea hay una gran cantidad de variantes (alelos) de DP, DQ y DR, y cada alelo tiene una unión de péptido característica diferente. Por ejemplo, un péptido de unión a HLA-DP puede unir algunos alelos DP pero no otros. Un “repertorio de unión” a péptido se refiere a la combinación de alelos encontrada en DP, DQ y/o DR a la cual se unirá un péptido individual. La identificación de péptidos y/o combinaciones de los mismos que unen todos los alelos DP, DQ y/o DR, generando así respuestas de memoria en un alto porcentaje de personas hasta 100% inclusive de gente, proporciona un medio para mejorar la eficiencia de la vacuna.
En realizaciones, A y B comprenden cada uno una secuencia obtenida o derivada de un organismo infeccioso diferente. En realizaciones, A, B y C comprenden cada una secuencia de péptidos obtenida o derivada de un organismo infeccioso diferente. En realizaciones, secuencias de péptidos preferidas podrían ser de un epítopo de péptido o proteína que puede ser reconocido por una célula T. Secuencias de péptidos preferidas comprenden aquellos péptidos de unión a MHC II obtenidos o derivados de Clostridium tetani, virus de la Hepatitis B, virus del herpes humano, virus de la Influenza, virus Vaccinia, virus del Epstein barr (EBV), virus de la varicela, virus del sarampión, virus del sarcoma de Rous (RSV), Citomegalovirus (CMV), virus Varicella zoster (VZV), virus de paperas, Corynebacterium diphtheria, adenovirus humanos, virus de la viruela y/o un organismo infeccioso capaz de infectar a humanos y generar células de memoria CD4+ específicas de dicho organismo infeccioso después de que se haya iniciado la infección. En realizaciones, los péptidos de unión a MHC II que tienen al menos 70%, preferiblemente al menos 80%, más preferiblemente al menos 90%, incluso más preferiblemente al menos 95%, incluso más preferiblemente al menos 97%, o incluso más preferiblemente al menos 99% de identidad con un péptido de unión a HLA-DP natural, un péptido de unión a HLA-DQ natural y/o un péptido de unión a HLA-DR natural obtenido o derivado de Clostridium tetani, virus de la Hepatitis B, virus del herpes humano, virus de la Influenza, virus Vaccinia, virus del Epstein barr (EBV), virus de la varicela, virus del sarampión, virus del sarcoma de Rous (RSV), Citomegalovirus (CMV), virus Varicella zoster (VZV), virus de paperas, Corynebacterium diphtheria, adenovirus humanos, virus de la viruela y/o un organismo infeccioso capaz de infectar humanos y generar células de memoria CD4+ humanas específicas de dicho organismo infeccioso después de que se haya iniciado la infección. En realizaciones, A, B y C se seleccionan para proporcionar una respuesta inmune óptima utilizando las estrategias generales expuestas en los Ejemplos 1-6 más adelante.
En ciertas realizaciones, a efectos de facilitar el procesamiento y la formulación y/o para una administración mejorada dentro de un sistema biológico, puede ser deseable aumentar la solubilidad acuosa del péptido de unión a MHC II. Con este fin, un aumento en la hidrofilicidad puede lograrse agregando aminoácidos de extremo N-y/o Cterminal hidrófilos, agregando o modificando las secuencias de aminoácidos entre los sitios de unión o realizando sustituciones a estos aminoácidos del sitio de unión. El aumento en la hidrofilicidad puede medirse, por ejemplo, por medio de un puntaje GRAVY, Gran Promedio de Hidrofobicidad, inferior. Cuando sea posible, puede influirse en el diseño de posibles modificaciones para evitar o limitar los posibles efectos negativos sobre la afinidad de unión.
