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ES2640485T3 - Uridina y análogos de uridina para el uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica - Google Patents

Uridina y análogos de uridina para el uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica Download PDF

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ES2640485T3
ES2640485T3 ES11177357.8T ES11177357T ES2640485T3 ES 2640485 T3 ES2640485 T3 ES 2640485T3 ES 11177357 T ES11177357 T ES 11177357T ES 2640485 T3 ES2640485 T3 ES 2640485T3
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Marco Idzko
Stephan Sorichter
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Universitaetsklinikum Freiburg
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Abstract

Compuesto de fórmula**Fórmula** en el que X representa O o S, R1 representa H, OH o -O-(alcanoílo C1-C6) y R2 y R3 representan independientemente entre sí OH o -O-(alcanoílo C1-C6) para el uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Description

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DESCRIPCION
Uridina y analogos de uridina para el uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica
La presente invencion se refiere a una nueva indicacion de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) para uridina y analogos de uridina.
La COPD es un problema sanitario importante y es la cuarta causa mas comun de muerte en los pafses desarrollados. La COPD representa un espectro de enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias, incluyendo bronquitis cronica y enfisema pulmonar. Ademas de los efectos extrapulmonares significativos que pueden contribuir a la gravedad de los pacientes individuales, el componente pulmonar de la COPD se caracteriza por una limitacion del flujo aereo que no es totalmente reversible. La limitacion del flujo aereo habitualmente es progresiva y esta asociada con una respuesta inflamatoria anormal del pulmon a partfculas o gases nocivos. Anormalidades fisiologicas en la COPD pueden incluir, p. ej., hipersecrecion mucosa y disfuncion ciliar, distension y anormalidades de intercambio de gases. La distension permanente anormal de los espacios aereos distales a los bronquiolos terminales acompanada por destruccion de la pared alveolar y con fibrosis obvia se define como enfisema pulmonar. En cuanto a la terapia de la COPD, hasta ahora ningun farmaco ha demostrado eficacia para detener el deterioro de la funcion pulmonar. La terapia farmacologica se dirige mas bien a mantener el control de smtomas y prevenir la exacerbacion y existe una necesidad de nuevas alternativas terapeuticas.
Los nucleotidos de uridina, los esteres de fosfato de uridina, habfan sido propuestos previamente para el tratamiento de le enfermedad pulmonar obstructiva cronica y la fibrosis qrnstica, que es una forma hereditaria de fibrosis. La promocion de la depuracion mucociliar por el trifosfato de uridina (UTP) fue sugerida en el documento WO 99/32085 en vita de un tratamiento de la fibrosis qrnstica. El documento WO 99/09998 se dirigfa a un metodo para hidratar secreciones mucosas pulmonares al administrar difosfato de uridina (UDP) o analogos del mismo y trata, p. ej., la fibrosis qrnstica y la enfermedad pulmonar obstructiva cronica. El UDP y el UTP actuan sobre receptores purinergicos pertenecientes a la familia P2Y. El UDP es, p. ej., un potente agonista del receptor P2Y6 y el UTP activa el receptor P2Y2.
El documento WO 2007/002945 divulga agonistas del receptor P2Y6 para tratar enfermedades pulmonares. Los compuestos propuestos como agonistas del receptor P2Y6 son derivados de purina o pirimidina que tienen un residuo de furanosa o carbociclo y al menos un residuo de fosfato.
Sin embargo, se ha sugerido recientemente que la senalizacion purinergica representa un papel en la patogenesis de la COPD y la inflamacion alergica de las vfas respiratorias. El bloqueo del receptor P2 evitaba el desarrollo de enfisema en ratones expuestos a tabaco al reducir el aflujo a los pulmones de las celulas inflamatorias y se observo que los ratones deficientes en receptor P2Y2 ternan una inflamacion pulmonar reducida despues de la exposicion aguda a humo (Cicko S y cols., Purinergic receptor inhibition prevents the development of smoke-induced lung injury and emphysema, J Immunol. 1 de julio de 20l0;185(1):688-97). De forma similar, el cloqueo del receptor P2Y6 o la deficiencia del receptor P2Y6 redudan caractensticas principales del asma experimental (Paula Vieira R y cols., P2Y6 Receptor Contributes to Airway Inflammation and Remodeling in Experimental Allergic Airway Inflammation, Am J Respir Crit Care Med. 21 de abril de 2011). Una activacion de estos receptoras podna asf ser contraproducente y todavfa existe una necesidad de compuestos que se puedan aplicar para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica y la fibrosis qrnstica.
