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ES2601891T3 - Composición para su uso en crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor - Google Patents

Composición para su uso en crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor Download PDF

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ES2601891T3
ES2601891T3 ES12772784.0T ES12772784T ES2601891T3 ES 2601891 T3 ES2601891 T3 ES 2601891T3 ES 12772784 T ES12772784 T ES 12772784T ES 2601891 T3 ES2601891 T3 ES 2601891T3
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ES
Spain
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oligosaccharide
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4glc
composition
mixture
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ES12772784.0T
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Clara Garcia-Rodenas
Kurt Ornstein
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Original Assignee
Nestec SA
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Publication date
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Abstract

Una composición que comprende al menos un ácido graso poliinsaturado de cadena larga (LC-PUFA), al menos un probiótico y una mezcla de oligosacáridos, conteniendo dicha mezcla al menos un oligosacárido N-acetilado, al menos un oligosacárido sialilado y al menos un oligosacárido neutro, para su uso en el crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor en la que, dicha composición es para su uso en bebés y niños, preferiblemente bebés, que nacieron prematuros o con bajo peso al nacer o experimentaron retardo del crecimiento intrauterino o que padecieron retraso en el crecimiento a causa de malnutrición y/o enfermedad.

Description

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DESCRIPCION
Composicion para su uso en crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a una composicion para su uso en el crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor. Esta composicion es para su uso en mairnferos, preferiblemente en seres humanos, mas preferiblemente en bebes.
Antecedentes de la invencion
Durante el desarrollo, especialmente los primeros anos de vida, los ninos muestran patrones interesantes de desarrollo neural y alto grado de neuroplasticidad. La relacion del desarrollo cerebral y el desarrollo cognitivo es extremadamente compleja y, desde la decada de 1990, un area de investigacion en crecimiento.
Algun nuevo desarrollo intenta demostrar una vinculacion entre el crecimiento cerebral y el desarrollo cognitivo en bebes y particularmente en bebes prematuros o recien nacidos de edad gestacional extremadamente baja (ELGAN) (J. Pediatr. 2009; 155:344-9).
Por tanto, existe un gran interes en promover el crecimiento cerebral, particularmente en bebes prematuros, de modo que se favorezca su desarrollo cognitivo y/o psicomotor.
Se ha propuesto la suplementacion con acidos grasos poliinsaturados de cadena larga para promover el desarrollo cognitivo y psicomotor y varios ensayos clmicos han investigado esta hipotesis. Sin embargo, un metaanalisis reciente que combinaba estos datos no mostro efecto significativo de la suplementacion sobre el neurodesarrollo (Schulzke SM, Patole SK, Simmer K, Longchain polyunsaturated fatty acid supplementation in preterm infants (Revision) The Cochrane Library 2011, Numero 2).
El desarrollo cognitivo tambien puede mejorarse en bebes prematuros aumentando en gran medida la ingesta de protemas y energfa (I Brandt, E.J. Sticker and M.J. Lentze, catch-up growth of head circumference of very low birth weight, small for gestational age preterm infants and mental development to adulthood, J Pediatr 2003; 142:463-8). Sin embargo, grandes volumenes de alimentacion enteral y/o alta densidad de protemas/energfa de los alimentos puede inducir intolerancia a la alimentacion. Ademas, la alta ingesta de protemas, que conduce a produccion aumentada de urea, puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal y acidosis metabolica en bebes prematuros. Ademas, la alta ingesta de protemas/energfa durante la infancia se ha asociado con alteraciones a largo plazo sobre la salud metabolica (riesgo aumentado de obesidad, diabetes tipo II y enfermedad cardiovascular) (KK ONG & RJF LOOS, Rapid infancy weight gain and subsequent obesity: Systematic reviews and hopeful suggestions Acta Paediatrica, 2006; 95:9040 908; J Rotteveel, Mm van Weissenbruch, JWR Twisk, HA Delemarre-Van de Waal, Infant and Childhood Growth Patterns, Insulin Sensitivity, and Blood Pressure in Prematurely Born Young Adults Pediatrics 2008; 122:313-321).
Existe una necesidad de una composicion nutricional para su uso en el crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor, en particular en bebes y ninos pequenos, preferiblemente bebes, que nacieron de forma prematura o con bajo peso al nacer (LBW) o experimentaron retardo del crecimiento intrauterino (IUGR) o que padecieron retraso en el crecimiento a causa de malnutricion, tal como nutricion uterina suboptima y/o enfermedad.
Existe mas generalmente una necesidad para esta intervencion nutricional en marnfferos jovenes, en particular bebes y ninos, preferiblemente bebes, pero tambien mascotas jovenes.
Sumario de la invencion
Los presentes inventores han descubierto, sorprendentemente, que la administracion de una mezcla de oligosacaridos espedficos en combinacion con al menos un acido graso poliinsaturado de cadena larga (LC-PUFA) y al menos un probiotico, es particularmente eficaz en el crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor.
Por consiguiente, la presente invencion proporciona una composicion que comprende al menos un LC-PUFA, al menos un probiotico y una mezcla de oligosacaridos, conteniendo dicha mezcla al menos un oligosacarido N- acetilado, al menos un oligosacarido sialilado y al menos un oligosacarido neutro, para su uso en el crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor.
La composicion de acuerdo con la invencion es preferiblemente una composicion nutricional.
El LC-PUFA se elige preferiblemente entre acido araquidonico (ARA) y acido docosahexaenoico (DHA), mas preferiblemente el LC-PUFA es una mezcla de ARA y DHA.
El probiotico se elige preferiblemente entre cepas bacterianas probioticas mas preferiblemente el probiotico es un
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lactobacillus o una bifidobacterium. En una realizacion preferida, el probiotico es Bifidobacterium lactis y Lactobacillus reuteri.
El oligosacarido neutro se elige preferiblemente entre fructooligosacaridos (FOS) y galactooligosacaridos (GOS), preferiblemente GOS.
En una realizacion, la mezcla de oligosacaridos puede obtenerse de leche animal, tal como uno o mas de leche de vaca, cabra, oveja o bufala. Por ejemplo, se obtuvo por fraccionamiento de leche de vaca y tratamiento enzimatico adicional.
En una segunda realizacion, la mezcla de oligosacaridos puede prepararse usando medios enzimaticos, quimioenzimaticos y/o qmmicos.
En una tercera realizacion, la mezcla de oligosacaridos puede prepararse usando tecnicas de fermentacion con levaduras y/o bacterias. Por ejemplo, podnan usarse celulas de levadura y/o bacterianas que expresan enzimas adecuadas tales como glucosidasas y/o glucosiltransferasas tras modificacion genetica o no para este fin.
