ES2622754T3 - Acoplamiento catalizado por Pd de pirazol amidas - Google Patents
Acoplamiento catalizado por Pd de pirazol amidas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2622754T3 ES2622754T3 ES14719769.3T ES14719769T ES2622754T3 ES 2622754 T3 ES2622754 T3 ES 2622754T3 ES 14719769 T ES14719769 T ES 14719769T ES 2622754 T3 ES2622754 T3 ES 2622754T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- formula
- palladium
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 pyrazole amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 59
- 230000008878 coupling Effects 0.000 title description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 title description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 title description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 15
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L palladium(ii) acetylacetonate Chemical compound [Pd+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Pd+2].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);prop-1-ene;dichloride Chemical compound [Pd+]Cl.[Pd+]Cl.[CH2-]C=C.[CH2-]C=C PENAXHPKEVTBLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 33
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 11
- YYBDNZOINZJUAE-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidine-1-carbonyl)-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound Cn1ncc(C(=O)N2CCC2)c1C(N)=O YYBDNZOINZJUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUTXQTMOELYTDK-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n,2-trimethylpyrazole-3,4-dicarboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=1C=NN(C)C=1C(N)=O MUTXQTMOELYTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L allyl palladium chloride Chemical class Cl[Pd]CC=C.Cl[Pd]CC=C TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- JOJAUJFFLWQSGY-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrazole-3,4-dicarboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O JOJAUJFFLWQSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XPBLRFVLSZIMHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-carbamoyl-1-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NN(C)C=1C(N)=O XPBLRFVLSZIMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PZVAJJGUHTVUKT-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound N1=C2C=C(Br)C=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 PZVAJJGUHTVUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- WUIYAQFYROMKDN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(morpholine-4-carbonyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound Cn1ncc(C(=O)N2CCOCC2)c1C(N)=O WUIYAQFYROMKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAIBPCXFSJMZOZ-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidine-1-carbonyl)-2-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(C(=O)N2CCC2)=C1C(O)=O KAIBPCXFSJMZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHOSBYPCBWCJAG-UHFFFAOYSA-N 5-carbamoyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(C(O)=O)=C1C(N)=O ZHOSBYPCBWCJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VINDHFKEGLBYML-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound N1=C2C=C(Br)C=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 VINDHFKEGLBYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFXJPVLEINEZCM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(morpholine-4-carbonyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1C(O)=O IFXJPVLEINEZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDHWCFCNNGUJCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 KDHWCFCNNGUJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPLGVDFEALBUOC-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidine-1-carbonyl)-2-methyl-n-(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CN2C=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2C=C1NC(=O)C=1N(C)N=CC=1C(=O)N1CCC1 SPLGVDFEALBUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAOYMZBBSYUUIJ-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(azetidine-1-carbonyl)-2-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CN2N=C(C(O)=O)N=C2C=C1NC(=O)C=1N(C)N=CC=1C(=O)N1CCC1 HAOYMZBBSYUUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQXPMIPYQIGWKP-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN(C=CC(Br)=C2)C2=N1 KQXPMIPYQIGWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DACWQSNZECJJGG-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=CN=C21 DACWQSNZECJJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- FPWMXKCJFUTVKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-5-[(2-morpholin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)carbamoyl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NN(C)C(C(=O)NC2=CC3=NC(=NN3C=C2)N2CCOCC2)=C1C(=O)OCC FPWMXKCJFUTVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N ethyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=N1 FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- RIPICRVYYNTADT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[(2-morpholin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)carbamoyl]pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(C(O)=O)=C1C(=O)NC1=CC2=NC(N3CCOCC3)=NN2C=C1 RIPICRVYYNTADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEFFASOTFMMBGA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)carbamoyl]pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC(C(O)=O)=C1C(=O)NC1=CC2=NC(C=3C=CC=CC=3)=CN2C=C1 JEFFASOTFMMBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCONOGCFMPPUSQ-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=CN2N=C(Br)N=C21 NCONOGCFMPPUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQHGXEBJHQAIMO-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholine-4-carbonyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)N1N=CC=C1C(=O)O HQHGXEBJHQAIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQELYFJCZLMZRB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-amine Chemical compound C1=C(N)C=CN2N=C(Br)N=C21 WQELYFJCZLMZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMCSMWHWVGGCGL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(morpholine-4-carbonyl)-n-(2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CN2N=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2C=C1NC(=O)C=1N(C)N=CC=1C(=O)N1CCOCC1 MMCSMWHWVGGCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFMKTVNIVSWSTK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1C(N)=O MFMKTVNIVSWSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKUFXISPMEPFF-UHFFFAOYSA-N 4-(7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)morpholine Chemical compound N1=C2C=C(Br)C=CN2N=C1N1CCOCC1 LFKUFXISPMEPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXMTIADIGLPDL-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidine-1-carbonyl)-2-methyl-n-(2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CN2N=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2C=C1NC(=O)C=1N(C)N=CC=1C(=O)N1CCC1 REXMTIADIGLPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUPXSKZXYSGJCI-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidine-1-carbonyl)-n-(2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CN2N=C(Br)N=C2C=C1NC(=O)C=1N(C)N=CC=1C(=O)N1CCC1 XUPXSKZXYSGJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INIPCPYOESSJQP-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonyl-2-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NN(C)C=1C(O)=O INIPCPYOESSJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UPEUEUAQVGVBKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-5-[(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)carbamoyl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NN(C)C(C(=O)NC2=CC3=NC(=CN3C=C2)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OCC UPEUEUAQVGVBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de fórmula**Fórmula** en la que R1 es alcoxi C1-4 o NR4R5 en el que R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno u oxígeno; R2 es alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, halógeno, fenilo que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halógeno o es NR4R5 en el que R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno u oxígeno; R3 es alquilo C1-4 y X es nitrógeno o CH; que comprende la reacción de un derivado de pirazol carboxamida de fórmula**Fórmula** en la que R1 y R3 son como anteriormente; con un derivado de halógeno de imidazo[1,2-a]piridina de fórmula**Fórmula** en la que R2 y X son como anteriormente e Y representa un halógeno, alquil C1-4-sulfoniloxi, mono o polihalógeno-alquil C1-4-sulfoniloxi, mono o poli-alquil C1-4-fenilsulfoniloxi o fenilsulfoniloxi; en presencia de un catalizador de paladio, una base y un disolvente orgánico
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Acoplamiento catalizado por Pd de pirazol amidas
La presente invencion se refiere a un novedoso procedimiento para la preparacion de compuestos de imidazo[1,2- ajpiridina de formula
I
en la que
R1 es alcoxi C1-4 o NR4R5 en el que
R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno;
R2 es alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, halogeno, fenilo que esta opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogeno o es NR4R5 en el que
R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno;
R3 es alquilo C1-4 y
X es nitrogeno o CH.
