ES2606631T3 - Formas polimeróficas de compuestos como inhibidor de la prolila hidroxilasa, y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Una forma cristalina III del compuesto de Fórmula I, que se caracteriza por el patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2θ de 6,2° + 0,2°, 17,8° + 0,2°, 22,0° + 0,2°, 26,2° + 0,2° y 26,9° + 0,2°.
Description
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Formas polimeroficas de compuestos como inhibidor de la prolila hidroxilasa, y usos de los mismos Descripcion
CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invencion se refiere a las formas polimorficas de un nuevo compuesto, y su uso en la inhibicion de la actividad de hidroxilasa de prolilo. La presente invencion tambien se refiere a al menos uno de sus polimorfos para uso en la modulacion del nivel o actividad de HIF, el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afeccion asociada con el aumento o disminucion del nivel o actividad de HIF en un sujeto.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] El factor de transcripcion celular HIF (factor inducible por hipoxia) ocupa una posicion central en homeostasis de oxlgeno en una amplia gama de organismos y es un regulador clave de la respuesta a la hipoxia. Los genes regulados por la actividad transcripcional HIF pueden desempenar papeles crlticos en la angiogenesis, eritropoyesis, produccion de hemoglobina F, metabolismo energetico, inflamacion, funcion vasomotora, apoptosis y proliferacion celular. HIF tambien puede desempenar un papel en cancer, en el que es comunmente regulado hacia arriba, y en las respuestas fisiologicas a la isquemia y la hipoxia.
[0003] El complejo de transcripcion HIF comprende un heterodlmero (HIFap: HIF-p es una protelna nuclear constitutiva que dimeriza con subunidades HIF-a reguladas por oxlgeno. La regulacion de oxlgeno se produce a traves de la hidroxilacion de subunidades HIF-a, las cuales despues se destruyen rapidamente por el proteasoma. En las celulas oxigenadas, la protelna supresora de tumores de von Hippel-Lindau (protelna pVHL) se une a subunidades HIF-hidroxiladas, promoviendo as! su proteolisis dependiente de ubiquitina. Este proceso se suprime en condiciones de hipoxia, la estabilizacion de HIF-a y la promocion de la transcripcion y la activacion del dlmero HIF-a.
[0004] La hidroxilacion de HIF-a puede ocurrir en residuos de prolina y asparagina y puede ser catalizada por una familia de enzimas dependientes de 2-oxoglutarato. Esta familia incluye los isozimas de hidroxilasa de prolilo de HIF (PHDs), los cuales hidrolizan Pro 402 y Pro 564 de HIF1a humano, as! como factor de inhibicion de HIF (FIH), el cual hidroxila Asn 803 de HIF1 humano. La inhibicion de FIH o de PHDs conduce a la estabilizacion de HIF y a la posterior transcripcion de una activacion.
[0005] La inhibicion de PHDs tambien conduce a la estabilizacion de HIF y la promocion de la activacion transcripcional por el complejo HIF, lo cual a su vez puede proporcionar un tratamiento potencial para la isquemia o la anemia. Ha habido multiples patentes que cubren los disenos de la estructura qulmica de los potenciales inhibidores de PHD, vease, por ejemplo, WO2004108681, WO2007070359 y WO2011006355.
[0006] En el documento WO 2004/108681, WO 2007/146438 y WO 2006/133391 se da a conocer un compuesto de la Formula I:
OH O
kA0
Formula I.
DESCRIPCION DE LA INVENCION.
[0007] La presente invencion se refiere a polimorfos cristalinos puros aproximadamente tal como se define en las reivindicaciones, en los cuales estos polimorfos son los polimorfos del compuesto de Formula I, y/o un hidrato de los mismos, y/o un solvato de los mismos.
[0008] El compuesto de Formula I existe en una o mas formas cristalinas. Los inventores designaron estas formas de cristal Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI y Forma VII.
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[0009] Se describe un polimorfo cristalino del compuesto de formula I no segun la presente invencion en que exhibe un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos caracteristicos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 5,9°, 11,0° y 25,9°.
[0010] Se proporcionan otras realizaciones mencionadas del polimorfo cristalino no de acuerdo con la invencion.
[0011] Preferiblemente, el patron de difraccion de rayos X en polvo tiene picos caracteristicos, expresados en terminos de la distancia interplanar, a 14,9A, 8,0A y 3,4A.
[0012] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracteristicos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 5,9°, 11,0°, 17,6°, 22,6°, 25,9° y 26,9°.
[0013] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracteristicos, expresados en terminos de distancia interplanar, en 14,9A, 8,0A, 5,1A, 3,9A, 3,4A y 3,3 A.
[0014] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracteristicos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 5,9°, 11,0°, 14,8°, 17,6°, 22,6°, 24,0°, 25,9° y 26,9°.
[0015] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracteristicos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 14,9A, 8,0A, 6,0A, 5,1A, 3,9A, 3.7A, 3,4A y 3,3A.
[0016] Preferiblemente, el patron de difraccion de rayos X en polvo se muestra como en la Figura 1.
[0017] El patron de difraccion de rayos X representado en la Figura 1 se resume en la Tabla 1.
Tabla 1.
- 20 (2 theta) + 0,2 (grados)
- d-espaciamiento [A] Intensidad
- 5,9
- 14,9 664
- 11,0
- 8,0 781
- 14,8
- 6,0 213
- 17,6
- 5,1 404
- 22,6
- 3,9 362
- 24,0
- 3,7 137
- 25,9
- 3,4 398
- 26,9
- 3,3 365
[0018] Preferiblemente, el polimorfo tiene un punto de fusion de 174-177° C.
[0019] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 85%.
[0020] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 95%.
[0021] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 99%.
[0022] Tambien se describe un metodo para preparar el polimorfo cristalino, que comprende las etapas de disolucion del compuesto de Formula I como se ha preparado en el Ejemplo 1 en el disolvente mixto de metanol/MTBE (eter de terbutilo de metilo) a temperatura ambiente, seguido de una precipitacion espontanea, y la recuperacion del polimorfo cristalino resultante.
[0023] Tambien se proporciona un polimorfo cristalino del compuesto de Formula I no segun la invencion que exhibe un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos caracteristicos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 8,2°, 14,5° y 26,6°.
[0024] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracteristicos, expresados en
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terminos de la distancia interplanar, en 10,8A, 6,1A y 3,4A.
[0025] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 8,2°, 13,3°, 14,5°, 21,2° y 26,6°.
[0026] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 10,8A, 6,7A, 6,1A, 4,2A y 3,4A.
[0027] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 8,2°, 9,6°, 13,3°, 14,5°, 21,2°, 22,8°, 25,4° y 26,6°.
[0028] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 10,8A, 9,3A, 6,7A, 6,1A, 4,2A, 3,9A, 3,5A y 3,4A.
[0029] Preferiblemente, el patron de difraccion de rayos X en polvo se muestra como en la Figura 2.
[0030] El patron de difraccion de rayos X representado en la Figura 2 se resume en la Tabla 2.
Tabla 2.
- 20 (2 theta) + 0,2 (grados)
- d-espaciamiento [A] Intensidad
- 8,2
- 10,8 5993
- 9,6
- 9,3 2100
- 13,3
- 6,7 3310
- 14,5
- 6,1 1937
- 21,2
- 4,2 2409
- 22,8
- 3,9 1950
[0031] Preferiblemente, el polimorfo tiene un punto de fusion de 209-212°C
[0032] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 85%.
[0033] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 95%.
