ES2637387T3

ES2637387T3 - Composiciones de tizanidina implantables y procedimientos de tratamiento asociados

Info

Publication number: ES2637387T3
Application number: ES12780394.8T
Authority: ES
Inventors: Alexander Schwarz
Original assignee: Braeburn Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Braeburn Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2011-10-24
Filing date: 2012-10-24
Publication date: 2017-10-13
Anticipated expiration: 2032-10-24
Also published as: EP2770981A1; JP6149183B2; CA2853249A1; EP2770981B1; JP2014530912A; WO2013063079A1; US8980298B2; TWI583401B; US9011910B2; US20130108680A1; TW201323012A; US20130259934A1

Abstract

Una composición de administración de un fármaco que comprende: un excipiente de control de la velocidad de elusión del fármaco que comprende un polímero elastomérico que define un depósito, y el depósito contiene al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada que comprende tizanidina bajo la forma de la base libre, en la que la al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada está completamente encerrada por el excipiente de control de la velocidad de elusión del fármaco, y en la que la composición de administración del fármaco es una forma farmacéutica implantable.

Description

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En una forma de realización de la presente invención, una composición de administración de un fármaco comprende un excipiente de velocidad de elusión del fármaco que comprende un polímero elastomérico que define un depósito, y el depósito contiene al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada que comprende tizanidina bajo la forma de la base libre. El polímero elastomérico que define el depósito está formado separado de al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada (esto es, el polímero elastomérico que define el depósito y la al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada no son dos "capas" que estén unidas entre sí; antes bien, el polímero elastomérico que define el depósito está formado por separado y la al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada es colocada en contacto con el polímero elastomérico cuando es cargada dentro del depósito).

Según se utiliza en la presente memoria una composición basada en un depósito está en contradistición con respecto a una composición basada en una matriz. Según se representa en la Figura 3, un depósito de un fármaco incluye una porción 120 del depósito y una porción de control de la velocidad (excipiente 110) mientras que un implante basado en una matriz solo está compuesto por el material 130 matricial con el fármaco incorporado en su interior. En otras palabras, en un sistema basado en un depósito, el fármaco está contenido dentro de o está rodeado por algún tipo de material de control de la velocidad (por ejemplo, una pared, membrana o carcasa). En un sistema matricial, el fármaco está combinado con algún tipo de matriz, a menudo polimérica, la cual a menudo se erosiona o degrada para liberar el activo hasta el paciente.

Así, hay algunas distinciones importantes entre los dos tipos de sistemas. El sistema basado en un depósito permite una carga mucho mayor del fármaco (por ejemplo, del orden de un máximo de un 98%) mientras que un sistema basado en una matriz contiene una cantidad mucho más pequeña (por ejemplo del orden de un 25% máximo). Aunque una carga mayor de fármaco puede ser beneficiosa, puede ser también peligrosa debido al incremento del riesgo de una sobredosis del fármaco o absorción rápida en el sujeto si el material circundante se fragmentara o rompiera. Así mismo, la composición basada en un depósito de la presente invención permite una velocidad de seudocero orden (por ejemplo velocidad cero orden) de liberación del activo. Un sistema basado en una matriz, por el contrario, proporciona una velocidad de liberación de primer orden. Una velocidad de primer orden puede caracterizarse por una velocidad de liberación inicial elevada que se desintegra o disminuye rápidamente con el tiempo.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "seudocero orden" o "velocidad seudocero orden" se refiere a un cero orden o cerca de cero orden, sustancialmente cero orden, liberación controlada o sostenida de un API. Un perfil de liberación de cero orden puede caracterizarse por la liberación de una cantidad constante del API por unidad de tiempo. El perfil de liberación de seudocero orden puede caracterizarse por la aproximación de una liberación de cero orden mediante la liberación de una cantidad relativamente constante del API por unidad de tiempo (por ejemplo, hasta un 40%, 30%, 20% o 10% del valor medio). Con arreglo a una velocidad seudocero orden, la composición puede inicialmente liberar una cantidad del API que produzca un efecto terapéutico deseado y, gradual y continuamente libere otras cantidades del API para mantener el nivel del efecto terapéutico a lo largo de un periodo prolongado de tiempo (por ejemplo al menos un mes, seis meses, un año o más de un año). Con el fin de mantener un nivel próximo al constante del API en el cuerpo, el API puede ser liberado de la composición a una velocidad que sustituya la cantidad de API que está siendo metabolizada y / o excretada del cuerpo. Debe apreciarse por parte del experto en la materia que puede haber un cierto periodo de tiempo inicial antes de que se alcance el estado estable (por ejemplo, una rampa ascendente o un pico inicial antes de alcanzar el volumen propuesto, como se muestra, por ejemplo en las Figuras 4, 5 y 7 antes de aproximadamente el día 14) la cual sigue satisfaciendo la presente descripción de "seudocero orden".

Sin pretender adscribirse a ninguna teoría concreta, se cree que un gradiente de concentración se produce cuando la concentración de API dentro del depósito es "infinita" (por ejemplo, el depósito actúa como un suministro infinito pero la concentración está prácticamente limitada por la cantidad de activo durante la duración de liberación determinada) y la concentración al exterior de la composición de administración del fármaco es cero (por ejemplo, el paciente actúa como un sumidero infinito en el que el activo está siendo constantemente capturado a partir de la composición por el cuerpo del sujeto, como por ejemplo los sistemas circulatorio, linfático, etc). Así, mismo, el excipiente 110 (por ejemplo, la pared a través de la cual pasa el activo) resulta completamente saturado con el ingrediente activo en un estado estable. Por consiguiente, este gradiente permite que el suministro "infinito" de API sea adsorbido en el excipiente se disuelva y se difunda a través de la pared polimérica y, a continuación, se desadsorba para su liberación en el sujeto. La selección del excipiente 100 puede contribuir a proporcionar una liberación de seudocero orden del fármaco. Sin pretender adscribirse o quedar limitado por teoría concreta alguna, se cree que la liberación del fármaco no depende de la desorbción del excipiente.