La composicion de la invencion se usa preferiblemente para bebes que nacieron prematuros o con bajo peso al nacer (LBW) o experimentaron retardo del crecimiento intrauterino (IUGR) y/o que padecieron retraso en el crecimiento a causa de enfermedad y/o malnutricion.
Descripcion detallada de la invencion
Como se usa en este documento, los siguientes terminos tienen los siguientes significados.
El termino "nino" significa un ser humano entre las fases del nacimiento y la pubertad. Un adulto es un ser humano mayor que un nino.
El termino "bebe" significa un nino por debajo de la edad de 12 meses.
La expresion "bebe prematuro" significa un bebe nacido en menos de 37 semanas de edad gestacional.
La expresion "bebe con bajo peso al nacer" significa un bebe que tiene un peso al nacer menor de 2.500 g.
La expresion "nino pequeno" significa un nino con edad entre uno y tres anos.
La expresion "formula infantil" significa un producto alimenticio pretendido para uso nutricional particular por bebes durante los primeros cuatro a seis meses de vida y que satisface por sf misma las necesidades nutricionales de esta categona de persona (Artfculo 1.2 de la Directiva de la Comision Europea 91/321/EEC del 14 de mayo de 1991 sobre formulas infantiles y formulas de continuacion).
La expresion "formula infantil para prematuros" significa una formula infantil pretendida para un bebe prematuro.
La expresion "fortificante de leche humana" significa un suplemento usado para aumentar las calonas, protemas, minerales y vitaminas en la leche materna suministrada a bebes prematuros o bebes con un bajo peso al nacer.
La expresion "formula de continuacion" significa un producto alimenticio pretendido para uso nutricional particular por bebes con edad por encima de los cuatro meses y que constituye el elemento lfquido principal en la dieta progresivamente diversificada de esta categona de personas.
La expresion "formula infantil de inicio" significa un producto alimenticio pretendido para uso nutricional particular por bebes durante los primeros cuatro meses de vida.
La expresion "alimento para bebes" significa un producto alimenticio pretendido para uso nutricional particular por bebes durante los primeros anos de vida.
La expresion "composicion infantil de cereales" significa un producto alimenticio pretendido para uso nutricional particular por bebes durante los primeros anos de vida.
La expresion "leche de crecimiento" significa una bebida basada en leche adaptada para las necesidades nutricionales espedficas de ninos pequenos.
La expresion "penodo de destete" significa el penodo durante el cual la leche de la madre o la formula infantil esta parcial o totalmente sustituida por otro alimento en la dieta de un bebe.
La expresion "crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor" significa el soporte de crecimiento cerebral y/o de desarrollo cognitivo y/o psicomotor.
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La expresion "composicion nutricional" significa una composicion que nutre a un sujeto. Esta composicion nutricional se toma habitualmente por via oral, intragastrica o intravenosa, y habitualmente incluye una fuente de Upidos o grasas y una fuente de protemas.
La expresion "mezcla sintetica" significa una mezcla obtenida por medios qmmicos y/o biologicos que puede ser qmmicamente identica a la mezcla que existe de forma natural en leches de mairnfero.
La expresion "composicion hipoalergenica" significa una composicion que es improbable que cause reacciones alergicas.
El termino "probiotico" significa preparaciones de celulas microbianas o componentes de celulas microbianas o metabolitos de celulas microbianas con un efecto beneficioso sobre la salud o bienestar del hospedador. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. "Probiotics: how should they be defined" Trends Food Sci. Technol. 1999:10 10710).
El termino "oligosacarido" significa un carbohidrato que tiene un grado polimerizacion (DP) que vana de 2 a 20, inclusive, pero sin incluir lactosa.
La expresion "oligosacarido neutro" significa un oligosacarido que no tiene carga ni restos N-acetilo.
La expresion "oligosacarido sialilado" significa un oligosacarido que tiene un resto de acido sialico (tal como acido N- acetilneurammico y/o acido N-glucolilneruammico).
El termino oligosacarido "N-acetilado" significa un oligosacarido que tiene al menos una hexosa que porta un resto de N-acetilo.
Todos los porcentajes son en peso salvo que se indique lo contrario.
En un aspecto, la invencion proporciona una composicion, que comprende
• al menos un LC-PUFA,
• al menos un probiotico, y
• una mezcla de oligosacaridos, conteniendo dicha mezcla al menos un oligosacarido N-acetilado seleccionado del
grupo que comprende GalNAca1,3Galp1,4Glc (=3'GalNAc-Iac = N-acetil-galactosaminil-lactosa), Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc (=6'Gal-3GalNAc-lac = galactosil-N-acetil-galactosaminil-lactosa), Galp1,4GlcNAcp1,3Galp1,4Glc (lacto-N-neotetraosa o LNnT) y Galp1,3GlcNAcp1,3Galp1 (lacto-N-tetraosa o LNT), al menos un oligosacarido sialilado seleccionado del grupo que comprende NeuAca2,3Galp1,4Glc (= 3'- sialil-lactosa) y NeuAca2,6Galp1,4Glc (= 6'-sialil-lactosa), y al menos un oligosacarido neutro seleccionado del grupo que consiste en Galp1,6Gal (=p1,6-digalactosido); GalU1,6Galp1,4Glc (=6'Gal-lac); GalU1,6Galp1,6Glc; Galp1,3Galp1,3Glc; Galp1,3Galp1,4Glc (=3'Gal-lac); Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc (=6',6-diGal-lac); Galp1,6Galp1,3Galp1,4Glc (=6',3-diGal-lac); Galp1,3Galp1,6Galp1,4GIc (=3',6-diGal-lac);
Galp1,3Galp1,3Galp1,4Glc (=3',3-diGal-lac); Galp1,4Galp1,4Glc (=4'Gal-lac) y Galp1,4Galp1,4Galp1,4Glc (=4',4- diGal-lac) ; y Fuca1,2Galp1,4Glc (=2'fucosil-lactosa o FL),
para su uso en el crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor.