[0034] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 99%.
[0035] Tambien se describe un metodo para preparar el polimorfo cristalino que comprende las etapas de suspension de la cantidad de exceso del compuesto de Formula I como se ha preparado en del Ejemplo 1 en el disolvente mixto solv mixto de FhO/acetonitrilo (3:1), o FhO/etanol a temperatura ambiente o 50° C, o en metanol/H2O a TA durante al menos 48 horas, y recuperando el polimorfo cristalino resultante.
[0036] La presente invencion proporciona ademas un polimorfo cristalino del compuesto de la Formula I de acuerdo con la invencion que exhibe un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 6,2°, 17,8° y 26,2°.
[0037] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 14,3A, 5,0A y 3,4A.
[0038] El patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 6,2°, 17,8°, 22,0°, 26,2° y 26,9°.
[0039] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos caracterlsticos expresados en terminos de la distancia interplanar, en 14.3A, 5.0A, 4.0 A, 3.4A y 3.3A.
[0040] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 6,2°, 12,1°, 15,6°, 17,8°, 22,0°, 26,2°, 26,9° y 28,9°.
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[0041] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 14,3A, 7,3A, 5,7A, 5,0A, 4,0A, 3,4A, 3,3A y 3,1A.
[0042] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 85%.
[0043] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 95%.
[0044] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 99%.
[0045] Preferiblemente, el patron de difraccion de rayos X en polvo se muestra como en la Figura 3.
[0046] El diagrama de difraccion de rayos X representado en la Figura 3 se resume en la Tabla 3.
Tabla 3.
- 20 (2 theta) + 0,2 (grados)
- D-Espaciamiento [A] Intensidad
- 6,2
- 14,3 1568
- 12,1
- 7.3 845
- 15,6
- 5,7 597
- 17,8
- 5.0 1391
- 22,0
- 4.0 1437
- 26.2
- 3,4 8841
- 26,9
- 3.3 1933
- 28,9
- 3.1 1181
[0047] Preferiblemente, el polimorfo tiene un punto de fusion de 198-200°C.
[0048] El presente tambien proporciona un metodo para preparar el polimorfo cristalino, que comprende las etapas de: disolver el compuesto de formula I como se ha preparado en el Ejemplo 1 en el disolvente mixto de metanol/acetonitrilo a temperatura ambiente, seguido de una precipitation espontanea, y la recuperation del polimorfo cristalino como resultado, o bien, que comprende las etapas de poner en suspension la cantidad en exceso del compuesto de Formula I preparada como en el del Ejemplo 1 en H2O, CH2, Cl2, IPAc (acetato de isopropilo), EtOAc, o IPAc/heptano a 50° C durante al menos 48 horas, y la recuperacion del polimorfo cristalino producido.
[0049] Se proporciona, ademas, un polimorfo cristalino del compuesto de formula I no segun la invention que exhibe un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 12,4°, 20,3° y 26,6°.
[0050] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 7,1A, 4,4A y 3,4A.
[0051] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 11,3°, 12,4°, 20,3°, 21,4° y 26,6°.
[0052] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 7.9a, 7.1A, 4.4A, 4.1A y 3.4A.
[0053] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 11,3°, 12,4°, 15,0°, 17,9°, 20,3°, 21,4°, 24,8° y 26,6°.
[0054] Preferiblemente, la difraccion de rayos X en polvo tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 7,9A, 7,1A, 5,9A, 5,0A, 4,4A, 4,1A, 3,6a y 3,4A.
[0055] Preferiblemente, el patron de difraccion de rayos X en polvo se muestra como en la Figura 4.
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[0056] El patron de difraccion de rayos X representado en la figura 4 se resume en la Tabla 4.
Tabla 4.
- 20 (2 theta) 6 0,2 (grados)
- D-Espaciamiento [A] Intensidad
- 11,3
- 7,9 1356
- 12,4
- 7,1 3288
- 15,0
- 5,9 448
- 17,9
- 5,0 3137
- 20,3
- 4,4 2462
- 21,4
- 4 ,1 1533
[0057] Preferiblemente, el polimorfo tiene un punto de fusion de 204 a 207°C.
[0058] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 85%.
[0059] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 95%.
[0060] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 99%.
[0061] Tambien se proporciona un metodo para preparar el polimorfo cristalino que comprende las etapas de: exceso de suspension de la cantidad del compuesto de Formula I como se ha preparado en el Ejemplo 1 en MTBE, el disolvente mixto de acetato de isopropilo/heptano o acetato de etilo/heptano a temperatura ambiente durante al menos 48 horas, y recuperar el polimorfo cristalino resultante; o, comprende las etapas de poner en suspension la cantidad en exceso del compuesto de Formula I como se ha preparado en el Ejemplo 1 en el disolvente mixto de acetato de etilo/heptano a 50°C durante al menos 48 horas, y la recuperacion del polimorfo cristalino como resultado; o, comprende las etapas de puesta en suspension de la cantidad en exceso de la forma cristalina III del compuesto de Formula I como se ha preparado en el Ejemplo 4 en el disolvente mixto de FhO/acetona a 50°C durante 12 a 14 dlas, y la recuperacion del polimorfo cristalino como resultado.
[0062] Se dispone ademas, un polimorfo cristalino del compuesto de Formula I no segun la invencion que exhibe un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 6,0°, 11,1° y 24,1°.
[0063] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 14,8A, 8,0A y 3,7A.
[0064] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 6,0°, 11,1°, 17,7°, 24,1° y 26,9°.
[0065] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 14,8A, 8,0A, 5,0A, 3,7A y 3,3A.
[0066] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 6,0°, 8,8°, 11,1°, 11,9°, 14,9°, 17,7°, 24,1° y 26,9°.
[0067] Preferiblemente, el patron de difraccion en polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 14,8A, 10,0A, 8,0A, 7,4A, 6,0A, 5,0A, 3,7A y 3,3A.
[0068] Preferiblemente, el patron de difraccion de rayos X en polvo se muestra como en la Figura 5.
[0069] El patron de difraccion de rayos X representado en la figura 5 se resume en la Tabla 5.
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- 20 (2 theta) + 0,2 (grados)
- D-Espaciamiento [A] Intensidad
- 6,0
- 14,8 4128
- 8,8
- 10,0 400
- 11,1
- 8,0 1526
- 11,9
- 7,4 565
- 14, 9
- 6,0 342
- 17,7
- 5,0 441
- 24,1
- 3,7 480
- 26,9
- 3,3 512
[0070] Preferiblemente, el polimorfo tiene un punto de fusion de 190-193°C
[0071] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 85%.
[0072] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 95%.
[0073] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 99%.
[0074] Tambien se proporciona un metodo para preparar el polimorfo cristalino que comprende las etapas de poner en suspension la cantidad en exceso del compuesto de Formula I como se preparo en el Ejemplo 1 a partir de la mezcla de disolventes de MTBE/heptano a 50°C durante al menos 48 horas y recuperar el polimorfo cristalino resultante;
o, anadiendo agua como anti-disolvente en la solucion de metanol del compuesto de Formula I como se ha preparado en el Ejemplo 1, y la recuperacion del polimorfo cristalino resultado.
[0075] La presente invencion proporciona ademas un polimorfo cristalino del compuesto de la Formula I de acuerdo con la invencion que exhibe un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende picos caracterlsticos a angulos de difraccion 20 de aproximadamente 7,1°, 22,2° y 26,9°.
[0076] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 12.4A, 4.0A y 3.3A.