Forma(s) Farmacéutica(s)

La composición de administración del fármaco comprende al menos una forma farmacéutica que comprende al menos un API. En una forma de realización de la presente invención, la composición de administración del fármaco comprende al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada que comprende tizanidina bajo la forma de la base libre rodeada por un excipiente que comprende al menos un polímero

Según se utiliza en la presente memoria, con el término "forma farmacéutica sólida diferenciada" pretende significarse que abarca cualquier forma farmacéutica que se presente bajo la forma de un sólido. La forma

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administración del fármaco extrayendo agua u otros fluidos hasta el interior del depósito a partir del paciente, desintegrando o fraccionando la(s) forma(s) farmacéutica(s) sólida(s) diferenciada(s) y / o permitiendo que el API se sitúe en contacto o permanezca en contacto con las paredes interiores del excipiente. Dicho mecanismo puede representarse, por ejemplo, en la Figura 1. La Figura 1 representa el excipiente 110 de control de la velocidad. El API, situado dentro del depósito en el lado izquierdo del diagrama es sorbido 112 del depósito hasta el excipiente. El API a continuación atraviesa el excipiente 110. El API es entonces desorbido 114 del excipiente hasta el interior del paciente.

Cualquier (cualesquiera) potenciador(es) de sorbción apropiado(s) puede(n) seleccionarse por el experto en la materia. En particular, puede(n) incluirse un (unos) potenciador(es) de la sorbción apropiado(s), por ejemplo, polímeros cargados negativamente, por ejemplo, croscarmelosa sódica, carboxilo sódico de almidón, glicolato sódico de almidón, derivados del ácido sódico acrílico (por ejemplo, poliacrilato sódico), ácido poliacrílico reticulado (por ejemplo, CARBOPOL®), sulfato de condoitrina, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, carboximetil celulosa sólida, polímeros neutros, por ejemplo polietenglicol, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, y combinaciones de estos. En una forma de realización ejemplar, el potenciador de la absorción es croscarmelosa sódica. La cantidad de potenciador de la sorbción puede estar presente entre aproximadamente de un 1 a un 25% en peso de la forma farmacéutica sólida, en aproximadamente de un 2 -20% en peso de la forma farmacéutica sólida, en aproximadamente un 2 -12% en peso de la forma farmacéutica sólida, en aproximadamente 5 -10% en peso de la forma farmacéutica sólida (por ejemplo, aproximadamente en un 5% en peso o aproximadamente un 10% en peso de la forma farmacéutica sólida).

La cantidad de potenciador de la sorbción puede ser proporcional a la velocidad de elusión. En otras palabras, un porcentaje en peso más elevado del potenciador de la sorbción en la composición del fármaco puede traducirse en una velocidad de elusión media más elevada que un porcentaje en peso menor. Así, puede ser preferente incluir un porcentaje en peso mayor del potenciador de la sorbción para ofrecer una velocidad de elusión más elevada (por ejemplo, 8 -25% en peso).

La forma farmacéutica sólida diferenciada puede también comprender otras propiedades siempre que no afecten negativamente a la velocidad de elusión. Otros ingredientes apropiados pueden incluir, por ejemplo, lubricantes, excipientes, preservantes, etc. Un lubricante puede ser utilizado en el proceso de granulación o formación de comprimidos para formar la(s) forma(s) farmacéutica(s) sólida(s) diferenciada(s) como es conocido por el experto en la materia. Lubricantes apropiados pueden incluir, pero no limitarse a, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, ácido esteárico, polietinlenglicol, y similares. La cantidad de cualquier ingrediente adicional no está especialmente limitada pero, de modo preferente, se sitúa entre menos de aproximadamente un 5% en peso de la forma farmacéutica sólida y, como máxima preferencia menos de aproximadamente un 3% en peso de la forma farmacéutica sólida, en particular, de modo preferente, alrededor de un 2% o menos de la forma farmacéutica sólida.

En una forma de realización de la presente invención, la al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada comprende, está compuesta esencialmente por, o consiste en: aproximadamente 75-97% en peso de tizanidina bajo la forma de la base libre en base al peso total de la al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada; aproximadamente 1 -25% en peso de al menos un potenciador de la sorbción en base al peso total de la al menos una forma farmacéutica sólida independiza; y aproximadamente 0 -5% en peso de lubricante en base al peso total de la al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada. Por ejemplo, la al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada comprende, está compuesta por, o consiste en: aproximadamente 85 -95% en peso (por ejemplo, 88% en peso) de tizanidina bajo la forma de la base libre sobre el peso total de la al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada; aproximadamente 5 -20% en peso (por ejemplo, 10% en peso) de croscamelosa sólida en base al peso total de la al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada; y aproximadamente 0 -5% en peso (por ejemplo 2% en peso) de ácido esteárico en base al peso total de la al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada. De modo preferente, cada componente de la composición de administración del fármaco está dispuesto en una cantidad eficaz para el tratamiento de uno o más síntomas de la espasticidad.

Excipiente

La(s) forma(s) farmacéutica(s) sólida(s) diferenciada(s) está / está(n) rodeada(s) por un excipiente. En otras palabras, la(s) forma(s) farmacéutica(s) sólida(s) diferenciada(s) está / están sustancial o completamente rodeada(s), confinada(s) o encerrada(s) por el excipiente. En la presente invención, no hay orificios o poros en el excipiente que permitan la salida del API o la entrada de fluidos corporales, a diferencia de un sistema osmótico, que requiere un agujero para posibilitar la liberación del API. Además, no hay (o es desdeñable) una acumulación de presión dentro de una composición de administración del fármaco de acuerdo con la presente invención, a diferencia de un sistema osmótico, que requiere presión para forzar la salida del API del dispositivo.

En una forma de realización de la presente invención, el excipiente es sustancial o completamente no poroso. "Sustancialmente no poroso" puede referirse a un material que presenta un porcentaje de porosidad o vacíos inferior a aproximadamente un 10%, aproximadamente un 5%, o aproximadamente un 1%, por ejemplo. En particular, el excipiente es sustancialmente no poroso en cuanto no hay poros físicos o microporos que permitan la salida del API de la composición de administración del fármaco. En otra forma de realización, el excipiente es prácticamente insoluble en agua. La solubilidad es la concentración de un soluto cuando el disolvente ha disuelto todo el soluto que

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puede a una temperatura determinada (por ejemplo, la concentración del soluto en una solución saturada en equilibrio). Según se utiliza en la presente memoria, el término "prácticamente insoluble en agua" es coherente con la definición del United States Pharmacopeia -National Formulary (USP -NF), que proporciona más de 10,000 partes de disolvente con una parte de soluto (por ejemplo un gramo del excipiente en más de 10,000 ml de agua).