Una ruta posible de modificación es la adición de aminoácidos que no sean del sitio de unión en base a los aminoácidos adyacentes al epítopo del sitio de unión, especialmente si dichos aminoácidos de flanqueo aumentarían el promedio de hidrofilicidad local del péptido. Es decir, si un epítopo del sitio de unión en su secuencia extendida nativa es flanqueado por los aminoácidos hidrófilos al lado del extremo N-y/o C-terminal, preservar algunos de dichos aminoácidos de hidrófilos de flanqueo en el péptido puede entonces aumentar su solubilidad acuosa. En ausencia de secuencias de flanqueo probablemente se aumentaría la solubilidad o en el caso de que se deseen aumentos adicionales de hidrofilicidad, pueden realizarse adiciones no nativas, idealmente en base a la similitud con la secuencia nativa. La similitud entre los aminoácidos puede ser juzgada por índices tales como los matrices Blosum 45 o PAM 250 o por otros medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, si un epítopo tiene un puntaje GRAVY de -1,0 y está precedido en el extremo N-terminal por una secuencia de aminoácidos nativa EASF (GRAVY
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AdVTT830: TLLYVLFEVILMQYIKANSKFIGI (SEQ ID NO:6) C2(humana): accctgctgtacgtgctgttcgaggtgatcctgatgcagtacatcaaggccaacagcaag ttcatcggcatc (SEQ ID NO:56)
5 TT830 DT: ILMQYIKANSKFIGIQSIALSSLMVAQAIPLVGEL (SEQ ID NO:7) C2(humana): atcctgatgcagtacatcaaggccaacagcaagttcatcggcatccagagcatcgccctg agcagcctgatggtggcccaggccatccccctggtgggcgagctg (SEQ ID NO:57) DT TT830: QSIALSSLMVAQAIPLVGELILMQYIKANSKFIGI (SEQ ID NO:8)
10 C2(humana): cagagcatcgccctgagcagcctgatggtggcccaggccatccccctggtgggcgagctg atcctgatgcagtacatcaaggccaacagcaagttcatcggcatc (SEQ ID NO:58) TT830DTtrunc: ILMQYIKANSKFIGIQSIALSSLMVAQ (SEQ ID NO:9) C2(humana):
15 atcctgatgcagtacatcaaggccaacagcaagttcatcggcatccagagcatcgccctg agcagcctgatggtggcccag (SEQ ID NO:59) DT trunc TT830: QSIALSSLMVAQAIILMQYIKANSKFIGI (SEQ ID NO:10) C2(humana): cagagcatcgccctgagcagcctgatggtggcccaggccatcatcctgatgcagtacatc
20 aaggccaacagcaagttcatcggcatc (SEQ ID NO:60) Epítopos universales escindidos de catepsina quiméricos previstos AdVpmglpTT830: TLLYVLFEVPMG.LPILMQYIKANSKFIGI (SEQ ID NO:11) C1 (Ecoli): accctgctgtatgtgctgtttgaagtgccgatgggcctgccgattctgatgcagtatatt
25 aaagcgaacagcaaatttattggcatt (SEQ ID NO:61) C2(humana): accctgctgtacgtgctgttcgaggtgcccatgggcctgcccatcctgatgcagtacatc aaggccaacagcaagttcatcggcatc (SEQ ID NO:62) AdVkvsvrTT830: TLLYVLFEVKVS.VRILMQYIKANSKFIGI (SEQ ID NO:12)
30 C1 (Ecoli): accctgctgtatgtgctgtttgaagtgaaagtgagcgtgcgcattctgatgcagtatatt aaagcgaacagcaaatttattggcatt (SEQ ID NO:63) C2(humana): accctgctgtacgtgctgttcgaggtgaaggtgagcgtgagaatcctgatgcagtacatc
35 aaggccaacagcaagttcatcggcatc (SEQ ID NO:64) TT830pmglpDTtrunc: TLLYVLFEVKVS.VRILMQYIKANSKFIGI (SEQ ID NO:13) C1 (Ecoli):
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attctgatgcagtatattaaagcgaacagcaaatttattggcattccgatgggcctgccg
cagagcattgcgctgagcagcctgatggtggcgcag (SEQ ID NO:65)
C2(humana):
atcctgatgcagtacatcaaggccaacagcaagttcatcggcatccccatgggcctgccc
cagagcatcgccctgagcagcctgatggtggcccag (SEQ ID NO:66)
TT830kvsvrDTtrunc: ILMQYIKANSKFIGIKVS.VRQSIALSSLMVAQ (SEQ ID NO:14)
C1 (Ecoli):
attctgatgcagtatattaaagcgaacagcaaatttattggcattaaagtgagcgtgcgc
cagagcattgcgctgagcagcctgatggtggcgcag (SEQ ID NO:67)
C2(humana):
atcctgatgcagtacatcaaggccaacagcaagttcatcggcatcaaggtgagcgtgaga
cagagcatcgccctgagcagcctgatggtggcccag (SEQ ID NO:68)
En realizaciones, el enlazante peptídico comprende un sitio de escisión de proteasa lisosomal (por ejemplo, un sitio de escisión de catepsina). En ciertas realizaciones, la secuencia de ácidos nucleicos que codifica un enlazante peptídico comprende la secuencia de ácidos nucleicos indicada como SEQ ID NO:69 o 70, una forma degenerada o un complemento de la misma.