[0077] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 7,1°, 10,6°, 18,8°, 22,2° y 26,9°.
[0078] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 12,4A, 8,4A, 4,7A, 4,0A y 3,3A.
[0079] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 7,1°, 9,4°, 10,6°, 16,5°, 18,8°, 21,3°, 22,2° y 26,9°.
[0080] Preferiblemente, la difraccion de rayos X en polvo tiene picos caracterlsticos, expresada en terminos de la distancia interplanar, en 12,4A, 9,4A, 8,4A, 5,4A, 4,7A, 4,2A, 4,0A y 3,3A.
[0081] Preferiblemente, el patron de difraccion de rayos X en polvo se muestra como en la Figura 6.
[0082] El patron de difraccion de rayos X representado en la Figura 6 se resume en la Tabla 6.
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- 20 (2 theta) 6 0,2 (grados)
- D-Espaciamiento [A] Intensidad
- 7,1
- 12,4 3877
- 9,4
- 9,4
- 669
- 10,6
- 8,4 1077
- 16,5
- 5,4 732
[0083] Preferiblemente, el polimorfo tiene un punto de 200 a 203°C de fusion.
[0084] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 85%.
[0085] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 95%.
[0086] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 99%.
[0087] La presente invention tambien proporciona un metodo para preparar el polimorfo cristalino que comprende las etapas de: poner en suspension la cantidad en exceso del compuesto de Formula I como se ha preparado en el metodo del Ejemplo 1 en el disolvente mixto de acetonitrilo/FhO (1:1) o THF/H2O a temperatura ambiente durante al menos 48 horas, y la recuperation de la polimorfina cristalina resultante;
o, que comprende las etapas de anadir el polimorfo cristalino, tal como se preparo en el Ejemplo 5, como una semilla de cristal en una solution del compuesto de Formula I como se ha preparado en el Ejemplo 1 en el disolvente mixto de metanol/acetato de etilo, seguido de una precipitation espontanea , y la recuperacion del polimorfo cristalino resultante.
[0088] Se dispone ademas, un polimorfo cristalino del compuesto de Formula I no segun la invencion que exhibe un patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 6,9°, 11,7° y 21,1°.
[0089] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 12,8a, 7,5A y 4,2A.
[0090] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 6,9°, 11,7°, 15,1°, 21,1° y 25,8°.
[0091] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 12,8a, 7,5A, 5,9A, 4,2A y 3,5A.
[0092] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos en angulos de difraccion 20 de aproximadamente 6,9°, 7,5°, 11,7°, 15,1°, 19,3°, 21,1°, 22,6° y 25,8°.
[0093] Preferiblemente, el patron de difraccion de polvo de rayos X tiene picos caracterlsticos, expresados en terminos de la distancia interplanar, en 12,8A, 11,8A, 7,5A, 5,9A, 4,6A, 4,2A, 3,9A y 3,5A.
[0094] Preferiblemente, el patron de difraccion de rayos X en polvo se muestra como en la Figura 7.
[0095] El patron de difraccion de rayos X representado en la Figura 7 se resume en la Tabla 7.
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- 20 (2 theta) 6 0,2 (grados)
- Espacio d [A] Intensidad
- 18,8
- 4,7 1068
- 21,3
- 4,2 2415
- 22,2
- 4,0 3446
- 26,9
- 3,3 7388
- 6,9
- 12,8 1478
- 7,5
- 11,8 580
- 11,7
- 7,5 1604
- 15,1
- 5,9 289
- 19,3
- 4,6 469
- 21,1
- 4,2 375
- 22,6
- 3,9 486
- 25,8
- 3,5 471
[0096] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 85%.
[0097] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 95%.
[0098] Preferiblemente, el polimorfo tiene una pureza de > 99%.
[0099] Se proporciona ademas un metodo para preparar el polimorfo cristalino que comprende las etapas de calentar el la forma de cristalina VI tal como se prepare en el Ejemplo 7 a 180°C, y recuperar el polimorfo cristalino resultado.
[0100] La presente invencion proporciona ademas el uso de estos polimorfos cristalinos de acuerdo con la invencion.
[0101] Una composition farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de polimorfos cristalinos de la presente invencion, y un excipiente, adyuvante o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
[0102] La presente invencion tambien proporciona realizaciones preferibles de la composicion farmaceutica.
[0103] Preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un polimorfo de la presente invencion, en combination con al menos un ingrediente activo adicional.
[0104] Preferiblemente, la composicion farmaceutica se usa en una administration oral.
[0105] Preferiblemente, la composicion farmaceutica se usa en tabletas o capsulas.
[0106] Preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende 1% en peso a 99% en peso del polimorfo cristalino de la presente invencion.
[0107] Preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende 1% en peso a 70% en peso del polimorfo cristalino de la presente invencion.
[0108] Preferiblemente, la composicion farmaceutica comprende 10% en peso a 30% en peso del polimorfo cristalino de la presente invencion.
[0109] Los polimorfos cristalinos de la presente invencion se pueden utilizar en la fabrication de un medicamento para modular el nivel de HIF o la actividad de HIF en un sujeto.
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[0110] La presente invencion tambien proporciona realizaciones preferibles de los usos de los polimorfos cristalinos.
[0111] Preferiblemente, los polimorfos cristalinos de la presente invencion se pueden usar en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afeccion asociada con el nivel de HIF o la actividad de HIF.
[0112] Preferiblemente, los polimorfos cristalinos de la presente invencion se pueden utilizar en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la isquemia, anemia, o una enfermedad, trastorno o afeccion asociada con la isquemia o anemia.
[0113] Preferiblemente, los polimorfos cristalinos de la presente invencion se pueden utilizar en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afeccion seleccionada entre isquemia, anemia, cicatrization de heridas, auto-trasplante, alo-trasplante, transplante xeno, hipertension arterial sistemica, talasemia, diabetes, cancer o un trastorno inflamatorio, o una combination de dos o mas de los mismos, en un sujeto.
[0114] Tambien se proporciona un polimorfo cristalino de la presente invencion para su uso en la modulation de los niveles o la actividad de HIF en un sujeto.
[0115] Tambien se proporciona un polimorfo cristalino de la presente invencion para uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afeccion asociada con el nivel de HIF o la actividad de HIF en un sujeto.
[0116] Se proporciona adicionalmente un polimorfo cristalino de la presente invencion para uso en el tratamiento de la isquemia, anemia, o una enfermedad, un trastorno o una condition asociada con la isquemia o la anemia en un sujeto.
[0117] Sin embargo, tambien se preve un polimorfo cristalino de la presente invencion para uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afeccion seleccionada entre isquemia, anemia, cicatrizacion de heridas, auto- trasplante, alo-trasplante, el trasplante xeno, presion alta sangulnea sistemica, talasemia, diabetes, cancer o un trastorno inflamatorio, o una combinacion de dos o mas de los mismos, en un sujeto.
[0118] Todos los polimorfos cristalinos de la presente invencion son aproximadamente puros.
[0119] El termino "aproximadamente puro" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a al menos 85% en peso, preferiblemente al menos 95% en peso, mas preferiblemente al menos 99% en peso del compuesto de Formula I existe en una forma cristalina de la presente invencion, particularmente en las formas cristalinas de Forma III o Forma VI.
[0120] Los picos principales que se describen en los polimorfos cristalinos anteriores son reproducibles y estan dentro del llmite de error (el valor especificado + 0,2).