Sin adscribirse a ninguna teoría concreta, se cree que un gradiente de concentración a través del excipiente (por ejemplo, pared, membrana, capa) permite la liberación continua del API. Como se muestra en la Figura 1, la sorbción 112 del API se produce desde el depósito sobre el excipiente 110 de control de la velocidad. El API a continuación se disuelve en y completamente satura el excipiente 110, se difunde a través de este y el API es entones desorbido 114 del excipiente al interior del paciente. Por tanto, este gradiente permite el suministro "infinito" del API que tiene que ser adsorbido sobre el excipiente, difundirse a través de este y ser desorbido dentro del paciente, lo que, en base al excipiente seleccionado, puede contribuir a proporcionar la liberación del fármaco de seudocero orden. Así, el excipiente puede también denominarse en la presente memoria un excipiente de control de la velocidad o de control de la velocidad de elusión del fármaco. El "excipiente de control de la velocidad" pretende abarcar materiales que controlen la velocidad de elusión del API. En otras palabras, un excipiente polimérico, que cuando envuelve la composición de administración del fármaco, proporciona una velocidad de liberación diferente, a saber, una velocidad de liberación (por ejemplo, de seudocero orden) en comparación con la liberación de un API a partir de una composición idéntica sin un excipiente de control de la velocidad.

El excipiente define la forma del depósito. El depósito puede tener cualquier tamaño y forma apropiados. En una forma de realización ejemplar el recipiente tiene una forma sustancialmente cilíndrica. Según se utiliza en la presente memoria, los términos "cilíndrica" o "de forma cilíndrica" pueden ser utilizados de manera intercambiable para referirse a al menos que sustancialmente presentan la forma de un cilindro. Como según se utiliza en la presente memoria, el término "cilindro" incluye y se refiere, pero no se limita a: cilindros circulares, que presentan una sección transversal circular; cilindros elípticos, que presentan una sección transversal elíptica; cilindros generalizados que presentan cualquier forma en sección transversal; cilindros oblicuos, en los que las superficies terminales no son paralelas entre si y / o no perpendiculares al eje geométrico del cilindro; y cilindros análogos de estos de forma cónica y frustocónica. De acuerdo con un aspecto de la invención, un tubo hueco puede incluir un área en sección transversal sustancialmente constante y dos extremos circulares sustancialmente del mismo tamaño. La forma cilíndrica define la forma del excipiente que define el depósito (por ejemplo, la porción de la composición de administración del fármaco). Una forma de realización del excipiente con forma cilíndrica se representa, por ejemplo, en la Figura 2. De modo preferente, las dimensiones del tubo hueco cilíndrico deben ser lo más precisas posibles (por ejemplo, una forma y una dimensión constantes a lo largo de la extensión del tubo, en particular, una sección transversal circular constante). El depósito puede tener cualquier tamaño apropiado dependiendo del activo y de la localización de administración. Por ejemplo, la composición puede alcanzar un tamaño de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 5 mm de diámetro (por ejemplo, aproximadamente 2,7 mm

o aproximadamente 4 mm de diámetro) y aproximadamente 6 mm hasta aproximadamente 70 mm de longitud, por ejemplo aproximadamente de 20 mm a aproximadamente 50 mm de longitud; en una forma de realización aproximadamente 45 mm de longitud.

El excipiente comprende al menos un polímero. Puede seleccionarse cualquier polímero apropiado seleccionado por un experto en la materia, siempre que el polímero permita la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del API al paciente. En una forma de realización, el polímero comprende un elastómero termoplástico. Según se utiliza en la presente memoria "termoplástico", "elastómeros termoplásticos (TPE)" o "gomas termoplásticas" pueden ser utilizados para indicar una clase de copolímeros o una mezcla de polímeros física (por ejemplo un plástico y una goma) que se compongan de material tanto con propiedades termoplásticas como elastoméricas. La reticulación de los polímeros elastoméricos termoplásticos puede incluir un dipolo más débil o un enlace de hidrógeno o la reticulación se produce en una de las fases del material. La clase de copolímero puede incluir, por ejemplo, copolímeros de bloque estirénico, mezclas de poliolefina, aleaciones elastoméricas, poliuretanos termoplásticos, copoliésteres termoplásticos y poliamidas termoplásticas.

Según se utiliza en la presente memoria, "elastomérico" o "polímero elastomérico" pretende abarcar polímeros (homopolímeros, copolímeros, terpolímeros, oligómeros, y mezclas de estos) que presenten propiedades elastoméricas (por ejemplo, la tendencia a revertir a su forma original después de la extensión). En otras palabras, el esqueleto polimérico puede contener una o más subunidades elastoméricas (por ejemplo, un segmento o bloque blando elastomérico). En una forma de realización, el polímero elastomérico comprende poliuretano, poliéster, poliamida, policarbonato, polisilicona o copolímeros de estos. Así, el polímero elastomérico puede incluir polímeros a base de poliuretano, polímeros a base de poliéter, polímeros a base de polisilicona, polímeros a base de policarbonato o combinaciones de estos.

El polímero puede estar formado por cualquier medio o técnica apropiada conocida por un experto en la materia. Por ejemplo, el polímero puede estar formado a partir de monómeros, precursores poliméricos, prepolímeros, polímeros, etc. Los precursores polímeros pueden incluir precursores monoméricos también como sustancias oligoméricas capaces de reacción o curado para formar polímeros. Los polímeros pueden ser sintetizados utilizando cualquier componente apropiado.

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En una forma de realización de la presente invención, el polímero comprende poliuretanos (por ejemplo, puede comprender un enlace de uretano, -RNHCOOR'-). Los poliuretanos pueden incluir poliuretanos a base de poliéter, poliuretanos a base de policarbonato, poliuretanos a base de poliamida, poliuretanos a base de polisilicona, o similares. Los poliuretanos pueden estar formados, por ejemplo, a partir de polioles (por ejemplo, que comprendan dos o más grupos funcionales de hidroxilo o alcohol, -OH), isocianatos (por ejemplo que comprendan un grupo de isocianato -N = C = O) y, extensores de cadena opcionales, catalizadores y otros aditivos.

Polioles adecuados pueden incluir, por ejemplo, polioles de poliéter, polioles a base de policarbonato, y similares, que pueden incluir dioles, trioles, etc. Los polioles de poliéter pueden incluir, por ejemplo, polialquilenglicoles (por ejemplo, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, polibutilenglicoles), polipolioles (de óxido de etileno) (por ejemplo, dioles y trioles de polioxetileno), dioles y trioles de poliexipropileno y similares. Polioles alternativos, pueden incluir, por ejemplo, 1, 4 -butanediol, 1, 6 -hexanediol, 1, 12 -dodecanediol, y similares.