Los compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de formula I son precursores de principios activos o principios activos por si mismos, que actuan como inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), particularmente inhibidores de PDE10. Los inhibidores de PDE10 tienen el potencial para tratar trastornos psicoticos como la esquizofrenia (publicacion de patente internacional WO 2012/076430).
De acuerdo con la publicacion de patente internacional WO 2012/076430 (vease particularmente el esquema 1, pagina 26), se pueden aplicar procedimientos comunmente conocidos de formacion de amidas para la formacion de los compuestos deseados. Por ejemplo, un derivado de acido pirazina carboxilico se puede activar con un agente de acoplamiento antes de la reaccion con el resto imidazo[1,2-a]piridina o, en otro modo de realizacion, el cloruro de acido del derivado de acido pirazina carboxilico se hace reaccionar con el resto imidazo[1,2-a]piridina.
El objetivo de la presente invencion, por tanto, era encontrar una estrategia sintetica mas eficaz que ampliable y que permite obtener los compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de formula I deseados con alta selectividad y alto rendimiento.
Este objetivo se puede lograr con el procedimiento de la presente invencion como se describe a continuacion.
El procedimiento para la preparacion de los compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de formula
en la que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R1 es alcoxi C1-4 o NR4R5 en el que
R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno;
R2 es alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, halogeno, fenilo que esta opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogeno o es NR4R5 en el que
R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno;
R3 es alquilo C1-4 y
X es nitrogeno o CH;
comprende la reaccion de un derivado de pirazol carboxamida de formula
en la que R1 y R3 son como anteriormente;
con un derivado de imidazo[1,2-a]piridina de formula
II
III
en la que R2 y X son como anteriormente e
Y representa un halogeno, alquil C1 -4-sulfoniloxi, mono o polihalogeno-alquil C1 -4-sulfoniloxi, mono o poli-alquil C1-4- fenilsulfoniloxi o fenilsulfoniloxi;
en presencia de un catalizador de paladio, una base y un disolvente organico.
A menos que se indique de otro modo, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos terminos usados para describir la presente invencion.
El termino "alquilo C1-4", solo o combinado con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifatico monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a cuatro atomos de carbono. Este termino se puede ejemplificar por radicales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo. Particularmente, el termino alquilo C1-4 se refiere a metilo o etilo.
El termino "alcoxi C1-4" representa un grupo alquilo C1-4 como se define anteriormente que esta unido a un radical oxigeno. Este termino se puede ejemplificar por radicales tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi o t-butoxi. Particularmente, el termino alcoxi C1-4 se refiere a metoxi o etoxi.
El termino "alcoxicarbonilo C1-4" representa un grupo alcoxi C1-4 tal como se define anteriormente que esta unido a un radical carbonilo. Este termino se puede ejemplificar por radicales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, i-butoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Particularmente, el termino alcoxicarbonilo C1-4 se refiere a metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
El termino "alquil C1-4-sulfoniloxi" representa un grupo alquilo C1-4 como se define anteriormente que esta unido a un radical sulfoniloxi. El termino se puede ejemplificar por un radical como metilsulfoniloxi (mesiloxi).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El termino "mono o polihalogeno-alquil Ci-4-sulfoniloxi" representa un grupo "alquil Ci-4-sulfoniloxi" como se define anteriormente, en el que uno o multiples atomos de hidrogeno de la cadena de alquilo estan remplazados por un atomo de halogeno. El termino se puede ejemplificar por un radical como nonafluorobutanosulfoniloxi (nonaflato).
El termino "mono o poli-alquil Ci-4-fenilsulfoniloxi" representa un grupo fenilsulfoniloxi que esta mono o polisustituido por radicales alquilo C1-4. El termino se puede ejemplificar por un radial como p-toluensulfoniloxi.
El termino "mono o polihalogeno-alquilo C1-4" representa un alquilo C1-4 como se define anteriormente que esta mono o polisustituido por un atomo de halogeno. Un ejemplo de este termino es trifluorometilo.
El termino "anillo heterociclico de 4 a 6 miembros" se refiere al sustituyente R4 y R5 que, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman dicho anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener, ademas, un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno. Ejemplos de dichos anillos son azetidina, piperidina, piperazina o 4-morfolina.
El termino "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
Los derivados de pirazol carboxamida de formula II estan disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica a partir del correspondiente derivado de acido pirazol carboxilico, por ejemplo, activando el derivado de acido pirazol carboxilico con 1,1 '-carbonildiimidazol y posterior amidacion con amoniaco. Los derivados de acido pirazol carboxilico se pueden preparar, por ejemplo, siguiendo los procedimientos descritos en la publicacion de patente internacional WO 2012/076430 (esquema 3, pagina 27).
Los derivados de halogeno de imidazo[1,2-a]piridina de formula III estan disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, como se describe en Ueda et al. J.Am.Chem.Soc. 2009, 131, 15080-15081 o en la publicacion de patente internacional WO 2012/076430 (esquema 6, pagina 29).
En un modo de realizacion particular de la presente invencion, el derivado de halogeno de imidazo[1,2-a]piridina tiene la formula
IIIb
en la que R2, X e Y son como anteriormente.