El nucleosido uridina, que no soporta grupos fosfato, se aplico anteriormente en el tratamiento para la reduccion de la toxicidad mitocondrial provocada por una terapia antirretroviral muy activa (HAART) en el ser humano y se describio que era segura y eficaz (Walker UA y Venhoff N, Uridine in the prevention and treatment of NRTI-related mitochondrial toxicity, Antivir Ther. 2005;10 Supl 2:M117-23; EP 1365755 B1). Recientemente, tambien se presento de la uridina y su analogo 4-tiouridina en vista de su papel protector en la inflamacion pulmonar aguda. Se describio que la uridina suprime la inflamacion de vfas respiratorias asmaticas basandose en un modelos de ovoalbumina (OVA)-alumbre y un modelo de inflamacion de las vfas respiratorias inducida por acaro del polvo domestico (HDM) en ratones (Muller T y cols., Local administration of uridine suppresses the cardinal features of asthmatic airway inflammation, Clin Exp Allergy. oct 2010; 40(10):1552-60). Se demostro que la 4-tiouridina tiene efectos antiinflamatorios similares a los de la uridina (Evaldsson C y cols., 4-thiouridine induces dose-dependent reduction of oedema, leucocyte influx and tumour necrosis factor in lung inflammation, Clin Exp Immunol. febrero 2009;155(2):330-8). Los experimentos se efectuaron usando un modelo de inflamacion pulmonar aguda inducida por Sephadex, que muestra similitud en el perfil inflamatorio con el asma clmica.
Aunque se han sugerido el UDP y el UTP para el tratamiento de la COPD y la fibrosis qrnstica, pero realmente podna ser contraproducente, el papel de la uridina para el tratamiento o la prevencion de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) era desconocidos hasta ahora.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que un compuesto de formula I es util para el tratamiento o la prevencion de la COPD.
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La presente invencion es como se define en las reivindicaciones. El compuesto de formula I se define como
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en donde X representa O o S, R1 representa H, OH o -O-(alcanoflo C1-C6) y R2 y R3 representan independientemente entre sf OH o -O-(alcanoflo C1-C6).
En -O-(alcanoMo Ci-Ca), el alcanoflo C1-C6 esta unido al ox^geno por medio de carbonilo. Si estan presentes uno o varios grupos -O-(alcanoflo Ci-Ca), se prefiere -O-(alcanoflo C1-C4), se prefiere mas -O-(alcanoflo C2-C3) y -O- (alcanoMo C2) es el mas preferido. En -O-(alcanoMo C1-Ca), el alcanoflo C1-Ca puede ser de cadena lineal o ramificado, cuando el numero de atomos de carbono permita grupos ramificados. Los sustituyentes R1, R2 y R3 pueden ser identicos o diferentes. En una realizacion particularmente preferida de la presente invencion, los sustituyentes R1, R2 y R3 son iguales, lo mas preferiblemente OH o -O-(alcanoflo C2). Se prefieren especialmente compuestos de la formula I en los que R1, R2 y R3 representan cada uno OH y X representa O (uridina), en los que R1, R2 y R3 representan cada uno Oh y X representa S (4-tiouridina) y en los que R1, R2 y R3 representan cada uno -O-(alcanoflo C2) y X representa O (triacetiluridina). El compuesto de formula I en el que R1, R2 y R3 representan cada uno OH y X representa O (uridina) es el mas preferido.
Un compuesto de formula I tambien se denomina en la presente el "compuesto activo" o el "compuesto activo de la invencion".