[0121] En la presente invencion, "el patron de difraccion de polvo de rayos X que se muestra como en la Figura 1" se refiere al patron de difraccion de polvo de rayos X que muestran picos principales como en la Figura 1, en el que los picos principales se refieren a aquellos con la intensidad relativa superior a 10%, preferiblemente mayor que 30%, con respecto al pico mas alto (con su intensidad relativa designada como 100%) en la Figura 1. Igualmente, en la presente invencion, el patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado como en la Figura 2, 3, 4, 5, 6 o 7 se refiere al patron de difraccion de rayos X en polvo que muestra picos principales como en la Figura 2, 3, 4, 5, 6 o 7, en donde los picos principales se refieren a aquellos con la intensidad relativa mayor que 10%, preferiblemente mayor que 30%, con respecto al pico mas alto (con su intensidad relativa designada como 100%) en la Figura 2, 3, 4, 5, 6 o 7, respectivamente.
[0122] Tambien se proporciona un metodo de preparation del compuesto de Formula I, como sigue,
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[0123] La presente invencion tambien proporciona un metodo de preparacion de la forma cristalina III o forma cristalina VI del compuesto de Formula I. La cristalizacion del compuesto de la presente invencion a partir de un sistema disolvente adecuado que comprende al menos un disolvente, se puede lograr por metodos de precipitacion espontanea (evaporacion), enfriamiento y/o adicion de un antidisolvente (en el que el compuesto de la presente invencion tiene una solubilidad relativamente mas baja), con el fin de conseguir una sobre-saturacion en un sistema disolvente.
[0124] La cristalizacion tambien se puede lograr mediante el uso o no uso de semillas de cristal que son adecuadas para la cristalizacion del compuesto de la presente invencion.
[0125] La presente invencion proporciona ademas una composition farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas polimorfos cristalinos de la forma cristalina III o forma cristalina VI del compuesto de Formula I, y un excipiente, adyuvante o vehlculo farmaceuticamente. La composicion farmaceutica contiene 1% en peso - 99% en peso, preferiblemente 1% en peso - 70% en peso, mas preferiblemente 10% en peso - 30% en peso de cualquier polimorfo cristalino de Forma III Cristalina o Forma VI Cristalina del compuesto de Formula I.
[0126] La presente invencion tambien proporciona el uso de un polimorfo cristalino seleccionado de forma cristalina III y cristalina Forma VI del mismo, en la fabrication de un medicamento para modular el nivel de HIF o la actividad de HIF.
[0127] La presente invencion tambien proporciona un uso de un polimorfo cristalino seleccionado de forma cristalina III y forma cristalina VI del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la isquemia, anemia, o una enfermedad, trastorno o afeccion asociada con la isquemia o la anemia.
[0128] Ademas, la presente invencion tambien proporciona un uso de un polimorfo cristalino seleccionado de forma cristalina III y forma cristalina VI del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion seleccionada entre isquemia, anemia, cicatrization de heridas, trasplante automatico, alotransplante, transplante xeno, hipertension sistemica, talasemia, diabetes, cancer o un trastorno inflamatorio, o una combination de dos o mas de los mismos.
[0129] El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" como se usa aqul, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, o al menos uno de los slntomas cllnicos de una enfermedad o trastorno, es suficiente para afectar dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o slntoma. La "cantidad terapeuticamente eficaz" puede variar con el compuesto, la enfermedad, trastorno, y/o slntomas de la enfermedad o trastorno, gravedad de la enfermedad, trastorno, y/o slntomas de la enfermedad o trastorno, la edad del sujeto a ser tratado, y/o el peso del sujeto a tratar. Una cantidad apropiada en cualquier caso dado puede ser evidente para los expertos en la tecnica o puede determinarse mediante experimentos de rutina. En el caso de la terapia de combinacion, la "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad total de los objetos de combinacion para el tratamiento eficaz de una enfermedad, un trastorno o una afeccion.
[0130] La composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la presente invencion puede ser administrada por via oral, inhalation, rectal, parenteral o topica a un sujeto que necesita tratamiento. Para la administration oral, la composicion farmaceutica puede ser una formulation solida regular tal como comprimidos, polvo, granulos, capsulas y similares, una formulacion llquida tal como agua o suspension de aceite u otra formulacion llquida tal como jarabe, solution, suspension o similar; Para administracion parenteral, la composicion farmaceutica puede ser solution, solucion acuosa, concentrado de suspension oleosa, polvo liofilizado o similar. Preferiblemente, la formulacion de la composicion farmaceutica se selecciona entre comprimido, comprimido recubierto, capsula, supositorio, pulverization nasal o inyeccion, mas preferiblemente comprimido o capsula. La composicion farmaceutica puede ser una administracion unitaria unica con una dosificacion precisa. Ademas, la composicion farmaceutica puede comprender ademas ingredientes activos adicionales.
[0131] Todas las formulaciones de la composicion farmaceutica de la presente invencion se pueden producir por los metodos convencionales en el campo farmaceutico. Por ejemplo, el ingrediente activo puede mezclarse con uno o mas excipientes, despues para preparar la formulacion deseada. El "vehlculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a vehlculos farmaceuticos convencionales adecuados para la formulacion farmaceutica deseada, por ejemplo: un diluyente, un vehlculo tal como agua, diversos disolventes organicos, etc., una carga tal como almidon, sacarosa, etc.; un aglutinante tal como derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona (PVP); un agente humectante tal como glicerol; un agente desintegrante tal como agar, carbonato de calcio y bicarbonato sodico; un potenciador de la absorcion tal como un compuesto de amonio cuaternario; un tensioactivo tal como hexadecanol; un vehlculo de absorcion tal como caolln y arcilla de jabon; un lubricante tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol, etc. Ademas, la composicion farmaceutica comprende otros excipientes farmaceuticamente aceptables tales como un agente descentralizado, un estabilizante, un espesante, un
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agente complejante, un agente tampon, un agente potenciador de permeacion, un pollmero, aromaticos, un edulcorante y un tinte. Preferiblemente, el excipiente es adecuado para la formulacion y el tipo de administracion deseados.
[0132] El termino "enfermedad" o "trastorno" o "condition" se refiere a cualquier enfermedad, malestar, slntomas o indicios.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
[0133]
Figura 1 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma cristalina I del compuesto de Formula I
Figura 2 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma cristalina II del compuesto de Formula I
Figura 3 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma cristalina III del compuesto de Formula I
acuerdo con la invencion
La Figura 4 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma cristalina IV del compuesto de Formula I
Figura 5 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma cristalina V del compuesto de Formula I
Figura 6 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la Forma Cristalina VI del compuesto de Formula I de acuerdo con la invencion
Figura 7 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos X de la forma cristalina VII del compuesto de Formula I
[0134] Los patrones de polvo de difraccion de rayos X (XRPD) mostrados en las Figuras 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 se generaron en un sistema de difraccion de rayos X PANalltico con la consola Empyrean. Las posiciones de los picos de difraccion fueron calibradas por el silicio de cristal unico que tiene un valor 20 de 28,443 grados. Se utilizo la radiation K-alfa de un tubo de rayos X de Cu LEF de Empyrean como la fuente de luz de la radiografla.
EJEMPLOS
[0135] La presente invention se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, por los siguientes ejemplos que ilustran la invencion. En los ejemplos de la presente invencion, las tecnicas o metodos, a menos que se indique expresamente lo contrario, son tecnicas o metodos convencionales en la tecnica.