ccgatgggcctacca (SEQ ID NO:69)
aaggtctcagtgagaac (SEQ ID NO:70)
En realizaciones, A, B y/o C que están codificados por un ácido nucleico de la invención tienen al menos 70% de identidad con un péptido de unión a HLA-DP, HLA-DQ o HLA-DR natural. A, B y/o C codificados por un ácido nucleico tienen, en ciertas realizaciones, preferiblemente al menos 75%, más preferiblemente al menos 80%, aun más preferiblemente al menos 85%, aun más preferiblemente al menos 90%, aun más preferiblemente al menos 95%, aun más preferiblemente al menos 97% o aun más preferiblemente al menos 99% de identidad con un péptido de unión a HLA-DP, HLA-DQ o HLA-DR natural. Preferiblemente, dichos ácidos nucleicos codifican un péptido que se une a una molécula de MHC Clase II.
En realizaciones, un ácido nucleico, por lo tanto, comprende una secuencia de ácidos nucleicos que tiene al menos 60% de identidad con una secuencia de ácidos nucleicos que codifica un péptido de unión a HLA-DP, HLA-DQ o HLA-DR natural. En ciertas realizaciones, un ácido nucleico tiene preferiblemente al menos 65%, más preferiblemente al menos al menos 70%, aun más preferiblemente al menos 75%, aun más preferiblemente al menos 80%, aun más preferiblemente al menos 85%, aun más preferiblemente al menos 90%, aun más preferiblemente al menos 95%, aun más preferiblemente al menos 97% o incluso más preferiblemente al menos 99% de identidad con una secuencia de ácidos nucleicos que codifica un péptido de unión a HLA-DP, HLA-DQ o HLA-DR natural.
La identidad porcentual puede calcularse utilizando varias herramientas de software disponibles públicamente desarrolladas por NCBI (Bethesda, Maryland) que pueden obtenerse a través de Internet (ftp:/ncbi.nlm.nih.gov/pub/). Ejemplos de herramientas incluyen el sistema BLAST disponible en http://wwww.ncbi.nlm.nih.gov. Alineaciones Pairwise y ClustalW (configuración de matriz BLOSUM30) así como análisis hidropáticos Kyte-Doolittle pueden obtenerse utilizando el software de análisis de secuencias MacVector (Oxford Molecular Group). Los complementos Watson-Crick (incluidos complementos de largo completo) de los ácidos nucleicos anteriores también están comprendidos por la invención.
También se divulgan en la presente ácidos nucleicos que se hibridizan con cualquiera de los ácidos nucleicos proporcionados en la presente. Pueden utilizarse procedimientos de hibridización de ácidos nucleicos estándar para identificar secuencias de ácidos nucleicos relacionados de identidad porcentual seleccionada. La frase “condiciones rigurosas”, como se utiliza en la presente, se refiere a parámetros que son familiares en la técnica. Dichos parámetros incluyen sal, temperatura, largo de la sonda, etc. La cantidad de no coincidencia de bases resultante tras la hibridización puede estar en el rango de aproximadamente 0% ("rigurosidad alta") a aproximadamente 30% ("rigurosidad baja"). Un ejemplo de condiciones de rigurosidad alta es la hibridización a 65ºC en una solución amortiguadora de hibridización (3,5X de SSC, 0,02% de Ficoll, 0,02% de polivinilpirrolidona, 0,02% de Albúmina de Suero Bovino, 2,5mM de NaH2PO4(pH7), 0,5% de SDS, 2mM de EDTA) SSC es 0,15M de cloruro de sodio/0,015M de citrato de sodio, pH 7; SDS es dodecilsulfato de sodio y EDTA es ácido etilendiaminatetraacético. Después de la
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Ejemplos de polímeros adecuados para utilizar en la presente invención incluyen, a modo no taxativo, polietilenos, policarbonatos (por ejemplo, poli(1,3-dioxan-2-ona)), polianhídridos (por ejemplo, anhídrido polisebácico), polipropilfumeratos, poliamidas (por ejemplo, policaprolactam), poliacetales, poliéteres, poliésteres (por ejemplo, polilactida, poliglicólido, polilactida-co-glicólido, policaprolactona, ácido polihidroxi (por ejemplo, poli(βhidroxialcanoato)), poli(ortoésteres), policianoacrilatos, alcoholes polivinílicos, poliuretanos, polifosfacenos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliureas, poliestirenos y poliaminas, polilisina, copolímeros de polilisina-PEG y poli(etilenimina), copolímeros de poli(etilenimina)-PEG.