Por ejemplo, el segmento o los segmentos de poliol pueden estar representados por una o más de las siguientes

fórmulas:

O -(CH2 -CH2 -CH2 -CH2)X -O -[O -(CH2)n ]x -O O-[(CH2)6 -CO3 ]n -(CH2) -O: (Fórmula 1) (Fórmula 2) (Fórmula 3)

La fórmula (1) puede representar un poliol apropiado a base de poliéter, que puede ser representativo de un poliol para producir poliuretanos TECOFLEX®. La fórmula (2) puede representar un poliol apropiado a base de poliéter que puede ser representativo de un poliol para reproducir poliuretanos TECOPHILIC®. La fórmula (3) puede representar un poliol apropiado a base de policarbonato, que puede ser representativo de un poliol para producir poliuretanos CARBOTHANE® (todos obtenibles en Lubrizol Corporation con oficinas en Wickliffe, Ohio). Los polioles pueden también incluir mezclas de uno o más tipos de segmentos de poliol.

Socianatos apropiados pueden incluir, por ejemplo, isocianatos alifáticos y cicloalifáticos, así como clohexano aromático, por ejemplo, 1, 6 -diisocianato de hexametileno (HDI), 1 -isocianato -3 -isocianatometil -3, 5, 5 -trimetil -ciclohexano (diisocianato de isofrona IPDI) y 4, 4' -diisocianato diciclorexilmetano (H12MDI), sí como diisocianato difenil metileno (MDI) y diisocianato de tolueno (TDI).

Extensores de cadena apropiados pueden incluir, por ejemplo, etilenglicol, 1, 4 -butanediol (1, 4 -BDO o BDO), 1, 6 -hexanediol, dimetanol de ciclohexano, y hidroquinona bis (2 -hidroxietil) éter (HQEE).

En una forma de realización de la presente invención, el polímero comprende un poliuretano a base de poliéter. Por ejemplo, el polímero puede ser un poliuretano alifático a base de poliuretano que comprenda poli (óxido de tetrametileno) y 4, 4' -diiciclohexilmetano de diisocianato polimerizado (H12MDI) y 1, 4 -butanediol. Un tipo ejemplar de poliuretanos basados en poliéter apropiados incluye polímeros TECOFLEX® disponible en Lubrizol Corporation. Por ejemplo, los polímeros TECOFLEX® incluyen copolímero alifático en bloque con un segmento duro compuesto por 4, 4' -óxido de diisocianato polimerizado. En una forma de realización, el polímero TECOFLEX® comprende poliuretano TECOFLEX® EG-93A. En otra forma de realización el polímero TECOFLEX® comprende poliuretano TECOFLEX® EG-80A.

En otra forma de realización de la presente invención, el polímero comprende poliéter -amidas (por ejemplo, poli (éter -bloque -amida)s termoplásticas, por ejemplo, PEBA, PEB, TPE-A, y comercialmente conocidas como poliéter -amidas PEBAX® obtenibles en Arkema Chemicals Inc., con su centro operativo en King of Prussia, PA). La síntesis puede llevarse a cabo, por ejemplo, en estado fundido por policondensación entre bloques de poliéter (por ejemplo un diol, por ejemplo polioxialquilenglicoles). Y bloquees de poliamida (por ejemplo, bloques de amida terminados de ácido carboxílico, por ejemplo, bloques dicarboxílicos), lo que se traduce en un copolímero termoplástico. Las moléculas de cadena larga pueden consistir en bloques numerosos en los que la poliamida proporcione rigidez y el poliéter proporcione flexibilidad al polímero. Así, las poliéter -amidas pueden consistir en cadenas lineales de bloques de poliamida dura (PA) enlazadas de manera covalente con bloques de poliéter blando (PE) por medio de grupos de éster. Las poliéster -amidas pueden también ser sintetizadas mediante un catalizador (por ejemplo, un Ti (OR)4 metálico) facilita la policondensación fundida del poliéter y de los bloques de poliamida. La fórmula estructural general de estos copolímeros de bloque se puede representar como sigue:

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(Fórmula 4)

El bloque de poliamida puede incluir varias amidas que incluyan millones (por ejemplo, nailon 6, nailon 11, nailon 12, etc.). El bloque de poliéter puede también incluir varios poliéteres, por ejemplo óxido de politetrametileno (PTMO),

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herméticamente utilizando cualquier medio o técnica apropiada conocida en la técnica. Por ejemplo, los extremos pueden ser conectados, llenados de polímeros adicionales, cerrados térmicamente, o de forma similar. Los tubos deben estar permanentemente cerrados de forma hermética de manera que la(s) forma(s) farmacéutica(s) sólida(s) diferenciada(s) no pueda(n) ser retirada(s). Así mismo, los extremos deben estar cerrados herméticamente de forma apropiada de manera que no haya agujeros o aberturas que permitieran la salida del activo una vez implantado.

El grosor de pared del excipiente puede seleccionarse para conseguir la velocidad de elusión deseada. El grosor de pared puede ser inversamente proporcional a la velocidad de elusión. Así, un grosor de pared de mayor tamaño puede traducirse en una velocidad de elusión más lenta. El excipiente puede formar una pared que tenga un grosor medio de aproximadamente de 0,05 a aproximadamente 0,5 mm o de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,3 mm (por ejemplo de aproximadamente 0,1 mm, aproximadamente de 0,2 mm, o de aproximadamente 0,3 mm).

En una forma de realización de la presente invención, la composición de administración de un fármaco no requiere la erosión o degradación del excipiente in vivo para liberar el API en una cantidad terapéuticamente eficaz. Como alternativa, el excipiente no es sustancialmente erosionable y / o no es sustancialmente degradable in vivo respecto de la vida propuesta de la composición implantable. Según se utiliza en la presente memoria, los vocablos "erosión"

: o "erosionable" son utilizados de manera intercambiable para significar capaces de ser degradados, desensamblados, y / o digeridos, por ejemplo, por la acción de un entorno biológico. Un compuesto que "no es sustancialmente erosionable" no es sustancialmente degradado, desensamblado y / o digerido a lo largo del tiempo (por ejemplo, a lo largo de la vida del implante). Como alternativa, el material puede "no ser sustancialmente erosionable" o "no requerir erosión" in vivo para conseguir la liberación del API. En otras palabras, el compuesto puede erosionarse a lo largo del tiempo, pero el API no es sustancialmente liberado debido a la erosión del material. Con respecto a los vocablos "degradación" o "degradable", dichos vocablos pretenden significar capaces de parcial

: o completamente disolverse o descomponerse, por ejemplo, en un tejido vivo, por ejemplo un tejido humano. Los compuestos degradables pueden ser degradados por cualquier mecanismo, por ejemplo, hidrólisis, catálisis, y acción enzimática. Por consiguiente, un compuesto que "no es sustancialmente degradable" no se disuelve o descompone sustancialmente con el tiempo, (por ejemplo durante la vida del implante) in vivo. Como alternativa, el material puede no ser "sustancialmente degradable" o "requerir la degradación" para conseguir la liberación del API. En otras palabras, el compuesto puede degradarse con el tiempo, pero el API no es sustancialmente liberado debido a la degradación del material.