En un segundo aspecto, la invencion se refiere a una composicion que comprende al menos un acido graso poliinsaturado de cadena larga, al menos un probiotico y una mezcla de oligosacaridos que comprende:
• un 0,25-20 % en peso, preferiblemente un 0,3-10 % en peso, mas preferiblemente un 0,3-5 % en peso e incluso mas preferiblemente aproximadamente un 0,5 % en peso, con respecto al peso total de la mezcla de oligosacaridos, de al menos un oligosacarido N-acetilado,
• un 0,5-30 % en peso, preferiblemente un 0,75-15 % en peso, mas preferiblemente un 0,75-10 % en peso e incluso mas preferiblemente aproximadamente un 1 % en peso, con respecto al peso total de la mezcla de oligosacaridos, de al menos un oligosacarido sialilado, y
• un 50-99,3 % en peso, preferiblemente un 20-80 % en peso, mas preferiblemente un 10-50 % en peso e incluso mas preferiblemente aproximadamente un 50 % en peso, con respecto al peso total de la mezcla de oligosacaridos, de al menos un oligosacarido neutro,
para su uso en el crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor.
De acuerdo con una realizacion preferida, la mezcla de oligosacaridos esta presente en una cantidad de 0,5-70 %, mas preferiblemente del 1-20 %, incluso mas preferiblemente del 2-5 %, con respecto al peso total de la composicion.
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Los compuestos oligosacaridos se definen por sus estructuras, donde GalNAc es N-acetil galactosamina, GIcNAc es N-acetil glucosamina, Gal es galactosa, NeuAc es acido N-acetilneurairnnico, Glc es glucosa y Fuc es fucosa.
La mezcla de oligosacaridos de la composicion de acuerdo con la invencion puede ser la unica fuente e oligosacaridos en la composicion.
En una primera realizacion, el oligosacarido neutro se elige preferiblemente entre FOS y GOS, preferiblemente GOS tales como los citados anteriormente.
En una segunda realizacion, independientemente o no de la primera realizacion, el oligosacarido neutro es preferiblemente 2'-fucosil-lactosa (FL). En este caso, FL se incluye preferiblemente en el grupo de oligosacaridos neutros en la mezcla de oligosacaridos durante su fabricacion.
El oligosacarido neutro puede prepararse como una mezcla adquiriendo y mezclando los componentes individuales. Por ejemplo, galactooligosacaridos sintetizados tales como Galp1,6Gal, Gall31,6Galp1,4Glc, Gall31,6Galp1,6Glc, Galp1,3Galp1,3Glc, Galpi,3Galpi,4Glc, Galpi,6Galpi,6Galpi,4Glc, Galpi,6Galpi,3Galpi,4Glc, Galp1,3Galp1,6Galp1,4Glc, Galpi,3Galpi,3Galpi,4Glc, Galpi,4Galpi,4Glc y Galpi,4Galpi,4Galpi,4Glc y mezclas de los mismos estan disponibles en el mercado con las marcas Vivinal® de Friesland Campina, Pafses Bajos, y Elix'or®. Otros proveedores de oligosacaridos son Dextra Laboratories, Sigma-Aldrich Chemie GmbH y Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Como alternativa, pueden usarse glucosiltransferasas espedficas y/o glucosidasas, tales como galactosiltransferasas y/o fucosiltransferasas y/o galactosidasas y/o fucosidasas para producir galactooligosacaridos y/u oligosacaridos fucosilados.
La fucosil-lactosa es un oligosacarido fucosilado (es decir, un oligosacarido que tiene un resto de fucosa). Este oligosacarido fucosilado puede aislarse por cromatograffa o tecnologfa de filtracion a partir de una fuente natural tal como leches animales. Como alternativa, puede producirse por medios biotecnologicos usando fucosiltransferasas espedficas y/o fucosidasa a traves del uso de tecnologfa de fermentacion basada en enzimas (enzimas recombinantes o naturales) o tecnologfa de fermentacion microbiana. En el ultimo caso, los microbios pueden expresar sus enzimas naturales y sustratos o pueden modificarse por ingeniena para producir sustratos y enzimas respectivas. Pueden usarse cultivos microbianos individuales y/o cultivos mixtos. La formacion de oligosacarido fucosilado puede iniciarse por sustratos aceptores partiendo de cualquier grado de polimerizacion (DP), de DP=1 en adelante. Como alternativa, los oligosacaridos fucosilados pueden producirse por smtesis qmmica a partir de lactosa y fucosa libre. Los oligosacaridos fucosilados tambien estan disponibles, por ejemplo, en Kyowa, Hakko, Kogyo de Japon.
De acuerdo con la invencion, el oligosacarido sialilado puede seleccionarse del grupo que comprende 3'-sialil-lactosa y 6'-sialil-lactosa. Preferiblemente, el oligosacarido sialilado comprende tanto 3'-sialil-lactosa como 6'-sialil-lactosa. En esta realizacion, la relacion entre 3'-sialil-lactosa y 6'-sialil-lactosa recae preferiblemente en el intervalo entre 5:1 y 1:2.
Las formas 3' y 6' de sialil-lactosa pueden obtenerse anadiendo a la composicion una fuente natural tal como leche animal, o pueden aislarse por tecnologfa cromatografica o de filtracion a partir de dicha fuente natural. Como alternativa, pueden producirse por medios biotecnologicos usando sialiltransferasas o sialidasas espedficas, neuraminidasas, por una tecnologfa de fermentacion basada en enzimas (enzimas recombinantes o naturales), por smtesis qmmica o por una tecnologfa de fermentacion microbiana. En el ultimo caso, los microbios pueden expresar sus enzimas naturales y sustratos o pueden modificarse por ingeniena para producir sustratos y enzimas respectivas. Pueden usarse cultivos microbianos individuales o cultivos mixtos. La formacion de sialiloligosacaridos puede iniciarse por sustratos aceptores partiendo de cualquier grado de polimerizacion (DP), de DP=1 en adelante. Como alternativa, pueden producirse sialil-lactosas por smtesis qmmica a partir de lactosa y acido N'- acetilneurammico libre (acido sialico). Las sialil-lactosas tambien estan disponibles en el mercado, por ejemplo, en Kyowa Hakko Kogyo de Japon.
Los oligosacaridos N-acetilados pueden obtenerse anadiendo a la composicion una fuente natural tal como leche animal. Como alternativa pueden prepararse por la accion de glucosaminidasa y/o galactosaminidasa sobre N-acetil- glucosa y/o N-acetil-galactosa. Igualmente, pueden usarse N-acetil-galactosiltransferasas y/o N-acetil- glucosiltransferasas para este proposito. Los oligosacaridos N-acetilados tambien pueden producirse a traves del uso de tecnologfa de fragmentacion usando enzimas respectivas (recombinantes o naturales) y/o fermentacion microbiana. En el ultimo caso, los microbios pueden expresar sus enzimas y sustratos naturales o pueden modificarse por ingeniena para producir sustratos y enzimas respectivas. Pueden usarse cultivos microbianos individuales o cultivos mixtos. La formacion de oligosacarido N-acetilado puede iniciarse por sustratos aceptores partiendo de cualquier grado de polimerizacion (DP), de DP=1 en adelante. Otra opcion es la conversion qmmica de ceto-hexosas (por ejemplo, fructosa) libres o unidas a un oligosacarido (por ejemplo, lactulosa) en N- acetilhexosamina o un oligosacarido que contiene N-acetilhexosamina como se describe en Wrodnigg, T.M.; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828.