Particularmente, Y representa cloro, bromo, yodo, nonafluorobutanosulfoniloxi, mesitiloxi o p-toluensulfoniloxi.
Mas particularmente, Y representa bromo o yodo y X y R2 son como anteriormente.
La reaccion de los derivados de pirazol carboxamida de formula II con el derivado de halogeno de imidazo[1,2-a]piridina de formula III se caracteriza por la presencia de un catalizador de paladio, una base y un disolvente organico.
El catalizador de paladio comprende una fuente de paladio y un ligando de formula
IV
en la que
R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;
R7 y R8 son, independientemente uno del otro, alquilo C1-4;
R9 y R10 son, independientemente uno del otro, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, di-(alquil C1-4)amino o fenilo que esta opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R9 y R10 juntos forman un ciclo de formula
El ligando es, particularmente, Xantphos, un compuesto de formula IV en la que R6 es hidrogeno;
R7 y R8 son metilo;
R9 y R10 son fenilo.
La fuente de paladio se puede seleccionar de bis(dibencilidenacetona)paladio(0), [Pd(dba)2];
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), [Pd2dba3]; aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo,
[Pd2dba3].CHCl3; acetato de paladio(II), [Pd(OAc)2]; acetilacetonato de paladio(II), [Pd(acac)2]; bis(acetonitrilo dicloropaladio(II)), [PdCl2(CH3CN)2]; trifluoroacetato de paladio(II), [Pd(O2CCF3)2]; di-p-clorobis[2-
[(dimetilamino)metil]fenil-C,W]dipaladio(N), [Pd(C,W-Me2NCH2Ph)Cy; dimero de cloruro de alilpaladio(II), [Pd(alil)Cl2], pero particularmente de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), [Pd2dba3] o del aducto de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo, [Pd2dba3].CHCl3.
Por regla general, el catalizador de Pd se genera in situ suspendiendo la fuente de paladio con el ligando en un disolvente aprotico polar, tal como en eteres como metil terc-butil eter, ciclopentil metil eter, dioxano o tetrahidrofurano o en hidrocarburos halogenados tales como en diclorometano, pero particularmente en tetrahidrofurano.
La base es, normalmente, una base organica que se puede seleccionar de trialquilaminas tales como trietilamina o di- isopropil etil amina, de amidinas tales como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, de alcoholatos de metales alcalinos tales como etilato de sodio o de potasio o t-butilato de sodio o de potasio, y de acetatos de metales alcalinos tales como acetato de sodio, o es una base inorganica que se puede seleccionar de carbonatos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o alcalinoterreos tales como carbonato o hidrogenocarbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, de hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de sodio o de fosfatos o hidrogenofosfatos de metales alcalinos tales como fosfato o hidrogenofosfato de sodio o de potasio.
Se han obtenido resultados particularmente buenos con carbonato de potasio.
El disolvente organico presente es idealmente un disolvente protico polar o una mezcla de un disolvente protico polar y un disolvente aprotico polar.
Disolventes proticos polares adecuados son alcoholes alifaticos inferiores tales como etanol o t-butanol, pero particularmente etanol.
Disolventes aproticos polares adecuados son eteres tales como metil terc-butil eter, ciclopentil metil eter, dioxano o tetrahidrofurano o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, pero particularmente tetrahidrofurano. Mas particularmente, el disolvente organico es etanol o una mezcla de etanol y tetrahidrofurano.
Normalmente, la reaccion se realiza a una temperatura de reaccion de 20 0C a 150 °C, particularmente de 70 0C a 110 0C.
En un modo de realizacion particular de la presente invencion, la imidazo[1,2-a]piridina tiene la formula
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
lb
en la que R1, R2 y R3 son como anteriormente;
Mas particularmente,
R1 es alcoxi C1-4 o NR4R5 en el que
R4 y R5 son independientemente alquilo C1-4 o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno;
R2 es alcoxicarbonilo C1-4, halogeno, fenilo que esta opcionalmente sustituido por halogeno o es NR4R5 en el que
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno;
R3 es alquilo C1-4 y
X es nitrogeno o CH.
Incluso mas particularmente,
R1 es etoxi o NR4R5 en el que
R4 y R5 son etilo o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de azetidina o un anillo de 4-morfolina;
R2 es etoxicarbonilo, halogeno, fenilo que esta opcionalmente sustituido por halogeno o es NR4R5 en el que R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de 4-mortolina;
R3 es metilo y X es nitrogeno o CH.
Una vez completada la reaccion, el producto deseado se puede aislar siguiendo procedimientos bien conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo, el disolvente se puede separar por destilacion y el residuo se puede purificar adicionalmente por cristalizacion en un disolvente organico adecuado.
Ejemplos
Abreviaturas
Xantphos = 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; t-BuOH = butanol terciario; EtOH = etanol; THF = tetrahidrofurano; Me-THF = 2-metil tetrahidrofurano; EMAR = espectroscopia de masas de alta resolucion; Pd2dba3-CHCl3 = aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y cloroformo; [Pd(alil)Cl]2 = dimero de cloruro de alilpaladio(II); Pd(OAc)2 = acetato de paladio(II); Pd(acac)2 = acetilacetonato de paladio(II); Pd(CH3CN)2Cl2 = bis(acetonitrilo dicloropaladio(II)); [Pd(C,W- Me2NCH2Ph)Cl]2 = di-g-clorobis[2-[(dimetilamino)metil]fenil-C, Wjdipaladio(II); Pd(O2CCF3)2 = trifluoroacetato de paladio(II); T3P = trimero ciclico de anhidrido de acido 1-propanofosfonico; CCP = cromatografia en capa fina; DCM = diclorometano.
Ejemplo A
5-Carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solucion de acido 4-(etoxicarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilico (100,0 g, 0,50 mol) en THF (1 l) se le anadio 1,1'-carbonildiimidazol (92,0 g, 0,55 mol) y la solucion amarillenta resultante se agito durante 2 h a t.a. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 10 0C y se burbujeo amoniaco gaseoso a traves de la mezcla de reaccion durante aprox. 30 min. A la suspension formada se le anadio agua (1 l) y la solucion amarillenta resultante se concentro a 40 °C/100 mbar hasta un volumen de aprox. 1 l. La suspension blanca formada se enfrio durante la noche a 5 0C y se filtro despues de ello. La torta de filtro se lavo con agua enfriada con hielo (200 ml) y heptano (500 ml) y se seco a 40 0C/100 mbar para obtener 91,2 g de 5-carbamoil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo (92 % de rendimiento) como cristales blancos.