Ejemplo 1
Sintesis del compuesto de formula I
[0136]
Sintesis del Compuesto 1
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[0137] En virtud de gas inerte (N2), 4-nitro-o-ftalonitrilo (9,2 g), fenol (5,0 g), K2CO3 (7,3 g) y DMSO (40 ml) se anadieron a un matraz, y se agitaron y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 48 horas, despues se calentaron a 60°C y se hicieron reaccionar durante 2 horas. Despues de enfriarse, la mezcla de reaccion se filtro y el resultado solido de color amarillo se seco para obtener 11,6 g del Compuesto 1.
Sintesis del Compuesto 2
[0138] 50% de solucion de NaOH (25 ml) se anadio a la solucion de metanol del Compuesto 1 (11,3 g). La solucion se calento a reflujo durante 48 horas hasta que la reaccion se completo. A continuacion se anadio HCl concentrado para ajustar el valor pH a 3. Se filtro el precipitado y se seco para obtener 10,5 g del compuesto 2.
Sintesis del Compuesto 3
[0139] El compuesto 2 (6,0 g) se disolvio en acido acetico glacial (60 ml) y anhldrido acetico (60 ml) y se calento a reflujo durante 3 h. El disolvente se retiro en un evaporador rotatorio para obtener el Compuesto 3.
Sintesis del Compuesto 4
[0140] Los compuestos 3 (6,0 g) y isocianoacetato de metilo (2,65 g) se disolvieron en THF (60 ml). Se anadio 3,54 g de DBU (CAS No. 6674-22-2) gota a gota a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues se extrajo con acetato de etilo en condiciones alcalinas para eliminar las impurezas, el valor pH de la fase acuosa se ajusto a 3 con HCl diluido. Se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua y se seco con Na2SO4 anhidro y se filtro, la fase organica resultante se separo por destilacion en un evaporador rotatorio para obtener 9,0 g del compuesto 4.
Sintesis del Compuesto 5
[0141] El compuesto 4 (9,0 g) en CH3OH se anadio en HCl concentrado y se calento a 60°C durante 4 horas. La precipitacion resultante se filtro para obtener 5,8 g de producto bruto. El producto se purifico adicionalmente por cromatografla para obtener 1,85 g del compuesto 5.
Sintesis del Compuesto 6
[0142] El compuesto 5 (1,77 g) en POCl3 (10 ml) se calento a aproximadamente 70°C y se hizo reaccionar durante 3 horas. Despues se enfrio y se vertio en hielo. Despues de que POCh se descompuso totalmente, el precipitado resultante se filtro y se lavo con agua, para obtener 1,45 g del compuesto 6.
Sintesis del Compuesto 7
[0143] En virtud de atmosfera N2, el Compuesto 6 (1,41 g), dioxano (20 ml), Pd[P(C6H5)3]4 (0.49 g), K2CO3 (1,78 g) y borano de trimetilo (0,54 g) se agitaron y se calentaron a reflujo durante 3 horas, despues se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. Despues de la concentracion, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, se seco y se filtro, despues se destilo en un evaporador rotatorio, seguido de purificacion adicional por cromatografla, para obtener 0,42 g del compuesto 7.
Sintesis del compuesto 8
[0144] Se anadio el compuesto 7 (1,02 g) en la mezcla de etanol (10 ml) y 2N de NaOH (10 ml) y se calento a reflujo durante 1,5 horas. Despues de eliminar las impurezas por filtracion, la mezcla resultante se destilo para eliminar el etanol en un evaporador rotatorio. A continuacion, se filtro el precipitado amarillo palido resultante, se lavo con agua y se seco para obtener 0,5 g del compuesto 8.
Sintesis del compuesto 9
[0145] El compuesto 8 (0,37 g), hidrocloruro de ester metllico de glicina (0,44 g) y 1,00 g de PyBOP (CAS No. 128625-52-5) se anadieron en diclorometano (15 ml), y despues se anadio trietilamina (0,74 ml) y bis(isopropilo)etilamina (1,0 ml), se agito y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues de la filtracion, la fase organica se lavo con agua, se seco y se filtro, seguido por una evaporacion rotatoria, y purificacion adicional mediante una columna de gel de sllice, para obtener 0,29 g del compuesto 9.
Sintesis del Compuesto 10, el compuesto de Formula I
[0146] El Compuesto 9 (0,28 g) en THF se anadio en 1 N NaOH (5 ml) y se agito y se hizo reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues de eliminar THF por una evaporacion rotatoria, el valor de pH del residuo se ajusto a aproximadamente 3 con HCl diluido, se lavo adicionalmente con acetato de etilo, se filtro y se seco, para obtener 0,21 g del compuesto 10, el compuesto de Formula I.
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Ejemplo 2
Preparacion de la forma cristalina I del compuesto de Formula I
[0147] El compuesto de formula I preparada a partir del metodo descrito en el Ejemplo 1 anterior, se disolvio en el disolvente mixto de metanol/MTBE (eter de terbutilo de metilo) a temperatura ambiente, seguido de una precipitacion espontanea para obtener la Forma de Polimorfo deseada I, con el punto de fusion de 174-177°C.
Ejemplo 3
Preparacion de la Forma cristalina II del compuesto de Formula I
[0148] Una suspension de cantidad en exceso del compuesto de formula I preparada a partir del metodo descrito en el Ejemplo 1 anterior, se agito en el disolvente mixto de FbO/acetonitrilo (3:1) o FhO/etanol en la temperatura de ambiente o de 50°C al menos 48 horas, o en el disolvente mixto de metanol/H2O a temperatura ambiente durante 48 horas, para obtener la forma cristalina deseada II, con el punto de 209 a 212°C de fusion.
Ejemplo 4
Preparacion de la forma cristalina III del compuesto de Formula I
[0149] El compuesto de Formula I preparada a partir del metodo descrito en el Ejemplo 1 anterior, se disolvio en el disolvente mixto de metanol/acetonitrilo a temperatura ambiente, seguido de una precipitacion espontanea para obtener la forma cristalina deseada III de acuerdo con la invencion.
[0150] O, una suspension de cantidad en exceso del compuesto de Formula I preparada a partir del metodo descrito en el Ejemplo 1 anterior, se agito en H2O, CH2 Cl2, acetato de isopropilo (IPAc), acetato de etilo (EtOAc), o la mezcla de disolventes de IPAc/heptano o H2O/acetona a 50°C durante 48 horas, para obtener la forma cristalina deseada III de acuerdo con la invencion, con el punto de fusion de 198 a 200°C.
Ejemplo 5
Preparacion de la Forma Cristalina IV del compuesto de la Formula I
[0151] Una suspension de cantidad en exceso del compuesto de formula I preparado a partir del metodo descrito en el Ejemplo 1 anterior, se agito en MTBE, o la mezcla de disolventes de MTBE/heptano, IPAc/heptano, acetato de etilo/heptano o H2O/acetona a temperatura ambiente durante 48 horas, para obtener la forma cristalina deseada IV.
[0152 ] O, una suspension de cantidad en exceso del compuesto de formula I preparada a partir del metodo descrito en el Ejemplo 1 anterior, se agito en el disolvente mixto de acetato de etilo/heptano a 50°C durante 48 horas, para obtener la forma cristalina deseada IV.
[0153] O, una suspension de cantidad en exceso de la forma cristalina III como se ha preparado en el Ejemplo 4 se agito en el disolvente mixto de H2O/acetona a 50°C durante 12-14 dlas, para obtener la deseada forma cristalina IV, con el punto de fusion 204-207 °C.