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LNnT y LNT pueden sintetizarse por transferencia enzimatica de unidades sacaridas desde restos donantes hasta restos aceptores usando glucosilhidrolasas y/o glucosiltransferasas como se describe, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n.° 5.288.637 y el documento WO 96/10086. Como alternativa, LNnT puede prepararse por conversion qmmica de ceto-hexosas (por ejemplo, fructosa) libres o unidas a un oligosacarido (por ejemplo, lactulosa) en N-acetilhexosamina o un oligosacarido que contiene N-acetilhexosamina como se describe en Wrodnigg, T.M.; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828. La N-acetil-lactosamina producida de este modo despues puede transferirse a lactosa como resto aceptor.
Preferiblemente, el oligosacarido N-acetilado se selecciona del grupo que comprende lacto-N-neotetraosa (o LNnT) y lacto-N-tetraosa (o LNT). Preferiblemente LNnT y/o LNT se incluyen en el grupo de oligosacaridos sialilados en la mezcla de oligosacaridos durante su fabricacion.
La cepa bacteria probiotica presente en la composicion de la invencion puede seleccionarse a partir de cualquier cepa que satisfaga la definicion de un probiotico y tenga vida util aceptable para la composicion en que se incorporara. Por ejemplo, si la composicion se incorpora en formulas infantiles, dichas formulas infantiles tienen que permanecer estables y eficaces durante hasta 12 meses. La cepa bacteriana probiotica es preferiblemente un lactobacillus o una bifidobacterium.
Ejemplos de especies preferidas de Bifidobacterium incluyen Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve y Bifidobacterium infantis. Cepas particularmente preferidas son Bifidobacterium lactis CNCM I-3446 vendida entre otros por la empresa Christian Hansen de Dinamarca con la marca Bb12, Bifidobacterium longum ATCC BAA-999 vendida por Morinaga Milk Industry Co. Ltd. de Japon con la marca BB536, la cepa de Bifidobacterium breve vendida por Danisco con la marca Bb-03, la cepa de Bifidobacterium breve vendida por Morinaga con la marca M-16V, la cepa de Bifidobacterium infantis vendida por Procter & Gamble Co. con la marca Bifantis y la cepa de Bifidobacterium breve vendida por Institut Rosell (Lallemand) con la marca R0070.
Ejemplos de especies preferidas de Lactobacillus son Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei y Lactobacillus reuteri. Cepas particularmente preferidas son Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103, Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724, Lactobacillus reuteri DSM 17938, y Lactobacillus paracasei CNCM I-2116. Incluso mas preferiblemente el probiotico es Lactobacillus reuteri DSM 17938.
Lactobacillus reuteri DSM 17938 se vende por BioGaia A.B con la marca Reuteri.
De acuerdo con la invencion, el probiotico se elige entre cepas bacterianas probioticas, preferiblemente el probiotico es un lactobacillus o una bifidobacterium, mas preferiblemente el probiotico es Bifidobacterium lactis o Lactobacillus reuteri.
El probiotico puede estar presente en la composicion en un amplio intervalo de porcentajes con la condicion de que el probiotico proporcione el efecto descrito. Sin embargo, preferiblemente, el probiotico esta presente en la composicion en una cantidad equivalente de 10e2 a 10e12 cfu (=unidades formadoras de colonias) de cepa bacteriana probiotica, mas preferiblemente entre 10e6 y 10e9 cfu, por cada gramo de la composicion. Esta expresion incluye las posibilidades de que las bacterias esten vivas, inactivadas o muertas o incluso presentes como fragmentos tales como ADN, materiales de pared celular, materiales intracelulares o metabolitos bacterianos. En otras palabras, la cantidad de bacterias que la composicion contiene se expresa en terminos de capacidad formadora de colonias de esa cantidad de bacterias si todas las bacterias estuvieran vivas independientemente de si estan, de hecho, vivas, inactivadas o muertas, fragmentadas o una mezcla de cualquiera o todos estos estados.
La composicion contiene al menos un LC-PUFA, que es habitualmente un n-3 o un n-6 LC-PUFA. El n-3 LC-PUFA puede ser un acido graso n-3 de C20 a C22. El n-3 LC-PUFA C20 a C22 esta preferiblemente presente en una cantidad de al menos un 0,1 % en peso de acidos grasos totales en la composicion. Preferiblemente, el n-3 LC- PUFA es acido docosahexaenoico (DhA, C22:6, n-3). El n-6 LC-PUFA puede ser un acido graso n-6 de C20 a C22. El n-6 LC-PUFA C20 a C22 esta preferiblemente presente en una cantidad de al menos un 0,1 % en peso de acidos grasos totales en la composicion. Preferiblemente, el n-6 LC-PUFA es acido araquidonico (ARA, C20:4, n-6). La fuente de LC-PUFA puede ser, por ejemplo, lfpidos de huevo, aceite fungico, aceite de pescado bajo el EPA o aceite algaceo. El LC-PUFA de la composicion de la invencion puede proporcionarse en pequenas cantidades de aceites que contienen altas cantidades de acido araquidonico y acido docosahexaenoico preformado tales como aceites de pescado o aceites microbianos.
La composicion de acuerdo con la invencion es preferiblemente una composicion nutricional, mas preferiblemente una composicion nutricional sintetica. En este caso, puede ser una formula infantil para prematuros, un fortificante de leche humana, una formula infantil de inicio, una formula de continuacion, una formula de comida para bebes, una formula infantil de cereales, una leche de crecimiento, un producto alimenticio medico para nutricion clmica o un suplemento, tipicamente a usarse durante estancia hospitalaria y/o a usarse despues del alta hospitalaria. Un suplemento puede ser para un bebe prematuro o un nino o un adulto. Dicha composicion es preferiblemente un producto para alimentacion prematura tal como una formula infantil para prematuros, un fortificante de leche humana o un suplemento infantil para prematuros. De acuerdo con una realizacion, la composicion es preferiblemente una
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formula infantil para prematures, un fortificante de leche humana o un suplemento. La composicion de acuerdo con la invencion tambien puede ser productos para ninos o adultos tales como yogur o alimento medico, asf como alimento para mascotas.