EM: m/z= 198,10 (M+H)+.
Ejemplo B
Sal sodica del acido 5-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico
Una solucion de 5-carbamoil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo (26,0 g, 131 mmol) en THF (600 ml) e hidroxido de sodio acuoso 2 N (78 ml, 157 mmol) se agito a t.a. durante 28 h. La suspension formada se filtro, la torta de filtro se lavo con THF (100 ml) y se seco a 40 °C/100 mbar para obtener 24,8 g de sal sodica del acido 5-carbamoil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxilico (> 99 % de rendimiento) como un solido blanco.
EM: m/z= 168,0 (M-Na)-
Ejemplo C
4-(Azetidin-1 -carbonil)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida
A una suspension de sal sodica del acido 5-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (20,0 g, 105 mmol) en acetato de etilo (200 ml) se le anadio una solucion de T3P en acetato de etilo (260 ml, 445 mmol) a t.a. La mezcla de reaccion se calento hasta 50 0C. A continuacion, se le anadio azetidina (24,4 g, 419 mmol) en 30 min y, despues de 40 min a 50 0C, la solucion amarillenta formada se dejo enfriar hasta t.a. La mezcla de reaccion se evaporo a sequedad (40 °C/100 mbar). El residuo se disolvio en diclorometano (400 ml) y la solucion organica formada se lavo con agua (200 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a sequedad (40 °C/100 mbar) para dar 15,5 g de producto en bruto. La cristalizacion con heptano/acetato de etilo proporciono 13,8 g de 4-(azetidin-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxamida (63 % de rendimiento) como cristales blancos.
EM: m/z = 209,10 (M+H)+.
Ejemplo D
4-(Dimetilaminocarbonil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una suspension de sal sodica del acido 5-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (15,4 g, 79 mmol) en acetato de etilo (200 ml) se le anadio una solucion de T3P en acetato de etilo (207 ml, 355 mmol) a t.a. La mezcla de reaccion se calento hasta 50 0C y se anadieron clorhidrato de dimetilamina (25,8 g, 316 mmol) y diisopropiletilamina (61,2 g, 474 mmol). Despues de 2,5 horas a 50 0C, la mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta t.a., se le anadio agua (200 ml) a la mezcla de reaccion y se separo la capa organica. La fase acuosa se lavo 3 veces con acetato de etilo (200 ml) y las fases organicas combinadas se evaporaron a sequedad (40 °C/100 mbar) para proporcionar 55 g de producto en bruto como un aceite amarillento. Despues de la cromatografia en gel de silice y la posterior cristalizacion en heptano/acetato de etilo, se aislaron 6,1 g de 4-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (40 % de rendimiento) como un solido cristalino blanco.
EM: m/z= 197,10 (M+H)+.
Ejemplo E
1 -Metil-4-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-pirazol-5-carboxamida
A una suspension de acido 1-metil-4-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirazol-5-carboxflico (17,0 g, 71 mmol) en THF (200 ml), se le anadio 1,1 '-carbonildiimidazol (14,3 g, 85 mmol) y la solucion amarillenta resultante se agito durante 2 h a t.a. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 10 0C y se burbujeo amoniaco gaseoso a traves de la mezcla de reaccion durante aprox. 30 minutos. La suspension formada se concentro a 40 °C/100 mbar hasta un volumen total de aprox. 50 ml, entonces se le anadio diclorometano (500 ml) y la solucion organica formada se lavo sucesivamente con soluciones acuosas de acido citrico (100 ml), cloruro de amonio (50 ml) y cloruro de sodio (50 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo hasta sequedad para dar 15,3 g de 1-metil-4-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirazol- 5-carboxamida (90 % de rendimiento) como un solido cristalino blanco.
EM: m/z = 238,1 (M)+.
Ejemplo 1.1
Ester etilico del acido 1 -metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-carboxflico
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (2,3 mg, 2,3 x 10-3 mmol) y Xantphos (2,7 mg, 4,5 x 10-3 mmol) en THF (1 ml) se anadio en atmosfera de argon a un recipiente de presion que contenia 5- carbamoil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo (188 mg, 942 x 10-3 mmol), 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (250 mg, 906 x 10-3 mmol), carbonato de potasio (152 mg, 1,1 mmol) y EtOH (4 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100 0C durante tres horas. La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El analisis por HPLC del residuo mostro > 99 % de conversion (tiempos de retencion: 2,39 min (5- carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo), 4,45 min (7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina), 4,57 min (ester etilico del acido 1-metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxflico)). El producto en bruto (83 % de pureza por HPLC) se suspendio en t-BuOH (5 ml) y se filtro. El solido se lavo con agua y EtOH y, a continuacion, se seco a vacio. El ester etilico del acido 1-metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-
carboxilico se obtuvo como un solido verde claro (319 mg, 90 % de rendimiento) con un 94 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 390,17 (M+H)+.
5
Condiciones del analisis por HPLC: Agilent 1100 con detector UV, columna XBridge C18, 2,5 m, 50 x 4,6 mm. Temperatura de la columna: 40 0C, caudal: 1,5 ml/min, deteccion UV: 252 nm, fase movil: A = agua/acetonitrilo 95:5, B = acetonitrilo, C = 7,71 g de acetato de amonio disuelto en 950 g de agua y 40 g de acetonitrilo. El gradiente aplicado se muestra en la tabla 1.