El compuesto activo de la presente invencion se aplica principalmente para el tratamiento o la prevencion de COPD en sujetos humanos, pero tambien se puede emplear en animales, tales como, p. ej., el perro.
El efecto de la uridina y sus analogos como un tratamiento o una medida profilactica util de la COPD se puede observar, p. ej. a partir de los Ejemplos 1 y 2. Como el humo de los cigarrillos es un factor de riesgo importante para desarrollar COPD, se efectuaron experimentos en animales para determinar el efecto del tratamiento con uridina en ratones con exposicion a humo a corto o largo plazo.
Evidencias crecientes apuntan a un papel importante del ATP liberado endogeno en la patogenesis de la COPD, ya que se ha mostrado que los niveles de aTp de las vfas respiratorias se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (limitacion de las vfas respiratorias) y la interferencia con la ruta ATP/P2R inhiben todas las caractensticas principales de la COPD (Cicko S y cols., Purinergic receptor inhibition prevents the development of smoke-induced lung injury and emphysema, J Immunol. 1 de julio de 2010;185(1):688-97, Lucattelli M, Cicko S y cols, P2X7 receptor signalling in the pathogenesis of smoke-induced lung inflammation and emphysema Am J Respir Cell Mol Biol. marzo 2011;44(3):423-9, Lommatzsch M y cols., Extracellular adenosine triphosphate and chronic obstructive pulmonary disease, Am J Respir Crit Care Med. 1 de mayo de 2010;181(9):928-34). Notablemente, la cantidad de ATP extracelular en BALF de ratones expuestos a humo tratados con uridina se podna reducir ahora significativamente de un modo dependiente de la dosis en comparacion con ratones no tratados con uridina (Figura 1b). Por otra parte, el tratamiento con uridina tambien reducfa dependientemente de la dosis el numero de macrofagos y neutrofilos y los niveles de citocinas proinflamatorias IL-6 (interleucina-6), IFN-y (interferon-gamma), IL-1-p (interleucina-1 beta), KC (quimiocina derivada de queratinocitos) y MIP-2 (protema inflamatoria de macrofagos-2), que se asocian con el comienzo y/o el mantenimiento de la inflamacion pulmonar inducida por el humo de cigarrillos en la COPD.
En un modelo murino de exposicion cronica a humo, que se caracteriza por el desarrollo de enfisema pulmonar, se mostro adicionalmente que los ratones tratados con uridina mostraban una interseccion lineal media significativamente inferior y una superficie espedfica interna superior del pulmon en comparacion con ratones no tratados con uridina (Figura 2). La determinacion de la distancia interalveolar promedio (interseccion lineal media) se ha convertido en una medida aceptada para confirmar la presencia de enfisema en diversos modelos en animales. La exposicion al humo incrementaba asf la interseccion lineal media en el modelo murino aqrn aplicado sobre el control mientras que el tratamiento con uridina podna reducir los efectos perjudiciales del humo.
Por lo tanto, la presente invencion se dirige a un compuesto de formula I para la prevencion o preferiblemente el tratamiento de la COPD. Segun la presente invencion, el tratamiento de la COPD incluye el tratamiento de los 4 estadios de la COPD (COPD GOLD I-IV) segun se definen por the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
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Disease (GOLD), y particularmente tambien el tratamiento del enfisema. El compuesto activo tambien es particularmente adecuado para el tratamiento de estadios tempranos de COPD como, p. ej., los definidos por COPD GOLD I-II.
El tratamiento con uridina tambien resulto ser util en la enfermedad pulmonar. El Ejemplo 3 de la presente invencion demostro en un modelo en ratones de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina que el tratamiento con uridina podfa reducir significativamente la cantidad de colageno en el pulmon. Por otra parte, el inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP-1), que representa un papel en el control extracelular de la actividad catalttica de metaloproteinasa de matriz (MMP), se redujo hasta niveles normales despues de la instilacion de bleomicina cuando los animales eran tratados con uridina en contraste con los niveles incrementados de TIMP-1 sin tratamiento con uridina (Figura 3). De forma similar, en el modelo en ratones de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, el tratamiento con uridina daba como resultado una regulacion a la baja de citocinas proinflamatorias, tales como IL- Ibeta (interleucina-1 beta), IL-6 (interleucina-6), KC (quimiocina derivada de queratinocitos) y TNFalfa (factor de necrosis tumoral-alfa) asf como una regulacion a la baja de macrofagos, linfocitos y neutrofilos en BALF.