De acuerdo con una realizacion particularmente preferida, la composicion de acuerdo con la invencion es para su uso en bebes y ninos pequenos que nacieron prematuros o con LBW o experimentaron IUGR o que padecieron retraso en el crecimiento debido a enfermedad y/o malnutricion, preferiblemente bebes prematuros.
La composicion de acuerdo con la invencion puede ser para su uso antes y/o durante y/o despues de un periodo de destete.
La invencion incluye tambien el uso de una composicion de acuerdo con la invencion, como agente nutricional sintetico, para su uso en crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor.
Todos los usos indicados anteriormente estan particularmente pretendidos para bebes y ninos pequenos, preferiblemente bebes, en el caso de seres humanos. Pero estos usos tambien estan pretendidos para mascotas jovenes. Las composiciones y usos segun la presente invencion son particularmente adecuados para bebes y ninos, preferiblemente bebes, que nacieron prematuros o con LBW o experimentaron IUGR o que padecieron retardos del crecimiento a causa de enfermedad y/o malnutricion, particularmente durante la infancia.
Sin el deseo de limitarse a teona alguna, los inventores creen que la eficacia de la combinacion de mezcla de oligosacaridos en la composicion descrita anteriormente en el crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor puede ser el resultado de la combinacion sinergica de efectos moduladores de la inmunidad desencadenados por la cepa bacteriana probiotica y el LC-PUFA a traves de su estimulacion con la mezcla espedfica de oligosacaridos.
La mezcla de oligosacaridos, el LC-PUFA y la cepa bacteriana probiotica pueden administrarse en la misma composicion o pueden administrarse secuencialmente.
Si tiene que abordarse el grupo de bebes prematuros y LBW, la composicion es preferiblemente una composicion nutricional, por ejemplo, consumida en forma lfquida. Puede ser una formula nutricionalmente completa tal como una formula infantil (para prematuros), un suplemento, un fortificante de leche humana, una formula de continuacion o una leche de crecimiento. Como alternativa, para el grupo de marnfferos jovenes, la composicion puede ser un alimento para mascotas.
La composicion de acuerdo con la invencion tambien puede contener una fuente de protemas. No se cree que el tipo de protema sea cntica para la presente invencion con la condicion de que se cumplan los requisitos mmimos para el contenido de aminoacidos esenciales y se asegure el crecimiento satisfactorio. Por tanto, pueden usarse fuentes de protemas basadas en lactosuero, casema y mezclas de las mismas, asf como fuentes de protemas basadas en soja. En la medida concerniente a las protemas de lactosuero, la fuente de protemas puede basarse en lactosuero acido o lactosuero dulce o mezclas de los mismos y pueden incluir alfa-lactalbumina y beta-lactoglobulina en cualquier proporcion deseada. Las protemas pueden estar al menos parcialmente hidrolizadas para la potenciacion de la tolerancia oral a alergenos, especialmente alergenos alimenticios. En ese caso, la composicion es una composicion hipoalergenica.
La composicion de acuerdo con la presente invencion tambien puede contener una fuente de carbohidratos ademas de la mezcla de oligosacaridos. Esto es particularmente preferible en el caso donde la composicion de la invencion es una formula infantil. En este caso, puede usarse cualquier fuente de carbohidratos convencionalmente encontrada en formulas infantiles tales como lactosa, sacarosa, maltodextrina, almidon y mezclas de los mismos, aunque la fuente preferida de carbohidratos es lactosa. En cualquier caso, la mezcla de oligosacaridos es preferiblemente la unica fuente de prebiotico en la composicion de acuerdo con la invencion.
La composicion de acuerdo con la presente invencion tambien puede contener una fuente de lfpidos ademas del LC- PUFA. Esto es particularmente relevante si la composicion nutricional de la invencion es una formula infantil. En este caso, la fuente de lfpidos puede ser cualquier lfpido o grasa que sea adecuada para su uso en formulas infantiles. Las fuentes preferidas de grasa incluyen aceite oleico de palma, aceite de girasol alto oleico y aceite de cartamo alto oleico. Los acidos grasos esenciales acido linoleico y a-linoleico tambien pueden anadirse. En la composicion, la fuente de grasa (incluyendo el LC-PUFA tal como ARA y/o DHA) preferiblemente tiene una relacion de acidos grasos n-6 a n-3 de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 10:1, preferiblemente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 8:1.
La composicion de la invencion tambien puede contener todas las vitaminas y minerales entendidos como esenciales en la dieta diaria y en cantidades nutricionalmente significativas. Se ha establecido requisitos mmimos para ciertas vitaminas y minerales. Ejemplos de minerales, vitaminas y otros nutrientes opcionalmente presentes en la composicion de la invencion incluyen vitamina A, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, vitamina E, vitamina K, vitamina C, vitamina D, acido folico, inositol, niacina, biotina, acido pantotenico, colina, calcio, fosforo, yodo, hierro, magnesio, cobre, zinc, manganeso, cloro, potasio, sodio, selenio, cromo, molibdeno, taurina, y L-
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carnitina. Los minerales se anaden habitualmente en forma salina. La presencia y cantidades de minerales espedficos y otras vitaminas variaran dependiendo de la poblacion pretendida. Si fuera necesario, la composicion de la invencion puede contener emulsionantes y estabilizantes tales como soja, lecitina, esteres de acido dtrico de mono y digliceridos, y similares.
La composicion de la invencion tambien puede contener otras sustancias que pueden tener un efecto beneficioso tales como lactoferrina, nucleotidos, nucleosidos, gangliosidos, poliaminas y similares.
La preparacion de la composicion de acuerdo con la invencion se describira ahora a modo de ejemplo.
La formula puede prepararse en cualquier manera adecuada. Por ejemplo, puede prepararse mezclando juntos una fuente de protemas, una fuente de carbohidratos (diferente de la mezcla de oligosacaridos) y una fuente de grasa incluyendo el LC-PUFA en proporciones apropiadas. Si se usan, los emulsionantes pueden incluirse en este punto. Las vitaminas y minerales pueden anadirse en este punto pero se anaden habitualmente despues para evitar la degradacion termica. Cualquier vitamina lipofila, emulsionante y similares puede disolverse en la fuente de grasa antes de la mezcla. El agua, preferiblemente agua que se ha sometido a osmosis inversa, despues puede mezclarse para formar una mezcla lfquida. La temperatura del agua esta convenientemente en el intervalo entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C para ayudar a la dispersion de los ingredientes. Pueden usarse licuantes disponibles en el mercado para formar la mezcla lfquida. La mezcla de oligosacaridos se anadira en esta fase si el producto final tiene que ser una forma lfquida. Si el producto final tiene que ser un polvo, los oligosacaridos pueden anadirse asimismo en esta fase si se desea. La mezcla lfquida despues se homogeniza, por ejemplo, en dos fases.