Implantación

El procedimiento para tratar uno o más síntomas de la espasticidad incluye la implantación en un paciente de una composición de administración de un fármaco basada en un depósito. El término "sujeto" o "paciente", utilizado en la presente memoria, se refiere a un paciente mamífero, por ejemplo un ser humano. El paciente, de modo preferente, es una persona a la que se le ha diagnosticado la espasticidad y / o muestra uno o más síntomas de espasticidad.

La composición de administración del fármaco puede ser implantada en el paciente en cualquier área apropiada del paciente utilizando cualquier medio y técnica apropiadas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, la composición puede ser implantada de forma subcutánea, por ejemplo, en el dorso de la parte superior del brazo o en la parte superior de la espalda (por ejemplo, en la región escapular). Según se utiliza en la presente memoria, los términos "subcutánea" o "de forma subcutánea" o "administración subcutánea" significa depositar directamente o por debajo de la piel, una capa de tejido adiposo subcutánea o de forma intramuscular. La composición de administración del fármaco puede utilizarse de forma subcutánea utilizando cualquier equipo o técnica subcutánea. En una forma de realización, la composición de administración del fármaco se aplica de forma subcutánea en el brazo del paciente. Puntos alternativos de administración subcutánea pueden también ser utilizados siempre que se libere una cantidad farmacéuticamente aceptable del API en el sujeto de acuerdo con la presente invención. De modo preferente, la composición de administración del fármaco no debe migrar de modo significativo hacia fuera del punto de implantación. En la técnica son conocidos procedimientos de implantación o en cualquier caso de posicionamiento de las composiciones dentro del cuerpo. La retirada y / o sustitución pueden también llevarse a cabo utilizando herramientas y procedimientos apropiados conocidos en la técnica.

Una vez implantada, la composición de administración del fármaco basada en un depósito puede por vía sistemática administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la tizanidina al paciente a una velocidad de seudocero orden (por ejemplo, velocidad cero orden) durante un largo periodo (por ejemplo, un periodo de tiempo de al menos un mes). Según se utiliza en la presente memoria, el término "sistémico" o "sistémicamente" se refiere a la introducción del API en el sistema circulatorio, vascular y / o linfático (por ejemplo, la totalidad del cuerpo). Esto contrasta con un tratamiento localizado en el que el tratamiento se suministraría en un área específica, limitada, localizada del cuerpo. Así, el API es administrado por vía sistémica al paciente utilizando la composición de administración del fármaco de forma subcutánea en el paciente.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de tizanidina, de modo preferente, es administra al paciente a un velocidad de seudocero orden. El seudocero orden se refiere a un cero orden, cerca del cero orden, sustancialmente cero orden,

o una liberación controlada o sostenida de la tizanidina. Un perfil de liberación de seudocero orden puede caracterizarse aproximando una liberación cero orden mediante la liberación de una cantidad relativamente

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constante de la tizanidina por unidad de tiempo (por ejemplo, hasta aproximadamente un 30% del valor medio). Así, la composición puede inicialmente liberar una cantidad de tizanidina que produzca el efecto terapéutico deseado, y gradual y continuamente libere otras cantidades de la tizanidina para mantener el nivel del efecto terapéutico a lo largo de la duración propuesta (por ejemplo, aproximadamente un año). Para mantener un nivel cerca del constante de tizanidina en el cuerpo, la tizanidina puede ser liberada de la composición a una velocidad que sustituya la cantidad de tizanidina que está siendo metabolizada y / o excretada del cuerpo.

Sin adscribirse a una teoría concreta, se cree que la composición de un fármaco basada en un depósito funciona mediante la liberación del activo (por ejemplo, tizanidina) a través de la membrana o pared del excipiente. En otras palabras, la tizanidina se difunde a través del excipiente (por ejemplo, como se muestra en la Figura 1). Así, la sorbción 112 de la tizanidina se produce a partir del depósito sobre el excipiente 110 de control de la velocidad. La tizanidina satura completamente el excipiente 110 en el estado estabilizado, y la tizanidina se difunde a través del excipiente y a continuación es desorbida 114 del excipiente al interior del paciente a una velocidad de seudocero orden.

La cantidad terapéuticamente eficaz de la tizanidina puede ser administrada al paciente en una cantidad propuesta entre un valor máximo y un valor mínimo de una velocidad de elusión diaria media para el API. Según se utiliza en la presente memoria, el término "velocidad de elusión" se refiere a una velocidad de administración del API, que se basa en la velocidad de dosis oral multiplicada por la biodisponibilidad oral fraccional, que puede representarse como sigue:

% Biodisponibilidad Oral Fraccional de Dosis Oral X = Velocidad de elusión Propuesta (mg / día)

La velocidad de elusión puede ser una velocidad media, por ejemplo, en base al porcentaje medio durante un periodo de tiempo determinado, por ejemplo un día (esto es, una velocidad de elusión diaria media). Así, una velocidad de elusión diaria o una velocidad de elusión diaria media puede expresarse como una dosis oral diaria propuesta multiplicada por la biodisponibilidad oral. Por ejemplo, en el caso de la forma farmacéutica oral de HCI de tizanidina, que tiene una biodisponibilidad oral aproximada de 20 -40% y una dosis diaria oral propuesta de 2 mg / día hasta 12 mg / día, una velocidad de elusión diaria propuesta de la tizanidina se sitúa aproximadamente en 400 microgramos al día hasta aproximadamente 4,800 microgramos al día.

Los valores máximos y mínimos se refieren a una velocidad de elusión máxima media y a una velocidad de elusión diaria máxima media, respectivamente. El valor mínimo requerido por una dosis farmacéuticamente eficaz puede estar correlacionado con o determinarse a partir de un valor mínimo para una versión de dosis oral del API (por ejemplo, en base a las concentraciones de sangre / plasma para las formulaciones orales). De modo similar, el valor máximo puede estar correlacionado con o determinarse a partir del valor de pico para una versión de dosificación oral del API (por ejemplo, la concentración máxima de sangre / plasma cuando una dosis oral es administrada en primer término o una cantidad farmacéuticamente tóxica). En otras palabras, la cantidad propuesta es una cantidad entre velocidades de elusión diarias medias máxima y mínima, respectivamente, que puede determinarse en base a las concentraciones de sangre / plasma para formas farmacéuticas orales equivalentes que contengan el mismo activo. Por ejemplo, la forma farmacéutica oral del HCI de tizanidina presenta una velocidad de elusión mínima de 100 microgramos al día, y una velocidad de elusión máxima aproximada de 10,000 microgramos al día.