A partir de la complementacion con uridina presentada previamente en la lipoatrofia por VIH, se sabe que el compuesto activo de la presente invencion es seguro y muy tolerable.
Se puede emplear cualquier via de administracion del compuesto activo de la invencion al sujeto del tratamiento. Esto incluye, p. ej., una administracion oral, nasal, inhalatoria o intravenosa del compuesto activo, en donde se prefieren una administracion oral o inhalatoria del compuesto activo de la invencion.
La dosificacion del compuesto activo de la invencion depende de diferentes parametros, p. ej. el sustrato al que se administra el compuesto activo, el peso corporal y la edad del sustrato, el estado individual del sustrato. la enfermedad y la gravedad de la enfermedad y la via y la frecuencia de administracion. El compuesto activo se puede administrar, p. ej., oralmente en una dosis de 1-1.000 mg/kg al dfa, preferiblemente 5-500 mg/kg al dfa, que se puede dividir en varias, p. ej. 3, dosis. Para una administracion inhalatoria, la dosis preferida del compuesto activo por inhalacion esta entre 100 pg-1000 mg. Varias de estas dosis se pueden administrar sucesivamente y/o varias veces al dfa si es necesario.
El compuesto activo de la invencion se administra tfpicamente junto con un excipiente farmaceutico.
El compuesto de la invencion se puede formular en una composicion farmaceutica, que comprende una cantidad eficaz de uno o mas compuestos activos de la invencion. El compuesto activo de la invencion esta contenido tfpicamente en la composicion farmaceutica junto o mezclado con uno o mas excipientes farmaceuticos organicos y/o inorganicos que pueden ser fluidos, solidos o gaseosos. Adicionalmente, pueden estar presentes uno o mas de otros compuestos farmaceuticamente activos para el tratamiento de la COPD.
Para la preparacion de una composicion farmaceutica solida para la administracion oral, el excipiente farmaceutico puede incluir espedficamente, p. ej., cargas y aglutinantes tales como derivados de celulosa, celulosa microcristalina, lactosa, manitol, xilitol, sacarosa, almidon, polivinilpirrolidona y amilopectina. Tambien pueden estar presentes agentes desintegrantes, lubricantes y deslizantes. Las composiciones farmaceuticas se pueden revestir ademas con un revestimiento enterico. Las composiciones farmaceuticas solidas para administracion oral se preparan preferiblemente en forma de comprimidos o capsulas, p. ej. capsulas de gelatina dura o blanda. Alternativamente, una composicion farmaceutica para administracion oral que comprende el compuesto activo se puede preparar como polvo para ser envasado en un recipiente, p. ej. una bolsita. El contenido del recipiente se puede disolver o suspender, p. ej., en agua, zumo o lecha para una ingestion facil.
En la preparacion de una composicion farmaceutica inyectable, el compuesto activo de la presente invencion se combina habitualmente con excipientes y aditivos farmaceuticos, tales como, p. ej., reguladores del pH, agentes estabilizantes, agentes tamponadores y agentes de tonicidad. Tambien es posible preparar preparaciones secas para que sean reconstituidas extemporaneamente antes de la inyeccion.
Para la administracion nasal, la composicion farmaceutica puede contener, p. ej., el compuesto activo de la invencion disuelto o suspendido en un excipiente farmaceutico lfquido, que preferiblemente es acuoso. Pueden estar presentes aditivos tales como, p. ej., agentes solubilizantes, tensioactivos y/o conservantes.