10
Tabla 1:
- Tiempo (min)
- A (%) B (%) C (%)
- 0
- 90 0 10
- 6
- 5 85 10
- 7
- 5 85 10
Ejemplos 1.2 a 1.7
El ejemplo 1.1 se repitio con diferentes fuentes de paladio. Los rendimientos de conversion y de producto se 15 determinaron con el procedimiento de HPLC divulgado en el ejemplo 1.1
Tabla 2:
- Ejemplo
- Fuente de Pd Conversion [%] Rendimiento [%]
- 1.2
- [Pd(alil)Cl]2 > 99 73
- 1.3
- Pd(OAc)2 > 99 70
- 1.4
- Pd(acac)2 > 99 66
- 1.5
- Pd(CHsCN)2Cl2 > 99 69
- 1.6
- [Pd(C,N-Me2NCH2Ph)Cl]2 > 99 73
- 1.7
- Pd(O2CCFs)2 > 99 76
Ejemplo 2
20 Ester etilico del acido 1 -metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-carboxflico
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (46,9 mg, 45,3 x 10-3 mmol) y Xantphos 25 (53,5 mg, 90,7 x 10-3 mmol) en THF (20 ml) se anadio en atmosfera de argon a un recipiente de presion que contenia 5-
carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (3,80 g, 19,1 mmol), 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (5,00 g, 18,3 mmol), carbonato de potasio (3,10 g, 21,8 mmol) y EtOH (80 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100 0C durante tres horas. La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El analisis por HPLC del residuo mostro > 99 % de conversion (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 30 1.1. Tiempos de retencion: 2,39 min (5-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo), 4,45 min (7-bromo-2-
fenilimidazo[1,2-a]piridina), 4,57 min (ester etilico del acido 1-metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H- pirazol-4-carboxilico)). El residuo se suspendio en t-BuOH (150 ml) y se filtro. El producto en bruto (rendimiento cuantitativo, 90 % de pureza (% de area de HPLC)) se lavo con una solucion acuosa de carbonato de potasio (1 mol/l) y luego con agua. Despues de secar a vacio, el ester etilico del acido 1 -metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)- 35 1 H-pirazol-4-carboxflico se obtuvo como un solido verde claro (4,46 g, 63 % de rendimiento) con un 98 % de pureza (%
de area de HPLC).
Ejemplo 3
40 (2-Fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1 -carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (94,7 mg, 91,5 x 10-3 mmol) y Xantphos (108 mg, 183 x 10-3 mmol) en THF (20 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(azetidin-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (4,00 g, 19,2 mmol), 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2- ajpiridina (5,00 g, 18,3 mmol), carbonato de potasio (3,10 g, 21,8 mmol) y EtOH (80 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante cinco horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion con un 86 % de pureza (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,51-1,70 min (4-(azetidin-1-carbonil)-1- metil-1 H-pirazol-5-carboxamida), 4,15 min ((2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1-carbonil)-2- metil-2H-pirazol-3-carboxflico), 4,45 min (7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo se cristalizo en Me-THF. La (2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico se obtuvo como un solido cristalino amarillo (4,44 g, 61 % de rendimiento) con un 98 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 401,17 (M+H)+.
Ejemplo 4
4-Dimetilamida 3-[(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,5 mg, 9,2 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,8 mg, 18 3 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (377 mg, 1,9 mmol), 7-bromo-2-
fenilimidazo[1,2-a]piridina (500 mg, 1,8 mmol), carbonato de potasio (307 mg, 2,2 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante tres horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (92 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,08 min (4- (dimetilaminocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida), 3,96 min (4-dimetilamida 3-[(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7- il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico), 4,48 min (7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo se cristalizo en Me-THF. La 4-dimetilamida 3-[(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4- dicarboxilico se obtuvo como un solido cristalino amarillo (502 mg, 70 % de rendimiento) con un 99 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 389,17 (M+H)+.
Ejemplo 5
Ester etilico del acido 5-[(2-(4-fluoro-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil]-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxflico
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (7,6 mg, 7,4 x 10-3 mmol) y Xantphos (8,7 mg, 14,8 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 5-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (308 mg, 1,6 mmol), 7-bromo-2-(4- fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina (452 mg, 1,5 mmol), carbonato de potasio (247 mg, 1,8 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante tres horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
conversion (85 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 2,39 min (5-carbamoil-1- metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo) 4,67 min (7-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina), 4,74 min (ester etilico del acido 5-[(2-(4-fluoro-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico)). La suspension
amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El producto en bruto se lavo con una solucion acuosa de carbonato de potasio (2 mol) y luego con agua. Despues de secar a vacio, el ester etilico del acido 5-[(2-(4-fluoro-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico se obtuvo como un solido amarillo (548 mg, 91 % de rendimiento) con un 97 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 408,15 (M+H)+.
Ejemplo 6
Ester etilico del acido 1 -metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-carboxflico
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,0 mg, 8,7 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,4 mg, 17,6 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un recipiente de presion que contenia 5 carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (380 mg, 1,9 mmol), 7-bromo-2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (500 mg, 1,8 mmol), carbonato de potasio (290 mg, 2,1 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100 0C durante tres horas. La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El analisis por HPLC del residuo mostro > 99 % de conversion (tiempos de retencion: 2,39 min (5- carbamoil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo), 4,62 min (7-bromo-2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina), 4,83 min (ester etilico del acido 1 -metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-carboxflico)).
El producto en bruto (99 % de pureza por HPLC) se suspendio en t-BuOH y se filtro. El solido se lavo con agua y EtOH y, a continuacion, se seco a vacio. El ester etilico del acido 1-metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- ilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-carboxflico se obtuvo como un solido blanco (637 mg, 90 % de rendimiento) con > 99 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 391,15 (M+H)+.