La mezcla lfquida despues puede tratarse de forma termica para reducir las cargas bacterianas, calentando rapidamente la mezcla lfquida hasta una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 150 °C para una duracion entre aproximadamente 5 segundos y aproximadamente 5 minutos, por ejemplo. Esto puede realizarse mediante inyeccion de vapor, un autoclave o un intercambiador de calor, por ejemplo, un intercambiador de calor de placa.
Despues, la mezcla lfquida puede enfriarse hasta aproximadamente 60 °C y aproximadamente 85 °C por ejemplo, por enfriamiento ultrarrapido. La mezcla lfquida despues puede homogenizarse de nuevo, por ejemplo, en dos fases entre aproximadamente 10 MPa y aproximadamente 30 MPa en la primera fase y entre aproximadamente 2 MPa y aproximadamente 10 MPa en la segunda fase. La mezcla homogeneizada puede despues enfriarse adicionalmente para anadir cualquier componente sensible al calor, tales como vitaminas y minerales. El pH y el contenido de solidos de la mezcla homogeneizada se ajustan convenientemente en este punto.
La mezcla homogeneizada se transfiere a un aparato de secado adecuado tal como un secador por pulverizacion o secador por congelacion y se convierte en polvo. El polvo de be tener un contenido de humedad de menos de aproximadamente un 5 % en peso. La mezcla de oligosacaridos puede anadirse en esta fase por mezcla en seco junto con la cepa o cepas bacterianas probioticas o mezclandolos en una forma de jarabe de cristales, junto con la cepa o cepas bacterianas probioticas y secado por pulverizacion (o secado por congelacion).
Si se prefiere una composicion lfquida, la mezcla homogenizada puede esterilizarse, despues llenarse asepticamente en recipientes adecuados o pueden llenarse primero los recipientes y despues replicarse.
En otra realizacion, la composicion de la invencion puede ser un suplemento en una cantidad suficiente para conseguir el efecto deseado en un individuo. Esta forma de administracion es habitualmente mas adecuada para bebes prematuros o LBW o IUGR, ninos mayores y adultos.
La cantidad de oligosacaridos, LC-PUFA y cepa bacteriana probiotica a incluirse en el suplemento se seleccionara de acuerdo con el modo en que se tiene que administrar el suplemento.
El suplemento puede estar en forma de polvo, comprimidos, capsulas, pastillas o un lfquido, por ejemplo. El suplemento puede contener adicionalmente hidrocoloides protectores (tales como gomas, protemas, almidones modificados), aglutinantes, agentes formadores de pelmula, agentes/materiales de encapsulacion, materiales de pared/envuelta, compuestos de matriz, recubrimientos, emulsionantes, agentes tensioactivos, agentes solubilizantes (aceites, grasas, ceras, lecitinas, etc.), adsorbentes, vehmulos, cargas, co-compuestos, agentes dispersantes, agentes humectantes, auxiliares de procesamiento (disolventes), agentes de flujo, agentes enmascaradores del sabor, agentes de carga, agentes gelificantes y agentes formadores de gel. El suplemento tambien puede contener aditivos farmaceuticos convencionales y adyuvantes, excipientes y diluyentes, incluyendo, aunque sin limitacion, agua, gelatina de cualquier origen, gomas vegetales, sulfonato de lignina, talco, azucares, almidon, goma arabiga, aceites vegetales, polialquilenglicoles, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, tampones, lubricantes, colorantes, agentes humectantes, cargas y similares.
El suplemento puede anadirse en un producto aceptable para el consumidor (que es un ser humano o un animal), tal como un vehmulo o un soporte ingerible, respectivamente. Ejemplos de dichos vehmulos o soportes son un agente
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farmaceutico o un alimento o una composicion de alimento para mascotas. Ejemplos no limitantes de dichas composiciones son leche, yogur, cuajada, queso, leches fermentadas, productos fermentados basados en leche, productos fermentados basados en cereal, polvos basados en leche, leche humana, formulas para prematuros, formulas infantiles, suplemento oral y alimentacion por sonda.
Ademas, el suplemento puede contener un material de vehnculo organico o inorganico adecuado para administracion enteral o parenteral, asf como vitaminas, elementos traza minerales y otros micronutrientes de acuerdo con las recomendaciones de los cuerpos gubernamentales tales como el USRDA.
Las ventajas, naturaleza, y diversas caractensticas adicionales de la invencion seran evidentes mas completamente tras la consideracion del experimento ilustrativo a describir ahora en detalle en relacion con los dibujos adjuntos. En los dibujos:
La FIG. 1 es un diagrama para ilustrar el protocolo de los experimentos.
La FIG. 2 es un grafico de barras que representa los resultados de los experimentos, en terminos de peso cerebral (g) en el dfa postnatal (=PND) 35.
La FIG. 3 es un grafico de barras que representa los resultados de los experimentos, en terminos de peso cerebral (g) en el dfa postnatal (=PND) 26.
Ejemplo
Los experimentos se realizaron con respecto al efecto de la suplementacion de una mezcla de oligosacaridos que es una mezcla de oligosacaridos de leche de vaca (CMOS) enriquecida con galactooligosacaridos (permeado lactosuero desmineralizado/deslactosado o DDWP), LC-PUFA (acido araquidonico-ARA- y acido docosahexaenoico- DHA-), y Bifidobacterium lactis (BL), y opcionalmente 2'-fucosil-lactosa (FL) o la combinacion de 2'-fucosil-lactosa (FL) y L-N-neotetraosa (LNNT), sobre cnas.
1. Metodologia Protocolo experimental
Los experimentos se realizaron de acuerdo con la ley suiza de proteccion de animales (grado de gravedad 1) y se aprobaron por la Office Veterinaire Cantonal (Lausana, Suiza, autorizacion n.° 2028). Se adquirieron ratas Long- Evans Hooded macho reproductoras y hembra vfrgenes de Janvier (Francia), que llegaron a la instalacion de cuidados animales dos semanas antes del apareamiento.