Para la administracion inhalatoria, el compuesto activo de la invencion se puede aportar, p. ej., a partir de un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado, estando el compuesto activo suspendido o disuelto en un propelente adecuado licuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, dioxido de carbono u otro gas adecuado, o a partir de una bomba, un pulverizador o un nebulizador que puede contener una solucion o suspension del compuesto activo. Cuando sea apropiado, el compuesto activo se puede formular junto con aditivos, p. ej. disolventes, tampones, aminoacidos, conservantes o tensioactivos. Se pueden formular capsulas para el uso en un inhalador o cartuchos, que contienen una mezcla en polvo que comprende el compuesto activo. Un polvo seco para inhalacion se podna formular, p. ej., mediante secado por pulverizacion del
compuesto activo con un azucar o alcohol sacarico, tal como lactosa, trehalosa o manitol y otros aditivos opcionales, p. ej. tampones y aminoacidos.
El compuesto activo de la invencion tambien se puede administrar junto con uno o mas de otros compuestos 5 farmaceuticamente activos para el tratamiento de la COPD. Estos otros compuestos farmaceuticamente activos para el tratamiento de la COPD incluyen, p. ej., p2-agonistas de accion corta o prolongada tales como fenoterol, levalbuterol, salbutamol (albuterol), terbutalina o formoterol, arformoterol, indacaterol, salmeterol; anticolinergicos de accion corta o larga tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio o bromuro de tiotropio; metilxantinas tales como aminofilina y teofilina; glucocorticoides tales como beclometasona, budenosida, propionato de 10 fluticasona, prednisona, metilprednisolona e inhibidores de fosfodiesterasa-4 tales como roflumilast.
La presente invencion incluye asf ademas formulaciones que comprenden el compuesto activo de la invencion y uno o mas compuestos farmaceuticamente activos diferentes en una misma preparacion, p. ej., un comprimido que comprende ambos compuestos. Igualmente se incluyen en la presente invencion la administracion concomitante o 15 escalonada en el tiempo del compuesto activo y un compuesto farmaceuticamente activo en 2 formas de dosificacion diferentes, p. ej. un comprimido que comprende el compuesto activo de la invencion y ningun otro compuesto farmaceuticamente activo para el tratamiento de la COPD y otro comprimido que comprende uno o mas compuestos farmaceuticamente activos para el tratamiento de la COPD, pero no el compuesto activo de la presente invencion.
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Los ejemplos posteriores pretenden ilustrar la invencion sin limitarla sin embargo.
Figuras
Figura 1. La uridina afecta a la respuesta a la exposicion a humo aguda y continua
(a) - (c): Ratones C57BL/6 macho se dejaron sin tratar o se expusieron al humo de 5 cigarrillos durante tres dfas 25 consecutivos. Treinta minutos antes de las exposicion al humo los animales recibieron una inyeccion i.t. de vetnculo o diferentes concentraciones de uridina. Una hora despues de la ultima exposicion al humo los animales fueron sacrificados y el fluido de BAL se analizo con respecto a (a) el numero y la distribucion de celulas, (b) el contenido de niveles de ATP y (c) los niveles de citocina proinflamatoria IL-6, IFNy, IL-1p, KC y MIP-2. Los datos se muestran como media ± EEM, n=5 ratones en cada grupo. *P<0,05, animales expuestos a humo tratados con uridina frente a 30 tratados con vetnculo
(d): Los animales se dejaron sin tratar o se expusieron al humo de 5 cigarrillos durante tres dfas consecutivos, a partir del dfa 4 la exposicion a humo bien se continuo o bien se cambio por aire ambiental. Del dfa 4 al dfa 6 los animales recibfan una aplicacion p.o. de 200 pl de uridina 10 mM o vetnculo (PBS) 30 min antes de la exposicion a humo o aire. El dfa 6, se analizaron las diferencias del BALF. Los datos se muestran como media ± EEM, n=5 35 ratones en cada grupo.*P<0,05 animales tratados con humo/vetnculo frente a tratados con humo/uridina en los mismos momentos.
Figura 2. Determinacion morfogeometrica de los efectos de la uridina sobre el avance de los cambios enfisematosos provocados por la exposicion a humo de cigarrillos.