Ejemplo 6
Preparacion de la Forma Cristalina V del compuesto de Formula I
[0154] Una suspension de cantidad en exceso del compuesto de formula I preparada a partir del metodo descrito en el Ejemplo 1 anterior, se agito en el disolvente mixto de MTBE/heptano a 50°C durante 48 horas, para obtener la deseada forma cristalina V; o, se anadio agua como anti-disolvente en la solucion de metanol del compuesto de Formula I, para obtener la forma cristalina deseada V, con el punto de 190 a 193°C de fusion.
Ejemplo 7
Preparacion de la Forma Cristalina VI del compuesto de Formula I
[0155] Una suspension de cantidad en exceso del compuesto de formula I preparada a partir del metodo descrito en el Ejemplo 1 anterior, se agito en el disolvente mixto de acetonitrilo/H2O (1:1) o THF/H2O en temperatura ambiente de mas de 48 horas, para obtener la forma cristalina deseada VI de acuerdo con la invencion.
[0156] O, el compuesto de formula I preparada a partir del metodo descrito en el Ejemplo 1 anterior, se disolvio en el disolvente mixto de metanol/acetato de etilo a temperatura ambiente, seguida de una precipitacion espontanea
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usando Forma Cristalina IV como se ha preparado en el Ejemplo 5 como semillas de cristal para obtener la Forma Cristalina deseada VI de acuerdo con la invencion, con el punto de fusion 200 a 203°C.
Ejemplo 8
Preparacion de la Forma Cristalina VII del compuesto de Formula I
[0157] La Forma Cristalina V preparada a partir del metodo del Ejemplo 6 se calento a 180°C, para obtener la Forma Cristalina deseada VII.
Ejemplo 9
Ensayo de actividad enzimatica HIF-PHD2
[0158] La actividad de HIF-PHD2 se midio utilizando la tecnologla TR-FRET homogenea (vease tambien, US2008/004817; Dao JH et al, Anal Biochem 2009, 384:. 213-23.). A cada pocillo de una placa de 96 pocillos de 1/2 area se anadio solucion 2 pL DMSO del compuesto de ensayo y 40 pL de tampon de ensayo (50 mM Tris pH7,4/0,01% de Tween-20/0,1 mg/ml BSA/1 mM ascorbato de sodio/20 pL/ml de catalasa/10 pM FeSO4) que contiene 600 nM de longitud completa PHD2. Despues de una preincubacion de 30 min a temperatura ambiente, las reacciones enzimaticas se iniciaron mediante la adicion de 8 pL de sustratos (concentraciones finales de 0,2 pM 2- oxoglutarato y 0,5 pM HIF-1a biotinilo de peptido-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL). Despues de 2 horas. a temperatura ambiente, las reacciones se terminaron y las senales se desarrollaron mediante la adicion de una mezcla de 50 pL de enfriamiento/deteccion a una concentracion final de 1 mM de orto-fenantrolina, 0,1 mM EDTA, 0,5 nM reactivo anti-(His)6LANCE, 100 nM AF647-estreptavidina marcada, y 30 nM (His)6-BVS-complejo elonginB-elonginC. Se determino la relacion de las senales de fluorescencia en tiempo resuelto en 665 y 620 nm, y el porcentaje de inhibition se calculo con relacion a una muestra de ejecucion de control no inhibido en paralelo. Para el compuesto de Formula I preparado a partir del metodo descrito en el Ejemplo 1 anterior, la IC50 se determino que era alrededor de 2 pM.
Ejemplo 10
Determinacion de la eritropoyetina de induccion (EPO) en ratones normales
[0159] Ratones machos de ocho semanas de edad C57BL/6 se dosificaron por via oral con una suspension de una forma cristalina del compuesto en 0,5% de CMC a 20, 60 y 100 mg/kg. Las muestras de sangre se obtuvieron a partir del plexo venoso orbital 6 horas despues de la dosificacion y se recogio el suero (vease tambien, Robinson A, et al, Gastroenterology. 2008, 134: 145-55; Hsieh MM, et al, Blood 2007, 110:2140-7). Las muestras se analizaron para la EPO por inmunoensayo basado en electroquimioluminiscencia (MSD) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las EPOs iniciadas cuando la forma cristalina VI en esta invencion se utilizo en suspension se determino que eran de aproximadamente 6, 297 y por encima de 300 pliegues sobre la del grupo de vehlculo sin induccion.
Ejemplo 11
Determinacion de Estabilidad de formas cristalinas
[0160] 8,3 mg del compuesto de Formula I preparado a partir del metodo descrito en el Ejemplo 1 anterior se anadio a 1 ml de acetato de isopropilo, se agito y se filtro. 9,6 mg de la Forma Cristalina IV y 1,97 mg de la Forma Cristalina VI divulgada en esta invencion se anadieron a continuation a la solucion y se agitaron a temperatura ambiente durante 36 horas. Despues de la centrifugation y el secado, se determino que la forma cristalina resultante era puramente la Forma Cristalina VI. Por tanto, se demostro que la Forma Cristalina VI era termodinamicamente la forma de cristal mas estable en este estudio.
Claims (2)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones1 Una forma cristalina III del compuesto de Formula I, que se caracteriza por el patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos caracteristicos en angulos de difraccion 20 de 6,2° + 0,2°, 17,8° + 0,2°, 22,0° + 0,2°, 26,2° + 0,2° y 26,9° + 0,2°.OH O
imagen1 Formula I2 La forma cristalina III de la reivindicacion 1, caracterizada por el patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos caracteristicos en angulos de difraccion 20 de 6,2° + 0,2°, 12,1° + 0,2°, 15,6° + 0,2°, 17,8° + 0,2°, 22,0° + 0,2°, 26,2° + 0,2°, 26,9° + 0,2° y 28,9° 6 0,2°.3 La forma cristalina III de la reivindicacion 1, caracterizada por el patron de difraccion de polvo de rayos X que se muestra como en la Figura 3.4 La forma cristalina III de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por un punto de fusion de 198 a 200°C.5 Una forma cristalina VI del compuesto de Formula I, que se caracteriza por el patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos caracteristicos en angulos de difraccion 20 de 7,1° + 0.2°, 10.6° + 0.2°, 18.8° + 0.2°, 22.2° + 0.2° y 26.9° + 0,2°.imagen2 Formula I6 La forma cristalina VI de la reivindicacion 5, caracterizada por el patron de difraccion de polvo de rayos X que tiene picos caracteristicos en angulos de difraccion 20 de 7,1° + 0,2°, 9,4° + 0,2°, 10,6° + 0,2°, 16,5° + 0,2°, 18,8° + 0,2°, 21,3° + 0,2°, 22,2° + 0,2° y 26,9° + 0,2°.7 La forma cristalina VI de la reivindicacion 5, caracterizada por el patron de difraccion de polvo de rayos X que se muestra en la Figura 6.8 La forma cristalina VI de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizada por un punto de fusion de 200 a 203°C.9 Un metodo de preparacion de la forma cristalina III de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las etapas de disolver el compuesto de Formula I en el disolvente mixto de metanol/acetonitrilo a temperatura ambiente, seguido de una precipitation espontanea, y la recuperation del resultado de polimorfo cristalino, en el que el compuesto de Formula I se ha preparado en un procedimiento que comprende las etapas de:5101520253035404550556065imagen3 (a) Sintesis del Compuesto 1En el gas inerte, 4-nitro-o-ftalonitrilo, fenol, K2CO3 y DMSO se anadieron a un matraz, se agitaron y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 45 a 50 horas, despues se calentaron a 55°C a 65°C y se hicieron reaccionar durante 1,5 a 2,5 horas, despues se enfriaron, se precipitaron y se filtraron para obtener el Compuesto 1;.