En algunas realizaciones, los polímeros de acuerdo con la presente invención incluyen polímeros que han sido aprobados para su uso en humanos por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) en virtud del artículo 177.2600 del título 21 del Código de Reglamentos Federales e incluyen, a modo no taxativo, poliésteres (por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poli(láctico-co-glicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1,3dioxan-2ona)); polianhídridos (por ejemplo, poli(anhídrido sebácico)); poliéteres (por ejemplo, polietilenglicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos; y policianoacrilatos.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser hidrófilos. Por ejemplo, los polímeros pueden comprender grupos aniónicos (por ejemplo, grupo fosfato, grupo sulfato, grupo carboxilato); grupos catiónicos (por ejemplo, grupo de amina cuaternaria); o grupos polares (por ejemplo, grupo hidroxilo, grupo tiol, grupo amina). En algunas realizaciones, un nanoportador sintético que comprende una matriz polimérica hidrófila genera un entorno hidrófilo dentro del nanoportador sintético. En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser hidrófobos. En algunas realizaciones, un nanoportador sintético que comprende una matriz polimérica hidrófoba genera un entorno hidrófobo dentro del nanoportador sintético. La selección de la hidrofilicidad o hidrofobicidad del polímero puede tener un impacto en la naturaleza de los materiales que se incorporan (por ejemplo, acoplados) dentro del nanoportador sintético.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden modificarse con uno o más restos y/o grupos funcionales. Una variedad de restos o grupos funcionales pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención. En algunas realizaciones, los polímeros pueden modificarse con polietilenglicol (PEG), con un carbohidrato y/o poliacetales acíclicos derivados de polisacáridos (Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301). Pueden realizarse ciertas realizaciones utilizando las enseñanzas generales de la Patente de los Estados No. 5543158 de Gref et al. o la publicación WO WO2009/051837 de Von Andrian et al.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden modificarse con un grupo de ácido graso o lípido. En algunas realizaciones, un grupo de ácido graso puede ser uno o más de ácido butírico, caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquídico, behénico o lignocérico. En algunas realizaciones, un grupo de ácido graso puede ser uno o más de ácido palmitoleico, oleico, vaccénico, linoleico, alfa-linoleico, gama-linoleico, araquidónico, gadoleico, araquidónico, eicosapentaenoico, docosahexaenoico o erúcico.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser poliésteres, incluidos copolímeros que comprenden unidades de ácido láctico y ácido glicólico, tales como poli(ácido láctico -ácido co-glicólico) y poli(láctido-co-glicólido), denominados colectivamente en la presente “PLGA”; y homopolímeros que comprenden unidades de ácido glicólico, denominados en la presente “PGA”, y unidades de ácido láctico, tales como ácido poli-L-láctico, ácido poli-D-láctico, ácido poli-D,L-láctico, poli-L-láctido, poli-D-láctido y poli-D,L-láctido, denominados colectivamente en la presente “PLA”. En algunas realizaciones, poliésteres ejemplares incluyen, por ejemplo, polihidroxiácidos; copolímeros de PEG y copolímeros de láctido y glicólido (por ejemplo, copolímeros de PLA-PEG, copolímeros de PGA-PEG, copolímeros de PLGA-PEG y derivados de los mismos. En algunas realizaciones, poliésteres incluyen, por ejemplo, poli(caprolactona), copolímeros de poli(caprolactona)-PEG, poli(L-lactida-co-L-lisina), éster de poli(serina), éster de poli(4-hidroxi-L-prolina), ácido poli[α-(4-aminobutil)-L-glicólico] y derivados de los mismos.
En algunas realizaciones, un polímero puede ser PLGA. PLGA es un copolímero biocompatible y biodegradable de ácido láctico y ácido glicólico y varias formas de PLGA se caracterizan por la relación de ácido láctico:ácido glicólico. Ácido láctico puede ser ácido L-láctico, ácido D-láctico o ácido D,L-láctico. La tasa de degradación del PLGA puede ajustarse alterando la relación ácido láctico:ácido glicólico. En algunas realizaciones, el PLGA a ser utilizado de acuerdo con la presente invención se caracteriza por una relación ácido láctico:ácido glicólico de aproximadamente 85:15, aproximadamente 75:25, aproximadamente 60:40, aproximadamente 50:50, aproximadamente 40:60, aproximadamente 25:75 o aproximadamente 15:85.
En algunas realizaciones, los polímeros pueden ser uno o más polímeros acrílicos. En ciertas realizaciones, los polímeros acrílicos incluyen, por ejemplo, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), poli(anhídrido de ácido metacrílico), metacrilato de metilo, polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de metacrilato de glicidilo, policianoacrilatos y combinaciones que comprende uno o más de los polímeros precedentes. El polímero de acrílico puede comprender copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario.
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