Figura 3: la uridina disminuye la fibrosis pulmonar inducida por BLM
40 Se indujo fibrosis pulmonar mediante la aplicacion intrapulmonar de BLM a ratones macho C57/BI6 en dfa 0. Partiendo del dfa 14, los animales fueron tratados bien con vetnculo o bien con uridina p.o 3x/semana. El dfa 30 los animales fueron sacrificados y se analizo el recuento de celulas diferenciales (a), citocina (b) en el fluido de BAL y la cantidad de colageno en el pulmon. *P <0,05 animales tratados con BLM/vetnculo frente a tratados con BLM/uridina.
Ejemplos
45 Ejemplo 1
Exposicion a humo de cigarrillos aguda y continua
Ratones C57BL/6 macho se expusieron a todo el humo de cinco cigarrillos (cigarrillos con filtro Virginia comerciales: 12 mg de alquitran y 0,9 mg de nicotina) o aire ambiental durante 20 min a lo largo de tres dfas consecutivos en jaulas macrolon especialmente disenadas (Tecniplast, Buguggiate, Italia), segun se describio previamente (Cavarra 50 E y cols., Human SLPI inactivation after cigarette smoke exposure in a new in vivo model of pulmonary oxidative stress, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. agosto 2001;281(2):L412-7, Cicko S y cols., Purinergic receptor inhibition
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prevents the development of smoke-induced lung injury and emphysema, J Immunol. 2010 Jul 1;185(1):688-97). El humo se produjo mediante la combustion de un cigarrillo y se introdujo en la camara con el flujo aereo generado por un respirador mecanico (7025 Rodent Ventilator, Ugo Basile, Biological Research Instruments, Comerio, Italia), a una velocidad de 250 ml /min. Se uso un segundo respirador mecanico para proporcionar aire ambiental para la dilucion (1:8) de la corriente de humo.
En algunos experimentos, se realizo un tratamiento intratraqueal (i.t.) antes de cada exposicion a humo: los animales fueron anestesiados mediante la inyeccion intraperitoneal de quetamina/xilacina y recibfan una inyeccion i.t. de uridina en un volumen total de 80 pl (1 mM o 10 mM) o PBS que se usaba como vehuculo. Una hora despues de la ultima estimulacion con humo, los ratones fueron sacrificados y se realizo un lavado broncoalveolar (BAL).
Para estudiar el efecto de la uridina en la exposicion continua a humo de cigarrillos, los ratones fueron expuestos a humo los dfas 1-3 segun se describe anteriormente. A continuacion, se aleatorizaron para recibir bien vehfculo (PBS) o bien uridina por via oral (p.o.) (200 pl 10 mM) 30 min antes de cada una de una serie de tres estimulaciones con humo o aire el dfa 4-6 (segun se describe anteriormente). El dfa 6, una hora despues de la estimulacion humo/aire, los ratones fueron sacrificados y se recogio el fluido del lavado broncoalveolar (BALF).
Lavado broncoalveolar en animales
El fluido del BAL se recogio al canular la traquea bajo anestesia profunda con pentobarbital y lavando el pulmon tres veces con 1 ml de PBS que contema 0,1 mM de EDTA, segun se describio previamente (Idzko M y cols., Extracellular ATP triggers and maintains asthmatic airway inflammation by activating dendritic cells, Nat Med. agosto 2007;13(8):913-9, Cicko S y cols., Purinergic receptor inhibition prevents the development of smoke-induced lung injury and emphysema, J Immunol. 1 de julio de 2010;185(1):688-97). Se contaron los numeros de celulas totales y se realizaron recuentos diferenciales de celulas sobre preparaciones de Cytospin despues de la tincion con Diff- Quick (Medion Diagnostics, Dudingen, Suiza). Los recuentos diferenciales de celulas se realizaron sobre >200 celulas usando criterios morfologicos estandar y analisis por FACS.