(b) Sintesis del Compuesto 2Compuesto 1 disuelto en CH3OH se anadio en 40 a 60% de NaOH y se calienta a reflujo hasta que la reaccion se habla completado, a continuacion, se anadio HCl concentrado para ajustar el valor de pH a 2,5 a 3,5, y el precipitado se filtro y se seco para obtener el Compuesto 2;(c) Sintesis del Compuesto 3Compuesto 2 se disolvio en acido acetico glacial y anhldrido acetico y se calienta a reflujo hasta que la reaccion se habla completado, y el disolvente se elimino en un evaporador rotatorio para obtener el Compuesto 3;(d) Sintesis del Compuesto 4Compuestos 3 y isocianoacetato de metilo disueltos en THF, se anadieron en DBU (1,8-Diazabicicloundec-7- eno) gota a gota a temperatura ambiente y se agito durante 0,5 a 1,5 horas. A temperatura ambiente, despues se lavo con acetato de etilo en condiciones alcalinas para eliminar las impurezas, el valor pH de la fase acuosa se ajusto a 2,5 a 3,5 con HCl diluido, despues se extrajo con acetato de etilo y se lavo con agua, seguido de secado con Na2SO4 anhidro y se filtro, el extracto resultante se separo por destilacion en un evaporador rotatorio para obtener el Compuesto 4;(e) Sintesis del Compuesto 5Compuesto 4 en CH3OH se anadio en HCl concentrado, despues se calento a 55°C - 65°C y se hizo reaccionar durante 3,5-4,5 horas, despues la precipitation resultante se filtro y se purifico por cromatografla para obtener el Compuesto 5;(f) Sintesis de Compuesto 6Compuesto 5 se calento a 65°C a 75°C en POCl3 y se hizo reaccionar durante 2,5-3,5 horas, despues se enfrio y se vertio en hielo, despues de POCl3 se descompuso totalmente, el precipitado resultante se filtro y se lavo con agua, para alcanzar el Compuesto 6;(g) Sintesis del Compuesto 7En el gas inerte, el Compuesto 6, dioxano, Pd[P(C6H5)3]4, K2CO3 y borano de trimetilo se mezclaron y se calentaron a reflujo y se agitaron durante 2,5 a 3,5 horas, despues se agito a temperatura ambiente durante 45 a 50 horas, despues de la concentration, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, se seco y se filtro, despues se destilo en un evaporador rotatorio, seguido de purification adicional por cromatografla, para obtener el Compuesto 7;(h) Sintesis del Compuesto 8Se anadio el compuesto 7 en una mezcla de etanol y 1,5 a 2,5N de NaOH y se sometio a reflujo durante 1 a 2 horas, despues de la elimination de las impurezas por filtration, la mezcla resultante se destilo para eliminar el etanol en un rotativo evaporador, se filtro a continuacion el precipitado amarillo palido resultante, se lavo con agua y se seco para obtener el compuesto 8;(i) Sintesis del Compuesto 9Compuesto 8, clorhidrato de ester metllico de glicina y PyBOP se anadieron en diclorometano y, a continuacion se anadio trietilamina y bis(isopropilo)etilamina, se agito a temperatura ambiente durante 2,5 a 3,5 horas, despues de la filtracion, la fase organica se lavo con agua, se seco y se filtro, seguido por una evaporation rotatoria, y purificacion adicional mediante una columna de gel de sllice, para obtener el Compuesto 9;(j) Sintesis del Compuesto 10, el compuesto de Formula ICompuesto 9 se anadio en THF en 0,5-1,5N de NaOH y se agito durante 0,5 a 1,5 horas a temperatura5101520253035404550556065ambiente, despues de la eliminacion de THF por una evaporacion rotatoria, el valor de pH del residuo se ajusto a aproximadamente 3 con HCl diluido, se lavo adicionalmente con acetato de etilo, se filtro y se seco, para obtener el Compuesto 10, el compuesto de Formula I.10 Un metodo de preparacion de la forma cristalina III de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las etapas de cantidad de suspension en exceso del compuesto de Formula I en H2O, CH2O2, acetato de isopropilo, EtOAc, o el mezclado de disolvente de acetato de isopropilo/heptano a 50°C durante al menos 48 horas, y la recuperacion del polimorfo cristalino resultante, en el que el compuesto de Formula I se ha preparado en un procedimiento que comprende las etapas de:imagen4 (a) Sfntesis del compuesto 1En el gas inerte, 4-nitro-o-ftalonitrilo, fenol, K2CO3 y DMSO se anadieron a un matraz, se agitaron y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 45 a 50 horas, despues se calentaron a 55°C a 65°C y se hicieron reaccionar durante 1,5-2,5 horas, despues se enfriaron, se precipitaron, se filtraron para obtener el Compuesto 1;(b) Sfntesis del compuesto 2Compuesto 1 disuelto en CH3OH se anadio en un 40 a 60% de NaOH y se calienta a reflujo hasta que la reaccion se habla completado, a continuacion, se anadio HCl concentrado para ajustar el valor de pH a 2,5 a 3,5, y el precipitado se filtro y se seco para obtener el Compuesto 2;(c) Sfntesis del compuesto 3Compuesto 2 se disolvio en acido acetico glacial y anhldrido acetico y se calienta a reflujo hasta que la reaccion se habla completado, y el disolvente se elimino en un evaporador rotatorio para obtener el Compuesto 3;(d) Sfntesis del Compuesto 4Compuestos 3 y isocianoacetato de metilo disueltos en THF se anadieron en DBU (1,8-Diazabicicloundec-7-eno) gota a gota a temperatura ambiente y se agitaron durante 0,5-1,5 horas a temperatura ambiente, despues se lavaron con acetato de etilo en condiciones alcalinas para eliminar las impurezas, el valor pH de la fase acuosa se ajusto a 2,5 a 3,5 con HCl diluido, despues se extrajo con acetato de etilo y se lavo con agua, seguido de secado con Na2SO4 anhidro y se filtro, el extracto resultante se separo por destilacion en un evaporador rotatorio para obtener el Compuesto 4;(e) Sfntesis del Compuesto 5Compuesto 4 en CH3OH se anadio en HCl concentrado, despues se calienta a 55°C a 65°C y se hizo reaccionar durante 3,5 a 4,5 horas, despues la precipitacion resultante se filtro y se purifico por cromatografla para obtener el Compuesto 5;(f) Sfntesis de Compuesto 6Compuesto 5 se calento a 65°C a 75°C en POCh y se hizo reaccionar durante 2,5 a 3,5 horas, despues se enfrio y se vertio en hielo, despues POCl3 se descompuso totalmente, el precipitado resultante se filtro y se lavo con agua , para alcanzar el Compuesto 6;(g) Sfntesis del compuesto 7En el gas inerte, el Compuesto 6, dioxano, Pd[P(C6H5)3]4, K2 CO3 y borano de trimetilo se mezclaron y se calentaron a reflujo y se agitaron durante 2,5-3,5 horas, despues se agitaron a temperatura ambiente durante 45 a 50 horas, despues de la concentration, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, se seco y se filtro, despues se destilo en un evaporador rotatorio, seguido de purification adicional por cromatografla, para obtener el Compuesto 7;(h) Sfntesis del compuesto 8Se anadio el compuesto 7 en una mezcla de etanol y 1,5 a 2,5N de NaOH y se sometio a reflujo durante 1 a 2 horas, despues de la eliminacion de las impurezas por filtration, la mezcla resultante se destilo para eliminar el etanol en un evaporador rotatorio, el precipitado de color amarillo palido resultante despues se filtro, se lavo con agua y se seco para obtener el compuesto 8;(i) Sfntesis del compuesto 95101520253035404550556065Compuesto 8, se anadieron clorhidrato de ester de metilo de glicina y PyBOP en diclorometano y, a continuacion se