Las hembras prenadas recibieron alimento (Kliba 3437) y agua ad libitum, se alojaron a temperatura y humedad constantes, y se mantuvieron en un ciclo de 12:12 oscuridad:luz. Las condiciones de alojamiento se mantuvieron para toda la duracion del protocolo. En el dfa postnatal (=PND) 2 despues del nacimiento (B), se retiraron las madres de sus jaulas de maternidad y se determino el sexo de las cnas. Se asignaron camadas normalizadas de 8 cnas macho para adopcion, despues de asignacion aleatoria por peso corporal. Las madres y sus cnas se asignaron a una de dos condiciones de crianza: 1) grupos de privacion materna, expuestos a un periodo de 180 minutos de separacion materna diaria en PND2 y PND14 (MS), o 2) controles no manipulados (NS).
Las cnas MS se destetaron (W) en PND15. Se asignaron aleatoriamente por peso y la madre lactante y se distribuyeron en grupos de 16 animales que se habfan alimentado hasta PND26 con una dieta de control (AIN 93G modificada, grupo MS-Cont.) o una dieta similar adaptada para contener LC-PUFA, Bifidobacterium lactis CNCM I- 3446 (BL) y oligosacaridos (DDWP). Los animales MS (grupo MS-cont.) se alojaron en grupos de 8 cnas hasta PND21 para reducir la carga de estres del destete prematuro y despues se alojaron individualmente hasta el final del experimento. Los animales del grupo NS se destetaron con la dieta de control (grupo NS-cont.) en PND21 y se alojaron individualmente hasta el final del experimento.
Los animales se sacrificaron (f) en PND26 o en PND26 por hemorragia exhaustiva con anestesia de isoflurano. Se registro el peso cerebral: se recogio el cerebro despues de abrir el craneo y se pesaron en una balanza.
2. Tratamiento y dietas
Los siguientes ingredientes funcionales usados para sonda nasogastrica experimental y la composicion de la dieta comprendfa ingrediente DDWP al 98,8 % de materia seca, cuya composicion se detalla a continuacion en la Tabla 1.
Tabla 1. Composicion de la mezcla DDWP % de materia seca
Lactosa
33,4
Oligosacaridos totales
25,51
Glucosa
9,06
Galactosa
8,13
Protelna
4,03
__________ % de materia seca
Cenizas Desconocido
11,43
8,44
El DDWP se obtiene tipicamente de acuerdo con las descripciones del documento WO 2007/101675 o del documento WO 2007/090894 y habitualmente contiene una mezcla de aproximadamente un 30 % en peso de GalNAca1,3Galp1,4Glc y Galp1,6GalNAca1,3Galp1,4Glc; un 50 % en peso de Galp1,6Galp1,4Glc y 5 Galp1,3Galp1,4Glc; un 20 % en peso de NeuAca2,3Galp1,4Glc y NeuAca2,6Galp1,4Glc.
Los animales se alimentaron desde el destete hasta el final del experimento con dietas semi-sinteticas adaptadas nutricionalmente (AIN 93 G modificada) cuya composicion se muestra en las Tablas 2, 3 y 4.
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Tabla 2: Recetas de dieta (por 100 g de dieta)
Control PUFA-BL-DDWP PUFA-BL-DDWP-FL PUFA-BL-DDWP-FL- LNNT
K-caseinato (g)
20,00 20,00 20,00 20,00
Almidon de malz (g)
33,95 33,95 33,95 33,95
Maltodextrina (g)
20,00 13,69 13,85 14,05
Sacarosa (g)
10,00 10,00 10,00 10,00
Lactosa (g)
2,82 - 0,28 0,56
Glucosa (g)
0,55 - 0,06 0,11
Galactosa (g)
0,63 - 0,06 0,12
DDWP (g)1
- 9,94 8,95 7,95
LNnT (g)2
- - - 0,41
FL (g)3 Mezcla de grasas (g)
- - 0,43 0,43
(vease a continuacion para la composicion)
7,00 7,00 7,00 7,00
Mezcla de minerales (AIN- 93-G) (g)
3,50 3,50 3,50 3,50
Mezcla de vitaminas (AIN- 93-VX) (g)
1,00 1,00 1,00 1,00
L-Cistelna (g)
0,30 0,30 0,30 0,30
Hidrogenotartrato de colina DAB 10 (g)
0,25 0,25 0,25 0,25
B. lactis en polvo (BL) (5,40E+10 cfu/g) (g)4
0,37 0,37 0,37
Total (g)
100,00 100,00 100,00 100,00
1 DDWP (permeado de lactosuero desmineralizado, deslactosado); 2LNNT=Lacto-N-neotetraosa; 3FL=2-fucosil- lactosa; 4B. lactis=BL = B. lactis CNCMI-3446, secado por pulverizacion;____________________________
Tabla 3: Mezcla de grasas (g/100 g de mezcla de grasas)
Control
PUFA-BL-DDWP PUFA-BL-DDWP-FL PUFA-BL-DDWP-FL-LNNT
Aceite de soja
21,80 21,90 21,90 21,90
Manteca de cacao
37,34 27,41 27,41 27,41
Aceite de malz
40,86 40,10 40,10 40,10
ARASCO (PUFA)
- 5,15 5,15 5,15
DHASCO (PUFA)
- 5,44 5,44 5,44
Tabla 4: Composicion nutricional de las dietas
Control PUFA-BL-DDWP PUFA-BL-DDWP-FL PUFA-BL-DDWP-FL-LNNT
Digerible Kcal/100 g (predicho)5
415 408 408 408
Protelna (g/100 g, Nx6,25)6
17,87 18,36 18,20 18,11
Grasa (g/100 g)1
7,11 7,09 7,03 7,17
AA (% FA)8
NA NA NA NA
DHA (% FA)9
NA NA NA NA
B lactis (cfu/100 g dieta)10
ND 1,24E+09 4,00E+09 1,89E+09
5predicho a partir de la composicion nutricional (1 g de carbohidrato digerible=4 Kcal; 1 g de oligosacarido=2 Kcal;
1 g de prote^na=4 Kcal; 1 g de grasa=9 Kcal); 6analizado por Kjeldhal;' analizado por Soxhlet; ®AA=acido araquidonico, 9DHA=acido docosahexaenoico; 10analizado por metodo de cultivo convencional y PCR; NA-= No
analizado; ND=bajo los limites de deteccion (menos de 1,00E+03)________________________________________
El perfil de acidos grasos de las cuatro dietas se equilibro para proporcionar una relacion similar de n-6/n-3 y una proporcion similar de acidos grasos saturados, monosaturados y poliinsaturados. Por tanto, la composicion de acidos grasos de las cuatro dietas puede ser casi la misma en terminos de perfil de acidos grasos.