Ejemplo 7
(2-Fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1 -carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,5 mg, 9,1 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,8 mg, 18,2 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(azetidin-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (399 mg, 1,9 mmol), 7-bromo-2-fenil-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (500 mg, 1,8 mmol), carbonato de potasio (306 mg, 2,2 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante una hora. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (96 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,51-1,70 min (4-(azetidin- 1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida), 4,34 min ((2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 4- (azetidin-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico), 4,62 min (7-bromo-2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo se cristalizo en Me-THF. La (2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1-carbonil)-2- metil-2H-pirazol-3-carboxflico se obtuvo como un solido cristalino amarillo (570 mg, 78 % de rendimiento) con > 99 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 402,17 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 8
4-Dimetilamida 3-[(2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,4 mg, 9,1 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,8 mg, 18,2 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida (376 mg, 1,9 mmol), 7-bromo-2-fenil-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (500 mg, 1,8 mmol), carbonato de potasio (306 mg, 2,2 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante dos horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (97 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,08 min (4- (dimetilaminocarbonil)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida), 4,13 min (4-dimetilamida 3-[(2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico), 4,62 min (7-bromo-2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo se cristalizo en Me-THF. La 4-dimetilamida 3-[(2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H- pirazol-3,4-dicarboxilico se obtuvo como un solido cristalino amarillo (382 mg, 54 % de rendimiento) con > 99 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 390,17 (M+H)+.
Ejemplo 9
4-Dimetilamida 3-[(2-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (1,8 mg, 1,7 x 10-3 mmol) y Xantphos (2,0 mg, 3,4 x 10-3 mmol) en THF (0,4 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (72,3 mg, 368 x 10-3 mmol), 4-(7-bromo-
[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il)morfolina (96,3 mg, 340 x 10-3 mmol), carbonato de potasio (57 mg, 408 x 10-3 mmol) y EtOH (1,6 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante dos horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (87 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,08 min (4-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida), 3,03 min (4-dimetilamida 3-[(2-morfolin-4-il-
[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico), 3,25 min (4-(7-bromo-
[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il)morfolina)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo se disolvio en THF y se filtro sobre un lecho de silice. El disolvente se evaporo bajo presion reducida y el residuo se suspendio en t-BuOH. El producto se recogio por filtracion. La 4-dimetilamida 3-[(2-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico se obtuvo como un solido blanco (52 mg, 38 % de rendimiento) con un 96 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 399,19 (M+H)+.
Ejemplo 10
Ester etilico del acido 1 -metil-5-(2-morfolin-4-il[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-carboxflico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,1 mg, 8,8 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,4 mg, 17,7 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 5-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (378 mg, 1,9 mmol), 4-(7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)morfolina (500 mg, 1,8 mmol), carbonato de potasio (296 mg, 2,1 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante cuatro horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro un 99 % de conversion (73 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 2,39 min (5-carbamoil-1- metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo), 3,25 min (4-(7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)morfolina), 3,65 min (ester etilico del acido 1-metil-5-(2-morfolin-4-il[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxflico)). La
suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo se suspendio en t-BuOH y se filtro. El producto en bruto se lavo con agua y se seco a vacio. El ester etilico del acido 1-metil-5-(2-morfolin-4-il[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxflico se obtuvo como un solido verde claro (467 mg, 63 % de rendimiento) con un 94 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 400,17 (M+H)+.
Ejemplo 11
(2-Bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1 -carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,3 mg, 9,0 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,7 mg, 18,1 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(azetidin-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (395 mg, 1,9 mmol), 2,7-dibromo-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina (500 mg, 1,8 mmol), carbonato de potasio (302 mg, 2,2 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante una hora. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,51-1,70 min (4-(azetidin-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol- 5-carboxamida), 3,45 min (2,7-dibromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina), 3,68 min ((2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il)amida del acido 4-(azetidin-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo (85 % de pureza por HPLC) se suspendio en Me-THF y se filtro. El producto en bruto se lavo con agua y se seco a vacio. La (2-bromo-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico se obtuvo como un solido blanco (451 mg, 62 % de rendimiento) con > 99 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 404,05 (M+H)+.
Ejemplo 12
Ester etilico del acido 7-{[4-(azetidin-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil]amino|-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- carboxilico
5
10
15
20
25
30
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,6 mg, 9,3 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,9 mg, 18,5 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(azetidin-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (405 mg, 1,9 mmol), 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-carboxilato de etilo (500 mg, 1,9 mmol), carbonato de potasio (310 mg, 2,2 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante una hora. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,51-1,70 min (4-(azetidin-1-carbonil)-1- metil-1 H-pirazol-5-carboxamida), 3,16 min (7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-carboxilato de etilo), 3,44 min (ester etilico del acido 7-{[4-(azetidin-1 -carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-carboxilico)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo (81 % de pureza por HPLC) se cristalizo en Me-THF. El ester etilico del acido 7-{[4-(azetidin-1-carbonil)-2-metil- 2H-pirazol-3-carbonil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-carboxflico se obtuvo como un solido blanco (496 mg, 66 % de rendimiento) con un 97 % de pureza (% de area de HPLC). EMAR: m/z = 398,16 (M+H)+.
Ejemplo 13
(2-Fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 2-metil-4-(morfolin-4-carbonil)-2H-pirazol-3-carboxflico
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (32,0 mg, 35 x 10-3 mmol) y Xantphos (40,9 mg, 70,6 x 10-3 mmol) en THF (8 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 1 -metil-4-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (1,84 g, 7,7 mmol), 7-bromo-2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina (2 g, 7,2 mmol), carbonato de potasio (1,16 g, 8,3 mmol) y EtOH (32 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante tres horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (71 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,11 min (1-metil-4-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirazol-5- carboxamida), 4,08 min ((2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 2-metil-4-(morfolin-4-carbonil)-2H- pirazol-3-carboxilico), 4,62 min (7-bromo-2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina)). El volumen de la mezcla de reaccion se redujo a 28 ml. La suspension se filtro y el solido se lavo con agua y EtOH y, a continuacion, se seco a vacio. La (2-fenil-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 2-metil-4-(morfolin-4-carbonil)-2H-pirazol-3-carboxflico se obtuvo como un solido gris claro (1,0 g, 32 % de rendimiento) con un 71 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 431,17 (M+H)+.