En una forma de realización de la presente invención, la tizanidina es administrada al paciente en una cantidad propuesta de aproximadamente 100 microgramos / día, hasta aproximadamente 10,000 microgramos / día. Por ejemplo, la tizanidina es administrada al paciente en una cantidad propuesta de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 5,000 microgramos / día, o aproximadamente de 200 hasta aproximadamente 4,000 microgramos al día, o de aproximadamente 300 hasta aproximadamente 3,000 microgramos al día, o de aproximadamente 400 hasta aproximadamente 2,000 microgramos al día. El procedimiento analítico expuesto en los ejemplos para determinar las velocidades de elusión para composiciones que comprendan tizanidina incluye la colocación de los implantes en un baño de elusión compuesto por PBS o una solución salina de 0,9% a 37º C. Los cambios semanales de los medios de elusión son entonces analizados por el HPLC a lo largo de los periodos de tiempo ofrecidos.

Las composiciones de administración del fármaco de la presente invención son de larga duración. En otras palabras, la tizanidina es administrada al paciente (por ejemplo, a una velocidad de seudocero orden) durante un periodo prolongado de tiempo. Por ejemplo, la tizanidina es administrada al paciente durante al menos aproximadamente un mes (aproximadamente un mes o más), al menos de aproximadamente tres meses (aproximadamente tres meses o más), al menos de aproximadamente seis meses (aproximadamente seis meses o más), al menos de aproximadamente un año (aproximadamente un año o más), al menos de aproximadamente 18 meses (aproximadamente 18 meses o más), al menos de aproximadamente dos años (aproximadamente de dos años o más), al menos de aproximadamente 30 meses ( aproximadamente de 30 meses o más), o cualquier periodo de tiempo dentro de estos límites. Las Figuras 4, 5 y 7, por ejemplo, muestran unas velocidades de elusión in vitro de tizanidina a una velocidad de seudocero orden a lo largo de varias semanas.

De acuerdo con una forma de realización, un procedimiento para tratar uno o más síntomas de la espasticidad comprende la implantación de una composición de administración de un fármaco basada en un depósito en un

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paciente para administrar sistémicamente una cantidad terapéuticamente eficaz de tizanidina al paciente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos años, en la que la composición de administración del fármaco comprende al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada que comprende tizanidina bajo la forma de la base libre rodeada por un excipiente que comprende al menos un polímero, a una velocidad diaria de elusión media de aproximadamente 100 microgramos / día hasta aproximadamente 10,000 microgramos / día en la que la al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada comprende, está compuesta esencialmente por, o consiste en un 75 -97% en peso de tizanidina bajo la forma de la base libre (por ejemplo, aproximadamente un 88% de tizanidina bajo la forma de la base libre), un 1 -25% en peso de al menos un potenciador de la sorbción (por ejemplo, aproximadamente un 10% de croscarmelosa sódica) y 0 -5% en peso de lubricante (por ejemplo, aproximadamente un 2% de ácido esteárico), todas basadas en el peso total de la al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada.

Antes de la implantación, la composición de administración del fármaco puede experimentar cualquier tratamiento apropiado por ejemplo esterilización (por ejemplo por rayos gamma), tratamiento térmico, moldeado y similares. Así mismo, la composición de administración del fármaco puede estar condicionada o sensibilizada por técnicas conocidas. Por ejemplo, la composición de administración del fármaco puede ser situada en un medio (por ejemplo, un medio acuoso, por ejemplo una solución salina). El medio, la temperatura de sensibilización y el periodo de tiempo de la sensibilización pueden ser controladas para potenciar al máximo la liberación del activo tras la implantación.

Eficacia del Tratamiento de la Espasticidad

Los procedimientos de tratamiento descritos en la presente memoria pueden tratar, retrasar la aparición, suprimir o inhibir uno o más síntomas de la espasticidad. Una cantidad terapéutica o farmacéutica eficaz de tizanidina debe ser administrada en la medida suficiente para conseguir o llevar a efecto la terapia deseada. Por ejemplo, se desea la liberación de una cantidad de tizanidina eficaz para inhibir o suprimir uno o más síntomas de la espasticidad (por ejemplo, tensión involuntaria, rigidez y contracción de los músculos). Un doctor podrá determinar la eficacia del tratamiento (esto es, saber que la tizanidina estuvo haciendo efecto para tratar los síntomas de espasticidad) utilizando técnicas conocidas por un experto en la materia.

Por ejemplo, después de que un paciente ha comenzado un régimen de tizanidina, un facultativo puede llevar a cabo un examen clínico para verificar la resistencia y los reflejos, utilizando escalas evaluatorias, como por ejemplo la Ashworth Scale o la Modified Ashworth Scale (que proporcionan un baremo objetivo del tono muscular en base a la diversidad de movimientos). Como alternativa, el facultativo puede llevar a cabo mediciones funcionales utilizando valoraciones tales como la Fugl -Meyer Assessment, la cual proporciona un índice objetivo en base al funcionamiento motórico, el funcionamiento del equilibrio, la sensación y de las articulaciones. La mejora de los síntomas de un paciente, medidos por un facultativo de acuerdo con las valoraciones antes mencionadas, u otras valoraciones utilizadas en la técnica para evaluar los síntomas de la espasticidad, pueden ser utilizadas para indicar si la cantidad de tizanidina utilizada es eficaz.

Debe también apreciarse por un experto en la materia que el régimen de tratamiento para el tratamiento de uno o más síntomas de la espasticidad con tizanidina puede depender de múltiples factores, incluyendo el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del paciente. Así, el régimen de tratamiento efectivamente empleado puede variar ampliamente de paciente a paciente.

Sistemas y Kits de Administración Subcutánea.

En un aspecto de la presente invención, un sistema de administración subcutánea comprende un implante de un depósito elastomérico que comprende al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada rodeada por un excipiente polimérico de control de la velocidad. La al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada comprende tizanidina bajo la forma de la base libre. El sistema de administración subcutánea proporciona la liberación de la tizanidina a una velocidad de elusión apropiada para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de la tizanidina a un paciente a una velocidad de seudocero orden durante un periodo de tiempo de al menos un mes. En otro aspecto de la presente invención, un kit para situar de forma subcutánea una composición de administración de un fármaco comprende una composición de administración del fármaco basada en un depósito que comprende un excipiente polimérico de control de la velocidad que define un depósito que contiene al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada que comprende tizanidina bajo la forma de la base libre; y un dispositivo de implante para insertar la composición de administración del fármaco basada en un depósito por debajo de la piel.