anadio trietilamina y bis(isopropilo)etilamina, se agito a temperatura ambiente durante 2,5-3,5 horas, despues de la filtracion, la fase organica se lavo con agua, se seco y se filtro, seguido de una evaporacion rotatoria, y purificacion adicional mediante una columna de gel de sllice, para obtener el Compuesto 9;(j) Sintesis del compuesto 10, el compuesto de Formula I Compuesto 9 en THF se anadio en 0,5 a 1,5N de NaOH y se agito durante 0,5 a 1,5 horas. a temperatura ambiente, despues de la eliminacion de THF por una evaporacion rotatoria, el valor de pH del residuo se ajusto a aproximadamente 3 por HCl diluido, se lavo adicionalmente con acetato de etilo, se filtro y se seco, para obtener el Compuesto 10, el compuesto de Formula I. - 11. Un metodo de preparacion de la forma cristalina VI de una cualquiera de las reivindicaciones 5-8, que comprende las etapas de suspendiendo cantidad en exceso del compuesto de Formula I en el disolvente mixto de acetonitrilo/H2O (1:1) o THF/H2O a temperatura ambiente durante al menos 48 horas, y la recuperacion del polimorfo cristalino como resultado, en el que el compuesto de Formula I se ha preparado en un procedimiento que comprende las etapas de:
imagen5 (a) Sintesis del Compuesto 1En el gas inerte, 4-nitro-o-ftalonitrilo, fenol, K2CO3 y DMSO se anadieron a un matraz, se agitaron y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 45 a 50 horas, despues de calentarse a 55°C a 65°C y se hicieron reaccionar durante 1,5 a 2,5 horas, despues se enfriaron, se precipitaron, se filtraron para obtener el Compuesto 1;(b) Sintesis del Compuesto 2Compuesto 1 disuelto en CH3OH se anadio en 40 a 60% de NaOH y se calienta a reflujo hasta que la reaccion se habla completado, a continuacion, se anadio HCl concentrado para ajustar el valor de pH a 2,5 a 3,5, y el precipitado se filtro y se seco para obtener el Compuesto 2;(c) Sintesis del Compuesto 3Compuesto 2 se disolvio en acido acetico glacial y anhldrido acetico y se calienta a reflujo hasta que la reaccion se habla completado, y el disolvente se elimino en un evaporador rotatorio para obtener el Compuesto 3;(d) Sintesis del Compuesto 4Compuestos 3 y isocianoacetato de metilo disueltos en THF se anadieron en DBU (1,8-Diazabicicloundec-7- eno) gota a gota a temperatura ambiente y se agitaron durante 0,5-1,5 horas a temperatura ambiente, despues se lavaron con acetato de etilo en condiciones alcalinas para eliminar las impurezas, el valor pH de la fase acuosa se ajusto a 2,5 a 3,5 con HCl diluido, despues se extrajo con acetato de etilo y se lavo con agua, seguido de secado con Na2SO4 anhidro y se filtro, el extracto resultante se separo por destilacion en un evaporador rotatorio para obtener el Compuesto 4;(e) Sintesis del Compuesto 5Compuesto 4 en CH3OH se anadio en HCl concentrado, despues se calienta a 55°C a 65°C y se hizo reaccionar durante 3,5-4,5 horas, despues la precipitacion resultante se filtro y se purifico por cromatografla para obtener el Compuesto 5;(f) Sintesis de Compuesto 6Compuesto 5 se calento a 65°C a 75°C en POCh y se hizo reaccionar durante 2,5-3,5 horas, despues se enfrio y se vertio en hielo, despues POCh se descompuso totalmente, el precipitado resultante se filtro y se lavo con agua, para llegar al Compuesto 6 ;(g) Sintesis del Compuesto 7En el gas inerte, el Compuesto 6, dioxano, Pd[P(C6H5)3]4 , K2CO3 y borano de trimetilo se mezclaron y se calentaron a reflujo y se agitaron durante 2,5-3,5 horas, despues se agitaron a temperatura ambiente durante 45 a 50 horas, despues de la concentration, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua, se seco y se filtro, despues se destilo en un evaporador rotatorio, seguido de purificacion adicional por5101520253035404550556065cromatografla, para obtener el Compuesto 7;(h) Sintesis del compuesto 8Compuesto 7 se anadio en una mezcla de etanol y 1,5-2,5N de NaOH y se sometio a reflujo durante 1 a 2 horas, despues de la elimination de las impurezas por filtration, la mezcla resultante se destilo para eliminar el etanol en un evaporador rotatorio, el precipitado de color amarillo palido resultante despues se filtro, se lavo con agua y se seco para obtener el compuesto 8;(i) Sintesis del compuesto 9Compuesto 8, se anadieron glicina clorhidrato de ester de metilo y PyBOP en diclorometano y, a continuation trietilamina y bis(isopropilo)etilamina se anadio, se agito a temperatura ambiente durante 2,5 a 3,5 horas, despues de la filtracion, la fase organica se lavo con agua, se seco y se filtro, seguido de una evaporation rotatoria, y purification adicional mediante una columna de gel de sllice, para obtener el Compuesto 9;(j) Sintesis del compuesto 10, el compuesto de Formula I Compuesto 9 en THF se anadio en 0,5 a 1,5N de NaOH y se agito durante 0,5 a 1,5 horas a temperatura ambiente, despues de la eliminacion de THF por una evaporacion rotatoria, el valor de pH del residuo se ajusto a aproximadamente 3 con HCl diluido, se lavo adicionalmente con acetato de etilo, se filtro y se seco, para obtener el Compuesto 10, el compuesto de Formula I.12 Una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de la forma cristalina III de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la forma cristalina VI de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, y un excipiente, adyuvante o vehlculo farmaceuticamente.13 La composicion farmaceutica de la reivindicacion 12, en la que la forma cristalina III de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la forma cristalina VI de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 tiene una pureza de > 85% en peso.14 La composicion farmaceutica de la reivindicacion 12, en la que la forma cristalina III de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la forma cristalina VI de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 tiene una pureza de > 99% en peso.15 La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en la que la composicion comprende 1% en peso a 99% en peso de la forma cristalina III de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la forma cristalina VI de cualquiera de las reivindicaciones 5-8.16 La forma cristalina III de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de una forma cristalina VI de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afeccion asociada con el nivel de HIF o la actividad de HIF.17 La forma cristalina III de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una forma cristalina VI de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 para su uso en el tratamiento de la isquemia, anemia, o una enfermedad, un trastorno o una condition asociada con la isquemia o la anemia.18 La forma cristalina III de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una forma cristalina VI de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afeccion seleccionada entre isquemia, anemia, cicatrization de heridas, auto-trasplante, trasplante de asignacion, trasplante xeno, hipertension arterial sistemica, talasemia, diabetes, cancer o un trastorno de inflamacion, o una combination de dos o mas de los mismos, en un sujeto.
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