Citometna de flujo
Despues del recuento y el lavado, las celulas del BAL se tineron durante 30 min con anti-MHC clase II (macrofagos/DC), anti-7/4 (Caltag) FITC (neutrofilos; Abd-Serotec, Dusseldorf, Alemania), anti-CD3 y anti-CD19 cy- chrome (linfocitos) y anti-CD 11c APC macrofagos /DCs (eBioscience, San Diego, CA) en PBS que contema 0,5% de BSA y 0,01% de azida sodica. Los recuentos diferenciales de celulas se analizaron mediante citometna de flujo, segun se describio previamente (Idzko M y cols., Extracellular ATP triggers and maintains asthmatic airway inflammation by activating dendritic cells, Nat Med. agosto 2007;13(8):913-9 y Cicko S y cols., Purinergic receptor inhibition prevents the development of smoke-induced lung injury and emphysema, J Immunol. 1 de julio de 2010;185(1):688-97).
Medida de ATP en fluido de BAL
Para medir las concentraciones de ATP en BALF en ratones, se usaron sobrenadantes de BALF recientes, segun las instrucciones del fabricante (ATPlite Assay, PerkinElmer, Wellesley MA), pero sin la etapa de lisis celular para evitar cualquier ATP intracelular contaminante, segun se describio previamente (Idzko M y cols., Extracellular ATP triggers and maintains asthmatic airway inflammation by activating dendritic cells, Nat Med. agosto 2007;13(8):913-9 Cicko S y cols., Purinergic receptor inhibition prevents the development of smoke-induced lung injury and emphysema, J Immunol. 1 de julio de 2010;185(1):688-97)).
Medida de citocinas en fluido de BAL
Las concentraciones de citocinas en BALF se midieron usando estuches de ELISA disponibles comercialmente (R&D Systems, Minneapolis, MN) segun las recomendaciones del fabricante.
Analisis estadfstico
La significacion estadfstica de las diferencias entre las muestras se calculo usando ANOVA, seguido por la prueba de comparacion de Bonferroni. Las diferencias se consideraban significativas si p < 0,05.
Los datos del Ejemplo 1 se presentan en la Figura 1.
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Ejemplo 2
Exposicion cronica a humo de cigarrillos
La metodologfa de la exposicion cronica a humo se ha descrito previamente (Cavarra E y cols., Human SLPI inactivation after cigarette smoke exposure in a new in vivo model of pulmonary oxidative stress, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. agosto 2001;281(2):L412-7 Cicko S y cols., Purinergic receptor inhibition prevents the development of smoke-induced lung injury and emphysema, J Immunol. 1 de julio de 2010;185(1):688-97)). Brevemente, ratones C57BL/6 macho se expusieron bien al humo de 3 cigarrillos al dfa (cigarrillos con filtro Virginia comerciales: 12 mg de alquitran y 0,9 mg de nicotina), 5 dfas a la semana o bien a aire ambiental (controles) durante 4 o 7 meses, respectivamente. Cuando se indicaba, los animales recibfan un tratamiento oral mediante sonda con uridina (0,6 mg/kg) 45 min antes de la exposicion al humo.
Histologfa
Al final del penodo de tiempo respectivo, los animales fueron sacrificados; se realizo un BAL seguido por reseccion de los pulmones. Los pulmones fueron fijados intratraquealmente con formalina (5%) a una presion de 20 cm de H2O. El volumen pulmonar se midio mediante desplazamiento de agua. A continuacion, todos los pulmones se deshidrataron, se depuraron en tolueno y se embebieron bajo vado en parafina. Se realizaron dos secciones transversales de 7 pm y se tineron con hematoxilina-eosina. Dos patologos que ignoraban el protocolo de exposicion llevaron a cabo una evaluacion morfologica y morfometrica. La valoracion morfometrica inclrna la determinacion de la distancia interalveolar promedio (interseccion lineal media: Lm) (Cicko S y cols., Purinergic receptor inhibition prevents the development of smoke-induced lung injury and emphysema, J Immunol. 1 de julio de 2010 1;185(1):688-97) que representa el tamano promedio del espacio aereo (conductos alveolares, sacos alveolares y alveolos) y de la superficie espedfica interna de los pulmones (ISA). Lm es la longitud de una lmea de prueba situada sobre cortes histologicos del pulmon, dividida por el numero de veces que la lmea cruza las paredes alveolares (no las superficies). Campos con bronquios, bronquiolos grandes o vasos sangumeos se excluyeron de las medidas. La siguiente formula se uso para el calculo de la Lm: Lm = la longitud total de 50 lmeas / el numero de intersecciones de alveolos.