Claims (11)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparacion de compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de formula
imagen1 en la queR1 es alcoxi C1-4 o NR4R5 en el queR4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 oR4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno;R2 es alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, halogeno, fenilo que esta opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogeno o es NR4R5 en el queR4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 oR4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno;R3 es alquilo C1-4 yX es nitrogeno o CH;que comprende la reaccion de un derivado de pirazol carboxamida de formulaimagen2 IIen la que R1 y R3 son como anteriormente;con un derivado de halogeno de imidazo[1,2-a]piridina de formulaIIIen la que R2 y X son como anteriormente e Y representa un halogeno, alquil C1-4-sulfoniloxi, mono o polihalogeno-alquil C1-4-sulfoniloxi, mono o poli-alquil C1-4-fenilsulfoniloxi o fenilsulfoniloxi;en presencia de un catalizador de paladio, una base y un disolvente organico. - 2. Procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el catalizador de paladio comprende una fuente de paladio y un ligando de formula
imagen3 51015202530354045imagen4 en la queR6 es hidrogeno o alquilo C1-4;R7 y R8 son, independientemente uno del otro, alquilo C1-4;IVR9 y R10 son, independientemente uno del otro, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, di-(alquil C1-4)amino o fenilo que esta opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 oR9 y R10 juntos forman un ciclo de formulaimagen5 - 3. Procedimiento de la reivindicacion 2, en el que la fuente de paladio se puede seleccionar de bis(dibencilidenacetona)paladio(0), [Pd(dba)2]; tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), [Pd2dba3]; aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo, [Pd2dba3].CHCl3; acetato de paladio(II), [Pd(OAc)2]; acetilacetonato de paladio(II), [Pd(acac)2]; bis(acetonitrilo dicloropaladio(II)), [PdCl2(CH3CN)2]; trifluoroacetato de paladio(II), [Pd(O2CCF3)2]; di-g-clorobis[2-[(dimetilamino)metil]fenil-C,W]dipaladio(Il), [Pd(C,A/-Me2NCH2Ph)Cl2]; dimero de cloruro de alilpaladio(II), [Pd(alil)Cl2].
- 4. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el catalizador de paladio comprende una fuente de paladio seleccionada de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), [Pd2dba3] o del aducto tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)- cloroformo, [Pd2dba3].CHCl3y un ligando de formula IV en la que R6 es hidrogeno;R7 y R8 son metilo;R9 y R10 son fenilo.
- 5. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la base es una base organica que se puede seleccionar de trialquilaminas, amidinas, alcoholatos de metales alcalinos y acetatos de metales alcalinos o es una base inorganica que se puede seleccionar de carbonatos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o alcalinoterreos, hidroxidos de metales alcalinos o alcalinoterreos, fosfatos o hidrogenofosfatos de metales alcalinos o alcalinoterreos.
- 6. Procedimiento de la reivindicacion 5, en el que la base es carbonato de potasio.
- 7. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente organico es un disolvente protico polar o una mezcla de un disolvente protico polar y un disolvente aprotico polar.
- 8. Procedimiento de la reivindicacion 7, en el que el disolvente organico es etanol o una mezcla de etanol ytetrahidrofurano.5101520253035
- 9. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la reaccion se realiza a una temperatura de reaccion de 20 0C a 150 0C.
- 10. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la imidazo[1,2-a]piridina tiene la formulaIben la que R1, R2 y R3 son como anteriormente yel derivado de halogeno de imidazo[1,2-a]piridina tiene la formula
imagen6 IIIben la que R2, X e Y son como anteriormente. - 11. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 10, en el queR1 es alcoxi C1-4 o NR4R5 en el queR4 y R5 son independientemente alquilo C1-4 oR4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno;R2 es alcoxicarbonilo C1-4, halogeno, fenilo que esta opcionalmente sustituido por halogeno o es NR4R5 en el queR4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno;R3 es alquilo C1-4;X es nitrogeno o CH eY representa cloro, bromo, yodo, nonafluorobutanosulfoniloxi, mesitiloxi o p-toluensulfoniloxi.
imagen7
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13166027 | 2013-04-30 | ||
| EP13166027 | 2013-04-30 | ||
| PCT/EP2014/058549 WO2014177493A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-04-28 | Pd-CATALYZED COUPLING OF PYRAZOLE AMIDES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2622754T3 true ES2622754T3 (es) | 2017-07-07 |
Family
ID=48190360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14719769.3T Active ES2622754T3 (es) | 2013-04-30 | 2014-04-28 | Acoplamiento catalizado por Pd de pirazol amidas |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9505759B2 (es) |
| EP (1) | EP2991984B1 (es) |
| JP (1) | JP2016520047A (es) |
| KR (1) | KR20160002839A (es) |
| CN (1) | CN105164126B (es) |
| AR (1) | AR096118A1 (es) |
| AU (1) | AU2014261512B2 (es) |
| BR (1) | BR112015026132A2 (es) |
| CA (1) | CA2909477A1 (es) |
| DK (1) | DK2991984T3 (es) |
| ES (1) | ES2622754T3 (es) |
| HK (1) | HK1213557A1 (es) |
| HU (1) | HUE032407T2 (es) |
| IL (1) | IL242032B (es) |
| MX (1) | MX2015014729A (es) |
| MY (1) | MY169128A (es) |
| PL (1) | PL2991984T3 (es) |
| RU (1) | RU2663834C2 (es) |
| SG (1) | SG11201508924XA (es) |
| SI (1) | SI2991984T1 (es) |
| WO (1) | WO2014177493A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016017711A1 (ja) * | 2014-07-30 | 2016-02-04 | 持田製薬株式会社 | ピラゾール誘導体の製造方法 |
| CA2956268A1 (en) * | 2014-07-30 | 2016-02-04 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative manufacturing method |