La composición de administración del fármaco puede ser implantada en el paciente en cualquier área apropiada del paciente utilizando cualquier medio y técnica apropiadas, conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, la composición puede ser implantada de forma subcutánea, por ejemplo, en el dorso del húmero, depositando directamente dentro o por debajo de la piel, una capa adiposa subcutánea o de forma intramuscular.

La composición de administración del fármaco puede ser administrada de forma subcutánea utilizando cualquier equipo o técnica apropiada, por ejemplo, un dispositivo de implante conocido por un experto en la materia. Los kits pueden comprender la composición de administración del fármaco precargada en el dispositivo de implante o la

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5 -trimetil -ciclohexano (diisocianato de isoforona IPDI), y 4, 4' -dicicloheximetano de diisocionato (H12 MDI), así como metileno definir diisocionato (MDI) y diisocionato de tolueno (TDI).

En otra forma de realización de la presente invención, el polímero puede comprender un poliuretano a base de poliéter. Por ejemplo, el polímero puede ser un poliuretano a base de poliéter alifático que comprenda poli (óxido de tetrametileno) como segmento blando y 4, 4' -diciclohexilmetano de diisocionato (H12 MDI) y 1, 4 -butadienol como el segmento duro. Un polímero apropiado incluye un polímero de la familia TECOFLEX®, un copolímero de bloque alifático, con un segmento duro compuesto por 4, 4' -dicicloexilmetano de diisocionato polimerizado (H12 MDI) y 1, 4 -butadienol, y un segmento blando compuesto por macrodio poli (óxido de tetrametileno).

En otra forma de realización de la presente invención, el polímero comprende poliéter -amidas (por ejemplo, poli (éter -bloque -amida)s termoplástica(s), por ejemplo PEBA, PEB -TPE -A, y comercialmente conocidas como poliéter -amidas PEBAX®). El segmento duro puede comprender los bloques de poliamida (por ejemplo bloques de amida terminados de ácido carboxílico, por ejemplo bloques dicarboxílicos) y los segmentos blandos pueden comprender los bloques de poliéter (por ejemplo un diol, por ejemplo polioxialquilenglicoles). La fórmula general estructural de estos copolímeros de bloque pueden representarse como sigue:

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(Fórmula 4)

en la que PA representa el segmento duro, y PE representa el segmento blando. El bloque de poliamida puede incluir varias amidas incluyendo náilones (como por ejemplo nailon 6, nailon 11, nailon 1, etc.). El bloque de poliéter puede también incluir varios poliéteres, por ejemplo poli (óxido de tetramileno) (PTMO), polietilenglicol (PEG), poli (óxido de propileno) (PPO), poli (óxido de hexametileno), óxido de polietileno (PEO), y similares. La relación del poliéter con los bloques de poliamida puede variar desde 80: 20 hasta 20: 80 (PE: PA). Cuando la cantidad de poliéter aumenta, ello puede traducirse en un material más flexible, más blando.

En una forma de realización, el polímero elastomérico se selecciona entre el grupo compuesto por TECOFLEX®, poliuretanos CARBOTHANE®, poliéter -amidas PEBAX®, y combinaciones de estos. Por ejemplo, el polímero elastomérico puede incluir poliuretano TECOFLEX® EG-93A , poliuretano TECOFLEX® EG-80A, poliuretano TECOFLEX® EG-85A, poliéter -amidas PEBAX® 2533, poliéter -amida PEBAX® 3533, poliuretano CARBOTHANE® PC-3585A y combinaciones de estos.

El contenido relativo de los segmentos blandos y duros pueden proporcionar una velocidad de elusión hasta un margen propuesto de velocidad de elusión diaria media para el ingrediente farmacéutico activo. El contenido relativo de los segmentos blandos y duros se refiere a la cantidad o al contenido de los segmentos blandos a los segmentos duros del polímero. El contenido relativo puede también definirse como una relación de los segmentos blandos con los segmentos duros (por ejemplo, al menos de aproximadamente 2: 1 o al menos de aproximadamente 4: 1 de segmentos blandos a duros). Por ejemplo, el contenido blando puede ser de un 50% o más, de un 60% o más, de un 70% o más, o de un 80% o más con respecto al contenido duro. En una forma de realización, el contenido relativo es de aproximadamente un 70% de segmentos blandos y aproximadamente un 30% de segmentos duros o de al menos aproximadamente 2.3: 1 blando : duro (por ejemplo, poliéter -amida PEBAX® 2533). En otra forma de realización el contenido relativo es de aproximadamente un 80% de segmentos blandos y de aproximadamente un 20% duros o de al menos de aproximadamente 4: 1 blando: duro (por ejemplo poliéter -amida PEBAX® 3533).

La relación de segmentos blandos a duros puede variar dependiendo de la velocidad de elusión deseada. Sin adscripción a ninguna teoría concreta, se cree que los segmentos blandos pueden contribuir a la sorbción del API en el excipiente y / o el segmento duro puede contribuir a la difusión (por ejemplo, a la rapidez a la que se difunde el activo a través del excipiente). La velocidad de difusión a través del excipiente probablemente no importa demasiado, sin embargo, una vez que el implante alcanza el estado estabilizado (por ejemplo, una velocidad de elusión constante o casi constante). Así, puede ser conveniente contar con una relación mayor de segmentos blandos con respecto a los segmentos duros (por ejemplo, al menos aproximadamente de 2: 1, de al menos aproximadamente de 3: 1, o al menos de aproximadamente 4: 1). El contenido relativo de los segmentos blandos y duros puede también considerarse como directamente proporcional a los pesos moleculares tanto de los segmentos blandos como duros. En otras palabras, para una relación determinada, un polímero con un peso molecular más alto para los segmentos blandos se traduce en un contenido relativo superior de los segmentos blandos con respecto a los segmentos duros.