Los animales se sacrificaron en el dfa postnatal, PND, 26 o 35.
3. Peso cerebral
5 A partir de los resultados en las Figuras 2 y 3, parece que la primera composicion PUFA-BL-DDWP, de acuerdo con la invencion, muestra mejor peso cerebral que los pesos cerebrales obtenidos por la composicion de control MS- CONT.
Ademas, la tercera composicion de acuerdo con la invencion PUFA-BL-DDWP-FL-LNNT mostro un mejor peso 10 cerebral que para la composicion PUFA-BL-DDWP en PND 26. Realmente, parece que si DDWP-BL-PUFA era eficaz en PND 26, una suplementacion mas larga en PND 35 mostrana un efecto mas significativo. DDWP-BL- PUFA-FL-LNNT mostro ya un efecto significativo en PND 26.
Todas las composiciones de acuerdo con la invencion demostraron dar como resultado un peso cerebral mayor que 15 el grupo MS-CONT. Esto es una ventaja real de las composiciones de acuerdo con la invencion.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que comprende al menos un acido graso poliinsaturado de cadena larga (LC-PUFA), al menos un probiotico y una mezcla de oligosacaridos, conteniendo dicha mezcla al menos un oligosacarido N-acetilado, al menos un oligosacarido sialilado y al menos un oligosacarido neutro, para su uso en el crecimiento cerebral y/o desarrollo cognitivo y/o psicomotor en la que, dicha composicion es para su uso en bebes y ninos, preferiblemente bebes, que nacieron prematuros o con bajo peso al nacer o experimentaron retardo del crecimiento intrauterino o que padecieron retraso en el crecimiento a causa de malnutricion y/o enfermedad.
  2. 2. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion precedente, en la que el oligosacarido natural se elige entre fructooligosacaridos (FOS) y/o galactooligosacaridos (GOS), preferiblemente GOS.
  3. 3. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha mezcla de oligosacaridos contiene al menos un oligosacarido N-acetilado seleccionado del grupo que comprende GalNAca1,3Galp1,4Glc (=3'GalNAc-lac = N-acetil-galactosaminil-lactosa), Galp1,4GlcNAcp1,3Galp1,4Glc, Galp1,3GlcNAca1,3Galp1,4Glc y Galpi,6GalNAca1,3Galpi,4Glc (= 6'Gal-3GalNAc-lac = galactosil-N-acetil- galactosaminil-lactosa), Galp1,4GlcNAcp1,3Galp1,4Glc (lacto-N-neotetraosa o LNnT) y Galp1,3GlcNAcp1,3Galp1,4Glc (lacto-N-tetraosa o LNT), al menos un oligosacarido sialilado seleccionado del grupo que comprende NeuAca2,3Galp1,4Glc (= 3'-sialil-lactosa) y NeuAca2,6Galp1,4Glc (= 6'-sialil-lactosa), y al menos un oligosacarido neutro seleccionado del grupo que consiste en Galp1,6Gal (=p1,6-digalactosido); Galp1,6Galp1,4Glc (= 6'Gal-lac); Galpi,6Galpi,6Glc; Galpi,3Galpi,3Glc; Galpi,3Galpi,4Glc (= 3'Gal-lac); Galpi,6Galpi,6Galpi,4Glc (=6',6-diGal-lac); Galpi,6Galpi,3Galpi,4Glc (=6',3-diGal-lac); Galpi,3Galpi,6Galpi,4Glc (=3',6-diGal-lac); Galp1,3Galp1,3Galp1,4Glc (=3',3-diGal-lac); Galpi,4Galpi,4Glc (= 4' Gal-lac) y Galpi,4Galpi,4Galpi,4Glc (=4',4- diGal-lac); y Fuca1,2Galp1,4Glc (= 2' fucosil-lactosa o FL).
  4. 4. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la mezcla de oligosacaridos comprende:
    • un 0,25-20 % en peso, preferiblemente un 0,3-10 % en peso, mas preferiblemente un 0,3-5 % en peso e incluso mas preferiblemente aproximadamente un 0,5 % en peso, con respecto al peso total de la mezcla de oligosacaridos, de al menos un oligosacarido N-acetilado;
    • un 0,5-30 % en peso, preferiblemente un 0,75-15 % en peso, mas preferiblemente un 0,75-10 % en peso e incluso mas preferiblemente aproximadamente un 1 % en peso, con respecto al peso total de la mezcla de oligosacaridos, de al menos un oligosacarido sialilado, y
    • un 50-99,3 % en peso, preferiblemente un 20-80 % en peso, mas preferiblemente un 10-50 % en peso e incluso mas preferiblemente aproximadamente un 50 % en peso, con respecto al peso total de la mezcla de oligosacaridos, de al menos un oligosacarido neutro.
  5. 5. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la mezcla de oligosacaridos comprende un 0,5-70 %, mas preferiblemente 1-20 %, incluso mas preferiblemente 2-5 %, con respecto al peso total de la composicion.
  6. 6. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el LC-PUFA se elige entre acido araquidonico (ARA) y acido docosahexaenoico (DHS), preferiblemente el LC-PUFA es una mezcla de ARA y DHA.
  7. 7. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el probiotico se elige entre cepas bacterianas probioticas, preferiblemente el probiotico es un lactobacillus o una bifidobacterium, mas preferiblemente el probiotico es Bifidobacterium lactis o Lactobacillus reuteri.
  8. 8. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el oligosacarido N-acetilado se selecciona del grupo que comprende lacto-N-tetraosa (o LNnT) y lacto-N-tetraosa (o LNT).
  9. 9. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el oligosacarido sialilado se selecciona del grupo que comprende 3'-sialil-lactosa y 6'-sialil-lactosa, y preferiblemente el oligosacarido sialilado comprende tanto 3'-sialil-lactosa como 6'-sialil-lactosa, recayendo la relacion entre 3'-sialil-lactosa y 6'-sialil- lactosa preferiblemente en el intervalo entre 5:1 y 1:2.
  10. 10. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el oligosacarido neutro es 2'-fucosil-lactosa (o FL).
  11. 11. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha composicion es una formula infantil para prematuros, un fortificante de leche humana, una formula infantil de inicio, una formula de continuacion, una formula de alimento para bebes, una formula infantil de cereales, una leche de crecimiento, un producto alimenticio medico para nutricion clmica o un suplemento y preferiblemente, dicha composicion es una formula infantil para prematuros, un fortificante de leche humana o un suplemento.
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