| WO2020021024A1 (en) * | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Substituted bicyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr) |
| CA3180793A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | George GARIBALDI | Use of a phosphodiesterase 10 inhibitor for the treatment of tourette syndrome |
| WO2023164178A2 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Journey Colab Corp. | Methods for preparing mescaline |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0102808D0 (sv) * | 2001-08-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| JP5206405B2 (ja) * | 2005-03-21 | 2013-06-12 | エムイーアイ・ファーマ・インコーポレイテッド | イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体：製造および医薬用途 |
| PH12012500355A1 (en) * | 2009-09-24 | 2019-11-29 | Hoffmann La Roche | Imidazopyridine or imidazopyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10a inhibitors |
| US8349824B2 (en) * | 2010-12-07 | 2013-01-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolopyridine compounds |
| MY166866A (en) * | 2011-08-18 | 2018-07-24 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Heterocyclic derivative and pharmaceutical drug |
| ES2626801T3 (es) * | 2011-09-19 | 2017-07-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos de triazolopiridina como inhibidores de pde10a |
-
2014
- 2014-04-28 MX MX2015014729A patent/MX2015014729A/es unknown
- 2014-04-28 RU RU2015145721A patent/RU2663834C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-04-28 WO PCT/EP2014/058549 patent/WO2014177493A1/en active Application Filing
- 2014-04-28 BR BR112015026132A patent/BR112015026132A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-04-28 AU AU2014261512A patent/AU2014261512B2/en not_active Ceased
- 2014-04-28 DK DK14719769.3T patent/DK2991984T3/en active
- 2014-04-28 PL PL14719769T patent/PL2991984T3/pl unknown
- 2014-04-28 SG SG11201508924XA patent/SG11201508924XA/en unknown
- 2014-04-28 CN CN201480024745.XA patent/CN105164126B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-28 KR KR1020157030741A patent/KR20160002839A/ko not_active Withdrawn
- 2014-04-28 HU HUE14719769A patent/HUE032407T2/en unknown
- 2014-04-28 AR ARP140101743A patent/AR096118A1/es unknown
- 2014-04-28 SI SI201430204A patent/SI2991984T1/sl unknown
- 2014-04-28 JP JP2016511026A patent/JP2016520047A/ja not_active Ceased
- 2014-04-28 CA CA2909477A patent/CA2909477A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-28 ES ES14719769.3T patent/ES2622754T3/es active Active
- 2014-04-28 EP EP14719769.3A patent/EP2991984B1/en not_active Not-in-force
- 2014-04-28 MY MYPI2015002659A patent/MY169128A/en unknown
-
2015
- 2015-10-12 IL IL242032A patent/IL242032B/en not_active IP Right Cessation
- 2015-10-28 US US14/925,544 patent/US9505759B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-02-11 HK HK16101489.8A patent/HK1213557A1/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1213557A1 (zh) | 2016-07-08 |
| BR112015026132A2 (pt) | 2017-07-25 |
| AU2014261512A1 (en) | 2015-10-15 |
| PL2991984T3 (pl) | 2017-07-31 |
| HUE032407T2 (en) | 2017-09-28 |
| DK2991984T3 (en) | 2017-05-08 |
| WO2014177493A1 (en) | 2014-11-06 |
| EP2991984B1 (en) | 2017-03-08 |
| JP2016520047A (ja) | 2016-07-11 |
| CN105164126A (zh) | 2015-12-16 |
| AU2014261512B2 (en) | 2017-10-05 |
| IL242032B (en) | 2018-06-28 |
| RU2015145721A (ru) | 2017-06-07 |
| EP2991984A1 (en) | 2016-03-09 |
| MY169128A (en) | 2019-02-18 |
| US9505759B2 (en) | 2016-11-29 |
| AR096118A1 (es) | 2015-12-09 |
| CN105164126B (zh) | 2017-05-31 |
| MX2015014729A (es) | 2016-03-07 |
| RU2663834C2 (ru) | 2018-08-10 |
| CA2909477A1 (en) | 2014-11-06 |
| US20160046628A1 (en) | 2016-02-18 |
| SG11201508924XA (en) | 2015-11-27 |
| SI2991984T1 (sl) | 2017-05-31 |
| KR20160002839A (ko) | 2016-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2622754T3 (es) | Acoplamiento catalizado por Pd de pirazol amidas | |
| ES2743208T3 (es) | Derivados de tetrahidroimidazopiridina como moduladores de la actividad TNF | |
| ES2732156T3 (es) | Derivados de pirazolopiridina como moduladores de la actividad de TNF | |
| ES2582315T3 (es) | Derivado de ftalazinona-cetona, método de preparación de la misma y uso farmacéutico de la misma | |
| JP7256810B2 (ja) | Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のためのジヒドロピリミジニルチアゾール | |
| ES2759253T3 (es) | Derivados de imidazol tricíclicos condensados como moduladores de la actividad de TNF | |
| ES2587903T3 (es) | Compuestos de imidazolidinadiona y sus usos | |
| ES2730942T3 (es) | Derivados de triazolopiridina como moduladores de la actividad de TNF | |
| ES2609578T3 (es) | Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa | |
| CA2923398C (en) | Method for producing spirooxindole derivative | |
| MXPA05001434A (es) | Compuestos de dihidropirazolopiridina. | |
| ES2424445T3 (es) | Preparación de dihidrotieno[3,2-d]pirimidinas e intermedios usados en la misma | |
| AU2011200450A1 (en) | Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with a cyclic amino group as CRF antagonists | |
| AU2010308028A1 (en) | Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds | |
| CN104672225A (zh) | 二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体 | |
| ES2662026T3 (es) | Nuevo inhibidor de renina | |
| ES2711095T3 (es) | Nueva síntesis quiral de N-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazinas | |
| ES2261978T3 (es) | Compuestos piridopirimidinona, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| ES2908225T3 (es) | Derivados de flavaglinas | |
| EP3866932A1 (en) | 6-mercaptopurine nucleoside analogues | |
| ES2929227T3 (es) | Piridopirimidinas como inhibidores del receptor de histamina H4 | |
| WO2023040998A1 (en) | A cyclin-dependent kinase inhibitor | |
| ES2655284T3 (es) | Pirido[3,2-d]pirimidinas trisustituidas, sus procedimientos de preparación y su uso en terapia | |
| Saito et al. | An Efficient Method for the Preparation of 4-Alkoxy-substituted Thieno [2, 3-b] pyridines | |
| KR101657599B1 (ko) | 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 |