Los pesos moleculares de cada uno de los segmentos blandos y duros puede seleccionarse dependiendo de los segmentos específicos blandos y duros seleccionados. En particular, el tamaño (por ejemplo, el peso molecular) del segmento blando puede incidir en la velocidad de elusión. Por ejemplo, los pesos moleculares de los bloques blandos (por ejemplo, poliéter) puede oscilar entre aproximadamente 1,000 -12,000 daltones (los daltones pueden ser utilizados de manera intercambiable con los g / mol para el peso molecular). Para el caso de que el PTMO sea

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el segmento blando, los pesos moleculares pueden oscilar entre aproximadamente 500 -3,000 daltones. En algunos casos, un peso molecular más alto puede ser preferente (por ejemplo de aproximadamente 2,000 -3, 000 daltones) para elevar la fuga, en comparación con menos de aproximadamente 1,000 daltones. Para el caso de que el PPO sea el segmento blando, el peso molecular puede oscilar entre aproximadamente 2,000 -12,000 daltones, y, de nuevo aquí, puede resultar preferente un peso molecular mayor para evaluar las velocidades de elusión. Para el caso del poliéter -bloques -amidas, el peso molecular del bloque de poliéter puede variar de aproximadamente de 400 hasta aproximadamente 3,000 daltones y el del bloque de poliamida puede variar entre aproximadamente de 500 a aproximadamente 5,000 daltones sin pretender adscribirse a ninguna teoría concreta, se cree que el incremento del peso molecular de los segmentos blandos del polímero, el contenido de los segmentos duros se reduce suministrando una disolución y una difusión mejores del API en el excipiente.

La dureza D Shore o la dureza Shore de los segmentos poliméricos puede también incidir en las velocidades de elusión. En algunos casos, la dureza Shore puede ser inversamente proporcional a la velocidad de elusión (por ejemplo una dureza Shore mayor se traduce en una velocidad de elusión menor). Por ejemplo, en el caso de las poliéter -bloque -amidas, una dureza Shore de 35 proporciona una velocidad de elusión menor en comparación con una dureza Shore de 25. En una forma de realización de la presente invención, el excipiente es sustancial o completamente no poroso, en el sentido de que el porcentaje de porosidad o de vacío es inferior a aproximadamente un 10% , aproximadamente un 5% o aproximadamente un 1%, por ejemplo. En particular, el excipiente es sustancialmente no poroso en el sentido de que no hay poros o macroporos físicos que permitieran la salida del API de la composición de administración del fármaco. En otra forma de realización, el excipiente es prácticamente insoluble al agua, lo que es igual a un gramo en > 10,000 mL de agua. En otra forma de realización de la presente invención, la composición de administración del fármaco no requiere la erosión o degradación del excipiente in vivo para liberar el API en una cantidad terapéuticamente eficaz. Como alternativa, el excipiente no es sustancialmente erosionable y / o no es sustancialmente degradable in vivo durante la vida programada de la composición implantable (por ejemplo, el API no es liberado debido a la erosión o degradación del material in vivo).

El excipiente de control de la velocidad puede comprender un polímero sustancialmente no poroso, elastomérico, que comprenda segmentos blandos y duros seleccionados en base al contenido relativo de los segmentos blandos y duros del polímero para obtener una velocidad de elusión dentro de un margen propuesto de una velocidad de elusión diaria media para el ingrediente farmacéutico activo. Una cantidad terapéuticamente eficaz del API es administrada al paciente a una velocidad de seudocero orden dentro de un valor máximo y mínimo de una velocidad de elusión diaria media deseada para el ingrediente farmacéutico activo. El seudocero orden se refiere a un cero orden, cerca del cero orden sustancialmente un cero orden o una liberación controlada o sostenida del API. La composición puede inicialmente liberar una cantidad del API que produzca el efecto terapéutico deseado, y gradual y continuamente liberar otras cantidades del API para mantener el nivel del efecto terapéutico a lo largo del periodo de tiempo de tratamiento propuesto (por ejemplo aproximadamente un año).

Como se indicó anteriormente, el excipiente define la forma del depósito, que puede tener cualquier tamaño y formas apropiadas. En una forma de realización ejemplar, el excipiente es de forma sustancialmente cilíndrica. Una forma de realización de un excipiente de forma cilíndrica, se representa, por ejemplo, en la Figura 2. El deposito puede tener cualquier tamaño apropiado dependiendo del activo y de la localización de la administración, por ejemplo, una relación de aproximadamente 1: 1, 5 a 1: 15, por ejemplo de aproximadamente 1: 5 o de aproximadamente 1: 10 del diámetro con respecto a la longitud.

El grosor de pared del excipiente puede también seleccionarse para conseguir la velocidad de elusión deseada. El grosor de pared puede ser inversamente proporcional a la velocidad de elusión. Así, un grosor de pared mayor puede traducirse en una velocidad de elusión mayor. El excipiente puede formar una pared con un grosor medio de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mm, o de aproximadamente 0,1 mm hasta aproximadamente 0,3 mm (por ejemplo aproximadamente 0,1 mm, aproximadamente 0,2 mm o aproximadamente 0,3 mm).

Los polímeros pueden tratarse utilizando cualquier técnica apropiada, por ejemplo extrusión, moldeo por inyección, moldeo por compresión, fundición centrifugada. En una forma de realización, un procedimiento de elaboración de una composición de administración de un fármaco implantable incluye: (a) seleccionar un polímero elastomérico sustancialmente no poroso que comprenda segmentos blandos y duros en base al contenido relativo y a los pesos moleculares de los segmentos blandos y duros del polímero para conseguir una velocidad de elusión dentro de un margen propuesto de una velocidad de elusión diaria media; (b) formar un tubo hueco a partir del polímero elastomérico (véase, por ejemplo, la Figura 2); (c) seleccionar y formular la tizanidina bajo la forma de la base libre y al menos un potenciador de la sorbción para obtener una velocidad de elusión en una cantidad terapéuticamente eficaz de la tizanidina de seudocero orden durante un periodo de tiempo de al menos un mes, en el que la cantidad de potenciador de la sorbción sea directamente proporcional a la velocidad de elusión diaria media; (d) cargar al menos una forma farmacéutica sólida diferenciada que comprenda la tizanidina bajo la forma de la base libre y el al menos un potenciador de la sorbción dentro del tubo; y (e) cerrar herméticamente ambos extremos del tubo para formar una composición de administración del fármaco basada en un depósito cilíndrico cerrado herméticamente. El tubo puede ser cerrado herméticamente utilizando cualquier medio o técnica utilizada conocido en la técnica. Por ejemplo, los extremos pueden ser obstruidos, llenados con polímeros adicionales, cerrados térmicamente de forma hermética o procedimientos similares. Los tubos deben ser cerrados herméticamente de forma permanente de manera que las formas farmacéuticas sólidas diferenciadas no puedan ser retiradas. Así mismo, los extremos deben

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Claims

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