Este valor de Lm se uso para calcular la ISA (que representa la superficie de intercambio de gas), necesaria para evaluar el grado de enfisema, a partir de la ecuacion 4V/Lm, donde V es el volumen pulmonar despues de la fijacion. Para la determinacion de la Lm para cada par de pulmones, se evaluaron 40 campos histologicos tanto verticalmente como horizontalmente.
El examen de estos numeros de los campos significaba que se evaluaba practicamente toda la superficie pulmonar. Analisis estadfstico
La significacion estadfstica de las diferencias entre las muestras se calculo usando ANOVA, seguido por la prueba de comparacion de Bonferroni. Las diferencias se consideraban significativas si p < 0,05.
Los datos del Ejemplo 2 se presentan en la Figura 2.
Ejemplo 3
Modelo en ratones de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (BLM)
La induccion de la fibrosis pulmonar inducida por BLM se realizo como se describio previamente (Gasse P, Mary C, Guenon I, Noulin N, Charron S, Schnyder-Candrian S, Schnyder B, Akira S, Quesniaux VF, Lagente V, y cols. II- 1r1/myd88 signaling and the inflammasome are essential in pulmonary inflammation and fibrosis in mice. J Clin Invest 2007; 117(12):3786-3799). A continuacion, animales C57/BI6 macho se trataron con la uridina p.o. (200 pl 10 mM) o vehmulo 14 dfas despues de la instilacion de BLM 3 dfas a la semana. Al dfa 30 los animales fueron examinados con respecto a las caractensticas tfpicas de una lesion pulmonar inducida por BLM. Por lo tanto, se recogio el BALF y el recuento diferencial de celulas se analizo como se describio anteriormente.
Medida de citocinas en fluido de BAL
Las concentraciones de citocinas en BALF se midieron usando estuches de ELISA disponibles comercialmente (R&D Systems, Minneapolis, MN) segun las recomendaciones del fabricante.
Cantidad de colageno en el pulmon
La cantidad de colageno pulmonar se midio en el tejido pulmonar usando en ensayo de Sircol segun las recomendaciones del fabricante (Biocolor, Life-Science, RU).
5 Analisis estad^stico
La significacion estad^stica de las diferencias entre las muestras se calculo usando ANOVA, seguido por la prueba de comparacion de Bonferroni. Las diferencias se consideraban significativas si p < 0,05.
10 Los datos del Ejemplo 3 se presentan en la Figura 3.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula
    imagen1
    en el que X representa O o S, Ri representa H, OH o -O-(alcanoflo C1-C6) y R2 y R3 representan independientemente entre sf OH o -O-(alcanoMo C1-C6) para el uso en el tratamiento o la prevencion de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
  2. 2. El compuesto para el uso segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto de formula I representa uridina, triacetiluridina o 4-tiouridina, preferiblemente uridina.
  3. 3. El compuesto para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto se administra junto con un excipiente farmaceutico.
  4. 4. El compuesto para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto se administra junto con uno o mas de otros compuestos farmaceuticamente activos para el tratamiento de la COPD.
  5. 5. El compuesto para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto se administra oralmente.
  6. 6. El compuesto para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto se administra inhalatoriamente.
  7. 7. El compuesto para el uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto se administra intravenosamente.
  8. 8. El compuesto para el uso segun la reivindicacion 5, en donde el compuesto se administra en una dosis de 1-1000 mg/kg al dia, preferiblemente 5-500 mg/kg al dfa.
  9. 9. El compuesto para el uso segun la reivindicacion 6, en donde la dosis del compuesto por inhalacion esta entre 100 pg-1000 mg.
  10. 10. El compuesto para el uso segun la reivindicacion 6 o 9, en donde el compuesto se administra junto con un propelente.
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